WO1998049124A1 - Herstellung enantiomerenreiner biarylketocarbonsäuren - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds

Definitions

  • the invention relates to an advanced process for the production of enantiomerically pure biaryl ketocarboxylic acids.
  • Biarylketocarboxylic acids in particular substituted biaryl-4-ketocarboxylic acids, are inhibitors for enzymes of the class of the matrix
  • Metallo-proteinases By inhibiting the above enzymes e.g. Osteoarthritis, rheumatoid arthritis and metastases are combated.
  • the biaryl ketocarboxylic acids are obtained in the synthesis as racemates, and these are described in WO 96/15096.
  • the racemates become pharmacologically active
  • Enantiomer 50% of which is contained in the racemates, is separated off. It is therefore very desirable to separate the active enantiomer, of which only 50% can theoretically be formed anyway, in the highest possible yield.
  • optically active auxiliaries are used which form a diastereomeric salt with the enantiomer to be separated.
  • the diastereomeric salt should be less soluble than the other reactants so that it can be easily separated.
  • the diastereomeric salt should preferably be obtained in high enantiomeric purity during production, so that as few additional purification steps as possible are subsequently required, as a result of which a high yield is achieved.
  • the optically active auxiliary should preferably be in chemically pure form with a defined content, be easily accessible and inexpensive. Preferably only 50% of the optically active auxiliary should be used, so that the diastereomeric salt is formed only with the desired enantiomer.
  • Cinchonin is a non-uniform natural product that contains 5 to 30% dihydrocinchonine. Cinchonin can only be obtained in limited quantities and is also very expensive.
  • racemate can be subjected to enantiomer separation in situ, i.e. the last chemical step and the resolution of racemates are coupled together as shown in the following reaction scheme.
  • Biphenylacrylic acid (1) is reacted with thiophenol in the presence of tetrabutylammonium fluoride to give 4-CMorbiphenyl-4-oxo-2-phenyltomethylene-butanecarboxylic acid (2) and this is isolated with S-phenylethylamine (S-PEA) to give the corresponding S-phenylethylammonium salt ( 3).
  • S-PEA S-phenylethylamine
  • 3_ can be recrystallized if necessary.
  • the desired enantiomer of 4-chlorobiphenyl-4-oxo-2-phenylthiomethylene-butanecarboxylic acid (4) is then released from 3_.
  • Solvent (acetone) can be carried out.
  • the concentration of the reaction solution can be 2 to 20%, preferably 12 to 16%.
  • the concentration of recrystallization can be 2% to saturation; however, much less solvent can be used.
  • the ratio of racemate to auxiliary base S-PEA can be 0.45 to 1.00, preferably 0.5 to 0.6.
  • ethers such as diethyl ether, THF, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, methyl isobutyl ketone; Esters, such as, for example, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate. THF, ethyl acetate and acetone are preferred, acetone is very particularly preferred.
  • the above solvents can also be used as mixtures.
  • the same solvent can be used for the addition of thiophenol, for the separation of enantiomers, for the recrystallization of the diastereomeric salts and for the release of the acid from the salt, or different solvents can be used. 1 to 30% water can be added to the water-miscible solvents.
  • the moist precipitate is heated to reflux in 4.6 l of acetone (depending on the residual moisture, more acetone may be necessary), cooled to 46 ° C. and inoculated.
  • the mixture is stirred for 2 hours (without heating), cooled to 5 ° C. and stirred for a further hour.
  • the crystals are filtered off and washed with 250 ml of acetone.
  • the moist crystals are semi-concentrated in a mixture of 200 ml of acetone and 55 ml.
  • Hydrochloric acid dissolved the solution is brought to pH 1 to 2 with hydrochloric acid, filtered and metered in within 30 minutes to 500 ml of 0.5 N hydrochloric acid cooled to 0 ° to -5 ° C., in which there are seed crystals. It is stirred for a further 15 minutes at this temperature, suction filtered, washed with water and dried.
  • Hydrochloric acid dissolved the solution is brought to pH 1 to 2 with hydrochloric acid, filtered and metered in over 30 minutes to 500 ml of 0.5 N hydrochloric acid cooled to 0 to -5 ° C., in which there are seed crystals. The mixture is stirred at this temperature for a further 15 minutes, suction filtered, washed with water and dried. 135 g (40.2% of theory) with an enantiomeric purity of 97 to 99% are obtained.
  • Washed acetone The moist precipitate is refluxed in 2.0 l of acetone for 30 min. The mixture is cooled to 5 ° C. and kept at this temperature for 1 hour. The crystals are filtered off and washed with 250 ml of acetone. The moist crystals are semi-concentrated in a mixture of 200 ml of acetone and 55 ml. Hydrochloric acid dissolved, the solution is brought to pH 1 to 2 with hydrochloric acid, filtered and metered in within 30 min to 500 ml of 0.5 N hydrochloric acid cooled to 0 to -5 ° C., in which there are seed crystals. The mixture is stirred at this temperature for a further 15 min, suction filtered, washed with water and dried. 141 g (42.0% of theory) with an enantiomeric unit of over 99% are obtained.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein fortschrittliches Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren, wobei als Hilfsbase bei der Racematspaltung S-Phenylethylamin eingesetzt wird. Biarylketocarbonsäuren, im besonderen substituierte Biaryl-4-ketocarbonsäuren, sind Inhibitoren für Enzyme der Klasse der Matrix-Metallo-Proteinasen. Durch Inhibition der obengenannten Enzyme können z.B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und Metastasen bekämpft werden.

Description

Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren
Gegenstand der Erfindung ist ein fortschrittliches Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren. Biarylketocarbonsäuren, im besonderen substi- tuierte Biaryl-4-ketocarbonsäuren, sind Inhibitoren für Enzyme der Klasse der Matrix-
Metallo-Proteinasen. Durch Inhibition der obengenannten Enzyme können z.B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und Metastasen bekämpft werden.
Die Biarylketocarbonsäuren fallen bei der Synthese als Racemate an, diese sind in der WO 96/15096 beschrieben. Aus den Racematen wird das pharmakologisch aktive
Enantiomer, das zu 50 % in den Racematen enthalten ist, abgetrennt. Es ist also sehr erstrebenswert, das aktive Enantiomer, von dem ohnehin nur theoretisch 50 % entstehen können, in möglichst hoher Ausbeute abzutrennen.
Für Enantiomerentrennungen werden optisch aktive HilfsstofFe eingesetzt, die mit dem abzutrennenden Enantiomer ein diastereomeres Salz bilden. Vorzugsweise soll das diastereomere Salz schwerer löslich sein als die anderen Reaktionspartner, damit es leicht abtrennbar ist. Vorzugsweise soll das diastereomere Salz in hoher Enantio- merenreinheit bereits bei der Herstellung anfallen, so daß anschließend möglichst wenig zusätzliche Aufreinigungsschritte nötig sind, wodurch eine hohe Ausbeute erzielt wird. Vorzugsweise soll der optisch aktive Hilfsstoff in chemisch reiner Form mit definiertem Gehalt vorliegen, gut zugänglich und preiswert sein. Vorzugsweise sollen nur 50 % des optisch aktiven Hilfsstoffes eingesetzt werden, so daß sich nur mit dem gewünschten Enantiomer das diastereomere Salz bildet.
Stand der Technik ist die Racematspaltung der Biarylketocarbonsäuren mit Cinchonin wie es in der WO 96/15 096 am Beispiel der 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenyl- thiomethylen-butancarbonsäure beschrieben wird. Es sind 4 Reaktionsschritte nötig, um eine Enantiomerenreinheit von über 99 % zu erreichen; bei Vergrößerung der Einsatzmengen sind sogar 6 Reaktionsschritte nötig. Das diastereomere Salz des aktiven Enantiomers ist zwar weniger gut löslich als das des inaktiven, die optische Aufreinigung pro Reaktionsschritt ist jedoch unbefriedigend. Besonders unvorteilhaft ist, daß nach jeder Spaltung aus dem Salz die Säure freigesetzt und diese erneut mit Cinchonin umgesetzt werden muß. Die Ausbeute beträgt nur 28 % vom Einsatz. Die Aufreinigungsschritte gestalten sich folgendermaßen:
1. Umsetzung des Racemats mit Cinchonin zum Salz
2. Freisetzung der Säure; Enantiomerenverhältnis 86: 14
3. Umsetzung der angereicherten Säure mit Cinchonin zum Salz
4. Freisetzung der Säure; Enantiomerenverhältnis 96:4
5. Umsetzung der angereicherten Säure mit Cinchonin zum Salz
6. Freisetzung der Säure; Enantiomerenverhältnis 99,5:0,5.
Der Grund für die schlechte optische Aufreinigung ist u.a. in der hierbei eingesetzten optisch aktiven Hilfsbase Cinchonin zu suchen. Cinchonin ist ein nicht einheitlicher Naturstoff, der 5 bis 30 % Dihydrocinchonin enthält. Cinchonin kann nur in begrenzten Mengen gewonnen werden und ist zudem sehr teuer.
Versuche mit anderen optisch aktiven Hilfsbasen wie Brucin, Strychnin, Chinin, Cinchonidin, Dehydroabietylamin ergaben entweder nur Öle, homogene Lösungen oder die Salze mit einem nur wenig von 1 : 1 verschiedenen Enantiomerenverhältnis.
In der vorliegenden Erfindung wird eine effiziente Enantiomerentrennung von 4-
Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenylthiomethylen-butancarbonsäure mit der gut zugänglichen und preiswerten Hilfsbase S-Phenylethylamin beschrieben.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß mit der strukturell sehr ein- fachen Hilfsbase S-Phenylethylamin bereits bei der Herstellung des diastereomeren
Salzes eine Enantiomerenreinheit von 97 bis 99 % erreicht wurde. Es war nicht vorhersehbar, daß das diastereomere Salz des aktiven Enantiomers zum einen so schwer löslich ist und zum anderen in einer derart hohen Enantiomerenreinheit auskristallisiert. Vorteilhaft ist ferner, daß das diastereomere Salz, wenn es gewünscht wird, durch eine einfache Umkristallisation (also ohne vorherige Freisetzung der Säure und nachfolgende erneute Umsetzung mit der Hilfsbase), auf eine Enantiomerenreinheit von 99 bis 100 % gebracht werden kann. Die Ausbeute beläuft sich auf 40 %, d.h. theoretische 80 %. Weiterhin ist vorteilhaft, daß das diastereomere Salz des inaktiven Enantiomers auch mit einer geringeren als zur Auflösung des diastereomeren Salzgemisches erforderlichen Menge Lösungsmittel herausgelöst werden kann. Bei dieser Arbeitsweise erhöht sich die Ausbeute auf 42 %, d.h. theoretische 84 %.
Die Aufreinigungsschritte gestalten sich nach diesem Verfahren folgendermaßen:
1. Umsetzung des Racemats mit S-Phenylethylamin zum Salz
2. Freisetzung der Säure; Enantiomerenverhältnis 97:3 bis 99: 1.
Gegebenenfalls kann die oben beschriebene Umkristallisation zwischen Schritt 1 und 2 durchgeführt werden.
Ein zusätzlicher Vorteil ist, daß das Racemat in situ der Enantiomerentrennung unterworfen werden kann, d.h. der letzte chemische Schritt und die Racematspaltung werden miteinander gekoppelt wie es im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist.
Biphenylacrylsäure (1) wird mit Thiophenol in Gegenwart von Tetrabutylammonium- fluorid zur 4-CMorbiphenyl-4-oxo-2-phenyltMomethylen-butancarbonsäure (2) umgesetzt und diese ohne Isolierung mit S-Phenylethylamin (S-PEA) zum entsprechenden S-Phenylethylammoniumsalz (3). 3_ kann gegebenenfalls umkristallisiert werden. Aus 3_ wird anschließend das gewünschte Enantiomer der 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenyl- thiomethylen-butancarbonsäure (4) freigesetzt.
Vorteilhaft ist ferner, daß die gesamte Reaktionsfolge, d.h. der chemische Schritt der Thiophenoladdition, die Bildung des S-PEA-Salzes, die eventuell durchzuführende Umkristallisation und die Freisetzung des gewünschten Enantiomers in einem einzigen
Lösungsmittel (Aceton) durchgeführt werden kann.
Vorteilhaft ist weiterhin, daß von der optisch aktiven Base S-Phenylethylamin nur 0,5 bis 0,6 Äquivalente eingesetzt werden müssen. Reaktionsschema:
Figure imgf000006_0001
P -SH / (C4H9)4 N+
Figure imgf000006_0002
S-PEA
Figure imgf000006_0003
HCI
Figure imgf000006_0004
Die Konzentration der Reaktionslösung kann 2 bis 20 % betragen, vorzugsweise 12 bis 16 %.
Die Konzentration der Umkristallisation kann 2 % bis zur Sättigung betragen; es kann jedoch auch wesentlich weniger Lösungsmittel verwendet werden.
Das Verhältnis Racemat zur Hilfsbase S-PEA kann 0,45 bis 1,00 sein, vorzugsweise 0,5 bis 0,6.
Als Lösungsmittel können eingesetzt werden: Ether, wie z.b. Diethylether, THF, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Diethylen- glykoldimethylether; Ketone, wie z.B. Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methylisobutylketon; Ester, wie z.B. Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester. Bevorzugt werden THF, Essigsäureethylester und Aceton, ganz besonders bevorzugt wird Aceton.
Die o.g. Lösungsmittel können auch als Gemische eingesetzt werden. Es kann für die Thiophenoladdition, für die Enantiomerentrennung, für die Umkristallisation der diastereomeren Salze und für die Freisetzung der Säure aus dem Salz das gleiche Lösungsmittel oder es können unterschiedliche Lösungsmittel eingesetzt werden. Den mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln können 1 bis 30 % Wasser zugesetzt werden.
Beispiel 1
Herstellung von 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenylthiomethylen-butancarbonsäure mit Umkristallisation
246 g 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-methylen-butancarbonsäure werden in 2,0 1 Aceton vorgelegt. Dazu werden 10,1 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und 92 ml Thiophenol gegeben. Man erwärmt 2,5 Stunden am Rückfluß und kühlt auf 40 bis 42°C. Dann werden 54,5 g (S)-(-)-l-Phenylethylamin in 100 ml Aceton innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Man läßt in zwei Stunden auf Raumtemperatur kommen und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird abgesaugt und mit 500 ml Aceton gewaschen. Der feuchte Niederschlag wird in 4,6 1 Aceton zum Rückfluß erwärmt (abhängig von der Restfeuchte ist gegebenenfalls mehr Aceton nötig), auf 46°C gekühlt und angeimpft. Man rührt 2 Stunden (ohne Heizung), kühlt auf 5°C und rührt eine weitere Stunde. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit 250 ml Aceton gewaschen. Das feuchte Kristallisat wird in einem Gemisch aus 200 ml Aceton und 55 ml halbkonz. Salzsäure gelöst, die Lösung wird mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 gebracht, filtriert und innerhalb von 30 Minuten zu 500 ml auf 0 bis -5°C gekühlter 0,5 N Salzsäure dosiert, in der sich Impfkristalle befinden. Es wird noch 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 133 g (39,6 % der Theorie) mit einer Enantiomerenreinheit von über 99 %.
Beispiel 2
Herstellung von 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenylthiomethylen-butancarbonsäure ohne Umkristallisation
246 g 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-methylen-butancarbonsäure werden in 2,0 1 Aceton vorgelegt. Dazu werden 10,1 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und 92 ml
Thiophenol gegeben. Man erwärmt 2,5 Stunden am Rückfluß und kühlt auf 40 bis 42°C. Dann werden 54,5 g (S)-(-)-l-Phenylethylamin in 100 ml Aceton innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Man läßt in zwei Stunden auf Raumtemperatur kommen und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird abgesaugt und mit 500 ml Aceton gewaschen. Das feuchte Kristallisat wird in einem Gemisch aus 200 ml Aceton und 55 ml halbkonz. Salzsäure gelöst, die Lösung wird mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 gebracht, filtriert und innerhalb von 30 Minuten zu 500 ml auf 0 bis -5°C gekühlter 0,5 N Salzsäure dosiert, in der sich Impfkristalle befinden. Es wird noch 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 135 g (40,2 % der Theorie) mit einer Enantiomerenreinheit von 97 bis 99 %.
Beispiel 3
Herstellung von 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenylthiomethylen-butancarbonsäure mit Reinigung
246 g 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-methylen-butancarbonsäure werden in 2,0 1 Aceton vorgelegt. Dazu werden 10,1 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und 92 ml Thiophenol gegeben. Man erwärmt 2,5 Stunden am Rückfluß und kühlt auf 40 bis 42°C. Dann werden 54,5 g (S)-(-)-l-Phenylethylamin in 100 ml Aceton innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Man läßt in zwei Stunden auf Raumtemperatur kommen und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird abgesaugt und mit 500 ml
Aceton gewaschen. Der feuchte Niederschlag wird in 2,0 1 Aceton 30 min am Rückfluß gehalten. Man kühlt auf 5°C und hält 1 Stunde auf diese Temperatur. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit 250 ml Aceton gewaschen. Das feuchte Kristallisat wird in einem Gemisch aus 200 ml Aceton und 55 ml halbkonz. Salzsäure gelöst, die Lösung wird mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 gebracht, filtriert und innerhalb von 30 min zu 500 ml auf 0 bis -5°C gekühlter 0,5 N Salzsäure dosiert, in der sich Impfkristalle befinden. Es wird noch 15 min bei dieser Temperatur gerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 141 g (42,0 % der Theorie) mit einer Enantiomereneinheit von über 99 %.

Claims

Patentanspruch
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Biarylketocarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß als Hilfsbase bei der Racetmatspaltung S-Phenylethylamin ver- wendet wird.
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