CH616409A5 - - Google Patents
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Description
La présente invention concerne tous les composés de formule générale (VII) sous leur forme «naturelle» ou leur forme énantiomère, ou leurs mélanges, plus particulièrement la forme racémique consistant en mélanges équimoléculaires des formes naturelle et énantiomère.
Comme on le voit, les composés représentés par la formule (,5 générale (VII) ont au moins trois centres chiraux, ces trois centres étant sur les atomes de carbone de l'anneau alicyclique du groupe A répertoriés 8 et 12 et sur l'atome de carbone C15 auquel est attaché un groupe hydroxy. D'autres centres chiraux
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6
peuvent encore apparaître quand le groupe alicyclique A porte un groupe hydroxy sur l'atome de carbone en position 11 [c'est-à-dire quand l'anneau est celui de formule (VIIIB)] ou des groupes hydroxy en positions 9 et 11 [c'est-à-dire quand l'anneau est celui de formule (VIIIA)] ; d'autres centres chiraux encore peuvent apparaître quand R2 est un groupe alcoyle à chaîne ramifiée. La présence de centres chiraux conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale (VII) ont tous une configuration telle que les chaînes latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 12 sont trans l'une par rapport à l'autre. Par conséquent, tous les isomères de formule générale (VII), et leurs mélanges, qui ont ces chaînes latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 12 selon la configuration trans et ont un groupe hydroxy tel que représenté en position 15 doivent être considérés comme faisant partie du domaine de la formule générale (VII).
Le procédé selon la revendication 1 du présent comprend une première modalité, selon laquelle les analogues de Prostaglandines de formule générale (VII) dans laquelle A représente un groupement de formule (VIIIA), W représente un chaînon éthylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
2 coor
(VTIA.)
(IX)
r dans laquelle R5 représente un groupe tétrahydropyranyle-2 non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe tétrahydrofuranyle-2 ou éthoxy-1 éthyle (de préférence un groupe tétrahydropyranyle-2), et les autres symboles sont tels que défines précédemment.
On peut transformer le groupe OR5 des composés de formule générale (IX) en un groupe hydroxy, par hydrolyse modérée, à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, ou d'une solution aqueuse diluée d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, avantageusement en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne ou un alcanol contenant de 1 à 4 s atomes de carbone, tel que le méthanol. On peut exécuter cette hydrolyse modérée à une température allant de la température ambiante à 60° C (de préférence, à une température inférieure à 45° C) à l'aide d'un mélange acide, par exemple un mélange d'acide chlorhydrique et de tétrahydrofuranne ou de méthanol, m ou un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne. On peut purifier les produits de formule (VII A) par Chromatographie en colonne sur gel de silice.
On peut préparer les composés de formule générale (IX), dans laquelle les différents symboles sont tels que définis précé-15 demment, par hydrolyse en milieu alcalin d'un composé de formule générale:
OH R R3
(dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle), se préparent par hydrolyse, en groupe hydroxy, du groupe OR5 d'un composé de formule générale:
OH
i i coor
(ÇH2)n
(X)
dans laquelle R6 représente un groupe alcoylcarbonyie contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment. Cette hydrolyse en milieu alcalin peut être exécutée à l'aide 1° ) d'une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, en présence d'un solvant miscible à l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne ou un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ce qui donne un composé de formule générale (IX) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien 2° ) de carbonate de potassium anhydre dans un alcanol anhydre contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence du méthanol absolu, ce qui donne un composé de formule générale (IX) dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les composés de formule générale (X) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
(XÄ)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale:
616 4t or i i or r coor x
(ch,)
ot5 TV
(xi)
o r3
R2 coor
(fj'n
(XB)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) par réduction transformant le groupe oxo-15 en groupe hydroxy. On effectue commodément cette réduction à l'aide d'un excès de borohydrure de sodium dans un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, à basse température, de préférence entre —30 et —60° C, ou à l'aide de borohydrure de zinc au sein d'un solvant organique inerte approprié, par exemple le diméthoxy-1,2 éthane, à une température de — 10 à 10° C. Le produit ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels le groupe hydroxy en position 15 est respectivement en configuration a ou ß. Si on le désire, on peut séparer l'isomère ayant le groupe hydroxy en configuration a de celui qui l'a en configuration ß par Chromatographie en colonne, sur gel de silice, du mélange d'isomères. On peut utiliser les isomères séparés dans les processus décrits ici pour l'obtention d'analogues de Prostaglandines de formule générale (VII) dans laquelle le groupe hydroxy en position 15 est en configuration a ou ß.
Les composés de formule générale (X) dans laquelle R' représente un groupe méthyle ou éthyle et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
(dans laquelle R7 représente un groupe méthyle ou éthyle, et le is autres symboles sont tels que définis précédemment) peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (XI) dans laquelle les différents symboles sont tels que définis précé demment, par traitement avec un réactif de Grignard de formu générale:
R7-Mg-Hal (xn)
(dans laquelle R7 est tel que défini précédemment et Hai représente un atome d'halogène), par exemple de l'iodure de méthylmagnésium, au sein d'un solvant organique inerte, par 25 exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, à tempère ture modérément basse, par exemple à ° C, puis par hydrolyse du dérivé organomagnésien de Prostaglandine résultant, par exemple par traitement par de l'eau ou une solution aqueuse d< chlorure d'ammonium ou d'un acide, par exemple l'acide chlor m hydrique ou l'acide oxalique, ce qui donne un mélange des épimères hydroxy a et ß des composés de formule générale (XB).
La méthode décrite ci-dessus pour la préparation d'analogues de Prostaglandines de formule générale (VIIA) peut être 35 représentée par la série de réactions figurant dans le Schéma A dans lequel les divers symboles sont tels que définis précédemment.
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Schema A
Ux)
(viia)
On peut obtenir les composés de formule générale (XI) dans (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précé-Iaquelle Y représente un chaînon vinylène trans et les autres demment) avec le dérivé sodique d'un phosphonate dialcoylique symboles sont tels que définis précédemment, par la réaction de 55 de formule générale:
Wittig d'un composé de formule générale:
coor
(xiii)
(r8o)„pch„c
1 2ii o o
(CH2>n
(XIV)
dans laquelle R8 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis
9
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précédemment. On exécute de préférence la réaction en mettant de l'hydrure de sodium en suspension dans un solvant organique inerte, par exemple du tétrahydrofuranne ou du diméthoxy-1,2 éthane, et en ajoutant le phosphonate dialcoylique de formule (XIV). Le dérivé sodique du phosphonate dialcoylique ainsi obtenu peut être mis en réaction avec le composé de formule (XIII), entre 20 et 45° C, pendant une à cinq heures, pour former stéréosélectivement le composé énonique trans de formule (XI).
Schéma B
Les composés de formule générale (XIII) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment et le groupe OR5 est en configuration a [représentés ci-après par la formule générale (XIIIA)], utilisés comme matière de départ dans le ■s processus décrit ci-dessus, peuvent eux-mêmes être préparés, par des méthodes connues en soi, à partir des composés de formule générale (XV) par la série de réactions représentée ci-après dans le Schéma B.
x, x/ ^ xcoorr cocr
(xviii)
coor
(xiiia)
dans lequel X, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, et de préférence R6 représente un groupe acétyle.
On peut préparer les composés de formule (XVI) par réaction d'un composé de formule (XV) avec du triméthylchlorosi-lane au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'une base, par exemple la
Pyridine ou une amine tertiaire, à basse température, par exemple entre —30 et 0° C. On peut préparer les composés de us formule (XVII) par réaction d'un éther triméthylsilylique de formule (XVI) avec le chlorure d'acide ou l'anhydride appropriés, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'une base, par exemple la
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10
Pyridine ou une amine tertiaire, à basse température, par exemple de 0° à 30° C. On peut préparer les composés de formule (XVIII) en traitant un composé de formule (XVII) par des méthodes connues en soi pour l'élimination du groupe trimé-thylsilyle, par exemple par traitement à l'aide d'un acide; il est préférable de ne pas utiliser un acide fort, afin d'éviter le risque d'élimination du groupe R5. Les composés de formule (XVIII) peuvent être transformés en composés de formule (XIIIA) en milieu neutre et dans des conditions modérées, par exemple à l'aide du complexe trioxyde de chrome-pyridine ou de réactif de Jones et à température modérément basse.
Schéma C
Les composés de formule générale (XV) peuvent eux-mêmes être préparés par la méthode décrite dans la demande de brevet japonais publiée n° 49-102 646 à partir des composés connus de formule (XIX) ci-dessus [la forme racémique du 5 composé de formule (XIX) est décrite dans J. Amer. Chem. Soc. 91, 5 675 (1969), et le composé de formule (XIX) de configuration naturelle est décrit dans J. Amer. Chem. Soc. 92,397 (1970)]. Cette méthode peut être représentée par la série de réactions figurant dans le Schéma C ci-après dans lequel Ac 1(1 représente le groupe acétyle (-COCH3), R4' représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R5 est tel que défini précédemment:
oäc
(xix)
->
Ohe
(xxx)
'H
\
oh
S
p
\/v oac t 5
0R (XXII)
oh I
+ (c6h5)3p=ch(ci-i2)3cooh
✓n/nv«
cooii
1 5
or
(xxiii)
VvoiI
oh %
t
1 5
on on
(xv?0
x /x/^coo?^
w x
.on
W
con t
« 5
or
« 5
or
(xvc)
(xvb)
11
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On peut préparer les composés de formule (XX) par hydrolyse en milieu alcalin des composés de formule (XIX). On peut obtenir les composés de formule (XXI) par acétylation des composés de formule (XX) dans des conditions modérées et on peut les transformer en composés de formule (XXII) par réaction avec un dihydropyranne, un dihydrofuranne ou de l'éther éthylvinylique, au sein d'un solvant inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toluènesulfonique. On peut préparer les composés de formule (XXIII) par réduction des composés de formule (XXII) à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène, pendant environ 15 minutes, à —60° C. On fait réagir l'anion dimsyle, préalablement préparé à partir d'hydrure de sodium et de diméthylsulfoxyde, avec du bromure de (carb-oxy-4 butyl)-triphénylphosphonium pour former du (carboxy-4 butylidène)-triphénylphosphorane. A ce composé on ajoute un composé de formule (XXIII) et on fait réagir le mélange dans du diméthylsulfoxyde pendant 2 heures, à la température ambiante, pour produire un composé de formule (XVA).
On peut, si on le désire, réduire les composés de formule (XVA) pour obtenir les composés de formule (XVB). On peut effectuer commodément la réaction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du palladium sur noir, du noir de palladium ou du bioxyde de platine, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, à la température ambiante, à la pression ordinaire ou sous pression, par exemple sous une pression d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à 15 kg/cm2. On fait ensuite réagir les composés de formules (XVA) ou (XVB) avec un diazoalcane dans un solvant inerte approprié (par exemple l'éther diéthylique), pour produire, quand on le désire, des esters de formule (XVC).
Les composés de formule générale (XIII) dans laquelle X représente un chaînon éthylène ou vinylène eis, R4, R5 et R6 s sont tels que définis précédemment et le groupe OR5 est en configuration ß, qu'on peut utiliser comme matières de départ dans les processus décrits ci-dessus, peuvent eux-mêmes être préparés par les séries de réactions représentées dans les Schémas B et C mais en remplaçant les composés de formule (XIX) io par des composés de formule:
(xxiv)
OIÏ
dans laquelle Ac est tel que défini précédemment. 25 Une méthode de préparation des matières de départ bicy-clo-octaniques de formule (XXIV), dans laquelle Ac est tel que défini précédemment, utilisant des processus connus, peut être représentée par la série de réactions figurant dans le Schéma D ci-après (cf. E.J. Corey et Shiro Terashima, Tetrahedron Let-lo ters, n° 2, pages 111-113,1972):
Schéma D
O' 1
/v°\
ko
(xî-iv)
... ->
Odcvi)
>
o-
l I
V
s
<,
yv"'
QAc (XXIV)
dans lequel Ac est tel que défini précédemment et Ts représente soi. Les composés de formule (XXVII) peuvent se préparer par le groupe tosyle. On peut effectuer les différentes réactions réaction des composés de formule (XXVI) avec de l'acétate de représentées dans le Schéma D par des méthodes connues en tétraéthylammonium.
616 409
12
Les phosphonates dialcoyliques servant de matières de départ, de formule générale (XIV) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, peuvent se préparer en faisant réagir une solution de n-butyllithium dans de l'éther diéthylique avec une solution de méthylphosphonate dialcoylique de formule:
/ Z V ^ Y3-//<Xx///liX C OOR^
(RsO)2P CH., Il
O
(XXVIII)
(XXX)
(ÇH2>n
(dans laquelle R8 est tel que défini précédemment), par exemple du méthylphosphonate de diméthyle ou de diéthyle, à une température inférieure à —50° C, puis en ajoutant, goutte à goutte, au mélange réactionnel, une solution d'un composé de formule général:
9
R OÜC-
/7A
(XXIX)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) par les moyens décrits ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (IX) en composés de formule générale (VIIA).
, Si on le désire, on peut préparer les acides de formule générale (VIIB) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène^ représente ^C= O et les autres symboles sont tels que définis précédemment, en traitant les esters correspondants de même formule, c'est-à-dire les composés dans lesquels R4 i représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par de la levure boulangère [cf. C.J. Sih et coll., J. Amer. Chem. Soc. 94, 3643-3644 (1972)].
Les composés de formule générale (XXX) dans laquelle Z représente J^C=O et les autres symboles sont tels que définis ; précédemment, c'est-à-dire les composés de la formule générale (XXXA) représentée ci-après, peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XXX) dans laquelle Z
(dans laquelle R9 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment) dans du tétrahydrofuranne, à une température inférieure à —50° C, en agitant le mélange réactionnel en dessous de —50° C puis en l'agitant à température modérément basse, par exemple à 0° C, ce qui donne le phosphonate dialcoylique désiré de formule générale (XIV).
Selon une deuxième modalité du procédé selon la revendication 1, les analogues de Prostaglandines de formule générale (VII) dans laquelle A représente un groupement de formule (VIIIA) ou (VIIIB), W représente un chaînon éthylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un chaînon éthylène ou vinylène eis et Y représente un chaînon vinylène trans, ou bien X et Y représentent chacun un chaînon éthylène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
représente v,
par des méthodes connues en soi pour
>*H
la transformation d'un groupe hydroxy en position 9 d'un composé prostaglandinique en un radical oxo, par exemple au moyen du réactif de Collins (complexe trioxyde de chrome-pyridine), à environ ° C, ou d'une solution d'acide chromique (par exemple obtenue à partir de trioxyde de chrome, de sulfate de manganèse, d'acide sulfurique et d'eau) ou du réactif de Jones.
Les composés de formule générale (XXX) dans laquelle Z
^ ,
représente ^ C C , X' représente un chaînon éthylène,
Y1 représente un chaînon vinylène trans ou éthylène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale (XXXB) représentée ci-après, peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale:
2 COOR
(CIL,) (VIIB) / z n
.„-'OH
(dans laquelle Z représente C ou
~C=0, X1 repré-
55
2 xCOC*^
( CH~ ) - 2 n
(XXXI)
sente un chaînon éthylène ou vinylène eis et Y1 représente un chaînon vinylène trans, ou bien X1 et Y1 représentent chacun un chaînon éthylène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par hydrolyse, en groupes hydroxy, des groupes OR5 d'un composé de formule générale:
OR R"
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précé-demment) par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le noir de palladium ou le palladium sur noir, en présence d'un solvant inerte, par exemple un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, à la température ambiante et à la pression ordinaire ou sous pression, par exem-(,5 pie sous une pression d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à 15 kg/cm2, l'hydrogénation étant conduite de façon à éviter, si on le désire, toute réduction de la double liaison trans Cl3_Cl4-
13
616 409
Les composés de formule générale (XXXI) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, et les composés voisins de formule générale:
(CH2)n f™1'
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale:
COOR
( CH0 ) y 2 n
(XXXIII)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) par application des méthodes décrites ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en composés de formule générale (IX).
Les composés de formule générale (XXXIII) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (X) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par réaction avec un dihydropyranne, un dihydrofuranne ou de l'éther éthylvinylique, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toluènesulfo-nique.
On peut représenter la méthode décrite ci-dessus pour la préparation des analogues de Prostaglandines de formule générale (VIIB) par la série de réactions figurant dans le Schéma E ci-après, dans lequel les divers symboles sont tels que définis précédemment:
616 409
14
Schema E
OR
OR
(CH2)n
(X)
OK.
(XXXI et XXXII)
-XvW'rfN
K" COOR
1 (CH )
OR xv ^3 Jk
(XXXIII)
o ■» /j.
Rx COOR
(CH?^
z n
(XXXA)
L
COOR "
VvlvX^- '
OR5 R r3 (XXXB)
\
"/
2 " COOR'
(ClVn
✓
\~
Selon une troisième modalité du procédé selon la revendica- (VIIIA) ou (VIIIB), W représente un chaînon éthylène, R tion 1, les analogues de Prostaglandines de formule générale représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne (VII) dans laquelle A représente un groupement de formule droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X
15
616 409
représente un chaînon vinylène eis, Y représente un chaînon éthylène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
CCOR
(CH2)n
(vue)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par hydrolyse, en groupes hydroxy, des groupes OR5 d'un composé de formule générale:
(XXXIV)
R
111 (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) par les moyens décrits ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (IX) en composés de formule générale (VIIA).
Les matières de départ de formule générale (XXXIV) peu-15 vent être préparées par la série de réactions représentée ci-après dans le Schéma F, dans lequel les divers symboles sont tels que définis précédemment:
616 409
Schema F
16
/\f\A , (/CH2'n
(w-.fTir \
•o-
o v.—
R
/
<\ >-A"
5 5 Jyr\ c
(XL)
OR"3 ÓR5 ^ ' 113
~>
O
OH
/V-
/
R /
OR
\^v ( cil ^ )
/\./v , V * n r'\
5 X 5 \ i \ 3 OR R R
1)
9h ti
< i
\ J / /N
VV\/( <5Vn
' v \ \ /
' 5 1 ""\ -3
r>v Jr- v v.-j
OR" K &
( xxxiv/\ )
_N. /'
> 5 OR
(xxxivb)
Le composé de départ de formule (XXXV) dans laquelle le groupe acétoxy est en configuration a peut être préparé selon la méthode décrite dans J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 ( 1969) et dans J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970), et le composé de départ de formule (XXXV) dans laquelle le groupe acétoxy est en configuration ß peut être préparé par oxydation modérée, en milieu neutre, par exemple à l'aide du réactif de Collins ou du réactif de Jones, et à température modérément basse, d'un composé de formule (XXIV).
On peut transformer les composés de formule (XXXV) en ()S composés de formule générale (XXXVI) par application des méthodes décrites ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XIII) en composés de formule générale (XI).
17
616 409
On peut transformer les composés de formule générale
(XXXVI) en composés de formule générale (XXXVII) par application des méthodes décrites ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XI) en composés de formule générale (X).
On peut transformer les composés de formule générale
(XXXVII) en composés de formule générale (XXXVIII) par réaction avec du carbonate de potassium anhydre dans du méthanol.
On peut transformer les composés de formule générale
(XXXVIII) en composés de formule générale (XXXIX) par application des méthodes décrites ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXXI) en composés de formule générale (XXXB).
On peut transformer les composés de formule générale
(XXXIX) en composés de formule générale (XL) par application des méthodes décrites ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en composés de formule générale (XXXIII).
Les composés de formule générale (XL) peuvent être transformés en composés de formule générale (XLI) par réduction à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium au sein d'un solvant inerte, par exemple le toluène, le n-pentane ou le n-hexane, à basse température, par exemple de — 78 à — 20° C.
Les composés de formule générale (XLI) peuvent être transformés en composé de formule générale (XXXIVA) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, par réaction avec un composé de formule:
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), et que les matières de départ pour la préparation de ces produits de formules générales (XXX) et (XXXIV) sont couvertes par la formule générale unique:
(xliii)
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment.
Les composés de formule générale (XLIII) dans laquelle Z représente >C=O et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
O
oor
(C6H5)3©PCH2CH2CH2CH2COOH Br©
(XLII)
en présence d'une base forte, par exemple le diméthylsulfinate de sodium, dans les conditions normalement utilisées pour exécuter la réaction de Wittig, par exemple au sein d'un solvant inerte et à la température ambiante. On exécute de préférence la réaction au sein de diméthylsulfoxyde parce que le composé de formule (XLII) est pratiquement insoluble dans les autres solvants, par exemple le tétrahydrofurane, et parce qu'une double liaison eis doit se former stéréospécifiquement dans la réaction de Wittig. Pour que la réaction de Wittig s'accomplisse au mieux, il faut utiliser plus de trois équivalents du composé phosphoranique préparé à partir du composé de formule (XLII), à savoir le (carboxy-4 butylidène)-triphénylphospho-rane. La réaction entre le composé de formule (XLI) et le phosphorane est habituellement achevée an une à cinq heures environ, à la température ambiante.
Les composés de formule générale (XXXIVA) dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone peuvent être préparés par estérification, à l'aide d'un diazoalcane, des acides correspondants de même formule, c'est-à-dire R4 représentant un atome d'hydrogène.
Les composés de formule générale (XXXIVA) peuvent être transformés en composés de formule générale (XXXIVB) par application des méthodes décrites ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXXB) en composés de formule générale (XXXA).
On se rend compte que les analogues de Prostaglandines de formules générales (VIIB) et (VIIC) peuvent être englobés par une formule générale unique, à savoir:
2 coor
<ÇH2)n
(XLiia )
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) , peuvent être préparés à partir des composés de 35 formule générale (XLIII) dans laquelle Z représente ce et les autres symboles sont tels que définis précé-demment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
>cr;
45
oh t
I
55
coor
(CVn
(xliiï3)
<eVr,
(VIID)
65
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), par des méthodes connues en soi, par exemple à l'aide du réactif de Collins ou d'une solution d'acide chromique ou du réactif de Jones.
Les composés de formule (XLIIIB) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale:
616 409
18
OR
I
( CH~ ) v ■ 2 n
(XLIV)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en composés de formule générale (IX).
Les composés de formule générale (XLI V) dans laquelle les différents symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (X) par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en composés de formule générale (XXXIII).
Selon une quatrième modalité du procédé selon la revendication 1, les composés de formule générale (VII) dans laquelle A représente un groupement de formule (VIIIB), W et X représentent chacun un chaînon éthylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
(VTIE)
[dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, cf. la formule générale (VIID) dans laquelle Z représente =O, X représente un chaînon éthylène, Y représente un chaînon éthylène ou vinylène trans, et les autres symboles sont tels que définis précédemment] se préparent par hydrolyse d'un composé de formule générale:
(xlv)
(dans laquelle R1" représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe tétrahydropyranyle-2 non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou encore représente un groupe tétrahydrofuranyle-2 ou éthoxy-1 éthyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment) par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (IX) en composés de formule générale (VIIA), afin de transformer les groupes OR5 en groupes hydroxy, et le groupe COOR1" (quand il est autre qu'un groupe alcoxycarbonyle) en un groupe carboxy.
Les composés de formule générale (XLV) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale:
COOR
10
(CH2)n
(XLVI)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXXI) en composés de formule générale (XXXB).
4d Les composés de formule générale (XLVI) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (VIID) dans laquelle Z représente ^C=0, X représente un chaînon vinylène eis, Y représente un chaînon vinylène trans, et les •»s autres symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en composés de formule générale (XXXIII).
Les composés de formule général (X) dans laquelle les su divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent aussi être préparés à partir des composés de formule générale (XLVII) par la série de réactions représentée ci-après dans le Schéma G, dans lequel les divers symboles sont tels que définis précédemment.
19
616 409
Schema G
OR
i
OR6
I
( Xï )
(XB)
Les composés de formule générale (XA) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XLVII) par traitement à l'aide d'un réactif de Grignard de formule générale:
Hal-Mg-
~C?f"
R
(XLVÏII)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à température modérément basse, par exemple à 0° C, puis hydrolyse du composé organomagnésien résultant, par exemple par traite-
45
ment par de l'eau ou par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, ou par un acide, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique, ce qui donne un mélange des isomères hydroxy-15a et hydroxy-15ß des composés de formule générale (XA). Si on le désire, on peut séparer ces isomères de leur mélange par Chromatographie en colonne sur gel de silice.
Les composés de formule générale (XI) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XA) par des méthodes connues en soi, par exemple au moyen d'une solution d'acide chromique ou de bioxyde de manganèse.
Les composés de formule générale (XI) peuvent être transformés en composés de formule générale (XB) comme décrit précédemment.
Les composés de formule générale (XLVII) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés par la séquence de réactions représentée dans le Schéma H ci-après, dans lequel les divers symboles sont tels que définis précédemment:
616 409
Schema H
20
(XLVI TES)
Les composés de formule générale (XIII) peuvent être transformés en composés de formule générale (XLVIIA par réaction avec du formylméthylène-triphénylphosphorane de formule (C6H5)3P=CHCHO [décrit dans J. Chem. Soc., 1266 (1961) par S. Tipett et D.M. Walker] au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le benzène, la N,N-diméthyl-formamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température de 30 à 80° C.
On peut, si on le désire, transformer les composés de formule générale (XLVIIA) en composés de formule générale (XLVIIB) par réduction sélective de la double liaison conjuguée au carbonyle des composés de formule générale (XLVIIA) par des méthodes connues, par exemple au moyen de pentyne-1 hydrocuprate le lithium, de formule LiCuH-C=C-n-C3H7 [cf. J. Amer. Chem. Soc., 96,3686 (1974)].
Les composés de formule générale (XLVII) dans laquelle X représente un chaînon vinylène eis, Y représente un chaînon vinylène trans, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par la série de réactions représentée ci-après dans le Schéma I, dans lequel R11 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
40
21
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Schema /
111
coor coor
4'
(liva)
(livb)
616 409
Schema / (suite)
22
COOR
• (liv.)
COOR
COOR
(XLVIÎC)
Les composés de formule (XXXV) peuvent être transformés stéréospécifiquement en les esters a,ß-insatures trans de formule générale (XLIX) par réaction avec un dérivé sodique de formule générale:
(Rl20)2P-©CH-C-0Rn ©Na
(LVII)
O O
(dans laquelle R12 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R11 est tel que défini précédemment) au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy-1,2 éthane, à une température de 0 à 30° C.
Les composés de formule générale (XLIX) peuvent être transformés en composés de formule générale (L) par désacéty-lation sélective à l'aide d'une quantité équimolaire de carbonate de potassium anhydre dans du méthanol absolu.
La transformation des composés de formule générale (L) en composés de formule générale (LI) peut se faire par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en composés de formule générale (XXXIII).
Les composés de formule générale (LI) peuvent aussi être préparés à partir des composés de formule générale (LU) par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des com-posés de formule (XXXV) en composés de formule générale (XLIX).
Les composés de formule générale (LI) peuvent être transformés en composés de formule générale (LIII) par réduction à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium au sein d'un solvant 55 organique inerte, par exemple le toluène, le n-pentane ou le n-hexane, à basse température, par exemple de —78 à —20° C.
La transformation des composés de formule générale (LUI) en composés de formule générale (LIVA) peut se faire par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des com-posés de formule générale (XXIII) en composés de formule générale (XVA).
Les composés de formule générale (LI VB) dans laquelle R4' représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R5 est tel que défini précédemment, peuvent, si on le ,,5 désire, être préparés à partir des composés de formule générale (LIVA) par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction avec un diazoalcane contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
23
616 409
Les composés de formule générale (LIV) peuvent être transformés en composés de formule générale (LV) par oxydation à l'aide de bioxyde de manganèse au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'acétone, à la température ambiante, qui oxyde sélectivement un groupe alcool allylique en groupe formyle.
La transformation des composés de formule générale (LV) en composés de formule générale (XLVIIC) peut se faire par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XVI) en composés de formule générale (XVII).
Les composés de formule générale (LIV) peuvent être transformés en composés de formule générale (LVI) par réaction avec du triméthylchlorosilane au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'une base, par exemple la pyridine ou une amine tertiaire, à basse température, acylation à l'aide d'un halogénure d'aeyle ou d'un anhydride au sein d'un solvant organique inerte, en présence d'une base, par exemple la pyridine ou une amine tertiaire, puis traitement du composé résultant par des méthodes connues en soi pour l'élimination du groupe triméthylsilyle, par exemple traitement par un acide. Il est préférable de ne pas utiliser un acide fort, afin d'éviter le risque d'élimination du groupe R5.
La transformation des composés de formule générale (LVI) en composés de formule générale (XLVIIC) peut se faire par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (LIV) en composé de formule générale (LV).
(lviii)
OH
(dans laquelle R5 est tel que défini précédemment) par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation de composés de formule générale (XVIII) en composés de formule générale (XIII A).
Les composés de formule générale (LVIII) dans laquelle le groupe OR5 est en configuration a peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (XXII), et les composés de formule générale (LVIII) dans laquelle le groupe OR5 est en configuration ß, à partir d'un composé de formule générale:
(LK)
OAC
Les composés de formule générale (LII) peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale:
(dans laquelle R5 est tel que défini précédemment) par désacé-.15 tylation à l'aide de carbonate de potassium dans du méthanol, à la température ambiante.
Les composés de formule générale (LIX) dans laquelle R5 et Ac sont tels que définis précédemment peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIV) par la série de réactions 4ii représentée ci-après dans le Schéma J:
k*
(LIX 5
616 409
24
dans lequel R5 et Ac sont tels que définis précédemment. Les diverses réactions représentées dans le Schéma J peuvent être effectuées par des méthodes connues. Les composés de formule (LXI) peuvent être préparés par acétylation sélective des composés de formule (LX) dans des conditions modérées, par exemple à l'aide d'une quantité équimoléculaire de chlorure d'acétyle, à basse température, par exemple de —20 à —10° C.
Selon une cinquième modalité du procédé selon la revendication 1, les analogues de À2trans-prostaglandines de formule générale (VII) dans laquelle A représente un groupement de formule (VIIIA) ou (VIIIB), W représente un chaînon vinylène trans, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
(cn2)n
(VI3P)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, et la double liaison représentée est trans), se préparent par hydrolyse, en groupe hydroxy, du groupe OR5, et du groupe OR13 quand R13 est autre qu'un atome d'hydrogène, d'un composé de formule générale:
/'VN
coor
(CH2)n
(IXII)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment et la double liaison carbone-carbone représentée est trans), peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (LXII) dans laquelle Z représente
>
-ce
,R
13
est autre qu'un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire des composés de formule générale:
oh
(dans laquelle R13 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle-2 non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe tétrahydrofu-ranyle-2 ou éthoxy-1 éthyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment) par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (IX) en composés de formule générale (VIIA).
Les composés de formule générale (LXII) dans laquelle Z représente I>C= O, R13 est autre qu'un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
(ixrm)
OR
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, et la double liaison représentée est trans), par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXXI) ou (XXXII) en composés de formule générale (XXXA).
Les composés de formule générale (LXII) dans laquelle Z
Mi représente
,-cn
et les autres symboles sont tels que
15
55
définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
'x xcoor^
(ixiic)
OR"1-3 R R
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, et la double liaison représentée est trans), peuvent être préparés par le procédé selon lequel on fait réagir des composés de formule générale (IX) ou (XLIIIB), c'est-à-dire des composés de formule générale:
?oor
4
(ÇH2)n
(IXI3Ä)
(lxiïi)
.25
616 409
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), avec un composé du lithium de formule générale:
R
14
,NLi
(LXIV)
R
15'
(dans laquelle R14 et R15, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone), par exemple la diisopropylamide lithique, pour obtenir un dérivé lithique de formule générale:
Q—O
2xCOOl'
<çh2>n
(LXVII)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précé-
c=o
15 demment) pour transformer le groupements^ /\y\
fcOOR
attaché en position 8 à l'anneau cyclopentanique en
1 un groupement A2 trans ,-y
COOR
/^y*\ [°u COOLi quand R4 f dans (LXIII) est un atome d'hydrogène]
OR
(LXV)
[ou OLi quand R13 dans (LXIII) est un atome d'hydrogène]
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), puis on fait réagir ce dérivé lithique avec du bromure de benzènesélénényle (C6H5SeBr), ou du diséléniure de diphé-nyle, ou un sulfure de dialcoyle ou du sulfure de diphényle, de 4 formule générale R16SSR16 dans laquelle R16 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, puis on hydrolyse l'intermédiaire résultant pour obtenir un composé de formule générale:
(LXVI)
55
(dans laquelle Q représente ou groupe -SeC6H5 ou un groupe -SR16 dans lequel R16 est tel que défini précédemment, et les autres symboles sont tels que définis précédemment), on traite le composé résultant par de l'eau oxygénée ou du periodate de sodium, et on décompose le composé résultant, de formule générale:
65
30
35
Xr L.
x COOR '
dans lequel R4 est tel que défini précédemment.
On exécute la réaction entre les composés de formule générale (LXIII) et les aminés lithiées de formule générale (LXIV) au sein d'un solvant organique, par exemple, quand R4 représente un groupe alcoyle, en ajoutant goutte à goutte une solution d'un ester de formule générale (LXIII) dans du tétrahydrofuranne à une solution d'une amine de formule générale (LXIV) dans du tétrahydrofuranne, à basse température, par exemple à
— 78° C, ou bien, quand R4 représente un atome d'hydrogène, en ajoutant goutte à goutte une solution d'un acide de formule générale (LXIII) dans du tétrahydrofuranne à une solution d'une amine de formule générale (LXIV) dans du tétrahydrofuranne, à basse température, en présence d'hexaméthylphospho-triamide à 0° C, le rapport des équivalents molaires des composés de formule générale (LXIII) à ceux des composés de formule générale (LXIV) dans le mélange réactionnel étant ajusté convenablement de façon à obtenir un dérivé lithique de formule générale (LXV). Dans le cas où on emploie un ester de Prostaglandine comme réaction, après achèvement de l'addition de la solution de Prostaglandine à la solution d'amine on agite le mélange réactionnel à la même température pendant environ 30 minutes pour obtenir une solution du dérivé lithique de formule générale (LXV). Dans le cas où on utilise un acide prostaglandi-nique comme réactif (R4 représente un atome d'hydrogène), on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 30 minutes pour obtenir une solution du dérivé lithique de formule générale (LXV).
De préférence, on exécute la réaction entre le dérivé lithique de formule générale (LXV) et le bromure de benzènesélénényle, le diséléniure de diphényle, ou le disulfure de dialcoyle ou de diphényle, au sein de tétrahydrofuranne, d'hexaméthyl-phosphotriamide, d'éther diéthylique, de n-hexane ou de n-pentane ou d'un mélange de deux ou plusieurs de ces corps, le tétrahydrofuranne étant le solvant préféré, à basse température quand R4, dans la formule (LXV), représente un groupe alcoyle, par exemple à —78° C, ou, quand R4, dans la formule (LXV), représente un atome d'hydrogène, à 0° C. Ainsi donc, à la solution de dérivé lithique obtenue comme décrit ci-dessus, on ajoute une solution tetrahydrofurannique de bromure de sélé-nényle, de diséléniure de disphényle ou de disulfure de dialcoyle ou de diphényle, la température des deux solutions étant de
— 78° C ou de 0° C suivant que le réactif est un ester ou un acide de formule générale (LXV). On agite ensuite le mélange réactionnel [quand R4 dans la formule (LXV) est un groupe alcoyle] à —78° C: a) pendant une heure quand le réactif est un composé
616 409
26
du sélénium; ou b) pendant 30 minutes quand le réactif est un disulfure, et après cela à la température ambiante, par exemple à 15° C, pendant 30 minutes, ou bien [quand R4 dans la formule (LXV) est un atome d'hydrogène] à la température ambiante pendant 1 heure 'Az. Après addition, par exemple, d'une petite quantité d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium à la solution de l'intermédiaire de Prostaglandine résultant, pour l'hydrolyser, on extrait le produit de formule (LXVI) par de l'acétate d'éthyle.
Si on le désire, on peut transformer les esters intermédiaires de formule générale (LXVI) dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle en acides correspondants de formule générale (LXVI), c'est-à-dire R4 représentant alors un atome d'hydrogène, par hydrolyse en milieu alcalin. Cette hydrolyse des esters en milieu alcalin peut être effectuée à l'aide d'une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple le sodium ou le potassium, en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne ou un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol.
Quand le produit de formule générale (LXVI) est un composé dans lequel Q représente -SeC6H5, on traite ensuite le produit par 5 à 7 équivalents molaires d'eau oxygénée au sein d'un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne ou de méthanol, à une température de 30° C ou en dessous, ou bien par 5 équivalents molaires de periodate de sodium en présence d'un alcanol inférieur, de préférence le méthanol, et d'eau, à une température inférieure à 20° C, de préférence pendant environ 24 heures, pour former un composé de formule générale (LXVII) dans laquelle -Q=0 représente -Se(0)C6H5, et l'agitation du mélange réactionnel à une température de 25 à 30° C pendant une heure provoque la décomposition de ce composé en un composé A2 trans de formule générale (LXIIC),
qu'on peut séparer du mélange réactionnel par des méthodes connues en soi, et, si on le désire, purifier par Chromatographie en colonne sur gel de silice.
Quand le produit de formule générale (LXVI) est un com-s posé dans lequel Q est un groupe—SR16, R16 étant tel que défini précédemment, on traite ce produit par de l'eau oxygénée ou du periodate de sodium de la même façon que décrit ci-dessus pour un produit de formule générale (LXVI) dans laquelle Q est le groupe phénylséléno, pour obtenir un composé de formule m générale (LXVII) dans laquelle Q est un groupe-SR16, R16 étant tel que défini précédemment, qu'on peut séparer du mélange réactionnel par des méthodes connues en soi.
Quand le composé de formule générale (LXVII) en est un i? dans la formule duquel Q représente un groupe alcoylthio-SR17 dans lequel R17 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on dissout ce composé dans du toluène et on agite la solution, de préférence en présence d'une petite quantité de carbonate de calcium, à 100-120° C pendant un laps de 211 temps de 5 à 24 heures, pour décomposer ce composé en un composé A2trans de formule générale (LXIIC). Quand le composé de formule générale (LXVII) en est un dans lequel Q représente le groupe phénylthio, on dissout ce composé dans du tétrachlorure de carbone et on agite la solution, de préférence ;s en présence d'une petite quantité de carbonate de calcium, à une température d'environ 50° C pendant un laps de temps de 5 à 24 heures, pour décomposer ce composé en un composé A2trans de formule générale (LXIIC).
On peut représenter les méthodes décrites ci-dessus pour la m: préparation des composés de formule générale (LXIIC) par la série de réactions figurant ci-après dans le Schéma K, dans lequel les divers symboles sont tels que définis précédemment et la double liaison carbone-carbone représentée est trans.
27
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Schema K
OH
K COOR
^YXx k ""
12 NCOOR^ [ou COOLi quand R4 dans (LXIII) est un atome d'hydrogène]
2sx:oor^
OR13 R" R (LXVI)
(LXVII)
OH
4-
R"
(LXIIC)
Les composés de formule générale (LXIIC) dans laquelle Y ,l5 représente un chaînon vinylène trans et les autres symboles sont figurant ci-après dans le Schéma L, dans lequel les divers tels que définis précédemment [représentés ci-après par la for- symboles sont tels que définis précédemment et les doubles mule (LXIID)] peuvent être préparés par la série de réactions liaisons carbone-carbone représentées sont trans.
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Schema L
28
\voH *
(LXX)
OSiCCH3)3-
OOR
OR
(LXXII)
(LXIX)
À-\x/VN
COOR
OSi(CH3)3
(LXXI)
(LXXIII)
29
616 40'
Schema /.(suite)
(LXXIII)
^\x COOK ^
CRÛ
OR
(LXXIV)
r/\ y /^V^COOR^
X '//V\^2SsCOORZf
^Vn
^X ■//ANs^VCOOR^
OR5 R (LXXVJB)
'"\v //^0>COORk
(CHr)n or5 or13 ^ r (lxiid)
Les composés de formule générale (LXX) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (LXVIII) par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (LXIII) en composés de formule générale (LXIIC).
Les composés de formule générale (LXXIV) peuvent être préparés par la série de réactions figurant dans le Schéma B mais en remplaçant les composés de formule générale (XV) par des composés de formule générale (LXX).
La transformation des composés de formule générale (LXXIV) en composés de formule générale (LXXV) peut se faire par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XIII) en composés de formule générale (XI).
La transformation des composés de formule générale (LXXV) en composés de formule générale (LXXVIA) peut se faire par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XI) en composés de la formule générale (X).
On peut, si on le désire, transformer les composés de formule générale (LXXVIA) en composés de formule générale
(LXXVIB) par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en composés 5" de formule générale (XXXIII).
Les composés de formule générale (LXXVIA) ou (LXXVIB) peuvent être transformés en composés de formule générale (LXIID) par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en com-55 posés de formule générale (IX).
Si on le désire, on peut préparer les acides de formule générale (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIIE) ou (VIIF) dans lesquelles R4 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par traitement des 6c esters correspondants de ces formules, à savoir les composés dans lesquels R4 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à
v
, 01
4 atomes de carbone: 1) quand Z représente * 0
" Vi
)
que l'ester est de formule (VIIA), à l'aide d'une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, pai exemple de sodium ou de potassium, en présence d'un solvant
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30
organique miscible à l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne ou un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou bien 2) quand Z représente ^>C=0, à l'aide de levure boulangère [cf. C.J. Sih et coll., J. Amer. Chem. Soci, 94,3 643-3 644 (1972)].
On prépare les composés PGA de formule générale (VII) dans laquelle A représente un groupement de formule (IV) à partir des composés PGE correspondants de formule générale (VII) dans laquelle A représente un groupement de formule (VIIIB), en soumettant les PGE à la déshydratation à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique ou minéral ayant une concentration plus élevée que celle qu'on utilise pour l'hydrolyse du groupe OR5 des composés de formule générale (IX), par exemple de l'acide chlorhydrique IN, en présence, si on le désire, de chlorure cuivrique, ou à l'aide d'acide acétique, et en chauffant à une température de 30 à 60° C.
On se rend compte que les composés PGA conformes à la formule générale (VII) peuvent être obtenus directement à partir des composés de formules générales (XXX), (XXXIV) et (LXII) dans lesquelles Z représente ^>C=O, et (XLV), quand on utilise pour hydrolyser les groupes OR5 un milieu assez fortement acide pour que les composés PGE intermédiaires soient alors déshydratés in situ en composés PGA, ce qui constitue les sixième, septième, huitième et neuvième modalités, respectivement, du procédé selon la revendication 1.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (VII) dans laquelle A, W, X, Y, R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, et R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, se préparent par estérifica-tion des acides correspondants de formule (VII) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction avec: a) le diazoalcane approprié au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, à une température de —10° à 25° C et, de préférence, à 0° C; b) l'alcool approprié en présence de dicyclohexyl-carbodiimide comme agent de condensation; ou c) l'alcool approprié après formation d'un anhydride mixte par addition d'une amine tertiaire et d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'alcoylsulfonyle ou d'arylsulfonyle (cf. les brevets britanniques 1 362 956 et 1 364 125 de la demanderesse).
On peut, si on le désire, transformer par des méthodes connues en soi les composés de formule générale (VII) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène en sels non-toxiques.
Par le terme «sels non-toxiques», tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule générale (VII) ne soient pas altérés par des effets secondaires imputables à ces cations. De préférence, ces sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels d'ammonium et les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non-toxiques). Les aminés qui conviennet pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les aminés dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques, ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple, parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant de 1 à 3 atomes de carbone.
On peut préparer ces sels non-toxiques à partir des acides de formule générale (VII) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, par exemple par réaction de quantités stoechiomé-
triques d'un acide de formule générale (VII) et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, de l'hydroxyde d'ammonium, de l'ammoniac ou une amine, au sein d'un solvant convenable. On peut isoler les s sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, après élimination d'une partie du solvant si c'est nécessaire.
On prépare les clathrates de cyclodextrine des analogues de Prostaglandines de formule générale (VII) en dissolvant la i» cyclodextrine dans de l'eau ou dans un solvant organique miscible à l'eau et en ajoutant à la solution l'analogue de Prostaglandine dans un solvant organique miscible à l'eau. On chauffe alors le mélange et on isole le clathrate de cyclodextrine formé en concentrant le mélange sous pression réduite ou en le refroi-1 s dissant et en séparant le produit par filtration ou décantation. On peut faire varier la proportion de solvant organique par rapport à l'eau selon les solubilités des matières de départ et des produits de réaction. De préférence, on ne laisse pas la température s'élever au-dessus de 70° C pendant la préparation des 2,1 clathrates de cyclodextrine. On peut utiliser, pour leur préparation, des cyclodextrines a, ß ou y ou leurs mélanges. La transformation en leurs clathrates de cyclodextrine sert à accroître la stabilité des analogues de Prostaglandines.
Les analogues de Prostaglandines de formule générale (VII) et leurs clathrates de cyclodextrine, ainsi que, quand R représente un atome d'hydrogène, leurs sels non-toxiques, ont les intéressantes propriétés pharmacologiques typiques des Prostaglandines, de façon sélective, en particulier l'activité d'hypoten-,,i sion, l'activité d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines, l'activité d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et de l'ulcération gastrique, l'activité de stimulation de la contraction utérine et les activités abortive, lutéolytique et antinidifiante, et sont utiles pour le traitement de l'hypertension, le traitement ,5 des troubles de la circulation périphérique, pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale et de l'infarctus du myocarde, pour le traitement des ulcères gastriques, pour l'interruption de la grossesse et le déclenchement du travail chez les mammifères femelles gravides, pour le traitement de la baisse de 4t) fécondité, et pour le contrôle de l'oestrus, la contraception et la régulation menstruelle chez les mammifères femelles. Par exemple, dans des tests standards de laboratoire: a) en administration intraveineuse au chien anesthésié à l'allobarbital, l'ester méthy-lique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19, 20 45 PGE2 provoque une chute de tension artérielle de 30 mmHg, durant 5 minutes, à la dose de 5 |xg par kg de poids corporel de l'animal; l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque des chutes de tension de 30 mmHg et de 42 mmHg, durant respectivement 15 et 20 5(, minutes, aux doses respectives de 0,5 et 1,0 jxg par kg de poids corporel; l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopen-tyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2 provoque une chute de tension de 33 mmHg, durant 29 minutes, à la dose de 20 |xg par kg de poids corporel; l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyI)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE[ provoque des chutes de tension de 10 et 32 mmHg, durant respectivement 12 et 27 minutes, aux doses respectives de 2,0 et 5,0 jxg par kg de poids corporel; l'ester méthylique de l'(éthyl- 3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2 provoque des chutes de tension de 6 et 26 mmHg, durant respectivement 3 et 3 minutes, aux doses respectives de 5,0 et 10 jxg par kg de poids corporel; l'(éthyl-4-trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2 provoque des chutes de tension de 18,20 et 42 mmHg, durant respectivement 2,9 et 21 minutes, aux doses respectives de 2,0, ,,5 5,0 et 10 ng par kg de poids corporel; la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE[ provoque des chutes de tension de 36 et 68 mmHg, durant respectivement 7 et 18 minutes, aux doses respectives de 1,0 et 2,0 ng par kg de poids
31
616 40
corporei; I'(éthyi-4 trans-cyclohexyi)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEi provoque des chutes de tension de 12 et 46 mmHg, durant respectivement 10 et 16 minutes, aux doses respectives de 0,2 et 0,5 |ig par kg de poids corporel ; l'ester méthylique de l'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 provoque des chutes de tension de 26 et 38 mmHg, durant respectivement 14 et 16 minutes, aux doses respectives de 0,5 et 1,0 \ig par kg de poids corporel; l'(éthyI-3 cycIopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2 provoque des chutes de tension de 16 et 28 mmHg, durant respectivement 3 et 4 minutes, aux doses respectives de 1,0 et 2,0 (ig par kg de poids corporel; la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 A2trans-PGEj provoque des chutes de tension de 16, 30 et 50 mmHg, durant respectivement 5,6 et 12 minutes, aux doses respectives de 0,5,1,0 et 2,0 [ig par kg de poids corporel ; et l'(éthyl-3 cyclopenty!)-15 pentanor-16,17,18, 19,-20 PGE! provoque des chutes de tension de 20,34 et 54 mmHg, durant respectivement 3,6 et 14 minutes, aux doses respectives de 0,5, 1,0 et 2,0 jxg par kg de poids corporel ; b) en administration orale au rat conscient spontanément hypertendu, l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2 provoque des chutes de tension artérielle de 19 mmHg, 14 mmHg et 14 mmHg, respectivement xh heure, 1 heure et 3 heures après l'administration, à la dose de 0,1 mg par kg de poids corporel de l'animal ; l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE! provoque des chutes de tension de 33 et 20 mmHg, respectivement 'A heure et 1 heure après l'administration, à la dose de 0,1 mg par kg de poids corporel ; l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque des chutes de tension de 35, 16 et 13 mmHg, respectivement xh heure, 1 heure et 3 heures après l'administration, à la dose de 0,2 mg par kg de poids corporel ; la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque des chutes de tension de 52,47 et 41 mmHg, respectivement 'A heure, 1 heure et 3 heures après l'administration, à la dose de 1,0 mg par kg de poids corporel ; l'(éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque des chutes de tension de 24,19 et 21 mmHg, respectivement 'h heure, 1 heure et 3 heures après l'administration, à la dose de 0,1 mg par kg de poids corporel; l'ester méthylique de I'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque des chutes de tension de 43,34 et 34 mmHg, respectivement V2 heure, 1 heure et 3 heures après l'administration, à la dose de 1,0 mg par kg de poids corporel; la (propyl-3 cyclopentyI)-15 pentanor-16,17,18,19,20 À2trans-PGE) provoque des chutes de tension de 38,32 et 29 mmHg, respectivement V2 heure, 1 heure et 3 heures après l'administration, à la dose de 1,0 mg par kg de poids corporel; et l'(éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque des chutes de tension de 44, 35 et 30 mmHg, respectivement 6 minutes, 1 heure et 3 heures après l'administration, à la dose de 1,0 mg par kg de poids corporel ; c) pour l'accroissement du flux coronaire dans des coeurs isolés de lapins, la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,, l'(éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, et l'ester méthylique de l'(éthyle-3 cyclo-hexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, sont respectivement 18,7 fois, 2,9 fois et 1,6 fois plus puissants que la PGE, ; d)
l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque une inhibition de 50% (par comparaison avec des témoins) de l'agrégation des plaquettes sanguines déclenchée par l'adénosine-diphosphate dans du plasma, riche en plaquettes, d'homme et de rat, aux concentrations respectives de 1,9 X10-4 (ig/ml et de 1,6 X10-3 (ig/ml; l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque la même inhibition de 50% aux concentrations respectives de 5,9 X 10~2 [ig/ml et de 5,3 X 10~2 (ig/ml; la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 PGE, provoque la même inhibition de 50% au concentrations respectives de 9,8 X 10-4 (ig/ml et de 1,9—10—5 (ig/ml; I'(éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque la même inhibition de 50% au concentrations respectives de 4,4-10-3 |xg/ml et de 3,1 X 10~3 (ig/ml; l'ester méthylique de l'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE[ provoque la même inhibition de 50% aux concentrations respectives de 1,5 X10-2 (ig/n et de 4,3 X10~3 (ig/ml ; la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 A2trans-PGE, provoque la même inhibition de 50% aux concentrations respectives de 4,4 X10-4 (ig/ml et de 8,7X 10-4 (ig/ml; l'(éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque la même inhibition de 50% au concentrations respectives de 1,8-10-3 (ig/ml et de 3,5 X10-3 (ig/ml; l'(éthyl-3 cyclopentyl)-15 dihydro-13,14 pentanor-16,17,18,19,20 PGE] provoque la même inhibition < 50% aux concentrations respectives de 1,9 X10-3 (ig/ml et de 5,6X IO-3 (ig/ml; et l'(éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 A2trans-PGE, provoque la même inhibition d< 50% aux concentrations respectives de 1,8 X10-3 (ig/ml et de 4,3 X10-3 (ig/ml; e) l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclo-pentyl)-15 pentanor-16,Ì7,18,19,20 PGE2, l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,, la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,, l'(éthyl-4 trans-cyclohexyl)-l pentanor-16,17,18,19,20 PGE, et la (propyl-3 cyclopentyl)--1. pentanor-16,17,18,19,20 A2trans-PGE, provoquent un accroi sement du pH de l'acide gastrique de 2,0-2,5 à au moins 4,0 chez 50% des rats traités à la pentagastrine quand on perfuse ces produits dans leur estomac à des taux respectifs de 1,0-2,0 0,4, »5,0,2,0-4,0, <1,0 et 1,0-2,0 (ig par animal et par minute; f) dans l'ulcération des rats par stress [provoquée selo la méthode de Takagi et Okabe - Jap. J. Pharmac., 18, 9-18 ( 1968) — en immergeant les rats dans un bain d'eau à 19° C pendant 6 heures], en administration orale: l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGI provoque une inhibition de 50,17% de l'ulcération par stress è la dose de 500 (ig par kg de poids corporel de l'animal; l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque des inhibitions de 52,83% et 1 76,40% de l'ulcération aux doses respectives de 500 et 1 000 | par kg de poids corporel; l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2 provoque une inhibition de 33,83% de l'ulcération à la dose de 200 (ig par kg de poids corporel ; l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEi provoque des inhibitions de 76,73% et de 91,84% de l'ulcération aux doses respectives de 1 000 et 2 000 (ig par kg < poids corporel ; l'ester méthylique de l'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2 provoque une inhibition de 71,6 % de l'ulcération à la dose de 500 (ig par kg de poids corporel; la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19, PGE[ provoque une inhibition de 53,90% de l'ulcération à la dose de 500 (ig par kg de poids corporel; l'(éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE[ provoque des inhibitions de 47,90% et de 70,59% de l'ulcération aux doses respectives de 100 et 200 (ig par kg de poids corporel; et l'este méthylique de l'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE] provoque une inhibition de 76,0% de l'ulcération à la dose de 500 (ig par kg de poids corporel ; g) l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, l'(éthyl-3 cyclohexyI)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanoi 16,17,18,19,20 PGF2a, l'ester méthylique de la (méthyl-1 pro pyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2aet l'(éthyl-4 trans-cyclohéxyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF inhibent l'implantation chez la rate gravide quand on les admi
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nistre par voie souscutanée les 3e, 4e et 5e jours de la gestation, aux doses journalières respectives de 0,2,0,5,0,5,1,0 et
0,05 mg par kg de poids corporel de l'animal; et h) l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-^ pentanor-16,17,18,19,20 PGF2, l'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)- 15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEt, l'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopen-tyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopen-tyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2, l'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15pentanor 16,17,18,19,20 PGEj, l'ester mrthlique de l'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2, l'(éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, l'(éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2, la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEj, l'(éthyl-4 transcyclohexyl-15 penta-nor-16,17,18,19,20 PGEb l'ester méthylique de l'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,, l'(éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2, l'(éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,, l'(éthyl-3 cyclopentyl)-15 dihydro-13,14 pentanor-16,17,18,19,20 PGE! et l'(éthyI-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 A2trans-PGEj stimulent la contraction utérine chez la rate gravide quand on les administre par voie intraveineuse, le 20e jour de la gestation, aux doses respectives de 10-20,5-10,5,2-5,50,20, 5,50,100,50,100,10-20,100,50-100,2-5,10,20-50 et 20-50 [ig par kg de poids corporel de l'animal.
Les analogues de Prostaglandines de la présente invention, leurs clathrates de cyclodextrine et leurs sels non-toxiques peuvent provoquer la diarrhée, les doses, en administration orale, d'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2ct, d'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-^ pentanor-16,17,18,19,20 PGE2, d'ester méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE], d'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, d'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, d'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2, d'ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopen-tyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEb d'ester méthylique de l'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2, d'(éthyl-4 trans-cyclohexyI)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a, d'(éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2, de (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE!, d'(éthyl-4 trans-cyc!ohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE], d'ester méthylique de l'(éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEb et de (propyl-3 cycIopentyI)-15 pentanor-16,17,18,19,20 A2trans-PGEb nécessaires pour provoquer la diarrhée chez 50% des souris ainsi traitées sont respectivement de 1-5,0,7-1,0, 5-10,0,86, >20, 1,45, >10,2,0,0,45,0,9,3,1, >10, >10, et 5-10 mg par kg de poids corporel de l'animal.
Les exemples de référence et exemples qui suivent illustrent la préparation des nouveaux analogues de Prostaglandines selon la présente invention. Dans ces différents exemples, «IR», «RMN», «CCM» et «CCGS» signifient respectivement «Spectre d'absorption infrarouge», «Spectre dé résonance magnétique nucléaire», «Chromatographie en couche mince» et «Chromatographie en colonne sur gel de silice». Quand des rapports de solvants sont indiqués dans les traitements par Chromatographie, les quantités sont exprimées en volumes.
Exemple de référence 1 Oxo-2 (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-2 êthylphosphonate de dimé-thyle
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 47 ml s d'une solution 1,25 M de n-butyllithium dans du n-hexane à une solution de 7,64 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 120 ml de tétrahydrofuranne, à — 70° C. Après agitation à —70° C pendant une heure, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,63 g d'éthyl-4 trans-cyclohexanecarboxylate io d'éthyle [cf. N.L. Allinger et L.A. Freiberg. J. Org. Chem., 31, 894 (1966)] dans 30 ml de tétrahydrofuranne, à —70° C, et on agite le mélange à la même température pendant une heure, et pendant une heure encore à — 5° C. On acidifie ensuite le mélange réactionnel par de l'acide acétique et on le concentre i? sous pression réduite. On dilue le résidu par de l'éther diéthylique, on le lave par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le nouveau résidu par distillation, ce qui donne 5,0 g du composé cherché 2o ayant les caractéristiques physiques suivantes:
P.E. 135° C sous 0,06 mmHg;
IR (film liquide): v: 2930,1860,1700,1450,1260,1180,1050, 1030 cm"1 ;
RMN (solution dans CDCI3): ô: 3,78 (6H, d), 3,15 (2H, d), 25 2,8-2,3 (1H, m), 2,1-1,0 (11H, m).
Exemple de référence 2 Acétoxy-9a(tétrahydropyranyl-2 oxy)-llaoxo-15 (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadine-5 eis, 3o 13 trans-oate de méthyle
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,8 g du phosphonate préparé comme décrit dans l'exemple de référence 1 dans 30 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 590 mg d'hydrure de sodium (pureté:63 %) dans 35 50 ml de tétrahydrofuranne, à la température ambiante, tout en agitant, et on agite le mélange réactionnel jusqu'à ce que la solution devienne claire. On y ajoute une solution de 5,1 g d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a formyl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane (préparé comme 4o décrit ci-après) dans 40 ml de tétrahydrofuranne et on agite la mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On acidifie ensuite le mélange réactionnel par de l'acide acétique, on le filtre à travers un lit de sulfate de magnésium, et on concentre le filtrat sous pression réduite.
45 On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (7/2) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 4,28 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzèneacetate d'éthyle = 5„ V,): Rf = 0,73;
IR (film liquide): v: 2950,2860,1735,1685,1660,1620,1440, 1370,1240 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 6,73 (1H, dd). 6,23 (1H, d), 5,50-5,15 (2H, m), 5,15-4,85 (1H, m), 4,7-4,35 (1H, m), 3,64 ss (3H, s), 4,35-3,0 (3H, m).
L'acétoxy-la(méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a for-myl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane utilisé comme matière de départ dans le processus ci-dessus se prépare à partir de l'oxa-2 oxo-3 hydroxyméthyl-6 synacétoxy-7 anti-6o bicyclo[3.3.0]cis-octane [préparé comme décrit par E J. Corey et coll., J. Amer. Chem. Soc., 92, 397 (1970)] comme suit:
On agite à la température ambiante, pendant une heure, 190 g d'oxa-2 oxo-3 hydroxyméthyl-6 syn-acétoxy-7 anti-bicy-clo[3.3.0]cis-octane dans 1,5 litre de méthanol absolu et 130 g h.s d'hydroxyde de potassium, puis, successivement, on refroidit au bain de glace et on neutralise à l'acide chlorhydrique. On sépare le précipité par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On lave le résidu par de l'éthanol, puis par de l'acétate
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d'éthyle, et on le sèche, ce qui donne 124 g d'oxa-2 oxo-3 hydroxyméthyl-6 syn-hydroxy-7 anti-bicyclo[3.3.0]cis-octane, sous forme de cristallistes blancs ayant les caractéristiques physiques suivantes:
P.F. 119° C;
IR (tablette de KBr): v: 3350, 2970-2880,1740,1480,1440, 1410,1380,1335,1305,1270,1205,1100,1080,1060,1040, 1020, 1000 et 975 cm"1;
RMN (solution dans CDC13 + deutérodiméthylsulfoxyde): ô: 5,10-4,60 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,13-3,77 (1H, m) et 3,38 (2H, d);
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/l):Rf = 0,27.
On dissout les 124 g du produit ainsi obtenu dans de la pyridine absolue (1,4 litre) et on refroidit la solution à —40° C. On ajoute goutte à goutte 74 g d'anhydride acétique et on agite le mélange pendant 5 heures entre —40 et —20° C, puis pendant 16 heures à 0° C. On évapore la pyridine sous pression réduite et on dissout le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On ajoute 200 g de bisulfate de sodium, on agite vigoureusement le mélange et on le filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (1/3) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 112 g d'oxa-2 oxb-3 acétoxyméthyl-6 syn-hydroxy-7 antibicyclo[3.3.0] cis-octane sous forme d'aiguilles incolores ayant les caractéristiques physiques suivantes:
P.F.36 à 37° C;
IR (tablette de KBr): v: 3450, 2960, 2850, 1775,1740, 1420,1370,1250,1190,1120,1090,1040et980 cm-'; RMN (solution dans CDCL3): ô: 5,15-4,60 (1H, m), 4,3-3,75 (3H, m), 3,50 (1H, s) et 2,02 (3H, s) ;
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1): Rf = 0,50.
On dissout 43 g du composé acétoxyméthylé ainsi obtenu dans 520 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 25 g de dihydro-2,3 pyranne et 0,52 g d'acide p-toluènesulfonique et on agite le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante. On neutralise le mélange réactionnel par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on le dilue par de l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 56 g d'oxa-2 oxo-3 acétoxyméthyl-6 syn-(tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 antibicyclo[3.3.0]cis-octane, sous forme d'une huile incolore ayant les caractéristiques physiques suivantes:
IR (film liquide): v: 2950-2840,1775,1740,1465,1440, 1390-1340,1240,1180,1140-1120,1080,1040 et 980 cm-'; RMN (solution dans CDC13): ô: 5,2-4,72 (1H, m), 4,72-4,30 (1H, m), 4,2-3,2 (5H, m) et 2,01 (3H, s) ;
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1: Rf = 0,74.
On dissout les 56 g du composé tétrahydropyranylé ainsi préparé dans 900 ml de toluène et on refroidit la solution à — 60° C. On ajute 456 ml d'une solution à 25 % en poids/ volume d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène et on agite le mélange pendant 20 minutes à la même température; on ajute du méthanol aqueux pour décomposer l'excès d'hydrure de diisobutylaluminium. On sépare le précipité résultant par filtration, puis on sèche le filtrat et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 35,2 g d'oxa-2 hydroxy-3 hydroxyméthyl-6 syn-(tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 anti-bicyclo[3.3.0]-cis-octane, sous forme d'une huile incolore ayant les caractéristiques physiques suivantes:
IR (film liquide): v: 3400, 2940-2860,1465-1440,1380,1355,
1325,1260,1200,1140,1120,1075 et 1020 cnT1 ;
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): RF = 0,25.
On met 37,6 g d'hydrure de sodium (pureté 63,5 %) en suspension dans 400 ml de diméthylsulfoxyde et on agite la suspension à 70° C pendant 1 heure et demie, ce qui donne du diméthylsulfinate de sodium. On laisse le mélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante, puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution de 226 g de bromure de (carboxy-5 4 butyl)-triphénylphosphonium dans 460 ml de diméthylsulfoxyde, la température réactionnelle étant maintenue entre 20 et 25° C.
A ce mélange réactionnel on ajoute une solution des 35,2 g d'oxa-2 hydroxy-3 hydroxyméthyl-6 syn-(tétrahydropyranyl-2 Ki oxy)-7 anti-bicyclo[3.3.0]-cis-octane, préparés ci-dessus, dans 90 ml de diméthylsulfoxyde et on agite à 35-40° C pendant 1 heure V2. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 6 litres d'un mélange glace-eau et on élimine les substances neutres par extraction à l'aide d'un mélange (1/1) d'acétate d'éthyle et 15 d'éther diéthylique. On acidifie la couche aqueuse à pH 2 à l'aide d'une solution aqueuse saturée d'acide oxalique et on l'extrait par un mélange (1/1) d'éther diéthylique et de n-pentane. On lave à l'eau la couche organique, ol la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On 2d soumet le résidu à la CCGS en utilisant comme éluant un mélange (10/1) de benzène et de méthanol, ce qui donne 35 g de (carboxy-6 hexène-2 cis-yl)-2a hydroxyméthyl-3P (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentanol-la, sous forme d'une huile incolore ayant les caractéristiques physiques sui-25 vantes:
IR (film liquide): v: 3400, 2940-2860,-2300,1710,1450, 1435,1400,1355,1245,1200,1140,1120, 1075 et 1025 cm"1 RMN (solution dans CDC13): ô: 6,20 (3H, s), 5,50-5,10 (2H, m), 4,75^,36 (1H, m), 4,24-3,85 (2H, m), et 3,83-3,0 (4H, .10 m).
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,53.
A une solution de 18,8 g du composé cyclopentanolique ainsi obtenu dans 130 ml d'éther diéthylique, on ajoute une 35 solution éthérée fraîchement préparée de diazométhane, en refroidissant au bain de glace, jusqu'à ce que le mélange réactionnel présente une couleur jaune pâle. On concentre ce mélange sous vide et on soumet le résidu à la CCGS en utilisant un mélange (2/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle comme 40 éluant, ce qui donne 15,4 g de (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a hydroxym0thyl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy) -4a cyclopentanol-la sous forme d'une huile incolore ayant les caractéristiques physiques suivantes:
IR (film liquide): v: 3450,2950,2870,1740,1440,1360,1325, 45 1250,1200,1140,1120,1080 et 1025cm"1;
RM (solution dans CDC13): ô: 5,55-5,00 (2H, m), 4,78-4,30 (1H, m), 4,20-3,06 (6H, m), 3,55 (3H, s) et 2,97 (2H, s) ; CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 19/1):
50 RF = 0,43.
On dissout 13,1 g du composé méthoxylé ainsi obtenu dans 250 ml de chlorure de méthylène absolu, et on ajoute 25 ml de pyridine. On remplace l'air dans l'appareil par de l'azote et on refroidit le contenu à —20° C. On ajute goutte à goutte au 55 mélange réactionnel une solution de 5,1 ml de triméthylchloro-silane dans 30 ml de chlorure de méthylène, tout en agitant, et on continue à agiter à la même température pendant 30 minutes. Un échantillon du produit ainsi obtenu a la caractéristique physique suivante:
60 CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,61.
Au mélange réactionnel ci-dessus on ajoute goutte à goutte 2,9 ml de chlorure d'acéthyle dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène et on agite la solution à la température ambiante 65 pendant 30 minutes. Puis on ajoute 2 ml d'éthanol pour décomposer l'exès de chlorure d'acétyle. On neutralise la pyridine du mélange réactionnel par addition de 50 g de bisulfate de sodium, et on sépare la précipité résultant par filtration. On
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concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne un résidu ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf 0,82.
On dissout ce résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse d'acide oxalique et on agite vigoureusement l'ensemble à la température ambiante. On sépare la couche organique, on la lave successivement par de l'eau, par une solution aqueuse de bisulfate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne 13,7 de produit brut. On soumet ce produit brut à la CCGS en utilisant un mélange (3/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 7,45 gd'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a hydroxyméthyI-3p (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane, 2,40 g d'hydroxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a hydroxy méthy 1-3 ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)- 4a cyclopentane, 720 mgd'acétoxy- la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a acétoxyméthyl-3p (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane, et 1,45 g d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a acétoxyméthyl-3P (tétrahydropyranyl-2- oxy)-4a cyclopentane.
L'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a hydroxyméthyI-3P (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane a les caractéristiques physiques suivantes:
IR (film liquide): v: 3450,3000,2950, 2870, 1740, 1440, 1380, 1330,1250, 1200,1160,1140,1080,1030,980,920, 875, et 815 cm"1 ;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,45-5,27 (2H, m), 5,16-4,92 (1H, m), 4,76—4,46 (1H, ni), 4,27-3,96 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,98-2,64 (1H, m) et 2,05 (3H, s);
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,27.
Sous atmosphère d'azote, on dissout 4,4 ml de pyridine dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,88 g de trioxyde de chrome tout en agitant, puis on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute 12 g de terre d'infusoires au mélange réactionnel, puis on y ajoute une solution de 956 mg d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a hydroxym0thyl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane (préparé comme décrit ci-dessus) dans 20 ml de dichlorométhane. Après une agitation de 10 minutes, on ajoute 20 g de bisulfate de sodium au mélange réactionnel et on continue à agiter pendant encore 10 minutes. On sépare le précipité résultant par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On soumet le résidu à CCGS en utilisant comme éluant un mélange (5/1) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 768 mg d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a formyl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane, sous forme d'une huile incolore ayant les caractéristiques physiques suivantes:
IR (film liquide): v: 3000,2950,2860, 2725,1740,1440,1380, 1325,1255,1200,1165,1140,1085,1030,980,920, 880 et 820 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 9,85-9,68 (1H, m), 5,45-4,96 (1H, m), 4,68-4,48 (1H, m), 4,48-4,25 (1H, m), 3,67 (3H, s) et 2,08 (3H, s);
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,66.
Exemple de référence 3 Acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la hydroxy-15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-l 5 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle
A une solution de 4,28 g d'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-llaoxo-15 (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2) dans un mélange de 40 ml d'éthanol et de 15 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute par portions 0,92 g de borohydrure de sodium, à — 50° C. Au bout d'une heure d'agitation entre —50 et —40° C, on acidifie le mélange réactionnel par de l'acide acétique et on le s concentre sous pression réduite. On dilue le résidu par de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, m On purifie le nouveau résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (3/1) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,92 g du composé cherché, 570 mg de son isomère hydroxy-15R et 160 mg de leur mélange. Le composé cherché présente les caractéristiques physiques suivantes:
i5 CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,36 (isomère hydroxy-15R: Rf = 0,50);
IR (film liquide): v: 3500,2940,2860, 1730, 1430,1370,1240, 1020,970 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,7-5,4 (2H, m), 5,4-5,15 (sH, m), 5,15-4,8 (1H, m), 4,7^4,4 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,2-3,1 (4H, m), 2,03 (3H, s).
Exemple 1
Acide dihydroxy-9a,l5S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la (éthyl-4 25 trans-cyclohexyl)-l5pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque
A une solution de 457 mg du composé hydroxy-15S préparé dans l'exemple de référence 3 dans 6 ml de méthanol, on ajoute 3 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium et on .m agite le mélange à 45-50° C, pendant 15 minutes. On acidifie le mélange réactionnel par de l'acide acétique, on le dilue par 200 ml d'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau une solution aqueuse de chlorure se sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 376 mg du composé cherché brut ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement; benzène-acétate d'éthyle = l/2):Rf = 0,13;
IR (film liquide): v: 3430,3300-2300,2940,2860,1710, 1440, 4o 1020, 970 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,8-4,8 (7H, m), 4,8-4,5 (1H, m), 4,3-3,1 (5H, m).
45 Exemple 2
Acide trihydroxy-9a,lla,l5S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-I5pentanor- 16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque {ou (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-l5 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2J On dissout les 376 mg de l'acide préparé dans l'exemple 1 si, dans un mélange de 1 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65 % et on agite le mélange à 45° C pendant une heure. On dilue le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on le lave per de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur du 55 sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/3) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 120 mg du composé ayant les caractéristiques physiques suivantes:
llU CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,07;
IR (solution dans CHC13): v: 3400,3300-2300,2940, 2860, 1700,975 cm-1;
RMN (solution dans CDC13 + acétone-d6): ô: 6,1-4,7 (8H, m), „5 4,4-3,5 (3H, m).
Exemple de référence 4 Acétoxy-9a bis (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (éthyl-4
35
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trans-cyclohexyl)-15pentanor-16, 17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle
A une solution de 1,32 g de l'isomère hydroxy-15S de l'ester préparé dans l'exemple de référence 3 dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 4,8 g d'acide p-toluènesulfonique et 0,48 ml de dihydro-2,3 pyranne, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes. On dilue le mélange réactionnel par 200 ml d'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 1,55 g du composé cherché brut ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 4/1): Rf = 0,36; IR (film liquide): v: 2940, 2860, 1730,
970 cm-1 ;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,7-5,1 (4H, m), 5,1-4,8 (1H, m), 4,8^,3 (2H, m), 4,3-3,1 (6H, m), 3,60 (3H, s), 2,0 (3H, s).
Exemple 3
Acidehydroxy-9a bis (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,I5S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-l 5 pentanor 16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque
En procédant comme décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2oxy)-11 a hydroxy-15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par les 1,55 g du produit préparé dans l'exemple de référence 4, dissous dans 15 ml de méthanol, et en utilisant 6 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium, on obtient 1,4 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,06;
IR (film liquide): v: 3450, 3300-2300, 2940, 2860, 1720, 1710, 970 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 6,9-6,0 (2H, m), 5,7-5,1 (4H, m), 4,9-4,4 (2H, m), 4,4-3,1 (7H, m).
Exemple 4
Acide oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,15S (éthyl-4 trans- cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque
A une solution de 580 mg de l'acide préparé dans l'exemple 3 dans 18 ml d'éther diéthylique, on ajoute 18 ml d'une solution d'acide chromique (obtenue à partir de 2 g de trioxyde de chro-me, 6,75, g de sulfate de manganèse et 2,23 ml d'acide sulfuri-que dans 50 ml d'eau), à 5° C, et on agite le mélange à 5° C pendant 1 heure 'h. On extrait le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du ; sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (1/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 455 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 1/2): Rf= 0,40;
IR (film liquide): v: 3300-2300,2490,2860,1730,1700, 970 cm-1;
RMN (solution dans CDCI3): ô: 8,7-7,8 (1H, m), 5,8-5,2 (4H, m), 4,9-4,45 (2H, m), 4,45-3,15 (6H, m).
Exemple 5
Acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15S, (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans oïque [ou (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2] En procédant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-
55
11 a (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 455 mg de l'acide préparé dans l'exemple 4, dissous dans un mélange de 1 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d'une solution aqueuse d'acide ^ acétique à 65%, on obtient 208 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,08;
1R (solution dans CHC13): v: 3400, 3300-2300,2940, 2860, „ 1730, 1700,970 cm"1;'
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,85-5,10 (7H, m), 4,2-3,6 (2H, m), 2,75 (1H, dd).
Exemple 6
5 Acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,I5S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oïque
On hydrogène 820 mg de l'acide préparé dans l'exemple 3, sous une pression d'une atmosphère, au sein de 40 ml de d méthanol contenant 270 mg de catalyseur à 5 % de palladium sur noir. On arrête la réduction après absorption d'un équivalent d'hydrogène gazeux. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne 760 mg composé cherché brut ayant les caractéristiques physi-■> ques suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1) Rf = 0,26;
IR (film liquide): v: 3450, 3300-2300,2940, 2860, 1075, 970 cm"';
n RMN (solution dans CDC13): ô: 6,25 (H2, large s), 5,60-5,15 (2H, m), 4,8-4,5 (2H, m). "
Exemple 7
Acide oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2-oxy) lia, I5S (éthyl-4 s trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oïque
En procédant comme décrit dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-11 a, 15S (éthyl-4 transcyclohexy 1)-15 pentanor-16,17,18,19,20
I prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 760 mg de l'acide préparé dans l'exemple 6, dissous dans 24 ml d'éther diéthylique, et en utilisant 24 ml de la solution d'acide chromique, on obtient 620 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physique* suivantes:
5 CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1): Rf=0,47;
IR (film liquide): v: 3300-2300, 2940, 2860, 1730, 1700, 970 cm-1;
RMN (solution dans CDCI3): ô: 8,65 (1H, large s), 5,75-5,30
II (2H, m) 4,8^,5 (2H, m), 2,77 ( 1 H, dd).
Exemple 8
Acide oxo-9 hydroxy-lia, 15S (éthyl-4-trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16, / 7,18,19,20 prostène-13 trans-oïque /ou (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15pentanor-16,17,18,19,20 PGE//
En procédant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a, 15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-11 a (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,eis, 13 trans-oïque par les 620 mg de l'acide préparé dans l'exemple 7, dissous dans un mélange de 1,1 ml de tétrahydrofuranne et de 11 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65%, on obtient 165 mg du composé cherché sous forme d'une poudre blanche ayant les caractéristiques physiques suivantes:
P.F. 120-123° C;
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf=0,14;
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IR (solution dans CHC13): v: 3400,3300-2400, 2930, 2860, 1730,1700,965 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,7-5,5 (2H, m), 5,42 (3H, large s), 4,23-3,7 (2H, m), 2,74 (IH, dd).
Exemple de référence 5 Oxo-2 (propyl-3-cyclopentyl)-2-éthylphosphonate de diméthyle
On ajoute goutte à goutte, en agitant, sous atmosphère d'azote, 17 ml d'une solution 2M de n-butyllithium dans de l'éther diéthylique à une solution de 4,2 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, entre — 50 et —60° C. Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 2,9 g de méthoxycarbonyl-1 propyl-3 cyclopentane dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec, à —78° C, et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à — 78° C, puis on l'agite encore pendant une nuit à 0° C. On acidifie ensuite ce mélange réactionnel par deTacide acétique et on le concentre sous pression réduite. On dilue le résidu avec de l'éther diéthylique, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le nouveau résidu par CCGS en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 3,1 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
IR (film liquide): v: 2950,2850,1710,1450,1260,1190,1040, 820 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 3,83 (6H, d), 3,15 (2H, d), 3,82-2,95 (1H, m), 2,21-1,13 (11H, m), 0,95 (3H, t).
Exemple de référence 6 Acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la oxo-15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple de référence 2 mais en remplaçant l'oxo-2 (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-2 éthyl-phosphonate de diméthyle par 3,1g d'oxo-2 (propyl-3 cyclopentyl)^ éthylphosphonate de diméthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 5) dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec et en utilisant une suspension de 0,450 g d'hydrure de sodium (pureté 63%) dans 65 ml de tétrahydrofuranne sec et 3,8 g d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a formyl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec, on obtient 3,9 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 4/1): Rf= 0,547;
IR (film liquide): v: 2950,2850,1740,1700,1670,1630,1540, 1380,1250,1200,1140,1030,98 cm-';
RMN (solution dans CDC13): ô: 6,72 (1H, dd), 6,20 (1H, d), 5,48-5,18 (2H, m), 5,17-4,90 (1H, m), 4,65-4,44 (1H, m), 4,21-3,20 (7H, m), 2,60-1,05 (29H, m), 0,95 (3H, t).
Exemple de référence 7 Acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lia hydroxy-15S (propyl-3 cyclopentyl)-! 5 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple de référence 3 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla oxo-15 (éthyl-4 transcyclohexyI)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par 3,91 g du composé préparé comme décrit dans l'exemple de référence 6, dissous dans 40 ml de métanol, et en utilisant 0,574 g de borohydrure de sodium, on obtient 1,592 g du composé cherché et 1,408 g de son isomère hydroxy-15R. Le composé cherché présente les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf=0,34 (isomère hydroxy-15R: Rf=0,50);
IR (film liquide): v: 3450,2950, 2850,1740,1420,1380,1250,
1140,1080,1020,980 cm-';
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,75-5,18 (4H, m), 5,18-4,90 (1H, m), 4,73-4,55 (1H, m), 2,20-3,30 (7H, m), 2,05 (3H, s), 0,95 (3H, t).
5
Exemple 9
Dihydroxy-9a,l5S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la (propyl-3 cyclopentyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle i o On agite une solution de 0,350 g du composé hydroxy-15S-préparé dans l'exemple de référence 7 dans 10 ml de méthanol anhydre avec 0,370 g de carbonate de potassium anhydre, à 40° C, pendant une heure, puis on refroidit le mélange à 0° C et on l'acidifie par de l'acide acétique. On dilue le mélange réac-15 tionnel par de l'acétate d'éthyle, on le lave par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 0,321 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: 2o CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 1/1): Rf=0,458;
IR (film liquide): v: 3450,2950,2850,1740,1420,1380,1240, 1200,1140,1020,980 m"1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,75-5,18 (4H, m), 4,78-4,55 25 (1H, m), 4,76-3,22 (8H, m), 0,95 (3H, t).
Exemple 10
Trihydroxy-9a,l la,l5S (propyl-3 cyclopentyl)-15pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle [ou no ester méthylique de la cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a]
En procédant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-11a (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 35 prostadiène-5 eis,13 trans-oïque par les 321 mg de l'ester préparé dans l'exemple 9, dissous dans un mélange de 1 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65%, on obtient 178 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
40 CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf= 0,233;
IR (film liquide): v: 3350,2950,2850,1740,1440,1380,1250, 1180,1060,980 cm-';
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,60-5,13 (4H, m), 4,25-3,50 45 (6H, m), 0,95 (3H, t).
Exemple de référence 8 Acétoxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-Ila,15S (propyl-3 cyclopentyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis,13 so trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple de référence 4 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl)-2 oxy)-1 la hydroxy-15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle par 551,22 g du composé hydroxy-15S préparé dans l'exemple de référence 7, dissous dans 6 ml de chlorure de méthylène, et en utilisant 5 mg d'acide p-toluènesulfonique et 0,295 g de dihydro-2,3 pyranne, on obtient 1,48 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
60 CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): 0,666;
IR (film liquide): v: 2950,2850,1740,1440,1380,1250,1220, 1140,1090,1030, 980 cm-'.
65 Exemple 11
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (propyl-3 cyclopentyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle
37
616 40S
En procédant comme décrit dans l'exemple 9 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prosta-diène-5 eis,13 trans-oate de méthyle par les 1,48 g du composé préparé dans l'exemple de référence 8, dissous dans 35 ml de méthanol, et en utilisant 1,29 g de carbonate de potassium anhydre, on obtient 1,277 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1) : RF= 0,375;
IR (film liquide): v: 3450,2950,2850,1740,1440,1380,1330, 1270,1210,1140,1080,1020,980 cm"1;
RMN (solution dans CDCI3): ô: 5,70-5,30 (4H, m), 4,85-4,55 (2H, m), 4,30-3,30 (10H, m), 0,95 (3H, t).
Exemple 12
Oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lIa,I5S (propyl-3 cyclopentyl)-! 5 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle
On ajoute 0,641 g de trioxyde de chrome à une solution de 1,03 ml de pyridine sèche dans 18 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante, et on y ajoute 1 g de terre d'infusoires. On refroidit la solution à 0° C et on y ajoute une solution de 0,602 g du composé préparé dans l'exemple 11 dans 2 ml de chlorure de méthylène sec. Après agitation pendant encore 10 minutes à 0° C, on ajoute 3,6 g de bisulfate de sodium monohydraté, et on agite le mélange pendant 10 minutes, puis on le filtre à travers un lit de sulfate de magnésium. On concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne 550 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf=0,625.
Exemple 13
Oxo-9 dihydroxy-1 la, 15S (propyl-3 cyclopentyl)-!5 pentanor-16, 17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle [ou ester méthylique de la propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16, 17,18,19,20 PGE2]
En procédant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-11a (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-15 eis,13 trans oïque par les 550 mg de l'ester préparé dans l'exemple 12, dissous dans un mélange de 1 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65 %, on obtient 253 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (Solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf=0,42;
IR (film liquide): v: 3400,2950,2850,1740,1440,1210,1170, 1080,980 cm-1 ;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,67-5,50 (2H, m), 5,50-5,35 (2H, m), 4,20-3,70 (2H, m), 3,68 (3H, s), 2,75 (1H, dd), 0,95 (3H, t).
Exemple 14
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20-prostène-13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple 6 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la,15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oïque par 570 mg de l'ester préparé dans l'exemple 11, dissous dans 10 ml de métha-■ noi, et en utilisant 200 mg de catalyseur à 5 % de palladium sur noir, on obtient 386 mg du composé cherché et 127 mg d'hy-droxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,15R (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostanoate de méthyle. Le composé cherché présente les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf=0,45;
5 RMN (solution dans CDC13): ô: 5,63-5,25 (2H, m), 4,80-4,55 (2H, m), 4,30-3,10 (10H, m), 0,95 (3H, t).
Exemple 15
Oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (propyl-3 cyclo-Uipentyl)-15pentanor-16,17,18,19,20prostène-13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple 12 mais en remplaçant I'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prosta-15 diène-5 eis,13 trans-oate de méthyle par 0,106 g d-hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 14) dissous dans 0,5 ml de chlorure de méthylène sec et en utilisant 0,112 g de trioxyde 2o de chrome, une suspension de 0,182 ml de pyridine sèche dans 3 ml de chlorure de méthylène sec, 0,5 g de terre d'infusoires et 0,65 g de bisulfate de sodium monohydraté, on obtient 0,105 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante: CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 25 2/1): Rf=0,679.
Exemple 16
Oxo-9 dihydroxy-1 la,15S (propyl-3 cyclopentyl)-15pentanor-16,17, 18,19,20 prostène-14 trans-oate de méthyle [ou ester 3o méthylique de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,}
En procédant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-11a (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 35 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 105 mg de l'ester préparé dans l'exemple 15, dissous dans un mélange de 0,3 ml de tétrahydrofuranne et de 3 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65 %, on obtient 43 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
4o CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle-benzène = 3/1): Rf=0,34; IR (tablette de KBr): v: 3350,2950,2850, 1740,1470,1430,1360,1310,1270,1210,1170,1090, 980 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,70-5,55 (2H, m), 4,13-3,74 45 (2H, m), 3,67 (3H, s), 2,93-2,61 (1H, dd), 0,95 (3H, t.)
Exemple 17
Acide trihydroxy-9a,lla, 15S (propyl-3 cyclopentyl)-15penta-50 nor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oïque [ou (propyl-3 cyclopentyl)-!5 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a]
A une solution de 140 mg de trihydroxy-9a,lla,15S (propyl-3 cyc!opentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit dans 55 l'exemple 10) dans 2 ml d'éthanol, on ajoute 3 ml d'une solutioi aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium, et on agite le mélange à 40-45° C pendant 2 heures. On acidifie ensuite le mélange réactionnel par de l'acide acétique et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, wl on lave par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur su sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le nouveau résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 71 mg du composé cherché ayant les ,,5 caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-té trahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf=0,10;
IR (film liquide): v: 3450, 2925,1700,1240,1045, 970 cm"1;
616 409
38
RMN (solution dans CDCI3): ô: 5,7-5,2 (4H, m), 5,2-4,0 (5H, large s), 4,3-3,6 (3H, m), 2,7-0,7 (27H, m).
Exemple 18
Acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-I la,15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oïque
En procédant comme décrit dans l'exemple 17 mais en remplaçant le trihydroxy-9a, 1 la,15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par 0,113 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 14) dissous dans 3,0 ml de méthanol et en utilisant 2,0 ml d'une solution aqueuse 2N d'hy-droxyde de potassium, on obtient 0,110 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthyiène-méthanol = 20/1): Rf=0,33.
Exemple 19
Acide oxo-9 bis (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l Ia,/5S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostène-13 trans-oïque
En procédant comme décrit dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la, 15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,1 9,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 0,110g de l'acide préparé dans l'exemple 18, dissous dans 4 ml d'éther diéthylique, et en utilisant 4 ml de la solution d'acide chromique, on obtient 0,104 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1): Rf = 0,35.
Exemple 20
Acide oxo-9 dihydroxy-1 la, 15S (propyl-3 cyclopentyl)-!5 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oïque [ou (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,/
En procédant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acidedihydroxy-9a, 15S tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 0,104 g de l'acide préparé dans l'exemple 19, dissous dans un mélange de 0,5 ml de tétrahydrofuranne et de 5 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65% on obtient 69 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1: Rf = 0,235;
RMN (solution dans CDC1,) ô: 5,70-5,10 (5H, m), 4,21-3,72 (2H, m), 2,85-2,60 (1H, dd), 0,90 (3H, t).
Exemple de référence 9 Méthoxycarbonyl-1 méthyl-1 propyl-3 cyclopentane
Sous atmosphère d'azote, on ajoute 3 ml d'une solution 1,4 M de n-butyllithium dans du n-hexane à une solution da 0,643 ml de diisopropylamine dans 3 ml de tétrahydrofuranne sec, à — 78" C, et on agite la solution à cette température pendant 15 minutes. A ls solution de diisopropylamide lithique ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte une solution da 300 mg de méthoxycarbonyl-1 propyl-3 cyclopentane dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite le mélange à —78° C pendant 30 minutes. A ce mélange on ajoute une solution de 0,216 ml d'iodure de méthyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite le mélange à —78° C pendant une heure. On désactive le mélange réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on l'extrait par de l'éther diéthylique. On lave l'extrait par de l'acide chlorhydrique IN, par une solution aqueuse da bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 330 mg du composé cherché ayant la caractéristi-, que physique suivante:
RMN (solution dansCDCl-,): ô: 3,7 (3H, s), 2,7-1,1 (14H, m), 1,1-0,6 (3H, m).
Exemple de référence 10 m Oxo-2 (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-2 éthylphosphonate de diméthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le méthoxycarbonyl-1 propyl-3 cyclopentane par 4,5 g de méthoxycarbonyl-1 méthyl-1 propyl-3 cyclo-pentane (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 9) dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec et en utilisant une solution de 5,5 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec et 31,5 ml d'une solution 1,4M de n-butyllithium dans du n-hexane, on obtient 5,0 g du com-:o posé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf = 0,58; RMN (solution dans CDCI3): ô: 3,85 (6H, d), 3,2 (2H, d), 2,7-1,1 (14H, m), 1,1-0,65 (3H,m).
Exemple de référence 11 Acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la oxo-15 (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple de référence 2 ,o mais en remplaçant l'oxo-2 (éthyl-4 trans-cycIohexyI)-2 éthylphosphonate de diméthyle par les 5,0 g du phosphonate préparé dans l'exemple de référence 10, dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, et en utilisant une suspension de 689 mg d'hydrure de sodium (pureté 63 %) dans 80 ml de tétrahydrofuranne 35 sec et 5,8 g d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a formyI-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane dans 35 ml de tétrahydrofuranne sec, on obtient 7,2 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 4o 4/1 :Rf= 0,65;
IR (film liquide): v: 2950, 2870, 1740, 1695, 1630 ctn"1; RMN (solution dans CDC13): ô: 7,2-6,2 (2H, m), 5,7-4,8 (3H, m), 4,8^t,4 (1H, m).
j s Exemple de référence 12
Acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla hydroxy-15R (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple de référence 3 5(i mais en remplaçant I'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-11 a oxo-15 (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par les 7,2 g de l'ester préparé dans l'exemple de référence 11, dissous dans 70 ml de méthanol, et en utilisant 1,5 g de borohydrure de sodium, on obtient 2,85 g du composé cherché, 1,617 g de son isomère hydroxy-15S et 1,47 g de leur mélange. Le composé cherché présente les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 1/2): Rf = 0,53 (siomère hydroxy-15S: Rf = 0,70) ;
„„IR (film liquide): v: 3500,2950,2870, 1740,980 cm"'; RMN (solution dans CDC13): ô: 5,90-5,57 (2H, m), 5,57-5,30 (2H, m), 5,30-5,00 (1H, m), 4,9-4,5 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,4-3,1 (4H, m).
„s Exemple 21
Dihydroxy-9a, I5R (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle
39
616 4(
En procédant comme décrit dans l'exemple 9 mais en remplaçant !'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par 300 mg de l'isomère hydroxy-15R préparé dans l'exemple de référence 12, dissous 5 dans 2,6 ml de méthanol, et en utilisant 93 mg de carbonate de potassium anhydre, on obtient 276 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,36;
IR (film liquide): v: 3450, 2950, 2860, 1730, 980 cm"1 ; RMN (solution dans CDCIj): ô: 5,9-5,3 (4H, m), 4,9-4,5 ( 1 H, m), 3,7 (3H, s), 4,4-3,1 (5H, m), 1,1-0,6 (6H, m).
Exemple 22 1 «i
Trihydroxy-9a,l laJSR (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17, 18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle [ou ester méthylique de la(méthyl-I propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2a]
On agite à 40-50° C, pendant une heure, une solution des 211 276 mg de l'ester préparé dans l'exemple 21 dans un mélange de 9 ml de tétrahydrofuranne et de 4 ml d'acide chlorhydrique IN, puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche :s sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le nouveau résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (3/2) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 128 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: 10
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,38;
IR (film liquide): v: 3400, 2950,2880, 1740,980 cm"1; RMN (solution dans CDCIj): ô: 5,75-5,15, (4H, m), 4,30-4,05 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,05-3,53 (4H, m), 1,05-0,7 (6H, m). 15
Exemple de référence 13 Acétoxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,l5R (méthyi-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène- |(| 5 eis, 13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple de référence 4 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (éthyl-4 trans cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par 1,48 g de l'ester hydroxy-15 R préparé dans l'exemple de référence 12, dissous dans 16,5 ml de chlorure de méthylène, et en utilisant 9,8 mg d'acide p-toluènesulfonique et 0,765 ml de dihydro-2,3 pyranne, on obtient 1,27 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1); Rf = 0,82;
IR (film liquide): v: 2950, 2860,1740, 1440,1380, 980 cm-1 ; RMN (solution dans CDC13): ô: 5,7-5,2 (4H, m), 5,2-4,9 (1H, m), 4,8-4,4 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,3-3,1 (6H, m).
Exemple 23
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lIa,15R (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle Wl
En procédant comme décrit dans l'exemple 9 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par les 1,27 g de l'ester préparé dans l'exemple de référence 13, dissous dans 12 ml de <,5 méthanol, et en utilisant 430 mg de carbonate de potassium anhydre, on obtient 1,2 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,64;
IR (film liquide): v: 3500,2950,2870,1740,980 cm"1 ; RMN (solution dans CDC13): ô: 5,8-5,2 (4H, m), 4,8-4,4 (2H m), 3,65 (3H, s), 4,3-3,1 (8H, m).
Exemple 24
Oxo-9bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,I5R (méthyl-1 propy 3 cyclopentyl)-15 pentanorl6,17,18,19,20prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple 4 mais en ram-plaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyI-2 oxy)-1 la,15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18, 19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par 400 mg di l'ester préparé dans l'exemple 23, dissous dans 20 ml d'éther diéthylique, et en utilisant 5,2 ml de la solution d'acide chromique, on obtient 276 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,79;
IR (film liquide): v: 2950, 2860,1740, 980 cm"1 ;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,9-5,1 (4H, m), 4,9-4,4 (2H
m), 3,65 (3H, s), 4,4-3,1 (6H, m).
Exemple 25
Oxo-9 dihydroxy-1 la, 15R (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans oate de méthyle [ou ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2]
En procédant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 276 mg de l'ester préparé dans l'exemple 24, dissous dans un mélange de 0,86 ml de tétrahydrofuranne et de 3,66 ml d'une solution aqueuse d'acidi acétique à 65 %, on obtient 76 mg du composé cherché ayant le caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,21 ;
IR (film liquide): v: 3400,2950,2860, 1740, 980 cm"' ; RMN (solution dans CDC1,): ô: 5,9-5,5 (2H, m), 5,5-5,2 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,3-3,2 (3H, m), 2,75 (1H, dd), 1,05-0,7 (6h m).
Exemple 26
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15R (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple 6 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la,15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oïque par 800 mg de l'ester préparé dans l'exemple 23, dissous dans 11 ml de métha noi, et en utilisant 260 mg de catalyseur à 5 % de palladium sur noir, on obtient 770 mg du composé cherché ayant des caractéristiques physiques suivantes:
IR (film liquide): v: 3480, 2950,2860, 1740,980 cm"1; RMN (solution dans CDC1-,): ô 5,7-5,2 (2H, m), 4,9-4,3 (2H, m), 3,65 (3H, s).
Exemple 27
Oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,l5R (méthyl-1 propy> 3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple 4, mais en remplaçant l'acide "nydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la,15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 77 mg
616 409
40
de l'ester préparé dans l'exemple 26, dissous dans 40 ml d'éther diéthylique, et en utilisant 9,96 ml de la solution d'acide chromique, on obtient 500 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solution da développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,82;
IR (film liquide): v: 2950,2860,1745,980 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,7-5,2 (2H, m), 4,9-4,3 (2H,
m), 3,65 (3H, s), 4,4-3,0 (6H, m), 2,75 (1H, dd).
Exemple 28
Oxo-9 dihydroxy-1 la,15R (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle [ou ester méthylique de la (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 penta-nor-16,17,18,19,20 PGE,]
En procédant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-11a (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 500 mg de l'ester préparé dans l'exemple 27, dissous un mélange de 1,7 ml de tétrahydrofuranne et de 6,6 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65%, on obtient 131 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,20;
IR (film liquide): v: 3400,2950,2850,1740,980 cm-1 ; RMN (solution dans CDC13): ô: 5,90-5,50 (2H, m), 4,15-3,75 (2H, m), 3,65 (3H, s), 2,75 (1H, dd).
Exemple de référence 14 Acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la hydroxy-15S (éthyl-3 cyclohexyl)-l5pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle.
Sous atmosphère d'argon, on ajoute une trace d'iodure de méthyle à un mélange de 220 mg de magnésium et 0,5 ml de tétrahydrofuranne sec, à la température ambiante, et on ajoute goûte à goutte à ce mélange une solution de 1,588 g de bromo-1 éthyl-3 cyclohexane dans 6,5 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange à reflux, tout en agitant, pendant 2 heures xh. La solution de réactif de Grignard ainsi obtenue est ajoutée goutte à goutte à une solution de 2,0 g d'acétoxy-la (méthoxy-carbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a (formyl-2 trans-vinyl)-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane dans 32 ml de tétrahydrofuranne sec à 0° —5° C et on agite le mélange à cette température pendant une heure. On traite le mélange réactionnel par de l'acide chlorhydrique IN et on l'extrait par de l'éther diéthylique. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (5/1) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 630 mg du composé cherché, 755 mg de son isomère hydroxy-15R e 437 mg de leur mélange. Le composé cherché présente les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,44 (isomère hydroxy-15R: Rf = 0,58);
IR (film liquide): v: 3450,3000,2930,2850,1730, 975 cm"1 ; RMN (solution dans CDC13): ô: 5,9-4,9 (5H, m), 4,9-4,5 (1H, m), 4,5-3,2 (8H, m).
L'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a (for-myl-2 transvinyl)-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane se prépare à partir de l'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a formyl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2) comme suit:
On dissout 1,2 g d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a formyl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane et 1,8 g de formylméthylène-triphénylphosphorane [préparé comme décrit dans J. Chem. Soc., 1266 (1961)] dans 15 ml de benzène anhydre et on chauffe à reflux pendant 5 heures en agitant. On dilue le mélange réactionnel par 500 ml de benzène , on le lave par une solution aqueuse d'acide oxalique, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme m éluant un mélange (1/5) d'acétate d'éthyle et de benzène, ce qui donne 1,03 g d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a (formyl-2 trans-vinyl)-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle-benzène = ,, 1/2): Rf=0,48;
IR (film liquide) : v: 2940,1737,1691,1635,1246,1127,1132, 974 cm-1 ;
RMN (solution dans CDC13 + diméthylsulfoxyde-d6): ô: 5,10-4,60 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,13-3,77 (1H, m), 3,38 20 (2H, d).
Exemple 29
Acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla (éthyl-3 cyclohexyl)-15pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 25 trans-oïque
En procédant comme décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par 409 mg d'acé-3(i toxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-llahydroxy-15S (éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 14) dissous dans 10 ml de méthanol, et en utilisant 4 ml d'une solution auquese 2N d'hydroxyde de potassium, on 35 obtient 300 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 19/1): Rf= 0,19;
IR (film liquide): v: 3450,3000,2930, 2850,2800-2400,1740, 40 1710,975 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,8-5,2 (4H, m), 4,9-4,3 (4H, m), 4,3-3,2 (5H, m).
Exempele30
45 Acide trihydroxy-9alla,15S (éthyl-3 cyclohexyl)-15pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque [ou (éthyl-3 cyclohexyl)-! 5 pentanor-16,17,18,19,20 PGF2J
En procédant comme décrit dans l'exemple 22 mais en remplaçant le dihydroxy-9a, 15R (tétrahydropyranyl-2 oxy)-50 lia (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle par les 300 mg de l'acide préparé dans l'exemple 29, dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne et en utilisant 3 ml d'acide chlorhydrique IN, on obtient 107 mg du composé cherché ayant les 55 caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acideacétique = 10/2/1): Rf= 0,15;
IR (film liquide): v: 3400,2970,2950,2860, 2800-2250,1740, 1708,975 m-';
fio RMN (solution dans CDC13): ô: 5,80-5,23 (4H, m), 5,02 (4H, large s), 4,30-3,60 (3H, m), 1,0-0,7 (3H, m).
Exemple de référence 15 Acétoxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-llal5S (éthyl-3 (.5 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle.
En procédant comme décrit dans l'exemple de référence 4 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lia
41
616 40
(hydroxy-15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,1 9,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par 1,063 g d'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 14) dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène et en utilisant une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique et 0,82 ml de dihydro-2,3 pyranne, on obtient 1,23 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf=0,64.
Exemple 31
Acide hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,l5S (éthyl-3 cyclohexyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque
En procédant comme décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par 600 mg de l'ester préparé dans l'exemple de référence 15, dissous dans 10 ml de méthanol, et en utilisant 6 ml d'une solution aqueuse 2N d'hy-droxyde de potassium, on obtient 405 mg du composé cherché caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1): Rf=0,18;
IR (film liquide): v: 3450,2950,1730,1700 cm"1; RMN (solution dans CDC13): ô: 6,7-5,9 (2H, m), 5,8-5,0 (4H, m), 4,9-4,4 (2H, m), 4,4-3,0 (7H, m).
Exemple 32
Acide oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,15S (éthyl-3 cyclohexyl)-15pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis,13 trans-oïque
En procédant comme décrit dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'acice hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-11a,15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène- 5 eis,13 trans-oïque par 389 mg de l'acide préparé dans l'exemple 31, dissous dans 40 ml d'éther diéthylique, et en utilisant 12,8 ml de la solution d'acide chromique, on obtient 334 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-
ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf=0,74;
IR (film liquide): v: 2950,1740,1700 cm"1 ;
RMN (solution dans CDCI3): ô: 5,8-5,0 (4H, m), 5,0-4,3 (2H,
m), 4,3-3,2 (7H, m).
Exemple 33
Acide oxo-9 dihydroxy-1 la, 15S (éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-1 6,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque [ou (éthyl-3 cyclohexyl)-15pentanor-16,17,18,19,20 PGE2J
En procédant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-11a (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis-13 trans-oïque par les 334 mg de l'acide préparé dans l'exemple 32, dissous dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofuranne et de 15 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65% on obtient 168 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf=0,30;
IR (film liquide): v: 3400,2950,1730,1700,975 cm"1 ; RMN (solution dans CDC13): ô: 5,9-5,2 (7H, m), 4,2-3,7 (2H, m), 2,75 (1H, dd), 1,0-0,7 (3H, m).
Exemple 34
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l Ia,15S (éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle
En procédant comme décrit dans l'exemple 9 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prosta diène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par 820 g de l'ester préparé dans l'exemple de référence 15, dissous dans 10 ml de méthanol, et en utilisant 164 mg de carbonate de potassium anhydre, on obtient 576 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf=0,44;
IR (film liquide): v: 3500, 2950, 1740 cm-1 ;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,7-5,1 (4H, m), 4,8-4,4 (2H,
m), 4,3-3,1 (11H, m).
Exemple 35
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-I Ia,!5S (éthyl-3 cyclohexyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20prostène-13 trans-oate de méthle
En procédant comme décrit dans l'exemple 6 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la, 15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par 517 mg de l'ester préparé dans l'exemple 34, dissous dans 20 ml de méthanol, et en utilisant 150 mg d'un catalyseur à 5% de palladium sur noir, on obtient 456 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf=0,35;
RMN (solution dans CDC13 + D20): ô: 5,6-5,1 (2H, m), 4,9-4,4 (2H, m), 4,4-3,1 (llH, m).
Exemple 36
Oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,I5S (éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-14 trans-oate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyrany 1-2 oxy)-11 a, 15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prosta-diène-4 eis,13 trans-oïque par les 456 mg du produit préparé dans l'exemple 35, dissous dans 50 ml d'éther diéthylique, et et utilisant 20 ml de la solution d'acide chromique, on obtient 409 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physique suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf=0,65;
IR (film liquide): v: 2950, 1735 cm-1;
RMN (solution dans CDCI3): ô: 5,8-5,2 (2H, m), 4,9-4,4 (2H,
m), 4,4-3,1 (9H, m).
Exemple 37
Oxo-9 dihydroxy-1 laj5S (éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle [ou ester méthylique de 1'(éthyl-3 cyclohexyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20 PGE,!
En opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 409 mg du produit préparé dans l'exemple 36, dissous dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml d'une solution aquense d'acide acétique à 65 %, on obtient 186 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf=0,36;
5
II)
15
21)
25
M
.15
•40
45
50
55
M)
<i5
616 409
42
IR (film liquide): v: 3400, 2970,2950, 2870,1740, 970 cm"1; En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en rempla-
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,70-5,45 (2H, m), 4,20-3,60 çant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (4H, m), 3,66 (3H, s), 2,74 (1H, dd), 1,0-0,7 (3H, m). (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prosta diène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par 524 mg d'acétoxy-9a Exemple de référence 16 5 (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (éthyl-3 cyclopen-
Oxo-2 (éthyl-3 cyclopentyl)-2 éthylphosphonate de diméthyle tyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiene-5 eis,13 trans-
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 5 oate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de mais en remplaçant le méthoxycarbonyl-1 propyl-3 cyclopen- référence 18) dissous dans 5 ml d'éthanol et en utilisant 6 ml tane par 6,956 g de méthoxycarbonyl-1 éthyl-3 cyclopentane d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 5%, on dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec et en utilisant une m obtient 442 mg du composé cherché ayant les caractéristiques solution de 11 g de méthylphosphonate de diméthyle dans physiques suivantes:
110 ml de tétrahydrofuranne sec et 64 ml d'une solution 1,4M CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-de n-butyllithium dans du n-hexane, on obtient 10,426 g du ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf=0,66 ;
composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: IR (film liquide): v: 3450, 2950,2870,1710,1440,1370,1240, CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,45 ; 15 1130,1020,970 cm-1 ;
IR (film liquide): v: 3500,2960,2860,1710,1455,1390,1375, RMN (solution dans CDC13): ô: 5,8-5,2 (4H, m), 5,0-4,4 (4H, 1260,1185,1030 cm"1; m), 4,4-3,2 (5H, m), 0,90 (3H, t).
RMN (solution dans CDC13): ô: 3,73 (6H, d), 3,10 (2H, d),
2,5—1,1 (10H, m), 0,88 (3H, t). Exemple 39
20 Acide trihydroxy-9a,lla,15S (éthyl-3 cyclopentyl)-15pentanor-Exemple de référence 17 16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque [ou (éthyl-3
Acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la oxo-15 (éthyl-3 cyclopentyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20 PGF2J
cyclopentyl)-!5 pentanor-16,17,18,19,20prostadvène-5 eis,13 En opérant comme décrit dans l'exemple 22 mais en rem-
trans-oate de méthyle plaçant le dihydroxy-9a,15R (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 2 25 (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 mais en remplaçant l'oxo-2 (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-2 éthyl- prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle par les 442 mg du phosphonate de diméthyle par 3,2 g du produit préparé dans composé préparé dans l'exemple 38, dissous dans un mélange de l'exemple de référence 16, dissous dans 15 ml de tétrahydrofu- 3 ml de tétrahydrofuranne et de 4 ml d'acide chlorhydrique IN, ranne sec, et en utilisant une suspension de 470 mg d'hydrure de on obtient 13 mg du composé cherché (isomère A) et 37 mg du sodium (pureté 63 %) dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec et 30 composé cherché (isomère B) ayant les caractéristiques physi-3,96 g d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a ques suivantes:
formyl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane dans CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-15 ml de tétrahydrofuranne sec, on obtient 3,775 g du composé ranne-acide acétique = 10/2/1):
cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes : isomère A, Rf=0,24
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 35 isomère B, Rf=0,13 ;
4/1): Rf=0,60; IR (film liquide): v: 3350,2950,2860,1710,1440,1240,1050,
IR (film liquide): v: 2950,2870,1735,1685,1660,1620,1430, 970 cm"1 ;
1370,1240,970 cm-1 ; RMN (solution dans CDC13): Ô: 5,8-5,2 (4H, m), 5,2-4,8 (4H,
RMN (solution dans CDC13): ô: 7,2-6,2 (2H, m), 5,8-5,0 (3H, m), 4,3-4,04 (1H, m), 4,04-3,6 (2H, m), 0,87 (3H, t). m), 4,9—4,5 (1H, m), 3,72 (3H, s), 2,1 (3H, s), 0,9 (3H, t). 10
Exemple de référence 19 Acétoxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (éthyl-3 Exemple de référence 18 cyclopentyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13
Acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S éthyl-3 trans-oate de méthyle cyclopentyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-15 eis,13 45 En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 4 trans-oate de méthyle mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 3 hydroxy-15S (éthyl-4 transcyclohexyl)-15 pentanor-
mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la 16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle par oxo-15 (éthyl-4 transcyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 1,047 gd'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-llahydroxy-prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle par les 3,775 g du 50 15S (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prosta-produit préparé dans l'exemple de référence 17, dissous dans diène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit 40 ml de méthanol, et en utilisant 811 mg de borohydrure de dans l'exemple de référence 18 dissous dans 7 ml de chorure de sodium, on obtient 1,571 g du composé cherché, 1,624 g de son méthylène sec et en utilisant 5 mg d'acide p-toluènesulfonique isomère hydroxy-15R et 0,286 g de leur mélange. Le composé et 0,3 ml de dihydro-2,3 pyranne, on obtient 1,2 g du composé cherché a les caractéristiques physiques suivantes: 55 cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu- CCM (solvant de développement: benzène-a-acétate d'éthyle ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf=0,65 (isomère hydroxy- = 4/1): Rf = 0,53;
15R: Rf=0,71); IR (film liquide): v: 2950,2870,1735,1430,1370,1240,1130,
IR (film liquide): v: 3500, 2950,2875,1733,1430,1370,1240, 1020, 970 cm"1;
1135,1020,975 cm-1; 60 RMN (solution dans CDCI3): Ô: 5,8-5,2 (4H, m), 5,2-4,85 (1H,
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,9-5,5 (2H, m), 5,5-5,2 (2H, m), 4,85^,5 (2H, m), 3,68 (3H, s), 2,05 (3H, s), 0,9 (3H, t). m), 5,2—4,9 (1H, m), 4,9-4,4 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,03 (3H,
s), 0,88 (3H, t). Exemple 40
Acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla, 15S éthyl-Exemple38 65 3 cyclopenthyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis,
Acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla (éthyl-3 13 trans-oïque cyclopentyl)-15pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis,13 En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en rempla-
trans-oïque çant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S
43
616 409
(éthyl-4 trans-cyclohexyl)-14 pentanor-16,17,18,19,20 prosta-diène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle parles 1,2 g du produit préparé dans l'exemple de référence 19, dissous dans un mélange de 10 ml d'éthanol et de 5 ml de tétrahydrofuranne, et en utilisant 10 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium, on obtient 1,05 g du composé cherché brut ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1): Rf = 0,22;
IR (film liquide): v: 3450, 2950,2870,1735,1710,1430,1240, 1130,1020,970 cm-1 ;
RMN (solution dans CDC13): ô: 6,5-5,7 (2H, m), 5,7-5,2 (4H, m), 4,95—4,5 (2H, m), 4,5-3,1 (7H, m), 0,88 (3H, t).
Exemple 41
Acide oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque
En opérant comme décrit dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 1,05 g de l'acide préparé dans l'exemple 40, dissous dans 30 ml d'éther diéthylique, et en utilisant 70 ml de la solution d'acide chromique, on obtient 874 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1): Rf = 0,21;
IR (film liquide): v: 2950, 2870,1740,1705,1440,1370,1240, 1200,1135,1080,1040,1020,975 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,9-5,1 (4H, m), 4,9-4,5 (2H, m), 2,75 (1H, dd), 0,86 (3H, t).
Exemple 42
Acide oxo-9 dihydroxy-11 a (éthyl-3 cyclopentyl)-!5penta-nor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis,13 trans-oïque [ou (éthyl-3 cyclopentyl)-! 5 pentanor-16,17,18,19,20 PGE2]
On opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par 870 mg du composé préparé dans l'exemple 41, dissous dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et de 13 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65%, on obtient 450 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,31;
IR (film liquide): v: 3350, 2950,2875,1735,1705,1440,1400, 1240,1155,1070,970 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): ô 5,9-5,0 (7H, m), 4,3-3,5 (2H, m), 2,75 (1H, dd), 0,88 (3H, t).
Exemple 43
Oxo-9 bis (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (éthyl-3 cyclopen-tyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de tétrahydropyranyle-2
A une solution-de 119 mg de l'acide préparé dans l'exemple 42 dans 2 ml de chlorure de méthylène absolu, on ajoute 0,1 ml de dihydro-2,3 pyranne et 1,6 mg d'acide p-toluènesulfonique, entre 0 et 5° C, et on agite le mélange à la même température pendant 15 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (4/1) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 158 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1): Rf = 0,56;
IR (film liquide): v 2950, 2890,1740,1440,1350,1200,1130, 1070,1040,1025,970 cm"1;
s RMN (solution dans CDC13): ô 6,04-5,89 (1H, m), 5,8-5,14 ' (4H, m), 5,04-4,87 (1H, m), 4,87^,48 (2H, m), 4,25-3,22 (8H, m), 0,88 (3H, t).
Exemple 44
m Oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostène-13 trans-oate de tétrahydropyranyle-2 et oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la, 15R (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prosta-noate de tétrahydropyranyle-2 15 En opérant comme décrit dans l'exemple 6 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyl-2)-l la,15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 158 mg du produit préparé dans l'exemple 43, dissous dans 2 ml de méthanol, et en utilisant in 25 mg de catalyseur à 5 % de palladium sur noir, on obtient 158 mg du mélange des composés cherchés ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1): Rf = 0,47 et 0,53;
25 RMN (solution dans CDC13): ô: 6,04-5,88 (1H, m), 5,77-5,2 (0,8H, m), 5,04-4,88 (1H, m), 4,88^1,45 (2H, m), 4,40-3,20 (8H, m), 0,88 (3H, t).
Exemple 45
.w Acide oxo-9 dihydroxy-1 la,l5S (éthyl-3 cyclopentyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans oïque [ou (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE/] et acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15R (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostanoïque [ou (éthyl-3 cyclopentyl)-15 dihy-35 dro-13,14 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,]
En opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla (éthyl-4 transcyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par 130 mg du mélange d'esters 4(i préparé dans l'exemple 44, dissous dans un mélange de 0,5 ml de tétrahydrofuranne et de 5 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65%, on obtient 11 mg du dérivé cherché de PGE, sous forme d'une poudre blanche et 17 mg du dérivé cherché de dihydro-13,14 PGEj sous forme d'une huile, les caractéristiques 45 physiques de ces deux corps étant les suivantes:
1) (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEj: P.F. 107-108° C;
CCM (solvant de développement; chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,33;
so IR (tablette de KBr): v: 3500, 2950,2860,1740,1720,1080, 975 cm-';
rmn (solution dans cdc13): ô: 5,6 (2h, t), 5,39 (3h, large s), 4,25-3,64 (2h m), 2,75 (1h, dd), 0,88 (3h, t).
2) (éthyl-3 cyclopentyl)-15 dihydro-13,14 pentanor-55 16,17,18,19,20 PGE!;
CCM (solvant de développement: chloroforme-té trahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,46;
IR (film liquide): v: 3400,2940,2855, 2700-2200,1730, 1710, 1070 cm-1;
so RMN (solution dans CDC13): ô: 5,37 (3H, large s), 4,27-3,87, (1H, m), 3,56-3,28 (1H, m), 2,69 (1H, dd), 0,88 (3H, t).
Exemple de référence 20 Phénylséléno-2- hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyl-2 oxy)-h5 1 la, 15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans oate de méthyle
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 3,29 ml d'une solution 1,4 M de n-butyllithium dans du n-hexane à une
616 409
44
solution de 0,64 ml de diisopropylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne, à —70° C, et on agite le mélange à la même température pendant 20 minutes pour produire la solution de diisopropylamide lithique. On y ajoute goutte à goutte une solution de 1,01 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-11 a, 15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 14) dans 8 ml de tétrahydrofuranne, à —70° C, et on agite le mélange à cette température pendant 10 minutes. A la solution ainsi obtenue on ajoute goutte à goutte une solution de 1,5 g de diséléniure de diphényle dans 10 ml de tétrahydrofuranne, à —70° C, et on agite le mélange à la même température pendant 1 heure 'A. On verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'eau, par de l'acide chlorhydrique IN, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (6/1) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 852 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,54.
Exemple 46
Hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyl-2 oxy)-IIa,15S (propyl-3 cyclopentyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle
A une solution des 852 mg du produit préparé dans l'exemple de référence 20 dans un mélange de 15 ml d'acétate d'éthyle et de 9 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 0,9 ml d'eau oxygénée à 30%, à 37° C, et on agite le mélange à cette température pendant 30 minutes. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau, par une solution aqueuse de carbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 623 mg du composé cherché brut ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,35;
RMN (solution dans CC14): ô: 7,3-6,5 (1H, m), 6,05-5,0 (3H, m), 4,9-4,4 (2H, m), 4,4-3,0 (10H, m).
Exemple 47
Acidehydroxy-9a bis (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,!5S (pyro-pyl-3 cyclopentyl)-!5 pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-2 trans-13 trans-oïque
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par les 623 mg du produit préparé dans l'exemple 46, dissous dans un mélange de 5 ml d'éthanol et de 1,2 ml de tétrahydrofuranne, et en utilisant 2,4 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium, on obtient 567 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 10/1): Rf = 0,46.
Exemple 48
Acide oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,15S (propyl-3 cyclopentyl)-15pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque
En opérant comme décrit dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 567 mg du produit préparé dans l'exemple 47, dissous dans 12,8 ml d'éther diéthylique, et utilisant 10,5 ml de la solution d'acide chromique, on obtient 420 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques 5 suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 10/1): Rf = 0,42;
RMN (solution dans CC14): ô: 7,2-6,7 (1H, m), 6,5-5,1 (3H, m), 4,9-4,35 (2H, m), 4,3-3,1 (6H, m), 2,75 (1H, dd).
m
Exemple 49
Acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15S (propyl-3 cyclopentyl)-5penta-nor-16,17,18,19,20 prostadiène-2 trans,13 trans-oïque [ou (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 A2trans-PGE,J 15 En opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-10a (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 420 mg du produit préparé dans l'exemple 48, dissous dans un mélange de 1,5 ml de 2(i tétrahydrofuranne et de 8,4 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65%, on obtient 136 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acideacétique = 10/2/1): Rf = 0,32;
25 IR (film liquide): v: 3400, 2950,2860,1750,1700,1650,1420, 1160,1080,980 cm-1;
RMN (solution dans CDCI3): ô: 7,2-6,7 (1H, m), 6,1-5,45 (3H, m), 5,27 (3H, large s), 4,35-3,6 (2H, m), 2,75 (1H, dd).
k, Exemple de référence 21
Acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexyl)-2a formyl-3$ (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane
En opérant comme décrit dans l'exemple 6 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oïque par 1,15 g d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a formyl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2) dissous dans 30 ml de méthanol et en utilisant 290 mg de catalyseur à 5 % de palladium sur noir, on obtient 1,12 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,49;
,, IR (film liquide): v: 2970,2880,2730,1740,1430,1370,1240, 1125,1015,960 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 9,75 (1H, t), 5,3-4,9 (1H, m), 4,8-4,1 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,06 (3H, s).
so Exemple de référence 22
Acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla oxo-15 (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 21 55 mais en remplaçant l'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2aformyl-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane par les 1,12 g du produit préparé dans l'exemple de référence 21, dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec et en utilisant une suspension de 125 mg d'hydrure de sodium (pureté fii; 63%) dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec et une solution de 907 mg d'oxo-2 (éthyl-3 cyclopentyl)-2 éthylphosphate de diméthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 16) dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, on obtient 1,274 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: 65 CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = ' 2/1): Rf = 0,71;
IR (film liquide): v: 2950,2860,1730,1690,1660,1620,1430, 1370,1240,1200,1130,1020,970 cm"1;
45
616 409
RMN (solution dans CDC13): ô: 6,8-6,0 (2H, m), 5,4-4,9 (1H, m), 4,7-4,4 (1H, m), 3,63 (3H, s), 2,05 (3H, s), 0,9 (3H, t).
Exemple de référence 23 Acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la. hydroxy-I5S (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostène-13 trans-oate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 3 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la oxo-15 (éthyl-4 transcyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle par les 1,274 g du produit préparé dans l'exemple de référence 22, dissous dans 20 ml de méthanol, et en utilisant 278 mg de borohydrure de sodium, on obtient 512 mg du composé cherché, 449 mg de son isomère hydroxy-15R et 160 mg de leur mélange. Le composé cherché présente les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1: Rf = 0,39 (isomère hydroxy-15R: Rf = 0,50) ;
IR (film liquide): v: 3450,2950, 2860, 1735,1430, 1370, 1245, 1130,1020,970 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,8-5,4 (2H, m), 5,3-4,9 (1H, m), 4,8-4,5 (1H, m), 3,56 (3H, s), 2,05 (3H, s), 0,9 (3H, t).
Exemple de référence 24 Acétoxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (éthyl-3 cyclopentyl)-15pentanor-16,17,18,19,20prostène-13 trans-oate de méthyl
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 4 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy) 1 la hydroxy-15S (éthyl-4 transcyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oate de méthyle par les 512 mg du produit préparé dans l'exemple de référence 23, dissous dans 4 ml de chlorure de méthylène, et en utilisant 2,5 mg d'acide p-toluènesulfonique et 0,15 ml de dihydro-2,3 pyranne, on obtient 612 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 4/1): Rf = 0,50;
IR (film liquide): v: 2925, 2850,1730,1430,1370,1240,1195, 1130,1070,1020,970 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,8-5,3 (2H, m), 5,3-4,9 (1H, m), 4,9—4,5 (2H, m), 3,66 (3H, s), 2,05 (3H, s), 0,9 (3H, t).
Exemple 50
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la, 15S (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20prostène-13 trans-oate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple 9 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prosta-diène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par les 612 mg du produit préparé dans l'exemple de référence 24, dissous dans 8 ml de méthanol, et en utilisant 610 mg de carbonate de potassium, on obtient 576 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 4/1): Rf = 0,40;
IR (film liquide): v: 3450,2930,2850,1735,1430,1255,1200, 1130,1075,1020,970 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): ô: 5,7-5,15 (2H, m), 4,8-4,4 (2H, m), 3,59 (3H, s), 0,89 (3H, t).
Exemple de référence 25 Phénylséléno-2 hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la,15S (éthyl-3 cyclopentyl)-! 5 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 24 mais en remplaçant l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2)-
oxy)-lla,15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle par les 576 mg du produit préparé dans l'exemple 50, dissous dans 3 ml de tétrahydrofuranne sec, et en utilisant 1,7 ml d'une solution 1,4M de n-butyllithium dans du n-hexane, une solution de 0,34 ml de diisopropylamine dans 7 ml de tétrahydrofuranne sec, et une solution de 748 mg de diséléniure de diphényle dans 4 ml de tétrahydrofuranne sec, on obtient 259 mg du composé cherché et 136 mg de la matière de départ. Le composé cherché m présente les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,56;
IR (film liquide): v: 3450, 2930,2850, 1725, 1650, 1570,1430, 1350,1200,1135,1025,975 cm"1,
i5 RMN (solution dans CDCI3): ô: 7,9-7,3 (3H, m), 5,8-5,3 (2H, m), 4,9^t,5 (2H, m), 3,69 (3H, s), 0,9 (3H, t).
Exemple 51
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (éthyl-3 i,, cyclopentyl)-15pentanor-16,17,18,19,20prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple 51 mais en remplaçant le phényséléno-2 hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,15S (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-25 16,17,18,19,20 prostène-13 trans-oate de méthyle par les 259 mg du composé produit dans l'exemple de référence 25, dissous dans 4 ml d'un mélange (2/1) d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne, et en utilisant 0,3 ml d'eau oxygénée à 30%, on obtient 201 mg du composé cherché ayant les caractéristi-3(l ques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,47;
IR (film liquide): v: 3450, 2950, 2860, 1730,1660, 1440, 1200, 1140,1025,980 cm-1;
3, RMN (solution dans CDC13 : ô: 7,13 (1H, dt), 5,93 (1H, d), 5,9-5,3 (2H, m), 5,0-4,6 (2H, m), 3,8 (3H, s), 0,9 (3H, t).
Exemple 52
Acidehydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lla,l5S (éthyl-4o 3 cyclopentyl)-15pentanor-1617,18,19,20prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la hydroxy-15S (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prosta-45 diène-5 eis, 13 trans-oate de méthyle par les 201 mg du produit préparé dans l'exemple 51, dissous dans 2,4 ml d'un mélange (1/1) d'éthanol et de tétrahydrofuranne et en utilisant une solution de 95 mg d'hydroxyde de potassium dans 1 ml d'eau, on obtient 136 mg du composé cherché ayant les caractéristi-50 ques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,16;
IR (film liquide): v: 3450, 2940,2860, 1700,1650, 1430,1370, 1240,1130,1020,980 cm-1;
55 RMN (solution dans CDC13): Ô: 7,22 (1H, dt), 6,3 (2H, s), 5,95 (1H, d), 5,9-5,35 (2H, m), 5,0-4,6 (2H, m), 4,6-3,3 (7H, m), 3,0-1,1 (34H, m), 0,9 (3H, t).
Exemple 53
h() Acide oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-lIa,l5S (éthyl-3 cyclopentyl- )15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-2 trans, 13-oïque
En opérant comme décrit dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l la,15S (,5 (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis,13 trans-oïque par les 136 mg du produit préparé dans l'exemple 52, dissous dans 5 ml d'éther diéthylique, et en utilisant 4 ml de la solution d'acide chromique, on obtient
616 409
46
111 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène-méthanol = 20/1): Rf = 0,21;
IR (film liquide): v: 3450, 2950,2860,1740,1695,1650,1440, 1240,1130,1075,1035, 1020,975 cm-';
RMN (solution dans CDC13(: ô: 9,95 (1H, m), 7,25 (1H, dt), 5,95 (1H, d), 5,95-5,5 (2H, m), 5,1-4,6 (2H, m), 4,6-3,3 (6H, m), 0,9 (3H, t).
Exemple 54
Acide oxo-9 dihydroxy-I la, I5S (éthyl-3 cyclopentyl)-15pentanor-16, 17,18,19,20 prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque [ou (éthyl-3 cyclopentyl)-15pentanor-16,17,18,19,20 A2 trans-PGEfJ
En opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide dihydroxy-9a,15S (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1 la (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 trans-oïque par les 111 mg du produit préparé dans l'exemple 53, dissous dans un mélange de 0,5 ml de tétrahydrofuranne et de 5 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65%, on obtient 52 mg du composé cherché, sous forme de poudre blanche ayant les caractéristiques physiques suivantes: P.F. 135-137° C;
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydrofu-ranne-acide acétique = 10/2/1: Rf = 0,37;
IR (film liquide): v: 3500,2930,2860,1730,1700,1650,1240, 1080, 975 cm"1;
RMN (solution dans CDC13 + CD3OD + CD3COCD3): ô: 6,92 (1H, dt), 5,76 (IH, dt), 5,66-5,50 (2H, m), 4,3-3,6 (5H, m), 0,88 (3H, t).
s Exemple 55
Clathrate de cyclodextrine ß de la (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 A2 trans-PGE,
On ajoute une solution de 5,46 mg du produit préparé dans l'exemple 49 dans 1 ml d'éthanol à une solution de 64,88 mg de m cyclodextrine ß dans 2,7 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. On concentre ce mélange sous pression réduite, ce qui donne 70 mg du clathrate de cyclodextrine cherché. La teneur du produit en (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 A2trans-PGE, est de i5 7,8%.
Exemple 56
Clathrate de cyclodextrine $ de 1'(éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,
2(i On ajoute une solution de 4,84 mg du produit préparé dans l'exemple 8 dans 1 ml d'éthanol à une solution de 58,75 mg de cyclodextrine ß dans 2,4 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. On concentre ce mélange sous pression réduite, ce qui donne 63 mg du clathrate 25 de cyclodextrine cherché. La teneur du produit en (éthyl-4 trans-cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, est de 7,6%.
4 Blatt Zeichnungen
Claims (9)
- 616 4092REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'analogues de Prostaglandines de formule générale:^V5/\3W2/C00:'R(VII)<?H2»nÌH R" R'dans laquelle A représente un groupement de formule:ouCOOR(IX)dans laquelle R5 représente un groupe tétrahydropyranyle-2 nonsubstitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe tétrahydrofuranyle-2 ou un groupeéthoxy-1 éthyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, ou:s (2) Pour préparer un composé de la formule (VII) ci-dessus dans laquelle A représente un groupement de formule (VIIIA) ou (VIIIB), W représente un chaînon éthylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un chaînon éthylène ou viny-1(1 lène eis et Y représente un chaînon vinylène trans, ou bien X et Y représentent chacun un chaînon éthylène, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, on hydrolyse en groupes hydroxy les groupes OR5 d'un composé de formule générale:\y\COORdr'(xxx)(IV)W représente un chaînon éthylène ou vinylène trans, X représente un chaînon éthylène ou vinylène eis, Y représente un chaînon éthylène ou vinylène trans, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R2 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 8 atomes de carbone, R3, qui est attaché à l'atome de carbone en position 16, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et n représente 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on hydrolyse des composés analogues aux composés de formule (VII) comme précisé ci-dessous:(1) Pour préparer un composé de la formule (VII) ci-dessus dans laquelle A représente un groupement de formule (VIIIA), W représente un chaînon éthylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis cidessus, on hydrolyse en groupe hydroxy le groupe OR5 d'un composé de formule générale:'CHdans laquelle Zreprésenteou =O, X1 repré-x Nh sente un chaînon éthylène ou vinylène eis et Y1 représente un . chaînon vinylène trans, ou bien X1 et Y1 représentent chacun un chaînon éthylène, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, ou:(3) Pour préparer un composé de la formule (VII) ci-dessus dans laquelle A représente un groupement de formule (VIIIA) ou (VIIIB), W représente un chaînon éthylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un chaînon vinylène eis, Y représente un chaînon éthylène, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, on hydrolyse en groupes hydroxy les groupes OR5 d'un composé de formule générale:COOR<CH2>n(XXXIV)dans laquelle les divers symboles sont tels que définis ci-dessus et la double liaison carbone-carbone représentée est eis, ou:(4) Pour préparer un composé de la formule (VII) ci-dessus dans laquelle A représente un groupement de formule (VIIIB), W et X représentent chacun un chaînon éthylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, on hydrolyse un composé de formule générale:cook'10(ch~ )(xlv)2 n3616 409dans laquelle R'° représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de l à 4 atomes de carbone, ou un groupe tétrahydropyranyle-2 non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou un groupe tétrahydrofuranyle-2 ou éth-oxy-1 éthyle, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, pour transformer les groupes OR5 en groupes hydroxy et le groupement COOR'", quand il est autre qu'un groupe alcoxy-carbonyle, en groupe carboxy, ou:(5) Pour préparer un composé de la formule (VII) ci-dessus dans laquelle A représente un groupement de formule (VIIIA) ou (VIIIB), W représente un chaînon vinylène trans, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, on hydrolyse en groupe hydroxy le groupe OR5, ainsi que le groupe OR13 quand R13 est autre qu'un atome d'hydrogène, d'un composé de formule générale:"h-COOKV /\ <CHA (un)dans laquelle R13 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle-2 non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe tétrahydrofu-ranyIe-2 ou éthoxy-1 éthyle, les autres symboles sont tels que définis ci-dessus et la double liaison carbone-carbone représentée est trans, ou:(6) Pour préparer un composé de la formule (VII) ci-dessus dans laquelle A représente un groupement de formule (IV), W représente un chaînon éthylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un chaînon éthylène ou vinylène eis et Y représente un chaînon vinylène trans, ou bien X et Y représentent chacun un chaînon éthylène, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, on hydrolyse en groupes hydroxy les groupes OR5 d'un composé de formule générale:2 v COORh<ÇH2>n(XXX)(XXXIV)m dans laquelle Z représente ^;C=0, les autres symboles sont tels que définis ci-dessus et la double liaison carbone-carbone représentée est eis, en effectuant l'hydrolyse en milieu fortement acide qui, en une seule étape opératoire, produit, conco-mitamment à l'hydrolyse, la déshydratation d'un groupement A i-s de formule (VIIIB) en un groupement A de formule (IV), ou: (8) Pour préparer un composé de la formule (VII) ci-dessus dans laquelle A représente un groupement de formule (IV), W et X représentent chacun un chaînon éthylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de l à 4 -» atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, on hydrolyse un composé de formule générale:(XLV)Oïl R ÏCdans laquelle les divers symboles sont tels que définis ci-dessus, i5 pour transformer les groupes OR5 en groupes hydroxy et le groupement COOR"1, quand il est autre qu'un groupe alcoxy-carbonyle, en groupe carboxy, en effectuant l'hydrolyse en milieu fortement acide qui, en une seule étape opératoire, produit, concomitamment à l'hydrolyse, la déshydratation d'un 4(i groupement A de formule (VIIIB) en un groupement A de formule (IV), ou:(9) Pour préparer un composé de la formule (VII) ci-dessus dans laquelle A représente un groupement de formule (IV), W représente un chaînon vinylène trans, R représente un atome 45 d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, on hydrolyse en groupe hydroxy le groupe OR5, ainsi que le groupe OR13 quand R13 est autre qu'un atome d'hydrogène, d'un composé de formule générale:5(1f ,,2 ^COOR
- J\.dans laquelle Z représente J^;C=0, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, en effectuant l'hydrolyse en milieu fortement acide qui, en une seule étape opératoire, produit, concomitamment à l'hydrolyse, la déshydratation d'un groupement A de formule (VIIIB) en un groupement A de formule (IV), ou:(7) Pour préparer un composé de la formule (VII) ci-dessus dans laquelle A représente un groupement de formule (IV), W représente un chaînon éthylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un chaînon vinylène eis, Y représente un chaînon éthylène, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, on hydrolyse en groupes hydroxy les groupes OR5 d'un composé de formule générale:(CH.,),(1A1Ï)dans laquelle Z représente ^^C=0, les autres symboles sont tels que définis ci-dessus et la double liaison carbone-carbone représentée est trans, en effectuant l'hydrolyse en milieu forte-,,5 ment acide qui, en une seule étape opératoire, produit, concomitamment à l'hydrolyse, la déshydratation d'un groupement A de formule (VIIIB) en un groupement A de formule (IV), et facultativement on transforme en sels non-toxiques les compo-616 4094sés obtenus de formule (VII) dans lesquels R représente un atome d'hydrogène.
- 2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'hydrolyse du ou des groupes OR5, spécifiée sous (1), (2), (3),(4) et (5), du groupement COOR10, quand il est autre qu'un 5 groupe alcoxycarbonyle, spécifiée sous (4), et du groupe OR13, quand R13 est autre qu'un atome d'hydrogène, spécifiée sous(5), se fait par traitement au moyen d'une solution aqueuse d'un acide organique ou d'une solution aqueuse diluée d'un acide minéral, en présence ou non d'un solvant organique miscible à m l'eau.
- 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse du ou des groupes OR5, spécifiée sous (6), (7), (8) et (9), du groupement COOR10, quand il est autre qu'un groupe alcoxycarbonyle, spécifiée sous (8), et du groupe OR13, quand u R13 est autre qu'un atome d'hydrogène, spécifiée sous (9), se fait par traitement à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique ou minéral.
- 4. Procédé de préparation des composés de formule (VII) ci-dessus dans lesquels A représente un groupement de formule 20 (IV) et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (VII) dans lequel A représente un groupement de formule (VIIIB) par le procédé selon la revendication 1(1), (2), (3), (4)ou (5) et que l'on déshydrate l'anneau alicyclique A du produit. 25
- 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue la déshydratation par traitement à l'aide d'une solution aqueuse d'acide organique ou minéral.
- 6. Procédé de préparation des composés de formule (VII) :i-dessus dans lesquels R représente un atome d'hydrogène et i» les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, :aractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (VII)dans lequel R représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 itomes de carbone par le procédé selon la revendication 1 (1),'2), (3), (4) ou (5) et que l'on soumet le produit à l'action d'une 35 iolution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal ilcalin ou à l'action de levure boulangère, et facultativement on ransforme en sels nontoxiques les composés obtenus de for-nule (VII) dans lesquels R représente un atome d'hydrogène.
- 7. Procédé de préparation des composés de formule (VII) 40 :i-dessus dans lesquels R représente un groupe alcoyle conte-îant de 1 à 12 atomes de carbone et les autres symboles sont tels lue définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on >répare un composé de formule (VII) dans lequel R représente in atome d'hydrogène par le procédé selon la revendication 1 et 45 [ue l'on soumet le produit à l'estérification.
- 8. Procédé de préparation des clathrates de cyclodextrine les composés de formule (VII) ci-dessus, caractérisé en ce [u'on prépare un composé de formule (VII), dans lequel les livers symboles sont tels que définis dans la revendication 1, par 50 s procédé selon la revendication 1, et en ce qu'on fait réagir le iroduit avec une cyclodextrine.On connaît différents types de Prostaglandines, dépendant, entre autres, de la structure de l'anneau alicyclique et des substituants qu'il porte. Par exemple, les anneaux alicycliques des Prostaglandines F (PGF), E (PGE) et A (PGA) ont respectivement les structures:et(II)(III)(iv)Dans les formules ci-dessus et dans les autres formules du présent texte, les lignes pointillées indiquent, d'accord avec les règles généralement admises en nomenclature, que le groupement attaché se tient derrière le plan général du système de l'anneau, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration a, les lignes épaissies'^^, indiquent que le groupement se tient devant le plan général du système, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration ß, et la ligne en zig-zag ^ indique que le groupement est en configuration a ou ß.Ces composés sont répartis en subdivisions selon la position de la ou des doubles liaisons dans la ou les chaînes latérales attachées en positions 8 et 12 à l'anneau alicyclique. Ainsi, les composés PG[ ont une double liaison trans entre C13 et C14 (A13 trans) et les composés PG2 ont une double liaison eis entre C5 et C6 et une double liaison trans entre CI3 et C14 (A5 eis, A13 trans). Par exemple, les Prostaglandines Fla (PGFla) et Ej (PGE,) sont caractérisées, respectivement, parles structures suivantes:etLe présent brevet a trait à des procédés de préparation de louveaux analogues de Prostaglandines. Les Prostaglandines ont des dérivés de l'acide prostanoïque, qui a la formule ui vante:(I)(v)(vi)I IOKOHLes structures des PGF2a et PGE2, en tant que membres du groupe PG2, correspondent, respectivement, aux structures des 65 formules (V) et (VI) avec une double liaison eis entre les atomes de carbone en positions 5 et 6. Les composés dans lesquels la double liaison entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 des membres du groupe PGj est remplacée par un chaînon5616 40<,-%Al2/-"oor(vii)[dans laquelle A représente un groupement de formule (IV) tel qu'indiqué précédemment ou un groupement de formule:éthylène sont connus sous le nom de dihydro-prostaglandines,par exemple: dihydro-prostaglandine-F,a (dihydro-PGF,„) et dihydro-prostaglandine-E, (dihydro-PGEi).En outre, lorsqu'un ou plusieurs groupes méthylènes sont ajoutés au ou éliminés du groupe aliphatique attaché en position 12 à l'anneau alicyclique des Prostaglandines, les composés,conformément aux règles usuelles de la nomenclature organique, sont appelés homoprostaglandines (groupe méthylène ajouté) ou norprostaglandines (groupe méthylène éliminé), et lorsque plus d'un groupe méthylène est ajouté ou éliminé, le nombre est indiqué par di-, tri-, etc ..., avant le préfixe «homo»ou «nor».Les Prostaglandines sont généralement connues comme ayant des propriétés pharmacologiques; par exemple, elles stimulent les muscles lisses, ont une action hypotensive, diurétique, bronchodilatatrice et antilipolytique et aussi inhibent l'agrégation des plaquettes sanguines et la sécrétion d'acide gastrique; en conséquence, elles sont utiles dans le traitement de l'hypertension, de la thrombose, de l'asthme et des ulcères gastro-intestinaux, dans le déclenchement du travail et de l'avortement chez les femelles gravides de mammifères, dans la prévention de l'artériosclérose et commes agents diurétiques.Ce sont des substances liposolubles qu'on peut obtenir an très petites quantités à partir de différents tissus animaux qui sécrètent des Prostaglandines dans l'organisme vivant.Par exemple, les PGE et les PG A ont une action inhibitrice sur la sécrétion d'acide gastrique et peuvent donc être utilisées pour le traitement des ulcères gastriques. Elles inhibent aussi la libération d'acides gras provoquée par l'épinéphrine et, de ce fait, elles réduisent la concentration des acides gras libres dans le w ^ représente un chaînon éthylène (—CH2CH2—) ou vinylène ou(viiia)(viiib)sang et sont donc utiles pour la prévention de l'artériosclérose et de l'hyperiipémie. La PGE] inhibe l'agrégation des plaquettes sanguines et ainsi élimine le thrombus et prévient la thrombose. Les PGE et les PGF ont une action stimulante sur les muscles lisses et accroissent le péristaltisme intestinal ; ces actions indiquent leur utilité thérapeutique sur l'iléus post-opératoire et comme purgatifs. En outre, les PGE et les PGF peuvent être utilisées comme oxytociques, comme abortifs aux premier et second trimestres, dans la délivrance du placenta après le travail, et comme contraceptifs oraux parce qu'elles régularisent le cycle sexuel des femelles de mammifères. Les PGE et les PGA ont des actions vasodilatatrices et diurétiques. Les PGE sont utiles pour améliorer l'état des patients souffrant de troubles vasculaires cérébraux parce qu'elles accroissent le flux sanguin cérébral, et sont aussi utiles pour le traitement des états asthmatiques chez les patients a cause de leur action bronchodilatatrice.Au cours de la dernière décennie, des recherches ont été faites à une échelle très importante afin de découvrir, entre autres, des produits nouveaux ayant les propriétés pharmacologiques des Prostaglandines «naturelles», ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés pharmacologiques inconnues jusqu'alors. Ainsi, les Prostaglandines divulguées dans le brevet français 2 263 756 ont en position 15 un groupe cyclobutyle substitué. Il a en outre été divulgué des Prostaglandines qui ont en position 15 un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, soit non substitué (brevet français 2 267 097), soit substitué par un groupe aryle ou arylméthyle (brevet français 2 313 920), soit substitué seulement en position 16 (brevet français 2 315 912). On a maintenant trouvé qu'en remplaçant le groupe pentyle situé au bout du groupe aliphatique attaché en position 12 à l'anneau alicyclique des Prostaglandines et de certains de leurs analogues par un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle substitué ailleurs qu'en position 16 (et éventuellement aussi en position 16), les propriétés pharmacologiques des Prostaglandines «naturelles» sont, dans certains aspects de leurs activités, améliorées ou modifiées.Le présent brevet a donc trait à la préparation de nouveaux analogues de Prostaglandines de formule générale:trans (-CH=CH-), X représente un chaînon éthylène ou vinylène eis, Y représente un chaînon éthylène ou vinylène trans, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R2 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 8 atomes de carbone, R3 qui est attaché à l'atome de carbone en position 16, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et n représente 4 ou 5] ainsi que des clathrates de cyclodextrine de ces acides et esters et, quand R représente un atome d'hydrogène, de leurs sels non-toxiques (par exemple de sodium). De préférence, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe alcoyle à 2 ou 3 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, A représente un groupement de formule (VIIIA) ou (VIIIB) et les groupes hydroxy représentés en configuration a ou ß dans les formules (VII), (VIIIA) et (VIIIB) sont attachés à l'atome de carbone en configuration a.50(CH2)nII doit être entendu que la structure:55 dans la formule générale (VII) et dans les formules qui en découlent, dans le présent texte, représente un gro.upe cyclopentyle ou cyclohexyle.
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