KR20060134541A - 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 - Google Patents

클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR20060134541A
KR20060134541A KR1020050054303A KR20050054303A KR20060134541A KR 20060134541 A KR20060134541 A KR 20060134541A KR 1020050054303 A KR1020050054303 A KR 1020050054303A KR 20050054303 A KR20050054303 A KR 20050054303A KR 20060134541 A KR20060134541 A KR 20060134541A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
salt
derivatives
compound
optically active
Prior art date
Application number
KR1020050054303A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100678287B1 (ko
Inventor
김은숙
김희철
권보성
윤상민
고미영
김철경
서귀현
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1020050054303A priority Critical patent/KR100678287B1/ko
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to EP05818892A priority patent/EP1907397B1/en
Priority to ES05818892T priority patent/ES2366334T3/es
Priority to US11/917,794 priority patent/US7652140B2/en
Priority to JP2008518011A priority patent/JP2008546761A/ja
Priority to AU2005333309A priority patent/AU2005333309B2/en
Priority to PCT/KR2005/004017 priority patent/WO2006137628A1/en
Priority to CN2005800502327A priority patent/CN101208347B/zh
Priority to RU2008102389/04A priority patent/RU2357970C1/ru
Priority to CA002612996A priority patent/CA2612996A1/en
Priority to AT05818892T priority patent/ATE514702T1/de
Publication of KR20060134541A publication Critical patent/KR20060134541A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100678287B1 publication Critical patent/KR100678287B1/ko
Priority to IL187640A priority patent/IL187640A0/en
Priority to US12/549,850 priority patent/US7763730B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것으로서, 라세미체인 하기 화학식 2의 화합물을 광학 활성의 아민 유도체를 이용해 광학분할하여 광학 활성체인 하기 화학식 3의 화합물을 제조한 후 이를 메틸 에스테르화하는 본 발명의 제법에 의하면, 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 하기 화학식 1의 클로피도그렐을 광학적으로 순수하게 고수율로 제조할 수 있다:
Figure 112005033307500-PAT00001
Figure 112005033307500-PAT00002

Description

클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 {METHOD OF PREPARING CLOPIDOGREL AND INTERMEDIATES USED THEREIN}
본 발명은 클로피도그렐을 제조하는 개선된 방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
화학명이『메틸 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-a]피리딘-5(4H)-아세테이트』인 하기 화학식 1의 클로피도그렐(clopidogrel)은 강한 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 화합물로서, 뇌졸중, 혈전, 색전 등의 말초동맥성 질환 및 심근경색, 협심증 등의 관상동맥성 질환의 치료에 사용하는 혈관계 질환 치료제이다:
화학식 1
Figure 112005033307500-PAT00004
클로피도그렐은 우선성의 광학 활성체이므로 좌선성의 거울상 이성체가 실질적으로 함유되지 않도록 광학적으로 순수하게 제조되어야 한다. 유럽특허 제 0,281,459 호, 제 0,466,569 호, 제 0,971,915 호, 제 0,099,802 호, 제 1,021,449 호, 제 1,404,681 호, 제 1,353,928 호, 및 국제특허공개 WO 2004-094374 등에는 클로피도그렐을 제조하는 다양한 방법들이 개시되어 있는데, 이들 방법 중 화학식 1의 클로피도그렐에 대응하는 라세미체 또는 이의 중간체를 광학분할제를 이용하여 광학분할하는 방법이 실용적 측면에서 선호된다.
예를 들어, 유럽특허 제 0,281,459 호에는 클로피도그렐에 상응하는 라세미체를 광학분할제인 (1R)-(-)-10-캄파술폰산과 반응시켜 광학적으로 순수한 부분입체이성체의 염을 수득한 후 상기 광학분할제를 제거하여 화학식 1의 클로피도그렐을 제조하는 방법이, 유럽특허 제 0,099,802 호 및 제 1,353,928 호에는 클로피도그렐에 상응하는 라세미체의 중간체를 (1R)-(-)-10-캄파술폰산을 이용해 상기한 바와 같이 광학분할한 후, 광학분할된 중간체로부터 화학식 1의 클로피도그렐을 제조하는 방법이 개시되어 있다 (하기 반응식 1 참조).
Figure 112005033307500-PAT00005
그러나, 상기의 방법들은 모두 클로피도그렐에 상응하는 라세미체 또는 이의 중간체와 (1R)-(-)-10-캄파술폰산과의 부분입체이성체의 염을 형성시키는 방법으로, 광학분할 초기에 수득한 부분입체이성체의 염의 광학순도가 충분하지 못하다는 문제점을 갖는다. 따라서, 제약학적으로 요구되는 충분한 광학순도를 얻기 위해서는 추가로 정제해야 하며 이는 수율의 저하를 초래한다. 또한, 광학분할에 사용된 (1R)-(-)-10-캄파술폰산이 물에 잘 녹는 성질을 가짐으로써 이를 반응용액으로부터 회수하는 것이 어려워 부득이 폐기해야 하므로 경제적으로는 물론 환경적으로도 불리하다.
따라서, 본 발명의 목적은 광학적으로 순수한 클로피도그렐을 고수율로 제조하는 개선된 방법 및 이에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는,
(1) 라세미체인 하기 화학식 2의 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산을 광학 활성의 아민 유도체를 이용해 광학분할하여 광학 활성체인 하기 화학식 3의 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 또는 그의 산부가염을 제조하고,
(2) 제조된 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염을 메틸 에스테르화하는 것을 포함하는,
하기 화학식 1의 클로피도그렐의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
Figure 112005033307500-PAT00006
화학식 2
Figure 112005033307500-PAT00007
화학식 3
Figure 112005033307500-PAT00008
본 발명에 따라 상기 화학식 1의 클로피도그렐을 제조하는 방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 광학분할 공정(단계 (1A) 및 단계 (1B)) 및 에스테르화 공정(단계 (2))으로 수행될 수 있으며, 이들 각각의 공정을 상세히 설명하면 아래와 같다.
Figure 112005033307500-PAT00009
우선, 광학분할 공정은 라세미체인 화학식 2의 화합물을 광학 활성의 아민 유도체와 반응시켜 화학식 4로 표시되는 부분입체이성체의 염을 결정화시키는 단계 (1A), 및 이 염으로부터 광학 활성의 아민 유도체를 분리하여 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하는 단계 (1B)를 포함한다.
<단계 (1A)>
단계 (1A)에서 화학식 4의 부분입체이성체의 염의 결정화는, 결정생성에 역효과를 주지 않는 용매에 화학식 2의 화합물과 광학 활성 아민 유도체를 첨가한 후, 실온 내지 용매의 비등점 온도에서 교반하여 생성된 용액 또는 현탁액을 0℃ 내지 실온으로 냉각함으로써 수행할 수 있다.
광학 활성 아민 유도체로는 라세미체 카복실산의 광학분할에 통상적으로 사용되는 광학분할제를 사용할 수 있는데(문헌[E. L. Eliel, S. L. Eliel 및 L. N. Mander, Stereochemistry of Organic Chemistry, 1994, John Wiley & Son, New York, pp329-337] 참조), 이들 중에서 바람직하게는 에페드린 유도체, 2-아미노-1,2-디페닐에탄올 유도체, α-메틸벤질아민 유도체, α-(1-나프틸)에틸아민 유도체, 글루카민 유도체 및 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 광학 활성제를 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 하기 화학식 5의 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-치환된 페닐)-1,3-프로판디올 유도체를 사용할 수 있다:
Figure 112005033307500-PAT00010
상기 식에서, R은 수소, 할로겐, 니트로, 메틸 또는 메톡시이다.
이때, 광학 활성 아민 유도체는 화학식 2의 화합물 1 몰 당량에 대하여 0.4 몰 당량 내지 1.1 몰 당량의 양으로 사용할 수 있다. 또한, 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 유기용매 또는 이 유기용매와 물과의 혼합용매를 사용할 수 있다. 이상의 방법에 따라 수득한 화학식 4의 부분입체이성체의 염은 광학순도가 충분하므로 추가의 정제과정이 필요치 않으나, 굳이 필요하다면 상기의 용매 중에서 재결정화하여 더 높은 광학순도를 얻을 수 있다.
<단계 (1B)>
단계 (1B)에서, 수중에서 화학식 4의 부분입체이성체의 염을 염기로 알칼리화 하여 유리된 광학 활성 아민 유도체를 여과 또는 추출에 의해 분리한 후, 여액을 산성화하고 유기용매로 추출함으로써 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
알칼리화에 사용하는 염기의 예로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 들 수 있으며, 염기를 화학식 4의 화합물 1 몰 당량에 대하여 1 몰 당량 내지 3 몰 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 유리된 광학 활성 아민 유도체가 고체이면 여과에 의해서, 액체이면 통상의 유기용매로 추출함으로써 이를 분리할 수 있다. 이렇게 분리된 광학 활성 아민 유도체는 폐기치 않고 간단히 정제하여 화학식 4의 부분입체이성체의 염을 결정화하는 단계 (1A)에 재사용할 수 있다. 즉, 분리된 광학 활성 아민 유도체가 고체상이면 재결정화 방법으로, 액체상이면 증류 방법으로 정제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 광학분할 방법이 종래의 광학분할 방법에 비해 경제적으로나 환경적으로 유리하다.
광학 활성 아민 유도체가 제거된 여액은 바람직하게는 pH 2 내지 5 수준으로 산성화된 후 에틸아세테이트, 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 유기용매로 추출된다. 추출용매를 농축하면 화학식 3의 화합물이 거품상으로 수득된다. 이를 이용하여 단계 (2)의 메틸 에스테르화 공정을 수행할 수도 있으나, 이를 더 순수한 산부가염, 바람직하게는 염산염의 결정으로 수득하여 단계 (2)의 메틸 에스테르화 공정을 수행하는 것이 바람직하다.
한편, 라세미체인 화학식 2의 화합물은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으나(유럽특허 제 0,099,802 호 참조), 본 발명에서는 하기 반응식 3과 같이 상업적으로 쉽게 구입할 수 있는 4,5,6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 또는 이의 산부가염과 α-브로모-(2-클로로페닐)아세트산을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112005033307500-PAT00011
구체적으로, 본 발명에서는, 반응에 역효과를 주지 않는 용매 중에서 염기 존재 하에 α-브로모-(2-클로로페닐)아세트산을 4,5,6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 또는 그의 염과 치환반응시킴으로써 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있 다. 이때, 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 반응을 효과적으로 진행시키기 위해 사용하는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 사용하는 염기의 양은 4,5,6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 또는 그의 염 1 몰 당량에 대하여 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 2 내지 4 몰 당량이다. α-브로모-(2-클로로페닐)아세트산의 사용량은 4,5,6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 또는 그의 염 1 몰 당량에 대하여 0.5 몰 당량 내지 2 몰 당량, 바람직하게는 0.9 몰 당량 내지 1.1 몰 당량이다. 반응은 0℃ 내지 사용된 용매의 비등점 온도, 바람직하게는 5 내지 40℃에서 수행될 수 있다.
<단계 (2)>
한편, 단계 (2)의 메틸 에스테르화 공정은 화학식 3의 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 또는 그의 산부가염을, i) 불활성 용매 중에서 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 6의 염소화 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하고, 이를 메탄올과 반응시켜 에스테르화하거나; ii) 불활성 용매 중에서 염기 존재하에 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식 7의 산-무수물을 제조하고, 이를 메탄올과 반응시켜 에스테르화하거나; 또는 iii) 산 촉매 존재 하에 메탄올 중에서 메탄올과 반응시켜 에스테르화함으로써 수행할 수 있다.
Figure 112005033307500-PAT00012
Figure 112005033307500-PAT00013
상기 식에서, R1은 C1-4 알킬이다.
공정 i)에 있어서, 염소화제로는 티오닐 클로라이드, 오염화인, 포스포릴 클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 또는 옥살릴 클로라이드, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드를 사용할 수 있다. 반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔 등과 같은 불활성 용매가 사용될 수 있다. 염소화 반응은 -30 내지 40℃, 바람직하게는 -15℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다. 사용하는 염소화제의 양은 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염 1 몰 당량에 대하여 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이 바람직하다. 화학식 6의 염소화 화합물 또는 그의 산부가염과 메탄올과의 반응은 염소화 반응용액에 메탄올을 첨가하고 교반함으로써 수행된다. 이때 사용하는 메탄올의 양은 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염 1 몰 당량에 대하여 1 몰 내지 10 몰 당량이고, 반응온도는 -15℃ 내지 실온이다.
공정 ii)의 경우, 상기 화학식 7의 산-무수물의 제조반응에 사용하는 불활성 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 벤젠 또는 톨루엔 등을 사용할 수 있으며, 알킬 클로로포르메이트의 예로는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, n-프로필 클로로포르메이트, 이소프로필 포르메이트 및 이소부틸 클로로포르메이트 등을 들 수 있다. 사용하는 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 디메틸아미노피리딘 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 상기 화학식 7의 산-무수물 제조반응은 -30℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -15℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다. 사용하는 알킬 클로로포르메이트의 양은 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염 1 몰 당량에 대하여 1 몰 내지 3 몰 당량이 바람직하며, 사용하는 염기의 양은 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염 1 몰 당량에 대하여 1 몰 당량 내지 4 몰 당량이 바람직하다. 상기 화학식 7의 산-무수물 화합물과 메탄올과의 반응은 반응용액에 메탄올을 첨가하고 교반함으로써 수행된다. 이때 사용하는 메탄올의 양은 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염 1 몰 당량에 대하여 1 몰 내지 10 몰 당량을 사용하고, 반응온도는 -15℃ 내지 실온이다.
공정 iii)의 경우, 메탄올과의 에스테르화 반응에 사용하는 산 촉매의 예로는 무수 염산, 무수 황산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있으며, 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염 1 몰 당량에 대하여 1 몰 당량 내지 4 몰 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 반응용매인 메탄올의 비등온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기한 본 발명 방법에 의해 수득된 광학 활성의 화학식 1의 클로피도그렐은 통상적인 방법에 의해 산부가염으로 전환될 수 있으며(유럽특허 제 0,281,459 호 및 국제특허 출원번호 제 PCT/KR2004/002665 호 참조), 이러한 산부가염의 예로는 염산염, 브롬화수소염, 황산수소염, 2-나프탈렌술폰산염 및 1,5-나프탈렌디술폰산염 등을 들 수 있다. 본 발명에 따라 제조한 클로피도그렐을 산부가염으로 전환시켜 수득한 상기의 클로피도그렐의 산부가염은 예를 들어 미국약전에서 제약학적으로 요구하는 최소한의 광학순도인 98 ％ ee 이상의 순도를 갖는다.
나아가, 본 발명 방법의 광학분할 공정에서 수득한 화학식 4로 표시되는 부분입체이성체의 염은 신규 물질이므로, 본 발명에서는 화학식 1의 클로피도그렐의 제조에 유용한 중간체로서 하기 화학식 4의 염을 제공한다:
Figure 112005033307500-PAT00014
상기 화학식 4의 염에서, 광학 활성 아민 유도체의 바람직한 예로는 에페드린 유도체, 2-아미노-1,2-디페닐에탄올 유도체, α-메틸벤질아민 유도체, α-(1-나프틸)에틸아민 유도체, 글루카민 유도체 및 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 유도체를 들 수 있으며, 더욱 바람직한 예로는 하기 화학식 5의 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-치환된 페닐)-1,3-프로판디올 유도체를 들 수 있다.
화학식 5
Figure 112005033307500-PAT00015
상기 식에서, R은 수소, 할로겐, 니트로, 메틸 또는 메톡시이다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
실시예 1: (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산(화학식 2)의 제조
정제수 275 ㎖와 메탄올 75 ㎖의 혼합용액에 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 50.0 g과 α-브로모-(2-클로로페닐)아세트산 74.6 g을 차례로 가하고 교반하면서 10 ℃ 이하로 냉각하였다. 여기에 85.0％ KOH 63.9 g을 정제수 142 ㎖에 녹인 용액을 15℃ 이하를 유지하면서 천천히 적가한 후, 생성된 맑은 용액을 가온하여 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 6N 염산을 적가하여 pH를 3.5로 조정하고, 용액의 온도를 실온으로 서서히 냉각한 다음 실온에서 2 시간 교반하였다. 다시 용액의 온도를 5℃ 이하로 낮추고 2 시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과하고, 물 150 ㎖와 n-헥산 100 ㎖를 사용하여 차례로 세척하였다. 40℃에서 건조하여 미백색의 표제화합물 81.7 g(수율 88％)을 일수화물로서 수득하였다.
융점: 114℃ 내지 116℃.
수분 : 5.6％ (칼-피셔법).
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 3.00 (brs, 2H), 3.16 - 3.56 (m, 2H), 4.05 -4.28 (m, 2H), 5.14 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.04 (brs, H), 6.55 - 6.68(m, 1H), 7.04 7.31 (m, 1H), 7.31- 7.41 (m, 1H), 7.85 - 7.98 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3, ppm): δ 22.64, 48.47, 50.43, 67.13, 124.72, 125.58, 128.00, 129.35, 130.36, 130.57, 130.72, 132.01, 132.06, 135.63, 170.34.
IR (KBr, cm-1) : 3394, 3079, 1668, 1638.
MS (ESI, M/Z) : 308.2 (M+H).
실시예 2: (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 염(화학식 4)의 제조
실시예 1에서 수득한 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 일수화물(화학식 2의 일수화물) 167.0 g과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올(화학식 5; R은 니트로) 55.0 g을 정제수 1,000 ㎖와 메탄올 1,500 ㎖의 혼합용액에 가하여 생성된 현탁액을 12 시간 동안 강하게 환류시켰다. 반응용액을 5℃ 이하로 서서히 냉각하고 2 시간 이상 교반하였 다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올 200 ㎖로 세척하였다. 40℃에서 건조하여 미백색의 표제화합물 113 g(이론치 수율의 85％)을 얻었다.
융점 : 199 내지 201 ℃.
비선광도 : + 9.53° (c=1 ％, DMF).
광학순도 : 99.0 ％ ee (HPLC, 화학식 3의 화합물에 대하여).
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 2.61 - 2.91 (m, 4H), 2.92 - 3.07 (m, 1H), 3.12 - 3.28 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 3.52 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.50 (s, 1H), 4.79 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.74 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.10 - 7.35 (m, 3H), 7.39 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.63 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 25.29, 47.95, 50.34, 58.19, 59.38, 70.13, 70.57, 122.75, 123.27, 125.50, 126.74, 128.09, 128.34, 128.91, 130.41, 132.78, 133.76, 134.33, 137.45, 146.89, 150.15, 173.77
IR (KBr, cm-1) 3419, 1920, 1606, 1556, 1518, 1350.
상기의 수득물 40.0 g을 90％ 이소프로판올 280 ㎖에서 재결정하여 광학적으로 더 순수한 표제화합물 35.0 g을 얻었다.
융점 : 207 내지 208 ℃.
비선광도 : + 9.56° (c=1 ％, DMF).
광학순도 : 99.9 ％ ee (HPLC, 화학식 3의 화합물에 대하여).
실시예 3: (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 염(화학식 4)의 제조
실시예 1에서 수득한 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 일수화물(화학식 2의 일수화물) 130.3 g과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올(화학식 5; R은 니트로) 42.4 g을 증류수 800 ㎖와 이소프로판올 3,200 ㎖의 혼합용액에 가하여 생성된 현탁액을 환류시키면서 용해시켰다. 반응용액을 5℃ 이하로 서서히 냉각시키고 2 시간 이상 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 이소프로판올 200 ㎖로 세척하였다. 40℃에서 건조하여 미백색 고체상의 표제화합물 78.0 g(이론치 수율의 75％)을 얻었다. 수득한 생성물은 실시예 2에서 얻은 것과 동일하였다.
융점 : 201 내지 202 ℃.
비선광도 : + 9.50° (c=1 ％, DMF).
광학순도 : 99.4 ％ ee (HPLC, 화학식 3의 화합물에 대하여).
실시예 4: (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아 세트산과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올의 염(화학식 4)의 제조
실시예 1에서 수득한 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 일수화물(화학식 2의 일수화물) 10.0g과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올(화학식 5; R은 수소) 2.8 g을 95％ 이소프로판올 100 ㎖의 용액에 가하여 생성된 현탁액을 환류시키면서 용해시켰다. 반응용액을 5℃ 이하로 서서히 냉각시키고 2시간 이상 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 이소프로판올 10 ㎖로 세척하였다. 40℃에서 건조하여 미백색 고체상의 표제화합물 4.2 g(이론치 수율의 57％)을 얻었다.
융점 : 181 내지 183 ℃
광학순도 : 99.0 ％ ee (HPLC, 화학식 3의 화합물에 대하여).
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 2.72-2.84 (4H, m), 2.99-3.03 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J = 11.51, 5.76 Hz.), 3.34 (1H, dd, J = 11.63, 3.47 Hz.), 3.60 (2H, dd, J = 49.87, 14.40 Hz.), 4.48 (1H, s), 4.58 (1H, d, J = 8.37 Hz.), 6.74 (1H, d, J = 5.09 Hz.), 7.22-7.41 (9H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.54, 1.89 Hz.)
13C-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 25.32, 47.96, 50.35, 58.57, 59.01, 70.83, 70.91, 122.70, 125.49, 126.67, 126.81, 127.57, 128.17, 128.83, 130.45, 132.77, 133.74, 134.42, 137.74, 142.18, 173.90
IR (KBr, cm-1) 3455, 3069, 1561.
실시예 5: (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산(화학식 3)의 제조
실시예 2 내지 3에서 수득한 염(화학식 4) 113.0 g을 정제수 250 ㎖에 가하고, 현탁액을 5 ℃ 이하로 냉각하였다. 수산화나트륨 17.4 g을 증류수 125 ㎖에 녹인 용액을 첨가하고, 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 125 ㎖로 세척하여 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올(화학식 5; R은 니트로) 43.0g (회수율 93 ％)을 회수하였다. 다시 여액에 113 g의 소금과 클로로포름 340 ㎖를 가하고 6N 염산으로 용액의 pH를 3.5로 조정한 다음 유기층을 분리하였다. 수용액을 클로로포름 340 ㎖로 한번 더 추출하고, 클로로포름 층을 합하여 감압 하에 농축하여 거품상의 표제화합물을 정량적으로 수득하였다.(약 68 g)
광학순도 : 99.0 ％ e.e (HPLC).
실시예 6: (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 염산염(화학식 3의 염산염)의 제조
실시예 5에서 수득한 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산(화학식 3) 61 g을 아세톤 300 ㎖와 메탄올 15 ㎖의 혼합액에 가하고 40 ℃ 까지 가온하였다. 여기에 진한 염산 16.4 ㎖를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고 5℃ 이하에서 2 시간 이상 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 아세톤 100 ㎖로 씻어주었다. 40℃에서 감압 건조하여 미백색 고체상의 표제화합물 61 g (수율 90 ％)을 얻었다.
융점 : 200 내지 201 ℃
비선광도 : + 64.87° (c=1 ％, MeOH)
광학순도 : 99.5 ％ ee (HPLC)
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) : δ 3.10 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.46 - 7.58 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, 7.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J= 7.1 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) : δ 21.78, 48.81, 50.17, 65.43, 125.04, 125.54, 127.99, 128.29, 128.36, 130.37, 130.46, 131.49, 132.02, 134.43, 167.53
IR (KBr, cm-1) : 3435, 3114, 1728.
실시예 7: 메틸 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-a]피리딘-5(4 H )-아세테이트(화학식 1)의 제조
실시예 5에서 제조한 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산(화학식 3) 8.9 g을 무수 메탄올 150 ㎖에 용해시키고 무수 황산 6.4 ㎖을 적가한 후, 24 시간 동안 환류하였다. 메탄올을 감압하에 농축하고 잔류물에 에틸아세테이트 200 ㎖와 물 150 ㎖을 가하였다. 포화 탄산수소나트륨용액으로 혼합액의 pH를 8로 조정하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 황색 오일상의 표제화합물 7.2 g (수율 77％)을 얻었다.
광학순도 : 98.5 ％ ee (HPLC)
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 2.89 (s, 4H), 3.60 - 3.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.93 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.06 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.26 - 7.30 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 1H).
실시예 8: 메틸 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-a]피리딘-5(4 H )-아세테이트(화학식 1)의 제조
실시예 5에서 제조한 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산(화학식 3) 8.9 g을 무수 메탄올 150 ㎖에 용해시키고, 메탄술폰산 7.5 ㎖을 적가하고, 24 시간 동안 환류하였다. 메탄올을 감압하에 농축하고 에틸아세테이트 200 ㎖와 물 150 ㎖을 첨가하고 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨용액으로 혼합액의 pH를 8로 맞추고 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 황색 오일상의 표제화합물 6.1g (수율 65％)을 얻었다. 수득한 생성물은 실시예 7에서 얻은 것과 동일하였다.
광학순도 : 98.5 ％ ee (HPLC).
실시예 9: 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-a] 피리딘-5(4 H )-아세테이트(화학식 1)의 제조
실시예 5에서 제조한 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산(화학식 3) 8.9 g을 디클로로메탄 60 ㎖에 용해시킨 후, 디메틸포름아미드 0.2 ㎖를 첨가하였다. 이 용액을 -20℃로 냉각하고 옥살릴클로라이드 4.7 ㎖ 와 디클로로메탄 20 ㎖의 혼합액을 -10℃ 이하에서 30분에 걸쳐 천천히 적가한 후, -10℃ 내지 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올 5.4 ㎖와 디클로로메탄 20 ㎖의 혼합액을 약 30분에 걸쳐 적가하고, 실온으로 서서히 가온한 다음 2 시간 동안 교반하였다. 물 70 ㎖를 천천히 적가한 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응액의 pH를 7.5로 조정하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액 150 ㎖로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 황색 오일상의 표제화합물 8.9 g (수율 96％)을 얻었다. 수득한 생성물은 실시예 7에서 얻은 것과 동일하였다.
광학순도 : 98.1 ％ ee (HPLC).
실시예 10: 메틸 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-a]피리딘-5(4 H )-아세테이트(화학식 1)의 제조
실시예 6에서 제조한 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산의 염산염(화학식 3의 염산염) 41.8 g을 디클로로메탄 252 ㎖에 현탁시키고 디메틸포름아미드 0.94 ㎖을 첨가하였다. 이 현탁액을 -20℃로 냉각하고, 옥살릴클로라이드 12.8 ㎖와 디클로로메탄 84 ㎖의 혼합액을 30분 에 걸쳐 -10 ℃ 이하에서 천천히 적가한 후, -10 ℃ 내지 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올 24.6 mL와 디클로로메탄 84 mL의 혼합액을 약 30분에 걸쳐 천천히 적가하고 서서히 실온으로 가온한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 170 ㎖를 천천히 적가한 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응액의 pH를 7.5로 조정하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액 150 ㎖로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 황색 오일상의 표제화합물 37.1g (수율 95％)을 얻었다. 수득한 생성물은 실시예 7에서 얻은 것과 동일하였다.
광학순도 : 98.5 ％ ee (HPLC).
실시예 11: 메틸 (S)-(+)-α-( o -클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-a]피리딘-5(4 H )-아세테이트(화학식 1)의 제조
실시예 5에서 제조한 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산(화학식 3) 7.9g을 디클로로메탄 80 mL에 용해시킨 후, 트리에틸아민 5 ㎖을 적가하고 용액의 온도를 -10℃ 이하로 낮추었다. 이 혼합액에 메틸 클로로포메이트 2.6 ㎖을 천천히 적가한 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 4 ㎖를 천천히 첨가하고 4-디메틸아미노피리딘 1.6 g을 첨가한 후, 1 시간 동안 교반하고 상온으로 올려 1 시간 더 교반하였다. 반응용액을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고 다시 탄산수소나트륨 포화용액으로 한차례 세척한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 황색 오일상의 표제화합 물 6.0 g (수율 73 ％)을 얻었다. 수득물은 실시예 7에서 얻은 것과 동일하였다.
광학순도 : 98.0 ％ ee (HPLC).
참조실시예 1: 클로피도그렐 황산수소염(화학식 1의 황산수소염)의 제조
유럽특허 제 0,281,459 호의 방법과 유사하게, 실시예 9에서 수득한 클로피도그렐(화학식 1) 35.0 g을 아세톤 150 ㎖에 용해시킨 후, 진한 황산 12.5 g을 적가하고, 10 ℃ 이하로 냉각한 다음 하룻밤 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후, 건조하여 표제화합물 39.7 g (수율 87 ％)을 수득하였다.
광학순도: 98.5 ％ ee (HPLC).
참조실시예 2: 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염(화학식 1의 1,5-나프탈렌디술폰산염)의 제조
국제특허 출원번호 제PCT/KR2004/002665 호의 방법과 유사하게, 실시예 9에서 수득한 클로피도그렐(화학식 1) 35.0 g을 아세톤 200 ㎖에 용해시킨 후, 아세톤 140 ㎖과 물 10 ㎖의 혼합액에 용해시킨 1,5-나프탈렌다이술폰산 사수화물 20.2 g을 30 분간에 걸쳐 적가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 0 내지 5 ℃에서 4시간 동안 더 교반한 다음, 생성된 결정을 여과하고 차가운 아세톤 100 ㎖로 세척하였다. 이를 50 ℃에서 건조하여 백색의 결정으로 표제 화합물 46.7 g (수율 90 ％)을 일수화물로서 얻었다.
융점: 223 내지 225 ℃
수분함량 : 1.91 ％ (칼-피셔법)
광학순도 : 99.8 ％ ee (HPLC).
본 발명의 방법에 따르면, 간편한 공정을 통해 말초동맥성 질환 및 관상동맥성 질환의 치료에 사용하는 클로피도그렐을 광학적으로 순수하게 고수율로 제조할 수 있다.

Claims (26)

  1. (1) 라세미체인 하기 화학식 2의 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산을 광학 활성의 아민 유도체를 이용해 광학분할하여 광학 활성체인 하기 화학식 3의 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 또는 그의 산부가염을 제조하고,
    (2) 제조된 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염을 메틸 에스테르화하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 1의 클로피도그렐의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112005033307500-PAT00016
    화학식 2
    Figure 112005033307500-PAT00017
    화학식 3
    Figure 112005033307500-PAT00018
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (1)의 광학분할이, 라세미체인 화학식 2의 화합물을 광학 활성의 아민 유도체와 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 부분입체이성체의 염을 결정화시킨 다음 이 염으로부터 광학 활성의 아민 유도체를 분리함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 4
    Figure 112005033307500-PAT00019
  3. 제 2 항에 있어서,
    광학 활성 아민 유도체가 에페드린 유도체, 2-아미노-1,2-디페닐에탄올 유도체, α-메틸벤질아민 유도체, α-(1-나프틸)에틸아민 유도체, 글루카민 유도체, 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    광학 활성 아민 유도체가 하기 화학식 5의 화합물임을 특징으로 하는 방법:
    화학식 5
    Figure 112005033307500-PAT00020
    상기 식에서, R은 수소, 할로겐, 니트로, 메틸 또는 메톡시이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R이 수소 또는 니트로인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서,
    화학식 4의 부분입체이성체의 염의 결정화가, 결정생성에 역효과를 주지 않는 용매에 화학식 2의 화합물과 광학 활성 아민 유도체를 가하고 실온 내지 용매의 비등점 온도에서 교반하여 생성된 용액 또는 현탁액을 0℃ 내지 실온으로 냉각함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    광학 활성 아민 유도체를 화학식 2의 화합물 1 몰 당량에 대하여 0.4 몰 당량 내지 1.1 몰 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매, 또는 이와 물과의 혼합용매임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    광학 활성 아민 유도체의 분리가, 수중에서 화학식 4의 부분입체이성체의 염을 염기로 알칼리화하여 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    염기를 화학식 4의 부분입체이성체의 염 1 몰 당량에 대하여 1 몰 당량 내지 3 몰 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    염기가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    라세미체인 화학식 2의 화합물이, α-브로모-(2-클로로페닐)아세트산을 4,5,6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 또는 그의 염으로 치환반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    치환반응이 염기 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    염기를 4,5,6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 또는 그의 염 1 몰 당량에 대하여 2 몰 당량 내지 4 몰 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2)의 에스테르화가, 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염을, i) 불활성 용매 중에서 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 6의 염소화 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하고, 이를 메탄올과 반응시켜 수행되거나; ii) 불활성 용매 중에서 염기 존재하에 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식 7의 산-무수물을 제조하고, 이를 메탄올과 반응시켜 수행되거나; 또는 iii) 산 촉매 존재 하에 메탄올 중에서 메탄올과 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 6
    Figure 112005033307500-PAT00021
    화학식 7
    Figure 112005033307500-PAT00022
    상기 식에서, R1은 C1-4 알킬이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    공정 i)에서 염소화제가 티오닐 클로라이드, 오염화인, 포스포릴 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    공정 i)에서 염소화제가 옥살릴 클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16 항에 있어서,
    공정 i)에서 염소화제를 화학식 3의 화합물 또는 그의 산부가염 1 몰 당량에 대하여 1 몰 당량 내지 5 몰 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 16 항에 있어서,
    공정 ii)에서 알킬 클로로포르메이트가 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, n-프로필 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 및 이소부틸 클로로포르메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 16 항에 있어서,
    공정 ii)에서 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 디메틸아미노피리딘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 16 항에 있어서,
    공정 iii)에서 산 촉매가 무수 염산, 무수 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항의 방법에 따른 광학분할 단계에서 중간체로서 얻어지는, 하기 화학식 4로 표시되는 부분입체이성체의 염:
    화학식 4
    Figure 112005033307500-PAT00023
  24. 제 23 항에 있어서,
    광학 활성 아민 유도체가 에페드린 유도체, 2-아미노-1,2-디페닐에탄올 유도체, α-메틸벤질아민 유도체, α-(1-나프틸)에틸아민 유도체, 글루카민 유도체, 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 염.
  25. 제 23 항에 있어서,
    광학 활성 아민 유도체가 하기 화학식 5의 화합물임을 특징으로 하는 염:
    화학식 5
    Figure 112005033307500-PAT00024
    상기 식에서, R은 수소, 할로겐, 니트로, 메틸 또는 메톡시이다.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R이 수소 또는 니트로인 것을 특징으로 하는 염.
KR1020050054303A 2005-06-23 2005-06-23 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 KR100678287B1 (ko)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050054303A KR100678287B1 (ko) 2005-06-23 2005-06-23 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
RU2008102389/04A RU2357970C1 (ru) 2005-06-23 2005-11-28 Способ получения клопидогрела и промежуточные соединения, используемые в способе
US11/917,794 US7652140B2 (en) 2005-06-23 2005-11-28 Method of preparing clopidogrel and intermediates used therein
JP2008518011A JP2008546761A (ja) 2005-06-23 2005-11-28 クロピドグレルの製造方法及びこの方法に用いられる中間体
AU2005333309A AU2005333309B2 (en) 2005-06-23 2005-11-28 Method of preparing clopidogrel and intermediates used therein
PCT/KR2005/004017 WO2006137628A1 (en) 2005-06-23 2005-11-28 Method of preparing clopidogrel and intermediates used therein
EP05818892A EP1907397B1 (en) 2005-06-23 2005-11-28 Method of preparing clopidogrel and intermediates used therein
ES05818892T ES2366334T3 (es) 2005-06-23 2005-11-28 Método de preparación de clopidogrel y productos intermedios usados en el mismo.
CA002612996A CA2612996A1 (en) 2005-06-23 2005-11-28 Method of preparing clopidogrel and intermediates used therein
AT05818892T ATE514702T1 (de) 2005-06-23 2005-11-28 Verfahren zur herstellung von clopidogrel und dabei verwendete zwischenprodukte
CN2005800502327A CN101208347B (zh) 2005-06-23 2005-11-28 制备氯吡格雷的方法和其中使用的中间体
IL187640A IL187640A0 (en) 2005-06-23 2007-11-26 Method for preparing clopidogrel and intermediates used therein
US12/549,850 US7763730B2 (en) 2005-06-23 2009-08-28 Method preparation clopidogrel and intermediates used therein

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050054303A KR100678287B1 (ko) 2005-06-23 2005-06-23 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060134541A true KR20060134541A (ko) 2006-12-28
KR100678287B1 KR100678287B1 (ko) 2007-02-02

Family

ID=37570622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050054303A KR100678287B1 (ko) 2005-06-23 2005-06-23 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7652140B2 (ko)
EP (1) EP1907397B1 (ko)
JP (1) JP2008546761A (ko)
KR (1) KR100678287B1 (ko)
CN (1) CN101208347B (ko)
AT (1) ATE514702T1 (ko)
AU (1) AU2005333309B2 (ko)
CA (1) CA2612996A1 (ko)
ES (1) ES2366334T3 (ko)
IL (1) IL187640A0 (ko)
RU (1) RU2357970C1 (ko)
WO (1) WO2006137628A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100848936B1 (ko) * 2007-05-17 2008-07-29 주식회사 대희화학 클로피도그렐 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에사용되는 신규 중간체 화합물
WO2009151256A2 (ko) 2008-06-09 2009-12-17 엔자이텍(주) 클로피도크렐 및 그의 유도체의 제조방법

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
KR20090086903A (ko) * 2007-04-18 2009-08-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 개선된 클로피도그렐의 제조 방법
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102336767A (zh) * 2011-07-11 2012-02-01 华东理工大学 制备高纯度手性α-取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH15674A (en) * 1979-07-06 1983-03-11 Syntex Corp Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
JP3030780B2 (ja) * 1988-12-29 2000-04-10 日本農薬株式会社 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
JPH10237013A (ja) * 1996-12-28 1998-09-08 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 光学活性２−ベンジルコハク酸の製造法
IT1311921B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
MXPA03006133A (es) * 2001-01-24 2004-05-04 Cadila Healthcare Ltd Proceso para preparar clopidogrel.
IN191030B (ko) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
HU230004B1 (en) * 2001-06-21 2015-04-28 Sanofi Aventis Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid
CA2352520C (en) 2001-07-06 2007-10-02 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
JP4319847B2 (ja) * 2002-02-13 2009-08-26 第一三共株式会社 （１ｓ，２ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法
US20050059696A1 (en) * 2003-05-08 2005-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the recovery of S -(+)-methyl- (2-chlorophenyl)- (6,7-dihydro- 4H-thieno [3,2-c] pyrid-5-yl) acetate hydrogen sulfate (clopidogrel bisulfate) from its (R) and mixture of (R) and (S)- isomers
RS20050937A (en) * 2003-06-20 2008-04-04 Metabolex Inc., Resolution of alpha- (phenoxy)phenylacetic acid derivatives
JP2005023055A (ja) * 2003-07-04 2005-01-27 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 新規光学活性アミン
JPWO2005040099A1 (ja) * 2003-10-23 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 ３−置換−（２ｒ，３ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法およびその中間体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100848936B1 (ko) * 2007-05-17 2008-07-29 주식회사 대희화학 클로피도그렐 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에사용되는 신규 중간체 화합물
WO2009151256A2 (ko) 2008-06-09 2009-12-17 엔자이텍(주) 클로피도크렐 및 그의 유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR100678287B1 (ko) 2007-02-02
IL187640A0 (en) 2008-03-20
WO2006137628A1 (en) 2006-12-28
AU2005333309B2 (en) 2009-04-23
AU2005333309A1 (en) 2006-12-28
CN101208347A (zh) 2008-06-25
US7652140B2 (en) 2010-01-26
EP1907397A4 (en) 2009-05-27
EP1907397A1 (en) 2008-04-09
ES2366334T3 (es) 2011-10-19
CN101208347B (zh) 2011-01-12
US20090318701A1 (en) 2009-12-24
JP2008546761A (ja) 2008-12-25
EP1907397B1 (en) 2011-06-29
ATE514702T1 (de) 2011-07-15
CA2612996A1 (en) 2006-12-28
US7763730B2 (en) 2010-07-27
RU2357970C1 (ru) 2009-06-10
US20080214821A1 (en) 2008-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100678287B1 (ko) 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR102384529B1 (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
EP2468749A1 (en) Process for the preparation of Linagliptin
EP1501838B1 (en) A process for the preparation of clopidogrel
KR100834967B1 (ko) 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법
EP1841774A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENOÝ2,3b¨THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI
JP2009521525A (ja) 光学分離によるｓ−（＋）−クロピドグリルの製造方法
KR20070066518A (ko) 고체상 반응을 이용한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
JP2002537389A (ja) ベンゾチアゾロン化合物を製造する新規方法
JPH04112860A (ja) Ｎ―（置換ベンゾイル）―Ｎ―（３―クロロフェニル）―β―アラニン及びその塩
KR20090053058A (ko) 신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를분리하는 방법
KR20070113197A (ko) 5,6-디하이드로-4-(에스)-(에틸아미노)-6-(에스)메틸-4에이치-티에노[2,3비]티오피란-2-술폰아미드-7,7-디옥사이드염산의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120313

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131231

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141215

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161216

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180104

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181218

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191226

Year of fee payment: 14