CN101208347A - 制备氯吡格雷的方法和其中使用的中间体 - Google Patents

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Abstract

可以通过如下方法以高产率制备旋光纯的氯吡格雷：使用旋光胺旋光拆分式(II)的化合物的外消旋形式，以形成式(III)的化合物或其酸加成盐的旋光形式；并将式(III)的化合物或其酸加成盐甲基化。

Description

制备氯吡格雷的方法和其中使用的中间体
发明领域
本发明涉及以高产率制备旋光纯的氯吡格雷的方法和其中使用的新中间体。
发明背景
氯吡格雷——式(I)的(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-a]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯是血小板聚集抑制剂，它有效治疗外周动脉疾病如中风、血栓形成和栓塞，以及冠状动脉疾病如心肌梗死和心绞痛：
Figure S2005800502327D00011
在欧洲专利0,281,459、0,466,569、0,971,915、0,099,802、1,021,449、1,404,681和1,353,928以及国际公布专利WO 2004/094374中描述了制备氯吡格雷的多种方法。在这些方法中，在商业适用性方面优选的是涉及使用旋光拆分剂拆分由式(I)的氯吡格雷或其中间体和其左旋异构体组成的外消旋体的方法。
例如，欧洲专利0,281,459公开了制备式(I)的氯吡格雷的方法：通过氯吡格雷的外消旋体与(1R)-(-)-10-樟脑磺酸反应，以选择性地形成氯吡格雷的樟脑磺酸盐，并从中除去樟脑磺酸盐部分(旋光拆分过程)；以及欧洲专利0,099,802和1,353,928公开的方法：使用(1R)-(-)-10-樟脑磺酸通过旋光拆分如上所述的氯吡格雷外消旋体的中间体，再接着从经拆分的中间体制备期望的氯吡格雷(参见反应路线1)。
反应路线1
欧洲专利0,281,459
欧洲专利0,099,802
欧洲专利1,353,928
Figure S2005800502327D00023
然而，这些方法的问题在于：通过从氯吡格雷或其中间体的外消旋体与(1R)-(-)-10-樟脑磺酸选择性结晶而形成的氯吡格雷或其中间体的盐不具有足够的旋光纯度且必须进行进一步纯化，该纯化会导致产率下降。此外，因为(1R)-(-)-10-樟脑磺酸在水中的高溶解度，难以从反应溶液中将其回收以供循环。
发明概述
因此，本发明的主要目的是提供用于制备旋光纯的氯吡格雷的简单、高产率的方法。
本发明的另一目的是提供用于制备氯吡格雷的新中间体。
根据本发明的一个方面，提供了制备式(I)的氯吡格雷的方法，其包括以下步骤：
(a)使用旋光胺旋光拆分式(II)的化合物的外消旋形式，以形成式(III)的化合物或其酸加成盐的旋光形式；和
(b)将在步骤(a)中形成的式(III)的化合物或其酸加成盐甲基化：
Figure S2005800502327D00031
根据本发明的另一个方面，提供了在制备氯吡格雷中用作中间体的式(IV)的盐：
Figure S2005800502327D00032
发明详述
本发明的方法包括旋光拆分过程(由子步骤(a-1)和(a-2)组成的步骤(a))和酯化过程(步骤(b))，如反应路线2中所示。
反应路线2
Figure S2005800502327D00033
<步骤(a)>
根据本发明的旋光拆分过程(步骤(a))包括：使式(II)的化合物的外消旋形式与旋光胺反应以结晶式(IV)的盐(步骤(a-1))，并从所述盐中除去旋光胺部分以形成式(III)的化合物的旋光形式(步骤(a-2))。
<步骤(a-1)>
步骤(a-1)中的式(IV)盐的结晶可以如下进行：将式(II)的化合物和旋光胺加至合适的溶剂中，在从室温到所述溶剂沸点范围内的温度搅拌所得溶液，并使所得混合物冷却到0℃至室温。
本发明中使用的旋光胺可以是用于旋光拆分外消旋羧酸的任何常规旋光拆分剂中的一种(参见[E.L.Eliel，S.L.Eliel和L.N.Mander，Stereochemistry of Organic Chemistry，1994，John Wiley & Son，New York，pp 329-337])。这样的胺选自：麻黄碱、2-氨基-1，2-二苯基乙醇、α-甲基苄胺、α-(1-萘基)乙胺、葡糖胺、2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇及其衍生物，优选式(V)的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-取代苯基)-1，3-丙二醇化合物：
Figure S2005800502327D00041
其中，R为氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基。
以式(II)的化合物的量为基准，旋光胺可按从0.4至1.1摩尔当量范围内的量使用。
适合用作本发明的溶剂的为有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷和N，N-二甲基甲酰胺，或为所述有机溶剂中的一种与水的混合物。
这样得到的式(IV)的盐具有令人满意的旋光纯度，它无需进一步纯化，但如果必要，可从上文列出的任意溶剂中再将其重结晶以改善其纯度。
<步骤(a-2)>
在步骤(a-2)中，可以如下制备式(III)的化合物：用碱将式(IV)的盐的水溶液碱化，然后过滤或萃取，以从式(IV)的盐中分离旋光胺供进一步循环，并酸化滤液，用有机溶剂萃取该滤液。
本发明中使用的碱可为氢氧化钠或氢氧化钾，且以式(IV)的化合物的量为基准，该碱的量优选地在1至3摩尔当量的范围内。
通过过滤得到从盐中释放的旋光胺；当旋光胺为液体时，可使用常规的有机溶剂通过萃取将其分离。经由包括重结晶或蒸馏步骤的简单纯化程序，可将这样分离的旋光胺再用于步骤(a-1)的结晶过程中。
在除去旋光胺部分后，将滤液酸化，以使其pH变为2至5，然后用有机溶剂如乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷萃取。将所得萃取液浓缩，得到泡沫形式的式(III)的化合物。优选地，将这样得到的式(III)的化合物转化为纯的酸加成盐晶体(例如：盐酸盐晶体)的形式。
可以通过常规方法(参见欧洲专利0,099,802)制备式(II)的化合物的外消旋形式。优选地用于本发明的方法的是如反应路线3中所示的4，5，6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶或其酸加成盐与α-溴-(2-氯苯基)乙酸，二者均是可商购的。
反应路线3
Figure S2005800502327D00051
特别地，可通过在碱存在下，在合适的溶剂中，使α-溴-(2-氯苯基)乙酸与4，5，6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶或其酸加成盐反应，来制备式(II)的化合物。
可以用于本发明的溶剂的典型实例包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈及其混合物，用于本发明中的碱的典型实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及其混合物。以4，5，6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶或其酸加成盐的量为基准，使用的碱的量在1至10摩尔当量的范围内，优选2至4摩尔当量，且α-溴-(2-氯苯基)乙酸的量在0.5至2摩尔当量的范围内，优选0.9至1.1摩尔当量。该反应可以在从0℃至溶剂沸点范围内的温度进行，优选从5至40℃。
<步骤(b)>
可以如下进行甲基化步骤(b)：(i)使式(III)的化合物或其酸加成盐与氯化剂在惰性溶剂中反应，以形成式(VI)的氯化化合物或其酸加成盐，将其用甲醇处理；或(ii)在碱存在下，使式(III)的化合物或其酸加成盐与氯甲酸烷基酯在惰性溶剂中反应，以形成式(VII)的酸酐，将其用甲醇处理；或(iii)使式(III)的化合物或其酸加成盐与甲醇在酸催化剂存在下反应；
其中，R1为C1-4烷基。
在步骤(b)中，式(III)的化合物或其酸加成盐与氯化剂的反应可在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯中，在从-30至40℃、优选从-15℃至室温范围内的温度进行，以得到式(VI)或其酸加成盐的氯化化合物。用于本发明的氯化剂的典型实例包括亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、光气、双光气、三光气、草酰氯及其混合物，其中草酰氯是优选的。以式(III)的化合物或其酸加成盐的量为基准，使用的氯化剂的量优选地在1至5摩尔当量的范围内。
然后，式(VI)的氯化化合物或其酸加成盐与甲醇的反应可以在从-15℃至室温范围内的温度进行。以式(III)的化合物或其酸加成盐的量为基准，使用的甲醇的量优选地在1至10摩尔当量的范围内。
式(III)的化合物或其酸加成盐与氯甲酸烷基酯的反应可在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、苯和甲苯中，在碱存在下，在从-30至40℃、优选从-15℃至室温范围内的温度进行，以得到式(VII)的酸酐。适合用于该步骤的是氯甲酸烷基酯如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯和氯甲酸异丁酯。在所述步骤中使用的碱的典型实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、甲基吡啶、rutidine、二甲氨基吡啶及其混合物。以式(III)的化合物或其酸加成盐的量为基准，氯甲酸烷基酯和碱的量优选地分别在1至3摩尔当量和1至4摩尔当量的范围内。
可以通过将甲醇加至在上述步骤中得到的混合物中，并在从-15℃至室温范围内的温度搅拌所得混合物，来进行式(VII)的酸酐与甲醇的反应。以式(III)的化合物或其酸加成盐的量为基准，使用的甲醇的量优选地在1至10摩尔当量的范围内。
式(III)的化合物或其酸加成盐与甲醇的反应可在甲醇中，在酸催化剂如无水盐酸、硫酸、甲磺酸和对甲苯磺酸存在下进行。以式(III)的化合物或其酸加成盐的量为基准，使用的酸催化剂的量优选地在1至4摩尔当量的范围内。
这样得到的式(I)的旋光氯吡格雷的甲酯实际上不含左旋异构体，且可通过常规方法(参见欧洲专利0,281,459和国际申请专利PCT/KR2004/002665)将其转化为它的酸加成盐形式。氯吡格雷的这样的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、2-萘磺酸盐和1，5-萘二磺酸盐。
根据本发明的方法得到的氯吡格雷或其酸加成盐具有至少98％ee的高旋光纯度，其符合美国药典要求的最低药用纯度。
此外，在根据本发明制备氯吡格雷中用作中间体的式(IV)的盐是新化合物，其包含旋光胺如麻黄碱、2-氨基-1，2-二苯基乙醇、α-甲基苄胺、α-(1-萘基)乙胺、葡糖胺、2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇及其衍生物，优选的是式(V)的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-取代苯基)-1，3-丙二醇。
仅为说明的目的给出下列实施例，且并非意在限制本发明的范围。
实施例1：(±)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]-5-乙酸(式(II)的制 备
将50.0g的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐和74.6g的α-溴-(2-氯苯基)乙酸相继加至275ml的水和75ml的甲醇的混合物中，在搅拌下将所得溶液冷却至10℃以下。将溶解在142ml的水中的63.9g的85.0％KOH缓慢加至上述溶液中，同时保持温度在15℃以下。将所得透明溶液加热至40℃并在该温度搅拌3hr。用6N-HCl调节反应溶液的pH至3.5，冷却至室温并搅拌2hr。然后，将反应混合物再冷却至5℃以下并搅拌2hr。过滤沉淀的晶体，依次用150ml的水和100ml的正己烷洗涤，并在40℃干燥，以得到81.7g的标题化合物(产率：88％)，为白黄色一水合物。
m.p.：114-116℃
含水量：5.6％(卡尔-费歇尔法)
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ3.00(brs，2H)，3.16-3.56(m，2H)，4.05-4.28(m，2H)，5.14(d，1H，J＝4.4Hz)，6.04(brs，H)，6.55-6.68(m，1H)，7.04-7.31(m，1H)，7.31-7.41(m，1H)，7.85-7.98(m，1H)
13C-NMR(CDCl3，ppm)：δ22.64，48.47，50.43，67.13，124.72，125.58，128.00，129.35，130.36，130.57，130.72，132.01，132.06，135.63，170.34
IR(KBr，cm-1)：3394，3079，1668，1638
MS(ESI，M/Z)：308.2(M+H)
实施例2：(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-乙酸 ·(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-，3-丙二醇盐(式(，IV))的制备
将167.0g的在实施例1中得到的(±)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-乙酸一水合物和55.0g的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(式(V)：R为硝基)加至1000ml的水和1500ml的甲醇的混合物中，将所得溶液回流12hr。将所得反应混合物缓慢冷却至低于5℃并搅拌2hr。过滤沉淀的晶体，用200ml的甲醇洗涤并在40℃干燥，以得到113g的标题化合物(产率：计算值的85％)，为白黄色粉末。
m.p.：199-201℃
旋光度：[α]D 20+9.53°(c＝1％，DMF)
旋光纯度：99.0％ee(HPLC，在式(III)的化合物上)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ2.61-2.91(m，4H)，2.92-3.07(m，1H)，3.12-3.28(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.52(d，1H，J＝14.5Hz)，3.68(d，1H，J＝14.5Hz)，4.50(s，1H)，4.79(d，1H，J＝7.0Hz)，6.74(d，1H，J＝5.1Hz)，7.10-7.35(m，3H)，7.39(d，1H，J＝7.4Hz)，7.63(d，2H，J＝8.6Hz)，7.74(d，1H，J＝7.4Hz)，8.21(d，2H，J＝8.6Hz)
13C-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ25.29，47.95，50.34，58.19，59.38，70.13，70.57，122.75，123.27，125.50，126.74，128.09，128.34，128.91，130.41，132.78，133.76，134.33，137.45，146.89，150.15，173.77
IR(KBr，cm-1)3419，1920，1606，1556，1518，1350
将这样得到的40.0g的化合物从280ml的90％异丙醇中重结晶，以得到35.0g的具有更高纯度的标题化合物。
m.p.：207-208℃
旋光度：[α]D 20+9.56°(c＝1％，DMF)
旋光纯度：99.9％ee(HPLC，以式(III)的化合物计)
实施例3：(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-乙酸 ·(1R，2R)-(-)-2-所基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐(式(IV))的制备
将130.0g的在实施例1中得到的(±)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-乙酸一水合物和42.4g的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(式(V)：R为硝基)加至800ml的水和3200ml的异丙醇的混合物中。然后，回流所得悬浮液直至其变为均匀的溶液。将所得溶液冷却至低于5℃并搅拌2hr。过滤沉淀的晶体，用200ml的异丙醇洗涤并在40℃干燥，以得到78.0g的标题化合物，为白黄色固体(产率：计算值的75％)。该固体与实施例2中得到的相同。
m.p.：201-202℃
旋光度：[α]D 20+9.50°(c＝1％，DMF)
旋光纯度：99.4％ee(HPLC，以式(III)的化合物计)
实施例4：(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-乙酸 ·(，1R，2R)-(-)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇盐(式(IV))的制备
将10.0g的在实施例1中得到的(±)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-乙酸一水合物和2.8g的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(式(V)：R为氢)加至100ml的95％异丙醇中。然后，回流所得溶液直至其变为均匀的溶液。将所得溶液冷却至低于5℃并搅拌2hr。过滤沉淀的晶体，用10ml的异丙醇洗涤并在40℃干燥，以得到4.2g的标题化合物，为白黄色固体(产率：计算值的57％)。
m.p.：181-183℃
旋光纯度：99.0％ee(HPLC，在式(III)的化合物上)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ2.72-2.84(4H，m)，2.99-3.03(1H，m)，3.18(1H，dd，J＝11.51，5.76Hz.)，3.34(1H，dd，J＝11.63，3.47Hz.)，3.60(2H，dd，J＝49.87，14.40Hz.)，4.48(1H，s)，4.58(1H，d，J＝8.37Hz.)，6.74(1H，d，J＝5.09Hz.)，7.22-7.41(9H，m)，7.75(1H，dd，J＝7.54，1.89Hz.)
13C-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ25.32，47.96，50.35，58.57，59.01，70.83，70.91，122.70，125.49，126.67，126.81，127.57，128.17，128.83，130.45，132.77，133.74，134.42，137.74，142.18，173.90
IR(KBr，cm-1)：3455，3069，1561
实施例5：(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-乙酸(式 (III))的制备
将113.0g的在实施例2或3中得到的盐加至250ml的水中并冷却至5℃以下。向其中加入溶解在125ml的蒸馏水中的17.4g的氢氧化钠并在该温度搅拌30分钟。过滤沉淀的晶体并用125ml的蒸馏水洗涤。从中分离并回收43.0g的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(式(V)：R为硝基)(回收率：93％)。另一方面，向滤液中加入113g的氯化钠和340ml的氯仿，用6N-HCl调节所得混合物的pH至3.5，并分离有机层。再用340ml的氯仿萃取水层。合并氯仿层，减压浓缩，以得到68g的泡沫材料形式的标题化合物。
旋光纯度：99.0％ee(HPLC)
实施例6：(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-乙酸盐 酸盐(式(III)的盐酸盐)的制备
将61g的在实施例5中得到的(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-乙酸加至300ml的丙酮和15ml的甲醇的混合物中，接着加热至40℃。向其中加入16.4ml的浓盐酸，并将所得混合物在室温搅拌2hr，然后在5℃下以下搅拌至少2hr。过滤沉淀的晶体，用100ml的丙酮洗涤并在40℃减压干燥，以得到61g的标题化合物，为浅黄色固体(产率：90％)。
m.p.：200-201℃
旋光度：[α]D 20+64.87°(c＝1％，MeOH)
旋光纯度：99.5％ee(HPLC)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ3.10(s，3H)，3.47(s，2H)，4.30(s，2H)，5.54(s，1H)，6.91(d，1H，J＝4.8Hz)，7.44(d，1H，J＝4.8Hz)，7.46-7.58(m，2H)，7.65(d，1H，7.4Hz)，7.97(d，1H，J＝7.1Hz)
13C-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ21.78，48.81，50.17，65.43，125.04，125.54，127.99，128.29，128.36，130.37，130.46，131.49，132.02，134.43，167.53
IR(KBr，cm-1)：3435，3114，1728
实施例7：(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-a]吡啶-5(4H)-乙酸甲 酯(式(I))的制备
将8.9g的在实施例5中得到的(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸溶于150ml的无水甲醇中，并向其中加入6.4ml的无水硫酸。将所得混合物回流24hr。然后对所得混合物进行减压以从中除去甲醇。向所得残余物中加入200ml的乙酸乙酯和150ml的水，使用饱和碳酸氢钠调节pH至8以促使水相和有机相分离。分离有机层，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，以得到7.2g的标题化合物，为黄色的油(产率：77％)。
旋光纯度：98.5％ee(HPLC)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ2.89(s，4H)，3.60-3.78(m，2H)，3.73(s，3H)，4.93(s，1H)，6.67(d，1H，J＝5.1Hz)，7.06(d，1H，J＝5.1Hz)，7.26-7.30(m，2H)，7.37-7.45(m，1H)，7.68-7.77(m，1H)
实施例8：(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-a]吡啶-5(4H)-乙酸甲 酯(式(I))的制备
将8.9g的在实施例5中得到的(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸溶于150ml的无水甲醇中，向其中加入7.5ml的甲磺酸。然后将所得混合物回流24hr，并进行减压以从中除去甲醇。向所得残余物中加入200ml的乙酸乙酯和150ml的水，用饱和碳酸氢钠调节pH至8以促使水相和有机相分离。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，以得到6.1g的标题化合物，为黄色的油(产率：65％)，与在实施例7中得到的相同。
旋光纯度：98.5％ee(HPLC)
实施例9：(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-a]吡啶-5(4H)-乙酸甲 酯(式(I))的制备
将8.9g的在实施例5中得到的(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸溶于60ml的二氯甲烷中，向其中加入0.2ml的二甲基甲酰胺并将所得混合物冷却至-20℃。经30分钟的时间，在-10℃以下，向其中缓慢加入4.7ml的草酰氯与20ml的二氯甲烷的混合物，然后在-10至0℃的温度搅拌2hr。接着经30分钟的时间，向上述混合物中加入5.4ml的甲醇和20ml的二氯甲烷的混合物，缓慢升温至室温，然后在相同的温度下搅拌2hr。向所得溶液中缓慢加入70ml的水，用饱和碳酸氢钠调节pH至7.5以促使水相和有机相分离。分离有机层，用150ml的饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩以得到8.9g的标题化合物，为黄色的油(产率：96％)，与实施例7中得到的相同。
旋光纯度：98.1％ee(HPLC)
实施例10：(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-a]吡啶-5(4H)-乙酸 甲酯(式(I))的制备
将41.8g的在实施例6中得到的(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸盐酸盐悬浮于252ml的二氯甲烷中，向其中加入0.94ml的二甲基甲酰胺并冷却至-20℃。经30分钟的时间，在-10℃以下，向其中缓慢加入12.8ml的草酰氯和84ml的二氯甲烷的混合物，然后在-10至0℃范围内的温度搅拌2hr。经30分钟的时间，向其中加入24.6ml的甲醇和84ml的二氯甲烷的混合物，将所得混合物升温至室温，然后在相同的温度下搅拌2hr。向所得溶液中缓慢加入170ml的水，用饱和碳酸氢钠调节pH至7.5以促使水相和有机相分离。分离所得有机层，用150ml的饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩以得到37.1g的标题化合物，为黄色的油(产率：95％)，其与在实施例7中得到的相同。
旋光纯度：98.5％ee(HPLC)
实施例11：(S)-(+)-α-邻氯苯基-6，7-二氢噻吩并[3，2-a]吡啶-5(4H)-乙酸甲 酯(式(I))的制备
将7.9g的在实施例5中得到的(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸溶解在80ml的二氯甲烷中，向其中加入5ml的三乙胺并将所得混合物冷却至-10℃以下。向其中加入2.6ml的氯甲酸甲酯并在0℃搅拌2hr。然后，向所得混合物中加入4ml的甲醇，向其中加入1.6g的4-二甲氨基吡啶并将所得混合物在该温度下搅拌1hr，再在室温搅拌1hr。然后依次用饱和氯化铵和碳酸氢钠洗涤反应混合物。分离所得有机层，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，以得到6.0g的标题化合物，为黄色的油(产率：73％)，其与在实施例7中得到的相同。
旋光纯度：98.0％ee(HPLC)
参比例1：氯吡格雷硫酸氢盐(式(I)的硫酸氢盐)的制备
根据欧洲专利0,281,459中公开的方法，将35.0g的在实施例9中得到的氯吡格雷溶解在150ml的丙酮中并向其中加入12.5g的浓硫酸。将所得混合物冷却至10℃以下并搅拌过夜。过滤沉淀的晶体，用丙酮洗涤并干燥，以得到39.7g的标题化合物(产率：87％)。
旋光纯度：98.5％ee(HPLC)
参比例2：氯吡格雷-1，5-萘二磺酸盐(式(I)的1，5-萘二磺酸盐)的制备
根据国际申请专利PCT/KR2004/002665中公开的方法，将35.0g的在实施例9中得到的氯吡格雷溶解在200ml的丙酮中。经30分钟的时间，将溶解在140ml的丙酮和10ml的水的混合物中的20.2g的1，5-萘二磺酸四水合物加至氯吡格雷溶液中，将所得混合物在室温搅拌12hr，然后在0至5℃搅拌4hr。过滤沉淀的晶体，用100ml的冷丙酮洗涤并在50℃干燥，以得到46.7g的标题化合物，为白色粉末(产率：90％)。
m.p.：223-225℃
含水量：1.91％(卡尔-费歇尔法)
旋光纯度：99.8％ee(HPLC)
如上所示，本发明的方法以高产率给出了旋光纯的氯吡格雷。
尽管已关于上述具体实施方案描述了本发明，但应该意识到，本领域技术人员可以对本发明进行各种修饰和改变，其也落入由所附权利要求定义的本发明的范围内。

Claims (26)

1.一种制备式(I)的氯吡格雷的方法，其包括下列步骤：
(a)使用旋光胺旋光拆分式(II)的化合物的外消旋形式，以形成式(III)的化合物或其酸加成盐的旋光形式；和
(b)将在步骤(a)中形成的式(III)的化合物或其酸加成盐甲基化：
Figure S2005800502327C00011
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)中的所述旋光拆分包括：使式(II)的化合物的外消旋形式与所述旋光胺反应以结晶式(IV)的盐，并从其回收所述旋光胺以得到式(III)的化合物的旋光形式：
Figure S2005800502327C00012
3.权利要求2的方法，其中所述旋光胺选自：麻黄碱、2-氨基-1，2-二苯基乙醇、α-甲基苄胺、α-(1-萘基)乙胺、葡糖胺、2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇衍生物及其衍生物。
4.权利要求2的方法，其中所述旋光胺为式(V)的化合物：
Figure S2005800502327C00021
其中，R为氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基。
5.权利要求4的方法，其中R为氢或硝基。
6.权利要求2的方法，其中式(IV)的盐的结晶如下进行：将式(II)的化合物和所述旋光胺加至溶剂中，在从室温到所述溶剂沸点范围内的温度搅拌所得溶液，并使所得混合物冷却到0℃至室温范围内的温度。
7.权利要求6的方法，其中以式(II)的化合物的量为基准，所述旋光胺以从0.4至1.1摩尔当量范围内的量使用。
8.权利要求6的方法，其中所述溶剂为选自下列的有机溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物，或者为所述有机溶剂中的一种与水的混合物。
9.权利要求2的方法，其中通过用碱来碱化式(IV)的盐的水溶液进行所述旋光胺的回收。
10.权利要求9的方法，其中以式(IV)的化合物的量为基准，所述碱以从1至3摩尔当量范围内的量使用。
11.权利要求9的方法，其中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
12.权利要求1的方法，其中通过进行α-溴-(2-氯苯基)乙酸与4，5，6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶或其酸加成盐的取代反应来制备式(II)的化合物的外消旋形式。
13.权利要求12的方法，其中所述取代反应在碱存在下进行。
14.权利要求13的方法，其中所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及其混合物。
15.权利要求13的方法，其中以4，5，6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶或其酸加成盐的量为基准，所述碱以从2至4摩尔当量范围内的量使用。
16.权利要求1的方法，其中如下进行甲基化步骤(b)：(i)使式(III)的化合物或其酸加成盐与氯化剂在惰性溶剂中反应，以形成式(VI)的氯化化合物或其酸加成盐，将其用甲醇处理；或(ii)在碱存在下，使式(III)的化合物或其酸加成盐与氯甲酸烷基酯在惰性溶剂中反应，以形成式(VII)的酸酐，将其用甲醇处理；或(iii)使式(III)的化合物或其酸加成盐与甲醇在酸催化剂存在下反应；
Figure S2005800502327C00031
其中，R1为C1-4烷基。
17.权利要求16的方法，其中所述氯化剂选自：亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、光气、双光气、三光气、草酰氯及其混合物。
18.权利要求16的方法，其中所述氯化剂为草酰氯。
19.权利要求16的方法，其中以式(III)的化合物或其酸加成盐的量为基准，所述氯化剂以从1至5摩尔当量范围内的量使用。
20.权利要求16的方法，其中所述氯甲酸烷基酯选自：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯及其混合物。
21.权利要求16的方法，其中所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、甲基吡啶、rutidine、二甲氨基吡啶及其混合物。
22.权利要求16的方法，其中所述酸催化剂选自：无水盐酸、无水硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。
23.式(IV)的盐，其用作权利要求1或2的方法中的中间体：
24.权利要求23的盐，其中所述旋光胺选自：麻黄碱、2-氨基-1，2-二苯基乙醇、α-甲基苄胺、α-(1-萘基)乙胺、葡糖胺、2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇及其衍生物。
25.权利要求23的盐，其中所述旋光胺为式(V)的化合物：
Figure S2005800502327C00042
其中，R为氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基。
26.权利要求25的盐，其中R为氢或硝基。
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