KR102014615B1 - 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 신경보호용 조성물 - Google Patents

페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 신경보호용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 페닐카바메이트 화합물을 포함하는 신경보호용 조성물 및 이를 신경보호에 제공하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 신경 손상과 관련된 다양한 질환의 예방 또는 치료를 기대하는 한, 신경보호의 향상을 보장한다.

Description

페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 신경보호용 조성물{PHENYL CARBAMATE COMPOUND AND A COMPOSITION FOR NEUROPROTECTION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 페닐카바메이트 화합물을 포함하는 신경보호용 조성물 및 이를 신경보호에 제공하기 위한 방법에 관한 것이다.
신경보호는 뉴런 구조 및/또는 기능의 상대적 보존을 말한다. 진행성 손상(신경변성 손상)의 경우에, 신경 무결성의 상대적 보존은 미분방정식형태로 나타낼 수 있은데 이것은 경시에 따른 신경 손실률의 저감을 의미한다. 많은 중추신경계(CNS) 장애에 따른 치료 방법이 광범위하게 연구되고 있다. 신경보호는 뉴런의 손실을 막거나 또는 적어도 지체시킴으로써 질병의 진행 및 이차 손상을 예방 또는 지연시키는 것을 목적으로 한다. 신경보호 치료는 종종 CNS 장애와 매우 밀접한 산화적 스트레스 및 흥분독성을 표적으로 한다. 산화적 스트레스 및 흥분독성은 신경 세포 사멸을 유발할 뿐만 아니라, 이들이 결합하게 되면 변성이 심화되는 상승효과가 있다. 따라서, 흥분독성 및 산화적 스트레스를 제한하는 것이 신경보호의 측면에서 매우 중요하다. 또한, 신경보호 치료 방법에는 신경변성의 다른 매커니즘을 표적으로 하는 것이 있다. 이들 중 하나는 카스파제 억제제이다. 이들은 주로 항세포사멸 효과에 사용 및 연구되고 있다. 이들 신경보호-관련 장애는 영향을 받은 신경계의 중추 또는 말초 구조의 토화와 관련된다. 이들은 유전성 뇌 장애, 헌팅턴병, 자폐증 및 프리온병과 같은 질환을 포함한다. 이들 장애는 진행성 신경 세포 사멸과 연관된 것이거나, 경시에 따라 피크병, 광범위레비소체병, 약물 중독 또는 약물 금단, 스틸-리처드슨 증후군, 샤이-드래거 증후군, 피질기저핵 변성, 아급성 경화성 범뇌염, 시뉴클레이노패티, 원발성 진행성 실어증, 선조체흑질 변성, 마카도-조셉 질환 또는 척수소뇌성 실조증 및 올리브교소뇌 변성, 황반 변성, 연수 마비 및 가성연수 마비, 척수 및 척수연수 근육 위축증, 전신 홍반 루푸스, 원발성 측삭 경화증, 유전성 연축성 대마비, 베르드니히-호프만병, 쿠겔베르그-벨란더병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 유전성 경직성 질환, 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더병, 경직성 하반신불완전마비, 진행성 다병소성 백질뇌증 유전성 자율신경실조증 또는 프리온병을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 프리온병은 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커병, 쿠루병 또는 치명성 유전성 불면증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
자폐증은 사회적 상호작용 및 언어적 및 비언어적 의사소통의 손상, 및 제한 반복 또는 상동 행동을 특징으로 하는 신경 발달의 장애이다. 아동이 3세 전에 증상이 확실하게 나타나는 것이 진단 기준이 될 수 있다. 자폐증은 뇌에서 신경 세포 및 이들의 시냅스가 어떻게 연결되고 조직화되며; 이것이 어떻게 발생되는지를 잘 이해할 수 없게 됨에 따라 정보 처리에 영향을 받는다. 자폐증은 3가지로 분류되며, 그 중 첫번째는 자폐증 스펙트럼에서의 장애(ASDs)로 인지되며, 나머지는 각각 인지 발달 및 언어 발달에서의 지연되어 부족해지는 아스퍼거 증후군 및 별도로 명시되지 않는 (통상적으로 PDD-NOS로 축약된다), 자폐증 또는 아스퍼거 증후군에 대한 모든 기준이 부합되지 않는 경우에 진단되는 전반 발달 장애이다.
자폐증은 강한 유전적 기조가 있지만, 자폐증의 유전학은 복잡하고, ASD가 드문 돌연변이, 또는 통상의 유전자 변이의 드문 조합으로 더 설명되는지 여부가 불명확하다. 드문 경우에는, 자폐증은 선천성 결함을 야기하는 제제와 매우 관련이 깊다. 다른 원인으로 환경적인 요인이 꼽히고 있는데, 예컨대 중금속, 농약 또는 유아기 백신에 대해 논란이 일고 있고; 이 중 백신 가설은 생물학적으로 미심쩍고, 납득할만한 과학적 증거가 부족하다. 자폐증의 유병률은 전세계적으로 1,000명당 약 1~2명이고, 질병통제예방센터(CDC)는 2012년 기준[갱신] 미국내에서 아동 1,000명당 20명이 [갱신](2008년에는 1,000명당 11명 이상) ASD로 진단된다고 발표한 바 있다. 자폐증으로 진단된 사람들의 수는 부분적으로 진단 관행, 및 지정된 진단에 대한 정부-지원보조금의 금융 혜택에서의 변화로 인해; 실제 유병률이 증가하여 왔는지에 대한 의문이 해결되지 않아서 1980년대 이례로 극적으로 증가해왔다.
부모들은 보통 그들의 아동 생후의 첫 두해 때에 신호를 알아차린다. 그 신호는 통상적으로 점진적으로 발달하지만, 일부 자폐성 아동들은 또래보다 정상적으로 발달한 후 퇴행한다. 초기 행동, 인지, 또는 언어 중재로 자폐성 아동이 자가 케어, 사교, 및 의사소통 능력을 획득하도록 도울 수 있다. 공지된 치료법은 없지만, 회복된 아동들의 경우가 보고되고 있다. 자폐증을 앓는 많은 아동들은 일부가 회복이 성공적인데 반해, 자폐를 앓는 아동이 성인기에 도달한 후에는 독립적으로 살아갈 수 없다. 자폐 문화가 발달되어, 일부 개인은 치료법을 찾고, 다른 이들은 자폐증을 차이로서 받아들이고 장애일뿐 치료될 게 아니라고 믿는다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문들 및 특허문헌들이 참조되고 인용 문헌은 괄호 안에 제공된다. 이들 논문들 및 특허문헌들의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명 및 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준이 보다 명확하게 설명된다.
(특허문헌 01) WO2012/096458, (2012.07.19)
(특허문헌 02) WO2002/051395, (2002.07.04)
(특허문헌 03) US3313696, (1967.04.11)
(특허문헌 04) KR10-0910928, (2009.08.06)
본 발명자들은 신경 손상과 관련된 다양한 질환에 대한 효과적인 치료에 적용될 수 있는 우수한 신경보호 활성을 가진 신규한 제제를 개발하고자 심도깊은 연구를 진행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 유도체가 신경보호 활성도를 향상시킨다는 것을 발견할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신경보호용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신경보호를 제공하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신경관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 청구범위 및 도면과 함께 하기의 발명의 상세한 설명에 의해 명확하게 된다.
도면 1은 본 발명의 화합물로 치료된 랫의 생존율(도면 1(a)) 및 체중 변화(도면 1(b))을 나타내고, 대조 랫은 리튬-필로카르핀의 투여 후에 비히클로 처리되었다.
도면 2는 리튬-필로카르핀의 투여 후에 화합물 1의 신경보호 활성도를 랫의 뇌 조직(해마체(CA1, CA3, DG)의 티오닌 염색된 두정 부분)의 결과로 나타낸다.
도면 3은 50mg/kg, 75mg/kg 및 100mg/kg인 화합물 1의 신경보호 활성도를 랫의 뇌 세포 밀도(등쪽 해마-CA1, CA3, DZ)의 결과로 나타낸다. 데이터를 평균값±표준오차로 나타내었다. 통계적 분석을 두가지 방법인 ANOVA에 이어서 사후 분석으로서 스태티스티카(Statistica)를 사용한 본페로니 테스트로 수행하여, 나이브군(N은 노말이다)과 비교하였다.
도면 4는 본 발명의 화합물로 치료된 랫의 생존율(도면 4(a)) 및 체중 변화(도면 4(b))을 나타내고, 대조 랫은 리튬-필로카르핀의 투여 후에 비히클로 처리되었다. 생존율은 1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트(화합물 65)가 각각 0%(대조군), 50%(5mg/kg), 62.5%(25mg/kg), 및 100%(50mg/kg)인 것이었다.
도면 5는 본 발명의 화합물로 치료된 랫의 생존율(도면 5(a)) 및 체중 변화(도면 5(b))을 나타내고, 대조 랫은 리튬-필로카르핀의 투여 후에 비히클로 처리되었다. 생존율은 1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트(화합물 67)가 각각 0%(대조군), 25%(30mg/kg), 및 100%(120mg/kg)인 것이었다.
도면 6은 1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트(화합물 67)의 신경보호 활성도를 랫의 뇌 조직(해마체(CA1, CA3, DG)의 티오닌 염색된 두정 부분)의 결과로 나타낸다.
도면 7은 30mg/kg 및 120mg/kg인 1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트(화합물 67)의 신경보호 활성도를 랫의 뇌 세포 밀도(등쪽 해마-CA1, CA3, DZ)의 결과로 나타낸다. 데이터를 평균값±표준오차로 나타내었다. 통계적 분석을 두가지 방법인 ANOVA에 이어서 사후 분석으로서 스태티스티카(Statistica)를 사용한 본페로니 테스트로 수행하여, 나이브군(N은 노말이다)과 비교하였다.
도면 8은 각각 75mg/kg인 화합물 3 및 4의 신경보호 활성도를 랫의 뇌 세포 밀도(등쪽 해마-CA1)의 결과로 나타낸다. 나이브군(N)은 노말이다.
도면 9는 각각 75mg/kg인 화합물 2, 3, 4 및 5의 신경보호 활성도를 랫의 뇌 세포 밀도(등쪽 해마-CA3)의 결과로 나타낸다. 나이브군(N)은 노말이다.
도면 10은 각각 75mg/kg인 화합물 2, 3, 4, 5, 6, 37 및 39의 신경보호 활성도를 랫의 뇌 세포 밀도(등쪽 해마-DZ)의 결과로 나타낸다. 나이브군(N)은 노말이다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물을 포함하는 신경보호용 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 제공하는 것이다:
Figure 112017046039037-pat00001
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는
Figure 112017046039037-pat00002
(A1은 수소, C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴 C1-C3 알킬 및 가교형 C6-C8 바이사이클로알칸으로 이루어진 군으로부터 선택된다)이고, R6 및 R7 중 하나는 수소이고; R8은 C1-C5 알킬이다.
본 발명자들은 신경 손상과 관련된 다양한 질환에 대한 효과적인 치료에 적용될 수 있는 우수한 신경보호 활성을 가진 신규한 제제를 개발하고자 심도깊은 연구를 진행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 유도체가 신경보호 활성도를 향상시킨다는 것을 발견하였다.
본원에서 사용된 "신경보호"는 신경 질환에 대한 뉴런 구조 및/또는 기능의 보존 및 뉴런 구조 및/또는 기능의 보호를 말한다.
본원에서 사용된 "신경 질환"은 다양한 발병, 예컨대 신경변성, 신경-혈관 손상 및 유전 질환; 또는 신경 손상 유도성 질환 또는 장애가 원인이 되는 신경 손상의 결과인 질환 또는 장애를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "신경 질환"은 "신경 손상"과 호환 가능하게 사용된다.
본원에서 사용된 "알킬"은 포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸 및 펜틸을 말한다. 본원에서 사용된 "C1-C5 알킬기"는 탄소수 1-5개의 알킬기를 말한다.
본 명세서에서 사용된 "아릴"은 방향성을 갖는 전체 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄소고리를 말한다. 본 발명의 아릴기는 바람직하게는 모노아릴 또는 바이아릴이다.
본원에서 사용된 "가교형 바이사이클로알칸"은 분자 내에 식별 가능한 모든 3개의 고리에 의해 공유되는 2개의 고리 및 2개의 가교형 탄소 원자를 포함하는 사이클로알칸을 말한다.
본 발명의 한 구현예에 의하면, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 염소, 불소 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 구체적으로는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동시에 수소가 아니다.
본 발명의 한 구현예에 의하면, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는
Figure 112017046039037-pat00003
(A1은 수소, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐 C1-C3 알킬 및 바이사이클로헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다)이다.
본 발명의 한 구현예에 의하면, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는
Figure 112017046039037-pat00004
(A1은 수소, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 벤질 및 바이사이클[2.2.1]헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다)이고, 여기서 R6 및 R7 중 하나는 수소이다.
본 발명의 보다 구체적인 예에 의하면, 상기 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
(2) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트;
(3) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트;
(4) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트;
(5) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트;
(6) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트;
(7) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트;
(8) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로프로필카바메이트;
(9) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로헥실카바메이트;
(10) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트;
(11) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트;
(12) 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
(13) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
(14) 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트;
(15) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트;
(16) 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트;
(17) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트;
(18) 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트;
(19) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트;
(20) 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트;
(21) 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트;
(22) 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트;
(23) 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-이소프로필카바메이트;
(24) 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로프로필카바메이트;
(25) 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로헥실카바메이트;
(26) 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트;
(27) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트;
(28) 1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트;
(29) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트;
(30) 1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트;
(31) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트;
(32) 1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트;
(33) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트;
(34) 1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트;
(35) 1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
(36) 1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
(37) 1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트;
(38) 1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트; 및
(39) 1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
본 발명의 더욱 구체적인 예에 의하면, 상기 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
(2) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트;
(3) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트;
(5) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트;
(8) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로프로필카바메이트;
(12) 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
(13) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
(17) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트; 및
(38) 1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트.
본 발명의 바람직한 예로는, 상기 화합물은 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태이다.
이러한 화합물에서, 2 키랄성 탄소는 페닐기로부터 1 및 2위치에 존재하고; 따라서, 상기 화합물은 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물뿐만 아니라, 라세미체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 예로는, 상기한 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물은:
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트의 라세미체;
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-이소프로필카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로프로필카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로헥실카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트의 라세미체;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트의 라세미체;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-이소프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트의 라세미체;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트의 라세미체;
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로헥실카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트의 라세미체;
1-(2-플루오로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트;
1-(2-플루오로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트;
1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트;
1-(2-요오드페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트; 및
1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예에 나타내는 바와 같이, 본 발명자들은 다양한 입체화학의 화합물들을 합성하였고, 다각적인 실험들에 의해 이들의 신경보호 활성도를 연구하였다.
본 명세서에서 사용된 "광학이성질체"는 하나 이상의 키랄성 탄소가 존재하기 때문에 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체 2개중 하나를 의미한다. 구체적인 실시형태에 따르면, 본 발명의 광학이성질체는 키랄성 탄소 C1 및 C2가 다양한 입체-구조(stereo-configuration)인 것이다.
본 명세서에서 사용된 "부분입체이성질체"는 광학이성질체가 아닌 입체이성질체를 의미하고, 화합물의 2개 이상의 입체이성질체가 등가의 키랄중심 중 하나 이상(전부는 아님)에서 다른 구조를 갖는 경우에 발생하므로 서로 거울상이 아니다.
본 명세서에서 사용된 "라세미체"는 다른 입체-구조인 2개의 광학이성질체가 등량이고, 광학활성이 결여된 것을 의미한다.
본 발명의 화합물들이 특정한 입체화학을 갖는 것들에 한정되지 않는다는 것은 이하 실시예로부터 숙련된 당업자에게 명백할 것이다.
구체적인 실시형태에 따르면, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물을 무기산, 유기산, 아미노산, 설폰산, 알칼리금속 또는 암모늄 이온과 반응시킴으로써 생성된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염들은 본 기술 분야에 공지된 방법을 사용함으로써 제조될 수 있는 것들, 예를 들면, 무기산을 갖는 염들, 예컨대 염화수소산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 포스페이트, 니트레이트 및 카보네이트; 및 유기산을 갖는 염들, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 젖산, 겐티신산, 푸마르산, 락토바이온산, 살리실산, 트리플루오로아세트산 및 아세틸살리실산(아스피린); 또는 아미노산을 갖는 염들, 예컨대 글리신, 알라닌, 발린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파르트산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 티로신 및 프롤린; 설폰산을 갖는 염들, 예컨대 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 톨루엔설포네이트; 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염들, 예컨대 나트륨 및 칼륨; 또는 암모늄 이온을 갖는 염들이지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 한 양태에서, 제 1항에 따른 조성물을 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고, 여기서 상기 신경 질환은 신경변성질환, 자폐 스펙트럼 질환 및 프리온병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 예로는, 화학식 1에 따른 조성물로서, 여기서 상기 신경 질환은 신경변성질환, 자폐 스펙트럼 질환 및 프리온병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 예로는, 상기 신경변성질환은 헌팅턴병, 피크병, 광범위레비소체병, 약물 중독 또는 약물 금단, 스틸-리처드슨 증후군, 샤이-드래거 증후군, 피질기저핵 변성, 아급성 경화성 범뇌염, 시뉴클레이노패티(synucleinopathies), 원발성 진행성 실어증, 선조체흑질 변성, 마카도-조셉 질환, 척수소뇌성 실조증, 올리브교소뇌 변성, 황반 변성, 연수 마비 및 가성연수 마비, 척수 및 척수연수 근육 위축증, 전신 홍반 루푸스, 원발성 측삭 경화증, 유전성 연축성 대마비, 베르드니히-호프만병, 쿠겔베르그-벨란더병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 유전성 경직성 질환, 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더병, 경직성 하반신불완전마비, 진행성 다병소성 백질뇌증 및 유전성 자율신경실조증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 예로는, 상기 자폐 스펙트럼 질환은 자폐증, 아스퍼거 증후군 및 기타 상세불명 전반발달장애(PDD-NOS)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 더 바람직한 예로는, 상기 프리온병은 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커병, 쿠루병 및 치명성 유전성 불면증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 조성물을 약학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경보호를 제공하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
본 발명의 조성물을 약학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경 질환의 예방 또는 치료용 방법을 제공하고, 여기서, 상기 신경 질환은 신경변성질환, 자폐 스펙트럼 질환 및 프리온병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물에 관한 통상적인 설명을 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 본원에서는 그 기재를 생략한다.
본 발명에 의하면, 본 발명자는 본 발명의 화합물이 효과적인 항-신경 변성 치료제로 사용될 수 있으며, 본 발명의 화합물의 투여가 간질성 랫 뇌의 뉴런 밀도를 현저하게 증가시키는 것을 관찰하였다.
본 발명의 조성물은 약학적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
본원에서 사용된 "약학적 유효량"은 신경보호를 위한 효능 및 작용을 나타내고 달성하기 충분한 양을 말한다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분 화합물 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용가능한 담체는 통상적으로 약제 처방에 사용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼륨, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼륨, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 및 미네랄 오일을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 및 제형의 상세는 Remington's Pharmaceutical Sciences(제19판, 1995년)에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있고, 구체적으로는 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여로서는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 또는 관절내 주입으로 투여할 수 있다. 보다 구체적으로, 근육 주입 또는 복강 주입으로 투여한다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 약제 처방 방법, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 사용된 약학적 조성물에 대한 민감도에 따라 다양해질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 투여량 0.001-10000 mg/kg(체중)으로 투여될 수 있다.
본 기술 분야에 숙련된 자들에게 알려진 종래 기술에 의하면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제로 제형화하여 마침내 단위 용량 형태 및 다용량 형태를 포함하는 여러 형태로 제공한다. 제형의 비한정적인 예로서는 용액, 현탁액 또는 유중유액 또는 수성 매질, 엘릭서형(elixir), 분말, 과립, 정제(tablet) 및 캡슐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니고, 분산제 또는 안정제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 보다 구체적으로 설명되도록 의도된 것이고, 청구범위에 상술한 바와 같이 본 발명의 범위는 실시예로 또는 실시예에 의해 한정되지 않는다는 것은 본 기술분야에 숙련된 자들에게 자명할 것이다.
실시예
[화학 반응식 I] 디올-1의 합성
Figure 112017046039037-pat00005
카바메이트 화합물의 합성에 사용된 디올 화합물은 트랜스-올레핀 화합물의 이중수산화 반응에 의해 합성될 수 있다. 광학 활성이 있는 디올 화합물은 샤플리스 비대칭 이중수산화(Sharpless asymmetric dihydroxylation) 촉매를 사용하여 합성될 수 있다.
[화학 반응식 II] 디올-2의 합성
Figure 112017046039037-pat00006
또한, 화학 반응식 II에서 나타내는 바와 같이, 디올의 또 다른 광학 활성 물질은 할로로-만델산(Haloro-Mandelic acid)을 사용하여 히드록시-케톤 화합물을 합성한 후에 환원제를 사용하여 합성될 수 있다. 화학 반응식 II에서, PG(보호기)는 트리알킬실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기 등), 트리알킬아릴실릴기(여기서, 알킬 및 아릴기의 총 수는 3이고; 예를 들면, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기 등), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피발로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc((9-플루오렌일메틸)카보네이트), Alloc(알릴카보네이트), Troc(트리클로로에틸카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸카보네이트 등] 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형, 분지형, 또는 고리형 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 각각의 아릴기는 독립적으로 C5-C8 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 페닐기일 수 있다.
[화학 반응식 III] 카바매이션 반응-1
Figure 112017046039037-pat00007
페닐 고리에 할로겐 치환기를 갖는 디올의 단일 카바메이트의 위치이성질체의 높은 선택성 형태는 상기 반응을 통해 제조된다.(실시예 1~4 및 36~67을 화학 반응식 III에 의해 합성한다)
[화학 반응식 IV] 카바매이션 반응-2
Figure 112017046039037-pat00008
페닐 고리에 할로겐 치환기를 갖는 디올의 단일 카바메이트의 위치이성질체 형태인 두 물질은 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의해 분리시켜 두 가지 단일 카바메이트 화합물를 얻을 수 있다.(실시예 15~35 및 68~115는 화학 반응식 IV에 의해 합성된다)
[화학 반응식 V] 보호 반응
Figure 112017046039037-pat00009
화학 반응식 V에서, PG(보호기)는 트리알킬실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기 등), 트리알킬아릴실릴기(여기서, 알킬 및 아릴기의 총 수는 3이다; 예를 들면, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기 등), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피발로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc((9-플루오렌일메틸)카보네이트), Alloc(알릴카보네이트), Troc(트리클로로에틸카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸카보네이트 등] 및 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형, 분지형, 또는 고리형 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 및 각각의 아릴기는 독립적으로 C5-C8 아릴기, 바람직하게는 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학 반응식 IV 및 V에서, A1은 수소, C1-C5 알킬기, C3-C7 사이클로알킬기, C6-C10 아릴 C1-C3 알킬 및 가교형 C6-C8 바이사이클로알칸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 페닐 고리에 할로겐 치환기를 갖는 디올의 단일 카바메이트의 위치이성질체 형태인 두 물질은 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의해 분리시켜 두 가지 단일 카바메이트 화합물를 얻을 수 있다.
제조예 1: 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure 112017046039037-pat00010
플라스크에서 2-클로로벤젠알데히드(0.42mol) 48ml 및 3-펜탄온(0.47mol) 49.7ml를 헥산 600mL에 용해하고 나서, 교반하며 승온시켰다. 상기 반응물에 환류 조건 하에서 삼불화붕소 에터레이트(BF3OEt2, 0.42mol) 53.6ml를 첨가하였다. 반응이 완료되면, 물을 이에 첨가하였다. 층분리 후, 수득된 유기층을 1M 수산화나트륨 용액(1M NaOH)으로 2회 세척하고 나서, 분리한 유기층을 물로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(38g, 수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 4H)
제조예 2: 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112017046039037-pat00011
4-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.9g, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29~2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 3: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112017046039037-pat00012
2,6-디메틸-헵탄-4-온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(8.0g, 수율 50~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25~2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12~7.54(m, 4H)
제조예 4: 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센의 합성
Figure 112017046039037-pat00013
6-운데칸온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(10g, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33~1.56(m, 4H), 2.26~2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 5: 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure 112017046039037-pat00014
2,4-디클로로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 57%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.44(m, 3H)
제조예 6: 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112017046039037-pat00015
4-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20~2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16HZ, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 7: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112017046039037-pat00016
2,6-디메틸-헵탄-4-온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 8: 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센의 합성
Figure 112017046039037-pat00017
6-운데칸온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 40~80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38~1.52(m, 4H), 2.25~2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 9: 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure 112017046039037-pat00018
2,6-디클로로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.4g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23-6.31(m, 1H), J=16Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 10: 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112017046039037-pat00019
4-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30~2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=16.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 11: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112017046039037-pat00020
2,6-디메틸-헵탄-4-온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 12: 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센의 합성
Figure 112017046039037-pat00021
6-운데칸온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.2g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H), 1.14~1.59(m, 4H), 2.30~2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.33(m, 3H)
제조예 13: 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure 112017046039037-pat00022
2,3-디클로로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.2g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 3H)
제조예 14: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00023
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(1.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O(1:1(V/V))의 혼합물 30mL에 용해하였다. 0℃에서, AD-mix-α(미국의 Aldrich)(13.7g) 및 메탄설폰아미드(CH3SO2NH2, 0.76g, 0.0080mol)를 이에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.65g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz, CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 138.9
제조예 15: 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00024
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(2.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O(1:1(V/V))의 혼합물 50mL에 용해하였다. 0℃에서, AD-mix-β(미국의 Aldrich)(23.5g) 및 메탄설폰아미드(CH3SO2NH2, 1.27g, 0.013mol)를 이에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.96g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 16: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00025
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(6.53g, 제조예 1)을 아세톤/t-BuOH/H2O(5:1:1 V/V)의 혼합물 45mL에 용해하였다. 실온에서, N-메틸모폴린-N-옥시드(7.51g) 및 OsO4(0.54g)를 이에 첨가하고 2~3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 물 및 메틸렌클로라이드(MC)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(6.42g, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 17: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00026
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.36g, 수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 18: 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00027
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.84g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 19: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00028
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 20: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00029
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.96g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 21: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00030
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82~1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53~3.57(m, 1H), 5.23~5.25(m, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 22: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00031
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 23: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00032
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.37g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 24: 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00033
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80~3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24~7.56(m, 4H)
제조예 25: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 헥산디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00034
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(7.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26~1.55(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78~3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H), 7.24~7.55(m, 4H)
제조예 26: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00035
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.33g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 27: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00036
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.45g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 28: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00037
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.45g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 29: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00038
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.32g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 30: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00039
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.43g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8HZ, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 31: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00040
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.33g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 77.31~7.49(m, 3H)
제조예 32: 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00041
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.25g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 33: 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00042
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.36g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 34: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00043
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.26g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 35: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00044
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 36: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00045
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.50(m, 3H)
제조예 37: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 헥산디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00046
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.67g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 38: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00047
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 39: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1 , 2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00048
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.84g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, lH), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18-7.36(m, 3H)
제조예 40: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00049
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.91g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 41: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00050
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.23g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 42: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00051
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.96g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 43: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00052
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.86g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 44: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00053
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.25g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 45: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00054
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.37g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 46: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00055
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.47g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 47: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00056
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.36g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 48: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00057
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.58g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
]H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61-2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 3H)
제조예 49: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 헥산디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00058
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.62g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 50: 메틸 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시아세테이트의 합성
Figure 112017046039037-pat00059
플라스크에서 (R)-2-클로로만델산 15g을 메탄올(CH3OH, 150ml) 및 포스포러스 클로라이드 옥시드(POCl3, 0.76ml)와 혼합하여, 자기 교반기를 사용하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 반응물을 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(15.64g, 수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28~7.43(m, 4H)
제조예 51: 2 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸아세트아미드의 합성
Figure 112017046039037-pat00060
N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드(N,O-디메틸히드록실아민.HCl, 15.2g)를 디클로로메탄(DCM, 150ml)에 용해하고, 얼음수조를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 이어서, 헥산에 녹은 2.0M 트리메틸알루미늄 77.7ml을 적가 방법으로 30분간 이에 천천히 첨가하였다. 그 후에, 얼음수조를 제거하고, 수득된 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(DCM, 150ml)에 용해된 메틸-2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시아세테이트(15.64g)를 적가 방법으로 실온에서 30분간 이에 첨가하고, 12시간 동안 환류를 행하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 0℃로 냉각시키고, 염산(HCl, 200ml)을 천천히 적가하여 세척하였다. 수득된 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(14.68g, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.42(m, 4H)
제조예 52: 2 -(2- 클로로페닐 )-N- 메톡시 -(R)-2-(t- 부틸디메틸실릴옥시 )-N- 메틸아세트아미드
Figure 112017046039037-pat00061
제조예 51에서 수득된 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(0.81g, 3.52mmol)을 디클로로메탄(DCM)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 이미다졸(0.36g, 5.28mmol)을 천천히 첨가하고, 교반하였다. TBDMS-Cl(t-부틸디메틸실리클로라이드, 0.79g, 5.28mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 H2O를 주입하여 반응종료시켰다. 유기층을 분리하고 회수하였다. 수층을 CH2Cl2(300mL)로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 감압농축하여 표제 화합물(0.97g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25~7.60(m, 4H)
제조예 53: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실릴옥시 )프로판-2-온의 합성
Figure 112017046039037-pat00062
제조예 52에서 수득된 2-(2-클로로페닐)-N-메톡시-(R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-N-메틸아세트아미드(0.9g)를 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 에테르에 녹은 3.0M 브롬화 메틸 마그네슘(MeMgBr, 2.18ml) 용액을 적가 방법으로 30분간 이에 첨가하고, 수득된 생성물을 0℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 디에틸에테르를 이에 첨가한다. 수득된 생성물을 10%(w/v) 황산수소칼륨(KHSO4; 100ml)으로 세척하고 나서, 염수로 재차 세척하였다. 수득된 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.69g, 수율 85~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27~7.56(m, 4H)
제조예 54: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실릴옥시 )-(S)-2-프로판올의 합성
Figure 112017046039037-pat00063
제조예 53에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실릴옥시)프로판-2-온(0.14g)을 에테르에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 징크보로하이드라이드(Zn(BH4)2)를 이에 천천히 첨가하고, 수득된 생성물을 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 H2O로 세척하였다. 수득된 유기층을 H2O로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.04g, 수율 25~33%, 시스:트랜스=2:1)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01~4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20~7.56(m, 4H))
제조예 55: 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00064
제조예 54에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실릴옥시)-(S)-2-프로판올(10.38 g)을 메탄올(CH3OH, 100ml)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 8M 염산(HCl, 56.2ml)을 적가 방법으로 수득된 생성물에 천천히 첨가하고 나서, 수득된 생성물을 실온으로 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 0℃로 냉각하였다. 5N 수산화나트륨(NaOH, 30ml)을 이에 천천히 첨가하고, 수득된 생성물을 진공 농축하였다. 수득된 생성물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 수득된 유기층을 증류수로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7.05g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H), 4.21~4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22~7.64(m, 4H)
제조예 56: 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00065
(S)-2-클로로만델산을 (R)-2-클로로만델산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 50~55에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.04g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22~7.65(m, 4H)
제조예 57: 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00066
1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 58: 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1 , 2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00067
1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.84g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 59: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올 및 1-(2,3- 디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure 112017046039037-pat00068
1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.91g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 60: 1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure 112017046039037-pat00069
2-플루오로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(6.67g, 수율 61%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30~6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00~7.41(m, 4H)
제조예 61: 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00070
1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(6.46g, 수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 62: 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00071
1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.29g, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 63: 2-요오드벤젠알데히드의 합성
Figure 112017046039037-pat00072
플라스크에서, 2-요오드벤질알코올(4g, 17.09mmol)을 디클로로메탄(DMC, 85ml)에서 용해시키고 나서, 산화망간(MnO2, 14.86g, 170.92mmol)를 이에 첨가하였다. 수득된 반응 생성물을 환류 조건 하에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고 나서, 셀라이트(celite)를 사용하여 여과하고 농축하여 표제 화합물(3.6g, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30~7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
제조예 64: 1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure 112017046039037-pat00073
2-요오드벤젠알데히드(제조예 63)를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 65%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09~6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89~7.84(m, 4H)
제조예 65: 1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112017046039037-pat00074
4-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(8.5g, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26~2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz, 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89~7.85(m, 4H)
제조예 66: 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00075
1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 67: 1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00076
1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(7.4g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 68: 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112017046039037-pat00077
1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 65)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(9.5g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.7 l(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 69: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00078
CH2Cl2(670ml)에 녹인 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14, 67g, 0.35mol)의 교반된 용액에, Et3N(200mL, 1.43mol) 및 TMSCl(113.9mL, 0.89mol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 H2O(650mL)를 주입하여 반응종료시켰다. 유기층을 분리하고 회수하였다. 수층을 CH2Cl2(300mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하여 미정제 수득물 104.18g(117.44%)을 제공하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207~7.165(m, 1H), 7.321~7.245(m, 2H), 7.566~7.543(m, 1H)
제조예 70: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00079
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(8.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977-3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 71: 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00080
1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 16)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 72: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00081
1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올(제조예 56)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 73: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00082
1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올(제조예 55)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 74: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00083
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 17)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 75: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00084
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 18)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 76: 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00085
1-(2-클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 19)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.0g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 77: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00086
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 20)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 78: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00087
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 21)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 79: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00088
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 22)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 80: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112017046039037-pat00089
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 23)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 81: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112017046039037-pat00090
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 24)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 82: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112017046039037-pat00091
1-(2-클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 25)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 83: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00092
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 84: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00093
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13~7.36(m, 3H)
제조예 85: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00094
1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 86: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00095
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 87: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00096
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 88: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00097
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 89: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00098
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17-7.35(m, 3H)
제조예 90: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112017046039037-pat00099
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 90)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.6(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 91: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112017046039037-pat00100
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 92: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00101
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 93: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( R,R )-1 , 2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00102
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 94: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00103
1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m; 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 95: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00104
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 96: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00105
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 97: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00106
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 33)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 98: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( R,R )-1 , 2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00107
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 45)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 99: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112017046039037-pat00108
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 100: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112017046039037-pat00109
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 101: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00110
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 102: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00111
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 103: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00112
1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 104: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00113
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 105: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00114
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 106: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00115
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 34)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 107: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00116
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 46)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 108: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112017046039037-pat00117
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 109: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112017046039037-pat00118
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 110: 1 -(2- 플루오로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00119
1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 61)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 111: 1 -(2- 플루오로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00120
1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 62)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 112: 1 -(2- 요오드페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00121
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 66)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 113: 1 -(2- 요오드페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112017046039037-pat00122
1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 67)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 114: 1 -(2- 요오드페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112017046039037-pat00123
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 68)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
실시예 1: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(1)의 제조
Figure 112017046039037-pat00124
톨루엔(670mL)에 녹인 미정제 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69, 104g, 0.31mol)이 교반된 용액에, 클로로설포닐 이소시아네이트(62.5mL, 0.71mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 반응종료시키고 나서, 차가운 H2O(500mL)을 첨가하면서 2시간 동안 교반하였다. 유기층 분리 후, 수층을 포화 NaHCO3(400mL)에 의해 pH 2~3으로 조정하고, EtOAc(300mLx3)로 추출하였다. EtOAc층을 포화 NaHCO3(500mL) 및 H2O(500mL)로 세척하였다. 유기층을 차콜(Charcol)로 1.5시간 동안 처리하였다. 유기층을 셀라이트로 여과하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후 감압 농축으로, 백색 고형물의 표제 화합물(수율 85%(71.1g), ee=99.9% MP=83~84℃, [α]D=+57.8(c=0.25, MeOH))을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1 , 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
실시예 2: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(2)의 제조
Figure 112017046039037-pat00125
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 70)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 3: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트(3)의 제조
Figure 112017046039037-pat00126
1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 71)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, 3=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 4: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(4)의 제조
Figure 112017046039037-pat00127
1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 72)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 5: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(5)의 제조
Figure 112017046039037-pat00128
1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 73)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 6: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트(6)의 제조
Figure 112017046039037-pat00129
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 74)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.57~1.73(m, 2H), 3.01(d, J=5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J=7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J=5.6Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 7: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시bty1 -(R)-2- 카바메이트(7)의 합성
Figure 112017046039037-pat00130
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 75)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53~1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91~4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 8: 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트(8)의 합성
Figure 112017046039037-pat00131
1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 76)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94~4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23~7.56(m, 4H)
실시예 9: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트(9)의 합성
Figure 112017046039037-pat00132
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 77)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J=6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.22~7.33(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 10: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트(10)의 합성
Figure 112017046039037-pat00133
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 78)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J=6.8Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J=6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.24~7.30(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 11: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트(11)의 합성
Figure 112017046039037-pat00134
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 79)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 12: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트(12)의 합성
Figure 112017046039037-pat00135
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 80)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.33~1.42(m, 4H), 1.53~1.71(m, 2H), 2.89(d, J=5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J=5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
실시예 13: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트(13)의 합성
Figure 112017046039037-pat00136
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 81)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28~1.43(m, 4H), 1.52~1.58(m, 1H), 1.65~1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01~5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 14: 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트(14)
Figure 112017046039037-pat00137
1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 82)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31~1.43(m, 4H), 1.63~1.70(m, 1H), 1.52~1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00~5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 15: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 메틸카바메이트(15)의 합성
Figure 112017046039037-pat00138
제조예 14에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.4g), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml), 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.12g)을 플라스크 내에 넣고, 실온에서 교반하였다. 약 3시간 후, 메틸아민 용액(CH3NH2, 4ml(EtOH 중 33%))을 이에 첨가하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 1M HCl 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ1.03~1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 16: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 프로필카바메이트(16)의 합성
Figure 112017046039037-pat00139
프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.79g, 수율 25%)을 수득하였다.
1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22~7.53(m, 4H)
실시예 17: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 이소프로필카바메이트(17)의 합성
Figure 112017046039037-pat00140
이소프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.5g, 수율 41%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73~3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 18: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 사이클로프로필카바메이트(18)의 합성
Figure 112017046039037-pat00141
사이클로프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 43%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50~0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56~2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05~5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 19: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 사이클로헥실카바메이트(19)의 합성
Figure 112017046039037-pat00142
사이클로헥실아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.1g, 수율 26%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06~1.40(m, 7H), 1.56~1.61(m, 2H), 1.69~1.71(m, 2H), 1.87~1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 20: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 벤질카바메이트(20)의 합성
Figure 112017046039037-pat00143
벤질아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 18%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 3H), 7.15~7.56(m, 9H)
실시예 21: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트(21)의 합성
Figure 112017046039037-pat00144
2-아미노노보난을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 32%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 22: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 메틸카바메이트(22)의 합성
Figure 112017046039037-pat00145
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.36g, 수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 23: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 프로필카바메이트(23)의 합성
Figure 112017046039037-pat00146
프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 53%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09~3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m. 4H)
실시예 24: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 이소프로필카바메이트(24)의 합성
Figure 112017046039037-pat00147
이소프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.16g, 수율 27%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88~1.16(m, 6H), 1.19~1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71~3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 25: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 사이클로프로필카바메이트(25)의 합성
Figure 112017046039037-pat00148
사이클로프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.7g, 수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49~0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55~2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04~5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 26: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 사이클로헥실카바메이트(26)의 합성
Figure 112017046039037-pat00149
사이클로헥실아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 28%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05~1.38(m, 8H), 1.58~1.70(m, 3H), 1.85~1.95(m, 2H), 3.39~3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 27: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 벤질카바메이트(27)의 합성
Figure 112017046039037-pat00150
벤질아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.52g, 수율 19%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 2H), 7.23~7.55(m, 9H)
실시예 28: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트(28)의 합성
Figure 112017046039037-pat00151
2-아미노노보난을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 29: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 메틸카바메이트(29)의 합성
Figure 112017046039037-pat00152
1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 16)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 30: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 프로필카바메이트(30)의 합성
Figure 112017046039037-pat00153
프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21~7.56(m, 4H)
실시예 31: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 이소프로필카바메이트(31)의 합성
Figure 112017046039037-pat00154
이소프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.54g, 수율 16%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75~3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 32: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 사이클로프로필카바메이트(32)의 합성
Figure 112017046039037-pat00155
사이클로프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53~2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 33: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 사이클로헥실카바메이트(33)의 합성
Figure 112017046039037-pat00156
사이클로헥실아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 33%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07-1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29~1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 34: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 벤질카바메이트(34)의 합성
Figure 112017046039037-pat00157
벤질아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.3g, 수율 19%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23~7.56(m, 9H), 수율: 19%(1.3g)
실시예 35: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트(35)의 합성
Figure 112017046039037-pat00158
2-아미노노보난을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 36: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(36)의 합성
Figure 112017046039037-pat00159
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 83)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 37: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(37)의 합성
Figure 112017046039037-pat00160
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 84)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 38: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(38)의 합성
Figure 112017046039037-pat00161
1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 85)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 39: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트(39)의 합성
Figure 112017046039037-pat00162
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 86)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 40: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트(40)의 합성
Figure 112017046039037-pat00163
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 87)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 41: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트(41)의 합성
Figure 112017046039037-pat00164
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 88)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 42: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트(42)의 합성
Figure 112017046039037-pat00165
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 89)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49-5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 43: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트(43)의 합성
Figure 112017046039037-pat00166
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 90)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96-5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m 3H)
실시예 44: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트(44)의 합성
Figure 112017046039037-pat00167
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 91)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 45: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(45)의 합성
Figure 112017046039037-pat00168
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 92)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다,
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 46: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(46)의 합성
Figure 112017046039037-pat00169
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 93)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다,
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 47: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(47)의 합성
Figure 112017046039037-pat00170
1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 94)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.0g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 48: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트(48)의 합성
Figure 112017046039037-pat00171
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 95)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 49: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트(49)의 합성
Figure 112017046039037-pat00172
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 96)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), i:57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 50: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트(50)의 합성
Figure 112017046039037-pat00173
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 97)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 51: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트(51)의 합성
Figure 112017046039037-pat00174
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 98)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 52: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트(52)의 합성
Figure 112017046039037-pat00175
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 99)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 53: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트(53)의 합성
Figure 112017046039037-pat00176
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 100)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 54: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트(54)의 합성
Figure 112017046039037-pat00177
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 101)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 55: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트(55)의 합성
Figure 112017046039037-pat00178
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 102)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18-7.22(m, 3H)
실시예 56: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트(56)의 합성
Figure 112017046039037-pat00179
1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 103)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 57: 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트(57)의 합성
Figure 112017046039037-pat00180
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 104)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 58: 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트(58)의 합성
Figure 112017046039037-pat00181
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 105)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 59: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트(59)의 합성
Figure 112017046039037-pat00182
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 106)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 60: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트(60)의 합성
Figure 112017046039037-pat00183
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 107)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49-5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 61: 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트(61)의 합성
Figure 112017046039037-pat00184
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 108)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 62: 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트(62)의 합성
Figure 112017046039037-pat00185
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 109)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 63: 1 -(2- 플루오로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(63)의 합성
Figure 112017046039037-pat00186
1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 110)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 64: 1 -(2- 플루오로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(64)의 합성
Figure 112017046039037-pat00187
1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 11 1)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 65: 1 -(2- 요오드페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(65)의 합성
Figure 112017046039037-pat00188
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 112)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 66: 1 -(2- 요오드페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(66)의 합성
Figure 112017046039037-pat00189
1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 113)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01~5.11(m, 2H), 7.01~7.86(m, 4H)
실시예 67: 1 -(2- 요오드페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트(67)의 합성
Figure 112017046039037-pat00190
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 114)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 68: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트(68)의 합성
Figure 112017046039037-pat00191
제조예 14에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.33g, 제조예 14), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml), 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.04g)를 플라스크에 넣고, 실온에서 교반하였다. 약 3시간 후, 암모니아 용액(NH4OH, 4ml)을 이에 첨가하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 1M HCl 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.28g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.8Hz, 3H), 2.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.12~4.16(m, lH), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 69: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(69)의 합성
Figure 112017046039037-pat00192
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.77g, 수율 16%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4Hz, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 70: 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트(70)의 합성
Figure 112017046039037-pat00193
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 16)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.16g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4Hz, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 71: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 메틸카바메이트(71)의 합성
Figure 112017046039037-pat00194
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.70g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J=6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 72: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 메틸카바메이트(72)의 합성
Figure 112017046039037-pat00195
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.69g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J=6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 73: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 메틸카바메이트(73)의 합성
Figure 112017046039037-pat00196
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.73g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 74: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 프로필카바메이트(74)의 합성
Figure 112017046039037-pat00197
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 16에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 75: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 프로필카바메이트(75)의 합성
Figure 112017046039037-pat00198
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 23에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 76: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 프로필카바메이트(76)의 합성
Figure 112017046039037-pat00199
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 30에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 77: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 이소프로필카바메이트(77)의 합성
Figure 112017046039037-pat00200
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 17에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.42g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15~1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76~4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19~7.39(m, 4H)
실시예 78: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 이소프로필카바메이트(78)의 합성
Figure 112017046039037-pat00201
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 24에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.5g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77~3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 79: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 이소프로필카바메이트(79)의 합성
Figure 112017046039037-pat00202
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 31에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24~7.41(m, 4H)
실시예 80: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 사이클로프로필카바메이트(80)의 합성
Figure 112017046039037-pat00203
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 18에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.53g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 81: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 사이클로프로필카바메이트(81)의 합성
Figure 112017046039037-pat00204
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 25에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.58g, 수율 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 82: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 사이클로프로필카바메이트(82)의 합성
Figure 112017046039037-pat00205
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 32에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.38g, 수율 14%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08~4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 83: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 사이클로헥실카바메이트(83)의 합성
Figure 112017046039037-pat00206
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 19에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.24g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 84: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 사이클로헥실카바메이트(84)의 합성
Figure 112017046039037-pat00207
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 26에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.35g, 수율 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 85: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 사이클로헥실카바메이트(85)의 합성
Figure 112017046039037-pat00208
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 33에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.26g, 수율 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12-1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27~1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86~1.88(m, 1H), 1.97~2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 86: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 벤질카바메이트(86)의 합성
Figure 112017046039037-pat00209
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 20에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.19g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 87: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 벤질카바메이트(87)의 합성
Figure 112017046039037-pat00210
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 27에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 88: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 벤질카바메이트(88)의 합성
Figure 112017046039037-pat00211
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 34에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 14%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 89: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트(89)의 합성
Figure 112017046039037-pat00212
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
실시예 90: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트(90)의 합성
Figure 112017046039037-pat00213
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 91: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트(91)의 합성
Figure 112017046039037-pat00214
1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 92: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트(92)의 합성
Figure 112017046039037-pat00215
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92-1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 93: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트(93)의 합성
Figure 112017046039037-pat00216
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.11g, 수율 29%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 94: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트(94)의 합성
Figure 112017046039037-pat00217
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 95: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트(95)의 합성
Figure 112017046039037-pat00218
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.03g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 96: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트(96)의 합성
Figure 112017046039037-pat00219
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 35)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 97: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트(97)의 합성
Figure 112017046039037-pat00220
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.06g, 수율 29%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 98: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(98)의 합성
Figure 112017046039037-pat00221
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 99: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(99)의 합성
Figure 112017046039037-pat00222
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 100: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(100)의 합성
Figure 112017046039037-pat00223
1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.25g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 101: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트(101)의 합성
Figure 112017046039037-pat00224
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 102: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트(102)의 합성
Figure 112017046039037-pat00225
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 103: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트(103)의 합성
Figure 112017046039037-pat00226
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 33)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 104: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트(104)의 합성
Figure 112017046039037-pat00227
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 45)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 105: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트(105)의 합성
Figure 112017046039037-pat00228
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 106: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트(106)의 합성
Figure 112017046039037-pat00229
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 107: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트(107)의 합성
Figure 112017046039037-pat00230
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 108: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트(108)의 합성
Figure 112017046039037-pat00231
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.06g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 109: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(109)의 합성
Figure 112017046039037-pat00232
1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.02g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 110: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트(110)의 합성
Figure 112017046039037-pat00233
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 111: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트(111)의 합성
Figure 112017046039037-pat00234
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.10g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 112: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트(112)의 합성
Figure 112017046039037-pat00235
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 34)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 113: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트(113)의 합성
Figure 112017046039037-pat00236
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 46)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 114: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트(114)의 합성
Figure 112017046039037-pat00237
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 115: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트(115)의 합성
Figure 112017046039037-pat00238
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 115: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트(115)의 합성
Figure 112017046039037-pat00239
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
Figure 112017046039037-pat00240
Figure 112017046039037-pat00241
Figure 112017046039037-pat00242
Figure 112017046039037-pat00243
측두엽 간질의 리튬-필로카르핀 모델을 사용한 신경보호 활성도
몸무게가 175-230g인 수컷 스프래그-다우리 랫(한국의 Orient Bio Inc.에서 구입)를 본 연구에 사용하였고, 4~5일 동안 케이지당 4마리 랫을 수용하였다. 간질지속증(SE) 전 날에, 랫에게 127mg/kg 리튬 클로라이드(미국 미주리주 세인트루이스시의 Sigma사제)를 복막 내(i.p.) 투여하였다. 이 처리 후 약 18~20시간에, 상기 랫에게 43mg/kg 필로카르핀(Sigma)을 복막 내 주사하였다. 2mg/kg 메틸-스코폴라민(Sigma)를 필로카르핀 전 30분에 복막 내 주사로 투여하여, 말초 콜린수용체에 대한 무스카린성 길항제의 효과를 차단하였다. 30% 폴리에틸렌글리콜 400(벨기에 겔의 Acros Organics사제)에 용해된 다양한 용량의 화합물(즉, 실시예) 1, 65 및 67의 효과는 SE 발병 후 30분에 연구되었다. 약물을 2㎕/g의 몸무게당 용량으로 복막 내 투여하였다. 모든 시료의 약리 효과를 평가하여, 대조군(n=8)과 시험군(n=8)을 비교하였다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 모든 동물들을 사망률을 관찰하기 위해 2주 동안 유지하고, 세포 밀도의 정량화를 SE 대상이 아닌 대조 랫 및 시험군에서 SE 후 14일에 수행하였다. 동물은 럼펀 및 졸레틸을 7:3(v/v)으로 주사하여 깊이 마취시켰고, 차가운 0.01M 인산 완충액 150ml로 경심관류로 관류하고 나서, pH 7.4의 0.1M 인산 완충액에서 최근 제조된 차가운 4% 파라포름알데히드(PFA) 250ml를 사용하여 경심관류로 관류시켰다. 뇌를 제거시키고, 4℃에서 추가 22~24시간 동안 동일한 고정제에서 후첨가하고 나서, 시료가 침전될 때까지 한랭보호를 위해 30% 수크로스로 옮겼다. 뇌를 메틸부탄에서 드라이아이스로 냉동시키고, -80℃에 보관하였다. 일련의 두정 25-㎛ 절편들을 크라이오스탯(독일의 Leica사제, Microtome HM 1850)으로 절취하고, 슬라이드 상에 절개편을 놓고, 티오닌 염색 전에 공기중-건조시켰다. 매 5번째 절개편을 형태학적으로 분석하기 위해 선택하였다.
뉴런 밀도 정량화는 자동으로 MCID Elite 소프트웨어(영국 린톤의 Interfocus Ltd. 제)에 의해 수행시켜, 관심있는 구조물의 지정된 영역(등쪽 해마-CA1, CA3, DZ)에 존재하는 뉴런의 수를 계수하고, 200- 또는 400-배의 현미경 확대로 실시하였다. 동물의 처리를 알지 못하는 단일 관찰자당 각 영역에서의 각 슬라이드 상에서 두번씩 계수를 수행하고 평균화하였다. 각 구조물에서, 뉴런의 평균 및 최소 표면 영역이 뉴런만을 계수하고 보다 작은 세포체를 가진 신경교세포를 제외시키기 위해 결정되었다. (ef., Jennifer Frangois, Katuschia Germe, Arielie Ferrandon, Estelle Koning, Astrid Nehlig (2011) Carisbamate has powerful disease-modifying effects in the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy, Neuropharmacology 61: 313~328)
[통계 분석]
데이터는 평균값±표준오차(mean±sem)로 표시되었다. 그룹 간의 차이를 ANOVA로 통계 분석하고 나서, Statistica(미국의 Statsoft, Inc.제)를 사용한 사후 분석으로서 던네트 테스트(Dunnett's test) 또는 본페로니 테스트(Bonferroni test)에 의해 평가하였다. p값이 0.05 미만일 경우에 차이가 통계적 유의성이 있다고 판단하였다.
DPPH
추출물의 자유 라디칼 포착 능력은 DPPH(미국의 Sigma사제)를 사용하여 결정하였다. DPPH 용액(0.2mM)을 99.8% 메탄올에서 제조하였다. 화합물을 메탄올과 혼합하여 저장액(30%w/w)을 제조하였다. 최근 제조된 DPPH 용액은 시험 튜브에서 1ml를 취하고, 시험 화합물을 시험 튜브마다에 1ml 첨가하여, 최종 용량이 2ml 되고, 20분 후에 흡광도를 분광광도계(한국의 OPTIZEN사제)를 사용하여 517nm에서 확인하였다. 대조 시료는 시험 화합물 없이 동일한 용량을 포함하여 제조하였다. 99.8% 메탄올을 블랭크로서 채웠다. 하기 식을 사용함으로써 DPPH 자유 라디칼의 % 라디칼 포착 활성도(RSA)를 측정하였다(Rohmam, A., Riyanto, S., Yuniarti, N., Saputra, W. R., Utami, R. and Mulatsih, W. 2010. Antioxidant activity, total phenolic, and total flavaonoid of extracts and fractions of red fruit(Pandanus conoideus Lam). International Food Research Journal 17: 97-106.):
라디칼 포착 활성도(RSA)%=[(Abs대조-Abs시료)/Abs대조]x100
Figure 112017046039037-pat00244
MES를 사용한 항-흥분 활성도
MES 시험(참조, G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878)에서, 11A Shocker(IITC Life Science Company제)에 의해 공급된 전기 자극(시험 동물 중 마우스; 50mA, 60Hz, 0.2sec 및 랫; 150mA 60Hz, 0.2sec)을 각막 전극을 통해 전달시켰다. 피크 타임에서의 임의의 전기쇼크로 지정된 모든 마우스는 시험 전 구강에 적용했던 식염 용매로 제조된 30% PEG400에 용해된 각각 시험 화합물 시료로 처리되었다. MES 시험에서 시험 동물의 뒷다리를 직선으로 뻗은 것을 관찰할 수 없으면, 결과는 시편이 항-흥분 활성이라는 것을 나타낸다. 이들 시편의 용량은 동물의 50%가 발작으로부터 보호되는 각각의 용량(ED50)을 측정하기 위해 마우스 18마리 이상(용량당 6마리 마우스)에게 경구 투여되었다. ED50의 값(중간유효농도)을 용량-반응 관계인 리치필드 및 윌콕슨(Litchfield and Wicoxon) 로그-프로비트 방법에 의해 산출한다. 이어서, 시험 결과를 이하 표 3에 나타낸다. 실험 동물, 수컷 ICR 마우스 및 수컷 SD 랫은 한국의 OrientBio 또는 Nara biotech에서 구입하였고, 4~5일 동안 케이지당 4~5마리 랫을 수용하였다. 마우스의 체중 범위가 19~26그램 사이인 것을 사용하였다. 수득된 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
신경독성
시험 화합물의 신경독성 측정을 던함 및 미야[Dunham, N.W. and Miya, T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J. Am. Pharm. Assoc. (Baltimore) 46: 208-209]의 방법으로 행하였다. 상기 방법에서, 시험 동물의 운동능은 시험 동물이 로타로드로부터 떨어짐 없이 걸을 수 있는지 여부를 관찰함으로써 결정될 수 있고, 이에 의해 각각의 화합물의 신경독성 값을 결정할 수 있다. "TD50"은 시험 동물의 50%가 신경독성을 나타내는 각각의 시험 화합물의 용량을 의미한다. 이들은 본 시험 전에 로타로드(로타로드; Columbus instrument, rota-max, USA) 상에서 24시간 전 5분 동안 6rpm으로 선행 훈련시켰다. 0.5, 1, 2, 4시간 동안 시험 물질을 임의의 용량으로 투여하여 피크 타임을 결정하였다. 화합물의 최소 신경독성을 측정하기 위해, 마우스를 6rpm의 로타로드(원형 로드, 3Cm) 상에 놓고, 시험 동물이 1분간 1회 이상 걷기를 유지하는 것을 실패하면, 시험 동물이 신경독성을 나타낸다고 간주될 수 있다. ED50에 대한 TD50의 비율(TD50/ED50)은 보호지수라고 하고, 약학적 효능 및 신경독성의 비교를 위한 매개변수로서 유용하다. 수득된 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
[통계 분석]
얻어진 결과를 평균값±표준오차(mean±sem)로 나타낸다. 그룹간의 차이를 ANOVA로 통계적 분석하고 나서, 던네트 테스트(Dunnett's test) 또는 본페로니 테스트(Bonferroni test)에 의해 추가로 검증하였다. p가 0.05 미만이면, 그룹간의 차이가 통계적 유의성이 있다고 판단하였다.
Figure 112017046039037-pat00245
본 발명의 바람직한 구현예를 기재하여, 이의 변경 및 변형이 본 발명의 주지 내임이 본 기술분야에 숙련된 자에게 분명히 이해되어야 하고, 본 발명의 범위는 청구범위 및 이의 상당 어구에 의해 이해되어야 한다.

Claims (14)

  1. 화학식 1로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, 신경변성질환, 자폐 스펙트럼 질환 및 프리온병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물로,
    상기 신경변성질환은 헌팅턴병, 피크병, 광범위레비소체병, 약물 중독 또는 약물 금단, 스틸-리처드슨 증후군, 샤이-드래거 증후군, 피질기저핵 변성, 아급성 경화성 범뇌염, 시뉴클레이노패티(synucleinopathies), 원발성 진행성 실어증, 선조체흑질 변성, 마카도-조셉 질환, 척수소뇌성 실조증, 올리브교소뇌 변성, 황반 변성, 연수 마비 및 가성연수 마비, 척수 및 척수연수 근육 위축증, 전신 홍반 루푸스, 원발성 측삭 경화증, 유전성 연축성 대마비, 베르드니히-호프만병, 쿠겔베르그-벨란더병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 유전성 경직성 질환, 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더병, 경직성 하반신불완전마비, 진행성 다병소성 백질뇌증 및 유전성 자율신경실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 자폐 스펙트럼 질환은 자폐증, 아스퍼거 증후군 및 기타 상세불명 전반발달장애(PDD-NOS)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 프리온병은 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커병, 쿠루병 및 치명성 유전성 불면증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물:
    Figure 112019067446887-pat00246

    여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소이고;
    R7은
    Figure 112019067446887-pat00247
    이고, 여기서 A1은 수소, C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴 C1-C3 알킬 및 가교형 C6-C8 바이사이클로알칸으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 C1-C5 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 염소, 불소 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R6은 수소이고;
    R7은
    Figure 112019067446887-pat00248
    이고, 여기서 A1은 수소, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐 C1-C3 알킬 및 바이사이클로헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    R6은 수소이고;
    R7은
    Figure 112019067446887-pat00249
    이고, 여기서 A1은 수소, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 벤질 및 바이사이클[2.2.1]헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물:
    (1) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
    (2) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트;
    (3) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트;
    (4) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트;
    (5) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트;
    (6) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트;
    (7) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트;
    (8) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로프로필카바메이트;
    (9) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로헥실카바메이트;
    (10) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트;
    (11) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트;
    (12) 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
    (13) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
    (14) 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트;
    (15) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트;
    (16) 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트;
    (17) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트;
    (18) 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트;
    (19) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트;
    (35) 1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
    (36) 1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
    (37) 1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트; 및
    (38) 1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물:
    (1) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
    (2) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트;
    (3) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트;
    (5) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트;
    (8) 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로프로필카바메이트;
    (12) 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
    (13) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트;
    (17) 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트; 및
    (38) 1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태인 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물과 무기산, 유기산, 아미노산, 설폰산, 알칼리금속 또는 암모늄 이온을 반응시킴으로써 제조되는 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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