PT2626428E - Processo de síntese enzimática do ácido (7s)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienocarboxílico ou dos seus ésteres, e aplicação à síntese da ivabradina e dos seus sais - Google Patents

Processo de síntese enzimática do ácido (7s)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienocarboxílico ou dos seus ésteres, e aplicação à síntese da ivabradina e dos seus sais Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "Processo de síntese enzimática do ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-carboxílico ou dos seus ésteres, e aplicação à síntese da ivabradina e dos seus sais" A invenção presente diz respeito a um processo de síntese enzimática do composto com a fórmula (I):
na qual Ri represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6, de preferência metilo, bem como a sua aplicação à síntese da ivabradina com a fórmula (II):
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[ 4.2.0]octa- 1.3.5- trien-7-il]metil} (metil) amino]propil}-7,8-dimetoxi- 1.3.4.5- tetrahidro-2i7-3-benzazepin-2-ona, dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêuticos e dos seus hidratos. A ivabradina, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais especificamente o seu cloridrato, possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, nomeadamente propriedades bradicardisantes, que tornam estes compostos úteis no tratamento ou na prevenção de diferentes situações clinicas de isquemia do miocárdio, tais como a angina de peito, o enfarte do miocárdio e as perturbações do ritmo associadas, bem como nas diferentes patologias que comportam perturbações do ritmo, nomeadamente supraventriculares, bem coo na insuficiência cardíaca. A preparação e a utilização da ivabradina bem como dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais especificamente do seu cloridrato em terapêutica, foram descritas na patente Europeia EP 0 534.859.
Esta patente descreve a síntese do cloridrato da ivabradina a partir do composto com a fórmula (III), a (IS)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieno-7-il)-iV-meilmetanamina :
0 composto com a fórmula (III) é urn intermediário-chave na síntese da ivabradina e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A técnica anterior divulga diversos métodos de obtenção do composto com a fórmula (III). A patente EP 0 534.859 descreve a síntese do composto com a fórmula (III) por redução do nitrilo racémico com a fórmula (IV):
por BH3 em tetrahidrofurano, seguida da adição de ácido clorídrico, para se obter o cloridrato de amina racémico com a fórmula (V):
que se faz reagir com cloroformato de etilo para se obter o carbamato com a fórmula (VI):
cuja redução por LiAlH4 proporciona a amina metilada racémica com a fórmula (VII):
cuja resolução recorrendo ao ácido cânforsulfónico proporciona o composto com a fórmula (III) . Este método tem o inconveniente de apenas proporcionar o composto com a fórmula (III) com um rendimento muito pequeno de 2 a 3 %, a partir do nitrilo racémico com a fórmula (IV).
Este rendimento muito pequeno deve-se ao rendimento muito pequeno (4 a 5 %) do passo de resolução da amina secundária com a fórmula (VII). A patente EP 1.598.333 descreve a obtenção do composto com a fórmula (III) por resolução da amina primária racémica com a fórmula (V) , a uma amina opticamente activa com a fórmula (VIII):
recorrendo ao ácido N-acetil-L-glutâmico, seguida pela mesma sequência de reacções que anteriormente (transformação em carbamato, e depois redução). 0 rendimento do passo de resolução é de 39 %. A patente EP 2.166.004 descreve a obtenção do composto com a fórmula (III) por resolução óptica do nitrilo racémico com a fórmula (IV) recorrendo a uma cromatografia quiral, para proporcionar o nitrilo opticamente puro com a fórmula (IX):
que é reduzido com NaBH4 para proporcionar a amina primária com a fórmula (VIII), que em seguida se metila seguindo a mesma sequência reaccional que acima (transformação em carbamato, e depois redução). 0 rendimento do passo de resolução é de 45%. 0 pedido de patente WO 2011/138.625 descreve a obtenção do composto com a fórmula (III) por hidrólise do nitrilo racémico com a fórmula (IV), para conduzir ao ácido racémico com a fórmula (X) (veja-se acima), cuja resolução recorrendo a uma base quiral proporciona o ácido opticamente puro com a fórmula (Ia) (veja-se acima). Em seguida transforma-se o ácido (Ia) no composto com a fórmula (III) . O problema da invenção presente era o de aceder ao composto com a fórmula (III) por um processo com um desempenho aceitável, nomeadamente com um bom rendimento, mais especificamente no passo da resolução. A utilização da biocatálise para permitir a obtenção de moléculas quirais configura-se como cada vez mais interessante como alternativa à síntese orgânica tradicional. Com efeito, a utilização de enzima que apresentem propriedades intrínsecas naturais tais como e quimiosselectividade, a regiosselectividade e a estereosselectividade permite utilizar os enzimas como reagentes de uma química verde que respeite o ambiente.
No caso descrito neste documento, a utilização de enzimas hidrolíticos, (hidrolases), que funcionam sem cofactores f, tais como lipases (EC 3.1.1.3 na classificação International dos enzimas) ou esterases (EC 3.1.1.1) permite obter compostos quirais - intermediários chave na síntese de activos farmacêuticos - com excessos enantioméricos elevados, e bons rendimentos.
Mais em particular, a invenção presente diz respeito a um processo de síntese do composto com a fórmula (Ia) opticamente puro:
por esterificação enzimática enantiosselectiva do ácido racémico ou não opticamente puro com a fórmula (X):
catalisada por uma lipase de Candida antarctica ou de Pseudomonas fluorescens numa mistura do álcool ROH no qual R represente um grupo alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, com um cossolvente orgânico, a uma concentração de 5 a 500 g/L, preferivelmente de 100 g a 200 g de composto com a fórmula (X) por litro da mistura de solventes, a uma razão E/S de 10/1 a 1/100, preferivelmente entre 1/5 e 1/10, a uma temperatura de 25°C a 40°C.
De entre as lipases de Candida antarctica, podem citar-se a titulo de exemplo as lipases imobilizadas sobre uma matriz polimérica, nomeadamente sobre resina acrílica, tais como a Novozym® 435 da sociedade Novozymes ou CALB® adsorvido SPRIN da sociedade Sprin Technologies, sobre poliestireno tais como SPRIN actiplus CALB®, SPRIN acti CALB® ou SPRIN lipo CALB® da sociedade Sprin Technologies, ou sobre uma resina epoxidica acrílica tal como a SPRIN epobond CALB® da sociedade Sprin Technologies. O álcool ROH é preferivelmente o metanol ou o etanol. Os cossolventes orgânicos preferidos são o acetonitrilo, o tolueno, o MTBE e o n-heptano. A razão entre cossolvente orgânico e álcool que se prefere é de entre 8/2 e 9/1. O esquema da esterificação enzimática consoante a invenção é o seguinte:
De um modo vantajoso, o éster com a configuração (R) , produto secundário da reacção, pode ser saponificado por acção de uma base, preferivelmente KOH, DBU, trietilamina, DABCO, TBD, etóxido de sódio, metóxido de sódio ou K2CO3, ao ácido racémico com a fórmula (X) , que é reciclado ao processo de esterificação enzimática.
Quando se leva a cabo o processo de saponificação/racemização in situ, o processo consoante a invenção é um processo de resolução cinética dinâmica (DKR) que permite obter o ácido S com a fórmula (Ia) com um ee > 98 % e um rendimento > 65%.
Isola-se preferivelmente o ácido com a fórmula (Ia) a partir da mistura reaccional depois de um ou mais ciclos de esterificação enzimática.
Outro aspecto da invenção diz respeito a um processo de síntese do composto com a fórmula (Ib) opticamente puro:
na qual R represente um grupo alquilo Ci-C5 linear ou ramificado, preferivelmente metilo ou etilo, por hidrólise enzimática enantiosselectiva do éster racémico ou não opticamente puro com a fórmula (XI):
na qual R represente um grupo alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, preferivelmente metilo ou etilo, por intermédio de uma lipase de Candida antarctica ou de Pseudomonas fluorescens em água, num tampão com pH=5 a 8 o numa mistura de solvente orgânico com tampão de pH=5 a 8, a uma concentração de 1 a 200 g/L, preferivelmente com cerca de 100 g de composto com a fórmula (XI) por litro de solvente ou de mistura de solventes, a uma razão E/S de 10/1 a 1/100, preferivelmente de 1/5 a 1/10, a uma temperatura de 25°C a 40°C, seguida pelo isolamento do éster com a fórmula (Ib) .
De entre as lipases e as esterases utilizáveis no processo de hidrólise enzimática consoante a invenção presente, podem citar-se a titulo não limitativo as lipases de Candida antarctica, de Pseudomonas fluorescens, de Pseudomonas cepacia, de Rhizopus oryzae, de Aspergillus niger, de Mucor javanicus, de Aspergillus oryzae, de Penicillium camemberti, as esterases de Rhizopus oryzae, de Mucor miehei, e de Rhizopus niveus.
As lipases preferidas consoante a invenção são lipases de Candida antarctica e de Pseudomonas fluorescens.
De entre as lipases de Candida antarctica, podem citar-se a titulo de exemplo as lipases imobilizadas sobre uma matriz polimérica, nomeadamente sobre resina acrílica tais como a Novozym® 435 da sociedade Novozymes ou a SPRIN adsorvida CALB® da sociedade Sprin Technologies, sobre resina de poliestireno tais como SPRIN actiplus CALB®, SPRIN acti CALB® ou SPRIN lipo CALB® da sociedade Sprin Technologies, ou sobre resina epoxídica acrílica tal como SPRIN epobond CALB® da sociedade Sprin Technologies.
Quando se efectua a reacção na presença de um solvente orgânico, este será preferivelmente o acetonitrilo, o tolueno, o MTBE ou o n-heptano. A razão preferida de solvente orgânico/água ou tampão é de 8/2 a 9/1. 0 esquema da reacção enzimática consoante a invenção é o seguinte:
De um modo vantajoso, o ácido com a configuração (R) , produto secundário da reacção, pode ser saponificado por acção de uma base, preferivelmente por acção de KOH a quente, e em seguida o ácido racémico obtido deste modo pode ser alquilado ao éster racémico com a fórmula (XI) para ser reciclado ao processo de hidrólise enzimática. 0 ácido com a configuração, produto secundário da reacção, pode ser em alternativa alquilado em primeiro lugar, racemizando-se o éster com a configuração (R) obtido deste modo por acção de uma base, preferivelmente por acção de DBU, KOH, trietilamina, DABCO, TBD, etóxido de sódio, metóxido de sódio ou K2C03 para se reciclado ao processo de hidrólise enzimática.
Quando se leva a cabo a racemização a quente, a temperatura é preferivelmente de 50 a 80°C.
Definições
Por composto opticamente puro, entende-se um composto cujo excesso enantiomérico seja maior ou igual a 90 %.
Por ácido ou éster não opticamente puro, entende-se ácido ou éster cujo excesso enantiomérico seja maior ou igual a 90 %.
Por ácido ou éster racémico, entende-se o ácido ou o éster sob a forma de uma mistura dos dois enantiómeros a uma relação de 55:45 a 45:55.
Por esterificação enantiosselectiva de um ácido racémico ou não opticamente puro, entende-se esterificação preferencial de um dos enantiómeros da mistura.
Por hidrólise enantiosselectiva de um éster racémico ou não opticamente puro, entende-se uma hidrólise preferencial de um dos enantiómeros da mistura.
Um outro aspecto da invenção diz respeito a um processo de síntese do composto com a fórmula (III) a partir do nitrilo com a fórmula (IV), que é hidrolisado ao ácido racémico com a fórmula (X), cuja esterificação enzimática consoante a invenção proporciona o ácido opticamente puro com a fórmula (Ia), que em seguida se transforma na amida opticamente pura com a fórmula (XII):
cuja redução, preferivelmente por BH3, NaBH4 ou LíA1H4, proporciona o composto com a fórmula (III).
Um outro aspecto da invenção diz respeito a um processo de síntese do composto com a fórmula (III) a partir do nitrilo com a fórmula (IV), que é hidrolisado ao ácido racémico com a fórmula (X), depois alquilado ao éster racémico com a fórmula (XI), cuja hidrólise enzimática consoante a invenção proporciona o éster opticamente puro com a fórmula (Ib), que se transforma na amida opticamente pura com a fórmula (XII):
cuja redução, preferivelmente por BH3, NaBH4 ou LíA1H4, proporciona o composto com a fórmula (III).
Em seguida acopla-se o composto com a fórmula (III), quer com um composto com a fórmula (XIII):
em que X represente um átomo de halogéneo, preferivelmente um átomo de iodo, quer se submete a uma reacção de aminação redutora com um composto com a fórmula (XIV) na presença de um agente redutor:
em que R2 represente um grupo seleccionado de entre CHO e CHR3R4, em que R3 e R4 representem grupos alcoxilo (C4-C6) lineares ou ramificados, ou então formem em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam um ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, para se obter a ivabradina, que em seguida se transforma num sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, estando o referido sal sob forma anidra ou de hidrato. 0 composto com a fórmula (III) pode ser igualmente utilizado na reacção de aminação redutora sob a forma do seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, preferivelmente o seu cloridrato. Neste caso a ivabradina é obtida directamente sob a forma de cloridrato.
De entre os ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a titulo não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, e os ácidos metanossulfónico, benzenossulfónico e canfórico.
De entre os agentes redutores utilizados para a reacção de aminação redutora entre o composto com a fórmula (III) e o composto com a fórmula (XIV) incluem-se a título de exemplos não limitativos, os compostos doadores de hidreto, tais como o triacetoxiborohidreto de sódio ou o cianoborohidreto de sódio e o dihidrogenofosfato de sódio, na presença de um catalisador, tal como de paládio, platina, níquel, ruténio, ródio ou seus derivados, em especial sob uma forma suportada ou sob a forma de um óxido. 0 agente redutor preferido para a reacção de aminação redutora entre o composto com a fórmula (III) e o composto com a fórmula (XIV) é o dihidrogénio catalisado pelo paládio sobre carvão.
Os exemplos adiante ilustram a invenção.
Abreviaturas ATFA Ácido TriFluoroAcético CCF Cromatografia sobre Camada Fina DABCO 1,4-DiAzaBiCiclo[2.2.2]Octano DBU DiazaBicicloUndeceno DKR Dynamic Kinetic Resolution (Resolução cinética dinâmica) E Coeficiente de enantiosselectividade ee excesso enantiomérico eq equivalente molar HPLC High Performance Liquid
Chromatography (Cromatografia em fase líquida com elevado desempenho)
MeOFI metanol MTBE éter metil-t-butílico E pureza óptica ou enantiomérica razão E/S razão enzima/substrato (g/g) RMN (Espectroscopia) Ressonância Magnética
Nuclear SM Espectrometria de Massa TBD 1,5,7-T riazaBiciclo-[4.4.0]Dec-5-eno THF TetraHidroFurano TMS TetraMetilSilano EXEMPLO 1: Ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trieno-7-carboxílico
Suspender o 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo (11 g, 58,1 mmol) e NaOH 1 N (70 mL) e aquecer a mistura reaccional ao refluxo (110°C) durante 2 h.
Deixar arrefecer até à temperatura ambiente, acidificar a mistura com ácido clorídrico concentrado. Observa-se uma precipitação.
Dissolver o produto em 200 mL de diclorometano e extrair a fase aquosa. Secar sobre MgSCq e evaporar para se obter o produto em titulo (11,6 g) com um rendimento de 95,9 % . EXEMPLO_2j_ (7S)-Ácido 3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico
Dissolvem-se 0,5 g (c = 200 g/L) do ácido racémico obtido no Exemplo 1 em 2,5 mL de uma mistura de acetonitrilo/metanol a 8/2.
Adicionam-se então à mistura 0,1 g (c = 40 g/L) de lipase de Candida antarctica NOVOZYM 435® (Novozymes, Dinamarca) (a uma razão E/S de 1/5) . Mantém-se a mistura reaccional a 30°C, sob agitação rotativa a 220 rpm durante 48 h.
Monitoriza-se a reacção por HPLC sobre uma fase quiral em condições que permitem determinar tanto o excesso enantiomérico do éster como o do ácido: coluna Chiralpak® IC 250*4,6 30 % de etanol absoluto + 0,1 % de ATFA + 70 % de heptano + 0, 1 % de ATFA 1 mL/minuto 25°C 288nm
Representam-se os cromatogramas de HPLC sobre fase quiral, dos produtos racémicos e passadas 48 h, nas Figuras 1 e 2.
Passadas 48 h observa-se a presença de éster e de ácido opticamente puros a uma razão óptima de ácido/éster próxima de 50/50. Filtra-se a mistura reaccional, lava-se o enzima com 5 mL de metanol e evapora-se o filtrado em vazio. Separam-se por cromatografia o ácido Se o éster R opticamente puros, sobre uma coluna de silica (eluente: diclorometano/metanol a 98/1) Ácido (S) : 0,22 g (44 %) ; pureza óptica > 96 %; [a]20D a 589 nm: +57,1° (a 5 mg/mL em MeOH) Éster (R): 0,24 g; pureza óptica > 96 %; [α]2% a 589 nm: -62,7° (a 5 mg/ml em MeOH) . Rendimento global (S + R) : 92 %. EXEMPLO 3 : 3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trieno-7-carboxilato de metilo
Suspender o (7.R)-3,4-dimetoxibiciclo [ 4.2.0 ] octa- 1.3.5- trieno-7-carboxilato de metilo (445 mg) (ee > 96 %) em isopropanol (2,5 mL) e adicionar o diazabiciclo-undeceno (58 pL - 1,5 eq) .
Aquecer a mistura reaccional a 65°C durante 2 h. Observa-se uma racemização total passadas 2 h de reacção do éster.
Condições da análise: coluna Chiralpak® IC 250*4,6 30 % de etanol absoluto + 0,1 % de ATFA + 70 % de heptano + 0,1 % de ATFA 1 mL/minuto 25°C 288 nm EXEMPLO 4 : Ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trieno-7-carboxílico
Suspender o (IR)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0] octa- 1.3.5- trieno-7-carboxilato de metilo (50 mg) (ee > 96 %) em metanol (1 mL) e adicionar o hidróxido de potássio (56,1) (25 mg - 2 eq) .
Aquecer a mistura reaccional a 65°C durante 6 h. Observa-se a saponificação do éster ao ácido racémico.
Condições de análise: coluna Chiralpak® IC 250*4,6 30 % de etanol absoluto + 0,1 % de ATFA + 70 % de heptano + 0,1 % de ATFA 1 mL/minuto 25°C 288 nm EXEMPLO_5j_ (7S) -Ácido 3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico
Dissolvem-se 2 g (c = 200 g/L) de ácido 3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieno-7-carboxílico racémico em 20 mL de uma mistura de acetonitrilo/metanol a (9/1) .
Adicionam-se então 0,4 g (c = 20 g/L) de lipase de Candida antarctica SPRIN actiplus CALB® (Sprin Technologies) à mistura. Mantém-se a mistura reaccional a 30°C, sob uma agitação rotativa a 220 rpm durante 24 h. Separa-se o enzima por filtração e lava-se com metanol. Adicionam-se então 0,5 g de KOH (2 eq) ao filtrado e mantém-se a agitação durante 6 h a 30°C. Evapora-se então a mistura em vazio. Isto permite a racemização e a saponificação completa do éster R sem racemizar o ácido S. Retoma-se o resíduo em acetato de etilo e lava-se com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10 %. Não sendo suficiente a extracção com acetato de tilo, extrai-se de novo o ácido solúvel em água com uma solução de butan-l-ol. Secam-se os extractos sobre MgS04 para se obter de pois de uma evaporação 1,9 g de ácido, a uma razão de 75:25 (de S:R). Utiliza-se este ácido enantiomericamente enriquecido numa segunda reacção enzimática na presença de 0,2 g de lipase. Passadas 24 h a 30°C, separa-se o enzima por filtração e lava-se com metanol.
Depois de uma evaporação, submete-se o resíduo a uma cromatografia sobre uma coluna de sílica (eluente CH2Cl2/MeOH de 99/1 a 99/2) para se obterem os seguintes produtos: Ácido (S) : 1,33 g; po > 96 %, rendimento em ácido (75 % do teórico): 67 % Éster (R) : 0,42 g; po > 96 % rendimento em éster (25 % do teórico): 21 % O rendimento global da reacção é de ~88 %.
Descrição do RMN e do SM do ácido RMN de ΤΗ RMN (DMSO-d6, ppm / TMS): 3,17 (dd; 1H; 13, 6Hz; 2,4Hz) ; 3,27 (dd; 1H; 13,6Hz; 5,3Hz); 4,13 (dd; 1H) ; 3,71 (s; 3H) ; 6,78 (s; 1H) ; 6,80 (s; 1H) ; 12,40 (s; 1H) . SM (EI+) Ião molecular M+ a m/z 208.
Descrição do RMN e do SM do éster RMN de ΤΗ (DMSO-d6, ppm / TMS) = 3,19 (dd; 1H; 13,6Hz; 2,4 Hz); 3,33 (dd; 1H; 13,6Hz; 5,5Hz); 3,65 (s; 3H) ; 3,71 (s; 6H) ; 4,23 (dd; 1H) ; 6,79 (s; 1H) ; 6,82 (s; 1H) . SM (EI+) Ião molecular M+ a m/z 222.
Controla-se o encadeamento das reacções por HPLC sobre uma fase quiral e em condições permitindo determinar os excessos enantioméricos tanto do éster como do ácido: coluna Chiralpak® IC 250*4.6 30 % de etanol absoluto + 0,1 % de ATFA + 70 % de heptano + 0,1 % de ATFA 1 mL/minuto 25°C 288nm EXEMPLO 6 : 3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trieno-7-carboxilato de metilo
Dissolver o ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trieno-7-carboxílico (3 g - 14,4 mmol) em metanol e adicionar cloreto de acetilo (1,65 g - 21,1 mmol).
Aquecer a mistura reaccional ao refluxo durante 2 h. Uma análise por CCF (eluente diclorometano) mostra a ausência do ácido racémico de que se partiu.
Evaporar a mistura reaccional, retomar o resíduo em acetato de etilo e lavar a fase orgânica com NaHCCp. Evaporar à secura e secar para se obter o produto em título com um rendimento de 97 %. EXEMPLO 7: (7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo
Dissolvem-se 2 g (c = 100 g/L) de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo racémico em 20 mL de uma mistura de acetonitrilo/tampão de pH=7, a 80/20.
Adicionam-se 0,4 g (c = 20 g/L) de lipase de Candida antarctica NOVOZYM 435® (Novozymes, Dinamarca) à mistura (a uma razão de E/S de 1/5) . Mantém-se a mistura reaccional a 30°C, sob agitação rotativa a 230 rpm.
Ao fim de 4 h de reacção (pH=5,8), ajusta-se o pH a 7,2. Ao fim de 24 h, separa-se o enzima por filtração e lava-se por agitação com metanol. Juntam-se todos os filtrados, evapora-se e liofiliza-se.
Retoma-se o liofilizado em acetato de etilo, agita-se de um dia para o outro, e depois filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado.
Purifica-se o resíduo sobre uma coluna de sílica (eluente diclorometano/metanol) para se obterem 0,81 g do éster em título, (7S) , significando um rendimento de 41 %.
[a]20D a 589 nm: +64,7° (a 5 mg/mL em MeOH)
Retoma-se a fracção contendo o ácido em acetato de etilo para se obterem 0,72 g de ácido (7R), ou seja com um rendimento de 36 %.
[o:]2°D a 589 nm: -58,8° (a 5 mg/mL em MeOH) EXEMPLO 8: (7S) -3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trieno-7-carboxilato de metilo
Dissolve-se o 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trieno-7-carboxilato de metilo racémico (1 mg; c=l g/L) em 1 mL de mistura de tampão de fosfato a pH=7/tolueno a 90/10. Adicionam-se então 5 mg (c=5 g/L) de lipase de Pseudomonas fluorescens à mistura (razão E/S de 5/1) . Mantém-se a mistura reaccional a 28°C, sob agitação rotativa a 220 rpm durante 48 h.
Analisa-se a mistura reaccional por HPLC em fase reversa e controla-se a enantiosselectividade (ee) do éster residual por HPLC sobre fase quiral consoante os métodos descritos acima.
Condições de análise da mistura reaccional por HPLC em fase reversa:
Coluna Kinetex® de 2,6 pm em C18 50*2, 1 40°C 0, 6 mL/minuto de 100 % de A a 100 % de B em 5 minutos A (1.000 de água + 25 de ACN+ 1 de ATFA) B (1.000 de ACN + 25 de água + 1 de ATFA)
Condições da análise da enantiosselectividade por HPLC em fase quiral: coluna Chiralpak® IC 250*4, 6 100 % de etanol absoluto a 1 mL/minuto 25°C 288nm
A análise da mistura reaccional mostra uma boa actividade hidrolítica (percentagem de éster residual: 25 %) · A análise da enantioselectividade mostra um ee de 90 % para o éster (7S) . EXEMPLO 9 : Ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trieno-7-carboxílico
Suspender o ácido (7f?)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieno-7-carboxílico (50 mg - ee> 95 %) em metanol (1 mL) e adicionar hidróxido de potássio (20 mg).
Aquecer a mistura reaccional a 65°C durante 24 h. Observa-se a racemização completa do ácido.
Condições de análise: coluna Chiralpak® IC 250*4,6 30 % de etanol absoluto + 0,1 % de ATFA + 70 % de heptano + 0,1 % de ATFA 1 mL/minuto 25°C 288nm EXEMPLO_10j_ (7S) -3, 4-Dimetoxi-N- metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida
Suspender o ácido (7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieno-7-carboxílico obtido no exemplo 5 (300 mg) em THF (3 ml) à temperatura ambiente e depois adicionar trietilamina (200 pL). Adicionar lentamente à mistura cloroformato de etilo (150 pL) . A mistura reaccional proporciona uma precipitação (mistura I).
Noutro reactor, agita-se uma solução 2 M de metilamina em THF (2,25 mL) com água (1 mL) e trietilamina (300 pL) . Mantém-se a agitação durante 20 minutos e em seguida adiciona-se esta mistura à mistura I e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Em seguida evapora-se a mistura reaccional e purifica-se por HPLC preparativa.
Obtém-se a (7S)-3,4-dimetoxi-N- metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida com um rendimento de 60 %. RMN de ΤΗ (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2,61 (m; 3H) ; 3,16 (m; 2H) ; 3,71 (s; 6H) ; 4,05 (m; 1H) ; 6,78 (s; 1H) ; 6, 81 (s; 1H) ; 7,78 (s; 1H) . EXEMPLO_llj_ (7S) -3, 4-Dimetoxi-N- metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida
Suspende-se o (7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo (500 mg) em água e depois adiciona-se-lhe lentamente, à temperatura ambiente, 20 mL de uma solução de metilamina a 33 % em etanol absoluto.
Passadas 3 h sob agitação, evapora-se a mistura reaccional. Purifica-se o resíduo obtido por HPLC preparativa (eluente: água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético de 98/2/0,2 até 20/80/0,2) ao longo de 30 minutos, para se obter o produto em título com um rendimento de 70 %. EXEMPLO 12 : (7S) -3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trien-7-il]-W-metil-metanamina
Suspende-se a (7S)-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida (450 mg) em tetrahidrofurano (20 mL) e depois adiciona-se lentamente 1,6 mL de uma solução 2 M de LiAlH4 em tetrahidrofurano à mistura reaccional, à temperatura ambiente. Observa-se uma forte libertação gasosa e a mistura reaccional torna-se límpida. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 30 minutos.
Hidrolisar depois de se atingir a temperatura ambiente, depois extrair com acetato de etilo. Secar sobre MgS04 e em seguida evaporar. Purifica-se o resíduo obtido por HPLC preparativa (eluente: água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, de 98/2/0,2 até 20/80/0,2) ao longo de 30 minutos para se obter o produto em título com um rendimento de 46 %. RMN de ΤΗ (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2,60 (m; 3H) ; 2,85 (m; 1H) ; 3,15 (m; 1H) ; 3,25 (dd; 1H) ; 3,30 (m; 1H) ; 3,62 (m; 1H) ; 3,70 (s; 6H) ; 6,82 (s; 1H) ; 6,89 (s;lH); 8,48 (s; 1H) . EXEMPLO 13: Cloridrato de (7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-W-metil-metanamina
Adicionam-se 20 mL de uma solução molar de BH3 em tetrahidrofurano, à temperatura ambiente, a uma mistura de 2,2 g (10 mmol) de ( 7S) -3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0 ] octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida em 45 mL de tetrahidrofurano. Passada 1 h sob agitação, adicionam-se 10 mL da solução de BH3 em tetrahidrofurano. Agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro, adicionam-se gota a gota 20 mL de etanol e agita-se a mistura até cessar a libertação gasosa (cerca de 1 h). Em seguida adicionam-se gota a gota 20 mL de uma solução de ácido clorídrico em etanol. Passadas 4 h sob agitação, filtra-se o precipitado obtido (1,2 g de produto em título). Concentra-se o filtrado e obtêm-se mais 0,65 g de produto em título por concretização numa mistura de acetato de etilo/etanol a 80/20.
Juntam-se os dois precipitados para se obterem 1,85 g do produto em título (Rendimento de 77 %) . EXEMPLO 14: Cloridrato de ivabradina
Num autoclave, colocar 5,5 kg de 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2A-3-benzazepin-2-ona, 27,5 L de etanol e 550 g de paládio sobre carvão.
Purgar primeiro com azoto e depois com dihidrogénio, aquecer a 55°C, depois hidrogenar a esta temperatura sob uma pressão de 5 bar, até à absorção da quantidade teórica de dihidrogénio.
Em seguida levar até à temperatura ambiente, e depois descomprimir, o autoclave.
Adicionar em seguida 4 kg do cloridrato da (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina, 11 L de etanol, 5,5 L de água e 1 kg de paládio sobre carvão. Purgar com azoto e depois com dihidrogénio, aquecer a 85°C, e depois hidrogenar a esta temperatura sob uma pressão de 30 bar até à absorção da quantidade teórica de dihidrogénio.
Arrefecer em seguida até à temperatura ambiente, purgar o autoclave, e depois filtrar a mistura reaccional, destilar os solventes e depois isolar o cloridrato de ivabradina por cristalização numa mistura de tolueno/1-mwtil-2-pirrolidinona.
Obtém-se deste modo o cloridrato de ivabradina com um rendimento de 85 % e uma pureza química superior a 99 %. EXEMPLO de comparação: Despiste de lipases e esterases para a hidrólise enzimática do 3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo
Dissolve-se o 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo racémico (1 mg; c=l g/L) em 1 mL de mistura de tampão fosfato de pH=7/tolueno a 90/10 .
Adicionam-se então 5 mg (c = 5 g/L) da lipase ou da esterase estudada à mistura (razão E/S de 5/1). A mistura reaccional é mantida a 28°C, sob agitação rotativa a 220 rpm durante 48 h.
Analisa-se a mistura reaccional por HPLC em fase reversa e controla-se a enantiosselectividade (ee) do éster residual por HPLC em fase guiral consoante os métodos descritos adiante.
Condições de análise da mistura reaccional por HPLC em fase reversa:
Kinetex® 2,6 pm C18 50*2, 1 40°C 0,6 mL/minuto 100 % de A a 100 % de B em 5 minutos A (1.000 de água + 25 de ACN + 1 de ALFA) B (1.000 de ACN + 25 de água + 1 de ATFA)
Condições de análise da enantioselectividade por HPLC em fase quiral: coluna Chiralpak® LC 250*4, 6 100 % de etanol absoluto a 1 mL/minuto 25°C 288 nm
Os resultados estão resumidos na seguinte tabela:
Lisboa, 1 de Julho de 2015.

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo de síntese do composto com a fórmula (Ia) opticamente puro:
    por esterificação enzimática enantiosselectiva do ácido racémico ou não opticamente puro com a fórmula (X):
    recorrendo a uma lipase de Candida antarctica ou de Pseudomonas fluorescens, numa mistura de um álcool ROH no qual R represente um grupo Ci-C6 linear ou ramificado, com um cossolvente orgânico, a uma concentração de 5 a 500 g/L de composto com a fórmula (X) por litro de mistura de solventes, a uma razão E/S de 10/1 a 1/100, a uma temperatura de 25°C a 40°C.
  2. 2. Processo de síntese consoante a reivindicação 1, no qual a razão E/S seja de 1/5 a 1/10.
  3. 3. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, no qual o álcool ROH seja o metanol e o cossolvente seja o acetonitrilo.
  4. 4. Processo de síntese consoante a reivindicação 3, no qual a razão acetonitrilo/metanol seja de 8/2 a 9/1.
  5. 5. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual o éster com a configuração (R), produto secundário da reacção:
    seja saponificado por acção de uma base, ao ácido racémico com a fórmula (X), para ser reciclado ao processo de esterificação enzimática.
  6. 6. Processo de síntese consoante a reivindicação 5, no qual a base seja KOH.
  7. 7. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, no qual o passo de saponificação/racemização seja levado a cabo in situ.
  8. 8. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no qual o ácido com a fórmula (Ia) seja isolado após um ou diversos ciclos de esterificação enzimática.
  9. 9. Processo de síntese do composto com a fórmula (Ib) opticamente puro:
    na qual R represente um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, por hidrólise enzimática enantiosselectiva do éster racémico ou não opticamente puro com a fórmula (XI):
    na qual R represente um grupo alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, recorrendo a uma lipase de Candida antarctica ou de Pseudomonas fluorescens, em água, numa solução em tampão de pH=5 a 8 ou numa mistura de solvente orgânico com água ou tampão de pH=5 a 8, a uma concentração de 1 a 200 g/L de composto com a fórmula (XI) por litro de solvente ou mistura de solventes, a uma razão E/S de 10/1 a 1/100, a uma temperatura de 25°C a 40°C, seguida pelo isolamento do éster com a fórmula (Ib) .
  10. 10. Processo de síntese consoante a reivindicação 9, no qual a razão E/S seja de 1/5 a 1/10.
  11. 11. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 9 ou 10, no qual R seja um grupo metilo.
  12. 12. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 9 a 11, no qual a reacção seja levada a cabo numa mistura de acetonitrilo com tampão a pH=7.
  13. 13. Processo de síntese consoante a reivindicação 12, no qual a razão acetonitrilo/tampão de pH=7 seja de 8/2 a 9/1.
  14. 14. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 9 a 13, no qual o ácido com a configuração (R):
    produto secundário da reacção, seja racemizado por acção de uma base, e em seguida o ácido racémico obtido deste modo seja alquilado ao éster racémico com a fórmula (XI), para ser reciclado ao processo de hidrólise enzimática.
  15. 15. Processo de síntese consoante a reivindicação 14, no qual o ácido com a configuração (R) seja racemizado por acção de KOH a quente.
  16. 16. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 9 a 13, no qual o ácido com a configuração (R), produto secundário da reacção:
    seja primeiro alquilado, racemizando-se em seguida o éster com a configuração (R) obtido deste modo por acção de uma base, para ser reciclado ao processo de hidrólise enzimática.
  17. 17. Processo de síntese consoante a reivindicação 16, no qual o éster com a configuração {R) seja racemizado por acção de DBU a quente, ou de KOH à temperatura ambiente.
  18. 18. Processo de síntese do composto com a fórmula (III) :
    a partir do nitrilo com a fórmula (IV):
    que seja hidrolisado ao ácido racémico com a fórmula (X):
    cuja esterificação enzimática consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 8 leva ao ácido opticamente puro com a fórmula (Ia):
    que em seguida se transforma na amida opticamente pura com a fórmula (XII):
    cuja redução leva ao composto com a fórmula (III) ·
  19. 19. Processo de síntese do composto com a fórmula (III) :
    a partir do nitrilo com a fórmula (IV):
    que seja hidrolisado ao ácido racémico com a fórmula (X):
    e em seguida se alquilo ao éster racémico com a fórmula (XI):
    no qual R represente um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, cuja hidrólise enzimática consoante qualquer uma das reivindicações 9 a 17 leva ao éster opticamente puro com a fórmula (Ib):
    no qual R represente um grupo alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, que seja transformado na amida opticamente pura com a fórmula (XII):
    cuja redução proporciona o composto com a fórmula (III) ·
  20. 20. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 18 ou 19, no qual a redução do composto com a fórmula (XII) ao composto com a fórmula (III) seja levada a cabo por BH3, NaBH4 ou LiAlH4.
  21. 21. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 18 a 20, no qual o composto com a fórmula (III) seja em seguida acoplado com um composto com a fórmula (XIII):
    em que X represente um átomo de halogéneo, ou submetido a uma reacção de aminação redutora com um composto com a fórmula (XIV) na presença de um agente redutor:
    em que R2 represente um grupo seleccionado de entre CHO e CHR3R4, em que R3 e R4 representem grupos alcoxilo (Ci-C6) linear ou ramificado, ou então formem em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam um ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, para conduzir à ivabradina, que em seguida se transforme num sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, estando o sal referido sob forma anidra ou a de hidrato.
  22. 22. Processo de síntese consoante a reivindicação 21, no qual X seja um átomo de iodo.
  23. 23. Processo de síntese consoante a reivindicação 21, no qual o composto com a fórmula (III) seja utilizado na reacção de aminação redutora sob a forma do seu cloridrato, para se obter a ivabradina sob a forma de cloridrato.
  24. 24. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 21 ou 23, no qual a reacção de aminação redutora com um composto com a fórmula (XIV) seja levada a cabo na presença de dihidrogénio, catalisada por paládio sobre carvão. Lisboa, 1 de Julho de 2015.
PT131545055T 2012-02-09 2013-02-08 Processo de síntese enzimática do ácido (7s)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienocarboxílico ou dos seus ésteres, e aplicação à síntese da ivabradina e dos seus sais PT2626428E (pt)

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