CN115504908A - 一种(1s,4r)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种(1s,4r)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种(1S,4R)‑4‑叔丁氧羰基氨基‑环戊‑2‑烯基‑1‑甲酸甲酯的制备方法。本发明将文斯内酯、甲醇和氯化亚砜混合进行开环‑羧基酯化反应，然后将所得产物进行拆分，再通过氨基保护反应，得到(1S,4R)‑4‑叔丁氧羰基氨基‑环戊‑2‑烯基‑1‑甲酸甲酯。本发明采用甲醇和氯化亚砜代替氯化氢，能够显著降低氯化氢气体危害人体的可能性，省略了称重计算氯化氢通入量的步骤，避免产物析晶时出现粘壁无法放出的现象。相较于使用氯化氢气体的方法，本发明的收率更高，产物杂质更少，晶型更好。

Description

一种(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯 的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的分子式为C12H19NO4，分子量为241.28，CAS号：168683-02-1，沸点为331.158℃，密度为1.11g/cm3，为白色至亮白色粉末，常态下对空气和水稳定。(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯主体是环戊烯结构，1号位手性碳原子为S构型，羧基被甲酯化，4号位手性碳原子为R构型，氨基被叔丁氧羰基保护，结构式如式II所示：
Figure BDA0003906394660000011
(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯可用于合成抗流感病毒药物帕拉米韦，是合成帕拉米韦的中间体、构建帕拉米韦分子结构的主要骨架。
目前，(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的制备通常采用文斯内酯为起始原料，使用氯化氢气体促使文斯内酯的环酰胺开环，再通过酯化和氨基保护得到目标产物。但是，氯化氢气体价格较高，对人体和环境的危害极大，并且氯化氢气体的通入量需称重计算，后续析出的晶体容易粘壁、不便放出，操作难度较大。
因此，目前亟需提供一种成本低、操作便捷和安全性好的制备方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的制备方法。本发明提供的制备方法采用氯化亚砜和甲醇代替氯化氢气体，安全性好，成本低，且操作便捷。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
将文斯内酯、甲醇和氯化亚砜混合进行开环-羧基酯化反应，采用L-(+)-酒石酸作为拆分剂对所得产物进行拆分，得到具有式I所示结构的化合物；
Figure BDA0003906394660000021
将所述具有式I所示结构的化合物与醇类溶剂、二碳酸二叔丁酯和缚酸剂混合进行氨基保护反应，得到(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯。
优选的，所述文斯内酯、甲醇和氯化亚砜的质量比为10:(20～30):(6.5～6.6)。
优选的，所述开环-羧基酯化反应的温度为25～35℃，时间为1～3h。
优选的，所述开环-羧基酯化反应完成后，还包括将所得产物料液浓缩，将所得浓缩物与甲醇混合，得到浓缩物的甲醇溶液。
优选的，所述拆分具体包括：将所述浓缩物的甲醇溶液、L-(+)-酒石酸溶液和有机碱混合后，在20～30℃条件下保温搅拌至固体析出，然后养晶6～8h，之后过滤，将所得滤饼依次进行洗涤和干燥，得到具有式I所示结构的化合物的粗产物。
优选的，所述文斯内酯和L-(+)-酒石酸的质量比为10:8.2～8.3；所述有机碱为三乙胺、吡啶和乙二胺中的一种或多种；所述L-(+)-酒石酸和有机碱的质量比为8.25:(6.1～6.15)。
优选的，得到所述粗产物后，还包括将所述粗产物进行精制；所述精制的方法包括：将所述粗产物、水和甲醇混合，升温至70～80℃搅拌至粗产物溶解，然后降温至50～60℃，再次加入甲醇，析出固体后降温至-5～0℃，养晶2～4h，之后过滤，将所得滤饼干燥，得到具有式I所示结构的化合物的精制品。
优选的，所述具有式I所示结构的化合物和二碳酸二叔丁酯的质量比为10.5:(8.25～8.35)。
优选的，所述缚酸剂包括三乙胺、吡啶、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或多种。
优选的，所述氨基保护反应的温度为20～30℃，时间为2～3h。
本发明提供了一种(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：将文斯内酯、甲醇和氯化亚砜混合进行开环-羧基酯化反应，采用L-(+)-酒石酸作为拆分剂对所得产物进行拆分，得到具有式I所示结构的化合物(具体结构见上文)，之后将式I所示结构的化合物进行氨基保护，得到(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯。本发明采用甲醇和氯化亚砜代替氯化氢，氯化亚砜与甲醇作用产生的氯化氢可直接在文斯内酯的甲醇溶液中促使开环反应的发生，并且开环后的产物迅速和甲醇反应进行酯化；本发明提供的方法能够显著降低氯化氢气体危害人体的可能性，提升了操作便捷性和安全性；并且HCl气体的通入量工业上不好控制，而HCl的醇溶液现已严格管控，很难买到，本发明采用氯化亚砜和甲醇为原料，省略了称重计算氯化氢通入量的步骤，用量容易控制，操作更简便，解决了氯化氢气体购买困难的问题，相较于使用氯化氢气体的方法，本发明的收率更高，杂质更少，纯度更高，晶型更好。
此外，氯化亚砜和甲醇会生成HCl和亚硫酸二甲酯，亚硫酸二甲酯可以为析晶提供更好的分散环境，缓解未析出的分子包裹已析出的分子，使析出的式I所示结构的化合物的晶体粗大、黏连、聚集，从而能够避免晶体粘壁现象的发生，进一步降低操作难度，提高产物收率。
附图说明
图1为(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的氢谱图；
图2为图1的局部放大图；
图3为(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的碳谱图；
图4为(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
将文斯内酯、甲醇和氯化亚砜混合进行开环-羧基酯化反应，采用L-(+)-酒石酸作为拆分剂对所得产物进行拆分，得到具有式I所示结构的化合物；
Figure BDA0003906394660000041
将所述具有式I所示结构的化合物与醇类溶剂、二碳酸二叔丁酯和缚酸剂混合进行氨基保护反应，得到(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯。
本发明提供的(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的具体合成路线如下：
Figure BDA0003906394660000042
下面结合上述合成路线对本发明的制备方法进行详细说明。
本发明将文斯内酯(结构式如合成路线中式III所示)、甲醇和氯化亚砜混合进行开环-羧基酯化反应，采用L-(+)-酒石酸作为拆分剂对所得产物进行拆分，得到具有式I所示结构的化合物。在本发明中，所述文斯内酯、甲醇和氯化亚砜的质量比优选为10:(20～30):(6.5～6.6)，更优选为10:(23～25):6.55；所述开环-羧基酯化反应的温度优选为25～35℃，优选为30℃，所述开环-酯化反应的时间优选为1～3h，更优选为2～2.5h。在本发明的具体实施例中，优选先将文斯内酯溶解于甲醇中，然后再在25～35℃条件下滴加氯化亚砜，滴加完毕后保温进行反应；本发明的开环-酯化反应的时间自氯化亚砜滴加完毕开始计。文斯内酯为环酰胺结构，在开环-羧基酯化反应过程中，氯化亚砜和甲醇作用产生的HCl催化酰胺键断裂开环，H+和氮原子结合生成氨基，Cl-和羰基结合生成酰氯，酰氯又迅速和甲醇酯化生成羧基甲酯。
开环-羧基酯化反应完成后，本发明优选还包括将所得产物料液浓缩，将所得浓缩物与甲醇混合，得到浓缩物的甲醇溶液；在本发明中，所述浓缩的方法优选为减压蒸馏，通过减压蒸馏去除产物料液中的甲醇，从而减少体系中过量的HCl；所述文斯内酯与配制浓缩物的甲醇溶液采用的甲醇的质量比为10:12.5～13.5，更优选为10:13；本发明将浓缩物配置成甲醇溶液，能够将浓缩物溶解于甲醇中，增加物料的流动性，方便转移，同时甲醇作为惰性溶剂，在后续步骤中能够促进晶体生长析出。
在本发明中，所述拆分的过程具体包括：将所述浓缩物的甲醇溶液、L-(+)-酒石酸溶液和有机碱混合后，在20～30℃条件下保温搅拌至固体析出，然后养晶6～8h，之后过滤，将所得滤饼依次进行洗涤和干燥，得到具有式I所示结构的化合物的粗产物。在本发明中，所述文斯内酯和L-(+)-酒石酸的质量比为10:8.2～8.3，优选为10:8.25；所述L-(+)-酒石酸溶液具体为L-(+)-酒石酸水溶液，其中L-(+)-酒石酸和水的质量比优选为8.25:6；所述有机碱优选为三乙胺、吡啶和乙二胺中的一种或多种，所述文斯内酯和有机碱的质量比优选为10:6.1～6.15；本发明通过加入有机碱进一步中和体系中残留的HCl，同时调节体系pH值，为后续的析晶步骤提供合适的酸碱环境，并且和无机碱相比，采用有机碱中和盐酸时不会生成水，能够避免对析晶溶剂“甲醇-水”的比例发生波动；在本发明的具体实施例中，优选先将浓缩物的甲醇溶液和L-(+)-酒石酸混合，然后控温20～30℃，滴加有机碱，滴加完毕后保温搅拌进行析晶；本发明采用甲醇和氯化亚砜代替HCl，除更加安全、操作便捷外，还能使此处析出的晶体更加粗大、聚集，从而不易粘壁。在本发明中，所述洗涤滤饼用洗涤剂优选为甲醇，所述文斯内酯和洗涤用甲醇的质量比优选为10:5～10。
得到具有式I所示结构的化合物的粗产物后，本发明还优选包括将所述粗产物进行精制；所述精制的方法优选包括：将所述粗产物、水和甲醇(记为第一部分)混合，升温至70～80℃搅拌至粗产物溶解，然后降温至50～60℃，再次加入甲醇(记为第二部分)，析出固体后降温至-5～0℃，养晶2～4h，之后过滤，将所得滤饼干燥，得到具有式I所示结构的化合物的精制品。在本发明中，所述粗产物、水和第一部分甲醇的质量比优选为12～13:10～15:20～30；所述第一部分甲醇和第二部分甲醇的质量比为2～3:5～6，加入第二部分甲醇后，析出大量固体；本发明优选在析出固体后，于1～2h内降温至-5～0℃进行养晶；在本发明的具体实施例中，所述式I所示结构的化合物具体是以酒石酸盐的形式存在，结构表示如下：
Figure BDA0003906394660000061
得到具有式I所示结构的化合物后，本发明将所述具有式I所示结构的化合物与醇类溶剂、二碳酸二叔丁酯和缚酸剂混合进行氨基保护反应，得到(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯(结构式如合成路线中式II所示)。在本发明中，所述醇类溶剂优选为甲醇；所述具有式I所示结构的化合物和醇类溶剂的质量比优选为10.5:10～15；所述具有式I所示结构的化合物和二碳酸二叔丁酯的质量比为10.5:(8.25～8.35)；所述缚酸剂包括三乙胺、吡啶、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或多种；所述具有式I所示结构的化合物和缚酸剂的质量比优选为10.5:8.3～8.5。
在本发明中，所述氨基保护反应的温度优选为20～30℃，更优选为22～25℃，所述氨基保护反应的时间优选为2～3h，更优选为2.2～2.5h。在本发明的具体实施例中，优选先将具有式I所示结构的化合物溶解于醇类溶剂中，然后加入二碳酸二叔丁酯，之后在20～30℃条件下滴加缚酸剂，滴加完毕后保温进行氨基保护反应；所述氨基保护反应的时间自缚酸剂滴加完毕开始计。
氨基保护反应结束后，本发明优选将所得产物料液和水混合，搅拌至固体析出，然后再次加水，之后依次进行降温析晶和养晶，然后过滤，将所得滤饼依次进行洗涤和干燥，得到(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
投10g文斯内酯(式III)溶于25g甲醇中，滴加6.55g氯化亚砜，控温30℃，滴毕，反应1.0h。反应毕，减压蒸馏甲醇，向浓缩后的产物中加入12.8g甲醇，混匀，加入酒石酸溶液(6.00g水+8.25g L-(+)-酒石酸)，控温20℃，滴入6.12g三乙胺。滴毕，保温搅拌至固体析出，养晶8.0h，过滤，滤饼用5g甲醇洗涤。滤饼干燥、收料，得白色固体粗品。投粗品于10.34g水和20.68g甲醇中，升温至73℃搅拌溶解，再降温至60℃，加入51.70g甲醇，析出大量固体，1h降温至-2℃，养晶2.0h，过滤，滤饼干燥、收料，得白色精制品11g，即为具有式I所示结构的化合物，收率41.0％。
投10.5g具有式I所示结构的化合物于13.65g甲醇中，搅拌，加入8.25g二碳酸二叔丁酯。控温25℃，滴加8.4g三乙胺。滴毕，反应2h。反应毕，加入36.75g水，搅拌至固体析出，再滴加16.8g水，1h降温至0℃，析出大量固体，养晶3h，过滤。滤饼用水洗涤2次，每次用水21g，滤饼干燥、收集，得白色固体8.2g，即为(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯，收率94.5％，纯度99.8％。
图1为(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的氢谱图，图2为图1的局部放大图；图3为(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的碳谱图，图4为(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的质谱图，根据图1～4可以确认，本发明所得产物具有目标结构。
实施例2
投100g文斯内酯(式III)溶于250g甲醇中，滴加65.4g氯化亚砜，控温25℃，滴毕，反应2h。反应毕，减压蒸馏甲醇，向浓缩后的产物中加入130g甲醇，混匀，加入酒石酸溶液(60g水+82.6g L-(+)-酒石酸)，控温20℃，滴入61.20g三乙胺。滴毕，保温搅拌至固体析出，养晶6h，过滤，滤饼用50g甲醇洗涤。滤饼干燥、收料，得白色固体粗品。投粗品于102g水和204g甲醇中，升温至72℃搅拌溶解，再降温至60℃，加入510g甲醇，析出大量固体，1h降温至-3℃，养晶3h，过滤，滤饼干燥、收料，得白色精制品109.76g，即为具有式I所示结构的化合物，收率41.1％。
投105g具有式I所示结构的化合物于136.5g甲醇中，搅拌，加入82.53g二碳酸二叔丁酯。控温25℃，滴加408g三乙胺。滴毕，反应2h。反应毕，加入367.5g水，搅拌至固体析出，再滴加170g水，1h降温至0℃，析出大量固体，养晶5h，过滤。滤饼用水洗涤2次，每次用水220g。滤饼干燥、收集，得白色固体82.60g，即为(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯，收率95.0％，纯度99.8％。
实施例3
投500g文斯内酯溶于1250g甲醇中，滴加327.1g氯化亚砜，控温35℃，滴毕，反应2.5h。反应毕，减压蒸馏甲醇。向浓缩后的产物中加入650g甲醇，混匀，加入酒石酸溶液(300g水+413g L-(+)-酒石酸)，控温30℃，滴入306g三乙胺。滴毕，保温搅拌至固体析出，养晶8h，过滤，滤饼用250g甲醇洗涤。滤饼干燥、收料，得白色固体粗品。投粗品于510g水和1020g甲醇中，升温至75℃搅拌溶解，再降温至60℃，加入2600g甲醇，析出大量固体，1h降温至-5℃，养晶4h，过滤，滤饼干燥、收料，得白色精制品518.60g，即为具有式I所示结构的化合物，收率38.9％。
投510.6g具有式I所示结构的化合物于663g甲醇中，搅拌，加入400.8g二碳酸二叔丁酯。控温25℃，滴加84g三乙胺。滴毕，反应3h。反应毕，加入1785g水，搅拌至固体析出，再滴加816g水，2h降温至-5℃，析出大量固体，养晶8h，过滤。滤饼用水洗涤2次，每次用水1100g。滤饼干燥、收集，得白色固体401.8g，即为(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯，收率95.0％，纯度99.8％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将文斯内酯、甲醇和氯化亚砜混合进行开环-羧基酯化反应，采用L-(+)-酒石酸作为拆分剂对所得产物进行拆分，得到具有式I所示结构的化合物；
Figure FDA0003906394650000011
将所述具有式I所示结构的化合物与醇类溶剂、二碳酸二叔丁酯和缚酸剂混合进行氨基保护反应，得到(1S,4R)-4-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基-1-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述文斯内酯、甲醇和氯化亚砜的质量比为10:(20～30):(6.5～6.6)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述开环-羧基酯化反应的温度为25～35℃，时间为1～3h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述开环-羧基酯化反应完成后，还包括将所得产物料液浓缩，将所得浓缩物与甲醇混合，得到浓缩物的甲醇溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述拆分具体包括：将所述浓缩物的甲醇溶液、L-(+)-酒石酸溶液和有机碱混合后，在20～30℃条件下保温搅拌至固体析出，然后养晶6～8h，之后过滤，将所得滤饼依次进行洗涤和干燥，得到具有式I所示结构的化合物的粗产物。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述文斯内酯和L-(+)-酒石酸的质量比为10:8.2～8.3；所述有机碱为三乙胺、吡啶和乙二胺中的一种或多种；所述L-(+)-酒石酸和有机碱的质量比为8.25:(6.1～6.15)。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，得到所述粗产物后，还包括将所述粗产物进行精制；所述精制的方法包括：将所述粗产物、水和甲醇混合，升温至70～80℃搅拌至粗产物溶解，然后降温至50～60℃，再次加入甲醇，析出固体后降温至-5～0℃，养晶2～4h，之后过滤，将所得滤饼干燥，得到具有式I所示结构的化合物的精制品。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式I所示结构的化合物和二碳酸二叔丁酯的质量比为10.5:(8.25～8.35)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括三乙胺、吡啶、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或多种。
10.根据权利要求1、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护反应的温度为20～30℃，时间为2～3h。
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