CN117604061A - (+)-α-羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法 - Google Patents
(+)-α-羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117604061A CN117604061A CN202311617633.2A CN202311617633A CN117604061A CN 117604061 A CN117604061 A CN 117604061A CN 202311617633 A CN202311617633 A CN 202311617633A CN 117604061 A CN117604061 A CN 117604061A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- compound
- reaction
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 218
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- BXRVPMNYWUGNRA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-oxido-3,4-dihydroisoquinolin-2-ium Chemical compound C1C[N+]([O-])=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 BXRVPMNYWUGNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 83
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 38
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 38
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 38
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 27
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 24
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 108010031797 Candida antarctica lipase B Proteins 0.000 claims description 17
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical group [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYGNJYLXDRROPN-UHFFFAOYSA-N [2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]methanamine Chemical compound NCC1=CSC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 FYGNJYLXDRROPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 241000764238 Isis Species 0.000 claims description 7
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010092060 Acetate kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 108091022894 CDPdiacylglycerol-Serine O-Phosphatidyltransferase Proteins 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 for example Chemical compound 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 101710098556 Lipase A Proteins 0.000 claims 2
- 101710099648 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Proteins 0.000 claims 2
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 claims 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 40
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 20
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 16
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 16
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- WEQLWGNDNRARGE-DJIMGWMZSA-N (2R,3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-GDBMZVCRSA-N (3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)C(=O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(piperidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NC1CNCCC1)C(F)(F)F BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVSJHYFLAANPJS-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CI HVSJHYFLAANPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 101710164184 Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100034333 Synaptic vesicular amine transporter Human genes 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- FZICDBOJOMQACG-UHFFFAOYSA-N benzo[h]isoquinoline Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 FZICDBOJOMQACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
- C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
- C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
- C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及(+)‑α‑羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法，具体公开了两个新中间体化合物III和化合物V，通过两个中间体，以6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉‑2‑氧化物为原料，仅4步即可得到目标产物化合物VI，化合物VI的制备路线大大缩短；进一步地，直接可得到光学纯的化合物VI、纯度高，且整条路线的总收率达38％，利于工业化生产的应用。
Description
技术领域
本发明涉及羟基丁苯那嗪的制备方法，具体涉及(+)-α-羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法。
背景技术
羟基丁苯那嗪(dihydrotetrabenazine,简称HTBZ，结构式示下)是丁苯那嗪(tetrabenazine,简称TBZ)还原产物，二者同属于苯并异喹啉衍生物，可作为临床的囊泡单胺转运体2(VMAT-2)的抑制剂，通过结合并抑制VMAT-2从而降低脑内单胺类递质的水平而发挥其药理作用。
丁苯那嗪于1971年首先在欧洲通过审批用于治疗亨廷顿病(HD)，随后在2008年被FDA批准运用于治疗多巴胺功能亢进引起的兴奋性运动功能障碍如亨廷顿病、Tourette综合征等，成为首个在美国获准用于治疗HD的药，此外，丁苯那嗪也被德国、加拿大等国的相关指南推荐用于迟发性运动障碍(TD)的治疗。
TBZ的还原产物HTBZ，在消除单胺方面与丁苯那嗪具有同样效果甚至效果更强。目前上市的丁苯那嗪是两个反式异构体的外消旋混合物，工业上用NaBH4还原得到的HTBZ有一堆非对映异构体，通过化学拆分得到单一光学纯异构体。其中(+)-α-HTBZ在高稀释浓度(Ki＝3.96nM)表现出与VMAT-2最强的结合活性。
目前关于丁苯那嗪和羟基丁苯那嗪不对称合成方法主要分为四种，分别是动力学拆分、引入手性辅基、采用手性原料和有机金属催化。Kilbourn小组首先在1997年运用生物动力学拆分的方法(Chirality 1997,9,59)，利用胰腺脂肪酶将外消旋混合物HTBZ进行酶解，最终得到对映体纯(+)-α-HTBZ。2009年，Rehder小组采用化学动力学拆分法，利用对甲基苯甲酰基-(L)-酒石酸将外消旋的α-HTBZ混合物转化为其可分离的(+)-α-HTBZ-(L)-酒石酸盐，再水解得到光学纯(+)-α-HTBZ。(Synth.Commun.2009,39,3574)。同年，Rishel小组利用Sodeoka-Pd催化完成了第一次化学不对称合成(J.Org.Chem.2009,74,4001)。2010年，Suh小组利用手性辅基控制反应立体选择性，报道了(+)-TBZ的第二次不对称合成(J.Org.Chem.2017,82,1464)。2012年，Johannes采用手性辅基恶唑烷酮进行不对称合成(+)-α-HTBZ(Org.Lett.2012,14,3752.)。2012年，Reddy小组采用手性磺酰胺应用于(-)-α-HTBZ的不对称合成(Tetrahedron Lett.2012,53,6916)，共11步化学转化。
总结现有光学纯羟基丁苯那嗪制备方法，发现大部分化学合成法步骤繁琐冗长，贵重金属催化方法的使用也限制了规模化制备。对消旋羟基丁苯那嗪进行动力学拆分目前主要是化学拆分，而用生物酶拆分的报道却很少，因此，发展一条化学和生物相结合快速制备光学纯羟基丁苯那嗪的方法具有重要价值。
发明内容
本申请为了克服现有技术中，制备(+)-α-羟基丁苯那嗪的制备方法步骤过长，收率较低和纯度较低的技术问题，而提供了新中间体化合物III和化合物V，用于(+)-α-羟基丁苯那嗪制备的新路线，整条路线以更高效的方式拆分外消旋体，不仅收率良好、产物纯度高，且中间体III通过简单便捷的方法即可分离纯化，实验操作便捷，利于工业化生产的应用。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在脂肪酶和R1COOCH＝CH2存在下，式II所示化合物拆分得式III所示化合物；
其中，所述式II所示化合物为所述式III所示化合物及其对映异构体的混合物；
R1为C1-6烷基。
所述式II所示化合物中，所述式III所示化合物及其对映异构体的摩尔比可为本领域常规对映异构体的摩尔比，优选1:1。
所述式III所示化合物的制备方法中，所述式II所示化合物为的混合物。
所述式III所示化合物的制备方法中，所述脂肪酶选自固定化脂肪酶(Novozym435)、南极假丝酵母脂肪酶(CAL)、醋酸激酶(AK)、磷脂酰丝氨酸合酶(PS)、猪肝酯酶(PLE)和脂肪酶(PLL)中的一种或多种；优选南极假丝酵母脂肪酶(CAL)；其中，所述南极假丝酵母脂肪酶优选为南极假丝酵母脂肪酶A(CAL-A)和/或南极假丝酵母脂肪酶B(CAL-B)；所述脂肪酶优选南极假丝酵母脂肪酶B(CAL-B)(例如Sigma-Aldrich的54326)。
所述式III所示化合物的制备方法中，所述有机溶剂为醚类溶剂和/或酯类溶剂；其中，所述醚类溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述有机溶剂优选为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
所述式III所示化合物的制备方法中，所述R1优选为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
所述式III所示化合物的制备方法中，所述脂肪酶与所述式II所示化合物的质量摩尔比可为本领域该类制备方法的常规用量，优选20-500g/mol，更优选50～200g/mol，例如104g/mol。
所述式III所示化合物的制备方法中，所述R1COOCH＝CH2与所述式II所示化合物的摩尔比可为本领域该类制备方法的常规用量，优选(4～15)：1，更优选(4～10)：1，例如8:1或9.6:1。
所述式III所示化合物的制备方法中，所述式III所示化合物的制备方法的反应原料为所述有机溶剂、所述脂肪酶、所述R1COOCH＝CH2和所述式II所示化合物。
在某一优选方案中，所述式III所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
(a)在有机溶剂中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与3-丁烯酸甲酯发生反应，制得式I所示化合物；
所述步骤(a)中，所述反应的反应温度为80～110℃，优选80～100℃，例如100℃。
所述步骤(a)中，所述3-丁烯酸甲酯与所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物的摩尔比为(1.5～3.5):1，优选(1.5～3):1，例如1.5:1、2.5:1或3:1。
所述步骤(a)中，所述有机溶剂为本领域该类反应的常规有机溶剂，优选选自酰胺类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；其中，所述酰胺类溶剂优选为DMF；所述芳香烃类溶剂优选为二甲苯和/或甲苯；所述醚类溶剂优选为DME；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述有机溶剂优选DMF和/或甲苯，例如甲苯。
所述步骤(a)中，所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与所述有机溶剂的摩尔体积比为本领域该类反应的常规用量，优选0.05～0.5mol/L，更优选0.1～0.3mol/L，例如0.17mol/L或0.22mol/L。
所述步骤(a)中，所述步骤(a)的反应原料为所述有机溶剂、所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物和所述3-丁烯酸甲酯。
在某一优选方案中，所述式III所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
(b)在乙酸中，锌或铁存在下，式I所示化合物，进行如下所示的反应，制得式II所示化合物；
所述式II所示化合物为的混合物。
所述式II所示化合物中，所述和所述/>的摩尔比为1:1。
所述步骤(a)制备的所述式I所示化合物可不经纯化直接用于步骤(b)。
所述步骤(b)中，所述锌优选锌粉。
所述步骤(b)中，所述锌与所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物的摩尔比为(3～15):1，更优选(5～15):1，例如6.0:1、10.0:1或12.6:1。
所述步骤(b)中，所述乙酸与所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物的体积摩尔比为3.0～10.0L/mol，优选3.0～6.0L/mol，例如3.2L/mol、3.7L/mol或5.9L/mol。
所述步骤(b)中，所述反应的反应温度为30～100℃，优选75～90℃，例如75℃。
所述步骤(b)中，所述步骤(b)的反应原料为所述乙酸、所述式I所示化合物、所述锌或铁。
所述步骤(b)结束后还包括后处理，所述后处理可为本领域取代反应的常规后处理，其包括以下步骤：过滤、调节pH、萃取和重结晶。
所述后处理中，所述调节pH采用的试剂优选为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度优选为3mol/L。
所述后处理中，所述萃取采用的试剂为有机溶剂，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯。
所述后处理中，所述重结晶采用的试剂优选为乙酸乙酯和石油醚。
本发明还提供一种式II所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(a)在有机溶剂中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与3-丁烯酸甲酯发生反应，制得式I所示化合物；
(b)在乙酸中，锌或铁存在下，式I所示化合物进行如下所示的反应，制得式II所示化合物；
所述式II所示化合物为的混合物；
所述步骤(a)制备的所述式I所示化合物可不经纯化直接用于步骤(b)。
在某一优选方案中，所述式II所示化合物的制备方法的各反应条件如本发明任一项所述。
本发明提供了一种式VI所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
在有机溶剂中，在金属催化剂存在下，式V所示化合物与氢气发生还原反应；制得式VI所示化合物；
所述还原反应中，所述有机溶剂可为本领域还原反应的常规有机溶剂，优选极性质子溶剂，更优选醇类溶剂，例如甲醇。
所述还原反应中，所述式V所示化合物与所述有机溶剂的摩尔体积比可为本领域还原反应的常规用量，优选0.01～1.00mol/L，更优选0.05～0.5mol/L，例如0.085mol/L、0.095mol/L或0.100mol/L。
所述还原反应中，所述金属催化剂可为本领域还原反应的常规金属催化剂，优选钯、镍或钌；其中，所述钯优选钯碳，质量分数为10％的钯碳；所述镍优选兰尼镍；所述金属催化剂优选钯碳。
所述还原反应中，所述金属催化剂与所述式V所示化合物的质量比可为本领域还原反应的常规用量，优选1：(5～15)，更优选1：(8～12)，例如1:10。
所述还原反应中，反应压力可为本领域还原反应的常规反应压力，优选3～10atm，更优选5～10atm，例如5～8atm。
所述还原反应中，所述还原反应的反应温度可为本领域还原反应的常规反应温度，优选10～40℃，更优选20～30℃，例如30℃。
所述还原反应中，所述还原反应的反应原料为所述有机溶剂、所述金属催化剂、所述式V所示化合物和氢气。
在某一优选方案中，所述式VI所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
在有机溶剂中，在金属化碱性试剂和活化试剂存在的情况下，式III所示化合物和式A所示化合物发生取代反应，制得式V所示化合物；
其中，所述X为卤素。
所述取代反应中，所述X优选为Cl、Br或I，更优选Br或I。
所述取代反应中，所述金属化碱性试剂选自胺的碱金属盐类化合物，优选LDA、LHMDS、KHMDS和NaHMDS中的一种或多种，例如LDA。
所述取代反应中，所述金属化碱性试剂与所述式III所示化合物的摩尔比为(2.5～6.5):1，优选(3.5～5.5):1，例如(4～5):1。
所述取代反应中，所述活化试剂选自HMPA、DPU和DMA中的一种或多种，优选HMPA和/或DPU，例如HMPA。
所述取代反应中，所述活化试剂与所述式III所示化合物的摩尔比为(0.5～3.0):1，优选(1.2～2.0):1，例如1.57:1、1.59:1或1.72:1。
所述取代反应中，所述式A所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为(2.5～6.5):1，优选(3.5～4.5):1，例如3.6:1。
所述取代反应中，所述有机溶剂优选分析纯有机溶剂。
所述取代反应中，所述有机溶剂可为本领域取代反应的常规有机溶剂，优选醚类溶剂和/或酰胺类溶剂；更优选醚类溶剂；其中，所述醚类溶剂优选THF和/或DME，例如THF；所述酰胺类溶剂优选DMF；所述有机溶剂优选THF。
所述取代反应中，所述取代反应的反应温度可为本领域取代反应的常规反应温度，优选-30～-100℃，例如-30～-78℃。
所述取代反应中，所述取代反应的反应原料为所述有机溶剂、所述金属化碱性试剂、所述活化试剂、所述式III所示化合物和所述式A所示化合物。
所述取代反应结束后，还进一步包括后处理，所述后处理可为本领域取代反应的常规后处理，其包括以下步骤：淬灭和萃取。
所述后处理中，所述淬灭采用的试剂为氯化铵水溶液，所述氯化铵水溶液为饱和氯化铵水溶液。
所述后处理中，所述萃取采用的试剂为有机溶剂，所述有机溶剂优选为乙醚。
在某一优选方案中，所述式VI所示化合物的制备方法还进一步包括式III所示化合物的制备方法，所述式III所示化合物的制备方法的各反应条件如本发明任一项所述。
本发明还提供了一种式V所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
在有机溶剂中，在金属化碱性试剂和活化试剂存在的情况下，式III所示化合物和式A所示化合物发生取代反应，
其中，所述X为卤素。
在某一优选方案中，所述式V所示化合物的制备方法的各反应条件如本发明任一项所述。
本发明还提供一种式IV所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
在有机溶剂中，式II所示化合物或与R1COOCH＝CH2发生反应，制得式IV所示化合物；
其中，所述式II所示化合物为的混合物；
R1为C1-6烷基；
当所述式II所示化合物与R1COOCH＝CH2反应时，所述式IV所示化合物的制备方法还包括脂肪酶。
所述式II所示化合物中，所述和所述/>的摩尔比为1:1。
所述式IV所示化合物的制备方法中，所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶(CAL)和/或柱状假丝酵母脂肪酶(CRL)(例如Sigma-Aldrich的L1754)；其中，所述南极假丝酵母脂肪酶(CAL)优选为南极假丝酵母脂肪酶A(CAL-A)和/或南极假丝酵母脂肪酶B(CAL-B)；所述脂肪酶优选为南极假丝酵母脂肪酶B(CAL-B)(例如Sigma-Aldrich的54326)。
所述式IV所示化合物的制备方法中，所述有机溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；其中，所述醚类溶剂优选选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述腈类溶剂优选为乙腈；所述有机溶剂优选乙腈和甲基叔丁基醚的混合溶剂、四氢呋喃或乙酸乙酯。
所述式IV所示化合物的制备方法中，所述脂肪酶与所述式II所示化合物的质量摩尔比可为本领域该类反应的常规用量，优选20～500g/mol，更优选50～200g/mol，例如104g/mol。
所述式IV所示化合物的制备方法中，所述R1COOCH＝CH2与所述式II所示化合物的摩尔比可为本领域该类反应的常规用量，优选(4～15)：1，更优选(4～10)：1，例如8:1或9.6:1。
所述式IV所示化合物的制备方法中，所述反应的反应原料为所述有机溶剂、所述脂肪酶、所述R1COOCH＝CH2和所述式II所示化合物，或所述有机溶剂、所述R1COOCH＝CH2和所述
本发明还提供一种式II所示化合物，
所述式II所示化合物为摩尔比为1:1的的混合物。
本发明还提供一种式III所示化合物，
本发明还提供一种式IV所示化合物，
其中，R1为C1-6烷基。
优选地，所述式IV所示化合物为本发明还提供一种式V所示化合物，
本发明还提供一种如下所示制备式VI所示化合物的路线，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与3-丁烯酸甲酯发生反应得到式II所示化合物，式II所示化合物经拆分得到式III所示化合物；式III所示化合物经取代反应得到式V所示化合物；式V所示化合物经还原反应得到式VI所示化合物；
所述式II所示化合物为摩尔比为1:1的的混合物。
在某一优选方案中，
所述式II所示化合物的制备方法、所述式III所示化合物的制备方法、所述式V所示化合物的制备方法和所述式VI所示化合物的制备方法的各反应条件如本发明任一项所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
(±)表示该化合物是等量的右旋体和左旋体的混合物，例如，表示的等量混合物。
(+)表示该化合物测得旋光度为正数，是右旋。
(-)表示该化合物测得旋光度为负数，是左旋。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1.整条路线的优势：以6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物为原料制备化合物VI，提供两个新化合物作为中间体，通过对这两个中间体结构的巧妙设计，仅4步即可得到目标产物化合物VI，化合物VI的制备路线大大缩短；进一步地，直接可得到光学纯的化合物VI、纯度高，且整条路线的总收率达38％，利于工业化生产的应用。
2.6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物制备化合物II的优势：一步反应即可基本确定化合物II中两个旋光中心的立体构型，直接避免立体异构体的形成及分离；进一步地，收率达80％以上。
3.化合物II制备化合物III的优势：产物化合物III的ee值达98％以上；进一步地，外消旋体化合物II中拆分出化合物III的收率可达45％以上；更进一步地，方法简单、操作便捷。
4.化合物III制备化合物V的优势：直接确定第三个旋光中心的立体构型，避免立体异构体的产生，纯度高；进一步地，化合物V的收率达95％以上。
5.化合物V制备化合物VI的优势：三个旋光中心的立体构型明确，纯度高；进一步地，产物的收率达90％以上。
附图说明
图1为式V所示化合物的二维核磁H-H COSY谱图；
图2为式V所示化合物的二维核磁NOESY谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
本实施例提供一种生物酶法拆分制备光学纯羟基丁苯那嗪的全合成方法。
化合物II的制备
称取6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物(5.60g,27.0mmol)，加入溶剂甲苯(125mL)，然后加入3-丁烯酸甲酯(8.1g,81.0mmol)。将反应体系移至100℃油浴锅中加热回流4小时。冷却至室温，减压浓缩。将残渣溶于乙酸(100mL)中，分批加入锌粉(22.0g,0.34mol)，混合物在75℃下加热4h，冷却至室温，过滤去除锌粉。减压浓缩滤液除去大部分乙酸，剩余溶液用10％NaOH(aq.)调节至pH～8。混合溶液用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，结合有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩。乙酸乙酯石油醚(1:1)重结晶得黄白色固体化合物II6.1g，总收率为86％。
化合物II的结构鉴定：取上述重结晶所得黄白色固体，通过二维核磁进行H-HCOSY和NOESY测试，如图1和图2，分析二维谱图，可以确定化合物II为式化合物III及其对映异构体的外消旋体混合物，且为exo型消旋体化合物，3位和5位的构型分别为(3R,5R)或(3S,5S)，即为/>混合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 6.66(s,1H),6.61(s,1H),4.78(d,J＝14.9Hz,1H),4.62(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),4.22(d,J＝11.1Hz,1H),3.86(s,6H),2.94–2.83(m,3H),2.79(d,J＝19.9Hz,1H),2.65(s,1H),2.37(s,1H),1.71(q,J＝11.6Hz,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δppm:167.85,167.81,148.04,147.93,128.16,127.18,111.58,108.07,64.20,64.17,56.19,56.04,54.11,41.90,40.07,39.80.
FT-IR:v(cm-1):2994,1769,1758,1382,1246,1057.
HRMS-ESI(m/z):calcd.for C15H20NO4[M+H]+:278.1387；found:278.1378.
化合物III的制备
室温条件下，向上一步制得的化合物II(2.0g,7.2mmol)的四氢呋喃(30mL)混悬液加入乙酸乙烯酯(5.3mL,57.8mmol)，紧接着加入生物酶CAL-B(Sigma-Aldrich，货号：54326，750mg)。在室温下反应24h，硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析纯化(淋洗剂从DCM/EA＝3/1变化至DCM/MeOH＝20:1)得到白色固体化合物III 0.98g,收率49％，黄色油状液体化合物IV 1.18g，收率51％。
化合物II经HPLC液相分析可看出，化合物II的出峰时间分别为28.78min，34.09min，峰面积分别为50.01％和49.99％，为外消旋体。
本实施例所制得化合物III经HPLC液相分析可看出化合物III的出峰时间分别为28.64min，34.18min，峰面积分别为99.17％和0.83％，具有[(99.17-0.83)/(99.17+0.83)]*100％＝98.3％的ee值。
化合物II和化合物III的HPLC分析条件：大赛路IE3柱,iPrOH/n-Hexane＝30/70,流速为0.7mL/min,T＝25℃,λ＝214nm。
经HPLC液相分析可看出，其出峰时间分别为23.25min，24.77min，峰面积分别为48％和52％，该样品为外消旋体。
本实施例所制得化合物IV经HPLC液相分析可看出化合物IV出峰时间分别为22.74min，23.69min，峰面积分别为3.35％和96.65％，具有[(96.65-3.35)/(96.65+3.35)]*100％＝93.3％的ee值。
和化合物IV的HPLC分析条件：大赛路ID3柱,iPrOH/n-Hexane＝30/70,流速为0.7mL/min,T＝25℃,λ＝214nm。
化合物III
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:6.66(s,1H),6.61(s,1H),4.82–4.74(m,1H),4.62(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),4.26–4.16(m,1H),3.86(s,6H),2.95–2.75(m,4H),2.69–2.57(m,2H),2.40(dd,J＝16.8,10.5Hz,1H),1.74–1.67(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δppm:167.7,148.0,147.8,128.1,127.1,111.5,108.0,64.1,56.1,55.9,54.0,41.8,40.0,39.7,28.3.
FT-IR:v(cm-1):2994,1769,1758,1382,1246,1057.
HRMS-ESI(m/z):calcd.for C15H20NO4[M+H]+:278.1387；found:278.1378.
化合物IV
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,2H),5.25–5.12(m,1H),4.86–4.79(m,1H),4.68(dd,J＝11.0,4.4Hz,1H),3.86(s,6H),2.97–2.76(m,4H),2.68–2.60(m,1H),2.50(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),2.04(s,3H),1.83–1.75(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.4,166.8,148.2,148.0,127.8,127.2,111.8,108.2,66.4,56.2,56.0,53.7,39.8,38.0,36.5,28.4,21.1.
LRMS-ESI(m/z):calcd.for C17H22NO5[M+H]+320.15；found 320.10.
化合物V的制备
称取化合物III(0.88g，3.2mmol)溶解在THF(32mL)中，冷却至-78℃，加入HMPA(0.9mL)，混合均匀后滴加入LDA(2M in THF，6.4mL,12.8mmol)，加完在该温度下反应半小时，紧接着升到-30℃反应1小时，加入甲基烯丙溴(1.2mL,11.5mmol)。加完后在该温度下反应10小时。反应完毕，体系里加入饱和氯化铵(80mL)，分液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝40:1)得黄色油状物0.99g，收率93％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:6.66(s,1H),6.62(s,1H)4.97(s,1H),4.89(s,1H),4.78–4.75(m,1H),4.63(dd,J＝11.6,4.1Hz,1H),4.09–4.04(m,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.03(dd,J＝13.5,3.5Hz,1H),2.91–2.80(m,2H),2.70(dt,J＝12.8,3.9Hz,1H),2.66–2.62(m,2H),2.53(td,J＝9.3,3.5Hz,1H),2.45(dd,J＝13.6,9.4Hz,1H),1.85(s,3H),1.79–1.72(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δppm:169.5,147.93,147.90,146.8,128.3,127.2,113.3,111.5,108.0,70.2,56.1,56.0,53.4,48.8,40.2,39.7,38.8,28.4,22.1.
FT-IR:v(cm-1):3378,3080,2933,2860,1614,1515,1440,1361,1256,1097.
HRMS-ESI(m/z):calcd.for C19H26O6N[M+H]+:332.1856；found:332.1857.
光学纯羟基丁苯那嗪的制备
称取化合物V(0.55g，1.7mmol)溶在甲醇(20mL)中，加入10wt％Pd/C(55mg)，室温5个大气压下，反应20小时。反应完毕后，硅藻土过滤去Pd催化剂，滤液减压浓缩，制得化合物VI，直接投下一步。
化合物VI的构型确定参考文献Paek,S.M.et al.Chem.Eur.J.2010,16,4623-4628。
将上一步粗品溶于THF(20mL)中，冷却至0℃后，分批加入LiAlH4(323mg,8.5mmol)，加完后恢复到室温，搅拌15分钟。至于油浴中加热回流3小时。反应完毕，冷却后至于冰水中，缓慢加入水(0.3mL)，15％ NaOH(0.3mL)，水(0.3mL)加完恢复至室温搅拌3小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝30/1)得到白色固体0.49g,收率92％。该样品与文献报道的丁苯那嗪的核磁数据1H-NMR和13C-NMR以及比旋光值比对，确定了其立体构型，确定样品为(+)-α-HTBZ(确定立体构型的参考文献：Johannes,M.；Altmann,K.H.Org.Lett.2012,14,3752；
1H NMR(400MHz,CDCl3(dried with K2CO3))δppm:6.66(s,1H),6.57(s,1H),3.83(s,6H),3.40–3.34(m,1H),3.14–2.94(m,4H),2.67–2.52(m,2H),2.47–2.41(m,1H),1.99–1.90(m,1H),1.77–1.64(m,2H),1.60–1.52(m,1H),1.53–1.44(m,1H),1.07–1.00(m,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3(dried with K2CO3))δppm:147.6,147.3,129.4,126.5,111.6,108.1,74.6,60.9,60.1,56.0,55.9,51.9,41.6,40.6,39.7,29.2,25.4,24.1,21.8.
LRMS-ESI(m/z):calcd.for C19H30NO[M+H]+:320.22；found:320.20.
实施例2
本实施例提供一种生物酶法拆分制备光学纯羟基丁苯那嗪的全合成方法。
化合物II的制备
称取6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物(3.20g,15.4mmol)，加入溶剂甲苯(70mL)，然后加入3-丁烯酸甲酯(2.1g,38.5mmol)。将反应体系移至100℃油浴锅中加热回流4小时。冷却至室温，减压浓缩。将残渣溶于乙酸(50mL)中，分批加入锌粉(10.0g,154mmol)，混合物在75℃下加热4h，冷却至室温，过滤去除锌粉。减压浓缩滤液除去大部分乙酸，剩余溶液用10％ NaOH(aq.)调节至pH～8。混合溶液用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，结合有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩。乙酸乙酯石油醚(1:1)重结晶得黄白色固体3.2g，总收率为80％。化合物II为化合物III及其对映异构体的外消旋体混合物，其确证数据与实施例1相同。
化合物III的制备
室温条件下，向上一步制得的化合物II(2.0g,7.2mmol)的乙酸乙酯(30mL)混悬液加入乙酸乙烯酯(5.3ml,57.8mmol)，紧接着加入生物酶CAL-B(Sigma-Aldrich，货号：54326，750mg)。在室温下反应24h，硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析纯化(淋洗剂从DCM/EA＝3/1变化至DCM/MeOH＝20:1)得到白色固体化合物III 0.54g,收率27％，黄色油状液体化合物IV 1.68g，收率73％。本实施例制备所得化合物III和化合物IV的确证数据与实施例1相同。
本实施例所制得化合物III经HPLC液相分析可看出化合物III出峰时间分别为28.66min，34.82min，峰面积分别为99.73％和0.27％，具有[(99.73-0.27)/(99.73+0.27)]*100％＝99.4％的ee值。其HPLC液相分析的检测方法与实施例1中对应的化合物相同。
本实施例所制得化合物IV经HPLC液相分析可看出化合物IV出峰时间分别为22.50min，23.74min，峰面积分别为33.43％和66.57％，具有[(66.57-33.43)/(96.65+33.43)]*100％＝33％的ee值。其HPLC液相分析的检测方法与实施例1中对应的化合物相同。
化合物V的制备
/>
称取化合物III(0.54g,1.95mmol)溶解在THF(20mL)中，冷却至-78℃，加入HMPA(0.56mL)，混合均匀后滴加入LDA(2M in THF,3.9mL,7.9mmol)，加完在该温度下反应半小时，紧接着升到-30℃反应1小时，加入甲基烯丙碘(0.75mL,7.01mmol)。加完后在该温度下反应10小时。反应完毕，体系里加入饱和氯化铵(40mL)，分液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝40:1)得黄色油状物0.61g，收率94.5％。其确证数据与实施例1相同。
光学纯羟基丁苯那嗪的制备
称取化合物V(0.60g，1.81mmol)溶在甲醇(20mL)中，加入10wt％Pd/C(60mg)，室温8个大气压下，反应10小时。反应完毕后，硅藻土过滤去Pd催化剂，滤液减压浓缩，制得化合物VI，直接投下一步。
化合物VI的构型确定参考文献Paek,S.M.et al.Chem.Eur.J.2010,16,4623-4628。
将上一步粗品溶于THF(20mL)中，冷却至0℃后，分批加入LiAlH4(346mg,9.1mmol)，加完后恢复到室温，搅拌15分钟。至于油浴中加热回流3小时。反应完毕，冷却后至于冰水中，缓慢加入水(0.3mL)，15％ NaOH(0.3mL)，水(0.3ml)加完恢复至室温搅拌3小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝30/1)得到白色固体(+)-α-HTBZ 0.55g,收率95％。其确证数据与实施例1相同。
实施例3
化合物II的制备
称取6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物(3.5g,16.9mmol)，加入溶剂甲苯(100mL)，然后加入3-丁烯酸甲酯(4.2g,42.2mmol)。将反应体系移至100℃油浴锅中加热回流6小时。冷却至室温，减压浓缩。将残渣溶于乙酸(100mL)中，分批加入锌粉(6.6g,101mmol)，混合物在75℃下加热5h，冷却至室温，过滤去除锌粉。减压浓缩滤液除去大部分乙酸，剩余溶液用10％NaOH(aq.)调节至pH～8。混合溶液用乙酸乙酯(4×40mL)萃取，合并有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩。乙酸乙酯石油醚(1:1)重结晶得黄白色固体4.1g，总收率为87％。化合物II为化合物III及其对映异构体的外消旋体混合物，其确证数据与实施例1相同。
化合物III的制备
室温条件下，向上一步制得的化合物II(2.0g,7.2mmol)的四氢呋喃(30mL)混悬液加入乙酸乙烯酯(6.4mL,69.4mmol)，紧接着加入生物酶CAL-B(Sigma-Aldrich，货号：54326，750mg)。在室温下反应24h，硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析纯化(淋洗剂从DCM/EA＝3/1变化至DCM/MeOH＝20:1)得到白色固体化合物III 0.92g,收率46％，黄色油状液体化合物IV 1.24g，收率54％。本实施例制备所得化合物III和化合物IV的确证数据与实施例1相同。
本实施例所制得化合物III经HPLC液相分析可看出化合物III出峰时间分别为28.51min，34.72min，峰面积分别为99.64％和0.36％，具有[(99.64-0.36)/(99.64+0.36)]*100％＝99.4％的ee值。其HPLC液相分析的检测方法与实施例1中对应的化合物相同。
本实施例所制得化合物IV经HPLC液相分析可看出化合物IV出峰时间分别为22.99min，23.86min，峰面积分别为4.49％和95.51％，表明具有[(95.51-4.49)/(95.51+4.49)]*100％＝90％的ee值。其HPLC液相分析的检测方法与实施例1中对应的化合物相同。
化合物V的制备
称取化合物III(0.88g,2.9mmol)溶解在THF(30mL)中，冷却至-78℃，加入HMPA(0.9mL)，混合均匀后滴加入LDA(2M in THF,7.3mL,14.5mmol)，加完在该温度下反应半小时，紧接着升到-30℃反应1小时，加入甲基烯丙溴(1.0mL,10.4mmol,3.6eq.)。加完后在该温度下反应10小时。反应完毕，体系里加入饱和氯化铵(80ml)，分液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝40:1)得黄色油状物0.91g，收率95％。其确证数据与实施例1相同。
光学纯羟基丁苯那嗪的制备
称取化合物V(0.9g，2.7mmol)溶在甲醇(27mL)中，加入10wt％Pd/C(99mg)，室温6个大气压下，反应22小时。反应完毕后，硅藻土过滤去Pd催化剂，滤液减压浓缩，制得化合物VI，直接投下一步。
化合物VI的构型确定参考文献Paek,S.M.et al.Chem.Eur.J.2010,16,4623-4628。
将上一步粗品溶于THF(20mL)中，冷却至0℃后，分批加入LiAlH4(316mg,8.1mmol)，加完后恢复到室温，搅拌15分钟。至于油浴中加热回流5小时。反应完毕，冷却后至于冰水中，缓慢加入水(0.3mL)，15％ NaOH(0.3mL)，水(0.3mL)加完恢复至室温搅拌3小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝30/1)得到白色固体0.77g,收率89％。其确证数据与实施例1相同。
实施例4
化合物IV的制备
室温条件下，向化合物II(2.0g,7.2mmol)的乙腈/甲基叔丁基醚(V/V3/2)(30mL)混悬液加入乙酸乙烯酯(5.3ml,57.8mmol)，紧接着加入生物酶CRL(Sigma-Aldrich，货号：L1754，750mg)。在室温下反应48h，硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析纯化(淋洗剂从DCM/EA＝3/1变化至DCM/MeOH＝20:1)得到白色固体化合物III 1.31g,收率80％，黄色油状液体化合物IV 0.46g，收率20％。
其中，化合物II为化合物III及其对映异构体的外消旋体混合物。
本实施例所制得化合物III的HPLC液相分析谱图，可看出化合物III出峰时间分别为28.98min，34.35min，峰面积分别为57.25％和42.75％，表明具有[(57.25-42.75)/(57.25+42.75)]*100％＝14.5％的ee值。其HPLC液相分析的检测方法与实施例1中对应的化合物相同。
本实施例所制得化合物IV的HPLC液相分析谱图，可看出化合物IV出峰时间分别为23.78min，25.07min，峰面积分别为0.15％和99.85％，表明具有[(99.85-0.15)/(99.85+0.15)]*100％＝99.7％的ee值。其HPLC液相分析的检测方法与实施例1中对应的化合物相同。
实施例5
化合物IV的制备
室温条件下，向化合物II(2.0g,7.2mmol)的乙腈/甲基叔丁基醚(V/V3/2)(30mL)混悬液加入乙酸乙烯酯(5.3ml,57.8mmol)，紧接着加入生物酶CAL-B(Sigma-Aldrich，货号：54326，750mg)。在室温下反应48h，硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析纯化(淋洗剂从DCM/EA＝3/1变化至DCM/MeOH＝20:1)得到白色固体化合物III 1.31g,收率80％，黄色油状液体化合物IV 0.46g，收率20％。
其中，化合物II为化合物III及其对映异构体的外消旋体混合物。
本实施例所制得化合物III的HPLC液相分析谱图，可看出化合物III出峰时间分别为28.78min，34.17min，峰面积分别为55.45％和44.55％，表明具有[(55.45-44.55)/(55.45+44.55)]*100％＝10.9％的ee值。其HPLC液相分析的检测方法与实施例1中对应的化合物相同。
本实施例所制得化合物IV的HPLC液相分析谱图，可看出化合物IV出峰时间分别为23.89min，25.14min，峰面积分别为1.98％和98.02％，表明具有[(98.02-1.98)/(98.02+1.98)]*100％＝96.4％的ee值。其HPLC液相分析的检测方法与实施例1中对应的化合物相同。
实施例6
化合物III的制备
室温条件下，向化合物II(2.0g,7.2mmol)2-甲基四氢呋喃(30mL)混悬液加入乙酸乙烯酯(5.3ml,57.8mmol)，紧接着加入生物酶CAL-B(Sigma-Aldrich，货号：54326，750mg)。在室温下反应24h，硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析纯化(淋洗剂从DCM/EA＝3/1变化至DCM/MeOH＝20:1)得到白色固体化合物III 0.60g,收率30％，黄色油状液体化合物IV 1.61g，收率70％。
其中，化合物II为化合物III及其对映异构体的外消旋体混合物。
本实施例所制得化合物III的HPLC液相分析谱图，可看出化合物III出峰时间分别为28.48min，33.81min，峰面积分别为99.89％和0.11％，表明具有[(99.89-0.11)/(99.89+0.11)]*100％＝99.7％的ee值。其HPLC液相分析的检测方法与实施例1中对应的化合物相同。
本实施例所制得化合物IV的HPLC液相分析谱图，可看出化合物IV出峰时间分别为22.35min，23.50min，峰面积分别为28.15％和71.25％，表明具有[(71.25-28.15)/(71.25+28.15)]*100％＝42.5％的ee值。其HPLC液相分析的检测方法与实施例1中对应的化合物相同。
Claims (10)
1.一种式III所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在脂肪酶和R1COOCH＝CH2存在下，式II所示化合物拆分得式III所示化合物；
其中，所述式II所示化合物为所述式III所示化合物及其对映异构体的混合物；
R1为C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物的制备方法满足以下条件中的一项或多项：
(1)所述式II所示化合物中，所述式III所示化合物及其对映异构体的摩尔比为1:1；
(2)所述脂肪酶选自固定化脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶、醋酸激酶、磷脂酰丝氨酸合酶、猪肝酯酶和脂肪酶中的一种或多种；优选南极假丝酵母脂肪酶；
其中，所述南极假丝酵母脂肪酶可为南极假丝酵母脂肪酶A和/或南极假丝酵母脂肪酶B；
所述脂肪酶优选南极假丝酵母脂肪酶B(例如Sigma-Aldrich的54326)；
(3)所述有机溶剂为醚类溶剂和/或酯类溶剂；
其中，所述醚类溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；
所述有机溶剂优选为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃；
(4)所述脂肪酶与所述式II所示化合物的质量摩尔比为20～500g/mol，优选50～200g/mol，例如104g/mol；
(5)所述R1COOCH＝CH2与所述式II所示化合物的摩尔比为(4～15)：1，优选(4～10)：1，例如8:1或9.6:1；
(6)所述R1为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；
(7)所述式III所示化合物的制备方法的反应原料为所述有机溶剂、所述脂肪酶、所述R1COOCH＝CH2和所述式II所示化合物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
(a)在有机溶剂中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与3-丁烯酸甲酯发生反应，制得式I所示化合物；
优选地，所述步骤(a)满足以下条件中的一项或多项：
(1)所述反应的反应温度为80～110℃，优选80～100℃，例如100℃；
(2)所述3-丁烯酸甲酯与所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物的摩尔比为(1.5～3.5):1，优选(1.5～3):1，例如1.5:1、2.5:1或3:1；
(3)所述有机溶剂选自酰胺类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
其中，所述酰胺类溶剂优选为DMF；所述芳香烃类溶剂优选为二甲苯和/或甲苯；所述醚类溶剂优选为DME；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；
所述有机溶剂优选为DMF和/或甲苯，例如甲苯；
(4)所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与所述有机溶剂的摩尔体积比为0.05～0.5mol/L，优选0.1～0.3mol/L，例如0.1mol/L或0.22mol/L；
(5)所述步骤(a)的反应原料为所述有机溶剂、所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物和所述3-丁烯酸甲酯。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
(b)在乙酸中，锌或铁存在下，式I所示化合物进行如下所示的反应，制得式II所示化合物；
所述式II所示化合物为的混合物；优选地，所述步骤(b)满足以下条件中的一项或多项：
(1)所述步骤(a)制备的所述式I所示化合物不经纯化直接用于步骤(b)；
(2)所述锌为锌粉；
(3)所述锌与所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物的摩尔比为(3～15):1，优选(5～15):1，例如6.0:1、10.0:1或12.6:1；
(4)所述乙酸与所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物的体积摩尔比为3.0～10.0L/mol，优选3.0～6.0L/mol，例如3.2L/mol、3.7L/mol或5.9L/mol；
(5)所述反应的反应温度为30～100℃，优选75～90℃，例如75℃；
(6)所述步骤(b)的反应原料为所述乙酸、所述式I所示化合物、所述锌或铁；
(7)所述步骤(b)结束后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：过滤、调节pH、萃取和重结晶；
其中，所述调节pH采用的试剂优选为氢氧化钠溶液；所述萃取采用的试剂优选为乙酸乙酯；所述重结晶采用的试剂优选为乙酸乙酯和石油醚；
(8)所述式II所示化合物中，所述和所述/>的摩尔比为1:1。
5.一种式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
在有机溶剂中，在金属催化剂存在下，式V所示化合物与氢气发生还原反应；制得式VI所示化合物；
优选地，式VI所示化合物的制备方法满足以下条件中的一项或多项：
(1)所述有机溶剂为极性质子溶剂，优选醇类溶剂，例如甲醇；
(2)所述式V所示化合物与所述有机溶剂的摩尔体积比为0.01～1.00mol/L，优选0.05～0.50mol/L，例如0.085mol/L、0.095mol/L或0.100mol/L；
(3)所述金属催化剂为钯、镍或钌；
其中，所述钯优选钯碳，例如质量分数为10％的钯碳；所述镍优选兰尼镍；
所述金属催化剂优选钯碳；
(4)所述金属催化剂与所述式V所示化合物的质量比为1：(5～15)，优选1：(8～12)，例如1:10；
(5)所述还原反应的反应压力为3～10atm，优选5～10atm，例如5～8atm；
(6)所述还原反应的反应温度为10～40℃，优选20～30℃，例如30℃；
(7)所述还原反应的反应原料为所述有机溶剂、所述金属催化剂、所述式V所示化合物和氢气。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式VI所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
在有机溶剂中，在金属化碱性试剂和活化试剂存在的情况下，式III所示化合物和式A所示化合物发生取代反应，制得式V所示化合物；
其中，所述X为卤素；
优选地，所述取代反应满足以下条件中的一项或多项：
(1)所述X为Cl、Br或I，优选Br或I；
(2)所述金属化碱性试剂为胺的碱金属盐类化合物，优选LDA、LHMDS、KHMDS和NaHMDS中的一种或多种，例如LDA；
(3)所述金属化碱性试剂与所述式III所示化合物的摩尔比为(2.5～6.5):1，优选(3.5～5.5):1，例如(4～5):1；
(4)所述活化试剂选自HMPA、DPU和DMA中的一种或多种，优选HMPA和/或DPU，例如HMPA；
(5)所述活化试剂与所述式III所示化合物的摩尔比为(0.5～3.0):1，优选(1.2～2.0):1，例如1.57:1、1.59:1或1.72:1；
(6)所述式A所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为(2.5～6.5):1，优选(3.5～4.5):1，例如3.6:1；
(7)所述有机溶剂为醚类溶剂和/或酰胺类溶剂；优选醚类溶剂；
其中，所述醚类溶剂优选THF和/或DME，例如THF；所述酰胺类溶剂优选DMF；
所述有机溶剂优选THF；
(8)所述取代反应的反应温度为-30～-100℃，例如-30～-78℃；
(9)所述取代反应的反应原料为所述有机溶剂、所述金属化碱性试剂、所述活化试剂、所述式III所示化合物和所述式A所示化合物；
(10)所述取代反应结束后，还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：淬灭和萃取；
其中，所述淬灭采用的试剂为氯化铵水溶液；所述萃取采用的试剂为乙醚；
更优选地，所述式VI所示化合物的制备方法还进一步包括式III所示化合物的制备方法，所述式III所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求1-4任一项所述。
7.一种式II所示化合物或式V所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物的制备方法包括以下步骤：
(a)在有机溶剂中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与3-丁烯酸甲酯发生反应，制得式I所示化合物；
(b)在乙酸中，锌或铁存在下，式I所示化合物进行如下所示的反应，制得式II所示化合物；
所述式II所示化合物为的混合物；
所述步骤(a)制备的所述式I所示化合物不经纯化直接用于步骤(b)；
优选地，所述式II所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求3或4所述；
所述式V所示化合物的制备方法包括以下步骤：
在有机溶剂中，在金属化碱性试剂和活化试剂存在的情况下，式III所示化合物和式A所示化合物发生取代反应，制得式V所示化合物；
其中，所述X为卤素；
优选地，所述式V所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求6所述。
8.一种式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
在有机溶剂中，式II所示化合物或与R1COOCH＝CH2发生反应，制得式IV所示化合物；
其中，所述式II所示化合物为的混合物；
R1为C1-6烷基；
当所述式II所示化合物与R1COOCH＝CH2反应时，所述式IV所示化合物的制备方法还包括脂肪酶；
优选地，所述式IV所示化合物的制备方法满足以下条件中的一项或多项：
(1)所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶和/或柱状假丝酵母脂肪酶(例如Sigma-Aldrich的L1754)；所述南极假丝酵母脂肪酶优选为南极假丝酵母脂肪酶A和/或南极假丝酵母脂肪酶B；所述脂肪酶优选为南极假丝酵母脂肪酶B(例如Sigma-Aldrich的54326)；
(2)所述有机溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；其中，所述醚类溶剂优选选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述腈类溶剂优选为乙腈；所述有机溶剂优选乙腈和甲基叔丁基醚的混合溶剂、四氢呋喃或乙酸乙酯；
(3)所述脂肪酶与所述式II所示化合物的质量摩尔比为20～500g/mol，更优选50～200g/mol，例如104g/mol；
(4)所述R1COOCH＝CH2与所述式II所示化合物的摩尔比为(4～15)：1，优选(4～10)：1，例如8:1或9.6:1；
(5)所述反应的反应原料为所述有机溶剂、所述脂肪酶、所述R1COOCH＝CH2和所述式II所示化合物，或所述有机溶剂、所述R1COOCH＝CH2和
(6)所述式II所示化合物中，所述和所述/>的摩尔比为1:1。
9.一种式II所示、式III所示、式IV所示或式V所示的化合物，
其中，所述式II所示化合物为摩尔比为1:1的 的混合物；
R1为C1-6烷基；
优选地，所述式IV所示化合物为
10.一种如下所示制备式VI所示化合物的路线，其特征在于，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与3-丁烯酸甲酯发生反应得到式II所示化合物，式II所示化合物经拆分得到式III所示化合物；式III所示化合物经取代反应得到式V所示化合物；式V所示化合物经还原反应得到式VI所示化合物；
所述式II所示化合物为摩尔比为1:1的的混合物；
优选地，所述式II所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求3或4所述，所述式III所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求1或2所述，所述式V所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求6所述，所述式VI所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求5所述。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311617633.2A CN117604061A (zh) | 2023-11-29 | 2023-11-29 | (+)-α-羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311617633.2A CN117604061A (zh) | 2023-11-29 | 2023-11-29 | (+)-α-羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117604061A true CN117604061A (zh) | 2024-02-27 |
Family
ID=89953050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311617633.2A Pending CN117604061A (zh) | 2023-11-29 | 2023-11-29 | (+)-α-羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117604061A (zh) |
-
2023
- 2023-11-29 CN CN202311617633.2A patent/CN117604061A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109705011B (zh) | 一种乌帕替尼中间体的合成方法及中间体 | |
| Jian-Xin et al. | Reductive biotransformation of carbonyl compounds—application of fungus, Geotrichum sp. G38 in organic synthesis | |
| KR102037494B1 (ko) | 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법 | |
| EP0044158B1 (en) | Novel optically active imidazolidin-2-one derivatives and their production | |
| Paul et al. | Chemoenzymatic preparation of optically active 3-(1 H-imidazol-1-yl) cyclohexanol-based ionic liquids: application in organocatalysis and toxicity studies | |
| CN117604061A (zh) | (+)-α-羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法 | |
| CN111848322A (zh) | 一种轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物及其拆分方法与应用 | |
| CN109053496B (zh) | 一种3-Boc-氨甲基环丁酮的合成方法 | |
| RU2242473C2 (ru) | Способ получения пароксетина | |
| CN108947995B (zh) | 一种多取代噁二嗪衍生物的制备方法 | |
| WO2011141923A2 (en) | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin | |
| CN101372477B (zh) | 二氮杂鎓的合成方法 | |
| Senda et al. | Synthesis of (–)-Invictolide, the Pheromone Component of the Red Imported Fire Ant | |
| EP1732899B1 (en) | Process for preparing cyclohexanediacetic acid monoamide | |
| CN114436821B (zh) | 一种贝派地酸中间体的结晶方法 | |
| Tanikaga et al. | Synthesis of enantiomerically pure (1R, 2R)-and (1S, 2S)-2-alkyl-1-phenylsulfonylcyclopropanes usingBakers’ yeast | |
| CN110577974B (zh) | 手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法 | |
| CN111876449B (zh) | 一种r-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法 | |
| WO2001092553A1 (en) | Method for optically resolving a racemic alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid using enzyme | |
| CN107118144A (zh) | 依替米贝及其中间体的还原制备工艺 | |
| KR20190120112A (ko) | 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법 | |
| CN106636292B (zh) | (1r,4s)-(－)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法 | |
| KR100848935B1 (ko) | 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해방법 | |
| US5973214A (en) | Method for producing an optically active 2-alkanol | |
| Staleva | Solvent-free multicomponent reactions and asymmetric transformations in solution and under mechanochemical conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |