CN115894338A - 一种化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化学‑生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，该方法以Boc‑D‑焦谷氨酸乙酯为起始原料，先与格式试剂反应开环得到酮酯VI，并以酮酯VI为底物，在酮还原酶和辅酶体系的催化下，进行生物催化还原反应得到化合物V，随后经过进一步的还原酯成醇IV、羟基磺酰化III、成环II、脱保护成盐制得Ritlecitinib中间体。本发明的制备方法与现有的合成方法相比，所采用的生物催化还原方法反应条件温和，安全性高，反应试剂廉价易得，目标产物的收率高，光学纯度值达到99.9％以上，绿色经济高效，具有潜在的工业应用化前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法。
背景技术
斑秃(Alopecia areata)是全球发病率第二高的脱发症状，全球范围内大约有1.47亿斑秃患者，其中在中国大约有400万患者。斑秃致病原因和病理机制较为复杂，但普遍认为这是一种自身免疫性疾病。由于免疫系统攻击毛囊，导致患者头皮、脸部或身体其他部分的毛发部分或完全脱落。研究表明超过一半的斑秃患者经历与健康相关的生活质量变差，因此斑秃还会导致严重的心理障碍，包括高度抑郁和焦虑等，对患者带来极大的痛苦。
Ritlecitinib(代号PF-06651600)，是辉瑞(Pfizer)公司在研的一款具有高度选择性且口服可被利用的JAK3/TEC抑制剂，可用于治疗斑秃的适应症，具有良好的疗效，安全性和成药性。此外还在进行其他适应症的临床试验，包括类风湿性关节炎，克罗恩病和溃疡性结肠炎等。目前Ritlecitinib在治疗斑秃患者的2b/3期ALLEGRO临床试验中获得积极顶线结果。
Ritlecitinib及化合物(I)结构式如下所示：
Ritlecitinib的合成过程中，化合物(I)是不可避免的关键中间体。辉瑞公司在文献(Org.Process Res.Dev.,2019,23,1872-1880.)中报道了采用化学拆分的制备方法，以3-氨基-6-甲基吡啶为起始物料，经过N-Boc保护、金属铑催化氢化还原吡啶、手性酸(R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基苯甘氨酸拆分等步骤合成Ritlecitinib中间体，但该合成方法存在以下特点：1)起始物料成本较高；2)使用的Rh/C仍然较昂贵，且不易回收；3)通过高压还原氢化吡啶得到哌啶的方法对设备要求较高，较危险；4)采用拆分法规避了手性色谱分离，使用的手性酸拆分剂价格高昂，收率仍然较低。上述缺陷造成了Ritlecitinib中间体生产成本高等缺点。
公开号为CN112430208A的专利公开了一种以Boc-D-焦谷氨酸乙酯为原料，利用格氏试剂开环，再经还原、羟基磺酰化、成环、脱保护成盐得到Ritlecitinib中间体的方法，然而该方法所得中间体产物为消旋体，未能得到光学纯度高的Ritlecitinib中间体，且后续还需进一步拆分，工艺较为复杂。
发明内容
本发明的目的在于为克服现有的技术缺陷，提供一种化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其操作简单，试剂易得，对工业化合成Ritlecitinib中间体具有重要意义。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将Boc-D-焦谷氨酸乙酯和有机溶剂的混合溶液置于-40～-10℃下，滴加格式试剂搅拌反应后，再升温至0～10℃继续反应直至原料反应完全，得到化合物VI；
(2)以化合物VI为底物，在酮还原酶、辅酶、辅酶循环体系、助溶剂和缓冲液存在条件下，升温至30～40℃进行反应，得到化合物V；
(3)将化合物V溶于溶剂中，降温至0℃后分批加入NaBH4进行反应，得到化合物IV；所述化合物V与NaBH4的摩尔比为1：1.5～3.0；
(4)在氮气保护下，将化合物IV溶于二氯甲烷中，降温至-5～0℃后依次加入TEA和MsCl进行反应，得到化合物III；
(5)在氮气保护下，将化合物III溶于反应溶剂中与苯甲胺进行反应，升温至35～60℃进行反应得到化合物II；
(6)室温下，将化合物II与盐酸有机溶液进行反应脱去保护基，得到化合物I；
所述化合物VI、V、IV、III、II、I的结构式分别如下所示：
优选地，在步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃。
所述格式试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或甲基碘化镁中的一种，优选为甲基溴化镁。
在一种更优选方案中，在步骤(1)中，还包括提纯步骤：在原料反应完全后，0℃下加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，过滤，萃取，洗涤得到粗品，将粗品用正己烷打浆，干燥后得到化合物VI。
优选地，在步骤(2)中，所述酮还原酶为粗酶液、酶粉或固定化酶粉中的至少一种，优选为粗酶液。
所述辅酶为NAD、NADP中的至少一种。
所述辅酶循环体系选自GDH和葡萄糖辅酶循环体系、IPA辅酶循环体系、FDH和甲酸盐辅酶循环体系中的一种，优选为GDH和葡萄糖辅酶循环体系。
所述助溶剂为异丙醇、四氢呋喃或DMSO中的一种，优选为异丙醇。
所述缓冲液为磷酸盐缓冲液、盐酸三乙醇胺缓冲液、Tris-HCl缓冲液或MES缓冲液中的至少一种；
所述步骤(2)反应的pH范围为5.0～9.0，优选pH为7.0。
优选地，在步骤(3)中，所述溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的至少一种；所述化合物V与NaBH4的摩尔比为1：2.0。
在一种更优选方案中，在步骤(3)中，将化合物V溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液中，降温至0℃后分批加入NaBH4进行反应0.5～1.0h，转移至室温下继续搅拌反应，直至原料反应完全，反应结束后，除去溶剂，淬灭，过滤，萃取，干燥得化合物IV，可直接用于下一步的合成反应。
优选地，步骤(4)中，所述化合物IV与TEA的摩尔比为1：2.0～3.0，优选为1：2.5。
优选地，所述化合物IV与MsCl的摩尔比为1：2.0～3.0，优选1：2.2。
在一种更优选方案中，在步骤(4)中，在氮气保护下，将化合物IV溶于二氯甲烷中，降温至-5～0℃后，加入TEA搅拌反应0.5～1.0h，再滴加MsCl进行反应，直至原料反应完全，反应结束后，加入适量水淬灭，分液，洗涤，重结晶，干燥得到化合物III。
优选地，步骤(5)中，所述反应溶剂为苯甲胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的至少一种。
所述化合物III与苯甲胺的摩尔比为1：1.0～10.0，优选为1：3.0～5.0，更优选为1:4.0～5.0。
在一种更优选方案中，在步骤(5)中，在氮气保护下，将化合物III溶于苯甲胺中，升温至35～60℃进行反应，直至原料反应完全，反应结束后，加入适量水搅拌，用甲苯萃取，有机相用乙酸溶液调节至中性，用水洗涤三次，干燥后得化合物II。
优选地，步骤(6)中，所述盐酸有机溶液为盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸甲醇溶液、盐酸1,4-二氧六环溶液中的至少一种，优选为盐酸乙酸乙酯溶液。
在一种更优选方案中，在步骤(6)中，将化合物VI中加入盐酸乙酸乙酯溶液，室温下搅拌反应3～6h进行反应脱去保护基，直至原料反应完全，反应结束后，过滤，洗涤，干燥得化合物I。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明以廉价易得的Boc-D-焦谷氨酸乙酯为起始物料，经过六步反应合成Ritlecitinib中间体，其中包括五步化学反应和一步酮还原酶催化反应。本发明采用酮还原酶进行生物催化还原反应的条件温和，目标产物的产率高，选择性好，光学纯度高，绿色可持续，且无需拆分即可获得目标产物，避免了复杂的拆分步骤和价格昂贵的手性拆分试剂。此外整个合成过程所涉及的都是常规化学合成反应，操作简单，试剂易得，对工业化合成Ritlecitinib具有重要意义。
本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，这些将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明的不当限定，在附图中：
图1为本发明的合成线路示意图；
图2为本发明实施例1制得的化合物I的HPLC谱图。
具体实施方式
为了更充分的理解本发明的技术内容，下面将结合附图以及具体实施例对本发明作进一步介绍和说明；需要说明的是，术语“上”、“下”、“前”、“后”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系未给予附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本使用信心和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等描述，是用于区分不同的部件等，不代表先后顺序，也不限定“第一”和“第二”是不同的类型。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种以Boc-D-焦谷氨酸乙酯为起始物料制备Ritlecitinib中间体的方法，其合成路线如图1所示，具体包括以下步骤：
步骤(1)：以Boc-D-焦谷氨酸乙酯(化合物VII)为起始物料合成(R)-2-(N-Boc-氨基)-5-羰基-己酸乙酯(化合物VI)
在氮气保护下，向反应瓶中加入30.0g化合物VII(116.6mmol)和500mL无水THF搅拌至溶解，降温至-10℃后，滴加165mL的MeMgBr(165mmol)，滴加完毕后，升高温度至10℃，搅拌反应4h。反应结束后，0℃下加入55mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，过滤，滤液减压蒸馏浓缩后加入150mL乙酸乙酯和150mL水，将有机相用水洗涤(100mL×3)，收集有机相，旋转蒸发除去溶剂，得黄白色固体粗品。室温下，将粗品溶于200mL正己烷中进行打浆，搅拌6h后过滤，烘干后得白色固体27.0g化合物VI，收率85％。
在步骤(1)中，无水THF还可采用为二甲基四氢呋喃，MeMgBr还可采用为MeMgI或MeMgCl。
步骤(2)：以(R)-2-(N-Boc-氨基)-5-羰基-己酸乙酯(化合物VI)为底物合成(2R,5S)-2-(N-Boc-氨基)-5-羟基-己酸乙酯(化合物V)
在反应器中依次加入50mL的PBS缓冲液(0.1M,pH＝7)，100mg的GDH，2.0g的酮还原酶KRED-007粗酶液，9.0g葡萄糖，20mg的NADP，20mg的NADPH搅拌均匀，再将5.0g化合物VI溶于5mL异丙醇中后加入反应器中，于35℃下搅拌反应12h，反应结束后用硅藻土过滤，滤液用EA萃取(50mL×3)，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩，得无色油状液体4.66g化合物V，收率为92％。
化合物V的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.27(d,J＝7.4Hz,1H),4.29(d,J＝5.6Hz,1H),4.18(qd,J＝7.1,1.3Hz,2H),2.36(s,1H),2.18(s,1H),1.94(td,J＝13.4,7.4Hz,1H),1.68(td,J＝15.3,7.7Hz,1H),1.49(dd,J＝14.4,7.4Hz,2H),1.43(s,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H)；
LC-MS:m/z(ESI)＝276.1(M+H)+.
在步骤(2)中，粗酶液还可选用酶粉或固定化酶粉；GDH和葡萄糖辅酶循环体系还可采用IPA辅酶循环体系或FDH和甲酸盐辅酶循环体系；异丙醇还可采用四氢呋喃或DMSO；磷酸盐缓冲液还可采用盐酸三乙醇胺缓冲液、Tris-HCl缓冲液或MES缓冲液。
步骤(3)：以(2R,5S)-2-(N-Boc-氨基)-5-羟基-己酸乙酯(化合物V)为底物合成(2R,5S)-2-(N-Boc-氨基)-1,5-己二醇(化合物IV)
室温下，向反应器中加入化合物V(4.26g，15.6mmoL)并用15mL无水THF和15mL无水甲醇溶解，然后降温至0℃，分批加入NaBH4(1.95g，31.2mmoL)后继续搅拌反应0.5h，转移至室温下搅拌反应6h，反应结束后，旋转蒸发除去无水THF和无水甲醇，加入75mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，滤液用EA萃取(60mL×3)，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3.42g白色固体化合物IV，收率为95％。
步骤(4)：以(2R,5S)-2-(N-Boc-氨基)-1,5-己二醇(化合物IV)为底物合成(2R,5S)-1,5-二甲基磺酸基-2-(N-Boc-氨基)己烷(化合物III)
在氮气保护下，向反应器中加入化合物IV(2.25g，9.64mmoL)并溶于20mL的DCM，再加入TEA(2.44g，24.1mmol)，降温至-5℃后，滴加MsCl(2.43g，21.2mmoL)，低温下搅拌反应0.5h，转移至室温下搅拌反应4h。反应结束后，加入20mL水淬灭反应，静置分层，取有机相用水洗涤多次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，结晶得白色固体3.26g化合物III，收率为87％。
步骤(5)：以(2R,5S)-1,5-二甲基磺酸基-2-(N-Boc-氨基)己烷(化合物III)为底物合成(2S,5R)-5-(N-Boc-氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶(化合物II)
室温下，向50mL圆底烧瓶中加入化合物III(2.03g，5.21mmoL)和苯甲胺(2.23g，20.85mmol)，升温至35℃，搅拌反应18h。反应结束后，加入50mL水继续搅拌，加入甲苯萃取水相，分液，有机相用2％的乙酸溶液调节至中性，用水洗涤三次(50mL×3)，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得浅棕黄色油状液体1.41g化合物II，收率为89％。
步骤(6)：以(2S,5R)-5-(N-Boc-氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶(化合物II)为底物合成(2S,5R)-2-甲基-5-氨基-1-苄基哌啶盐酸盐(化合物I)
室温下，向反应器中加入化合物II(2.67g，8.77mmoL)，加入6.5mL盐酸乙酸乙酯溶液(4mol/L，26.31mmoL)，室温下搅拌反应3h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯溶液洗涤滤饼，烘干得白色固体2.04g化合物I，收率97％，ee值大于99.9％。
化合物I的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.74(dd,J＝14.9,5.2Hz,2H),7.37(d,J＝4.9Hz,3H),4.65(d,J＝10.9Hz,1H),4.31(s,1H),3.98(d,J＝33.6Hz,1H),3.82(d,J＝9.5Hz,1H),2.25(d,J＝38.0Hz,4H),1.71(d,J＝8.7Hz,1H),1.61(s,1H),1.40(d,J＝5.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝131.36,130.86,129.24,128.71,60.39,57.85,51.48,47.63,45.45,26.90,16.82；
LC-MS:m/z(ESI)＝205.1(M+H)+.
进一步地，化合物I的HPLC谱图如图2所示。
根据图2可得，实施例1制备得到的化合物I的纯度大于99.9％。
实施例2-5
实施例2-5分别提供一种以Boc-D-焦谷氨酸乙酯为起始物料制备Ritlecitinib中间体的方法，实施例2-5参考实施例1的制备方法，区别仅在于步骤(3)，具体如下：
根据下表1所示反应条件，向反应器中加入化合物V并用30mL溶剂溶解，然后降温至0℃，分批加入NaBH4后继续搅拌反应0.5h，转移至室温下搅拌反应6h，反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，加入75mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，滤液用EA萃取(60mL×3)，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，收集化合物IV。
表1：实施例2-5中步骤(3)的反应条件及收率
| 实施例 | <![CDATA[NaBH<sub>4</sub>(eq.)]]> | 溶剂(v/v) | 反应时间 | 收率(％) |
| 2 | 1.0 | THF:MeOH＝1:1 | 6h | 51 |
| 3 | 1.0 | THF:EtOH＝1:1 | 6h | 55 |
| 4 | 1.5 | THF:EtOH＝1:1 | 6h | 84 |
| 5 | 2.0 | THF:EtOH＝1:1 | 6h | 90 |
表1中，NaBH4(eq.)表示NaBH4与化合物V的摩尔比。
由表1的测试结果可得，NaBH4与化合物V的摩尔比以及溶剂的选择对化合物IV的收率均有影响，具体如下：NaBH4与化合物V的摩尔比为2.0：1是最优的比例；实施例2和实施例3中NaBH4与化合物V的摩尔比低于1.5：1时，原料反应不完全，得到的目标产物收率降低；对比实施例1和实施例5，将溶剂从THF:MeOH＝1:1替换为THF:EtOH＝1:1时，化合物IV的收率从95％降至90％，但与现有技术相比，实施例5中化合物IV的收率仍显著提高。
实施例6-9
实施例6-9分别提供一种以Boc-D-焦谷氨酸乙酯为起始物料制备Ritlecitinib中间体的方法，实施例6-9参考实施例1的制备方法，区别仅在于步骤(4)，具体如下：
根据下表2所示反应条件，向反应器中加入化合物IV并溶于20mL的DCM，再加入TEA，降温至-5℃后，滴加MsCl，低温下搅拌反应0.5h，转移至室温下搅拌反应4h。反应结束后，加入20mL水淬灭反应，静置分层，取有机相用水洗涤多次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，收集化合物III。
表2：实施例6-9中步骤(4)的反应条件及收率
| 实施例 | MsCl(eq.) | TEA(eq.) | 反应时间(h) | 收率(％) |
| 6 | 2.0 | 2.0 | 4 | 59 |
| 7 | 2.0 | 3.0 | 4 | 64 |
| 8 | 2.2 | 2.0 | 4 | 80 |
| 9 | 2.5 | 2.5 | 4 | 77 |
表2中，MsCl(eq.)表示MsCl与化合物IV的摩尔比；TEA(eq.)表示TEA与化合物IV的摩尔比。
由表2及实施例1的测试结果可得，MsCl与化合物IV的摩尔比以及TEA与化合物IV的摩尔比对化合物III的收率均有影响，具体如下：MsCl与化合物IV的最优摩尔比为2.2：1，TEA与化合物IV的最优摩尔比是2.5：1。当MsCl、TEA与化合物IV其中一组的摩尔比均高于2.0：1时，化合物III的收率也逐渐提高。
实施例10-15
实施例10-15分别提供一种以Boc-D-焦谷氨酸乙酯为起始物料制备Ritlecitinib中间体的方法，实施例10-15参考实施例1的制备方法，区别仅在于步骤(5)，具体如下：
根据下表3所示反应条件，室温下，向圆底烧瓶中加入化合物III和苯甲胺，升温至35℃，搅拌反应。反应结束后，加入50mL水继续搅拌，加入甲苯萃取水相，分液，有机相用2％的乙酸溶液调节至中性，用水洗涤三次(50mL×3)，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物II。
表3：实施例10-15中步骤(5)的反应条件及收率
表3中，苯甲胺(eq.)表示苯甲胺与化合物III的摩尔比。
由表3及实施例1的测试结果可得，苯甲胺与化合物III的摩尔比以及反应时间对化合物II的收率均有影响，具体如下：苯甲胺与化合物III的较优摩尔比为3.0～5.0：1，更优摩尔比在4.0～5.0：1。当苯甲胺与化合物III的摩尔比低于3.0：1时，随着反应时间的延长，化合物II的收率也略有提高。
实施例16-18
实施例16-18分别提供一种以Boc-D-焦谷氨酸乙酯为起始物料制备Ritlecitinib中间体的方法，实施例16-18参考实施例1的制备方法，区别仅在于步骤(6)中，根据下表4所示盐酸有机溶液及反应时间，制备化合物I。
表3：实施例16-18中步骤(6)的反应条件及收率
| 实施例 | 反应试剂 | 反应时间 | 收率(％) |
| 16 | 盐酸乙醇溶液 | 3h | 93 |
| 17 | 盐酸甲醇溶液 | 3h | 93 |
| 18 | 盐酸1,4-二氧六环溶液 | 3h | 91 |
由表4及实施例1的测试结果可得，本发明采用盐酸乙醇溶液、盐酸甲醇溶液、盐酸1,4-二氧六环溶液以及盐酸乙酸乙酯溶液与化合物II进行反应，均能提高化合物I的收率。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将Boc-D-焦谷氨酸乙酯和有机溶剂的混合溶液置于-40～-10℃下，滴加格式试剂搅拌反应后，再升温至0～10℃继续反应直至原料反应完全，得到化合物VI；
(2)以化合物VI为底物，在酮还原酶、辅酶、辅酶循环体系、助溶剂和缓冲液存在条件下，升温至30～40℃进行反应，得到化合物V；
(3)将化合物V溶于溶剂中，降温至0℃后分批加入NaBH4进行反应，得到化合物IV；所述化合物V与NaBH4的摩尔比为1：1.5～3.0；
(4)在氮气保护下，将化合物IV溶于二氯甲烷中，降温至-5～0℃后依次加入TEA和MsCl进行反应，得到化合物III；
(5)在氮气保护下，将化合物III溶于反应溶剂中与苯甲胺进行反应，升温至35～60℃进行反应得到化合物II；
(6)室温下，将化合物II与盐酸有机溶液进行反应脱去保护基，得到化合物I；
所述化合物VI、V、IV、III、II、I的结构式分别如下所示：
2.根据权利要求1所述的化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃中的至少一种；所述格式试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或甲基碘化镁中的一种。
3.根据权利要求1所述的化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酮还原酶为粗酶液、酶粉或固定化酶粉中的至少一种；所述辅酶为NAD、NADP中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述辅酶循环体系选自GDH和葡萄糖辅酶循环体系、IPA辅酶循环体系、FDH和甲酸盐辅酶循环体系中的一种。
5.根据权利要求1所述的化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中反应的pH范围为5.0～9.0；所述助溶剂为异丙醇、四氢呋喃或DMSO中的一种；所述缓冲液为磷酸盐缓冲液、盐酸三乙醇胺缓冲液、Tris-HCl缓冲液或MES缓冲液中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述化合物IV与TEA的摩尔比为1：2.0～3.0；所述化合物IV与MsCl的摩尔比为1：2.0～3.0。
8.根据权利要求1所述的化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述反应溶剂为苯甲胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的至少一种；所述化合物III与苯甲胺的摩尔比为1：1.0～10.0。
9.根据权利要求1所述的化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述盐酸有机溶液为盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸甲醇溶液、盐酸1,4-二氧六环溶液中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的化学-生物酶耦合制备Ritlecitinib中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，还包括提纯步骤：在原料反应完全后，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，过滤，萃取，洗涤得到粗品，将粗品用正己烷打浆，干燥后得到化合物VI。
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| CN112430208A (zh) * | 2019-08-26 | 2021-03-02 | 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 | 一种pf-06651600中间体的制备方法 |
| WO2021136482A1 (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-08 | 江苏艾立康医药科技有限公司 | Pf06651600的制备方法及其所用中间体 |
-
2021
- 2021-08-27 CN CN202110997858.XA patent/CN115894338B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YONG TAO: "Process Development and Scale Up of a Selective JAK3 Covalent Inhibitor PF-06651600", ACS PUBLICATIONS, vol. 23, no. 9, 31 December 2019 (2019-12-31), pages 1872 - 1880 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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