KR890002084A - 3-데메틸-4-플루오로메발론산 유도체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 기초로하는 약제학적 생성물, 이들 용도 및, 중간체 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (6)
- 일반식(I)의 3-데메틸-4-플루오로메발론산 유도체 및 상응하는 일반식(II)의 유리 디하이드록시 카복실산, 및 이의 약제학적으로 유용한 염 및 에스테르.상기식에서, Y-X-R은A) 하기 일반식(III)의 그룹,B) 하기 일반식(IV)의 그룹.C) 하기 일반식(V)의 그룹.D) 하기 일반식(VI)의 그룹을 나타내며.(VI)상기 일반식(III)에서, Y-X는 CH2O 또는 CH2S 그룹이고, R1및 R5는 동일하거나 상이하며, a) 수소 또는 할로겐, b) 탄소수 4내지 8의 사이클로알킬, 또는 핵중에서 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 각각의 탄소수가 1내지 4인 알킬 또는 알콕시로 1내지 3회 치환될 수 있는 페닐 라디칼, 또는 c) 탄소수 1내지 18의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 18의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼[여기에서, 알킬 및 알케닐 라디칼은 또한) 탄소수 10이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 라디칼, 또는 탄소수 3내재 7의 사이클로알콕시 라디칼, 또는 탄소수 3내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 라디칼,)할로겐, 하이드록실, 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬, 비치환된 페닐 또는-또는-티에닐 라디칼, 또는 핵중에서 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시에 의해 1내지 3회 치환되는 페닐 또는-또는-티에닐라디칼,)비치환된 페닐시, 벤질옥시, 또는-또는-티에닐옥시 라디칼, 또는 핵중에서 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 4의 알콕시에 의해 1내지 3회 치환되는 페녹시, 벤질옥시 또는-또는-티에닐옥시 라디칼, 또는)그룹 (여기에서, R6는 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 또는 각각 탄소수 3내지 8인 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 라디칼, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시에 의해 1내지 3회 치환되는 페닐 라디칼, 또는 3-피리딜 라디칼이다)에 의해 1내지 3회 다시 치환될 수 있다]을 나타내고, R2및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬, 할로겐 또는 탄소수 1내지 4의 알콕시를 나타내며, R3는 수소, 할로겐, 탄소수 1내지 4 이하의 알킬 또는 알케닐, 탄소수 1내지 4의 알콕시, 또는 할로겐 또는 C1 내지 C4알킬에 의해 1내지 3회 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, 상기 일반식(IV)에서, X-Y는 CH=CH 또는 CH2-CH2이고, Z는 단일결합 또는 CH2를 나타내고, R7는 탄소수 3내지 7의 지환족 탄화수소 라디칼, 또는 핵중에서 할로겐, 트리플루오로메틸, 각각의 탄소수가 1내지 6인 알킬 또는 알콕시, 또는 하이드록시 메틸로 1내지 3회 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내거나, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 라디칼(여기에서, 헤테로방향족 라디칼은 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 각각의 탄소수가 1내지 6인 알킬 또는 알콕시로 1내지 6인 알킬 또는 알콕시로 1내지 2회 치환될수 있다)를 나타내며 R8및 R9는 수소, 할로겐,트리플루오로메틸, 또는 각각의 탄소수가 1내지 6인 알킬 또는 알콕시를 나타내고, 상기 일반식(V)에서, X-Y는 CH=CH 또는 CH2-CH2이고, A는 CH 또는 N을 나타내고, R10은 H, 직쇄 C1내지 C4알킬, 측쇄 C3내지 C6알킬, 트리플루오메틸 또는 퍼플루오로이소프로필을 나타내고, R11은 H, 직쇄 C1내지 C4알킬, 측쇄 C3내지 C6알킬, 환의 탄소수가 5내지 8인 사이클로알킬, 또는 직쇄 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있는 페닐을 나타내며, R12는 H, 직쇄 C1내지 C4알킬, 측쇄 C3내지 C6알킬, 환의 탄소수가 5내지 8인 사이클로알킬, 또는 직쇄 C1내지 C3알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 할로겐에 의해 다시 1또는 2회 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, 상기 일반식(VI)에서, X-Y는 CH=CH 또는 CH2-CH2그룹이고, G-E는 원자서열 a) N-C(1H-피롤-2-일) b) S-C(2-티에닐) c) C-N(1H-피롤-3-일) d) C-O(3-푸릴)또는 e) C-S(3-티에닐)를 나타내묘, R13은 H, 직쇄 C1내지 C4알킬, 측쇄, C3내지 C6알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 불소, 염소 또는 메틸에 의해 임의로 1내지 2회 치환되는 페닐을 나타내고, R14는 H, 직쇄 C1내지 C4알킬, 측쇄 C3내지 C6알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 페닐을 나타내고, R15는 H, 환의 탄소수가 5내지 8인 사이클로알킬, 측쇄 C3내지 C6알킬, 또는 직쇄 C1내지 C3알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 다시 1내지 2회 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R16은 H, 직쇄C1내지 C3알킬, 측쇄 C3내지 C6알킬, 환의 탄소수가 5내지 8인 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 또는 직쇄 C1내지 C3알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 다시 1내지 2회 치환될 수 있는 페닐을 나타내며, R14및 R16이 함께는 또한 탄소수 4의 공액(conjugated) 불포화 라디칼을 나타냄으로써, R14및 R16은 융합된(fused-on)방향족 시스템을 형성한다.
- 1) a) 일반식(VII)의 플루오로 신톤을 일반식(VIII)의 페놀 또는 티오페놀과 반응시켜 일반식(IX)의 에테르를 수득하고, b) 생성된 일반식(I)의 에테르를 가수분해 시켜 상응하는 일반식(X)의 헤미아세탈을 수득하고, c) 생성된 일반식(X)으로 헤미아세탈을 산화시켜 상응하는 일반식(XI)의 락톤을 수득하고, d) 일반식(XI)의 보호된 하이드록시 락톤을 Y-X-R 그룹이 일반식(III)의 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-a)의 화합물로 전환시키고, 필요한 경우 생성된 일반식(I-a)의 화합물을 일반식(II-a)의 상응하는 개쇄(open0chain) 디하이드록시 카복실산 또는 이의 염 또는 이의 에스테르로 전환시키고, 필요한 경우 생성된 염 또는 에스테르를 유리 디하이드록시 카복실산으로 전환시키거나, 필요한 경우, 유리 카복실산을 염 또는 에스테르로 전환시키거나, 2) a) 일반식(VII)의 플루오로 신톤을 트리페닐 포스핀과 반응시켜 일반식(XII)의 포스포늄염을 수득하소 b) 생성된 일반식(XII)의 포스포늄염을 일반식(XIII)의 방향족 알데히드와의 비히터(Wittig) 반응에서 일반식(XIV)의 4-플루오로-5-아릴에텐-치환된 데메틸 메발론산 유도체를 전환시키고, c) 생성된 일반식(XIV)의 화합물에서 R21아세탈 작용기를 산 가수분해시키고 R20보호기를 산 가수분해 시키거나 산화시켜 제거하거나 가수소분해시켜 제거하여 일반식(XV)의 락톨을 수득하고, d) 일반식(XV)의 화합물을 산회시켜 R이 일반식(I)에서 B) 내지 D)로 정의한 그룹의 의미를 나타내는 일반식(I-b)의 락톤을 수득하고, e) 필요한 경우 Y-X가 (-CH=CH-)기인 일반식 (I)의 화합물을 수소화시켜 Y-X가(-CH2-CH2-)기인 일반식(I)의 화합물을 수득하고 [이는 또한 일반식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물을 수소화시켜 Y-X가 (-CH2-CH2-)기인 상응하는 화합물을 수득할 수도 있다], 필요한 경우 하이드록시 락톤(I)를 상응하는 유리 하이드록시산(II) 또는 이의 염으로 전환시키거나, 필요한 경우 유리하이드록시산(II) 또는 하이드록시 락톤(I)으로부터 상응하는 에스테르를 제조함을 특징으로하여, 제1항에서 정의된 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 유용한 염 및 에스테르를 제조하는 방법.상기식에서, R20은 염기 및 약산에 안정한 보호기를 나타내고, R21은 약산에 의해 제거될 수 있는 아세탈 보호기(예:벤질, 메틸 또는 에틸)를 나타내고, R1내지 R5는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, X는 산소 또는 황이고, 일반식(I-b),(XIII),(XIV) 및(XV)에서 R은 일반식(I)에서 B) 내지 D)로 정의한 그룹의 의미를 나타내며 일반식(VII)에서 불소원자는 R 또는 S배위를 갖는다.
- 일반식(VII)의 플루오로 신톤 및, R20및 R21이 수소인 상응하는 비호호된 화합물.상기식에서, R20은 염기 및 약산에 안정한 보호그룹을 나타내고, R21은 약산에 의해 제거될 수 있는 아세탈 보호그룹을 나타내며, 불소원자는 R 또는 S 배위를 갖는다.
- a) 일반식(XVII)의 글라이코시드를 일반식 (XVIII)의 화합물로 전환시키고, b)생성된 일반식 (XVIII)의 화합물을 아실화제로 아실화시켜 일반식(XIX)의 화합물을 수득하고, c) 1) 수득된 일반식(XIX)의 아실 화합물을 플루오르화제와 반응시켜 일반식(XXa)의 화합물을 수득하거나, 2)일반식(XIX)의 아실 화합물을, R22를 갖는 산의 존재하에서 공지된 방법으로, 2급 알콜 작용기의 배위를 역전시킴으로써 일반식(XXI)의 글라이코시드로 전환시키고, 생성된 일반식(XXI)의 화합물로부터 알칼리 가수분해시켜 아실 보호기를 제거한 다음, 위치 선택적 아실화시켜 일반식(XXII)의 화합물을 수득하고 일반식(XXII)의 화합물을 플루오르화제와 반응시켜 일반식(XXb)의 화합물로 전환시키고, d)일반식(XXa) 또는 (XXb)의 플루오로 유도체로 부터 아실기 R22를 제거하고, 1급 알콜 작용기를 일반식(VII)의 상응하는 1급 요오다이드(플루오로 신톤과 동등)로 전환시키고, 필요한 경우 저 R20및 R21을 가수분해시켜 제거함을 특징으로 하여, 제3항에서 정의된 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R20및 R21은 일반식(VII)에서 정의한 바와 같으며,알킬기 또는 벤조일기이다.
- 제1항에서 청구된 화합물을 함유하는 약제학적 생성물.
- 고콜레스테롤혈증의 예방 및 치료를 위한 제1항 에서 정의된 화합물의 용도.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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| NZ225345A (en) | 1991-05-28 |
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