ITMI20110365A1 - Processo di riduzione asimmetrica - Google Patents

Processo di riduzione asimmetrica Download PDF

Info

Publication number
ITMI20110365A1
ITMI20110365A1 IT000365A ITMI20110365A ITMI20110365A1 IT MI20110365 A1 ITMI20110365 A1 IT MI20110365A1 IT 000365 A IT000365 A IT 000365A IT MI20110365 A ITMI20110365 A IT MI20110365A IT MI20110365 A1 ITMI20110365 A1 IT MI20110365A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
process according
compound
catalyst
s02c6h4
Prior art date
Application number
IT000365A
Other languages
English (en)
Inventor
Mauro Andretto
Livius Cotarca
Antonio Nardi
Raffaella Volpicelli
Original Assignee
Zach System Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zach System Spa filed Critical Zach System Spa
Priority to IT000365A priority Critical patent/ITMI20110365A1/it
Priority to PL12709828T priority patent/PL2683724T3/pl
Priority to BR112013023130-0A priority patent/BR112013023130B1/pt
Priority to AU2012224551A priority patent/AU2012224551B2/en
Priority to ES12709828.3T priority patent/ES2543643T3/es
Priority to EP20120709828 priority patent/EP2683724B1/en
Priority to CA2826878A priority patent/CA2826878C/en
Priority to JP2013557101A priority patent/JP6013379B2/ja
Priority to CN201280012493.XA priority patent/CN103415524B/zh
Priority to PCT/EP2012/054023 priority patent/WO2012120086A1/en
Priority to HUE12709828A priority patent/HUE027183T2/en
Priority to US14/003,385 priority patent/US8927740B2/en
Priority to SI201230234T priority patent/SI2683724T1/sl
Publication of ITMI20110365A1 publication Critical patent/ITMI20110365A1/it
Priority to IL227871A priority patent/IL227871A/en
Priority to HRP20150617TT priority patent/HRP20150617T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Description

a nome di: ZACH SYSTEM S.P.A.
PROCESSO DI RIDUZIONE ASIMMETRICA
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento di riduzione asimmetrica per la preparazione di un composto di formula (I)
QH
in cui X à ̈ S o S02,utile come intermedio nella preparazione di dorzolamide, il cui sale cloridrato à ̈ il principio attivo contenuto, ad esempio, nel farmaco Trusoptâ„¢, utile nel trattamento dell’ipertensione oculare, che à ̈ causa di glaucoma.
L’invenzione si riferisce inoltre alla preparazione di dorzolamide e del suo sale cloridrato, passando attraverso questo intermedio.
Il brevetto europeo EP 296879 descrive composti attivi come inibitori dell’anidrasi carbonica tra cui il composto (4S, 6S)-4-(N-ethylamino)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamide-7,7-diossido, la cui denominazione comune non proprietaria (INN) à ̈ dorzolamide, di formula:
NH
Nel brevetto EP 296879, Tottenimento della dorzolamide enantiomericamente pura, prevede l’uso di intermedi che sono miscele enantiomeriche e l’impiego di una colonna cromatografica e di un agente risolvente chirale nelle fasi finali di sintesi con una conseguente riduzione significativa delle rese di reazione.
Altri processi noti per ottenere dorzolamide fanno uso di più convenienti vie enantioselettive, che utilizzando intermedi aventi già una struttura chirale, permettono di ottenere il prodotto finale nella forma desiderata in maniera più vantaggiosa.
Tra questi intermedi chirali, il composto di formula (I) in cui X à ̈ S02, cioà ̈ il composto (4S,6S) 4-idrossi-6-metil-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-7,7-diossido (da qui in poi chiamato anche /ram-idrossisulfone), viene comunemente utilizzato come intermedio chiave in molti schemi sintetici noti nell’arte.
La preparazione del /ram'-idrossisulfone o del composto di formula (I) in cui X à ̈ S (da qui in poi chiamato anche /mo.v-idrossisolfuro), anch’esso contenente due centri chirali di configurazione S,S nelle posizioni C4e C6della struttura, risulta essere particolarmente sfidante per il tecnico del ramo. Ad esempio, l’utilizzo di comuni agenti riducenti non chirali come, ad esempio, NaBH4, LiAlH4e ZnBH4, sul precursore chetonico di formula (II)
o
(ll) X=S02
che ha un gruppo metilico in posizione C6con configurazione S, porta all’ottenimento del cw-idrossisulfone, in cui i due centri chirali nelle posizioni C4e C6della struttura hanno rispettivamente configurazione R,S, ad alti eccessi diastereoisomerici (de > 90). Sono stati fatti molti tentativi per cercare di preparare il frYWS-idrossisulfone in cui i due centri chirali nelle posizioni C4e C6della struttura hanno rispettivamente configurazione S,S, con un adeguato grado di purezza.
In un ulteriore esempio, il processo suggerito da Blacklock et al., J. Org. Chem., 1993, 58 1672-1697, che comprende la riduzione del precursore chetonico di formula (II) del composto di formula (I) in cui X à ̈ S, non fornisce il corrispondente composto di formula (I) con l’ossidrile in C4nella configurazione desiderata S, ma prevalentemente il diastereoisomero che ha l’ossidrile in configurazione R e sono necessari ulteriori passaggi per arrivare al /ro/rs-idrossisulfuro desiderato, secondo lo Schema 1 :
Schema 1
9 OH OH OH
LAH H2SO4Oxidation
Toluene
THF "x-^s Toluene<S>X^S 3⁄4(3⁄4, Na2wo4
(I) x=so2(II) X=S (l) X=S
(II) x=s
95:5 24:76 24:76
Dallo Schema 1 risulta evidente che, una volta installato il centro chirale S in posizione C6del precursore chetonico, la riduzione del chetone a dare il /mra-idrossisolfuro à ̈ inibita dall’ingombro sterico del gruppo metilico, ragion per cui viene ottenuto prevalentemente l’idrossisolfuro in cui l’ossidrile ha configurazione R, ed à ̈ necessario un ulteriore passaggio per ottenere la desiderata inversione di configurazione in posizione C4ed ottenere il (/Yws-idrossisolfuro, cioà ̈ il composto di formula (I) in cui X à ̈ S, che viene successivamente ossidato per ottenere il (ram-idrossisulfone, cioà ̈ il composto di fonnula (I) in cui X à ̈ S02.
Anche in US 5157129 la riduzione enantioselettiva del precursore chetonico da un derivato boranico quale agente riducente e ossazaborolidina come catalizzatore, genera come risultato prevalentemente l’idrossisulfone chirale di configurazione cis ad alto grado di purezza. La conversione del gruppo ossidrile in cis nel corrispondente desiderato gruppo etilamminico in trans , avviene per mezzo della conversione dell’ossidrile nel corrispondente tosilato e la seguente sostituzione nucleofila con il gruppo etilamminico.
In US 5319772 viene mostrato un altro metodo per la conversione del gruppo ossidrile presente nel c7.s-idrossisulfone nel corrispondente gruppo etilamminico in maniera completamente diastereoselettiva, per esempio, mediante F introduzione di un’azide in posizione C4, utilizzando fosforil azide per ottenere la desiderata inversione di configurazione.
EP 1813618 descrive un ulteriore metodo per ottenere l’inversione di configurazione del clv-idrossisulfone nella corrispondente etilammina con configurazione opposta, facendo reagire il gruppo ossidrilico in posizione C4del m-idrosssisulfone con un gruppo sulfamidico in presenza di una fosfina e di un composto alchil-azadicarbossilato e quindi deproteggendo il corrispondente derivato sulfamidico, dando luogo al transammino derivato.
Jones et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 763-769 hanno trovato un modo per ottenere la riduzione enantioselettiva di un des-metil analogo del precursore chetonico di formula (II) in cui X Ã ̈ S02, a dare il corrispondente idrossisulfone, utilizzando lieviti (Saccharomyces cerevisiae) con rese di reazione 89:11 in favore delfossidrile con configurazione S in posizione C4, secondo quanto descritto nello Schema 2:
Schema 2
O OH OH
Reduction
yeast
89% 11%
x=so2
Secondo EP 658211, quando una serie di lieviti del pane e della birra furono testati per ridurre il precursore chetonico di formula (II) in cui X à ̈ S02fu ottenuto invece, prevalentemente, l’indesiderato m-idrossisulfone.
EP 65821 1 descrive inoltre la conversione asimmetrica selettiva del precursore chetonico di formula (II) in cui X à ̈ S02a /ram-idrossisulfone mediante l’uso di un sistema di riduzione di tipo enzimatico, fornito da cellule intere o spezzate di adatti microorganismi. Il successo della conversione stereoselettiva indotta da microrganismi 0 enzimi viene descritto anche in US 5474919 e US 5760249.
Allo stato dell’arte dunque la riduzione selettiva a //-c/m-idrossisulfone, dove per riduzione selettiva si deve intendere un processo che permette di ottenere un prodotto ad alti eccessi diastereoisomerici, à ̈ stata conseguita esclusivamente con l’ausilio di metodi di bioconversione riduttiva.
1 processi di bioconversione indotti da microrganismi sopra descritti sono condotti in soluzioni molto diluite (per esempio 1-3%) e richiedono work-up lunghi e laboriosi, specialmente per la separazione delle biomasse. Questi fattori contribuiscono ad abbassare la produttività ed efficienza di processo, aumentandone i costi.
Un altro svantaggio associato ai processi di bioconversione e’ legato al fatto che le cellule nei bioreattori sono soggette a stress generato dalla reazione stessa, dalle materie prime introdotte e dalle impurezze presenti, che in associazione ai cambi repentini di pH e temperatura che avvengono nei bioreattori, contribuiscono a ridurre efficienza e valore economico di questa tecnologia.
Un’ultima considerazione, ma non per questo meno importante: le bioconversioni eseguite con l’ausilio di enzimi richiedono la presenza di “cofattori†, generalmente molto costosi, tali da richiedere Γ implementazione di flussi di riciclo per rendere i processi competitivi.
I numerosi effetti indesiderati sopra decritti, associati al sistema di bioconversione con l’aiuto di microorganismi sono stati superati dai nostri inventori, che hanno trovato un modo per preparare /ram-idrossisulfone o /rans-idrossisulfuro in maniera più efficiente ed economicamente vantaggiosa, evitando lo step di bioriduzione del precursore chetonico ed avvalendosi per la riduzione dei composti chetosulfone e chetosolfuro, della tecnologia descritta da Noyori et al. in J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 2521-2522; J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 7562-7563; Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 393-406; J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8738-8739; J. Org. Chem., 1999, 64, 2186-2187; Wills et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 7318; e Wills et al., J. Org. Chem., 2005, 70, 3188.
Il tecnico del ramo si sarebbe comunque aspettato di ottenere prevalentemente il cisdiastereoisomero di un composto di formula (I) in cui l’ossidrile avesse configurazione R in posizione C4, sottoponendo un composto di formula (II)
o
UD
in cui X à ̈ S o S02,alla riduzione catalitica asimmetrica insegnata da Noyori; tenendo conto che, come già detto sopra, la riduzione del gruppo chetonico in posizione C4a dare un /ram-derivato à ̈ inibita dall’ingombro sierico del gruppo metilico in posizione
I nostri inventori hanno invece sorprendentemente trovato che, applicando la suddetta tecnica di riduzione asimmetrica catalitica ad un composto di formula (II) come definito sopra, si ottiene il COITI spondente composto di formula (I) come definito sopra, in cui l’ossidrile in posizione C4ha configurazione S e dunque ne si rendono necessari ulteriori passaggi per ottenere inversione di configurazione in detta posizione, né si deve ricorrere all’impiego di tecniche biocatalitiche i cui svantaggi sono stati già ampiamente discussi sopra.
Inoltre, il procedimento oggetto della presente invenzione si presta vantaggiosamente allo scale-ιφ ed a produzioni industriali e non richiede l’uso di apparecchiature speciali e dedicate come, per esempio, un idrogenatore per le riduzioni catalitiche in pressione di idrogeno o particolari bioreattori.
E’ dunque il principale oggetto della presente invenzione un processo di riduzione per ottenere stereoselettivamente un composto di formula (I)
QH
sf 4
in cui X Ã ̈ S o S02;
detto processo essendo caratterizzato dall’idrogenazione catalitica asimmetrica per trasferimento di idrogeno di un composto di formula (II)
O
in cui X ha il significato di cui sopra, utilizzando come sorgente di idrogeno, acido formico, un suo sale quale sodio, ammonio o trietilammonio formiato (da qui in poi chiamato anche TEAF), o un alcol C1-C3, operando in presenza di una base e di un catalizzatore di formula (III) o (IV)
—r-R
in cui R à ̈ S02C6H4-/7-CH3(da qui in poi chiamato anche Ts), S02CH3(da qui in poi chiamato anche Ms) o S02C6F5; Ri à ̈ assente, l-CH3-4-CH(CH3)2 (da qui in poi chiamato anche /?-cimene), 1,3,5-(CH3)3(da qui in poi chiamato anche mesitilene) o 1,3,4,5,6-(CH3)6(da qui in poi chiamato anche esametilbenzene); R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito o R2ed R3, presi insieme, sono un gruppo -(CH2)4-; n à ̈ un numero che va da zero a 3; ed M à ̈ rodio (Rh) o iridio (Ir).
Secondo la presente invenzione, preferibilmente in un composto di formula (I) X à ̈ SO?. Secondo la presente invenzione, la sorgente di idrogeno à ̈ preferibilmente acido formico od un suo sale quale sodio, ammonio o trietilammonio formiato; in particolare, la sorgente di idrogeno à ̈ acido formico.
Secondo la presente invenzione, con un alcol Ci-C3si intende comprendere metanolo, etanolo, «-propanolo ed isopropanolo, preferibilmente isopropanolo.
Secondo la presente invenzione, la riduzione avviene in presenza di una base come, ad esempio trietilammina; ammoniaca; un idrossido alcalino quale, ad esempio, NaOH, KOH o LiOH; un idrossido alcalino terroso quale, ad esempio, CaOH, MgOH o SrOH; sodio mediato; potassio metilato; sodio ter/-butossido o potassio /e/7-butossido; preferibilmente la base à ̈ trietilamina (da qui in poi chiamata anche TEA).
Secondo la presente invenzione, in un catalizzatore di formula (III) quando n à ̈ zero, R à ̈ preferibilmente S02C6H4-/?'CH3o S02CH3, in particolare S02C6H4-/>-CH3; Ri à ̈ preferibilmente l-CH3-4-CH(CH3)2o 1,3,5-(CH3)3, in particolare l-CH3-4-CH(CH3)2; ed R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito. Particolarmente preferito à ̈ un catalizzatore di formula (III) in cui n à ̈ zero, R à ̈ S02C6H4-/7-CH3, Ri à ̈ l-CH3-4-CH(CH3)2, ed R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito, altresì chiamato RuCl(p-cimene)[(S,S)-Ts-DPEN],
Secondo la presente invenzione, in un catalizzatore di formula (III) quando n à ̈ 3, R à ̈ preferibilmente S02C6H4-/)-CH3o S02CH3, in particolare S02C6H4-p-CH3; Ri à ̈ assente; ed R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito. Particolarmente preferito à ̈ un catalizzatore di formula (III) in cui n à ̈ 3, R à ̈ S02C6H4-p-CH3, Ri à ̈ assente, ed R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito, altresì chiamato [(S,S)-teth-TsDpen-RuCl],
Secondo la presente invenzione à ̈ particolarmente preferito un catalizzatore di formula (IV), in cui M à ̈ rodio (Rh), R à ̈ S02C6H4-/?-CH3, ed R2ed R3, presi insieme, sono un gruppo -(CH2)4-, altresì chiamato Cp*RhCl[(S,S)-Tscydn],
Secondo la presente invenzione, con il prefisso trans- si indica la posizione relativa dei sostituenti sulla struttura biciclica del composto di formula (I), in particolare si indica che l’ossidrile in posizione C4 ed il metile in posizione C6sono su due lati differenti di uno stesso piano di riferimento formato da detta struttura biciclica.
Considerando che un composto di formula (I) ha anche 2 centri chirali, uno in posizione C4e l’altro in posizione C6, la configurazione di detti centri chirali à ̈ tale che la stereochimica dei sostituenti del composto di formula (1) ottenuto mediante il processo della presente invenzione sia 4S,6S.
Secondo la presente invenzione con il termine “stereoselettivamente†si fa riferimento al fatto che il composto di formula (I), cioà ̈ il /nmv-(4S,6S) venga ottenuto con rese prevalenti rispetto al diastereisomero indesiderato c/.s'-(4R,6S); preferibilmente almeno il 90%, più preferibilmente almeno il 95% ed ancora più preferibilmente almeno il 99% del prodotto ottenuto à ̈ il diastereoisomero trans-( 4S,6S).
Un catalizzatore di formula (III) come definito sopra, in cui n à ̈ uguale a zero, può essere preparato in situ facendo reagire un composto di formula (V)
R
R2/„ NH
(V)
in cui R, R2e R3sono come definiti sopra, con un composto di formula (VI)
(VI)
in cui Ri à ̈ come definito sopra.
In un aspetto preferito, in un composto di formula (V) R Ã ̈ preferibilmente S02C6H4-/> CH3O SO2CH3; R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito.
In un altro aspetto preferito della presente invenzione, un composto di formula (V), in cui R à ̈ S02C6H4-p-CH3, R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito, altresì chiamato (S,S)-TsDPEN, viene fatto reagire con un composto di formula (VI), in cui Ri à ̈ l-CH3-4-CH(CH3)2, altresì chiamato (p-Cimene) cloruro di rutenio dimero.
Un catalizzatore di formula (IV) come definito sopra può anch’esso essere preparato in situ facendo reagire un composto di formula (V) come definito sopra, con un composto di formula (VII)
in cui M Ã ̈ rodio (Rh) o iridio (Ir), preferibilmente rodio (Rh).
In un aspetto preferito della presente invenzione, un catalizzatore di formula (III) o (IV) Ã ̈ preformato prima del contatto con la miscela di reazione; in particolare, il catalizzatore RuCl(p-cimene)[(S,S)-Ts-DPEN] Ã ̈ preformato prima del contatto con la miscela di reazione.
In un altro aspetto preferito della presente invenzione, alla miscela di reazione viene aggiunto un cosolvente scelto tra un solvente polare o apolare aprotico, tra cui tetraidrofurano (THF), acetonitrile (MeCN), etilacetato (EtOAc), isopropil acetato (IPAC), dimetilformammide (DMF), dimetilacetammide (DMA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidone (NMP), metil t-butil etere (MTBE), o tra gli alcoli, più preferibilmente il cosolvente à ̈ acetonitrile.
Secondo la presente invenzione à ̈ preferito particolarmente il catalizzatore RuCl(pcimene)[(S,S)-Ts-DPEN] che à ̈ preformato prima del contatto con la miscela di reazione.
Secondo il processo della presente invenzione, la riduzione asimmetrica che permette di ottenere stereoselettivamente un composto di formula (I) viene condotta, ad esempio, agitando il chetone di formula (II) in una miscela di acido formico e trietilammina, in presenza dei catalizzatori di formula (III) o (IV) ed eventualmente di un cosolvente scelto tra tetraidrofurano (THF), acetonitrile (MeCN) ed etilacetato (EtAc), preferibilmente acetonitrile, a temperature variabili da 0°C a 100°C, preferibilmente da 25°C a 50°C, per tempi scelti opportunamente dal tecnico del ramo, sulla base dalla quantità e tipologia del catalizzatore scelto, dalla concentrazione del substrato e dalle quantità relative di acido formico e di base come, ad esempio, trietilammina.
In un aspetto della presente invenzione, la riduzione asimmetrica che permette di ottenere stereoselettivamente un composto di formula (I) viene condotta, ad esempio, miscelando un composto di formula (V) con un composto di fonnula (VI) o (VII) in presenza di acido formico e trietilammina, ad una temperatura compresa tra 25 e 30°C, o come descritto in J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 7562-7563 o in J. Org. Chem., 1999, 64, 2186-2187, a dare un catalizzatore di formula (III) o (IV) rispettivamente. Alla soluzione del catalizzatore di formula (III) o (IV) preparata come sopra indicato, e’ aggiunto un chetone di formula (II) ed eventualmente un cosolvente scelto tra tetraidrofurano (THF), acetonitrile (MeCN) ed etilacetato (EtAc), preferibilmente acetonitrile, e la miscela agitata ad una temperatura tra 28 e 30°C, per tempi dipendenti dalla quantità e tipologia del catalizzatore, dalla concentrazione del substrato e dalle quantità relative di acido formico e trietilammina, che sono facilmente valutabili dal tecnico del ramo, ad ottenere il composto di formula (I),
Secondo il processo della presente invenzione, la riduzione asimmetrica che permette di ottenere stereoselettivamente un composto di formula (I) viene anche condotta facendo reagire il composto di formula (II) con una sorgente di idrogeno quale sodio formiato, acido formico, TEAF, in presenza dei catalizzatori di fonnula (Ili) o (IV), in un sistema bifasico liquido/liquido (quale diclorometano/acqua) o solido/liquido (quale catalizzatore eterogeneo in acqua), eventualmente in presenza di un trasferitore di fase e facendo reagire la miscela a temperature che vanno da 0 °C a 100°C, per tempi dipendenti dalla quantità e tipologia del catalizzatore e dal medium di reazione che sono facilmente valutabili dal tecnico del ramo.
E’ un altro oggetto della presente invenzione preparare un composto di formula (I) in cui X à ̈ S02, mediante l’ossidazione di un composto di formula (I) in cui X à ̈ S, come ottenuto sopra. L’ossidazione di un composto di formula (I) in cui X à ̈ S a dare un altro composto formula (1) dove X à ̈ S02, viene condotta con procedure note dal tecnico del ramo; per esempio, secondo quanto descritto in Blacklock et al., J. Org. Chem., 1993, 58 1672-1697 o in EP 2128161.
La presente invenzione comprende, in un altro aspetto, un processo per la preparazione di dorzolamide, che comprende il preparare un composto di formula (I) come descritto sopra, e convertire lo stesso in dorzolamide ed eventualmente nel suo sale cloridrato. La conversione di un composto di formula (I) a dorzolamide può essere ottenuta attraverso metodi noti nell’arte come indicato, ad esempio, in Blacklock et al., J. Org. Chem., 1993, 58 1672-1697 o in EP 617037.
1 composti di partenza di formula (li), (III), (IV), (V), (VI) e (VII) sono disponibili in commercio o possono essere preparati con metodi noti nell’arte.
La presente invenzione viene ulteriormente illustrata attraverso gli esempi che seguono.
ESEMPI
Esempio 1: Sintesi di 4H-Tieno|2,3-b|tiopirano-4-ol, 5,6-diidro-6-metil-, 7,7-diossido, (4S-trans); composto di formula (I) eon X=S02
(p-Cimene)rutenio cloruro dimero (17,8 mg, 0,03 mmol) e (S,S)-TsDPEN (25,4 mg, 0.07 mmol) sono stati agitati in una miscela acido formico -.trietilammina (3,69 g, rapporto molare 5:2) sotto azoto a 28 °C per 20 minuti. Il chetone (6S)-5,6-Diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one 7,7-diossido (1,0 g, 4,6 mmol, ee 92) à ̈ stato quindi aggiunto come solido e la miscela lasciata in agitazione per 14 ore a 28°C. La miscela di reazione à ̈ stata poi filtrata su silice ed il pannello lavato con etil acetato (50 mL). Il filtrato à ̈ stato lavato con acqua demi (25,5 mL) e la fase acquosa separata. La fase organica à ̈ stata lavata con ulteriore acqua demi (24,6 mL) e la fase acquosa separata. Le fasi organiche riunite sono quindi state concentrate sotto vuoto e anidrificate via distillazione azeotropica con toluene a fornire 4H-Tieno[2,3-b]tiopirano-4-ol, 5,6-diidro-6-metil-, 7,7-diossido, (4S-trans) come miscela di diastereoisomeri transrcis pari a 92.6:7.4 (0,8 g, titolo 93,1%, resa 74%, ee 99,8).
Î ́Η(400 MHz; CDC13) 7.6 (IH, d, Ar), 7.1 (IH, d, Ar), 4.9 (IH, m, C4-H), 3.8 (IH, m, C6-H), 2.6 (IH, m, C5-H), 2.4 (IH, m, C5-H), 2.1-1.9 (IH, b, OH), 1.5 (3H, d, C6-CH3).
Esempio 2: Sintesi di 4H-Tieno|2,3-b|tiopirano-4-ol, 5,6-diidro-6-metil-, 7,7-diossido, (4S-trans) composto di formula (I) con X=SO?
Il complesso RuCl(p-cimene)[(S,S)-Ts-DPEN] (5,9 mg, 0,009 mmol) à ̈ stato agitato in una miscela acido formico:trietilammina (2,33 g, rapporto molare 5:2) sotto azoto a 28°C. Il chetone (6S)-5,6-Diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one 7,7-diossido (1,0 g, 4,6 mmol, ee 98.7) à ̈ quindi stato aggiunto come solido e la miscela lasciata in agitazione per 2 giorni a 28°C. Sulla miscela à ̈ stata aggiunta acqua demi (7.4 mL) e la temperatura abbassata a 20°C. Dopo 1,5 ore a 20°C, la miscela eterogenea e’ stata filtrata e il precipitato lavato con acqua demi (1,8 g) ad ottenere 4H-Tieno[2,3-b]tiopirano-4-ol, 5,6-diidro-6-metil-, 7,7-diossido, (4S-trans)- (90) come miscela di diastereoisomeri trans:cis pari a 99:1 (0,5 g, titolo 96,4%, ee 99,9).
8H(400 MHz; CDC13) 7.6 (IH, d, Ar), 7.1 (IH, d, Ar), 4.9 (IH, m, C4-H), 3.8 (ILI, m, C6-H), 2.6 (IH, ni, C5-H), 2.4 (IH, m, C5-H), 2.1-1.9 (ILI, b, OH), 1.5 (3H, d, C6CH3).
Esempio 3; Sintesi di 4H-Tienol2,3-b|tiopirano-4-oI, 5,6-diidro-6-metil-, 7,7-diossido, (4S-trans) composto di formula (I) con X=SO?
Su una miscela di (6S)-5,6-Diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one 7,7-diossido (100,0 g, 96,5%, 446 mmol, 90,6 ee) in acido formico :trietilammina (100,0 g, rapporto molare 5:2) soto azoto a 28°C, e’ stato aggiunto il catalizzatore RuCl(p-cimene)[(S,S)-Ts-DPEN] (0,49 g, 0,78 mmol) ed acetonitrile (100,0 g). Dopo 18 ore di agitazione e" aggiunto carbone decolorante (4.0 g), la miscela agitata per 1 ora e quindi filtrata. La soluzione filtrata e’ stata aggiunta su acqua demi (600 mL) a 20°C. La miscela e’ quindi stata concentrata sotto vuoto, raffreddata a 10°C e quindi il precipitato filtrato e lavato con acqua demi (2 X 80 mL) a dare 4H-Thieno[2,3-b]thiopyran-4-ol, 5,6-dihydro-6-methyl-, 7,7-dioxide, (4S-trans)- come miscela di diastereoisomeri trans:cis pari a 99:1 (86,9 g, titolo 96,9%, resa 86%, ee 99,9).
Î ́Η(400 MHz; CDC13) 7.6 (IH, d, Ar), 7.1 (IH, d, Ar), 4.9 (IH, m, C4-H), 3.8 (IH, m, C6-H), 2.6 (IH, m, C5-H), 2.4 (IH, m, C5-H), 2.1-1.9 (IH, b, OH), 1.5 (3H, d, C6-CH3).
Esempio 4: Sintesi di 4H-Tieno|2,3-bltiopirano-4-ol, 5,6-diidro-6-metile-, (4S-6S) composto di formula (I) con X=S
(p-Cimene)rutenio cloruro dimero (16,6 mg, 0,03 mmol) e (S,S)-TsDPEN (19,9 mg, 0,05 mmol) sono stati agitati in una miscela acido formico trietilammina (4,7 g, rapporto molare 5:2) sotto azoto a 28 °C per 20 minuti. Il chetone (6S)-5,6-Diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one (1,0 g, 5,4 mmol, ee 97) à ̈ stato quindi aggiunto come solido e la miscela lasciata in agitazione per complessivi 4 giorni a 28°C e 7 ore a 50°C. Quindi e’ stata aggiunta acqua demi ed IPAC e le fasi separate. La fase acquosa à ̈ stata estratta due volte con IPAC, e le fasi organiche riunite lavate con acqua demi. La fase organica (47,8 g) e’ stata concentrata sotto vuoto in rotavapor, per ottenere 4H-Tieno[2,3-b]tiopirano-4~ol, 5,6-diidro-6-metile-, (4S,6S)- come miscela di diastereoisomeri trans:cis pari a 57,6: 42,4 (0,98 g, titolo GC 74,3%, resa 72%).

Claims (26)

  1. Rivendicazioni 1. Un processo di riduzione per ottenere stereoselettivamente un composto di formula (1) QH in cui X à ̈ S o S02; detto processo essendo caratterizzato dairidrogenazione catalitica asimmetrica per trasferimento di idrogeno di un composto di formula (II) o in cui X ha il significato di cui sopra, utilizzando, come sorgente di idrogeno, acido formico, uno dei suoi sali quali sodio, ammonio o trietilammonio formiato, o un alcol C|-C3, operando in presenza di un catalizzatore di formula (III) o (IV) R<|> in cui R à ̈ S02C6H4-/>CH3, S02CH3O -S02C6F5; RI à ̈ assente, l-CH3-4-CH(CH3)2, 1,3,5-(CH3)3O 1 ,3,4,5,Ó-(CH3)6; R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito o R2ed R3, presi insieme, sono un gruppo -(CH2)4-; n à ̈ un numero che va da zero a 3; ed M à ̈ rodio (Rh) o iridio (Ir).
  2. 2. Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui X Ã ̈ S02.
  3. 3. Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la sorgente di idrogeno à ̈ acido formico o uno dei suoi sali quali sodio, ammonio o trietilammonio formiato.
  4. 4. Un processo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la riduzione avviene in presenza di una base scelta tra trietilammina, ammoniaca, un idrossido alcalino, un idrossido alcalino terroso, sodio mediato, potassio metilato, sodio /er/-butossido e potassio /e/Y-butossido.
  5. 5. Un processo secondo la rivendicazione 4, in cui la base à ̈ trietilammina.
  6. 6. Un processo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui alla miscela di reazione viene aggiunto un cosolvente scelto tra un solvente polare o apolare aprotico, tra cui tetraidrofurano (THF), acetonitrile (MeCN), etilacetato (EtOAc), isopropil acetato (IPAC), dimetilformammide (DMF), dimetilacetammide (DMA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidone (NMP), metil t-butil etere (MTBE), o tra gli alcoli.
  7. 7. Un processo secondo la rivendicazione 6, in cui il cosolvente à ̈ acetonitrile.
  8. 8. Un processo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui la riduzione avviene in presenza di un catalizzatore di formula (III) come definito in rivendicazione 1.
  9. 9. Un processo secondo la rivendicazione 8, in cui in un catalizzatore di formula (III) n à ̈ zero, R à ̈ S02C6H4-/>CH3o SO2CH3; Ri à ̈ l-CH3-4-CH(CH3)2o 1,3,5-(CFI3)3; ed R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito.
  10. 10. Un processo secondo la rivendicazione 9, in cui R Ã ̈ S02C6H4-p-CH3.
  11. 11. Un processo secondo la rivendicazione 10, in cui Ri à ̈ l-CH3-4-CH(CH3)212.
  12. Un processo secondo la rivendicazione 8, in cui in un composto di formula (III) n à ̈ 3; R à ̈ S02C6H4-p-CH3o S02CH3; Ri à ̈ assente; ed R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito.
  13. 13. Un processo secondo la rivendicazione 12, in cui R Ã ̈ S02C6H4-p-CH3.
  14. 14. Un processo secondo la rivendicazione 8, in cui R2ed R3, presi insieme, sono un gruppo -(CH2)4-,
  15. 15. Un processo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui la riduzione avviene in presenza di un catalizzatore di formula (IV) come definito in rivendicazione 1.
  16. 16. Un processo secondo la rivendicazione 15, in cui M Ã ̈ rodio (Rh), R Ã ̈ S02C6H4-/?'CH3, ed R2ed R3presi insieme, sono un gruppo -(CH2)4-.
  17. 17. Un processo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui un catalizzatore di formula (III) come definito nella rivendicazione 1 n à ̈ zero, à ̈ preparato in siiu facendo reagire un composto di formula (V) R (V) in cui R, R2e R3sono come definiti nella rivendicazione 1 , con un composto di formula (VI) (VI) in cui Ri à ̈ come nella rivendicazione 1.
  18. 18. Un processo secondo la rivendicazione 17, in cui in un composto di formula (V) R Ã ̈ SO2C6H4-P-CH3, R2ed R3sono entrambi un gruppo fenile non sostituito.
  19. 19. Un processo secondo la rivendicazione 18, in cui in un composto di formula (VI) Ri à ̈ l-CH3-4-CH(CH3)2
  20. 20. Un processo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui un catalizzatore di formula (IV) come definito nella rivendicazione 1 Ã ̈ preparato in situ facendo reagire un composto di formula (V) R (V) in cui R, R2e R3sono come definiti nella rivendicazione 1, con un composto di formula (VII) \ / \ <<â– > (VII) in cui M Ã ̈ rodio (Rh) o iridio (Ir).
  21. 21. Un processo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui il catalizzatore di formula (III) o (IV) come definito nella rivendicazione 1, Ã ̈ preformato prima del contatto con la miscela di reazione.
  22. 22. Un processo secondo la rivendicazione 21, in cui il catalizzatore à ̈ RuCl(p cìmene)[(S,S)-Ts-DPENJ.
  23. 23. Un processo secondo la rivendicazione 1, che comprende inoltre la trasformazione del composto formula (I) come definito nella rivendicazione 1, in dorzolamide o nel suo sale cloridrato.
  24. 24. Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui il composto di formula (I) come definito nella rivendicazione 1, viene ottenuto con rese di almeno il 90% rispetto al diastereoisomero C'/Ì-(4R,6S).
  25. 25. Un processo secondo la rivendicazione 24, in cui il composto di formula (I) viene ottenuto con rese di almeno il 95% rispetto al diastereoisomero cis-(4R,6S).
  26. 26. Un processo secondo la rivendicazione 25, in cui il composto di formula (I) viene ottenuto con rese di almeno il 99% rispetto al diastereoisomero cis-(4R.6S).
IT000365A 2011-03-10 2011-03-10 Processo di riduzione asimmetrica ITMI20110365A1 (it)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000365A ITMI20110365A1 (it) 2011-03-10 2011-03-10 Processo di riduzione asimmetrica
JP2013557101A JP6013379B2 (ja) 2011-03-10 2012-03-08 不斉還元法
CN201280012493.XA CN103415524B (zh) 2011-03-10 2012-03-08 不对称还原方法
AU2012224551A AU2012224551B2 (en) 2011-03-10 2012-03-08 Asymmetric reduction process
ES12709828.3T ES2543643T3 (es) 2011-03-10 2012-03-08 Proceso de reducción asimétrica
EP20120709828 EP2683724B1 (en) 2011-03-10 2012-03-08 Asymmetric reduction process
CA2826878A CA2826878C (en) 2011-03-10 2012-03-08 Asymmetric reduction process for preparation of dorzolamide
PL12709828T PL2683724T3 (pl) 2011-03-10 2012-03-08 Sposób redukcji asymetrycznej
BR112013023130-0A BR112013023130B1 (pt) 2011-03-10 2012-03-08 Processo de redução assimétrica
PCT/EP2012/054023 WO2012120086A1 (en) 2011-03-10 2012-03-08 Asymmetric reduction process
HUE12709828A HUE027183T2 (en) 2011-03-10 2012-03-08 Asymmetric reduction process
US14/003,385 US8927740B2 (en) 2011-03-10 2012-03-08 Asymmetric reduction process
SI201230234T SI2683724T1 (sl) 2011-03-10 2012-03-08 Asimetrični redukcijski proces
IL227871A IL227871A (en) 2011-03-10 2013-08-08 Asymmetric courtship process
HRP20150617TT HRP20150617T1 (hr) 2011-03-10 2015-06-08 Asimetriäśni postupak redukcije

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000365A ITMI20110365A1 (it) 2011-03-10 2011-03-10 Processo di riduzione asimmetrica

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITMI20110365A1 true ITMI20110365A1 (it) 2012-09-11

Family

ID=43977035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT000365A ITMI20110365A1 (it) 2011-03-10 2011-03-10 Processo di riduzione asimmetrica

Country Status (1)

Country Link
IT (1) ITMI20110365A1 (it)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5580764A (en) * 1992-08-28 1996-12-03 Zeneca Limited Process for microbial reduction producing 4(S)-hydroxy-6(S)methyl-thienopyran derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5580764A (en) * 1992-08-28 1996-12-03 Zeneca Limited Process for microbial reduction producing 4(S)-hydroxy-6(S)methyl-thienopyran derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AIDAN M HAYES ET AL: "A Class of Ruthenium(II) Catalysts for Asymmetric Transfer Hydrogenations of Ketones", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC; US, vol. 127, no. 20, 25 May 2005 (2005-05-25), pages 7318 - 7319, XP002634535, ISSN: 0002-7863, [retrieved on 20050503], DOI: DOI:10.1021/JA051486S *
MATHRE D J ET AL: "A practical process for the preparation of tetrahydro-1-methlyl-3,3-d iphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-[1,3,2]oxazaborole-borane. A HIGHLY ENANTIOSELECTIVE STOICHIOMETRIC AND CATALYTIC REDUCING AGENT", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, EASTON.; US, vol. 58, 1 January 1993 (1993-01-01), pages 2880 - 2888, XP002271289, ISSN: 0022-3263, DOI: DOI:10.1021/JO00062A037 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103998423B (zh) 曲伏前列素的制备方法
JP2023532317A (ja) カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途
AU2012224551B2 (en) Asymmetric reduction process
CN102993135B (zh) 一种奥利司他的纯化方法
CN103864813B (zh) 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法
CN103936759B (zh) （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法
CN105693735A (zh) 马来酸阿塞那平一种制备方法
KR102684954B1 (ko) 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법
ITMI20110365A1 (it) Processo di riduzione asimmetrica
CA2573129C (en) Process for preparing levofloxacin or its hydrate
CN116199607A (zh) 毛果芸香碱及其中间体化合物的制备方法
ITMI20111028A1 (it) Processo di riduzione asimmetrica
Langlois et al. Creation of quaternary stereocentres: synthesis of new polyhydroxylated indolizidines
Obadalová et al. Synthesis of latanoprost diastereoisomers
CN113402506B (zh) 中间体和制备方法及其在合成长春布宁上的应用
CN103102261A (zh) 一种螺[2.5]辛烷-5-羧酸的合成方法
CN107686496A (zh) 一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法
WO2021018085A1 (zh) 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN107011138B (zh) 一种西他列汀中间体的制备方法
Kikuchi et al. Synthesis of (–)-Biopterin Using (S)-Ethyl Lactate as a Starting Material
Zhou et al. Observations made in exploring a pyridinium salt photochemical approach to the synthesis of (+)-lactacystin
US8754074B2 (en) Vinyl quinuclidine useful as a synthesis intermediate in the preparation of (R)-mequitazine
CN117886795A (zh) 抗真菌化合物及其中间体的制备方法
CN104507938B (zh) 1‑环丙基‑7‑(s,s‑2,8‑重氮‑二环[4.3.0]壬烷‑8‑基)‑6‑氟‑8‑甲氧‑1,4‑二氢‑4‑氧‑3‑喹啉羧酸的制备方法
CN118047687A (zh) 一种用于对20（s）喜树碱结构进行修饰的化合物及其合成方法