CN106316785A - (1S,4R)‑cis‑4‑氨基‑2‑环戊烯‑1‑甲醇盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种(1S,4R)‑cis‑4‑氨基‑2‑环戊烯‑1‑甲醇盐酸盐的合成方法，首先将(1S,4R)‑cis‑4‑氨基‑2‑环戊烯‑1‑甲酸盐酸盐分批加到经过降温后的硼氢化钠的悬浮液中进行还原，滴加浓硫酸促进还原，保温反应至中控原料＜5%；所述反应温度为‑10～60℃；加入无机碱，搅拌后过滤，在滤液中加入盐酸，减压浓缩至干，浓缩后的残余物使用溶剂重结晶，得到产品。本发明方法的技术方案中不需要使用保护基团对氨基进行保护，还原步骤中不使用昂贵的四氢锂铝，提高了生产安全性，降低了原料成本。整套工艺可操作性强、工时短、成本低，工业实用性高。总收率达82%，产品纯度达99%。

Description

(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种(1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，属于化学制药技术领域。
背景技术
阿巴卡韦（abacavir）是一种抗艾滋病药，是由葛兰素史克公司推出的全球唯一的抗逆转录病毒治疗三联复方药物是的一种，为碳环2'-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，且易渗入中枢神经系统，临床对HIV复制具有很强的抑制作用。阿巴卡韦主要由两个关键中间体合成，一是(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇，二是2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇本身稳定性较差，常以盐酸盐，酒石酸盐或者氨基加基团保护的产品的方式存在。
(1S,4R) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法的报道大部分是得到的氨基保护的(1S,4R) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇或者是酒石酸盐，举例如下：
WO2006040625A和WO2005075426A报道了(+)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮经过氨基保护后还原得到氨基用叔丁氧羰基保护的(1R,4S)-cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇。
US5034394A和EP0434450A报道了使用(±)-顺式-（4-乙酰基氨基-环戊-2-烯基）-乙酸甲酯通过还原之后使用光学纯酒石酸拆分得到(1S,4R) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇酒石酸盐。
Nucleosedes, Nucleotides&Nucleic Acids 19(1&2), 297-327, 2000报道了使用(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮为原料经过与(BOC)2O反应保护氨基后还原得到氨基用叔丁氧羰基保护的(1R,4S) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇。另外专利CN104072381A介绍了使用(±)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮经过开环酯化，光学纯酒石酸拆分后再与(BOC)2O反应保护氨基后经还原和脱保护成盐之后得到(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐。这两种合成方法均使用了昂贵的氨基保护试剂，增加反应步骤，且原料成本高。
Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 2325–2333报道了使用2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮为原料，环氧化后经过水解开环得到水解中间体，然后使用四氢锂铝还原得到类似cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇的产物。该方法水解开环后产物需要使用危险性大且昂贵的试剂四氢锂铝，对生产带来很大的安全隐患，操作不易且成本高。
以上方法均各有缺陷，导致工业化生产难度大，成本高。
发明内容
本发明需要解决的技术瓶颈是提供一种操作简单，成本低廉，反应收率高的 (1S,4R) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，所述合成方法的反应式如下：
具体包括如下步骤：
S1、将(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲酸盐酸盐分批到经过降温后的硼氢化钠的悬浮液中进行还原，滴加浓硫酸促进还原，保温反应至中控原料＜5%；所述反应温度为-10～60℃；由于反应放热，会有大量氢气放出，一次加入气体过多物料会冲出反应器，造成损失或者安全隐患，故原料通过分批加入。
S2、加入无机碱，搅拌后过滤，在滤液中加入盐酸，减压浓缩至干，浓缩后的残余物使用溶剂重结晶，得到产品。
优选地，所述S1中硼氢化钠的悬浮液的制备包括如下步骤，将硼氢化钠与溶剂进行混合，所述溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述硼氢化钠用量与(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲酸盐酸盐用量的摩尔比为1～5。
优选地，所述S2中的无机碱为碱金属碱或其弱酸盐。
优选地，所述S2中的无机碱为碳酸钠和碳酸钾。
优选地，所述S2中重结晶使用的溶剂为C1~C5的醇类单一溶剂或者其与中低级性溶剂中的一种或几种形成的混合溶剂。
优选地，所述中低级性溶剂为丙酮、甲苯或二氯甲烷。
本发明的有益效果体现在：该合成方法不需要进行氨基保护，缩短了反应步骤，利于生产操作，还原步骤中不使用昂贵的四氢锂铝，提高了生产安全性，降低了原料成本。整套工艺可操作性强、工时短、成本低，工业实用性高。
具体实施方式
以下结合实施例具体说明本发明的合成方法，如无特别说明，均为常规方法：
本发明的反应式如下所示：
以上反应进一步的可表述为，
即本发明所用原料(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲酸盐酸盐可参照Eur. J.Org. Chem. 2008, 5263–5268 报道的使用(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮为原料，经过水解开环得到；(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮可使用市场很容易大量购买到的2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮为原料参照Nucleosedes, Nucleotides&NucleicAcids 19(1&2), 297-327, 2000报道的方法使用生物酶拆分得到。
实施例1
反应瓶中加入THF：70g，硼氢化钠：13.3g，搅拌，冰水浴降温至10-15℃。降至所需温度后慢慢分批加入化合物2：16.4g，加完搅拌1h后慢慢滴加浓硫酸：17.5g，滴完室温搅拌反应4h，中控原料剩余＜1%，加入碳酸钠：20g，搅拌1h后过滤，有机层加入浓盐酸：15mL，减压浓缩至干，残余物加入异丙醇，升温溶解，热过滤后慢慢滴加丙酮析晶，滴完降温析晶后过滤得到产品：12.3g，纯度99.03%，收率82.01%。
实施例2
反应瓶中加入THF：70g，硼氢化钠：7.6g，搅拌，冰水浴降温至10-15℃。降至所需温度后慢慢分批加入化合物2：16.4g，加完搅拌1h后慢慢滴加浓硫酸：8.8g，滴完室温搅拌反应4h，中控原料剩余＜15%，加入碳酸钠：20g，搅拌1h后过滤，有机层加入浓盐酸：15mL，减压浓缩至干，残余物加入异丙醇，升温溶解，热过滤后降温析晶后过滤得到产品：9.8g，纯度97.65%，收率65.4%。
实施例3
反应瓶中加入1,4-二氧六环：70g，硼氢化钠：18.9g，搅拌，冰水浴降温至0-5℃。降至所需温度后慢慢分批加入化合物2：16.4g，加完搅拌1h后慢慢滴加浓硫酸：25g，滴完室温搅拌反应4h，中控原料剩余＜1%，加入碳酸钾：20g，搅拌1h后过滤，有机层加入浓盐酸：15mL，减压浓缩至干，残余物加入异丙醇，升温溶解，热过滤后慢慢滴加丙酮析晶，滴完降温析晶后过滤得到产品：12.0g，纯度99.11%，收率80.01%。
实施例4
反应瓶中加入THF：70g，硼氢化钠：13.3g，搅拌，降温至-10℃。降至所需温度后慢慢分批加入化合物2：16.4g，加完搅拌1h后慢慢滴加浓硫酸：17.5g，滴完-10℃继续搅拌反应12h，中控原料剩余＜5%，加入碳酸钠：20g，搅拌1h后过滤，有机层加入浓盐酸：15mL，减压浓缩至干，残余物加入异丙醇，升温溶解，热过滤后慢慢滴加甲苯析晶，滴完降温析晶后过滤得到产品：11.0g，纯度98.71%，收率73.34%。
实施例5
反应瓶中加入1,4-二氧六环：70g，硼氢化钠：13.3g，搅拌，冰水浴降温至10-15℃。降至所需温度后慢慢分批加入化合物2：16.4g，加完搅拌1h后慢慢滴加浓硫酸：17.5g，滴完室温搅拌反应4h，中控原料剩余＜1%，加入氢氧化钠：20g，搅拌1h后过滤，有机层加入浓盐酸：15mL，减压浓缩至干，残余物加入甲醇，升温溶解，热过滤后慢慢滴加丙酮析晶，滴完降温析晶后过滤得到产品：10.2g，纯度99.34%，收率68.01%。
以上实施例中提及的化合物1为(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐，化合物2为(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲酸盐酸盐。本发明实施例收率均以原料化合物2计量。
本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims (6)

1.(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应式如下：
具体包括如下步骤：
S1、将(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲酸盐酸盐分批到经过降温后的硼氢化钠的悬浮液中进行还原，滴加浓硫酸促进还原，保温反应至中控原料＜5%；所述反应温度为-10～60℃；
S2、加入无机碱，搅拌后过滤，在滤液中加入盐酸，减压浓缩至干，浓缩后的残余物使用溶剂重结晶，得到产品。
2.如权利要求1所述(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述S1中硼氢化钠的悬浮液的制备包括如下步骤，将硼氢化钠与溶剂进行混合，所述溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述硼氢化钠用量与(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲酸盐酸盐用量的摩尔比为1～5。
3.如权利要求1所述(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述S2中的无机碱为碱金属碱或其弱酸盐。
4.如权利要求3所述(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述S2中的无机碱为碳酸钠和碳酸钾。
5.如权利要求1所述(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述S2中重结晶使用的溶剂为C1~C5的醇类单一溶剂或者其与中低级性溶剂中的一种或几种形成的混合溶剂。
6.如权利要求1所述(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述中低级性溶剂为丙酮、甲苯或二氯甲烷。
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