CN116218942A - 一种非奈利酮关键中间体及成品的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种非奈利酮及其关键中间体的制备方法。本发明使用生物酶拆分制备非奈利酮关键手性中间体(S)‑式I化合物。本发明该具有反应手性选择性高，绿色环保，收率高，且无需使用色谱分离技术，适合工业化生产等优势。

Description

一种非奈利酮关键中间体及成品的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种使用水解酶来制备高手性纯度非奈利酮关键中间体及成品的制备方法。
背景技术
非奈利酮(Finerenone)是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，在临床前研究中显示可阻断盐皮质激素受体过度激活导致的有害影响。在糖尿病患者中盐皮质激素受体过度激活被认为会导致慢性肾病进展和心血管受损，这可能由代谢、血流动力学或炎症和纤维化等因素驱动。
2021年7月9日，基于FIDELIO-DKDIII期临床研究在慢性肾病伴2型糖尿病成人患者中的阳性结果，美国FDA批准非奈利酮(finerenone，
Figure BDA0004111035900000011
)上市。
2021年12月22日，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)推荐批准非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的上市申请，推荐非奈利酮(10mg或20mg)用于慢性肾病(3和4期并伴有白蛋白尿)伴2型糖尿病成人患者的治疗。
2022年6月29日，拜耳(Bayer)公司申报的非奈利酮(finerenone)上市申请获得批准，用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者，可降低肾小球滤过率估计值(eGFR)持续下降、终末期肾病的风险。
非奈利酮文献报道了多条合成路线，其中化合物专利公开了一种非奈利酮的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0004111035900000021
该方法虽然原料易于制备，反应条件相对温和，但最后一步采用色谱分离技术，存在收率低、原子经济性差等缺点，同时，手性色谱分离成本高昂，操作难度大，设备投资高，不利于产品的成本控制和产业化生产。
鉴于非奈利酮良好的市场前景，因此需要开发一种经济、安全、工艺更加绿色环保的非奈利酮关键中间体和成品的制备方法。
发明内容
本发明的目的是要解决现有技术的不足，提供一种更加经济环保和安全的生物酶催化技术来制备高手性纯度的非奈利酮及其中间体化合物。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种非奈利酮及其关键中间体(S)-式I化合物的制备方法，其中包括如下步骤：
(1)式I化合物经酶催化水解拆分再经过酯水解得到式II化合物；
Figure BDA0004111035900000022
(2)式II化合物经氨解得到非奈利酮；
Figure BDA0004111035900000031
本发明还涉及另外一种非奈利酮及其关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)式Ia化合物经酶催化水解拆分后再经过酯水解得到式IIa化合物；
Figure BDA0004111035900000032
(2)式IIa化合物与原甲酸三乙酯反应得到式Ⅲa化合物；
Figure BDA0004111035900000033
(3)式IIIa化合物经水解得到式II化合物；
Figure BDA0004111035900000034
(4)式II化合物经氨解得到非奈利酮；
Figure BDA0004111035900000041
在本发明实施方案中，其中所述R为C1-C8烷基、C3-C6环烷基，苄基、烷氧基或氰基甲基、氰基乙基或氰基丙基，优选R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，更优选甲基，氰基甲基、氰基乙基或氰基丙基。
在本发明实施方案中，其中所述水解酶选自荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorecens)，黑曲霉(Aspergillus niger)，皱褶假丝酵母(Candida rugosa)，洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)，南极假丝酵母A，南极假丝酵母B，米赫根毛霉，疏棉状嗜热丝孢菌，腐质酶属，枯草芽孢杆菌(Alcalase 2.4L)，枯草芽孢杆菌(Savinase 12T)，米赫根毛酶，食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)，枯草芽孢杆菌(Neutrase0.8)，猪胰腺，优选食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)。
在本发明实施方案中，其中式I化合物与水解酶的用量比为1mmoL：(100-500mg)，优选1mmoL：(200-500mg)，
在本发明实施方案中，其中所述酶拆分反应中，还添加有助于酶催化反应的助溶剂，优选甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、二甲亚砜、甲醇中的一种或几种，更优选甲基叔丁基醚。
在本发明实施方案中，其中所述酶拆分反应温度为0-60℃，反应时间为1-36小时，优选反应温度为20-35℃，反应时间为24-36小时。
在本发明实施方案中，其中所述的水解酶的形式是固定化的。
在本发明实施方案中，其中所述酶拆分反应的pH值在6-10之间，优选7-9。
有益效果：
1、发明人首次选择食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)水解酶拆分式I化合物，经过发明人大量的研究发现，其中水解酶拆分是制约整条反应路线的关键步骤，只有保证或是控制(S)-式I化合物的纯度和ee数值才能控制最终产物非奈利酮的纯度以及有关物质，进而达到满足临床用药的质量标准。发明人对酶拆分条件进行了细致的研究，重点考察了酶的种类，转化时间，助溶剂的种类，反应温度，底物与水解酶的用量比，pH等诸多因素。通过对现有可购买的商业化酶进一步筛选，例如：荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorecens)，黑曲霉(Aspergillus niger)，皱褶假丝酵母(Candidarugosa)，洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)，南极假丝酵母A，南极假丝酵母B，米赫根毛霉，疏棉状嗜热丝孢菌，腐质酶属，枯草芽孢杆菌(Alcalase 2.4L)，枯草芽孢杆菌(Savinase 12T)，米赫根毛酶，食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)，枯草芽孢杆菌(Neutrase 0.8)，猪胰腺，发明人惊奇的发现食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)是影响拆分收率以及ee数值的关键因素，因此，选定食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)作为拆分水解酶。
2、使用食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)拆分式I化合物得到的S—式I化合物，具有手性选择性高，收率高，且无需使用色谱分离技术，适合工业化生产等优势。
附图说明
图1为式Ia-1化合物的核磁共振氢谱图
图2为式IIa化合物的核磁共振氢谱图
图3为式I-1化合物的核磁共振氢谱图
图4为式II化合物的核磁共振氢谱图
图5为S-式I化合物的液相谱图
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2，8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸-2-氰基乙基酯(Ia-1)的制备：
Figure BDA0004111035900000061
向反应瓶中加入20.0g(124mmol)4-甲酰基-3-甲氧基苄腈(C)、24.0g(155mmol)3-氧代丁酸-2-氰基乙酯(A)、2.00g(23.5mmol)哌啶、1.47g(24.5mmol)冰乙酸和350mL二氯甲烷，加热回流分水6.5h。将混合物降温至室温，并将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得棕黄色油状43.7g。将上述所得残留物溶于520mL异丙醇中，并加入11.2g(90.0mmol)4-氨基-5-甲基吡啶酮(D)，回流反应(80～85℃)22h。将混合物降温至室温。抽滤，湿品烘干得亮黄色粉状27.2g。
DCM/MeOH＝20:1～10:1洗脱过柱，收集正组分，于45℃减压浓缩至干，得淡黄色固体22.0g(54.4mmol)，收率43.8％。MS:m/z＝405[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.81(s,1H),8.21(s,1H),7.38–7.30(m,2H),7.24(dd,1H),6.96(s,1H),5.21(s,1H),4.13(m,1H),4.04(m,1H),3.75(s,2H),2.81(m,2H),2.36(s,3H),2.03(s,3H).
实施例2：(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苄基)-2，8-二甲基-5-氧代-1，4，5，6-四氢-1，6-萘啶-3-甲酸的制备：
Figure BDA0004111035900000071
反应瓶中加入1.9g(47mmol)化合物(Ia-1)溶于45ml甲基叔丁基醚、加45ml 0.1MpH 7.0 PBS，加入食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)500mg，37℃，pH7.5反应，24小时转化率为51％，48小时得转化率为53.6％，反应结束调pH到9.0，过滤反应液，用400ml*2乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得到淡黄色固体0.82g，收率：43.1％。将上述固体溶于8mL四氢呋喃中，滴加8mL氢氧化钠溶液(0.3mol/L)，室温反应40min。向体系中加入盐酸，调节pH至4，加入10mL二氯甲烷，搅拌析晶0.5h，抽滤得到白色固体。固体中依次用水和二氯甲烷淋洗。抽滤，滤饼干燥得白色固体0.65g，总收率39.4％，ee值99.0％。
实施例中转化率的测量方法：Agilent ZORBAX 3.5um,SB-C18,2.1×50mm；0.8ml/min；40℃；254nm,82％MeOH(0-5.3min),100％
MeOH(5.3min-6.5min),82％MeOH(6.5min-10min)，转化率＝产物峰面积/(残留化合物I或Ia峰面积+产物峰面积)×100％。实施例中ee值的测量方法：Chiralpak IA手性柱，长度：250nm，内径：4.6nm，粒径：5.0um，条件：40℃，0.8ml/min，255nm，洗脱液：A乙醇；B正己烷，等梯度：A10％；B90％，ee值＝(eeR-eeS)/(eeR+eeS)*100％。MS:m/z＝352[M+H]+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.41(s,1H),10.86(s,1H),7.97(s,1H),7.33(s,1H),7.28–7.21(m,2H),6.93(s,1H),5.19(s,1H),3.73(s,3H),2.31(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例3：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4,二氢-1,6-萘啶-3-甲酸-2-氰基乙酯(I-1)的制备：
Figure BDA0004111035900000081
向反应瓶中加入4.04g(10.0mmol)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6,四氢-1,6-萘啶-3-甲酸-2-氰基乙酯(Ia-1)、4.40g(27.2mmol)原乙酸三乙酯和6.0gNMP(N-甲基吡咯烷酮)，再加入催化量(0.30g)浓硫酸，将混合物加热至115℃反应3.0h。然后将反应液降温至50℃。缓慢加水4mL，搅拌至有少量固体析出后，再加水8mL。搅拌降温至0℃，于0℃搅拌2h。过滤，滤饼用适量水洗涤。滤饼干燥得淡黄色固体3.5g，收率81.0％MS:m/z＝433[M+H]+，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65(s,1H),7.41(d,1H),7.15(m,1H),7.03(d,1H),6.17(s,1H),5.46(s,1H),4.28–4.10(m,4H),3.79(s,3H),2.62(m,2H),2.46(s,3H),2.16(s,3H),1.22(t,3H).
实施例4：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4,二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(II)的制备：
Figure BDA0004111035900000091
向反应瓶中加入2.16g(5mmol)化合物I-1溶于45ml甲基叔丁基谜、加45ml0.1M pH7.0 PBS，加入食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)500mg，37℃，pH7.5反应，24小时转化率为52.0％，36小时得转化率为56.3％，反应结束调pH到9.0，过滤反应液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得到淡黄色固体0.92g，ee值99.5％，收率42.6％(理论收率50％)。
向上述固体中加入6.0mLTHF和1.0mL水，搅拌降温至0℃。滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕后于0℃下反应4h。反应完成后，反应液用甲基叔丁基醚洗涤弃去有机相。水相于0℃用稀盐酸调节pH～7。使反应液升温至20℃，并加入氯化铵溶液搅拌1h，过滤，用适量水洗涤、滤饼干燥得淡黄色固0.72g，总收率37.9％，ee值99.5％。计算得食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)对底物得催化选择性E值为40。MS:m/z＝380[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.46(s,1H),8.16(s,1H),7.57(s,1H),7.32(s,1H),7.27(m,2H),5.34(s,1H),4.14–3.95(m,2H),3.74(s,3H),2.38(s,3H),2.15(s,3H),1.12(t,3H).
实施例中转化率的测量方法：Agilent ZORBAX3.5um,SB-C18,2.1×50mm；0.8ml/min；40℃；254nm,82％MeOH(0-5.3min),100％MeOH(5.3min-6.5min),82％MeOH(6.5min-10min)，转化率＝产物峰面积/(残留化合物I或Ia峰面积+产物峰面积)×100％。
实施例中ee值的测量方法：Chiralpak IA手性柱，长度：250nm，内径：4.6nm，粒径：5.0um，条件：40℃，0.8ml/min，255nm，洗脱液：A乙醇；B正己烷等梯度：A 10％；B 90％，ee值＝(eeR-eeS)/(eeR+eeS)*100％。
实施例5：不同种类的水解酶拆分效果
采用与实施例4相同的制备方法，筛选不同水解酶对式-I化合物的拆分效果
Figure BDA0004111035900000101
实施例6：食聚异戊二烯戈登氏菌Gordonia polyisoprenivorans与荧光假单胞菌的AK脂肪酶的拆分效果比较
采用实施例4相同的制备方法，采用荧光假单胞菌的AK脂肪酶替换食聚异戊二烯戈登氏菌Gordonia polyisoprenivorans进行拆分效果比较
酶的种类 收率 S-式-1化合物ee数值
食聚异戊二烯戈登氏菌Gordonia polyisoprenivorans 收率42.6％ ee值99.5％
荧光假单胞菌的AK脂肪酶 收率29％ ee值70％

Claims (9)

1.一种非奈利酮中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)式I化合物在水解酶作用下经酶拆分后得到S-式I化合物；
Figure FDA0004111035890000011
其中，R为C1-C8烷基、C3-C6环烷基，苄基、烷氧基或氰基甲基、氰基乙基或氰基丙基；
其中水解酶为食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordoniapolyisoprenivorans)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中式I化合物与水解酶的用量比为1mmoL：(100-500mg)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在酶拆分反应中，还添加有助于酶催化反应的助溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中助溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、二甲亚砜、甲醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于：酶拆分反应温度为0-60℃，反应时间为1-36小时。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：反应温度为20-35℃，反应时间为24-36小时。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于：所述的脂肪酶的形式是固定化的。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于：酶拆分反应的pH值在6-10之间。
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