CN117003758A - 一种合成西格列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药的技术领域，具体涉及一种合成西格列汀的制备方法，包括三个步骤：S1、中间体Ⅲ的制备；S2、中间体Ⅳ的制备；S3、西格列汀的制备。本发明缩短了合成线路，简化了合成工序，降低了制备成本，反应条件更加温和，减少了反应副产物的产生，避免了化学拆分的问题，保证了西格列汀的合成纯化度，同时也提高了西格列汀的收率，使得西格列汀的制备工艺更加环保，满足了工业化生产的要求。
Description
技术领域
本发明属于化学制药的技术领域，具体涉及一种合成西格列汀的制备方法。
背景技术
西格列汀(Sitagliptin)的化学名称为7-[(3R)-3氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6， 7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，是口服的DPP-IV抑制剂，而二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂类的口服抗高血糖药是用于治疗Ⅱ型糖尿病的。
世界卫生组织 (WHO)于1999年将糖尿病分为Ⅰ型糖尿病(T1DM)、Ⅱ型糖尿病(T2DM)、妊娠糖尿病及特殊类型糖尿病4类，其中Ⅰ型糖尿病是一种自身免疫系统疾病，表现为胰岛β细胞分泌胰岛素的功能受损，体内胰岛素绝对缺乏；Ⅱ型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病，是由组织细胞 的胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能衰退和其他多种原因引起的。在糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病约占80％。西格列汀于2006年获批上市，是美国默克(Merck)公司研发的二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂的第一个产品，最畅销的品种。据国际糖尿病联合会（IDF）数据显示2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿。我国糖尿病患病人数是最多的，在2011至2021年的10年间增加了56%，预计在2023年达到1.41亿人。根据Frost&Sullivan数据，2022年我国糖尿病药物市场规模达到862亿元，预计在2030年将达到1675亿元。该药的优点是不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加。由于西格列汀分子式中存在一个R构型的手性碳原子，药物的手性纯度直接影响药物的吸收和疗效，因此，提供一种制备纯的单一构型的方法具有重要作用。其结构式如下：
。
目前报道西格列汀合成工艺的专利如下：如美国专利US2010331541中，公开了bacillus genus protease菌株获得的水解酶方法制备R构型西格列汀中间体的方法，反应式表示如下：
；
但该方法存在收率低和手性纯度低等现象。
还有更多公开的是用化学的方法制备西格列汀和其类似物，如专利WO2021/250702、US2020206221、WO2020/109938、US2021/24667、US2016/229859、EP2789616等专利路线如下：
；
但该方法存在步骤较长、收率和纯度较低，制备需拆分较复杂且收率低的缺陷，并且需要贵金属还原剂进行还原，在一定程度上限制了该方法的工业化应用。
现有技术中有针对西格列汀合成工艺中收率低的研究，如专利申请CN113121540A一种西格列汀游离碱的合成方法等，其采用更优的偶联反应条件来提高收率和产物纯度，解决了因拆分复杂而导致收率低的问题，但现有的合成工艺仅采用偶联反应就实现了西格列汀游离碱的合成，但在偶联反应时会在一定程度上较为激烈，使得在反应过程中产生的副产物较多，从而影响到西格列汀的合成纯度。为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成西格列汀的制备方法，以解决上述背景技术中提出的现阶段的西格列汀合成工艺会在一定程度上反应较为激烈，使得在反应过程中产生的副产物较多，从而影响到西格列汀合成纯度的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种合成西格列汀的制备方法，其具体的合成路线如下：
；
其中，式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性催化剂下进行烯醇酯化反应得到中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在高效酶和辅型酶的条件下进行酶催化法合成转化成中间体Ⅳ，中间体Ⅳ和中间体Ⅴ进行胺酯交换反应实现西格列汀的制备。
根据上述合成路线合成的西格列汀，其具体合成步骤如下：
S1、中间体Ⅲ的制备：以式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物作为反应起始原料，先将反应瓶的温度降至-30～-20℃下加入碱性催化剂、反应溶剂和式Ⅱ化合物，再缓慢滴加式Ⅰ化合物进行烯醇酯化反应，烯醇酯化反应结束后用稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆得到中间体Ⅲ，其中，式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物与碱性催化剂之间的摩尔比为1：1.0～5.0：2.0～10.0，所述式Ⅰ化合物为2,4,5-三氟苯乙酸乙酯，所述式Ⅱ化合物为溴乙酸叔丁酯，所述碱性催化剂选自叔丁基锂、正丁基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基氨基锂、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、双(三甲基硅基)氨化钠中的一种或几种，反应溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环、正庚烷、石油醚中的一种或几种的混合，烯醇酯化反应的温度为-50～-20℃；
S2、中间体Ⅳ的制备：将S1中得到的中间体Ⅲ用乙醇搅拌溶解，用蠕动泵定速滴入到高效酶和辅型酶的水溶液中，用20%甲胺水溶液调节PH至8～9，并在40～45℃下搅拌进行酶催化法合成反应20～24小时，酶催化法合成反应结束得到含球状化蛋白固体酶，再加入硅藻土过滤，浓缩得到中间体Ⅳ，其中，甲胺水溶液的质量浓度为10%～30%，高效酶为(R)-T5转氨酶，所述(R)-T5转氨酶的质量浓度为5～15g/L，辅型酶即为P2P辅酶，P2P辅酶为哆醛盐酸盐，所述哆醛盐酸盐的质量浓度为0.5～1.5g/L，所述含球状化蛋白固体酶与硅藻土的质量比为0.2～2.0：1；
S3、西格列汀的制备：将S2中得到的中间体Ⅳ溶于反应溶液中，加入缩合剂和催化剂，并在0～10℃下滴加中间体Ⅴ，再在20～25℃下搅拌进行胺酯交换反应10～12小时，胺酯交换反应结束后加入水搅拌淬灭，分层，浓缩至干，加入异丙醇精制得到最终产品西格列汀，其中，中间体Ⅳ与缩合剂的摩尔配比为1：0.1～1.0，中间体Ⅳ与催化剂的摩尔配比为1:0.1～0.5，中间体Ⅳ与中间体Ⅴ的摩尔比为1：1.0～3.0，所述缩合剂为N,N'-二环己基碳酰亚胺，所述催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述中间体Ⅴ为3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪，反应溶液选自醋酸异丙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的一种或几种，胺酯交换反应的温度为0～50℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明采用烯醇酯化反应-酶催化法合成-胺酯交换反应的三步合成工艺，有效地缩短了西格列汀的合成线路，简化了西格列汀的合成工序；再采用价格低廉且易获得的式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物作为起始原料，有效地降低了制备西格列汀的成本，利用酶催化法合成反应，使西格列汀的合成反应条件更加温和，有效地减少了反应副产物的产生，避免了化学拆分的问题，从而保证了西格列汀的合成纯化度，同时也有效地提高了其收率，使得西格列汀的制备工艺更加环保，满足了工业化生产的要求；
2.本发明采用式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、中间体Ⅴ这五种中间体相互合成的方式，使得西格列汀的合成路线更加简短，有效地简化了西格列汀的合成工序，从而有效地降低了制备西格列汀的成本；
3.本发明的三步合成工艺中最重要的中间体Ⅳ采用了高效酶催化的合成方法进行反应，使中间体Ⅳ在水相反应条件下更加温和简便，有效地避免了反应副产物的产生，从而保证了西格列汀的合成纯化度，同时也有效地避免了使用昂贵原料和有毒危险化学试剂所带来的成本和安全问题，使西格列汀的合成具备了反应温和、经济环保、工艺简单且收率高的特点，适用于工业化的生产。
具体实施方式
以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应用。
实施例1：
步骤一、中间体Ⅲ的制备：
先以2,4,5-三氟苯乙酸乙酯为式Ⅰ化合物和溴乙酸叔丁酯为式Ⅱ化合物作为起始反应原料，以二异丙基氨基锂（LDA）作为碱性催化剂，以四氢呋喃作为反应溶剂；
在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶中并在N2（氮气）的保护下，先加入二异丙基氨基锂（220ml,300mmol）的四氢呋喃溶液，并将反应瓶的降温至-30～-20℃下加入溴乙酸叔丁酯（35g,179mmol），然后控温在-30℃以下滴加2,4,5-三氟苯乙酸乙酯(20g,91mmol)的28ml四氢呋喃溶液进行烯醇酯化反应，烯醇酯化反应结束后用100ml稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆精制类白色固体21g,即为中间体Ⅲ，收率90%，纯度98%。
步骤二、中间体Ⅳ的制备：
先将以2,4,5-三氟苯乙酸乙酯为式Ⅰ化合物和溴乙酸叔丁酯为式Ⅱ化合物作为起始反应原料进行烯醇酯化反应得到的中间体Ⅲ作为中间体Ⅳ的反应起始原料，再选取(R)-T5转氨酶作为高效酶，P2P辅酶作为辅型酶；
再在单口反应瓶中依次加入中间体Ⅲ（21g,72mmol）和60ml乙醇混合搅拌溶解，而后用蠕动泵20r/min定速滴入至2g(R)-T5转氨酶和0.1gP2P辅酶的总体系200ml水溶液中，同时用20%甲胺水溶液调节PH至8～9，并控温在40～45℃下搅拌进行酶催化法合成20～24小时，再而后在HPLC（高效液相色谱仪）中控转化率约为98％，原料剩余至2％，得到酶法制备的西格列汀反应液（即为含球状化蛋白固体酶），酶催化法合成反应结束在含球状化蛋白固体酶中加入10g硅藻土过滤，浓缩得到油状物20g, 即为中间体Ⅳ,收率95%，纯度98%。
步骤三、西格列汀的制备：
先将以中间体Ⅲ进行酶催化法合成反应得到的中间体Ⅳ作为西格列汀的反应起始原料，同时以3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪为中间体Ⅴ作为反应原料，再选取N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）作为缩合剂，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）作为催化剂，二氯甲烷作为反应溶液；
再在装有温度计、搅拌器并带冷凝管的四口反应瓶中依次加入中间体Ⅳ（20g,70mmol）、100ml二氯甲烷、N,N'-二环己基碳酰亚胺（9g, 43mmol）和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(4.5g, 30mmol)，而后在0～10℃下滴加中间体Ⅴ(22g, 114mmol)的25ml二氯甲烷溶液，再在20～25℃下搅拌进行胺酯交换反应10～12小时，胺酯交换反应结束后加入水搅拌淬灭，分层，浓缩至干，加入100ml异丙醇精制得到25g白色粉末状固体, 即为西格列汀产品, 收率90%，纯度99.9%, ee>99％。
以下是本实施例制备西格列汀的氢谱和碳谱数据：
。
实施例2：
步骤一、中间体Ⅲ的制备：
先以2,4,5-三氟苯乙酸乙酯为式Ⅰ化合物和溴乙酸叔丁酯为式Ⅱ化合物作为起始反应原料，以二异丙基氨基锂（LDA）作为碱性催化剂，以四氢呋喃作为反应溶剂；
在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶中并在N2（氮气）的保护下，先加入二异丙基氨基锂（220ml,300mmol）的四氢呋喃溶液，并将反应瓶的降温至-30～-20℃下加入溴乙酸叔丁酯（32g,164mmol），然后控温在-30℃以下滴加2,4,5-三氟苯乙酸乙酯(20g,91mmol)的28ml四氢呋喃溶液进行烯醇酯化反应，烯醇酯化反应结束后用100ml稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆精制类白色固体20g,即为中间体Ⅲ，收率88%，纯度98%。
步骤二、中间体Ⅳ的制备：
先将以2,4,5-三氟苯乙酸乙酯为式Ⅰ化合物和溴乙酸叔丁酯为式Ⅱ化合物作为起始反应原料进行烯醇酯化反应得到的中间体Ⅲ作为中间体Ⅳ的反应起始原料，再选取(R)-T5转氨酶作为高效酶，P2P辅酶作为辅型酶；
再在单口反应瓶中依次加入中间体Ⅲ（20g,70mmol）和60ml乙醇混合搅拌溶解，而后用蠕动泵20r/min定速滴入至1g(R)-T5转氨酶和0.1gP2P辅酶的总体系200ml水溶液中，同时用20%甲胺水溶液调节PH至8～9，并控温在40～45℃下搅拌进行酶催化法合成20～24小时，再而后在HPLC（高效液相色谱仪）中控转化率约为98％，原料剩余至2％，得到酶法制备的西格列汀反应液（即为含球状化蛋白固体酶），酶催化法合成反应结束在含球状化蛋白固体酶中加入10g硅藻土过滤，浓缩得到油状物19g, 即为中间体Ⅳ,收率93%，纯度98%。
步骤三、西格列汀的制备：
先将以中间体Ⅲ进行酶催化法合成反应得到的中间体Ⅳ作为西格列汀的反应起始原料，同时以3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪为中间体Ⅴ作为反应原料，再选取N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）作为缩合剂，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）作为催化剂，二氯甲烷作为反应溶液；
在装有温度计、搅拌器并带冷凝管的四口反应瓶中依次加入中间体Ⅳ（19g,65mmol）、100ml二氯甲烷、DCC（9g, 43mmol）和DBU(4.5g, 30mmol)，0～10℃滴加中间体Ⅴ(18g, 94mmol)的25ml二氯甲烷溶液，在20～25℃下搅拌反应10～12小时，反应结束后加入水搅拌淬灭，分层，浓缩至干，加入100ml异丙醇精制得到21g白色粉末状固体, 即为西格列汀产品, 收率85%，纯度99.8%, ee>99％
再在装有温度计、搅拌器并带冷凝管的四口反应瓶中依次加入中间体Ⅳ（19g,65mmol）、100ml二氯甲烷、N,N'-二环己基碳酰亚胺（9g, 43mmol）和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(4.5g, 30mmol)，而后在0～10℃下滴加中间体Ⅴ(18g, 94mmol)的25ml二氯甲烷溶液，再在20～25℃下搅拌进行胺酯交换反应10～12小时，胺酯交换反应结束后加入水搅拌淬灭，分层，浓缩至干，加入100ml异丙醇精制得到21g白色粉末状固体, 即为西格列汀产品, 收率85%，纯度99.8%, ee>99％。
实施例3：
步骤一、中间体Ⅲ的制备：
先以2,4,5-三氟苯乙酸乙酯为式Ⅰ化合物和溴乙酸叔丁酯为式Ⅱ化合物作为起始反应原料，以二异丙基氨基锂（LDA）作为碱性催化剂，以四氢呋喃作为反应溶剂；
在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶中并在N2（氮气）的保护下，先加入二异丙基氨基锂（320ml,430mmol）的四氢呋喃溶液，并将反应瓶的降温至-30～-20℃下加入溴乙酸叔丁酯（45g,230mmol），然后控温在-30℃以下滴加2,4,5-三氟苯乙酸乙酯(20g,91mmol)的28ml四氢呋喃溶液进行烯醇酯化反应，烯醇酯化反应结束后用100ml稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆精制类白色固体21.1g,即为中间体Ⅲ，收率91%，纯度96%。
步骤二、中间体Ⅳ的制备：
先将以2,4,5-三氟苯乙酸乙酯为式Ⅰ化合物和溴乙酸叔丁酯为式Ⅱ化合物作为起始反应原料进行烯醇酯化反应得到的中间体Ⅲ作为中间体Ⅳ的反应起始原料，再选取(R)-T5转氨酶作为高效酶，P2P辅酶作为辅型酶；
再在单口反应瓶中依次加入中间体Ⅲ（21g,72mmol）和60ml乙醇混合搅拌溶解，而后用蠕动泵20r/min定速滴入至3g(R)-T5转氨酶和0.1gP2P辅酶的总体系200ml水溶液中，同时用20%甲胺水溶液调节PH至8～9，并控温在40～45℃下搅拌进行酶催化法合成20～24小时，再而后在HPLC（高效液相色谱仪）中控转化率约为98％，原料剩余至2％，得到酶法制备的西格列汀反应液（即为含球状化蛋白固体酶），酶催化法合成反应结束在含球状化蛋白固体酶中加入10g硅藻土过滤，浓缩得到油状物20g, 即为中间体Ⅳ,收率95%，纯度98%。
步骤三、西格列汀的制备：
先将以中间体Ⅲ进行酶催化法合成反应得到的中间体Ⅳ作为西格列汀的反应起始原料，同时以3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪为中间体Ⅴ作为反应原料，再选取N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）作为缩合剂，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）作为催化剂，二氯甲烷作为反应溶液；
在装有温度计、搅拌器并带冷凝管的四口反应瓶中依次加入中间体Ⅳ（19g,65mmol）、100ml二氯甲烷、DCC（9g, 43mmol）和DBU(4.5g, 30mmol)，0～10℃滴加中间体Ⅴ(18g, 94mmol)的25ml二氯甲烷溶液，在20～25℃下搅拌反应10～12小时，反应结束后加入水搅拌淬灭，分层，浓缩至干，加入100ml异丙醇精制得到21g白色粉末状固体, 即为西格列汀产品, 收率85%，纯度99.8%, ee>99％
再在装有温度计、搅拌器并带冷凝管的四口反应瓶中依次加入中间体Ⅳ（20g,70mmol）、100ml二氯甲烷、N,N'-二环己基碳酰亚胺（9g, 43mmol）和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(4.5g, 30mmol)，而后在0～10℃下滴加中间体Ⅴ(30g, 156mmol)的25ml二氯甲烷溶液，再在20～25℃下搅拌进行胺酯交换反应10～12小时，胺酯交换反应结束后加入水搅拌淬灭，分层，浓缩至干，加入100ml异丙醇精制得到25g白色粉末状固体, 即为西格列汀产品, 收率90%，纯度99.7%, ee>99％。
Claims (10)
1.一种合成西格列汀的制备方法，其特征在于，具体的合成路线如下：
；
其中，式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性催化剂下进行烯醇酯化反应得到中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在高效酶和辅型酶的条件下进行酶催化法合成转化成中间体Ⅳ，中间体Ⅳ和中间体Ⅴ进行胺酯交换反应实现西格列汀的制备。
2.根据权利要求1所述的一种合成西格列汀的制备方法，其特征在于，具体合成步骤如下：
S1、中间体Ⅲ的制备：以式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物作为反应起始原料，先将反应瓶的温度降至-30～-20℃下加入碱性催化剂、反应溶剂和式Ⅱ化合物，再缓慢滴加式Ⅰ化合物进行烯醇酯化反应，烯醇酯化反应结束后用稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆得到中间体Ⅲ；
S2、中间体Ⅳ的制备：将S1中得到的中间体Ⅲ用乙醇搅拌溶解，用蠕动泵定速滴入到高效酶和辅型酶的水溶液中，用20%甲胺水溶液调节PH至8～9，并在40～45℃下搅拌进行酶催化法合成反应20～24小时，酶催化法合成反应结束加入硅藻土过滤，浓缩得到中间体Ⅳ；
S3、西格列汀的制备：将S2中得到的中间体Ⅳ溶于反应溶液中，加入缩合剂和催化剂，并在0～10℃下滴加中间体Ⅴ，再在20～25℃下搅拌进行胺酯交换反应10～12小时，胺酯交换反应结束后加入水搅拌淬灭，分层，浓缩至干，加入异丙醇精制得到最终产品西格列汀。
3.根据权利要求2所述的一种合成西格列汀的制备方法，其特征在于，S1中，式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物与碱性催化剂之间的摩尔比为1：1.0～5.0：2.0～10.0。
4.根据权利要求2或3所述的一种合成西格列汀的制备方法，其特征在于，S1中，所述式Ⅰ化合物为2,4,5-三氟苯乙酸乙酯，所述式Ⅱ化合物为溴乙酸叔丁酯，所述碱性催化剂选自叔丁基锂、正丁基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基氨基锂、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、双(三甲基硅基)氨化钠中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的一种合成西格列汀的制备方法，其特征在于，S1中，反应溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环、正庚烷、石油醚中的一种或几种的混合，烯醇酯化反应的温度为-50～-20℃。
6.根据权利要求2所述的一种合成西格列汀的制备方法，其特征在于，S2中，甲胺水溶液的质量浓度为10%～30%，高效酶为(R)-T5转氨酶，所述(R)-T5转氨酶的质量浓度为5～15g/L，辅型酶即为P2P辅酶，P2P辅酶为哆醛盐酸盐，所述哆醛盐酸盐的质量浓度为0.5～1.5g/L。
7.根据权利要求2所述的一种合成西格列汀的制备方法，其特征在于，S2中，酶催化法合成反应结束后得到含球状化蛋白固体酶，所述含球状化蛋白固体酶与硅藻土的质量比为0.2～2.0：1。
8.根据权利要求2所述的一种合成西格列汀的制备方法，其特征在于，S3中，中间体Ⅳ与缩合剂的摩尔配比为1：0.1～1.0，中间体Ⅳ与催化剂的摩尔配比为1:0.1～0.5，中间体Ⅳ与中间体Ⅴ的摩尔比为1：1.0～3.0。
9.根据权利要求2或8所述的一种合成西格列汀的制备方法，其特征在于，S3中，所述缩合剂为N,N'-二环己基碳酰亚胺，所述催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述中间体Ⅴ为3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。
10.根据权利要求2所述的一种合成西格列汀的制备方法，其特征在于，S3中，反应溶液选自醋酸异丙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的一种或几种，胺酯交换反应的温度为0～50℃。
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