JP2005298405A - シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンまたはその塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 安価かつ取り扱いの容易な反応試剤を用いて、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類を選択性よく好収率で製造し得る方法を提供すること。
【解決手段】 下記一般式（Ｉ）
【化1】

（式中、Ｒ^１はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、それぞれ置換基を有していてもよい。また、Ａは無機酸残基または有機酸残基を表す。）
で示されるシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩と金属水素化ホウ素錯化合物を、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩に対する金属水素化ホウ素錯化合物の使用量が化学量論比で１〜１０となる条件下で混合することによる、下記式（ＩＩ）
【化２】

で示されるシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンまたはその塩の製造方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン（ＩＩ）またはその塩（以下、これらを「シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類」と総称することがある）の製造方法に関する。本発明により得られるシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類は、例えば抗ウィルス薬などの医薬品の合成中間体などとして有用である。

従来、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩を還元して、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類を製造する方法としては、（１）シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの塩酸塩および水素化ジイソブチルアルミニウムをヘキサン中で加熱環流させる方法が知られている（特許文献１参照）。一方、アミノエステルを還元してアミノアルコールを得る方法として、（２）水素化アルミニウムリチウムをテトラヒドロフラン中に分散させたスラリー中に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノピナン−３−カルボン酸エチルを滴下して反応させ、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピナンを得る方法（非特許文献１参照）、（３）ジメチルアミノテレフタレートをテトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合溶媒に溶解させた混合溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムを添加することにより、４−ヒドロキシメチル−２−アミノ−安息香酸メチルを得る方法（非特許文献２参照）が知られている。さらに、アミノエステルの無機酸塩を水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元してアミノアルコールを得る方法として、（４）Ｌ−アラニンエステルの無機酸塩を、大過剰の水素化ホウ素ナトリウム水溶液中に長時間かけて滴下して還元することによりＬ−アラニノールを得る方法（特許文献２参照）が知られている。

特開平８−９２２５２号公報（第２０頁、段落［０１００］） テトラヘドロン・アシメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第１１巻、第４５７１〜４５７９頁、２０００年（第４５７５頁中段） ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第４１巻、第２２号、第４２８８〜４３００頁、１９９８年（第４２９７頁左欄、第７〜２１行目） 特開平６−１９９７４７号公報

上記（１）、（２）および（３）に記載の方法は、使用する還元剤（水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化アルミニウムリチウム）が安全面において工業的に取り扱いが困難であり、かつ高価であるという問題点を有する。また、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩を、上記（４）の方法に準じて大過剰の水素化ホウ素ナトリウム水溶液中に長時間かけて滴下して還元することを検討したところ、反応系内が強塩基性となるため、カルボン酸エステル部位の加水分解や二重結合の異性化などの望ましくない副反応が生じ、目的とするシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類の収率が低い（単離収率６１％）という問題点を有することが判明した。したがって、これらの方法はいずれもシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類を工業的に有利に製造し得る方法とは言い難い。

しかして、本発明の目的は、安価かつ取り扱いの容易な反応試剤を用いて、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類を選択性良く好収率で製造し得る方法を提供することにある。

本発明によれば、上記の目的は、
（Ａ）下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、それぞれ置換基を有していてもよい。また、Ａは無機酸残基または有機酸残基を表す。）
で示されるシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩［以下、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）と称する。］と金属水素化ホウ素錯化合物を、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）に対する金属水素化ホウ素錯化合物の使用量が化学量論比で１〜１０倍となる条件下で混合することによる、下記式（ＩＩ）

で示されるシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンまたはその塩の製造方法、
（Ｂ）シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）と金属水素化ホウ素錯化合物を、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）に対する金属水素化ホウ素錯化合物の使用量が化学量論比で１〜１０倍となる条件下で混合し、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類を含有する反応混合液を得、次いで、得られた反応混合液に塩基性物質を添加することによりｐＨ７以上とした後、下記一般式（ＩＩＩ）
Ｒ^２ＣＨＯ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ^２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、水素原子以外はそれぞれ置換基を有していてもよい。）
で示されるアルデヒド［以下、アルデヒド（ＩＩＩ）と称する。］と反応させ、生成した下記一般式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^２は上記定義のとおりである。）
で示されるイミン化合物［以下、イミン化合物（ＩＶ）と称する。］を分離し、得られたイミン化合物を酸性物質の存在下に加水分解することによる、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類の製造方法、および
（Ｃ）イミン化合物（ＩＶ）、
を提供することにより達成される。

本発明によれば、安価かつ取り扱いの容易な反応試剤を用いて、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類を選択性良く好収率で製造することができる。

上記一般式中、Ｒ^１、Ｒ^２がそれぞれ表すアルキル基としては、炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３−ペンチル基、４−ヘプチル基、２−エチルヘキシル基などが挙げられ、シクロアルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基およびシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などのアルコキシル基などが挙げられる。

Ｒ^１、Ｒ^２がそれぞれ表すアルケニル基としては、炭素数２〜８のアルケニル基が好ましく、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、オクテニル基などが挙げられ、アルキニル基としては、炭素数２〜８のアルキニル基が好ましく、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、オクチニル基などが挙げられる。これらのアルケニル基およびアルキニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などのアルコキシル基などが挙げられる。

Ｒ^１、Ｒ^２がそれぞれ表すアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、アルキル部分の炭素数が１〜６であり、アリール部分の炭素数が６〜１０であるアラルキル基が好ましく、例えばベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルエチル基などが挙げられる。これらのアリール基およびアラルキル基はそれらの芳香環上に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などのアルキル基；ナフチル基、ｐ−メチルフェニル基などのアリール基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などのアルコキシル基などが挙げられる。

Ａが表す無機酸残基としては、例えば塩酸残基、硫酸残基、硝酸残基、リン酸残基、ホウ酸残基などが挙げられ、有機酸残基としては、例えば酢酸残基、安息香酸残基、マンデル酸残基、リンゴ酸残基、酒石酸残基、コハク酸残基、シュウ酸残基、マロン酸残基、アジピン酸残基、マレイン酸残基、フマル酸残基、フタル酸残基、クエン酸残基、ベンゼントリカルボン酸残基などが挙げられる。有機酸残基はラセミ体でも光学活性体でもよく、光学活性体である場合、還元反応後でもその立体配置は保持される。したがって、Ａが表す有機酸残基が光学活性体の場合には、光学活性有機酸としての回収が可能であり、必要に応じて本発明の原料の合成に際して再使用することもできる。さらに、無機酸残基または有機酸残基が一塩基酸である場合（例えば、塩酸残基、マンデル酸残基などの場合）、さらに過剰の酸を添加することにより、好収率で目的物を得ることができる。ここで使用し得る酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸や、酢酸、安息香酸、マンデル酸などの有機酸が挙げられる。過剰の酸を添加する場合、その使用量は、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）に対して、０．１〜１．５倍モルの範囲であることが好ましい。

本発明では、原料にシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩を使用する。原料にシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステル（「塩」ではない）を使用した場合、炭素−炭素二重結合の異性化およびカルボン酸エステル部位の加水分解などの副反応が起こりやすく、目的とするシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類の収率が低下する。本発明で使用するシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）としては、例えばシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エチルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エチルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エチルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エチルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エチルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−プロピルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−プロピルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−プロピルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−プロピルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−プロピルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−プロピルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸イソプロピルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸イソプロピルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸イソプロピルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸イソプロピルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸イソプロピルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸イソプロピルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−ブチルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−ブチルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−ブチルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−ブチルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−ブチルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ｎ−ブチルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロプロピルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロプロピルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロプロピルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロプロピルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロプロピルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロプロピルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロヘキシルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロヘキシルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロヘキシルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロヘキシルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロヘキシルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸シクロヘキシルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸アリルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸アリルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸アリルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸アリルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸アリルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸アリルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ブチニルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ブチニルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ブチニルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ブチニルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ベンジルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ベンジルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ベンジルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ベンジルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ベンジルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸ベンジルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸４−メチルフェニルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸４−メチルフェニルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸４−メチルフェニルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸４−メチルフェニルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸４−メチルフェニルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸４−メチルフェニルのＬ−リンゴ酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルエチルの塩酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルエチルのＬ−酒石酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルエチルのコハク酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルエチルのクエン酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルエチルの（Ｒ）−マンデル酸塩、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸フェニルエチルのＬ−リンゴ酸塩などが挙げられる。本発明で使用するシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの「塩」は、ラセミ体または光学活性体のいずれでもよい。これらの中でもシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩を使用するのが特に好ましい。本発明の反応の原料として光学活性なシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）を使用する場合、反応終了後にもその光学純度は保たれ、光学活性なシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類が得られる。

本発明の反応は、溶媒の存在下に行なうのが好ましい。かかる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えば水；トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコールなどが挙げられる。これらの中でも、製造コストの観点から、水を使用するのが特に好ましい。これらの溶媒は、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）に対して、０．５〜１００質量倍の範囲であることが好ましく、経済性、後処理の簡便さの観点から、０．５〜２０質量倍の範囲であることがより好ましい。また、溶媒は始めから全て反応器に仕込んでおいてもよいし、一部を反応器に仕込み、残りをシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）または金属水素化ホウ素錯化合物と混合してから反応器に供給してもよく、特に制限はない。

金属水素化ホウ素錯化合物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素アルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウムなどが挙げられ、これらの中でも、コストおよび取扱い易さの観点からは、水素化ホウ素ナトリウムを使用するのが好ましい。反応系内におけるシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）に対する金属水素化ホウ素錯化合物の使用量は、化学量論比で１〜１０倍となる条件で混合することが必要であり、１〜６倍となる条件で混合するのが好ましく、１〜４倍となる条件で混合するのがより好ましい。金属水素化ホウ素錯化合物の使用量が、化学量論比で１倍未満であると、転化率および収率の低下を招き、一方、１０倍を超えると、炭素−炭素二重結合の異性化およびカルボン酸エステル部位の加水分解などの副反応が起こりやすくなり、目的とするシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類の収率が低下し、また不経済であり、廃棄物も多くなる。

反応温度は、−３０〜５０℃の範囲であるのが好ましく、反応速度、目的生成物であるシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類の安定性の観点からは、−２０〜３０℃の範囲であるのがより好ましく、−１０〜１５℃の範囲であるのがさらに好ましい。また、反応時間は反応温度などにより異なるが、一般的に０．５〜５０時間の範囲であるのが好ましい。

反応は、例えば溶媒を仕込んだ反応器に、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）と金属水素化ホウ素錯化合物を所定化学量論比において均一に混合したものを溶媒中に添加し、所定温度において所定時間反応させる方法；シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）またはその溶液もしくは懸濁液と、金属水素化ホウ素錯化合物またはその溶液もしくは懸濁液のそれぞれを所定化学量論比で、溶媒を仕込んだ反応器に同時に添加し、所定温度において所定時間反応させる方法などにより行なう。また、本反応は、回分式、連続式のいずれでも行なうことができる。なお、反応は、塩酸水溶液、硫酸水溶液、リン酸水溶液、酢酸水溶液、塩化アンモニウム水溶液などを添加することにより、未反応の金属水素化ホウ素錯化合物を失活させて終了させるのが好ましい。

こうして得られたシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類の反応混合液からの単離精製方法に特に制限はなく、有機化合物の単離精製において一般的に使用される方法により行なうことができる。例えば反応混合液に塩基性物質を添加することによりｐＨ７以上とした後、ａ）溶媒で抽出する方法、ｂ）蒸留により単離する方法、ｃ）溶媒を留去し、析出した塩を濾取する方法、ｄ）アルデヒド（ＩＩＩ）と反応させ、生成したイミン化合物を抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどで分離し、得られたイミン化合物を酸性物質の存在下に加水分解する方法などによって取得することができる。特に、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類は水への溶解度が高いため、反応系に水が存在する場合、ｄ）の方法を採用するのが簡便であり、以下、ｄ）の方法について詳しく説明する。

上記ｄ）の方法は、［ａ］前述した方法により得られたシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類を含有する反応混合液に塩基性物質を添加することによりｐＨ７以上とした後、アルデヒド（ＩＩＩ）と反応させてイミン化合物（ＩＶ）を得、通常の有機化合物の単離精製手段により該イミン化合物（ＩＶ）を単離精製する工程（以下、これを「イミノ化工程」と称する。）、および［ｂ］単離精製したイミン化合物（ＩＶ）を酸性条件下に加水分解することによりシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類を得る工程（以下、これを「酸加水分解工程」と称する。）からなる。

まず、イミノ化工程について説明する。前述の方法により得られたシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類を含有する反応混合液をｐＨ７以上にするために使用する塩基性物質としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられ、これらの中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。これらの塩基性物質は１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を混合して使用してもよい。反応系内はｐＨ９以上であるのが好ましく、ｐＨ１１〜１３の範囲であるのがより好ましい。

イミノ化工程で使用されるアルデヒド（ＩＩＩ）としては、例えばアセトアルデヒド、トリメチルアセトアルデヒド、プロパナール、ｎ−ブタナール、ｉ−ブタナール、３，３−ジメチルブタナール、２−メチルブタナール、２−エチルブタナール、ｎ−ペンタナール、ｉ−ペンタナール、２−メチルペンタナール、ヘキサナール、２−エチルヘキサナール、ヘプタナール、オクタナール、ノナナール、シクロプロパンカルボキシアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、アクロレイン、メタクロレイン、２−エチルアクロレイン、クロトンアルデヒド、２−メチル−２−ペンテナール、２，６−ジメチル−５−ヘプテナール、エチニルアルデヒド、ベンズアルデヒド、１−ナフチルアルデヒド、２−ナフチルアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、ｐ−アニスアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、２−フェニルプロピオンアルデヒド、３−フェニルブチルアルデヒドなどが挙げられる。これらの中でもベンズアルデヒドを使用するのが特に好ましい。アルデヒド（ＩＩＩ）の使用量は、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類に対して、１〜５倍モルの範囲であるのが好ましく、１〜２倍モルの範囲であるのがより好ましい。

イミノ化工程の反応温度は、５〜６０℃の範囲であるのが好ましく、イミン化合物（ＩＶ）の安定性の観点からは、１０〜３０℃の範囲であるのがより好ましく、２０〜３０℃の範囲であるのがさらに好ましい。反応時間は、反応温度などにより異なるが、一般的に０．５〜３０時間の範囲であるのが好ましい。

イミノ化工程の操作方法に特に制限はなく、例えば、上述の方法により得られたシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類を含有する反応混合液に前記した塩基性化合物を添加することによりｐＨ７以上に調整した後、アルデヒド（ＩＩＩ）と所定温度で所定時間攪拌することで実施できる。

こうして得られたイミン化合物（ＩＶ）の反応混合液からの単離精製方法に特に制限はなく、例えば該反応混合液に貧溶媒を加えるか、該反応混合液を濃縮および／または冷却することなどにより晶析させる方法；溶媒により粗イミン化合物（ＩＶ）を抽出分離し、次いで必要に応じて、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。なお、イミン化合物（ＩＶ）は、新規化合物である。

次に、上記（４）の方法における酸加水分解工程について説明する。上記のイミノ化工程で単離精製したイミン化合物（ＩＶ）は、酸性物質の存在下に加水分解することにより、再びシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類とアルデヒド（ＩＩＩ）に分離することができる。使用できる酸性物質としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸またはその水溶液；酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。酸性物質の使用量は、イミン化合物（ＩＶ）に対して０．０５〜５倍モルの範囲であるのが好ましく、０．５〜２倍モルの範囲であるのがより好ましい。また、水の使用量には特に制限はないが、通常、イミン化合物（ＩＶ）に対して、１〜１００倍モルの範囲であるのが好ましく、２〜２０倍モルの範囲であるのがより好ましい。

酸加水分解工程は、溶媒の存在下に実施してもよい。かかる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール；トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテルなどが挙げられる。これらは１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を混合して使用してもよい。溶媒を存在させる場合、その使用量は、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン類に対して、０．５〜１００質量倍の範囲であることが好ましく、経済性、後処理の簡便さの観点から０．５〜２０質量倍の範囲であることがより好ましい。

酸加水分解工程の反応温度は、５〜１００℃の範囲であることが好ましく、２０〜８０℃の範囲であることがより好ましく、４０〜６０℃の範囲であることがさらに好ましい。反応時間は、反応温度などにより異なるが、一般的に０．５〜３０時間の範囲であることが好ましい。

酸加水分解工程の反応方法には特に制限はなく、例えば上記のイミノ化工程で得られたイミン化合物（ＩＶ）または該イミン化合物（ＩＶ）を含む有機層に、水、酸性物質および必要に応じて溶媒を添加して反応させる方法などにより実施できる。

こうして得られた反応混合液からのシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン（ＩＩ）の単離精製は、抽出、晶析、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなど、有機化合物の単離精製において一般的に使用される方法により行なうことができる。

シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン（ＩＩ）は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸と塩を形成させることにより、保存安定性を高めることができ、高品質を保つことができる。また、シス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン（ＩＩ）またはその塩は、必要に応じて、再結晶、蒸留、昇華などの有機化合物の精製において一般的に用いられる方法で精製することにより、さらに純度を高めることができる。また、原料として光学活性なシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩を用いた場合は、再結晶により、得られたシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン（ＩＩ）の光学純度を高めることができる。

なお、本発明の原料として使用するシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩（Ｉ）の製造方法に特に制限はないが、原料として光学活性体を使用する場合には、例えば（１Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの塩酸塩をＬ−酒石酸およびトリエチルアミンと反応させることにより、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩を合成することができる（特表２００３−５０３３６８号公報参照）。

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例によって何ら限定されるものではない。

＜参考例１＞
（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩の製造
（１Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの塩酸塩１３２．３ｇ（７４５ｍｍｏｌ）およびＬ−酒石酸６７．３ｇ（４４７ｍｍｏｌ）をメタノール４２．５ｇと水４０．７ｇの混合溶液に溶解させて得られた溶液に、トリエチルアミン４９．１ｇ（４８５ｍｍｏｌ）を添加した。なお、その際、反応混合液の温度は４５℃に上昇した。その後、反応混合液を２０℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾別した後、減圧乾燥し、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩９２．２ｇ（３１７ｍｍｏｌ、収率４２．６％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。

＜参考例２＞
（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのコハク酸塩の製造
参考例１の方法で得られた（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩５．８２ｇ（２０ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）をメタノール３０ｇに溶解させて得られた溶液に、室温で、２５質量％アンモニア水溶液２．８ｇ（４１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、析出した酒石酸アンモニウムを濾別し、得られた（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのメタノール溶液に、コハク酸２．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物からメタノールを減圧下に留去することにより、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのコハク酸塩４．９１ｇ（１８．９ｍｍｏｌ、収率９４．７％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。

＜参考例３＞
（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのクエン酸塩の製造
参考例１の方法で得られた（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩５．８２ｇ（２０ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）をメタノール３０ｇに溶解させて得られた溶液に、室温で、２５質量％アンモニア水溶液２．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、析出した酒石酸アンモニウムを濾別し、得られた（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのメタノール溶液に、クエン酸３．８４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合液からメタノールを減圧下に留去することにより、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのクエン酸塩６．６６ｇ（２０ｍｍｏｌ、収率＞９９％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。

＜参考例４＞
（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−リンゴ酸塩の製造
（１Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの塩酸塩１０．０ｇ（５６．３ｍｍｏｌ）とＬ−リンゴ酸４．５３ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）を、メタノール３．３０ｇと水３．１０ｇの混合溶液に溶解させ、トリエチルアミン３．７０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。５時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥することにより、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−リンゴ酸塩５．２２ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、収率３３．７％、光学純度９７．７％ｅｅ）を得た。

＜実施例１＞
温度計および攪拌装置を備えた内容積１００ｍｌの三つ口フラスコに、水３５ｇを仕込み、３℃に冷却した。次いで、参考例１の方法で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩８．７４ｇ（３０ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）と水素化ホウ素ナトリウム２．３８ｇ（６３ｍｍｏｌ）を均一に混合した混合粉末を、８５分かけて添加しながら攪拌を行なった。添加終了後も、５℃で３時間攪拌を続けた。得られた反応混合液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液５．２５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を添加した後、ｐＨ１１〜１３の範囲にあることを確認して、ｎ−ブタノール８０ｇで３回抽出し、合わせた抽出液に濃塩酸３．３４ｇ（３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。得られた溶液を、減圧下に共沸蒸留（６０〜７０℃／１３〜１６ｋＰａ）することにより水を留去し、かつ溶液を濃縮した。残留物を２℃に冷却し、析出した結晶を濾取した後、減圧乾燥することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの塩酸塩３．３４ｇ（２１．６ｍｍｏｌ、通算収率７２％、純度９６．９％、光学純度＞９９％ｅｅ）を得た。

＜実施例２＞
（ａ）温度計および攪拌装置を備えた内容積３００ｍｌの三つ口フラスコに、水１１５ｇを仕込み、１℃に冷却した。次いで、かかる三つ口フラスコに、参考例１の方法で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩２９．１３ｇ（０．１ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）と水素化ホウ素ナトリウム７．９７ｇ（０．２１ｍｏｌ）を均一に混合した混合粉末を１２０分かけて添加しながら攪拌を行なった。添加終了後も、５℃で４時間攪拌を続けた。得られた反応混合液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液１７．７ｇ（０．２１ｍｏｌ）を添加した後、ｐＨ１１〜１３の範囲にあることを確認して、トルエン５９ｇおよびベンズアルデヒド１４．０ｇ（０．１３ｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。
（ｂ）こうして得られた反応混合液から有機層を分離し、該有機層に水１５ｇおよび濃塩酸１１．１ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間攪拌した。得られた反応混合液から水層を分離し、該水層にｎ−ブタノール１５０ｇを加え、減圧下に共沸蒸留（６０〜７０℃／１３〜１６ｋＰａ）することにより水を留去し、かつ溶液を濃縮した。残留物を２℃に冷却し、析出した結晶を濾取した後、減圧乾燥することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの塩酸塩１２．１２ｇ（８１ｍｍｏｌ、通算収率８１％、純度９９．３％、光学純度＞９９％ｅｅ）を得た。

＜実施例３＞
（ａ）温度計および攪拌装置を備えた内容積３００ｍｌの三つ口フラスコに、水１１５ｇを仕込み、１℃に冷却した。次いで、参考例１の方法で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩２９．１３ｇ（０．１ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）と水素化ホウ素ナトリウム７．９７ｇ（０．２１ｍｏｌ）を均一に混合した混合粉末を１２０分かけて添加しながら攪拌を行なった。添加終了後、５℃で４時間攪拌を続けた。得られた反応混合液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液１７．７ｇ（０．２１ｍｏｌ）を添加した後、ｐＨが１１〜１３の範囲にあることを確認して、トルエン５９ｇおよびベンズアルデヒド１４．０ｇ（０．１３ｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。
（ｂ）こうして得られた反応混合液から有機層を分離し、該有機層に水１５ｇおよび濃塩酸１１．１ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間攪拌した。得られた反応混合液から水層を分離し、該水層を単蒸留により７５％まで濃縮し、アセトン９５ｇを加えて結晶を析出させ、析出した結晶を濾取した後、減圧乾燥することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの塩酸塩１２．２７ｇ（８２ｍｍｏｌ、通算収率８２％、純度９９．４％、光学純度＞９９％ｅｅ）を得た。

＜実施例４＞
温度計、攪拌装置および滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌの四つ口フラスコに、水４４ｇを仕込み、２℃に冷却した。次いで、参考例１の方法で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩１４．５６ｇ（５０ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を水５７ｇに溶解させた水溶液を滴下漏斗から９０分かけて滴下すると同時に、水素化ホウ素ナトリウム３．９７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を９０分かけて添加しながら攪拌を行なった。添加終了後も、５℃で４時間攪拌を続けた。得られた反応混合液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液９．１４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を添加した後、ｐＨが１１〜１３の範囲にあることを確認して、トルエン２９ｇおよびベンズアルデヒド７．０ｇ（６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。こうして得られた反応混合液を実施例２（ｂ）と同様に処理することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの塩酸塩５．８０ｇ（３９ｍｍｏｌ、通算収率７８％、純度９９．９％、光学純度＞９９％ｅｅ）を得た。

＜実施例５＞
温度計、攪拌装置および滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌの四つ口フラスコに、水１５ｇを仕込み、３℃に冷却した。次いで、参考例２の方法で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのコハク酸塩４．８３ｇ（１８．６ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を水２７ｇに溶解させた水溶液を滴下漏斗から６０分かけて滴下すると同時に、水素化ホウ素ナトリウム１．９２ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）を６０分かけて添加しながら攪拌を行なった。添加終了後も、５℃で５．５時間攪拌を続けた。得られた反応混合液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液３．２６ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）を添加した後、ｐＨが１１〜１３の範囲にあることを確認して、トルエン１０ｇおよびベンズアルデヒド２．５７ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。こうして得られた反応混合液を実施例２（ｂ）と同様に処理することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの塩酸塩２．０６ｇ（１３．８ｍｍｏｌ、通算収率７４％、純度９９．９％、光学純度＞９９％ｅｅ）を得た。

＜実施例６＞
温度計、攪拌装置および滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌの四つ口フラスコに、水２０ｇを仕込み、２℃に冷却した。次いで、参考例３の方法で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのクエン酸塩６．５７ｇ（１９．７ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を水２６ｇで溶解させた水溶液を滴下漏斗から８０分かけて滴下すると同時に、水素化ホウ素ナトリウム２．６８ｇ（７０．８ｍｍｏｌ）を８０分かけて添加しながら攪拌を行なった。添加終了後も、５℃で５時間攪拌を続けた。得られた反応混合液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液３．４５ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）を添加した後、ｐＨが１１〜１３の範囲にあることを確認して、トルエン１３．１ｇおよびベンズアルデヒド２．７２ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。こうして得られた反応混合液を実施例２（ｂ）と同様に処理することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの塩酸塩２．１５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ、通算収率７３％、純度９９．９％、光学純度＞９９％ｅｅ）を得た。

＜実施例７＞
温度計、攪拌装置および滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌの四つ口フラスコに、水５．３８ｇを仕込み、２℃に冷却した。次いで、参考例４の方法で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−リンゴ酸塩５．００ｇ（１８．２ｍｍｏｌ、光学純度９７．７％ｅｅ）を水４１．６ｇで溶解させた水溶液を滴下漏斗から９５分かけて滴下すると同時に、水素化ホウ素ナトリウム１．４５ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）を９５分かけて添加しながら攪拌を行なった。添加終了後も、５℃で５時間攪拌を続けた。得られた反応混合液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液３．１９ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）を添加した後、ｐＨが１１〜１３の範囲にあることを確認して、トルエン１０ｇおよびベンズアルデヒド２．５１ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。こうして得られた反応混合液を実施例２（ｂ）と同様に処理することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの塩酸塩１．９３ｇ（１２．９ｍｍｏｌ、通算収率７１％、純度９９．９％、光学純度＞９９％ｅｅ）を得た。

＜実施例８＞
温度計、攪拌装置および滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌの四つ口フラスコに、水４３．８ｇを仕込み、２℃に冷却した。次いで、参考例１で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩１４．５６ｇ（５０ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を水５７ｇに溶解させた水溶液を滴下漏斗から６０分かけて滴下すると同時に、水素化ホウ素ナトリウム３．９７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を６０分かけて添加しながら攪拌を行なった。添加終了後も、５℃で４時間攪拌を続けた。該反応液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液８．８６ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を添加した後、ｐＨが１１〜１３の範囲にあることを確認して、トルエン２９．４ｇおよびベンズアルデヒド７．０ｇ（６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。得られた反応混合液から有機層を分離し、該有機層を濃縮することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−Ｎ−ベンジリデンアミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン８．７０ｇ（４３．４ｍｍｏｌ、収率８６．５％、純度９５％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。かかる（１Ｒ，４Ｓ）−１−Ｎ−ベンジリデンアミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの物性値を以下に示す。

（１Ｒ，４Ｓ）−１−Ｎ−ベンジリデンアミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの物性値
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（１Ｈ、ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、８．９７Ｈｚ、６．８７Ｈｚ）、３．０３−３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．７０−３．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、３．２７Ｈｚ）、３．７６−３．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６７Ｈｚ、３．０６Ｈｚ）、４．３５−４．３７（１Ｈ、ｍ）、５．７５−５．７８（１Ｈ、ｍ）、６．００−６．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２．４６Ｈｚ）、７．３６−７．４２（３Ｈ、ｍ）、７．６６−７．６９（２Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）

＜参考例５＞
参考例１で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩５．８２ｇ（２０ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）にエタノール２５gを加え、攪拌しながら３３質量％メチルアミンエタノール溶液５ｍｌ（約４０ｍｍｏｌ）を加えた。析出物を濾別することにより（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのエタノール溶液を得た。
次に、５０ｍｌの反応器に、水素化ホウ素ナトリウム１．６３ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）および水１０．３ｇを加え、５℃以下で攪拌しながら、上記の（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのエタノール溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、５℃以下で３０時間攪拌した。得られた反応混合液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液３．５ｇ（４２ｍｍｏｌ）を添加した後、ｐＨが１１〜１３の範囲にあることを確認して、トルエン１１．６ｇおよびベンズアルデヒド２．７６ｇ（２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。こうして得られた反応混合液を実施例２（ｂ）と同様に処理することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの塩酸塩０．８７ｇ（５．８ｍｍｏｌ、収率２９．２％、純度９８．８％、光学純度＞９９％ｅｅ）を得た。
この結果より、本発明の原料にシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステル（「塩」ではない）を使用すると収率の大幅な低下が起こることがわかる。

＜比較例１＞
内容積５０ｍｌの反応器に、水素化ホウ素ナトリウム０．８０ｇ（２１ｍｍｏｌ）および水１０．６ｇを加え、１℃に冷却した。次いで、得られた水溶液中に、参考例１の方法で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩２．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を水２３．６ｇに溶解させた溶液を、５時間半かけて滴下しながら攪拌を行なった（かかる反応方法では（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩に対する水素化ホウ素ナトリウムの量が大過剰となり、本発明の構成要件を満足しない）。滴下終了後も、５℃で１０時間攪拌を続けた。得られた反応混合液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液１．７５ｇ（２１ｍｍｏｌ）を添加した後、ｐＨが１１〜１３の範囲にあることを確認して、トルエン５．８２ｇおよびベンズアルデヒド１．３８ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。こうして得られた反応混合液を実施例２（ｂ）と同様に処理することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの塩酸塩０．９１ｇ（６．１ｍｍｏｌ、収率６０．６％、純度９９．８％、光学純度＞９９％ｅｅ）を得た。

＜比較例２＞
内容積１００ｍｌの反応器に、参考例１の方法で得た（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩８．７５ｇ（３０ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）および水５０ｇを加え、４℃に冷却した。得られた水溶液中に、水素化ホウ素ナトリウム２．３８ｇ（６３ｍｍｏｌ）を１００分かけて添加しながら攪拌を行なった（かかる反応方法では（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩の水素化ホウ素ナトリウムに対する量が大過剰となり、本発明の構成要件を満足しない）。添加終了後も、５℃で５時間攪拌を続けた。得られた反応混合液に４８質量％水酸化ナトリウム水溶液５．２５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を添加した後、ｐＨが１１〜１３の範囲にあることを確認して、トルエン１７．５ｇおよびベンズアルデヒド４．１４ｇ（３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。こうして得られた反応混合液を実施例２（ｂ）と同様に処理することにより、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンの塩酸塩２．３４ｇ（１５．７ｍｍｏｌ、収率５２．２％、純度９９．７％、光学純度＞９９％ｅｅ）を得た。

Claims (3)

1. 下記一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、それぞれ置換基を有していてもよい。また、Ａは無機酸残基または有機酸残基を表す。）
   で示されるシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩と金属水素化ホウ素錯化合物を、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩に対する金属水素化ホウ素錯化合物の使用量が化学量論比で１〜１０倍となる条件下で混合することによる、下記式（ＩＩ）
   

   

   で示されるシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンまたはその塩の製造方法。
2. 下記一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、それぞれ置換基を有していてもよい。また、Ａは無機酸残基または有機酸残基を表す。）
   で示されるシス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩と金属水素化ホウ素錯化合物を、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの塩に対する金属水素化ホウ素錯化合物の使用量が化学量論比で１〜１０倍となる条件下で混合し、下記式（ＩＩ）
   

   

   で示されるシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンおよび／またはその塩を含有する反応混合液を得、次いで、得られた反応混合液に塩基性物質を添加することによりｐＨ７以上とした後、下記一般式（ＩＩＩ）
   Ｒ^２ＣＨＯ （ＩＩＩ）
   （式中、Ｒ^２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、水素原子以外はそれぞれ置換基を有していてもよい。）
   で示されるアルデヒドと反応させ、生成した下記一般式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｒ^２は上記定義のとおりである。）
   で示されるイミン化合物を分離し、得られたイミン化合物を酸性物質の存在下に加水分解することによる、下記式（ＩＩ）
   

   

   で示されるシス−１−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンまたはその塩の製造方法。
3. 下記一般式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｒ^２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を表し、水素原子以外はそれぞれ置換基を有していてもよい。）
   で示されるイミン化合物。