FI87927B - Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter Download PDF

Info

Publication number
FI87927B
FI87927B FI882385A FI882385A FI87927B FI 87927 B FI87927 B FI 87927B FI 882385 A FI882385 A FI 882385A FI 882385 A FI882385 A FI 882385A FI 87927 B FI87927 B FI 87927B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
hydroxybutanoic acid
hydroxyphosphinyl
methyl ester
Prior art date
Application number
FI882385A
Other languages
English (en)
Finnish (fi)
Other versions
FI882385A0 (fi
FI882385A (fi
FI87927C (sv
Inventor
Donald Steven Karanewsky
Michael Christopher Badia
Scott Adams Biller
Eric Michael Gordon
Michael Joseph Sofia
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI882385A0 publication Critical patent/FI882385A0/fi
Publication of FI882385A publication Critical patent/FI882385A/fi
Publication of FI87927B publication Critical patent/FI87927B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87927C publication Critical patent/FI87927C/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/303—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Claims (51)

1. Förfarande för framställning av nya, terapeu-tiskt användbara föreningar med formeln 5
0 H Il I x R-P-CH„-C-CH„-C0oR 1 2 | 2 2 X OH Z 10 väri R är OH eller lägre alkoxi, R* är väte eller lägre alkyl, X är -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C=C-15 eller -CH20- (väri 0 är bunden vid Z) och Z är en hydrofobisk ankare som är en grupp, vilken har nägon av följande formler ' ΐ'Μ ξ»" : 25 R2ä ' 1« ryVr4 /oN~N ’ tJ ' R R U R10 30 "-Ä'". Vy". 'tn-
35 Jr · R _ a b R rd 31« $7927 ΐτ' ,,.Ä c„ ς Dl5 „16 R C=c
5. R V " R23*
10 R6 O OCh 1 I , . R5 ' " <*“>, i vilka R1, R2, R2a och R2b kan vara lika eller olika och betecknar var och en självständigt H, halogen, lägre al- 20 kyl, halogenalkyl, fenyl, substituerad fenyl eller ORy, väri Ry är H, alkanoyl, bensoyl, fenyl, halogenfenyl, fenyl (lägre alkyl), lägre alkyl, kinnamyl, halogenalkyl, allyl, cykloalkyl(lägre alkyl), adamantyl(lägre alkyl) eller (substituerad fenyl)(lägre alkyl); 25 dä Z är RS o 30 ''-Otf2*1 (R6a) q . 35 kan R5 och R5 vara lika eller olika och de beteck nar bäda självständigt väte, lägre alkyl eller OH, 317 3 7 927 o o R6 är (lägre alkyl )-C-, säsom CH3-CH2-C-C-, CH3^ R7 5 eller aryl-CH2-, R6a är lägre alkyl, OH, oxo eller halogen, q är 0, 1, 2 eller 3 och R7 är väte eller lägre alkyl; dä Z är 10 r8 r3 R I
15 R4 vy *yV*‘ ·νν N — N ' W.N ' V- N 20 fr fr : 25 βΝ^ν/κ4 r3yVK< PV'vr4 M 1" eller JX R10 R11 R R^ R16 30 är den ena av substituenterna R3 och R4 en grupp med for-meln - yc;“ - ¥·· 318 37927 och den andra är lägre alkyl, cykloalkyl eller fenyl-(CH2)p-, väri p är 0, 1, 2, 3 eller 4; varvid R13 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi (oavsett t-butox±), halogen, fenoxi eller bensyloxi,
5 R14 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen, fenoxi eller bensyloxi och R14a är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi eller halogen, under förutsättning att, dä R13 är väte bör bäde R14 och R14a vara väte, dä R14 är väte bör R14a vara väte, högst 10 den ena av substituenterna R13 och R14 kan vara trifluor-metyl, högst den ena av substituenterna R13 och R14 kan vara fenoxi och högst den ena av substituenterna R13 och R14 kan vara bensyloxi; R8 är väte, C1_4-alkyl, C3.6-cykloalkyl, C^-alkoxi 15 (oavsett t-butoxi), trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloksi och R9 är väte, C1_3-alkyl, C1.3-alkoxi, trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, under förutsättning att, dä R8 är väte bör R9 vara väte, högst den ena av 20 substituenterna R8 och R9 kan vara trifluormetyl, högst den ena av substituenterna R8 och R9 kan vara fenoxi och högst den ena av substituenterna R8 och R9 kan vara bensyloxi , R10 och R11 är bäda självständigt väte, alkyl, cyk-25 loalkyl, adamant-l-yl eller 1 R14a väri R13, R14 och R14a betecknar samma som ovan och q är 0, 1, 2, 3 eller 4, och Y är O, S eller NR10; 35 dä Z är 319 37927
5 R9 Ra Rb är Ra väte eller primär eller sekundär C1.6-alkyl och Rb är primär eller sekundär Cj.g-alkyi eller 10 Ra och Rb bildar tillsammans en grupp med for- meln -(CH2)r-, väri r är 2, 3, 4, 5 eller 6, eller cis-CH2-CH=CH-CH2-, R12 är lägre alkyl, cykloalkyl eller -oc R 20 och R8, R9, R13, R14 och R14“ betecknar samma som ovan; dä Z är
3 I 4
25 R \ /N Ä. R R är R15 och R16 bäda väte, Cl, Br, CN, CF3, fenyl, : : 30 C1.4-alkyl, C2.8-alkoxikarbonyl, -CH2OR17 eller -CH2OCONHR18, i vilka R17 är väte eller C1.6-alkanoyl och R18 är alkyl eller fenyl, vilken eventuellt är F-, Cl-, Br- eller C1.4-alkylsubstituerad, eller R15 och R16 bildar tillsammans en grupp med formeln 35 -(CH2)S-, -CH2OCH2-, -C0N(R19)C0- eller -C0N( R20 )N( R21 )C0-, i 320 3 7 927 vilka s är 3 eller 4, R19 är väte, C1.6-alkyl, fenyl eller bensyl och R20 och R21 är bäda självständigt väte, C^-al-kyl eller bensyl, och X är -CH2-, -CH2CH2- eller -CH2CH2CH2-; 5 di Z är T23 R23» 15 är R22 lägre alkyl, cykloalkyl, adamant-l-yl eller -(CH2)t—(o) , väri t är 1, 2, 3 eller 4, och
20 R23 och R23a kan vara lika eller olika och betecknar bäda självständigt väte, lägre alkyl, lägre alkoxi (oav-sett t-butoxi), halogen, fenoxi eller bensyloxi, under förutsättning att, dä R23 är väte bör R23a vara väte, högst den ena av substituenterna R23 och R23a är fenoxi och högst 25 den ena av substituenterna R23 och R23a är bensyloxi; och dä X är -CH20- (kolen bunden vid P och syret vid Z), är Z 2a H2b R2 R samt fysiologiskt godtagbara salter därav, k ä n n e -35 tecknat därav, att i 321 87927 (A) d& X är -C=C- 4114. ' avlägsnas en silyletergrupp frän ett acetyleniskt foSfinat med formein 0 5 alkyl'0_|'CH2-CH-CH2-C02-alkyl CeC i Z /-SiC(CH3)3 C/-H. r h 6 5 5 10 varvid bildas en diester med formein 0 II alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl , CeC OH
15 Z och, ifali önskvärt, överförs diestern tili en monoester med formein 20 0 II alkyl-O-P-CH -CH-CHo-C0oH , 1 z | 2 2 C=C OH z 25 tili ett basiskt sait med formein 0 II xa alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02R , CeC OH
30 Z tili ett dibassalt med formein O
35 RXa-0-P-CH_-CH-CHo-C0oRXa , | Z | Z 2 Z-C=C OH 322 37 927 eller till en disyra med formeln 0 II H0-P-CH«-CH-CHo-C0oH ; I ΛΛ Z*
5 C=C OH Z (B) dä X är cis-CH=CH-, reduceras ett acetyleniskt fosfinat med formeln 10 0 II alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl CbC 0 Z SiC(CH3)3
15 C6H5 \H5 varvid bildas en silyleter med formeln 0 II 20 alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl , ? Z'CH(cis)/?JC(CH3)3 C6H5 C6H5 25 silyletergruppen avlägsnas frän silyletern, varvid bildas en diester med formeln 0 II alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl , ' 30 (cis) CH OH II CH z och, ifall önskvärt, överförs diestern till en monoester 35 med formeln 323 8 7 92 7
0 II alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02H , OH Z-CH (cis) 5 tili ett basiskt sait med formeln 0 1 xa alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02R ,
10 CH OH II (cis) CH I Z tili en syra med formeln 15 ? H0-P-CHo-CH-CHo-C0oH iZ | Z Z H OH I (cis) CH
20 Z . . eller tili ett dibassalt med formeln 0 ya II ya
25 R -0-P-CHo-CH-CHo-C0oR ; | Z | Z Z CH OH II (cis) CH I Z 1 35 (C) dä X är -CH2-CH2-, reduceras en silylester med formeln 324 37927 0 n alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl -CH O ^ I Z-CH (cis) SiC(CH„ / \ J J
5 C6H5 C6H5 varvid bildas en silyleter med formeln 0 . _ I 10 alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl , CH2 0 «K ^iC(CH3)3
2 C6H5 C6H5 15 silyletergruppen avlägnas frän denna silyleter, varvid bildas en diester med formeln 0 II alkyl-0-P-CH9-CH-CH,-C0o-alkyl ,
1. II Δ Δ 20 <pH2 OH CH0 I 2 . . Z och, ifali önskvärt, överförs diestern tili ett basiskt 25 sait med formeln 0 II xa alkyl-0-P-CH0-CH-CHo-C0oRxa , | 2 | 2 2 ' CH0 OH 1 2 30 0Ho I 2 Z tili en syra med formeln 325 37927 0 n alkyl-0-P-CHo-CH-CHo-C0oH , | 2 | 2 2' CH_ OH 1 2 ίΗ2
5 Z tili ett dibassalt med formeln 0
10 RXa-0-P-CH_-CH-CH0-C0«RXa , | 2 | 2 2 CH0 OH
1. CH0 I 2 Z 15 eller tili en disyra med formeln 0 H0-P-CHo-CH-CHo-C0oH i2 | 2 2 H0 OH I 2
20 CH0 I 2 Z (D) dä X är trans-CH=CH-, avlägsnas en silyleter-grupp frän en silyleter med formeln 25 0 II alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl (trans) CH OSi-C(CH0)Q CH C,Hc ^ C,H,- I 6 5 6 5
30 Z varvid bildas en hydroxidiester med formeln 0 II alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl 35 (trans) JZH OH CH Z 326 37927 och, ifall önskvärt, överförs hydroxidiestern till ett basiskt salt med formeln 0 11 xa 5 alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02RXa , (trans) H OH CH Z 10 tili en syra med formeln 0 II alkyl-0-P-CH_-CH-CHo-C0oH , I z I Δ Δ ^CH OH
15 CH Z tili ett basiskt sait med formeln
20 O RXa-0-P-CH2-CH-CH2-C02RXa , (trans )^5.CH OH CH Z V 25 eller tili en motsvarande disyra med formeln 0 II H0-P-CHo-CH-CHo-C0-H ; I 2 | 2 2 . 30 (trans) ^CH OH CH z (E) dä X är trans-CH=CH-, kondenseras ett fosfono-• 35 kloridat med formeln 327 3 7 92 7 0 II alkyl-O-P-Cl ^CH CH (trans)
5 Z med en alkylacetoacetatdianjon, varvid bildas ett keto-fosfonat med formeln 10 il ? alkyl-0-P-CH2-C-CH2-C02-alkyl , (trans) ^CH CH Z 15 ketofosfonatet reduceras, varvid bildas ett diesterfos-finat med formeln 0 II 20 alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl , (trans) ^CH OH CH : I Z 25 och, ifall önskvärt, överförs diestern tili ett basiskt sait med formeln 0 Il xa alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02R , 30 (trans) yOH OH CH Z tili en syra med formeln 328 8 7927
0 II alkyl-0-P-CH„-CH-CH_-C0„H , 1 2 | 2 2 (trans) CH OH / CH
5 Z tili ett basiskt sait med formeln O va II ya
10 R -0-P-CHo-CH-CHo-C0oR , | 2 | 2 2 ^CH OH Z-CH (trans) eller tili en disyra med formeln 15 0 HO-P-CH„-CH-CH„-C0„H ; | 2 | 2 2 ^CH OH Z-CH (trans) 20 (F) dä X är -CH2-, -CH2CH2- eller -CH2CH2CH2-, kon-denseras ett fosfonokloridat med formeln 0 N 2. alkyl-O-P-Cl ‘K’a z väri a är 1, 2 eller 3, med en alkylacetoacetatdianjon, 30 varvid bildas ett ketofosfonat med formeln 0 II alkyl-0-P-CH2-C-CH2-C02-alkyl , (ίΗ2^ ° • 35 Z I: 329 3 7 927 ketofosfonatet reduceras, varvid bildas en diester med formeln 0 II 5 alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl , (fH2)a °H Z och, ifali önskvärt, överförs diestern tili ett basiskt 10 sait med formeln 0 H xa alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02R , (<^Η_ ) OH I z a
15 Z tili en syra med formeln 0 20 alkyl-0-P-CHo-CH-CHo-C0~H , | Z | Z Z <fH2>a oh Z tili ett dibassalt med formeln : 25 0 RXa-0-l-CHo-CH-CH0-C0oRXa | 2 | 2 2 (CH2)a OH Z 30 eller tili en disyra med formeln 0 H H0-P-CH2-CH-CH2-C02H ; •35 | OH i 330 87927 (G) dä X är -CH20-, kondenseras ett fosfonoklori-dat med formeln
0 H 5 alkyl-0-P-C1 CH0
1. Z-0 med en alkylacetoacetatdianjon, varvid bildas ett keto-10 fosfonat med formeln 0 0 I N alkyl-0-P-CH2-C-CH2-C02-alkyl , CH0 I 2 15 0 Z ketofosfonatet reduceras, varvid bildas ett diesterfosfi-nat med formeln 20 0 alkyl-0-!»-CH2-CH-CH2-C02-alkyl , CH0 OH I 2 0 : 25 Z och, ifali önskvärt, överförs diestern tili ett basiskt sait med formeln 30 0 II xa alkyl-0-P-CHo-CH-CHo-C0oRxa , | 2 | 2 2 ' CH0 OH I 2 0 I Z tili en syra med formeln I, 35 331 , „ „ 37927
0 II alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02H , CH0 OH 1 2 0
5 Z tili ett dibassalt med formeln 0
10 RXa-0-P-CH0-CH-CHo-C0oRXa I 2 I 2 2 CH0 OH I 2 0 I Z 15 eller tili en disyra med formeln
0 II H0-P-CHo-CH-CHo-C0oH .
1. I z z z-o-ch2 OH 20
2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne-t e c k n a t därav, att X är -CH=CH- eller -ChC-, R är OH eller alkoxi och Z är - *vV2 RS—r O I M eller | | V ' R13^-^„16 R2a 30
3. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a t därav, att man framställer en förening som är (S)—4—[[(E)—2—(4*-fluor-3,3’,5-trimetyl-l,1'-35 bifenyl-2-yl)etenyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt; 332 87927 (S)-4-[[2-(4'-fluor-3,3',5-trimetyl-l,1'-bifenyl-2-yl)etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess metylester eller mono- eller dialkalimetallsalt; (S)—4—[[(4'-fluor-3,3',5-trimetyl-l,1'-bifenyl-2-5 yl)etynyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess metylester; (5Z )-4-[[2-(4’-fluor-3,3’,5-trimetyl-l,1·-bifenyl- 2- yl)etenyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, metylester; 10 (S)-4-[[2-[3—(4-fluorfenyl)-1-(1-metyletyl)-lH- indol-2-yl]etyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, metylester; (S)—4—[[2—(1,1'-bifenyl-2-yl)etyl]metoxifosfinyl]- 3- hydroxibutansyra, metylester; 15 (S )-4-[[2 — (4'-fluor-3,3',5-trimetyl-l,1'-bifenyl- 2-yl)etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, dilitium-salt; (S)—4—[[2—(4T-fluor-3,3',5-trimetyl-l,1'-bifenyl-2-yl)etynyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, dili-20 tiumsalt; (5Z)-4-[[2-(4'-fluor-3,3 *,5-trimetyl-l,1'-bifenyl-2-yl)etenyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, dili-tiumsalt; (S)-4-[[2-[3—(4-fluorfenyl)-1-(1-metyletyl)-lH-25 indol-2-yl]etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, di- litiumsalt; (S )-4-[[2-(1,1'-bifenyl-2-yl)etyl]hydroxifosfinyl ]-3-butansyra, dilitiumsalt; - . (S)-4-(hydroximetoxifosfinyl)-3-[[(1,1-dimetyl- ; 30 etyl)difenylsilyl]oxi]butansyra, metylester, eller dess dicyklohexylaminsalt (1:1); (S)-4-[[2-[1-(4-fluorfenyl)-3-(1-metyletyl)-lH-indol-2-yl|etynyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; ......35 (S)-4-[[2-[1-(4-fluorfenyl)-3-(1-metyletyl)-lH- indol-2-yl]etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; II 333 8792 7 (E )-4-[[2-[3-(4-fluorfenyl)-1-(1-metyletyl)-lH-indol-2-yl]etenyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra el-ler dess dllitiumsalt eller metylester; 4-[[2-(4'-fluor-3,3',5-trimetyl-l,1'-bifenyl-2-5 yl)etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; (E)—4—[[2-(4'-fluor-3,3',5-trimetyl-l,1'-bifenyl-2-yl)etenyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; 10 (S)-4-[[[2,4-dimetyl-6-[(4-fluorfenyl)metoxi]fe- nyl]etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; (S)—4—[[[2,4-dimetyl-6-[(4-fluorfenyl)metoxi]fe-nyl]etynyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess 15 dilitiumsalt eller metylester; (S )-4-[[2—(3,5-dimetyl-l,1'-bifenyl-2-yl)etyl]hyd-roxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; (S )-4-[[2—(4'-fluor-3,5-dimetyl-l,1’-bifenyl-2-20 yl)etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; (S )-4-[[2-(1,1'-bifenyl-2-ylJetynylihydroxifosfi-nyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; : 25 (S)-4-[[2-[5-(4-fluorfenyl)-3-(1-metyletyl)-l-fe- nyl-lH-pyrazol-4-yl]etynyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, metylester; (S)—4—[[2—[5—(4-fluorfenyl)-3-(1-metyletyl)-1-fe-. . nyl-lH-pyrazol-4-yl]etynyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibu- 30 tansyra, dilitiumsalt; (E)-4-[[2-[5-(4-fluorfenyl)-3-(1-metyletyl)-1-fe-nyl-lH-pyrazol-4-yl]etenyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, metylester; (E)—4—[[2—[5—(4-fluorfenyl)-3-(1-metyletyl)-1-fe-35 nyl-lH-pyrazol-4-yl]etenyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibu tansyra, dilitiumsalt; 334 37927 (S)-4-[[2-[5-(4-fluorfenyl)-3-(1-metyletyl)-l-fe-nyl-lH-pyrazol-4-yl]etyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutan-syra, metylester; (S)-4-C[2-(5-(4-fluorfenyl)-3-(1-metyletyl)-1-fe-5 nyl-lH-pyrazol-4-yl]etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutan- syra, dilitiumsalt; (S)-4-[[2-[3-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1-fe-nyl-lH-pyrazol-4-yl]etyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutan-syra, metylester; 10 (S)-4-[[2-[3-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1-fe- nyl-ΙΗ-pyrazol-4-y1]etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutan-syra, dilitiumsalt; (S)-4-[[2-[3-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1-fe-nyl-lH-pyrazol-4-yl]etynyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibu-15 tansyra, metylester; (S)-4-[[2-[3-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-l-fe-ny1-ΙΗ-pyrazol-4-y1]etynyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibu-tansyra, dilitiumsalt; (S)—4—[[[4—(4-fluorfenyl)-1-(1-metyletyl)-3-fenyl-20 ΙΗ-pyrazol-5-yl]etynyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutansy- ra, metylester; (S)-4-[[[4-(4-fluorfenyl)-l-(l-metyletyl)-3-fenyl-IH-pyrazol-5-yl]etynyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansy-ra, dilitiumsalt; • · 25 (S)-4-[[2-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l-metyletyl)-3-fe- ny1-lH-pyrazol-5-yl]etyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutan-syra, metylester; (S)-4-[[2-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l-metyletyl)-3-fe-nyl-lH-pyrazol-5-yl]etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutan-30 syra, dilitiumsalt; (S)—4—[[[1—(4-fluorfenyl)-4-(1-metyletyl)-2-fenyl-lH-imidazol-5-yl]etynyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutansy-ra, metylester; (S )-4-[[[1-(4-fluorfenyl)-4-(1-metyletyl)-2-fenyl-lH-35 imidazol-5-yl]etynyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, metylester; i 335 87927 (S)-4-[[2-[1-(4-fluorfenyl)-4-(1-metyletyl)-2-fe-nyl-lH-imidazol-5-yl]etyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutan-syra, metylester; (S)-4-[[2-[1—(4-fluorfenyl)-4-(1-metyletyl)-2-fe-5 nyl-lH-imidazol-5-yl]etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibu- tansyra, dilitiumsalt; (S)—4—[[[2-(cyklohexylmetyl)-4,6-dimetylfenyl]etynyl]hyd-roxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; 10 4-[[2-[2-(cyklohexylmetyl)-4,6-dimetylfenyl]ete- nyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; (S )-4-[[2-[2-(cyklohexylmetyl)-4,6-dimetylfenyl]-etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dili-15 tiumsalt eller metylester; 4-[[[(4'-fluor-3,3',5-trimetyl-l,1'-bifenyl-2-yl)oxi]metyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; 4-[[(4'-fluor-3,3',5-trimetyl-l,1’-bifenyl-2-20 yl)metyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; (S)—4—[[[1—(4-fluorfenyl)-3-metyl-2-naftalenyl]-etynyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; 25 (E)-4-[[2-[l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-2-naftalenyl]- etenyljhydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dilitiumsalt eller metylester; (S)-4-[[2-[1-(4-fluorfenyl)-3-metyl-2-naftalenyl]-etyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra eller dess dili-30 tiumsalt eller metylester; 4-[[3—(4'-fluor-3,3',5-trimetyl-l,1'-bifenyl-2-yl)propyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, metylester; 4-[[3-(4'-fluor-3,31,5-trimetyl-l,1'-bifenyl-2-yl)propyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, dilitium-35 sait; 336 87 927 [lS-[l<a(R'),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-iJi-mety1-1-oxobutoxi)dekahydro-2-mety1-1-naftaleny1]ety1]me-toxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, metylester; [IS- [l<a( R*), 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a] ] -4- [ [2- [8-( 2,2-di-5 metyl-1-oxobutoxi)dekahydro-2-metyl-l-naftalenyl]ety1]- hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt; (S)—4—[[[3'-(4-fluorfenyl)spiro[cyklopentan-1,1’-(ΙΗ-inden)]-2-yl]etynyl]metoxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, metylester; eller 10 (S)-4-[[[3'-(4-fluorfenyl)spiro[cyklopentan-1,1’- (ΙΗ-inden)]-2-yl]etynyl]hydroxifosfinyl]-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt.
4. Mellanprodukt medräknade alia dess stereoisome-rer, kännetecknad därav, att nämnda mellan-15 produkt har formeln ,ϊ R|,-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl K ^OSi-C(CH3)3 20 c6h5 xc6h5 väri R,1 är alkoxi eller hydroxi och R,,1 är hydroxi, Cl, -C=C-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH20-Z, -CH=CH-Z eller -CH2CH2-Z, i vilka Z är en hydrofobisk ankare; eller for-: 25 mein 0 II alkyl-0-P-CHo-C-CHo-C0o-alkyl ^ 2 || 2 2 .·. : I
30 Z väri X är -(CH2)„-, -CH=CH-, -C=C- eller -CH20-, a är 1, 2 eller 3 och Z är en hydrofobisk ankare.
5. Förfarande för framställning av en mellanprodukt 35 enligt patentkravet 4, väri R,1 är Oalkyl och R^ är 337 87927 trans-CH=CH-Z, kännetecknat därav, att en vinyl jodid med formeln
5 Jx CH Z behandlas med ett metalliserande medel i närvaro av ett 10 inert organiskt lösningsmedel och den erhällande anjonen omsätts med en avkyld lösning av ett fosfonokloridat med formeln O II 15 alkyl-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl Cl O /A-c<ch3)3 C6H5 °6H5 20. närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel.
6. Förfarande för framställning av en mellanprodukt enligt patentkravet 4 med formeln 0 II 25 alkyl-0-P-CH2-C-CH2-C02-alkyl J* h CH Z 30 kännetecknat därav, att en avkyld lösning av ett fosfonokloridat med formeln 1 338 8 7 9 2 7 O II alkyl-O-P-Cl JCH CH
5 Z behandlas med en dianjon med formeln 00 0°
1 I 10 /C. CH2 CH 0-alkyl i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel. i
FI882385A 1987-05-22 1988-05-20 Förfarande för framställining av nya fosforhaltiga HMG-CoA-reduktasinh ibitorer och nya mellanprodukter FI87927C (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5323887A 1987-05-22 1987-05-22
US5323887 1987-05-22
US10968187A 1987-10-19 1987-10-19
US10968187 1987-10-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882385A0 FI882385A0 (fi) 1988-05-20
FI882385A FI882385A (fi) 1988-11-23
FI87927B true FI87927B (fi) 1992-11-30
FI87927C FI87927C (sv) 1993-03-10

Family

ID=26731613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882385A FI87927C (sv) 1987-05-22 1988-05-20 Förfarande för framställining av nya fosforhaltiga HMG-CoA-reduktasinh ibitorer och nya mellanprodukter

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPH01139589A (sv)
KR (1) KR880013959A (sv)
CN (1) CN1030761A (sv)
AU (2) AU610174B2 (sv)
BE (1) BE1002251A3 (sv)
CH (3) CH675582A5 (sv)
DE (1) DE3817298C2 (sv)
DK (1) DK277388A (sv)
ES (1) ES2009919A6 (sv)
FI (1) FI87927C (sv)
FR (1) FR2615516B1 (sv)
GB (1) GB2205838B (sv)
GR (1) GR880100332A (sv)
HU (1) HU201085B (sv)
IE (1) IE63715B1 (sv)
IL (1) IL86463A (sv)
IT (1) IT1217684B (sv)
NL (1) NL8801331A (sv)
NO (1) NO882219L (sv)
NZ (1) NZ224734A (sv)
PH (2) PH25581A (sv)
PL (1) PL157761B1 (sv)
PT (1) PT87540B (sv)
SE (3) SE501541C2 (sv)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3817375C2 (de) * 1987-05-22 1997-04-30 Squibb & Sons Inc Phosphorhaltige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung
IE903606A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5025000A (en) * 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US5124453A (en) * 1990-03-02 1992-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing certain 5,6,7,8-tetrahydroindolizinyl (ethyl or ethynyl)-hydroxy or methoxy-phosphinyl-3-hydroxy-butanoates and derivatives thereof
CA2042526A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-12 Adeoye Y. Olukotun Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor
CA2043525A1 (en) * 1990-06-24 1991-12-25 Donald S. Karanewsky Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method
DE4023308A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Bayer Ag Substituierte pyrido-oxazine
DE4025818A1 (de) * 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Phenylsulfonamid substituierte pyridinalken- und -aminooxyalkancarbonsaeure-derivate
NZ241574A (en) * 1991-02-22 1993-08-26 Ishihara Sangyo Kaisha Substituted phenyl derivatives of hydrazone and pesticidal compositions
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
WO2003076409A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
JP4407237B2 (ja) * 2002-12-24 2010-02-03 三菱化学株式会社 非水系電解液及びそれを用いる非水系電解液二次電池
JP4485169B2 (ja) 2003-05-16 2010-06-16 花王株式会社 腸管ミネラル吸収能改善剤
CN1760363B (zh) * 2004-10-14 2010-04-28 蒋继宏 杜仲3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶蛋白编码序列
TW200736225A (en) * 2006-01-16 2007-10-01 Sankyo Agro Co Ltd A (3-sulfur substituted phenyl) pyrazole derivative

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR339233A (fr) * 1903-12-23 1905-01-26 Cyanidgesellschaft Mit Beschra Nouveau procédé pour l'obtention d'explosifs
DE803645C (de) * 1949-10-11 1951-04-05 Dynamit Act Ges Vormals Alfred Schagwettersichere Sprengkapsel in Verbindung mit elektrischen Zuendern
DE918196C (de) * 1952-12-23 1954-09-20 J G W Berckholtz Fa Masse zur Erzeugung von farbigem Rauch
US3274035A (en) * 1964-06-15 1966-09-20 Lohr A Burkardt Metallic composition for production of hygroscopic smoke
US3862866A (en) * 1971-08-02 1975-01-28 Specialty Products Dev Corp Gas generator composition and method
DE2841815C2 (de) * 1978-09-26 1985-02-21 Buck Chemisch-Technische Werke GmbH & Co, 7347 Bad Überkingen Verfahren zur Herstellung einer Geschoßfüllung
US4438700A (en) * 1982-07-19 1984-03-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army White smoke spotting composition for training ammunition
FR2596393B1 (fr) * 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
DE3817375C2 (de) * 1987-05-22 1997-04-30 Squibb & Sons Inc Phosphorhaltige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
PL157761B1 (pl) 1992-06-30
NL8801331A (nl) 1988-12-16
DE3817298A1 (de) 1988-12-01
BE1002251A3 (fr) 1990-11-06
CH675582A5 (sv) 1990-10-15
IL86463A0 (en) 1988-11-15
NZ224734A (en) 1991-04-26
FR2615516B1 (fr) 1991-04-12
HUT47123A (en) 1989-01-30
GB8811931D0 (en) 1988-06-22
AU7126691A (en) 1991-05-02
SE9201588D0 (sv) 1992-05-20
SE9201587D0 (sv) 1992-05-20
PH26578A (en) 1992-08-19
SE8801904L (sv) 1988-11-23
PT87540B (pt) 1992-09-30
SE501541C2 (sv) 1995-03-06
GB2205838A (en) 1988-12-21
AU643501B2 (en) 1993-11-18
AU1650288A (en) 1988-11-24
IT8820681A0 (it) 1988-05-20
GR880100332A (el) 1989-02-23
FR2615516A1 (fr) 1988-11-25
IL86463A (en) 1994-10-07
DK277388A (da) 1988-11-23
IE881544L (en) 1988-11-22
AU610174B2 (en) 1991-05-16
FI882385A0 (fi) 1988-05-20
SE8801904D0 (sv) 1988-05-20
IT1217684B (it) 1990-03-30
FI882385A (fi) 1988-11-23
HU201085B (en) 1990-09-28
CN1030761A (zh) 1989-02-01
ES2009919A6 (es) 1989-10-16
JPH01139589A (ja) 1989-06-01
GB2205838B (en) 1991-12-11
PT87540A (pt) 1989-05-31
SE9201587A0 (sv) 1992-05-14
CH678625A5 (sv) 1991-10-15
SE9201588A0 (sv) 1992-05-20
FI87927C (sv) 1993-03-10
CH678626A5 (sv) 1991-10-15
DK277388D0 (da) 1988-05-20
KR880013959A (ko) 1988-12-22
NO882219L (no) 1988-11-23
IE63715B1 (en) 1995-06-14
PH25581A (en) 1991-08-08
NO882219D0 (no) 1988-05-20
DE3817298C2 (de) 1997-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87927B (fi) Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter
US5091378A (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
KR0147830B1 (ko) 페놀 치환된 젬-디포스포네이트 유도체, 이의 제조방법 및 제약학적 조성물
US5025000A (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
HU205125B (en) Process for producing phosphorous compounds and pharmaceutical compositions comprising same
JPH08508245A (ja) ホスホン酸誘導体
US5202327A (en) Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
JPH0656789A (ja) 置換ベンジル要素を有するキノリン及びアザキノリンアンギオテンシンｉｉ拮抗剤
KR960001203B1 (ko) 고콜레스텔롤혈증 예방 및 치료용 테트라졸 화합물
Minami et al. Copper (I) salt-mediated arylation of phosphinyl-stabilized carbanions and synthetic application to heterocyclic compounds
EP0463456A1 (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and their use
US5428028A (en) Method for lowering cholesterol employing a phosphonomethylphosphinate squalene synthetase inhibitor
MXPA97003146A (en) Derivatives of propenoic acid substituted conheterocicle as n antagonists
US5229375A (en) Phosphene oxide-terminated allene-ene-yne dna-cleaving, antitumor and antibiotic molecules
IE63403B1 (en) Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors new intermediates and method
EP0210571B1 (en) Phosphonopyridines and their 1,4-dihydroderivatives
DD281605A5 (de) Verfahren zur herstellung von phosphorhaltigen hmg-coa-reduktase-inhibitoren der allgemeinen formel i
US5124453A (en) Process for preparing certain 5,6,7,8-tetrahydroindolizinyl (ethyl or ethynyl)-hydroxy or methoxy-phosphinyl-3-hydroxy-butanoates and derivatives thereof
GB2238545A (en) Intermediates for phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors
KR20040105206A (ko) 알파 치환된 아릴알킬 포스포네이트 유도체
DD297818A5 (de) Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln
WO1999024030A1 (en) Novel trienyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC.

MA Patent expired