HU205071B - Process for producing 3-demethyl-4-fluoromevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 3-demethyl-4-fluoromevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU205071B HU205071B HU883595A HU359588A HU205071B HU 205071 B HU205071 B HU 205071B HU 883595 A HU883595 A HU 883595A HU 359588 A HU359588 A HU 359588A HU 205071 B HU205071 B HU 205071B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- aryl
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical class OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 7
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 173
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 16
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 9
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- LSMAIBOZUPTNBR-UHFFFAOYSA-N phosphanium;iodide Chemical compound [PH4+].[I-] LSMAIBOZUPTNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CC=N1 CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PHKXHFQLAOKHSU-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4,6-dichlorobenzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=C(Cl)C=C(Cl)C=1)S)C1=CC=C(F)C=C1 PHKXHFQLAOKHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVUTXFLCQMYHRF-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PVUTXFLCQMYHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930191593 Alloside Natural products 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PHDCKMQIVRXHHH-IUYQGCFVSA-N O[C@@H](CCOC1=O)[C@H]1F Chemical compound O[C@@H](CCOC1=O)[C@H]1F PHDCKMQIVRXHHH-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- VKTOBGBZBCELGC-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenoxy)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1O[P+](OC=1C=CC=CC=1)(C)OC1=CC=CC=C1 VKTOBGBZBCELGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDWPBSAPAJJTHA-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-fluorohexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](F)C(O)=O CDWPBSAPAJJTHA-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NYHNVHGFPZAZGA-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCC[C@H](O)C(O)=O NYHNVHGFPZAZGA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MBDFDLSVQFDXOV-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MBDFDLSVQFDXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- ZJKMAALFNLKYLI-NKPWLCKDSA-N (4s,5r,6r)-5-fluoro-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,6-dimethylphenyl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C(C)=CC=1C1=CC(C)=CC(C)=C1\C=C\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)[C@H]1F ZJKMAALFNLKYLI-NKPWLCKDSA-N 0.000 description 1
- WPRGJZXTOKQBGF-CATJVXNVSA-N (4s,5r,6r)-5-fluoro-6-[(e)-2-[2-(4-fluorophenyl)-4-phenyl-6-propan-2-ylphenyl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)CC(=O)O1)F)=C/C=1C(C(C)C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 WPRGJZXTOKQBGF-CATJVXNVSA-N 0.000 description 1
- KMIIEJDAJIVNLP-PKWYXORUSA-N (4s,5r,6r)-5-fluoro-6-[(e)-2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)CC(=O)O1)F)=C/C=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 KMIIEJDAJIVNLP-PKWYXORUSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIAYPRRDRLEHOH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,6-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=C(C=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 LIAYPRRDRLEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKPZOYFDAMJOK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4-phenyl-6-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound O=CC=1C(C(C)C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 FTKPZOYFDAMJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQTKEKXKXJALQN-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound CCCCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1C=O PQTKEKXKXJALQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZYLEIWHTWHCU-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CN=C1 DPZYLEIWHTWHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHNMIVBLLOCIM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 OGHNMIVBLLOCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F.CCNCC Chemical compound F[S](F)F.CCNCC XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229910002674 PdO Inorganic materials 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLFWAQPGKOZSI-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]methanol Chemical compound OCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 XFLFWAQPGKOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940057499 anhydrous zinc acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- IVGONYPSTXBTGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 IVGONYPSTXBTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)C XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWDQAKDVQNVAR-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN=C1 YCWDQAKDVQNVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WVEPPXXXZXVMAR-UHFFFAOYSA-N formic acid;toluene Chemical compound OC=O.CC1=CC=CC=C1 WVEPPXXXZXVMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229910001505 inorganic iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005650 intramolecular substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000444 normolipidemic effect Effects 0.000 description 1
- JMNCJJGBEAVHBW-UHFFFAOYSA-N o-[2-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4,6-dichlorophenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=S)OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JMNCJJGBEAVHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 32 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
HU 205071 Β
R20 jelentése bázisokkal és gyenge savakkal szemben stabil védőcsoport,
R21 jelentése gyenge savakkal lehasítható acetál védőcsoport, és a fluoratom R- vagy S- konfigurációjú leheta) egy (VIH) általános képletű tiofenollal egy (IX) általános képletű szulfiddá alakítják, majd a (EX) általános képletű szulfidot a megfelelő (X) általános képletű félacetállá hidrolizálják, amelyet a megfelelő (XI) általános képletű laktonná oxidálnak, majd a (XI) általános képletű védett hidroxi-laktont az R20 védőcsoport lahasításával olyan © általános képletű vegyületté alakítják - a képletben -Y-X-R jelentése (TU) általános képletű csoport -, ezt kívánt esetben a megfelelő nyílt láncú (Π) általános képletű dihídroxi-karbonsavvá vagy ennek sójává alakítják, a sót kívánt esetben szabad dihidroxi-karbonsavvá vagy kívánt esetben a szabad karbonsavat sóvá alakítják
b) trifenil-foszfinnal egy (XII) általános képletű foszfónium-sóvá reagáltatják, a (XH) általános képletű foszfónium-sót Wittig-reakcióban egy (XI© általános képletű aromás aldehiddel egy (XIV) általános képletű 4-fluor-5-aril-etenil szubsztituált demetilmevalonsav-származékká alakítják, a (XIV) általános képletű vegyületben - a -CH=CHcsoport kívánt esetben végzett hidrogénezése után - az R21-acetálcsoportot savasan hidrolizálják, és az R20 védőcsoportot eltávolítják, így a (XV) általános képletű laktolt kapják, amelyet - kívánt esetben végzett hidrogénezés után - © általános képletű laktonná oxidálnak, kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében -Y-X- jelentése -CHxCH- csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrogénezik, amelynek képletében -Y-X- jelentése -CH2-CH2- csoport, kívánt esetben az © általános képletű hidroxi-laktont a megfelelő (© általános képletű szabad hidroxisavvá, illetve ezek sójává reagáltatják,
A találmány szerinti vegyületeket gátolják a HMGCoA-reduktáz enzimet, amely a koleszterin bioszintézisének sebességét meghatározó enzim.
A találmány tárgya eljárás 3-demetil-4-fluor-mevalonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 30
Az érelmeszesedés valamint a szív- és keringési megbetegedések elsődleges rizikófaktora a magas koleszterintartalom [Kannel és munkatársai, Am. Intem. Med. 74 (1971), 1]. A humán koleszterin-bíoszintézis kulcsenzimének, a HMG-CoA-reduktáz aktivitásának 35 befolyásolása az egyik hatásos mód, amellyel az érelmeszesedés kezelhető.
1976-ban Endo és munkatársai [J. Antibiotics, 29, (1976) 1346] és Brown és munkatársa (J. Chem. Soc. Perkin 11976, 1165) mikroorganizmus-kultúrák folya- 40 dekában felfedezték a HMG-CoA-reduktáz hatásos kompetív inhibitorát, a kompaktint, amely a 3-demetilmevalonsav származéka. A 3 537 798 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat (amely megfelel a 0 216127 számú európai közzétételi irat- 45 nak, és a 900 844 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek) olyan kompaktin-származékokat ír le, amelyek a 6-os helyzetben helyettesített fenoxicsoportot tartalmaznak.
A 3 530797 számú német szövetségi köztár- 50 saságbeli közrebocsátási iratban (megfelel a 0217 092 számú európai közzétételi iratnak, 900 887 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek) olyan kompaktin-származékokat közölnek, amelyek a 6-os helyzetben megfelelően helyette- 55 sített benzil- vagy benzilidén-csoportokat tartalmaznak, valamint közük ezeknek szabad karbonsavját, észterét és sóit.
A 3 632 893 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban olyan kompaktin-származékokat említenek, amelyekhez 6-os szénatomon helyettesített tiofenoxi-csoport kapcsolódik, és amelyek szulfoxidjait és szulfonjait a HMG-CoA-reduktáz gátlójaként javasolják.
Bár ismert, hogy a kompaktin-lakton szerkezet helyettesítőjének kismértékű változása a HMG-CoA-reduktázra kifejtett gátló hatást jelentősen csökkenti [Stokker és munkatársai, J. Org. Chem. 51 (1986) 4931, vagy 0 142146 számú európai közrebocsátási irat], meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy azok a kompaktin-származékok, amelyek a laktonszerkezet 4helyzetében fluoratomot tartalmaznak, a koleszterin bioszintézisre erős gátló hatást fejtenek ki.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 3-demetil-4-fluor-mevalonsav-származékok, valamint a (© általános képletű megfelelő szabad dihidroxi-karbonsavak, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására - az (I), illetve (II) általános képletben -Y-X-R jelentései
A) egy ©I) általános képletű csoport - a képletben
-Y-X- jelentése -CH2S- csoport és
R'és R5 jelentése azonos vagy eltérő és halogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, amely 1-3-szorosan egy halogénatommal vagy trífluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal van helyettesítve,
R3 jelentése halogénatom,
Β) (IV) általános képletű csoport - a képletben
-X-Y- együttes jelentés -CH=CH- vagy -CH2-CH2csoport,
R7 jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és
HU 205 071 Β
R8 jelentése halogénatom, trifuor-metil-csoport, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R9 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
C) egy (V) általános képletű csoport - ahol -X-Y- együttes jelentés -CH=CH- vagy -CH2-CH2csoport,
A jelentése -CH- csoport vagy nitrogénatom,
R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R11 jelentése fenilcsoport, amely egy- vagy kétszeresen halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal van helyettesítve,
R12 jelentése fenilcsoport.
A találmány tárgyához tartoznak azoknak az enantiomereknek az előállítási eljárásai, amelyek (I) általános képletűek, és abszolút konfigurációjuk 3S, 4R vagy 4S, 5R, valamint az ezekből kapható nyílt láncú (II) általános képletű karbonsavak, illetve ezek sói, amelyeknek ugyanez az abszolút konfigurációja.
A (II) általános képletű megfelelő dihidroxi-karbonsavak győgyászatilag elfogadható sóira megemlítjük az alkálifémsókat vagy az ammóniumsókat.
A találmány szerinti (I), ill. (II) általános képletű vegyületek közül az alábbi vegyületek előnyösek.
A) Ha -Y-X-R jelentése egy (III) általános képletű csoport, akkor a következő szubsztituensjelentések az előnyösek:
R1 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, amely 1-3-szorosan egy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal van helyettesítve,
R3 jelentése fluoratom vagy klóratom.
B) Ha-Y-X-R jelentése egy (IV) általános képletű csoport, akkor a szubsztltuensek előnyös jelentései a következők:
R7 jelentése 4-klór-fenil-, 2-klór-feniI-, 3-klórfenil-, 4-bróm-fenil-, 4-fluor-fenil-,
R8 jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport,
1-4 szénatomos alkilcsoport
R9 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport.
C) Ha -Y-X-R jelentése (V) általános képletű csoport, akkor az előnyös szubsztituensjelentések a következők:
A jelentése -CH- csoport vagy nitrogénatom, R10 szubsztltuensek közül előnyös a metil-, izopropilcsoport;
az R11 szubsztltuensek közül előnyös a 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klórfenilcsoport.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, illetve (II) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy egy (VII) általános képletű fluor-szitont - a képletben R20 jelentése bázisokkal és gyenge savakkal szemben stabil védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, p-metoxi-benzil-csoport vagy tercbutil-difenil-szilil-csoport,
R21 jelentése gyenge savakkal lehasítható acetál védőcsoport, így benzilcsoport, metilcsoport, etilcsoport és a fluoratom R- vagy S- konfigurációjú lehet,
a) egy (VIII) általános képletű tiofenollal R’.R3, R5 jelentése az (I) általános képletben megadott reagáltatva egy (IX) általános képletű szulfiddá alakítjuk - a képletben
R1, R3, R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott
R20ésR21 jelentése a (VII) általános képletnél megadott és
X jelentése a (VIII) általános képletnél megadott -, majd a (IX) általános képletű szulfidot a megfelelő (X) általános képletű félacetállá hidrolizáljuk - a képletben
R1, R3, R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott és
R20 jelentése a (VII) általános képletnél megadott -, majd a (X ) általános képletű félacetált a megfelelő (XI) általános képletű laktonná oxidáljuk - a képletben R1 R3, R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott és
R20 jelentése a (VII) általános képletnél megadott és a (XI) általános képletű védett hidroxilaktont az R20 védőcsoport eltávolításával olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a képletben
-Y-X-R jelentése egy (III) általános képletű csoport, majd kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő nyílt láncú (II) általános képletű dihidroxi-karbonsavvá vagy ennek sójává alakítjuk, kívánt esetben az így kapott sót szabad dihidroxi-karbonsavvá vagy kívánt esetben a kapott szabad karbonsavat sóvá alakítjuk, vagy
b) trifenil-foszfinnal egy (ΧΠ) általános képletű foszfónium-sóvá reagáltatjuk - a képletben
R20ésR21 jelentése a (VII) általános képletnél megadott szubsztltuensek majd a (XII) általános képletű foszfónium-sót Wittigreakcióban (XIH) általános képletű aromás aldehiddel - a képletben
R jelentése a (IV), illetve (V) általános képletben az -X-Y- csoporthoz kapcsolódó csoport egy (XIV) általános képletű 4-fluor-5-aril-etenilszubsztituált demetil-mevalonsav-származékká reagáltatjuk- a képletben
R jelentése a fenti,
R20ésR21 jelentése a (VII) általános képletnél megadott szubsztltuensek a (XIV) általános képletű vegyületben - a -CH=CHcsoport kívánt esetben végzett hidrogénezése után - az R21-acetálcsoportot savasan hidrolizáljuk, és az R20 védőcsoportot savasan hidrolizáljuk, oxidációval eltávolítjuk vagy hidrogenolitikusan lehasítjuk, és így egy (XV) általános képletű laktolt kapunk - a képletben
I
HU 205 071 Β
-X-Y- jelentése-CH2-CH2-vagy
-CH=CH- képletű csoport,
R jelentése a fenti, majd a (XV) általános képletű vegyületet - a -CH=CHcsoport kívánt esetben végzett hidrogénezése után - (I) általános képletű laktonná oxidáljuk - a képletben
R jelentése a fenti, kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
-Y-X- jelentése -CH=CH- csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrogénezzük, amelynek képletében
-Y-X- jelentése -CH2-CH2- csoport, kívánt esetben az (I) általános képletű hidroxi-laktont a megfelelő (II) általános képletű szabad hidroxi-savvá, illetve ennek sójává alakítjuk.
Az a) eljárásban célszerűen olyan körülmények között dolgozunk, amelyet a 0 216 127 számú európai közzétételi irat közöl. Különösen aira az esetre, hogyha olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében X jelentése kénatom, akkor megfelelő reakciókörülményeket találunk a 36 328 936 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban.
A (XIH) általános képletű aromás aldehideknél R szubsztituens jelentése az (I) általános képletnél B)C)-nél felsorolt szubsztituensek. így erre a vegyületre a következő képletek lehetségesek: (XHIa) és (XlIIb) általános képletek.
Azoknak a (XH) általános képletű foszfóniumsóknak az előállítása, amelyek képletében R20 és R21 jelentése a (VII) általános képletnél megadott szubsztituensek, úgy történik, hogy előnyösen egy (VII) általános képletű fluorszitont trifenil-foszfínnal magas hőmérsékleten, előnyösen 50-120 °C hőmérsékleten összeolvasztunk.
A (XIV) általános képletű vegyületek előállításánál a Wittig-reakciót a következő irodalom szerint végezzük: Wittig és Haag, Chem. Bér. 88 (1955) 1654. Az eljárás előnyös kiviteli formája, amelyben egy (XH) általános képletű foszfónium-sót oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, dimetoxi-etánban -78 °C —10 °C hőmérsékleten feloldunk, vagy szuszpendálunk, és megfelelően erős bázissal, így például nátrium-hidriddel, kálium-terc-butiláttal vagy butil-lítiummal a megfelelő foszforánt felszabadítjuk, azután egy (XHI) általános képletű aldehidet adunk a reakcióelegybe, és az elegyet 1-6 órán keresztül -60 +20 °C hőmérsékleten reagáltatjuk.
A (XIV) általános képletű demetil-mevalonsav-származékokat többnyire E/Z-olefin elegyként kapjuk, amelyeket adott esetben kromatográfiásan elválasztjuk. A tiszta Z-olefint mint ahogy a G. Drefahl, Chem. Bér. 94 (1967) 907 irodalmi helyen közük, előállíthatjuk, ha az E/Z elegyet oldószerben megvilágítjuk, oldószerként alkalmazhatunk például toluolt, nitrobenzolt. A megfelelő tiszta E-olefineket úgy kapjuk, ha az E/Z elegyet oldószerben jód jelenlétében melegítjük [De Tar és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 78 (í955) 474].
A (XIV) általános képletű vegyületek hidrolízisét, valamint az R20 védőcsoport lehasítását szokásos körülmények között végezzük. A (XV) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű laktonná történő oxidálását ugyancsak az irodalomban megadott körülmények között végezzük. Alkalmas oxidálószerek az N-jód-szukcinimid/tetrabutil-ammónium-jodid rendszer, valamint króm(VI)-oxid és általában szokásos származékai A króm(VI)-oxidot alkalmazhatjuk önmagában vagy polimer hordozókra, mint Kieselgelre vagy Ceütre felvitt alakban. Akróm(VI)-oxid alkalmas származékaiként említhetjük a piridium-klór-kromátot vagy a piridínium-dikromátot. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében -X-Y- jelentése -CH=CH- csoport, általánosan ianat módszer szánt oslszerűsn 20-40 °C hőmérsékletnél hidrogénnel fémkatalizátor, így például palládium, platina, PdO2, PtO2 jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyületté hidrogénezhetjük, amelyek képletében -X-Y- jelentése -CH2-CH2- csoport. A reakcióban normál nyomáson szokásos oldószerekkel dolgozunk, így például tetrahidrofuránnal, etil-acetáttal, kis molekulájú alkoholokkal, jégecettel, kloroformmal, ciklohexánnal. A hidrogénezés történhet autoklávban, magas, 0,2-5MPa nyomáson. A kettős kötés hidrogénezését egy előfokozatban is elvégezhetjük.
A (VI) általános képletű fluorsziton új vegyület, az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásában értékes közbenső termék, amelyet úgy állíthatunk elő, hogy
a) egy (XVII) általános képletű glikozidot - a képletben R20 és R21 jelentése a (VII) általános képletnél megadott szubsztituensek - egy (XVHI) általános képletű vegyületté reagáltatunk,
b) a (XVIII) általános képletű vegyületet acilezzük, és így egy (XIX) általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R20 és R21 jelentése a (VII) általános képletnél megadott szubsztituensek, R22 jelentése -CO-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy benzoilcsoport, és
1. vagy egy (XIX) általános képletű acilvegyületet egy fluorozó reagenssel (XXa) általános képletű vegyületté alakítunkR20, R21 és R22 jelentése a már megadott.
2. vagy egy (XIX) általános képletű acilvegyületet a szekunder alkoholos csoport konfigurációjának inverziójával ismert módon egy R22 csoportot tartalmazó sav jelenlétében egy (XXI) általános képletű glükoziddá reagáltatunk, egy (XXI) általános képletű vegyűletből alkalikus hidrolízissel az acil védőcsoportot eltávolítjuk, és szelektíven egy (XXII) általános képletű vegyületté acilezzük, és a (XXII) általános képletű vegyületet fluor reagenssel (XXb) általános képletű vegyületté reagáltatjuk,
d) a (XXa) vagy (XXb) általános képletű fluorszármazékból az R22 acilcsoportot lehasítjuk, a hasítást ismert eljárással végezzük, majd a primer alkoholos csoportot ismert eljárással
HU 205 071 Β egy (Vlla) vagy (Vllb) általános képletö primer jodiddá reagáltatjuk, amikor is például a megfelelő p-toluolszulfonsav-észtert állítjuk elő, és ezt nátrium-jodiddal vagy a Moffatt, J. Org. Chem. 35, (1970), 2319 irodalmi helyen közölt reakcióval metil-trifenoxi-foszfóniumjodiddal reagáltatjuk, és adott esetben az R20 és R21 csoportot hidrolízissel eltávolítjuk.
A (XVII) általános képletű glikozidok irodalomból ismertek, vagy analóg módszerekkel előállíthatók [Prugh és mtársai, J. Org. Chem. 57 (1986) 648]. Ha a (XVII) általános képletű glikozid szintézisénél kiindulási vegyületként (XXIII) általános képletű alfa-metilglikozidot alkalmazunk, akkor a (VII) általános képletű fluor-sziton előállítási reakciója az A reakcióvázlat szerint zajlik.
Az előállítást célszerűen a következők szerint végezzük:
Alfa-metil-glikozidot [(XXIII) általános képletű vegyület]
- szerves oldószerben, előnyösen DMF-ben benzaldehid- dimetil-acetállal, sav-katalizátorral, például para-toluolszulfonsavval vagy kénsavval csökkentett nyomáson magas hőmérsékleten (60100 ’C) (XXIV) általános képletű benzaldehidacetállá reagáltatunk,
- ezt metánszulfonsav-kloriddal halogénezett szerves oldószerben, így diklór-metánban tercieramin, így például piridin vagy trietil-amin adagolása közben (XXV) általános képletű metánszulfonáttal reagáltatjuk, és ezt bázis katalizálta átészterezéssel átalakítjuk, amikor is intramolekuláris szubsztitúcióval (XXVI) általános képletű epoxidot kapunk [N. K. Richtmeyer, C. S. Hudson, J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), 1727], és ezt az epoxidot ismert módon [A.C. Richardson, Carbohydr. Rés. 4 (1967), 422], a megfelelő 3-alfahidroxi-2-dezoxi-cukorrá alakítjuk, amikor is a szekunder alkoholt alkilezzük, például benzil-, metoxi-benzil- vagy piridil-halogeniddel, előnyösen p-met-oxi-benzil-kloriddál vagy terc-butil-difenil-szilil-kloriddal (1.5. Brimacombe és mtársai
J. Chem. Soc. Perkin I, 1977, 643) és így (XVII) általános képletű 2-dezoxi-alfa-D-allo-piranozldot kapunk. A benzilidén védőcsoportot savas körülmények között eltávolítjuk (Prugh és mtársai, J. Org. Chem. 57 (1986) 5, 652], és így a (XVII) általános képletű glikozidot (XVIII) általános képletű 2-dezoxi-3-O-R20-alfa-D-metil-alloziddá reagáltatjuk, amelyet szelektív acilezéssel savkloriddal vagy savanhidriddel, előnyösen acetanhidriddel vagy pivalinsav-kloriddal, közömbös szerves oldószerben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metil-tercier-butil-éterben, dimetil-formamidban, toluolban, diklór-metánban, acetonitrilben, diklórmetánban, tercier bázis, így például trietil-amin- vagy piridin- katalízissel a (XIX) általános képletű 3-O-R20-6-O-acil-alfa-D-metil-alloziddá alakítunk.
Ezt a vegyületet fluorozó szerrel, így például kéntetrafluoriddal vagy dialkil-amino-kén-trifluoriddal [W. J. Middleton, J. Org. Chem. 40 (1975) 574, MerckSchuchardt MS-Info 85-7], előnyösen dietil-aminokén-trifluoriddal (DAST) közömbös szerves oldószerben, így diklór-metánban, diklór-etánban, 1,1,1-difluor-klór-2,2,2-fluor-diklór-etánban, tetrahidrofuránban, toluolban, dietil-éterben, metil-tercier-butil-éterben, segédbázls, így például piridin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin, trietil-amin adagolással, magas hőmérsékleten, előnyösen 80 ’C-on (XXa) általános képletű (4R)-fluorhelyettesített vegyületté reagáltatjuk, amikor is az eredeti (4S)-hidroxlcsoport konfigurációja megfordul.
A (XIX) általános képletű vegyületben a szekunder alkoholos csoport konfigurációjának inverziója Mitsunobu által leírtak szerint zajlik [Bull. Chem. Soc. Japan 44 (1971) 3427], és a (XXI) általános képletű 4-acetátot kapjuk, vagy a megfelelő 4-formiátot vagy 4-benzoátot, és a (XXI) általános képletű vegyületben a védőcsoportot elszappanosítjuk, amelyet a szokásos módon végzünk, előnyösen nátrium-metanoláttal metanolban, adott esetben a 6-hidroxilcsoportot védjük, amikor is a (XXII) általános képletű megfelelő acetil- vagy pivaloil-észtert állítjuk elő és a 4R-hidroxi-csoportot az előzőek szerinti módon fluorozzuk, és (XXb) általános képletű (4S)-fluor vegyületet kapunk. A (XXa) és (XXb) általános képletű fluorszármazékokból szokásos eljárással kapjuk a primer alkoholos csoportokat, amikor a 6-O-acil-védőcsoportot lehasítjuk, majd halogénezett oldószerben, előnyösen diklór-metánban para-toluolszulfonsav-észterré alakítjuk, amikor is katalizátorként tercier nitrogénbázist, így piridint vagy trietilamint alkalmazunk, majd szervetlen jodiddal, előnyösen nátrium-jodiddal oldószerben, így acetonban vagy dimetil-formamidban 50-110’C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezeket a vegyületeket adott esetben kromatográfiás úton tisztíthatjuk, vagy közvetlenül trifenilfoszfinnal történő reakcióval, így például magas hőmérsékleten, előnyösen 80-120 ’C hőmérsékleten (XII) általános képletű foszfóniumsókká olvaszthatjuk.
A kiindulási vegyületek előállítása
A kiindulási vegyületként alkalmazott (VIII) általános képletű fenolokat, irodalomból ismert módszerrel állítjuk elő [I. Org. Chem. 31, 3980 (1966) és 363 289 396 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi irat],
A (XHIa) általános képletű helyettesített aromás aldehidek előállítását a megfelelő (XXVII) általános képletű benzil-halogenidekből végezzük, a képletben R7-R9ésZ jelentése az (I) általános képletben megadott és
Hal jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom.
A (XXVII) általános képletű benzil-halogenidek előállítására ismert egy eljárás a 0217 092 számú európai közzétételi iratból. A (XXVII) általános képletű halogenideket a megfelelő (XHIa) általános képletű benzaldehidekké oxidálhatjuk, amikor is a reakciót DMSO-val ezüst(I)-ionok és trietil-amin jelenlétében
HU 205 071 Β végezzük [B. Ganem, R. K. Boeckman, Tetrahedron Lett. 1974, 917]. A szintézist Murahashi szerint megadott módszerrel is elvégezhetjük [G.E. Stokker és mtársai, J. Med. Chem. 29 (1986) 173].
A (XHIb) általános képletű piridin-3-karbaldehidek és pirimidin-5-karbaldehidek előállítási eljárásában kiindulási vegyületként (XXVIH) általános képletű hetaril-metil-alkoholt alkalmazunk - a képletben R10-R12ésA jelentése az (V) általános képletnél megadott.
Ezeket az alkoholokat megfelelő észterekből szokásosan alkalmazott redukálószerekkel végzett redukcióval (előnyösen lítium-alumínium-hidrid felhasználásával) állítjuk elő. Ezeket a pirimidin- vagy piridin-karbonsav-észtereket irodalomból ismert eljárással állíthatjuk elő [piridineket az F. Rehberg és F. Krőhnke, Liebigs. Ann. Chem. 717 (1968) 91 szerinti módon; a pirimidineket az E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27 (1962) 4090 szerinti módon]. A (XXVIH) általános képletű alkoholok előállítási eljárása ismert a 37 228 080 (1987. július 10.) számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból.
Az alkoholok oxidálása szokásos módon történik. Előnyösen piridínium-klőr-kromáttal közömbös szerves oldószerben, előnyösen diklór-metán katalitikus hatású molekulaszita felhasználásával (J. Herscovici és
K. Antonakis szerinti módon: J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1980,561). Hy módon (XHIb) általános képletű aldehideket kapunk.
A találmány szerinti eljárással a példákban említett vegyületeken kívül a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
E-6R-{2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-fenil]-etenil}-5(R)-fluor-4(S)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6R-{2-[2-(4-fluor-fenil)-4-fenil-6-izopropil-fenil]-etenil}-5(R)-fluor-4(S)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pírán-2-on,
E-6R-{2-[2-(4-fluor-fenil)-4-fenil-6-izopropil-fenil]etil}-5(R)-fluor-4(S)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on.
6R-{l-[2-(4-fIuor-fenil)-4-fenil-6-izopropil-fenoxi]-metil}-5(R)-fluor-4(S)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
6S-{l-[2-(4-fluor-fenil)-4-fenil-6-izopropil-feniltio]-metil}-5(R)-fluor-4(S)-hidroxi-3,4,5,6-tétrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6R-{2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropiI-6-fenil-piridin-3-il]-etenil}-5(R)-fluor-4(S)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6R-{2-[4-(4-fIuor-feniI)-2-izopropil-6-fenil-piridin-3-il]-etil}-5(R)-fluor-4(S)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on, (A számozás a pirán-nőmenklatúra szerint történt.)
A (I) és (Π) általános képletű vegyületek által létrehozott HMG-CoA-reduktáz-aktivitás gátlását patkánymáj mikroszómából készített enzimpreparátummal (oldat) állapítottuk meg.
A patkányok nappal-éjszaka ritmusának átállítása után kolesztiraminnal (Cuemid) enzimképzést indukáltunk. Szubsztrátként (S, R) 14C-HMG-CoA-t alkalmaztunk, az NADPH-koncentrációt az inkubálás során egy regeneráló rendszerrel biztosítottuk. A 14C-mevalonátot a szubsztráttól és egyéb termékektől (így például a I4C-HMG) oszlopos elúcióval elválasztottuk, amikor is minden egyes minta elúciós profilját felvettük. A 3H-mevalonátot nem kísértük állandóan nyomon, ugyanis a kísérletben a gátlóhatás relatív megadására törekedtünk. A kísérletben vizsgáltuk az enzimmentes kontrolt, az enzimtartalmú normál keveréket (100%) és ezeket készítménnyel együtt. Minden egyes érték három párhuzamos minta középértéke. A t-vizsgálat alapján meghatároztuk a preparátummentes és preparátumot tartalmazó minták középérték-eltérésének szignifikanciáját.
Az itt említett módszer szerint meghatároztuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a HMG-CoA reduktázra kifejtett gátló hatását. Az adatokat az 1. táblázatban közöljük. (IC50 érték M = a vegyületeknek az a moláris koncentrációja, amely 50%os gátláshoz szükséges az IC50 értékeket az előnyös abszolút konfigurációjú, optikailag tiszta (I) általános képletű vegyületekre adtuk meg.
1. táblázat
| Példák szerinti vegyület | IC50-érték M |
| 12 | 2,0x1ο-6 |
| 34 | 8,5x10-9 |
| 40 | 2,0x10-8 |
| 41 | 3.6Χ10-8 |
| 42 | 6,3xl0-9 |
| 43 | 9,8x1ο-8 |
| 44 | 3.2ΧΙ0-8 |
Ezenkívül vizsgáltuk kiválasztott vegyületekkel a sejtkultúrákban fellépő koleszterin-bioszintézisgátlást. A vizsgálatban I4C-prekurzort építettünk koleszterinbe.
Lipoproteinmentes tápközegben egyréteges HEP G2-sejteket a vizsgálati anyag eltérő koncentrációjával 1 órán keresztül inkubáltunk. 14C-jelzésű prekurzor hozzáadagolása után a I4C-nátrium-acetát inkubálását 3 órán keresztül folytattuk. Ezután belső standardként 3H-koleszterint adtunk a rendszerbe. Majd a sejtek egy részét alkalikusan elszappanosítottuk. Az elszappanosított sejtek lipidjeit kloroform-metanol eleggyel extraháltuk. Ezt a lipidelegyet koleszterin-hordozó adagolása után preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan elválasztottuk, a koleszterin sávokat jódgőzzel láthatóvá tettük, így izoláltuk és a 14C-prekurzorból képződött 14C-koleszterin mennyiségét szcintigráfiásan meghatároztuk. A sejtek alikvot részében meghatároztuk a sejtproteint úgy, hogy a I4C-prekurzorból képződött I4Ckoleszterin-mennyiséget időegység/mg sejtproteinre számítottuk. Az adagolt vizsgálati preparátum gátló hatásának összehasonlítására oldószerkontrollt alkalmaztunk, így a vizsgálati anyag meghatározott moláris koncentrációjánál fellépő koleszterin-bioszintézis gátlását állapítottuk meg. .A sejtkultúra alikvot részében
HU 205 071 Β megállapítottuk, hogy a preparátum hatására nem lép fel sejtkárosodás. Ezt morfológiásan (fénymikroszkóppal) végeztük. A 2. táblázatban megadtuk mól/literben a vizsgálati vegyületek IC50-értékeit, és a vegyület relatív hatását a mevinolin-nátriumsóval, illetve a mevinolin-laktonnal összehasonlítva (IC50-értékek összehasonlítása).
2. táblázat
| Példa szerinti vegyület | ICjo'érték bioszintézisgátlás (mól/1 i tér) |
| 12. | 5,5x10’6 |
| 38. | 2,5x10’7 |
| 34. | 1.1Χ10'7 |
| 44. | 3,2xI07 |
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek a koleszterin-bioszintézis sebességmeghatározó enzimjét, a HMG-CoA-reduktázt erősen gátolják. A HMG-CoAreduktáz a természetben igen elterjedt. A mevalonsavnak a HMG-CoA-ból történő képzését katalizálják. Ez a reakció a koleszterin- bioszintézis központi lépése. [J. R. Sabine, CRC-sorozat: Enzyme Biology: 3-Hidroxy3-methylglutaryl coenzym A Reduktase, CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-65511)]·
A magas koleszterinszint több megbetegedést okozhat, így például koronaér-megbetegedést, érelmeszesedést. Ezért az ilyen jellegű megbetegedések kezelésére, illetve megelőzésére gyógyászati cél a kóleszterinszint csökkentése Ezt az endogén koleszterin-bioszintézis gátlásával, illetve csökkentésével érhetjük el. A HMGCoA-reduktáz gátló anyagai egy korábbi lépésben blokkolják a koleszterin-bioszintézist. A következő kísérletben nyulakon vizsgáljuk a koleszterincsökkentő hatást:
A kísérletben normolipidémiás hím új-zélandi nyulakat vizsgáltunk (testtömeg: 3-3,5 kg, vizsgálati csoportonként 4-6 állat). A vizsgálati vegyületeket 1 %-os vizes karboxi-metil-cellulózos oldatban (tilóz) szuszpendáltuk, és a nyulaknak garaton keresztül szondával, naponta, reggel adagoltuk. A kísérletben a kontrollcsoport csak tilóz oldatot kapott. Az oldatok orális adagolása után 20 órával minden 3-4. napon vénás vért vettünk. Ezekben a mintákban Boehringer-Mannheim teszt kombinációval (CHOD-PAP-high performance method) enzimesen meghatároztuk az össz-koleszterintartalmat. A tesztvegyiiletekkel kezelt csoportban kapott szérum-koleszterinszintet összehasonlítottuk a kontrollcsoportnál kapott szinttel. A kezelési idő után egy olyan periódus következett, amelyben már nem kaptak az állatok vizsgálati vegyületet.
Azt tapasztaltuk, hogy ha a 33. példa szerint előállított vegyületet adagoltuk (10 mg/kg/nap), akkor 3 napon belül 40%-os összkoleszterinszint-csökkenést értünk el, amely az adagolás során állandó maradt anélkül, hogy a májenzimértékre normálistól eltérő vagy beteges jellegű változást tapasztaltunk volna. Amikor a vegyület adagolását beszüntettük (10 nap múlva), a szérum-koleszterinértékek 3 napon belül ismét az eredeti kiindulási értékre változtak.
A vizsgálatok alapján az (I) és (II) általános képletű vegyületek megfelelőek hipolipidemikumként és érelmeszesedés-elváltozások kezelésére, illetve megelőzésére.
A találmány tárgya eljárás ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amely készítmények felhasználhatók hipolipidemikumként és érelmeszesedéses megbetegedések megelőzésére.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) és (II) általános képletű vegyületeket hipolipidemikumként vagy érelmeszesedést gátló gyógyszerként orálisan 32500 mg-ban, előnyösen 10-500 mg-ban alkalmazhatjuk. Ezeket a napi dózisokat igény szerint 2-4 egységdózisra oszthatjuk, vagy retard formában is adagolhatjuk. Az adagolás függ a beteg korától, testtömegétől, nemétől és a betegség stádiumától.
Pluszkoleszterin-csökkentő hatást érhetünk el, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazásával egyidejűleg epesavmegkötő anyagot, így például anioncserélő gyantát adagolunk. A megnövekedett epesavkiválasztás fokozott koleszterinlebomlást eredményez [M. S. Brown, P. T. Koránén és J. C. Goldstein, Science 272,628 (1981); M. S. Brown, J. C. Goldstein, Spektrum dér Wissenschaft 1985, 7,96].
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználhatjuk delta-laktonként, szabad savként vagy fiziológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves sóként. A savakat és sókat alkalmazhatjuk vizes oldatként vagy szuszpenzióként, vagy gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerekben oldva vagy szuszpendálva. Ilyen oldószer lehet egy- vagy többértékű alkohol, így etanol, etilén-glikol vagy glicerin, triacetin. Alkalmazhatunk alkohol-acetaldehid-di-acetál elegyet, olajokat, így napraforgóolajat vagy csukamájolajat, étert, így dietilén-glikol-dimetil-étert, vagy poliétert, így például poli(etilén-glikol)-t, vagy felhasználhatunk egyéb gyógyászatilag elfogadható polimer vivőanyagot, így például poli(vinil-pirrolidon)-t, vagy alkalmazhatjuk a savakat és sókat, illetve észtereket szilárd készítményként is.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeknél előnyös készítmény formák a szilárd, orális formák, amelyek szokásos segédanyagokat tartalmazhatnak. Ezeket a készítményeket ismert módszerrel állítjuk elő. Orális alkalmazásra megfelelő készítmények például a tabletták, drazsék vagy kapszulák. Egy dózisegység előnyösen 10-500 mg hatóanyagot tartalmaz.
7. példa
ü.-D-metil-glükozid-4,6-(O-benzilidén)-acetál [(XXIV) képlet]
2,3 mól (446 g) alfa-metil-glükozidot [(XXIII) képlet] feloldunk 4,6 liter víztelenített DMF-ben, összekeverjük 3,0 mól (455 g) benzaldehid-dimetil-acetállal és 0,023 mól (4,4 g) p-toluolszulfonsav-monohidráttal, és nedvesség kizárása közben 12 órán keresztül 5,3 kPa nyomáson és 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Eközben desztilláló feltét segítségével a metanolt ledesztilláljuk.
HU 205071 Β
A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd keverjük 60 g NaHCO3-mal, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk. A csapadékot leszívatjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban szuszpendáljuk és telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist Na2SO4-gyel víztelenítjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot petroléterrel szuszpendáljuk, leszívatjuk és sok petroléterrel mossuk.
Ily módon 519 g (1,84 mól) (80% kitermelés) fehér szilárd anyagot kapunk.
Op.: 162-163 °C (etanol)
2. példa
2.3- Di-(O-mezÍl)-4,6,(O-benzil!dén)-a-D-metÍl-glükozid [A reakcióvázlat, (XXV) képlet] mól (282 g) 1. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 2,5 liter metilén-kloridban, majd az oldatot
2,5 mól (253 g) trietil-aminnal és 0,14 mól (17 g) 4-dimetil-amino-piridinnel elegyítjük. Nedvesség kizárása közben 0 °C hőmérsékleten az oldathoz csepegtetünk
2,5 mól (286 g) mezil-kloridot, és az elegyet 2 órán keresztül ugyanazon a hőmérsékleten keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 napon keresztül folytatjuk. Ezután a szerves fázist 2x1,25 liter vízzel mossuk, Na2SO4-gyel víztelenítjük, és az elegyet bepároljuk. A maradékot metanollal szuszpendáljuk, leszívatjuk és bepároljuk. Ily módon 390 g (0,89 mól) fehér szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 89%.
Op.: 189-190 °C (metanol) lH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,0 (s; 3H, SO2CH3),
3,2 (s; 3H, SO2CH3), 3,5 (s; 3H, OCH3), 3,7-4,0 (m;
ABM-rendszer; 3H, 6-H2 és 5-H); 4,33 (dd,
J=4,0 Hz, J=9,0 Hz; IH, 4-H); 4,65 (dd, J=4,0
Hz, J=9,0 Hz; IH, 3-H); 4,9-5,2 (m; 2H, 2-H és
1-H), 5,56 (s; IH, O-CH-O); 7,3-7,5 (m; 5-H, arilH).
3. példa
2.3- Anhidro-4,6-(0-benzilidén)o.-metil-D-al[ozid [A reakcióvázlat, (XXVI) képlet] mól (439 g) 2. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 6,5 liter metilén-kloridban, majd az oldatot 8 mól (432 g) nátrium-metanoláttal elegyítjük, és körülbelül 3 órán keresztül a teljes átalakulásig visszafolyató hűtő alatt forraljuk (vékonyréteg-kromatográfia: ciklohexán; etil-acetát: toluol = 1:2:1, Rf(XXVI) = 0,47). Ezután az elegyet vízzel mossuk, Na2SO4-gyel víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot éterrel szuszpendáljuk, a csapadékot leszívatjuk és szárítjuk (80 °C/1 Hgmm).
Ily módon 209 g (0,79 mól) fehér szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 79%.
Op.: 201-202 °C (aceton).
rH-NMR (60 MHz,. CDC13): δ = 3,5 [s; 3,5 (s; 3H,
OCH3), 3,4-4,5 (m; 6H, 2-H, 3-H, 4-H, 5-H, 6-HJ,
4,8 (d, J=2,0 Hz; IH, 1-H); 5,6 (s; IH, benzilidénH); 7,2-7,6 (m; 5H, aril-H).
4. példa
3-(O-Benzil)-4,6-( O-benzilidén)-2-dezoxi-a-metilD-allopiranozid [A reakcióvázlat, (XVII) képlet;
R20 benzll]
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint előállított vegyületből két fokozatban, ismert eljárással állítjuk elő. I mól (264 g) 3. példa szerint előállított vegyületet A. C. Richardson, Carbohydr. Rés. 4 (1967) 422 irodalmi helyen megadott lítium-alanát-redukcióval átalakítjuk, és így 224 g (0,84 mól) 4,6-(O-benzilidén)-2-dezoxi-a-(-metil-D-allopiranozidot kapunk.
Kitermelés: 84%.
Op.: 130-131 °C (etanol/petroléter= 1:4).
Ezt a vegyületet Brimacombe szerinti módon alkilezzük (J. S. Brimacombe és mtársai., J. Chem. Comm. Perkin I, 1977, 643), az alkilezést benzil-bromiddal végezzük dimetil-formamidban, és így 207 g (0,58 mól) (XVII) általános képletű vegyületet kapunk.
Kitermelés; 69%.
Op.: 98-100 °C (ciklohexán).
[a]D = 63 (c=0,7, CHC13).
’H-NMR (200 MHz, [D]6-DMSO): δ = 1,9 (ddd, 1= 15
Hz, J=4 Hz, 1=6 Hz; IH, 2-Hax), 2,15 (dd, J-15
Hz, J=3 Hz; IH, 2-Heq); 3,3 (s; 3H, OCH3); 3,6-3,8 (m; 2H, 6-H, 5-H); 3,9 (ddd, J = 3 Hz, J=3 Hz, J-4
Hz; IH, 3-H); 4,1-4,3 (m; 2H, 6-H, 4-H); 4,6 (ABrendszer; 2H, benzil-H2); 4,7 (d, J=5 Hz; IH, 1-H9;
5,7 (s; IH, benzilidén-H)]; 7,2-7,5 (m; 1OH, aril-H). ms (70 eV): m/e=356 (M+), 324 (M+-CH30H), 91 (benzil).
DC (ciklohexán: etil-acetát = 1:1, szilikagél 60 F254/0,25 mm, Riedel de Haen):
Rf (XXVI) = 0,28, Rf (XVII) = 0,46.
5. példa
6-(O-Acetil)-3-(0-benzil)-2-dezoxi-a-metil-D-allopiranozid [A reakcióvázlat, (XIX) álatlános képlet]
a) 0,1 mól (35,6 g) 4. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 70 ml diklór-metánban, majd 3 ml 70%-os vizes trifluor-ecetsav oldattal elegyítjük, és 1 órán keresztül erősen keverjük. Rétegkromatográfiás vizsgálat (ciklohexán/etil-acetát = 1:1): Rf (XVII) = 0,46,
Rf (3 -O-benzil-a-metil-D-allopiranozid) = 0,08.
Az elegyet 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal keverjük, és az így kapott oldatot 10 percig erősen keverjük. Fázisszétválás után a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, majd nagy vákuumban a keletkezett benzaldehidet ledesztilláljuk. Ily módon 23 g (0,08 mól) színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 84%.
b) Az így kapott terméket 320 ml diklór-metánban feloldjuk, 2,5 ekvivalens pirídinnel elegyítjük és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez csepegtetünk 0,088 mól (9 g) acetanhidridet, és az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A tisztítást
HU 205 071 Β rétegkromatográfiásan szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. Ily módon 16 g (0,054 mól) (XIX) képletű színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 67%.
Rf (ciklohexán/etil-acetát = 1:1) = 0,28.
‘H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 1,78 (ddd, J22 = 15,0,
J2>1 = 4,5, J23 = 3,5 Hz; IH, 2- Hax; 2,1θ’(s; 3H,
CÖCH3); 2,35 (ddd, J=15,O Hz, J23 = 3,0 Hz,
J2l = 1,0 Hz; IH, 2-Heq); 2,65 (d, J = ’l0 Hz; IH,
OH); 3,37 (s; 3H, OCH3); 3,58 (dt, J56= 10,0 Hz,
J54 = 4,2 Hz; IH, 5-H); 3,89 (ddd, J32 = 3,0,
J34 = 3,0, J32ax = 3,5 Hz; IH, 3-H); 4,08 (ddd,
JM=10,0, J4.5 = 4,2, J4i3 = 3,0 Hz; 4-H); 4,34 (m,
AB-rész; 2H, 6-H); 4,39 és 4,82 (AB-rendszer; 2H, benzil-CH2); 4,75 (d, J = 4,5 Hz; IH, 1-H), 7,307,45 (m; 5H, aril-H).
6. példa
6-( O-Acetil)-3-( O-benzil)-4-dezoxi-4-fluor-a.-metilD-gulopiranozid [A reakcióvazlat, (XXa) általános képlet] g (0,052 mól) 5. példa szerint kapott vegyületet és 0,15 mól (19 g) etil-diizopropil-amint nitrogén atmoszférában 500 ml absz. toluolba helyezünk. Állandó keverés közben -10 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,10 mól (16,76 g) dietil-amino-kéntrifluoridot (DAST, Merck-Schuchardt), miközben arra ügyelünk, hogy az elegy hőmérséklete 0 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 30 percig ugyanazon a hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, végül 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékleten jéghideg, telített NaHCO3-oldattal erős keverés közben elegyítjük, az elegyítést addig végezzük, amíg a gázfejlődés teljesen megszűnik. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és rotációs bepárlóval bepároljuk. A tisztítást preparatív oszlopkromatográfiával szilikagél kolonnán (AMCFON 3570μ, 60 Á; ciklohexán: etil-cetát =1:1) végezzük, ily módon 9,6 g (0,031 mól) halványsárga olajat kapunk.
Kitermelés: 59%.
‘H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 1,95 (ddd, J2.2-14,0,
J23 = 3,5, J21 = 2,0 Hz; 2H, 2-Hax); 2,08 ’ (dddd,
J2;2 = 14,0, J23 = 4,0, J21 = 4,5, J2>4 = 2,5 Hz; IH,
2Heq); 2,10 (s; 3H, COCH3); 3,42 (s; 3H, OCH3);
3,81 (dddd, J3 F = 8,0, J32 = J32 = J34 = 4,0 Hz; IH,
3-H); 4,15-4,35 (m; 3H,’ 6-H2, 5-H); 4,50 (dd, J4tF = 48,0, J4,3 = 4,0 Hz; IH, 4-H); 4,65 (mc, AB-rendszer; 2H, benzil-H); 4,80 (dd, Ji 2 = 2,0, Jt 2 = 4,5 Hz; IH, 1-H); 7,25-7,45 (m; 5H, benzil-H).
ms (70 eV); m/e = 311 (M+-H), 281 (M+-OCH3),
220,145,91, 43.
DC (szilikagél 60, ciklohexán/etil-acetát = 1:1):
Rf (XIX) = 0,28, Rf (XXa) = 0,53
7. példa
3-(O-tercier-Butil-difenil-szilll)-2,4-dÍdezoxÍ-4(R)fluor-6-dezoxi-6-jód-a.-metil-D-gulopiranozid [(VH)általános képlet; R21 = CH3, R20 = tercBuPh2Si)
a) 6-0-Acetil-4-dezoxi-4-fluor-a-metil-D-gulopiranozid
19,5 g (0,062 mól) 6. példa szerint kapott vegyületet 30 ml metanolban 2,0 g 10% palládium/szén előhidrogénezett katalizátorral elegyítjük, majd normál nyomáson egy rázóedényben 1,4 liter hidrogén felvételig végezzük a hidrogénezést. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: ciklohexán: etil-acetát = 1:1 Rf (XXa) = 0,51, Rf (termék) = 0,27.
A katalizátort leszűrjük, és az oldatot bepároljuk. Ily módon 12,9 g (0,058 mól) színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 93%.
‘H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 1,9 (d, J = 14 Hz; IH,
2-Hax), 2,10 (s; 3H, OAc); 2,18 (dddd, J= 15 Hz;
J = J = J = 4,0 Hz; IH, 2-Heq); 3,40 (s; 3H, OCH3);
3,60 (d, J = 10 Hz, IH, OH); 4,04 [m, (br); IH, 3-H];
4,13-4,38 (m; 3H, 5-H, 6-H2); 4,49 (dd, J = 48 Hz,
J = 4 Hz; IH, 4-H); 4,90 (d, J = 4 Hz; IH, 1-H);
b) 6-O-Acetil-3-(O-tercier-butil-difenil-szilil) -2,4didezoxi-4-fluor-cc-metil-D-gulopiranozid mmól (4,9 g) CaCl2-on szárított, az a) lépésben kapott alkoholt feloldjuk 50 ml absz. dimetil-formamidban, és 11 ml trietil-aminnal elegyítjük. Nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1 g (8 mmól) 4-DMAP-t, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 1,5 ekvivalensnyi (0,032 mól, 8,43 ml) tercier-butil-difenil-klór-szilánt. A reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az elegyet teljesen bepároljuk, 100 ml CH2C12vel szuszpendáljuk, kétszer 100-100 ml jéghideg 1 n sósavoldattal extraháljuk, 1x50 ml telített NaHCO3-oldattal extraháljuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist NaSO4-gyel víztelenítjük és bepároljuk. A tisztítást 200 g szilikagél 60-on végezzük, a kromatográfiás tisztításban eluensként ciklohexán : etil-acetát 6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 200-800 ml eluátum. Ily módon 9,5 g (21 mmól) halványsárga olajat kapunk. Kitermelés: 100%.
DC (ciklohexán/etil-acetát = 6:1): Rf (a) lépés terméke = 0,11, Rf (b) lépés terméke = 0,49,
Rf (terc-Bu Ph2SiCl) = 0,74 [a]D = +38,5 (c = 0, CHC13).
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ-1,10 [s; 9H, C(CH3)3],
1,71 (ddd, J= 14,6, J23 =4,0, J2I = 2,0 Hz; IH,
2-Hax), 1,87 (dddd, J= 14,6, J21 = 4,5, J23 = 4,0,
J27 = 1,5 Hz; IH, 2-Heq), 2,09 (s; 3H, OAc), 3,40 (s;
3H, OCH3), 4,09 (dddd, J = 8,0, J=4,0, J = 4,0,
J = 5,0 Hz; IH, 3-H), 4,19 (dd, J66= 11,5, J66=5,5
Hz; IH, 6-Ha), 4,28 (dd, J66 - íl,5, J65-7,0 Hz;
IH, 6-Hb), 4,32 (ddd, J4F = 48,0, J43 = 5,0 Hz, J45
1,0 Hz; IH, 4-H), 4,41 (ddd, J5f = 31,0, J56 = 7,Ó,
J5>6 = 5,5 Hz; IH, 5-H), 4,7 (dd, J12 = 2,0 Hz,
1^2 = 4,5 Hz; IH, 1-H), 7,30-7,50 (m; 5H, aril-H),
7,60-7,80 (m; aril-H).
13C-NMR (100 MHz, COC13: δ= 19,14 [s; C(CH3)3],
HU 205 071 Β
20.7 (q, COCH3), 26,7 [q, C(CH3)3], 31,6 (dd, C-2),
54,9 (q, CH3), 63,1 (t, d, J6H= 131 Hz, J6>F=6,5 Hz;
C-6); 63,6 (cd, J5H= 146 Hz, J5iF= 17,6 Hz; C-5);
65,6 (dd, J3H = 156 Hz, J3f=28,9 Hz; C-3); 87,8, (dd, J4H=156 Hz, J4F= 182,3 Hz; C-4); 97,7 (d,
JQH= 166 Hz; C-l), 133,3, 133,4 (s; C-l’), 127,6,
127.7 (d, C-3’), 129,8, 129,9 (d, C-4’), 135,6,135,8 (d, C-2’), 170,60 (s, C=0).
19F-NMR (94,2 MHz, CDC13): δ = 204,87; ms (70 eV/150°): m/e = 461 (M+), 403 (M+-C4H9), 371 (403 -CH3OH), 343 (403 -CH3-COOH), 213 [(Ph)2SiOCH3], 199 [(Ph)2SiOH], 177,135,43.
c) 3-(0-tercier-Butil-difenil-szilil)-2,4-didezoxi -4-fluor-6-dezoxi-6-jód-a-metil-D-gulopiranozid
a) 17,4 mmól (8,0 g) b) lépésben kapott acetátot feloldunk 17,4 ml metanolban, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután metanolban készített 1 mól NaOMe oldatból 0,35 ml-t adunk az elegyhez. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 6 órán keresztül keveq'ük, és 10 g metanolban előduzzasztott savas ioncserélővel (például Amberlyst 15) szűrjük, metanollal mossuk és teljesen bepároljuk. Ily módon
6,8 g (16,3 mmól) színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 94%.
Rétegkromatográfiás vizsgálat: ciklohexán:etil-acetát=6:1 =Rf [b) lépésben kapott termék] = 0,52, Rf (a lépésnél kapott termék) = 0,25.
β Az így kapott olajat feloldjuk 40 ml piridin és klór-metán 1:1 arányú elegyében, majd 24 mmól (4,6 g) p-toluolszulfonsav-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 2 napon keresztül nedvesség kizárása közben keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, éterben szuszpendáljuk, szűrjük és ismét bepároljuk. A kapott nyers terméket (8,7 g) tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.
γ A terméket 120 ml dimetil-formamidban (absz.) feloldjuk, és 36 g (0,24 mól) nátriumjodiddal elegyítjük. A komponenseket 3 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük.
Rf (VH, R21=CH3, R20=teic-Bu Ph2SÍ) = 0,61, (ciklohexán/etil-acetát=6:1),
Rf (VII) = 0,32 (toluol/ciklohexán = 7:3).
Ezután az elegyet bepároljuk, diklór-metánban szuszpendáljuk, vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, toluol: ciklohexán = 7:3). Az így kapott frakciókat bepároljuk, és így 5,8 g (11 mmól) halványsárga olajat kapunk (VH) (R21 = CH3, R20=t-Bu Ph2Si) = 67%.
MS (70 eV): m/e = 528 (M+), 471 (M+-C4H9), 367 (M+-CH3OH-HJ), 213,167,129,91, 41.
’H-NMR (270 MHz, CDC13): δ -1,10 [s; 9H, C(CH3)3],
1,66 (ddd, J22=14,5, J23 = 4,0, J21=2,0 Hz; IH,
2-HJ, 1,85 (ddd, J=14’5, J2J = 8’o, J2I = 4,5 Hz;
IH, 2-Heq), 3,28 (d, J=7,0 Hz; 2H, 6-CH2), 3,47 (s;
3H, OCH3), 4,07 (dddd, J32=8,0, J34= J32=
J3F=4,0 Hz; IH, 3H), 4,35 (dt, J56=7,0,’J5F=29,0
Hz, IH, 5-H), 4,47 (dd, J43 -4,0, J47F = 47,0 Hz;
IH, 4-H), 4,71 (dd, J, 2=4,5’, Jj 2=2,0 Hz; IH, 1-H),
7,30-7,50 (m; 5H, aril-H), 7,60-7,80 (m; 5H, arilH).
8. példa
2,4-Diklór-6-[bisz-(4-fluor-fenil)-metil]-tio-fenol [(VIII) általános képlet, R\ R3 = Cl, R5 = Bisz-5-fluor-fenil-metil]
a) 2,4-DikIór-6-[bisz(4-fluor-fenil)-meti]-fenol
6,4 g (34 mmól) 1,2-dibróm-etánt csepegtetünk dietil-éterben lévő 0,85 g (35 mmól) magnéziumforgácshoz, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül viszafolyató hűtő alatt hevítjük, a reakcióoldatot a következő Grignard- oldatba csepegtetjük: dietil-éterben oldott 0,85 g (35 mmól) magnézium és 6 g (34 mmól) 4-fluor-brómbenzol. Ezután a reakciőelegyhez adunk 7 g (19,5 mmól) 4,6-diklőr-2-(4-fluor-benzoil)-fenolt (Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 7/2a kötet, 1973), és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután jég/sósavval hidrolizálunk, éterrel extrahálunk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert Iedesztilláljuk. Ily módon 8,3 g (16 mmól) terméket kapunk.
Kitermelés: 84%.
A terméket 500 ml jégecetben feloldjuk, és 5 ml tömény sósavoldattal elegyítjük. Az elegyhez adunk 1 g katalizátort (10% palládíum/szén), és rázólombikban az elméletileg számított hidrogénfelvételig végezzük a hidrogénezést.
Rétegkromatográfiás vizsgálat: Rf (Grignard-termék) = 0,16, Rf (fenol) = 0,38 (ciklohexán: etil-acetát = 5:1).
A tisztítást körülbelül 1000 g szilikagélen történő kromatografálással végezzük (ciklohexán: etil-acetát=5:1).
Kitermelés: 6,9 g (83%) fehér fenol.
MS (70 eV): m/e=364 (M+), 269 (M+-95), 161.
’H (60 MHz, CDC13): δ=5,2 (s; IH, OH), 5,8 (s; IH), benzil-H), 6,6-7,4 (m; 1OH, aril-H).
b) N,N-Dimetil-4,6-diklór-2-[bisz(4-fluor-fenil)metil]-fenil-tio-karbamidsav
3,6 g 50%-os nátrium-hidridet szuszpendálunk 60 ml absz. DMF-ben. A reakciőelegyhez adunk jeges hűtés közben az a) lépésben kapott 4,6-diklór-2-[bisz(4fluor-fenil)-metil]-fenolból 29,2 g-ot (80 mmól, 1 ekvivalensnyi), és az így kapott oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 20 ml dimetil-formamidban oldott 12,4 g (1,25 ekvivalensnyi) dimetil-tio-karbamidsav-kloridot (Aldrich) adunk az elegyhez, és 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az elegyet 500 ml éterrel hígítjuk, kétszer mossuk vízzel és egyszer mossuk kálium-hidrogén-karbonát-oldattal. Az elegyet magnézium-szulfáttal víztelenítjük, és az oldószert lehajtjuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon
32,3 g (89% kitermelés) észtert kapunk.
HU 205 071 Β
Op.: 178-179 ’C.
MS: C22H17C12NOS, 451/453 (M+), 416 (M+-C1), 347/349 ‘H-NMR (CDC13, 60 MHz): 5 = 3,0 (s, 3H, CH3); 3,5 (s, 3H, CH3), 5,6 (s, IH, CH), 6,7 (d, IH, aromás H),
7,0 (s, 4H, aromás H), 7,1 (s, 4H, aromás H), 7,4 (d,
IH, aromás H),
c) S-{4,6-Diklór-2-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]fen il }-N,N-dimeti 1-tio-karbamát g b) lépésben kapott terméket feloldunk 320 ml szulfolánban, és nitrogén atmoszférában 250 °C hőmérsékleten forraljuk (körülbelül 2 óra), amíg a teljes átalakulás végbemegy. A reakcióelegyet lehűlése után 100 ml vízzel elegyítjük, és éterrel extraháljuk. A szárított szerves fázist bepároljuk, hexánból kikristályosítjuk. Ily módon 25,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 80%.
Op.: 130-131 °C (hexán).
‘H-NMR (CDC13, 60 MHz): 5 = 3,0 [s, 6H, N(CH3)2];
6,1 (s, IH, CH); 6,85 (d, IH, aril-H); 6,95 (s, 4H, aril-H); 7,1 (s, 4H, aril-H); 7,5 (d, IH, aril-H).
d) 4,6-Diklór-2-[bisz(4-fluor-fenil)- metil]-tiofenol
Absz. éterben szuszpendált 0,8 g lítium-alumíniumhidridhez csepegtetünk jeges hűtés közben éterben oldott 6,2 g a) lépésben előállított S-{4,6-diklór-[2bisz(4-fluor-fenil)-metil]-fenil}-N,N-dimetil-tio-karbamátot. A reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, és jeges hűtés közben 2 n kénsavval (pH = 3) hidrolizáljuk. Az elegyet éterrel többször extraháljuk, magnézium-szulfáttal víztelenítjük és az oldószert lehajtjuk. Maradékként tiofenolt kapunk (5,3 g viszkózus olaj, 100% kitermelés), amely rétegkromatográfiás vizsgálat alapján (100% toluol, Rf=0,66) tiszta
Op.:95 ’C.
MS: C19H12C12F2S, 380/382 (M+), 283/285 ‘H-NMR (CDC13,60 MHz): δ = 4,0 (s, IH, 5H), 5,6 (s,
IH, metin-H); 6,55 (d, J = 2,5 Hz, IH, aromás H),
6,85 (s, 4H, aromás H) 6,95 (s, 4H, aromás H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, IH, aromás H)
9. példa
2,4,6-trldezoxi-6-{2,4-diklór-6-[blsz(4-fluor-fenil)metil]-fenil-tio}-4(R)-fluor-3(S)-(0-tercier-butil-difenil-szilil)-&-metil-D-gulopiranozid [(IX) általános képletíí vegyület, R20 = terc-butll-difenil-szilil, R21 = metil, Rl,R3 = Cl, R5 = bisz[4-fluor-fenil)-metil]
1,40 g (0,0037 mól) 8. példa szerint előállított tiofenolt és 1,40 g (0,0037 mól) (VII) képletű és 7. példa szerint előállított jodidot helyezünk 50 ml absz. DMSO-ba.
A reakcióelegyet 1,00 g (0,0078 mól) száraz K2CO3mal elegyítjük, és 6 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten, majd 6 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot éter és víz között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk és rotációs bepárlóval bepároljuk. Ily módon 1,73 g (0,0027 mól) halványsárga olajat kapunk.
Kitermelés: 73%.
DC (toluol, szilikagél); Rf (IX, cím szerinti vegyület) =0,21, Rf [7. példa szerinti (VII) képletű vegyület] = 0,19, Rf (tiofenol) = 0,75.
Ή-NMR (CDC13, 60 MHz) :5=1,1 [s; 9H, C(CH3)3],
2.6- 3,0 (m; 4H, 2-H2, 6-H2), 3,40 (s; 3H, OCH3),
4,0-4,5 (m; 3H, 3-H, 4-H, 5-H), 4,7 (dd, J = 4,5,
J = 2,5 Hz; IH, 1-H), 6,5 (s; IH, benzil-H), 6,8 (d,
J = 4 Hz; IH, aril-H), 6,9-7,0 (m, AA’BB’ rendszer és d, J = 4 Hz; 9H, aril-H), 7,3-7,5 (m; 5H, aril-H),
7.6- 7,8 (m; 5H, aril-H).
MS (DC/izobután): m/e = 749 (M+-0CH3), 575, 378,199,93.
10. példa
2,4,6 Tridezoxi-6-{2,4-diklór-6-[bisz(4-fluor-feml)metil] -fenil-tio}-4(R)-fluor-3(5)-( O-tercier-butil-difenil-szilll)-D-gulopiranóz [(X) általános képlet, R20 = terc-Cffr Ph2Si,
R‘ = R3 = Cl, R5 = bisz[4-fluor-fenil)-metil]
1,25 g (0,0016 mól) 9. példa szerint előállított laktol-étert [(IX) képlet] 40 ml tetrahidrofuránba helyezünk, 10 ml vízzel és 12 ml tömény sósavval elegyítjük, és 10 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután szilárd NaHCO3-mal semlegesítjük, az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és az oldatot rotációs vákuumbepárlóval bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiásan tisztítjuk (200 g szilikagél 60, ciklohexán : etil-acetát = 4:1). Ily módon 413 mg (0,00054 mól) olajat kapunk.
Kitermelés: 33%.
DC (szilikagél 60, ciklohexán : etil-acetát = 4:1):
Rf [9. példa szerinti (IX) képletű termék] = 0,61,
Rf (cím szerinti vegyület) = 0,32-0,33 ‘H-NMR (CDC13, 270 MHz) :5=1,06, 1,08 [s; 9H,
C(CH3)3], 1,50-2,05 (m; 2H, 2-H2), 2,70-2,90 (m;
2H, 6-H2), 3,90-4,40 (m; 3H, 3-H, 4-H, 5-H), 4,955,30 (m; 2H, 1-H és OH), 6,45-6,46 (s; IH, benzilH), 6,79 és 6,83 (d, J = 4 Hz; 0,6 és 0,4 H, aril-H),
6,90-7,05 (m; AA’BB’-rendszer, 8-H, aril-H), 7,30—
7,75 (m; aril-H).
MS (70 eV): m/e = 748 (M+-H20), 709 (M+-C4H9), 6,91 748 (~C4H9), 561,378, 283,199,109.
11. példa
6-{2,4-Diklór-6-[bÍsz(4-fluor-fenÍl)-metil]-fenil-tio}4(R)-fluor-5(S)-hÍdroxÍ-3(S)-tercier-butil-difenil-szilil-oxi-hexánsav-lakton [(XI) általános képlet: R*,R3 = Cl, R5 = bisz(4-fluor-fenil)-metll, R20 = terc-Bu-Ph2Si)
0,54 mmól (0,413 g) 10. példa szerint előállított félacetált feloldunk 10 ml diklór-metánban (absz.), és hozzácsepegtetjük 10 ml diklór-metánban szuszpendált 3,2 mmól (6 ekvivalensnyi) N-jód-szukcinimidhez és 0,6 mmól (1 ekvivalensnyi) tetrabutil-ammónium-jodidhoz. A csepegtetési szobahőmérsékleten végezzük. 15 perc alatt végbemegy a reakció. A reakcióelegyet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, 2x50 ml 10%-os nátrium-tio-szulfát-oldattal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal víztelenítjük majd bepároljuk és
HU 205 071 Β kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, ciklohexán: etil-acetát=4·: 1). A termékfrakciókat (180-400 ml) bepároljuk. Ily módon 333 mg (0,44 mmól) színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 81%.
Rf (ciklohexán/etil-acetát) = 0,440.
’H-NMR (270 MHz, CDC13): δ =1,00 [s; 9H, C(CH3)3]’ 2,51 (ddd, J2i2=17,0 Hz, J23 = 3,0 Hz=J2F IH, 2 HJ, 2,64 (ddd, 3Z2= 17,0, J2’3 = 4,0 Hz=J2i4; IH, 2-¾). 2,87 (dd, J66= 13,0 Hz, J6i5=8,0 Hz; IH, 6-Ha), 3,05 (dd, J66=13,0, J6iS = 6,0 Hz; IH, 6-Hb), 4,28 (dddd, J32 = 3,0, J32=4,0 Hz=J34=J3f; IH, 3-H), 4,44 (ddd, 1^=47,0, J4i3 = 4,0, 1^ = 1,5 Hz, IH, 4-H), 4,71 (dddd, J5>f=31,0, J5g=8,0, J5g=6,0, J54=l,5 Hz; IH, 5-H), 6,45 (s; IH, benzil-H) 6,82 (d, 32 Hz; IH, aril-H), 6,95-7,05 (m; 9H, aril-H), 7,35-7,65 (m; 10H, aril-H).
MS (DCI/Izobután): 765 (M++H); 707 (M+-C4H9), 687 (707-HF), 378 (tiofenol-fragmens),
309,225,198 [100% (Ph)2-H-BnSiO+].
12. példa
6-{2,4-Diklór-6-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-fenil-tio}3(R),5(S)-dihídroxi-4(R)-fluor-hexánsav-lakton [(I) általános képlet; -X-Y- = -S-CH2, R = 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-4,6-diklór-fenil)
200 mg (0,26 mmól) 11. példa szerint előállított laktont feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban és 1,6 mmól (0,094 g=0,089 ml) jégecetet és 0,8 mmól (0,252 g) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, 2 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és kromatográfiásan tisztítjuk (20 g szilikagél 60, ciklohexán:etil-acetát=2:1). A termékfrakciókat (240-360 ml) összeöntjük:
Kitermelés: 130 mg (0,25 mmól) = 95% fehér szilárd anyag.
Op.: 75 °C(éter);
[a]D=+7,3 (c=l, CHCI3).
Rf (ciklohexán: etil-acetát =1:1) = 0,36.
’H-NMR (CDC13, 270 MHz) :8 = 2,61 (dddd, J2,2= 17,8, J2j3 = 3,0=J3 F. J2i4=0,8 Hz; IH, 2-Hax),
2,86 (ddd, J22=17,8, 3^ = 4,5, 3wn^3,5 Hz; IH,
2-H^), 2,98 (dd, Jgi6= 14,0, J65=7,0 Hz; IH, 6-Hb), 3,02 (ddd, J66=14,0, J6i5 = 7,0, Jgp=l,0 Hz; IH, 6-Hb), 4,41 (dddd, J32=4,5, J32=3,0, J34 = 4,0, J4iF=5,0 Hz; IH, 3-H), 4,45 ’ (dddt, J5’6 = 7,0, J5.4=l,5, J5F=31,0 Hz; IH, 5-H), 4,67’(dddd, J4’f=47,0, J43 = 4,0, J45 = l,5, J42=0,8 Hz; IH, 4H), 6,40 (s; IH, aril-H), 6,82 (D, J 2,0 Hz; IH, Aril-H), 7,00 (AA’ BB’-rendszer, 8H, aril-H), 7,44 (d,J2Hz; IH, aril-H) 19F-NMR (CDC13, CFC13 standard, 282 MHz): 8 = -115,83 (tt, J=6,9, J=7,0 Hz; 1F, aril-F), -115,92 (tt, J = 6,9, J=6,9 Hz; 1F, aril-F9, -207,25 (ddddd, J=46,8, J=30,4, J=5,l, J=3,5, J = 3,4 Hz; 1F, 4F)· ’3C-NMR (CDC13, 100,6 MHz) :8 = 34,4 (C-6), 35,2 [C-2, J(13c,p)«5 Hz], 53,9 (benzil-C), 65,9 (C-3,
J3F=28 Hz), 75,8 (C-5, J5iF=18 Hz), 86,0 (C-4,
J4F=182 Hz), 115,5, 115,6, 115,7, 115,8, 128,9,
129,1,130,9,131,0,135,7,138,1, 138,2,151,7 (aromások-C), 167,0 (C=0).
13. példa
6(S)-{2,4-Diklór-6-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-fen-l il}-lio-4(R)-fluor-3(S)-hidroxl-5(S)-hidroxi-hexánsav-nátrlumsó [(II) általános képlet, Na-só]
0,044 mmól (0,0232 g) 12. példa szerint előállított (I) képletű laktont feloldunk 2 ml etanolban, és 0,044 mmól (44 μΐ 1 mól NaOH oldatból) nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Ezután teljesen bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. Ily módon 25,0 mg (0,044 mól) nátriumsót kapunk, amely szilárd tennék.
Kitermelés: 100%.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (kloroform: metanol = 4:1): Rf (1)=0,77.
Rf (H nátriumsó) = 0,22.
14. példa
3-(0-Benzil)-2,4,6-tridezoxi-4(R )-fluor-6-jód-a-metil-D-gulopiranozid [(VII) általános képlet: R20 = benzil, R21 = CH$,
4(R)-fluor],
A cím szerinti vegyület szintézisét az 1-7. példa szerinti módon végezzük, azzal a különbséggel, hogy a 7. példában közölt eljáráslépésekből az a) és a b) lépés kimarad. A 7 c), ct), β), γ), példának megfelelő szintézislépéshez viszonyítva a kitermelés 60%-nál nagyobb. A cím szerinti vegyületet halványsárga olajként kapjuk meg.
DC: Rf (ciklohexán:etil-acetát=4:1) = 0,37,
Rf (toluol/ciklohexán = 7: 3) = 0,11.
’H-NMR (270 MHz, C6D6): 8= 1,55-1,80 (m,
ABMX-rendszer, AB-rész; 2H, 2-H2), 2,93 (dd,
J6 6=11,0, J6,5=5,5 Hz; IH, 6-HJ, 3,18 (ddd,
J66= 11,0, J6,5 = 9,0 Hz; J= 1,2 Hz; IH, 6-Hb), 3,23 (s; 3H, OCH3), 3,52 (dddd, J3F= 10,0, j32=j32=3,4=4,0 Hz; IH, 3-H), 4,19 (ddd, J5’f=3Ó,0, J5i6=5,5, J5>6 = 9,0 Hz; IH, 5-H), 4,27 (m; AB-rendszer; benzií-CH2), 4,34 (dd, J4F=47,0, J4 3 = 4,0 Hz; IH, 4H), 4,46 (dd, J12=2,5, J, 2 = 4,5 Hz; IH, 1-H), 7,05-7,3 (m; 5H, aromások-H).’
75. példa
3-(0-Benzil)-2,4,6-tridezoxi-4(R)-fluor-6-trifenilfoszfónium-a-metil-D-gulopiranozid-jodid [(XII) általános képlet: R20 = benzil, R21 = CH2]
1,0 g (0,0026 mól) 6-jód-D-gulozidot (14. példában előállított vegyület) megolvasztunk állandó keverés közben ekvivalens mennyiségű trifenil-foszfinnal és ugyanezen a hőmérsékleten (80 °C) nitrogén atmoszférában addig keverjük, amíg a teljes átalakulás végbemegy. Ezután a reakcióelegyet kevés diklór-metánban szuszpendáljuk, és a só toluol hozzáadására kiválik. A leszívatás után 1,6 g sőt kapunk, amit nagy vákuumban megszántunk.
HU 205 071 B
Kitermelés: 95%.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál
Rf= 0,41 (CHC13: metanol = 10:1).
Ή-NMR (CDC13, 270 MHz): 5=1,75-1,90 (m; ÍH,
2-HJ, 1,95-2,10 (m; ÍH, 2-Heq), 2,35 (s; 0,35x3H, β-OCHj), 2,59 (s; 0,65x3H, a-0CH3), 3,50-3,70 (m; ÍH, 6-Ha), 3,75-3,95 (m, ÍH, 6-H), 4,27 (dd, J = 6 Hz J = 7 Hz; 0,35 H, β-1-Η 4,52 (dd, J = 3, J = 5 Hz; 0,65 H, α-1-Η), 4,75 (AB-rendszer; benzil-CH2O), 5,19 (dd, J = 3, J = 31 Hz; ÍH, 5-H), 5,38 (dd, J = 4, J=47 Hz; 1H, 4-H), 7,10-7,40 (m, 5H, aril-H), 7,60-7,95 (m; 15H, aril-H).
MS (70 eV): m/e = (515, M+), 262,183.
16. példa
2- Butil-4,6-diklór-benzaldehid [(XlIIa) általános képlet: R7 = butil, R8 ~R9 = Cl]
A szintézishez kiindulási vegyűletként 2,4-diklórbenzaldehidet alkalmazunk, az előállítást pedig a következő irodalom szerint végezzük : Stokker és mtársai, J. Med. Chem. 29 (1986), 173. Átalakítást anilinnal végezzük, így a megfelelő anilidet kapunk, majd ezt palládium komplexé alakijuk, és trifenil-foszfin adagolással butil-magnézium-bromidot kapcsolunk a vegyületre. A reakció befejeződése után a trifenil-foszfin nagy mennyiségét az éteres reakcióoldat-78 °C-ra történő lehűtésével elválasztjuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60, ciklohexán : etil-acetát = 100:1).
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: Rf=0,56 (ciklohexán/etil-acetát - 4:1).
'H-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 0,7-1,1 (t, J = 6 Hz;
3H, CH3), 1,5 (mc; 4H, CH2-CH2), 2,9 (t, J = 7 Hz; benzil-CH2), 7,1-7,5 (m; 2H, aromások-H), 10,6 (s; ÍH, CHO).
17: példa.
3- (O-Benzll)-7-(2-n-butil-4,6-diklór-fenil)-6,7-dÍdezoxi-4(R)-fluor-a.-metil-D-gulO'hept-E-6-enoplranozid [(XVI) általános képlet: R = 2-n-butil-4,6-diklór-fenil, R2o = benzil, /?2i - metil] mmól (0,643 g) 15. példa szerint előállított foszfóniumsót nagyvákuumban megszárítunk, majd feloldunk 5,0 ml THF/HMPTA-ban (2:1 térfogat/térfogat). A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában -60 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 1 mmól n-BuLi-t (hexánban készített 1,4 mólos oldatból 0,72 ml). A BuLi-adagolást követően 30 másodperc múlva hozzácsepegtetünk (1 perc alatt) 1,5 mmól (0,347 g) aldehidet (16. példa szerint előállított vegyület), és a reakcióelegyet 45 percig -10 °C hőmérsékletre melegítjük.
A reakcióelegyhez adunk 20 ml petrolétert (1:1), az elegyet szűrjük, bepároljuk és rétegkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60, hexán/etil-acetát = 5: 1). A termékfrakciókat [Rf = 0,41 (ciklohexán/etil-acetát = 4 :1)] összegyűjtjük és bepároljuk. Ily módon 215 mg (0,46 mmól) színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 46%.
DC : Rf (foszfóniumsó,15. példa) = 0,01
Rf (16. példa szerint előállított aldehid) = 0,56,
Rf (termék) = 0,41 (ciklohexán:etil-acetát = 4:1).
'H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 0,92 (t, J = 7 Hz; 3H,
CH3), 1,25-1,45 (m; 2H, CH2), 1,45-1,60 (m; 2H,
CH2), 2,00 (ddd, J2 2 = 14 Hz, J2 3 = 4 Hz, J2! = 2,5
Hz; ÍH, 2 Hm), 2,11 (mc; ÍH, 2 H^), 2,63 (dd, J = 6
Hz, J = 8 Η; 2H, benzil-H2), 3,43 (s; 3H, OCH3),
3,88 (dddd, J3F= 10 Hz, J3j2 = 4 Hz, J32 = 4 Hz,
J3,4 = 4 Hz; ÍH; 3-H), 4,40-4,55 (m; ÍH, 5-H), 4,68 (AB-rendszer; 2H, aril-CH2O), 4,69 (dd, J4F = 47
Hz, J4,3= 4 Hz; ÍH, 4-H), 4,89 (dd, 1 = 4,5 Hz,
Jj2 = 2,5 Hz; ÍH, 1-H), 5,94 (dd, J65 = 6 Hz,
Cz = 16 Hz; ÍH, 6-H), 6,64 (d, = 16 Hz; ÍH,
7-H), 7,08 (m; ÍH, aril-H), 7,20-7,40 (m; 6H, arilH).
18. Példa
2,4,6-Tridezoxi-3-(O-terc-butil-difenil-szilil)-4(S)fluor-6-jód-a-metil-D-gulopiranozid [(VII) képlet: R™ = terc-But Ph2Si, 7?2' = CH3)
a) ct)Metil-3-(O-benzil)-4,6-di-(O-acetil)-2-dezoxi-D-gulopiranozid [A reakcióvázlat, (XXI) általános képlet]
3,10 g (10 mmól), az 5. példa szerint előállított (XIX) képletű vízmentes cukrot, 5,25 g (20 mmól) trifenil-foszfint és 1,84 g (10 mmól) vízmentes cink-acetátot nitrogén atmoszférában 40 ml absz. toluolba adunk, a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és erősen keverjük (szuszpenzió). A szuszpenzióhoz csepegtetünk 20 mmól (3,48 g, 3,15 ml) dietil-azo-dikarboxilátot, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 4 óra múlva a reakcióelegyhez adunk újból 10 mmól cink-acetátot és 20 mmól azo-dikarboxilátot, mivel a reakció nem megy végbe teljesen, és a keverést 15 órán keresztül folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 40 ml éténél és 10 ml hexánnal elegyítjük, az oldhatatlan részeket leszűrjük, és a reakcióoldatot kromatográfiásan tisztítjuk (200 g szilikagél, ciklohexán : etil-acetát = 2: 1). Ily módon 2,3 g (6,5 mmól) színtelen olajat kapunk.
Kitermelés:65%.
Rf (cím szerinti vegyület) = 0,47,
Rf [5. példa szerinti (XIX) képletű vegyület] = 0,33 (ciklohexán: etil-acetát = 1: 1).
'H-NMR (270 MHz, CDC13): Ö = 1,95 (mc; 2H, 2-H2),
2,05,2,10 (s; 6H, COCH3), 3,41 (s; 3H, OCH3), 3,63 (ddd, J3 2 = J3 2 = J3 4 = 4 Hz; ÍH, 3-H), 4,12 (mc; 2H,
6-H2), 4,47 (dt, J5’6 = 7 Hz; J5>4=1 Hz; ÍH, 5-H),
4,65 (AB-rendszer; benzil-CH2O); 4,79 (dd, J43 = 4
Hz, J45=l Hz; ÍH, 4-H), 4,93 (dd, J12 = 3,5,
J,,2= 1,5 Hz; ÍH, 1-H), 7,30-7,45 (m; 5H, aríl-H).
b) Az a) lépésben kapott vegyületből a 7. példa szerinti módon az acetát védőcsoportot lehasítjuk, (c/a lépés), és a 6-OH-csoportot az 5b) példa szerinti módon acetilezzük, a C-4 inverz konfigurációjával megkapjuk a 6-monoacetátot [(XXII) képletű vegyület], majd a 6. és a 7. példa szerinti módon a teméket 4(S)-fluor-származékká (α-fluor) reagáltatjuk.
HU 205 071 Β
19. példa
6-{2,4-Diklór-6-[bisz(4-fluor-fenll)-metil]-fenÍl-tio}3(S), 5(S)-dihidroxi-4(R )-fluor-hexán-sav-lakton {(I) általános képlet: -X-Y-=-S-CH2, R = 2,4-diklór-6-[bisz-(4-fluor-fenil)-metil]-fenil}
A 18. a) példa szerint előállított 4,6-di-(O-acetil)-3(O-benzil)-2-dezoxi-ct-metil-D-gulopiranozidot a 6, 7, 9, 10, 11, 12. példa szerinti módon fluor-laktonnal reagáltatjuk. Színtelen olajat kapunk.
Rf=0,36 (ciklohexán: etil-acetát = 1:1).
’H-NMR (270 MHz, CDC13) 8 = 2,6 (m; 1H, 2-HJ,
9,9 (m, 1H, 2¾). 3,0 (m; 2H, 6-¾). 4,4 (m; 1H,
1- H), 6,4 (s; 1H, aril-H), 6,8 (m; 1H, aril-H), 7,0 (m,
AA’ BB’-rendszer; 8H, aril-H), 7,4 (m; 1H, aril-H).
20. példa
3-(Hldroxi-metil)-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin
A cím szerinti vegyületet a megfelelő piridin-3-karbonsav-etil-észterből állítjuk elő LiAlH4-gyel végzett redukcióval. Apiridin-3-karbonsav-etil-észtert 4-metil3-keto-pentánsav-etil-észtemek l-fenil-3-(4-fluor-fenil)-prop-2-enon-ra történő Michael-addícióval kapjuk. A terméket ammőnium-acetáttal (FeCl3) jégecettel reagáltatjuk. Az eljárás a következő irodalom szerint történik: F. Rehberg, F. Kröhnke, Lieb. Am. Chem. 717 (1968) 91.
g (0,039 mól) 2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3-karbonsav-etil-észtert helyezünk 2 literes, háromnyakú gömblombikba, amelyben 300 ml absz. tetrahidrofurán található. A reakcióelegyet nedvesség kizárása közben 1,4 g (0,032 ml) LiAlH4-gyel elegyítjük. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, amíg a teljes átalakulás végbemegy. Ezután óvatosan 100 ml vizet csepegtetünk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk, ciklohexanonból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 8 g (0,025 mól = 64%) fehér kristály
Op.: 165 °C.
DC: Rf (észter) = 0,51, Rf (alkohol) = 0,23 (etil-acetát: ciklohexán = 1:4).
21. példa
2- Izopropil-4-(4-fluar-fenil)-6-fenil-piridin-3-aldehid [(XlIIb) általános képlet, Ri0 = izopropil, R” -pfluor-fenil, R12 = fenil, A = CH)
200 ml absz. diklór-metánban szuszpendálunk
13,3 g (0,062 mól) piridínium-klór-kromátot és 10 g őrölt 4 A-ös molekulaszitát. A szuszpenzióhoz adunk szobahőmérsékleten 10 g (0,031 mól) piridin-alkoholt (20. példa szerint előállított vegyület), és a reakcióelegyet 1 órán keresztül a teljes átalakulásig (DC) keverjük. A reakcióelegyhez adunk 500 ml száraz étert, és körülbelül 100 g Florisilen szűrjük (4x30 cm-es oszlop), majd 200 ml diklór-metánnal mossuk. Az összeŐntött szerves fázisokat bepároljuk, a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 8 g (0,025 mól = 81%) fehér tűkristály.
Op.: 98 °C.
’H-NMR (60 MHz, CDC13): δ = 1,40 [d, J=7,0 Hz;
6H, CH(CH3)2], 4,0 (hep, J = 7,0 Hz; 1H, CH, MeJ,
7.6- 7,0 (m; 8H, aril-H), 8,4-8,0 (m; 2H, aril-H),
10,1 (s; 1H, CHO).
MS (EJ): m/3 = 319 (M+), 290 (M+CHO), 276 (M+C3H7), 263 (276-CH).
22. példa
2,4-Dimetil-6-(4-fluor-fenil)-benzaldehid [(XlIIa) általános képlet, R1 = 4-fluor-fenil, R8 = 2metil, R9 = metil]
A cím szerinti vegyületet Stokker, G. E. és mtársai, J. Med. Chem. 29 (1986) 170-181. old. irodalom szerinti eljárással állítjuk elő.
Kitermelés: 79%.
Op.: 80-81 °C (szublimáció).
’H-NMR (60 MHz, CDC13): δ = 2,32 (s; 3H, CH3),
2,58 (s; 3H, CH3), 6,7-7,2 (m; 6H, aril-CH), 9,65 (s;
1H, CHO).
23. példa
2-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-4-fenil-benzaldehid [(XlIIa) általános képlet, R1 = izopropil, R8 = 2-(4fluor-fenil) R9 = fenil]
A cím szerinti vegyületet 4-fenil-benzaldehidből (Aldrich) állítjuk elő, amikor is 4-fluor-fenil-magnézium-bromidot, illetve izopropil-magnézium-bromidot a megfelelő anilin-imin palládium acetátjára történő többszöri trifenil-foszfin katalizálta addícióval állítjuk elő. A reakció a következő módszer szerint zajlik: Murahashi, J. Org. Chem. 43 (1978) 4099; Stokker, G. E, J. Med. Chem. 29 (1986) 170-81.
Kitermelés: 75%, fehér tűkristály.
Op.: 109-110 °C.
’H-NMR (60 MHz, CDC13): δ -1,30 [d, J=7,0 Hz; 6H,
CH(CH3)2]; 3,90 [sept, J=7,0 Hz, 1H, CH(CH3)2],
7,70-6,70 m; 11H, aril-H, 9,75 (s; 1H, CHO).
24. példa
4.6- (O-Benzilidén)-2-dezoxi-3-(O-4--metoxi-benzil)a-metil-D-allopiranozid [(XVII) általános képlet, R20 - p-metoxi-benzil,
R21 = metil)
Nátrium-hidridnek ásványi olajban készített 55%os szuszpenziójából 70,0 g (1,6 mól)-t adunk 3,8 liter dimetil-förmamidhoz (absz.), majd szobahőmérsékleten a szuszpenzióhoz adunk nitrogén atmoszférában kis adagokban 150 g (0,56 mól) 4. példa szerint előállított 4,6-(O-benzilidén)-2-dezoxi-a-metil-D-allopiranozidot, és az így kapott reakcióelegyet 30 percig 45 °C hőmérsékleten keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük és 107,0 ml (123,6 g, közel 0,79 mól) 4-metoxi-benzil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten keverjük, lehűlni hagyjuk, óvatosan 30 ml vízzel elegyítjük, és az oldószert nagyvákuumban (13 Pa, 40 °C) ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből
HU 205 071 Β átkristályosítjuk. Ily módon 190 g (0,49 mól, közel 87% kitermelés) színtelen kristályt kapunk.
Op.: 85-86 °C.
Rf (termék) = 0,49,
Rf (edukt) = 0,27 (ciklohexán : etil-acetát = 1: 1).
[a]§ =+42,7, c = 1,15, CHC13.
‘H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 1,90 (ddd, J = 15 Hz,
J = 4 Hz, J = 6 Hz; IH, 2-Hax), 2,17 (dd, J= 15 Hz,
J = 3 Hz; IH, 2-Heq), 3,40 (s; 3H, l-ct-OCH3), 3,603,75 (m; 2H, 6-¾). 3,80 (s; 3H, aril-OCH3), 3,94 (ddd, J = 3 Hz, J = 4 Hz; IH, 3-H), 4,31 (dd, J= 10
Hz, J = 6 Hz; IH, 4-H), 4,43 (m; IH, 5-H), 4,70 (d,
J = 5 Hz; IH, 1-H), 4,75 (AB-rendszer; 2H, arilCH2), 5,56 (s, IH, benzilidén-H) 6,85 és 7,31 (AA’BB’-rendszer; 4H), 7,30-7,60 (m; 5H, aril-H).
25. példa
2-Dezoxi-3-(O-4-metoxi-benzil)-a.-metil-D-allopiranozid [(XVIII) általános képlet, R20 = 4-metoxi-benzil,
R2[ = metil) g (0,13 mól) 24. példa szerint előállított benzilidén-acetált feloldunk 1 liter abszolút metanolban, majd az oldathoz adunk szobahőmérsékleten 0,19 g (0,001 mól, vagyis 1 mmól oldatot = 0,02 tömeg%-os oldat) p-toluolszulfonsav-monohidrátot, és a reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük. Az elegyet 5 ml trietil-aminnal semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A reakcióelegyet rétegkromatográfiásan tisztítjuk [szilikagél 60, ciklohexán: etil-acetát = 1:4 (1,2 liter), etil-acetát (2 liter)]. Ily módon 38 g (0,127 mól) tiszta olajat kapunk.
Kitermelés: 98%.
Rf (termék) = 0,17,
Rf (edukt) = 0,62 (ciklohexán: etil-acetát = 1: 4).
[a]g= 146,3, c= 1,0, CHC13.
‘H-NMR (270 MHz, CDC13) δ = 1,75 (ddd, J= 15 Hz,
J = 6Hz, J = 4Hz; IH, 2-Hax), 2,05 (t,J = 6Hz; IH,
6-OH), 2,33 (dd, J= 15 Hz, J = 4 Hz; IH, 2-Heq),
2,60 (d, J= 12 Hz; IH; 4-OH), 3,39 (s; 3H, 1-ctOCH3), 3,58 (dt, J = 10 Hz, J = 4 Hz; IH, 5-H), 3,82 (s; 3H, aril-OCH3), 3,70-4,00 (m; 4H, 3H, 4H, 6H2), 4,33 és 4,75 (AB-rendszer; 2H, aril-CH2O),
4,74 (d, J = 5 Hz; IH, α-1-Η), 6,90 és 7,4 (mc,
AA’BB’-rendszer; 4H, aril-H).
26. példa
6-( 0-Acetil)-2-dezoxi-3-( O-4-metoxi-benzil)-a.-metil-D-allopiranozid [(XIX) általános képlet, R20 = 4-metoxi-benzil,
R21 = metil, R22 = acetil)
Metilén-kloridban kalcium-kloriddal frissen vízmentesített 29,5 g (0,099 mól) 25. példa szerint előállított dezoxi-glükozidhoz adunk 33 ml (0,24 mól) trietil-amint és 420 ml absz. diklór-metánt. A reakcióoldathoz csepegtetünk nedvesség kizárása közben
10,3 ml (0,11 mól) acetanhidridet, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A reakcióelegy tisztítását kromatográfiásan végezzük (500 g szilikagél, ciklohexán: etil-acetát = 1: 2). Ily módon 27 g (0,079 mól) színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 81%.
Rf = termék) = 0,47
Rf (edukt) = 0,17 (ciklohexán : etil-acetát = 1 = 4). [a]$ = + 143,5°, (c = l,0, CHC13) ‘H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 1,77 (ddd, J= 15 Hz, J = 4,5 Hz, J = 3,5 Hz; IH, 2 Hax), 2,10 (s; 3H, COCH3) 2,33 (ddd, J = 15 Hz, J = 3 Hz, J = 1 Hz; IH, 2-Heq), 2,64 [d (br)], J= 10 Hz; IH, OH), 3,38 (S; 3H, l-ct-OCH3), 3,57 (td, J= 10 Hz, J = 4,2 Hz; IH, 5-H), 3,82 (S; 3H, aril-OCH3), 3,87 (dt, J = 3,5 Hz, J = 3,0 Hz; IH, 1-H), 4,06 (ddd, J= 10,0 Hz, J = 4,2 Hz, J = 3,0 Hz; IH, 4-H), 4,36 (mc; 3H, 6-H2 és az AB-rendszer A-része aril-CH2O), 4,74 (d, J = 4,5 Hz; IH, α-1-Η), 4,75 (mc; AB-rendszer B-része aril-CH2O), 6,90 és 7,30 (mc, AA’BB’ rendszer; 4H, aril-H).
27. példa
6-( O-Acetil)-2,4-di-dezoxi-4(R)-fluor-3-( Ο-4-metoxi-benzil-rt-metil-D-gulopiranozid [(XXa) általános képlet, R20 = 4-metoxi-benzil,
R21 = -metil, R22 = acetil] g (0,079 mól) 26. példa szerint előállított allopiranozidhoz, 102 ml etil-diizopropil-aminhoz és 500 ml absz. toluolhoz csepegtetünk állandó keverés és nedvesség kizárása közben -20 °C hőmérsékleten 19,3 g (0,120 mól) dietil-amino-kén-trifluoridot (DAST), és a reakcióelegyet még 10 percig keverjük. Ezután körülbelül fél órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet még 4 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és óvatosan 50 ml metanolt csepegtetünk hozzá A reakcióelegyet háromszor vízzel extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A tisztítást rétegkromatográfiásan végezzük 1 kg szilikagélen (ciklohexán : etil-acetát = 2: 1). Ily módon 17,3 g (0,051 mól) halványsárga olajat kapunk.
Kitermelés: 64%.
Rf (tennék) = 0,47,
Rf (edukt) = 0,20 (ciklohexán: etil-acetát = 1:1) [ct])$ = + 76,5° (c= 1,0, CHC13) ‘H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 1,93 (ddd, J = 15 Hz,
J = 5 Hz, J = 3 Hz; IH, 2-Hax), 2,05 (dddd, J 15 Hz,
J = 5 Hz, J = 3 Hz; IH, 2-Heq), 2,10 (s; 3H,
COCH3), 3,39 (s; 3H, a-OCH3), 3,78 (ddd, J = 5 Hz,
J = 4 Hz, J = 5 Hz; IH, 3-H), 6,90 és 7,30 (AB-rendszer; 4H, aril-H), 3,80 (s; 3H, aril-OGH3), 4,10-4,30 (m; 3H, 5-H, 6-H2), 4,48 (dd, J = 46 Hz, J = 5 Hz; IH, 4-H), 4,55 (AB-rendszer; 2H, aril-CH2O), 4,79 (dd, J = 3,0 Hz, J = 2,5 Hz; IH, ct-l-H).
19F-NMR (94 MHz, CDC13, CFC13 int. standard, δ (ppm) = 0]: δ = -206,0 [ddd, J = 47 Hz, J = 35 Hz,
J=l0Hz; 1F,4(R)-F],
MS (DCJ, izobután): m/e = 341 (M-H), 310 (MCH3OH), 295 (310-CH3), 121 (CH3O-CH2 +)·
HU 205 071 Β
28. példa.
2,4-Didezoxi-4-(R)-fluor-3-(O-4-metoxi-benzil)-a.metil-D-gulopiranozid
26,9 g (0,079 mól) 27. példa szerint előállított 6-0acetil-gulopiranozidhoz, 320 ml absz. metanolhoz adunk szobahőmérsékleten 88,7 ml 1M metanolos nátrium-metilát oldatot, és 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot 100 ml gyengén savas ioncserélővel (Amberlite CG 50-Π) elegyítjük, és 2 percig erősen keveijük, majd leszűrjük. Amaradékot metanollal mossuk, és az összeöntött szűrletoldatokat bepároljuk. Ily módon 21,4 g (0,071 mól) színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 90%.
Rf (tennék)=0,23,
Rf (edukt)=0,43 (ciklohexán: etil-acetát = 1:1).
[cJd =+76,5’ (c= 1,0, CHC13).
1 H-NMR (270 MHz, CDC13): 5 = 1,95 (ddd, J = 15 Hz,
J=5 Hz, J=3 Hz; IH, 2-Hax), 2,05 (dddd J = 15 Hz,
J=5 Hz, J=5 Hz, J=3 Hz; IH, 2-Heq), 3,41 (s; 3H, ct-OCH3), 3,70-3,92 (m, 6H, 3-H, 6-H2 és aril OCH3), 4,19 (ddd, J=32 Hz, J=8 Hz, J = 4 Hz; IH, 5-H), 4,49 (dd, J=46 Hz, H=5 Hz; IH, 4-H), 4,56 (π^, AB-rendszer; 2H, aril-CH2O), 4,81 (dd, J=3,0 Hz, J=2,5 Hz; IH, α-1-Η), 6,90 és 7,30 (AA’BB’ rendszer; 4H, aril-H).
29. példa
2,4,6-Tridezoxi-4(R)-fluor-6-jód-3-(0-4-metoxibenzil)-CL-metil-D-gulopiranozid [(VII) általános képlet, R20 = para-metoxi-benzil,
R21 = metil]
10,5 (0,035 mól) 4 (R)-fluor-3-(O-4-metoxí-benzil)a-metil-D-gulopiranozidot (28. példa szerint előállított) feloldunk 150 ml absz. dimetil-formamidban, hozzáadunk II ml piridint és a reakcióelegyet argongáz atmoszférában -20 °C hőmérsékleten nedvesség kizárása közben 24 g (0,053 mól) metil-trifenoxi-foszfónium-jodiddal elegyítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Poláris közbenső termék keletkezik, amelynek Rf-értéke (ciklohexán: etil-acetát = 1:1) = 0,16. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és még 2 órán keresztül keverjük. A fő termék Rf-értéke 0,56, Rf (edukt) = 0,21 (ciklohexán: etil-acetát = 1:1). A reakcióelegyhez csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten 15 ml metanolt, majd 30 perc múlva vákuumban bepároljuk (13 Pa 40 °C). Amaradékot éterben szuszpendáljuk, jéghideg 1 n nátronlúggal, 10%-os Na2S203-oIdattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A tisztítás 200 g szilikagélen kromatográfiásan történik (toluol: ciklohexán: etilacetát=7:4:1). Ily módon 11,6 g (0,028 mól) halványsárga olajat kapunk.
Kitermelés: 81%.
'H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 1,89 (ddd, J = 15 Hz,
J=5 Hz, J=3 Hz; IH, 2-Hax), 2,01 (dddd, J= 15
Hz, J=5 Hz J=5 Hz; J=3 Hz; IH, 2-Heq),
3,29 (d, J=6 Hz; 2H, 6-H2), 3,46 (s; 3H, l-ct-OCH3)
3,70-3,85 (m; IH, 3-H),
3,80 (s; 3H, aril-OCH3),
4,22 (dt, J = 6 Hz, J=30 Hz; IH, 5-H),
4.58 (dd, J=47 Hz, J=4,0 Hz; IH, 4-H),
4,55 (AB-rendszer; 2H, aril-CH2-O),
4.79 (dd, J=4,5 Hz, J=2,6 Hz; 1 Hz, α-1-Η),
6,90 és 7,30 (AA’BB’-rendszer; 4H, aril-H).
MS (FAB, 3-NBA, LiJ): m/e=417 (M++Li).
30. példa
2,4,6-Tridezoxi-4(R)-fluor-3-(O-4-metoxi-benzil)-6(trifenil-foszfóniumfa-metil-D-gulo-piranozid-jodid [(XII) általános képlet, R20=para-metoxi-benzil,
R21 = metil]
9,5 g (0,023 mól) 6-jód-gulozidot (29. példa szerint előállított vegyület) és 15 g (0,057 mól) trifenil-foszfint összekeverünk és 4 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten folytatjuk a keverést. A keveréket lehűtjük, metanolban feloldjuk és egyszer ciklohexánnal extraháljuk.
A metanolos oldatot bepároljuk és kromatográfiásan tisztítjuk (SiO2, etil-acetát: metanol = 10:1). Ily módon 12,5 g (0,19 mól) halványsárga szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 81%.
Rf (termék) = 0,02,
Rf (edukt) = 0,79 (ciklohexán: etil-acetát = 1:1).
Rf (termék) = 0,43,
Rf (edukt) = 0,98 (CHC13: CH3OH=4:1).
[a]g=+8,5°(c=l,l,CHCl3).
'H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 1,78 (ddd, J = 15 Hz,
J=5Hz, J=3Hz; IH, 2-Hax),
2,00 (dddd, J= 15 Hz, J=5 Hz, J=5 Hz,
J=3 Hz; IH, 2-Heq),
2.58 (s; 3H, a-l-OCH3
3,60 (dt, J= 15,5 Hz, J=J = 11,0 Hz; IH, 6-Ha),
3,78 (mc; IH, 3-H),
3.80 (s; 3H, aril-OCH3),
4,53 (dd, J=5,0, J=2,3 Hz; IH, α-1-Η),
4,67 (AB-rendszer; 2H, aril-CH2O),
4,8-4,6 (m; IH, 5-H),
5,22 (dt, J=J = 15,5 Hz, J=3,5 Hz; IH, 6-Hb),
5,34 (dd, J=47 Hz, J = 4,5 Hz; IH, 4-H),
6,87 (AA’BB’-rendszer; 4H, aril-H), és 7,28
7,60-(m; 15H, aril-H).
7,95
31. példa
4-(R)-Fluor-6-(2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenilpiridin-3-il]-3-(0-4-metoxi-benzil)-2,4,6,7-tetradeZOXÍ-ct.-metil-D-gulo-hept-6-E-enopiranozid [(XIV) általános képlet, R20 = para-metoxi-benzil, R21 = metil, R = 2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenilpiridin-3-il]
1,9 ml (1,37 g = 0,0136 mól) diizopropil-aminhoz (LiAlH4-ről ledesztillált) és 400 ml tetrahidrofuránhoz (LiAlH4-ről frissen desztillált) -70 °C hőmérsékleten argongáz atmoszférában 18,0 ml hexánban (0,0288 mól) készített 1,6 mól n-BuLi-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 5 percig keverjük és 70 °C hőmérsékletre hűtjük. Areakció16
HU 205 071 Β elegyet 200 ml absz. hexametil-foszforsav-triamiddal (HMPA) elegyítjük. Ehhez az oldathoz gyorsan hozzácsepegtetünk 10,0 g (0,0149 mól) foszfónium-jodidot [15 ml tetrahidrofuránban oldott (absz) és a 30. példa szerint előállított vegyület]. Az adagolás befejezése után gyorsan hozzácsepegtetünk a 21. példa szerint előállított 7,1 g (0,0222 mól) piridin-aldehid oldatát, és a reakcióelegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük (45 perc), majd óvatosan vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A tisztítás szilikagélen kromatográfiásan történik (200 g amicon 35-70 pm, ciklohexán: etil-acetát= 19:1). Ily módon 7,3 g (0,0125 mól) halványsárga olajat kapunk.
Kitermelés: 84%.
Rf=0,42 (toluol: ciklohexán : etil-acetát - 7:2:1) Rf=0,36 (ciklohexán : etil-acetát = 4:1).
'H-NMR (270 MHz, CDC13): δ= 1,36 (dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz; 6H, CH(CH3)2, 1,92 (ddd, J = 15 Hz, J = 5 Hz, J = 3 Hz; IH, 2-Hax)
2,02 (dddd, J = 15 Hz, J = 5 Hz, J = 5 Hz, J = 3 Hz; IH, 2-Heq),
3,37 (s; 3H, ct-l-OCH3),
3,49 [hept, J = 7 Hz; IH, CH(CH3)2],
3.78 (dddd, J = 10 Hz, J = J = J = 4 Hz, IH, 3-H), 3,82 (s; 3H, aril-OCH3),
4,26 (dd, J = 46 Hz, J = 4 Hz; IH, 4-H),
4.54 (01(,, AB-rendszer; 2H, aril-CH2O),
4,57 (dd, J=30 Hz, J = 6 Hz; IH, 5-H),
4.79 (dd, J= 4 Hz, J = 2 Hz; IH, α-1-Η),
5.55 (dd, J = 16 Hz, J = 6 Hz; IH, 6-H),
6,66 (dd, J = 16 Hz, J = 2 Hz; IH, 7-H),
6,89 (mc; 2H, aril-H),
7,08 (m,.; 3H, aril-H),
7,20-7,50 (m; 7H, aril-H),
8,12 (ny 2H, aril-H).
MS (OCJ, izobután): m/e = 586 (M+H+), 544 (M+-0CH3), 464 (M-t—CH3-C6H4-CH2), 316 (3-etenil-piridínium-kation), 121 (CH3O-C6H4CH2+).
32. példa
4-(R)-Fluor-7-[2-izopropil-4-(4-fluor-feml)-6-fenilpiridin-3-il] -2,4,6,7-tetradezoxi-D-gulo-hept-6-Eeno-piranóz [(XV) általános képlet, R - 2-izopropil-4-(para-fiuor-fenil)-6-fenil-piridln-3-il]
4,3 g (0,0073 mól) D-gulo-hepteno-piranozidot (31.
példa szerint előállított vegyület) feloldunk 150 ml acetonban, és -20 °C hőmérsékletre hűtjük. Ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 150 ml 27%-os sósavoldatot. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órát, és szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. Az elegyet semlegesítjük, a semlegesítés jeges hűtés közben szilárd Na2CO3-mal történik. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és acetonnal mossuk. Szerves fázist összeöntjük, diklór-metánnal szuszpendáljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A tisztítást toluolból történő átkristályosítással végezzük. Ily módon 2,4 g (0,0053 mól) fehér kristályt kapunk.
Kitermelés: 73%.
Op.: 180 ’C.
Rf (edukt) = 0,42,
Rf (félacetol) = 0,15,
Rf (termék) = 0,04 (toluol: ciklohexám: etil-acetát=7:2:l).
'H-NMR (270 MHz, CDC13): δ =
1.35 [d, J = 7 Hz; 6H, CH(CH3)2],
1.92 [d (br), J = 15 Hz; IH, 2-Hax],
2.11 [d (br), J = 15 Hz; IH 2-Heq],
3,40 (m; IH, OH),
3,49 [hept, J = 7 Hz; IH, CH(CH3)2],
4.10 (m; IH, 3-H),
4,21 (dd, J = 47 Hz, J = 4 Hz; IH, 4-H),
4.79 (dd, J = 32 Hz, J = 6 Hz; IH, 5-H),
5.43 [S (br); IH, 1-H],
5.57 (dd, J = 16 Hz, J = 6 Hz, IH, 6-H),
6,68 (d, J = 16 Hz; IH, 7-H),
7,05-7,5 (m; 8H, aril-H),
8.10 (m; 2H, aril-H).
MS (DCJ, izobután): m/e = 452 (ΜΉ+), 434 (M+ -OH), 316 (2-izopropil-3-etenil-4-p-fluor-fenil-6-fenil-piridínium-kation).
33. példa
3(S), 5(R)-Dihidroxi-4-(R)-fluor-7-[2-izopropil-4(fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3-il]-hept-6-E-ensavlakton [(I) általános képlet, -X-Y- = E-CH = CH-, R = 2izopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3-il]
7,6 g (0,017 mól) 32. példa szerint kapott félacetált, g (0,085 mól) N-jód-szukcinimidet, 12,7 g (0,034 mól) tetrabutil-ammónium-jodidot és 380 ml absz. diklór-metánt 11. példa szerint reagáltatunk, a reakcióidő 6 óra. Ily módon 6,2 g (0,014 mól) fehér kristályos terméket kapunk.
Kitermelés: 81%.
Op.: 145-147 ’C.
Rf (termék) = 0,36,
Rf (edukt) = 0,38 (ciklohexán : etil-acetát = 1:1). 'H-NMR (270 MHz, CDC13): δ =
1.36 [d, J = 7 Hz; 3H, CH(CH3],
1,39 [d, J = 7 Hz; 3H, CH(CH3],
2,24 (d, J = 5 Hz; IH, OH),
2,66 (ddd, J = 18 Hz, J = 3 Hz, J = 3 Hz; IH, 2-Hax)
2.93 (ddd, J = 18 Hz, J = 5 Hz, J = 4 Hz; IH, 2-Heq), 3,46 [hept, J = 7 Hz; IH, CH(CH3)2],
4.37 (mc; IH, 3-H),
4.44 (ddd, J = 52 Hz, J = 4,5 Hz, J = 1,5 Hz;
IH, 4-H),
5,15 (dddd, J = 30 Hz, J = 7 Hz, J = 1 Hz,
J=1 Hz; IH, 5-H),
5.58 (dd, J = 16 Hz, J = 7 Hz; IH, 6-H),
6.79 (dd, J = 16 Hz, J = 1 Hz; IH, 7-H),
7.12 (m;2H, aril-H),
7,23 - 7,5 (m; 6H, aril-H),
8,10 (m; 2H, aril-H).
MS (CDJ, Izobután): m/e = 450 (M+H+), 432 (M+
-OH), 405 (M+-C02), 316
UV (CH2C12) max (lg E) = 254 (4,40), 300 nm
HU 205 071 Β (4,15) sh.
[α]§ = +22,3 (c = 1, CHCl3). i9F-NMR (339 MHz, CDC13, CFC13 belső standard):
5=-114,77 (m; IH, aril-F), -203,71 (ddddd, J = 46
Hz, J=30 Hz, J=6 Hz, J=6 Hz, J=3 Hz; 1 F,
4-(R)-F).
34. példa
3(S), 5(R)-Dihidroxi-4-(R)-fluor-7-[2-izopropil-4(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3-il]-hept-6-E-ensavnátriumsó [(II) általános képlet, -X-Y- = (Ef-CH = CH,
R = 2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3il] C02Na CO2H helyett
17,4 mg (3,9x10-5 mól) 33. példa szerint előállított laktont feloldunk 3,9 ml pro anal, etanolban, majd hozáadunk 39 μΐ 1 n NaOH-oldatot, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet óvatosan bepároljuk (rotációs bepárió), és 3,9 ml vízzel felvesszük. Az így előállított oldatot enzimvizsgálatnak (homogénezett máj) és a HEP-G sejtek bioszintézis gátlása vizsgálatának vetjük alá.
DC-vizsgálat:
Rf (lakton) = 0,79,
Rf (Na-só) = 0,16 (kloroform: metanol = 4:1).
35. példa
3(S), 5(R)-Dihidroxi-4-(R)-fluor-7-[2-izopropil-4(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3-il]-heptánsav-lakton [(I) általános képlet, -X-Y-=-CH2-CH2-, R=2izopropil-4-(para[luor-fenil)-6-fenil-piridin-3-il]
0,5 g katalizátort (10 % palládium/szén) 30 perc alatt etil-acetátban előhidrogénezünk. Ehhez az elegyhez (rázólombik) adunk 0,100 g (0,22xl0“3 mól) 33. példában kapott laktont, és a hidrogénezést addig végezzük, amíg 5 ml hidrogénfelvétel megtörténik. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletpogácsát etil-acetáttal mossuk, az etilacetátos oldatot magnézium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. Ily módon 0,098 g (2,17x10^ mól) színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 98%.
Rf (termék) =0,33,
Rf (edukt)=0,33 (ciklohexán:etil-acetát=l: 1). *H-NMR (270 MHz,. CDC13): 5 =
1,39 [d, J=7 Hz; 3H, CH(CH3)2],
1,42 [d, J=7 Hz; 3H, CH(CH3)2],
1,70-1,88 (m; IH, 6-H),
1,92- 2,08 (m; 1H.6-H),
2,18 (d, J=5 Hz; 1H.OH),
2,59 (ddd, J = 18 Hz, J=3 Hz, J=3 Hz; IH, 2-H),
2,70 (m; IH, 7-H),
2.88 (ddd, J= 18 Hz, J=5 Hz, J=4 Hz; IH,
2-H),
2.89 (m; IH, 7-H),
3,37 [hept, J=7 Hz, IH, CH(CH3)2],
4,30-4,55 (m; 3H, 3-H, 4-H, 5-H)
7,10-7,50 (m; 8H, aril-H),
8,10 (m; 2H, aril-H),
MS (DCJ, izobután)-m/e = 452 (ΜΉ+), 318 [2-izopropil-3-etiI-4-(fluor-fenil)-6-fenil-piridiniun-kation]
36. példa
-Formil-4-izopropil-6-(4-fluor-fenil)-2 -fenil-1,3 diazin [(XlIIb) általános képlet, A = N,RlQ = izopropil,
Rn = 4-fluror-fenil, R12 - fenil]
A megfelelően szubsztituált pirimidin-5-aldehidet a megfelelő etil-észterből állítjuk elő redukcióval (diklór-metán, -78 °C, Ar, 3 ekvivalensnyí DIBAH, 2 óra, -78 °C, 0,5 óra, 0 °C, 77% kitermelés), majd a terméket oxidáljuk (diklór-metán, PCC, 3 óra, szobahőmérséklet, kromatografálás, 87% kitermelés). Fehér terméket kapunk.
Op.: 119-121 °C. lH-NMR (60 MHz, CDCI3): 5 =
1,4 [d, J=7 Hz; 6H, CH(CH3)3],
4,0 [hept, J=7 Hz; 1HCH(CH3)3],
7,2-8,0 (m; 6H, aril-H),
8,6 (mc; 2H, aril-H),
10,1 (5; IH, CHO).
A pirimidm-5-karbonsav-etil-észterhez kiindulási anyagként a kereskedelemben kapható benzamidinhidroklorid, valamint 4-(etoxi-karbonil-l-metil-5-(4fluor-fenil)-pent-4-én-3-on szolgál, amelyet úgy állítunk elő, hogy izobutiril-etil-acetátra és para-fluor-benzaldehidre aldolkondenzálást végzünk. A komponenseket az E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27 (1962) 4090 irodalmi helyen közölt eljárással reagáltatjuk, és a keletkező dihidropirimidint DDQ-val vagy MnO2-vel toluolban végzett hevítéssel aromásítjuk.
37. példa
3-(S), 5(R)-Dihidroxl-4(R)-fluor-7-[6-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-2-fenil-I,3-diazin-5-il]-hept-6-E-ensav-lakton [(I) általános képlet, -X-Y- = (E)-CH = CH-,
R = 6-(4-fluor-fenil)-4-izopropll-2-fenÍl-l,3-diazin5-il]
0,75 g (0,0011 mól) 30. példában kapott foszfónium-jodidot, 40 ml tetrahidrofuránt, 1,2 ml 1,6 Μ n BuLi-t, 0,13 ml diizopropil-amint, 20 ml HMPA-t és 0,72 g (0,0025 mól) 1,3-diazin-aldehidet (36. példa szerint előállított vegyület) 32. példa szerinti Wittig-reakcióval reagáltatunk, majd a 32. és 33. példának megfelelően laktonná alakítjuk. Ily módon 194 mg (0,43xl0“3 mól) = 39% laktont nyerünk.
Rf=0,35 (ciklohexán: etil-acetát = 1:1). lH-NMR (270 MHz, CDC13) 5 =
1.34 [d, J=7 Hz; 3H, CHÍCH^J, l,38[d,J=7Hz;3H(CH3)2l,
2,69 (ddd, J = 18 Hz, J=3 Hz, J=3 Hz; IH, 2-H),
2,95 (ddd, J= 18 Hz, J=5 Hz, J=4Hz; IH, 2-H),
3,43 [hept, J=7 Hz; IH, CHCCHjjJ,
4,41 (m; IH, 3-H),
4,55 (ddd, J = 47 H, J = 4 Hz, J = 1 Hz; IH, 4-H),
5,22 (dddd, J=30 Hz, J=7 Hz, J=J1 Hz; IH, 5-H),
5,71 (dd, J= 16 Hz, J=7 Hz; IH, 6-H),
6,89 (dd, J= 16 Hz, J = 1 Hz; IH, 7-H),
7,12 (mc; 2H, aril-H),
7.35 (mc; IH aril-H),
7,49 (mc; 2H, aril-H),
HU 205 071 Β
7,71 (mc; 2H, aril-H),
8,58 (mc; 2H, aril-H).
MS (DCJ, izobután): m/e = 451 (M+H+), 433 (M+OH), 406 (M+-C02), 363 (406-CHMe2) 3,17 (5-etenil4-izopropil-6-para fluor-fenil-2-fenil-l, 3-diazin).
38. Példa
3(S), 5(R)-Dihidroxi-4(R)-fluor-7-[2-izopropil-4-fenil-6-(4-fluor-fenil)-fen-l-il]-hept-6-E-ensav-lakton [(I) általános képlet, -X-Y- = (E)-CH = CH-,
R = 2-izopropil-4-fenil-6-(4-fluor-fenil)-feml]
1,0 g (0,0015 mól) 30. példa szerint kapott foszfónium-jodidot 1,9 ml 1,6 M n-BuLi-vel, 09 ml diizopropil-aminnal, 40 ml tetrahidrofuránnal és 20 ml HMPAval, valamint 0,6 g (0,0019 mól) 23. példában kapott aldehiddel Wittig-reakcióban átalakítunk, majd védőcsoportot hidrolizáljuk, és a félacetált a 31., 32., 33. példa szerinti módon oxidáljuk. így 222 mg (0,0005 mól) laktont kapunk.
Kitermelés; 33%.
Rf=0,42 (ciklohexán : etil-acetát = 1:1).
’H-NMR (270 MHz, COC13): δ =
1.31 [d, J = 7Hz;3H, CH(CH3)2],
1,33 [d, J = 7 Hz; 3H, CH(CH3)2],
1,62 (ddd, J = 18 Hz, J = 3 Hz, J = 3 Hz; IH, 2-H),
2,91 (ddd, J= 18 Hz, J = 5 Hz, J = 4 Hz; IH, 2-H),
3.32 (hept, J = 7 Hz; IH, CHMe2),
4,30 (m; IH, 3-H),
4,39 (ddd, J = 47 Hz, J = 4 Hz, J = 1 Hz; IH, 4-H),
5,11 (dd, J = 28 Hz, J = 6 Hz; IH, 5-H),
5,53 (dd, J = 16 Hz, J = 6 Hz; 6-H),
6,80 (d, J=16Hz; 1H.7-H),
7,05-7,65 (m; 11H, aril-H).
39. példa
3(S), 5(R)-Dihidmxi-4(R)-fluor-7-[2,4-dimetil-6-(4fluor-fenU)-fen-l-il]-hept-6-E-ensav-lakton [(I) általános képlet, -X-Y- = (E)-CH = CH-;
R = 2,4-dimetil-6-(p-fluor-fenil-fenil)]
1,0 g (0,0015 mól) 30. példa szerint előállított foszfónium-jodidot 1,85 ml 0,6 M n-BuLi-vel, 0,9 ml diizopropil-aminnal, 40 ml tetrahidrofuránnal, 20 ml HMPA-val, valamint 0,69 g (0,003 mól) 22. példa szerint kapott helyettesített benzaldehiddel Wittig-reakcióban átalakítunk, majd a védőcsoportot hidrolizáljuk, és a félacetált a 31, 32, 33. példa szerinti módon oxidáljuk. így 0,193 g (0,00054 mól) laktont kapunk.
Kitermelés: 36%.
Rf=0,44 (ciklohexán:etil-acetát = l: 1).
’H-NMR (60 MHz, CDC13): δ =
2.3 (s; 3H, aril-CH3),
2,6 (s; 3H, aril-CH3)
2,6 (m; IH, 2-H),
2,09 (d, J= 18 Hz; IH, 2-H),
4.3 (m; IH, 3-H),
4,4(d,J = 46 Hz; IH, 4-H),
5,1 (dd, J = 30 Hz, J = 6 Hz; 1H.5-H),
5,5 (dd, J = 18 Hz, J = 6 Hz; IH, 6-H),
6,8 (d, J = 18 Hz; IH, 7-H),
7,0-7,7 (m; 6H, aril-H).
40. példa
3(S), 5(R)-Dihidroxi-4(R)-fluor-7-[2-izopropil-4-(4fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3-il]-heptán-sav-nátriumsó [(II) általános képlet, -X-Y- = -CH2CH2-, R = 2izopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3-il]
A cím szerinti vegyületet 10-2 moláris vizes oldatként állítjuk elő a 35. példa szerint kapott laktonból. Az eljárást a 34. példának'megfelelően végezzük.
41. példa
3-(S), 5-(R)-Dihidroxl-4(R)-fluor-7-[6-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-2-fenil-l ,3-diazin-5-il]-hept-6-E-énsav-nátriumsó [(II) általános képlet, -X-Y- = E-CH = CH—,
R = 6-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-2-fenil-l,3-díazin5-ilJ
A cím szerinti vegyületet a 34. példa szerinti módon a 37. példában kapott laktonból 10-2 moláris vizes oldatként állítjuk elő.
42. példa
3(S), 5(R)-Dihidroxi-4(R)-fluor-7-[2-izopropil-4-fenll-6-(4-fluor-fenil )-fen-l -il]-hept-6-E-én-sav-nátriumsó [(II.) általános képlet, -X-Y- = E-CH = CH-,
R = 2-izopropil-4-fenil-6-(4-fluor-fenil-fenil)]
A cím szerinti vegyületet a 34. példának megfelelően a 38. példában kapott laktonból IO-2 moláris vizes oldatként állítjuk elő.
43. példa
3(S),5(R )-Dihidroxi-4(R )-fluor-7-[2,4-dimetil-6-(4fluor-feml)-fen-I-il]-hept-6-E-én-sav-nátriumsó [(II) általános képlet,-X-Y- = E-CH = CH-,
R = 2,4-dimetil-6-(4-fluor-fenÍl)-fenil]
A cím szerinti vegyületet a 39. példában előállított laktonból a 34. példa szerinti módon 10-2 moláris vizes oldatként állítjuk elő.
44. példa
7-(2-n-Butil-4,6-diklór-fenil)-3(S), 5(R)-dihidroxi4(R)-fluor-E-hept-6-én-savlakton [(I) képlet: X = Y = Cfí = CH,R = 2-butil-4,6-diklór-fen-l-il]
A benzil védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a kettős kötés ne telítődjön, ezért az irodalom szerinti módon Pearlman-katalizátort adunk az elegyhez, és az eljárást a következőképpen végezzük [Prugh és mtársai, J. Org. Chem. 51, (1986) 60,651,654]:
467 mg (1,0 mmól) 17, példa szerintkapott vegyületet 50 órán keresztül 20 ml etanolban refluxáltatunk, és hozzáadunk 20% palládium(OH)2/C katalizátort (100 mg), a reakcióelegyet bepároljuk és kromatografáljuk. így 168 mg (0,43 mmól) (43% kitermelés) benzilmentesített vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül a 10. példa szerint módon reagáltatjuk, és az így kapott terméket (150 mg) N-jód-szukcinimid/tetrabutil-ammónium-jodiddal a 11. példa szerinti módon a cím szerinti laktonvegyületté oxidáljuk.
HU 205 071 Β
DC (ciklohexán: etil-acetát=4:1)
Rf (17. példa) = 0,41,
Rf (cím szerinti vegyület) = 0,01.
^-NMR (60 MHz, CDC13): δ = 09 (t, J=7 Hz; 3H, CH3), 1,2-1,6 (m; IH, CH2-CH2), 2,5-3,1 (m; 4H, 2-H2, benzil-HJ, 4,3-4,5 (m; 2H, 3-H, 5-H), 4,7 (d, J=47 Hz; IH, 4-H), 6,0 (dd, J = 16 Hz, J=6 Hz; IH,
6-H) 6,6 (d, J= 16 Hz; IH, 7-H), 7,1-7,2 (m; 2H, aril-H).
Claims (2)
1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, amely 1-3-szorosan egy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal van helyettesítve,
R3 jelentése halogénatom,
B) (TV) általános képletű csoport - a képletben X-Y együttes jelentése -CH=CH-vagy ~CH2~ CH2-csoport,
R7 jelentése-halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és
R8 jelentése halogénatom, trifuor-metil-csoport, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R9 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
C) egy (V) általános képletű csoport - ahol -X-Y- együttes jelentése -CH=CH- vagy -CH2C^-csoport,
A jelentése -CH-csoport vagy nitrogénatom,
R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Ru jelentése fenilcsoport, amely egy- vagy kétszeresen halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal van helyettesítve,
R12 jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy f egy (VH) általános képletű fluor-szintont- a képletben
R20 jelentése bázisokkal és gyenge savakkal szemben stabil védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, p-metoxi-benzilcsoport vagy terc-butil-difenil-szililcsoport,
R21 jelentése gyenge savakkal lehasítható acetál védőcsoport, így benzilcsoport, metilcsoport, etilcsoport és a fluoratom R- vagy S-konfigurácíójú lehet,
a) egy (VHI) általános képletű tiofenollal
Rl, R3, R5 jelentése az (I) általános képletben megadottegy (IX) általános képletű szulfiddá alakítunk - a képletben
R1, R3, R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott,
R20 és R21 jelentése a (VII) általános képletnél megadott majd a (IX) általános képletű szulfidot a megfelelő (X) általános képletű félacetállá hidrolizáljuk - a képletben
R1, R3, R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott és
R20 jelentése a (VH) általános képletnél megadott majd a (X) általános képletű félacetált a megfelelő (XI) általános képletű laktonná oxidáljuka képletben
R* R3, R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott és
R20 jelentése a (Vn) általános képletnél megadott és a (XI) általános képletű védett hidroxilaktont az R20 védőcsoport lehasításával olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a képletben
-Y-X-R jelentése egy (III) általános képletű csoport, majd kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő nyílt láncú (Π) általános képletű dihidroxi-karbonsavvá, vagy ennek sójává alakítjuk, kívánt esetben az így kapott sót szabad dihidroxikarbonsavá vagy kívánt esetben a szabad karbonsavat sóvá alakítjuk, vagy
b) trifenil-foszfinnal egy (XH) általános képletű foszfónium-sóvá reagáltatjuk—a képletben
R20ésR21 jelentése a (VII) általános képletnél megadott szubsztituensek, majd a (XH) általános képletű foszfónium-sót Wittig-reakcióban egy (XIII) általános képletű aromás aldehiddel - a képletben
R jelentése a (IV), illetve (V) általános képletben az -X-Y- csoporthoz kapcsolódó csoport, egy (XIV) általános képletű 4-fluor-5-aril-etenil szubsztituált demetil-mevalonsav-származékká alakítjuk - a képletben
R jelentése a (IV), illetve (V) általános képletben az -X-Y- csoporthoz kapcsolódó csoport,
R20ésR21 jelentése a (VH) általános képletnél megadott szubsztituensek, a (XIV) általános képletű vegyűletben - a -CH=CHcsoport kívánt esetben végzett hidrogénezése után - az R21acetálcsoportot savasan hidrolizáljuk, és az R20 védőcsoportot savasan hidrolizáljuk, oxidációval eltávolítjuk vagy hidrogenolitikusan lehasítjuk, és így egy (XV) általános képletű laktolt kapunk - a képletben
-X-Y- jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CHképletű csoport,
R jelentése a (IV), illetve (V) általános képletben az -X-Y- csoporthoz kapcsolódó csoport, majd a (XV) általános képletű vegyületet - a CH=CH-csoport kívánt esetben végzett hidrogénezése
HU 205 071 Β után -(Ι) általános képletű laktonná oxidáljuk - a képletben
R jelentése a (IV), illetve (V) általános képletben az -X-Y- csoporthoz kapcsolódó csoport, kívánt,esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
-Y-X- jelentése -CH=CH- csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrogénezzük, amelynek képletében
-Y-X- jelentése -CH2-CH2- csoport, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű hidroxilaktont a megfelelő (II) általános képletű szabad hidroxi-savvá, illetve ennek sójává alakítjuk.
1. Eljárás az (I) általános képletű 3-demetil-4-fluormevalonsav-származékok, valamint a (Π) általános képletű megfelelő szabad dihidroxi-karbonsavak, valamint ezek sóinak az előállítására - az (I), illetve (Π) általános képletben -Y-X-R jelentései
A) egy (Hl) általános képletű csoport - a képletben -Y-X- jelentése -CH2S-csoport és
R1 és R5 jelentése azonos vagy eltérő és halogénatomot, vagy
2. Eljárás érelmeszesedést gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy va5 lamely, az 1. igénypont szerinti eljárással kapott (I) általános képletű 3-demetil-4-fluor-mevalonsav-származékot és/vagy egy (Π) általános képletű megfelelő szabad dihidroxi-karbonsavat és/vagy legalább egy fiziológiailag elfogadható sóját a képletbe -Y-X-R je10 lentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873722809 DE3722809A1 (de) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT51221A HUT51221A (en) | 1990-04-28 |
| HU205071B true HU205071B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=6331294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883595A HU205071B (en) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Process for producing 3-demethyl-4-fluoromevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4898868A (hu) |
| EP (1) | EP0302253B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6438086A (hu) |
| KR (1) | KR890002084A (hu) |
| AT (1) | ATE87916T1 (hu) |
| AU (1) | AU612665B2 (hu) |
| CA (1) | CA1319363C (hu) |
| DE (2) | DE3722809A1 (hu) |
| DK (1) | DK383388A (hu) |
| ES (1) | ES2054738T3 (hu) |
| FI (1) | FI883250A (hu) |
| HU (1) | HU205071B (hu) |
| IE (1) | IE62528B1 (hu) |
| IL (1) | IL87037A (hu) |
| NO (1) | NO172537C (hu) |
| NZ (1) | NZ225345A (hu) |
| PH (1) | PH26770A (hu) |
| PT (1) | PT87930B (hu) |
| ZA (1) | ZA884922B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
| US5093363A (en) * | 1989-08-22 | 1992-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | 2,4,6-substituted phenol derivatives |
| DE3929913A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte |
| IT1237792B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| EP0445827B1 (en) * | 1990-03-07 | 1996-09-25 | Fujirebio Inc. | 4-Hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives useful as cholesterol and lipid reducing agents |
| GB9013699D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Rhone Poulenc Sante | New process |
| CN102086184A (zh) * | 2011-03-03 | 2011-06-08 | 上海应用技术学院 | 5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2h-吡喃-2-酮类化合物及其制备方法 |
| CN102153463A (zh) * | 2011-03-03 | 2011-08-17 | 上海应用技术学院 | 4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物及其制备方法 |
| CN104262248A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-07 | 上海应用技术学院 | 5位取代的4,4-二氟-3,5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法 |
| CN104351190A (zh) * | 2014-10-23 | 2015-02-18 | 上海应用技术学院 | 4位偕二氟取代的3,5二羟基羧酸化合物在害虫防治中的应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53147073A (en) * | 1977-05-24 | 1978-12-21 | Sankyo Co Ltd | Mevalonolactone derivatives |
| US4562258A (en) * | 1982-02-04 | 1985-12-31 | Findlay John W A | 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity |
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3530798A1 (de) * | 1985-08-29 | 1987-03-05 | Hoechst Ag | 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| DE3530797A1 (de) * | 1985-08-29 | 1987-03-05 | Hoechst Ag | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte |
| DE3669874D1 (de) * | 1985-08-29 | 1990-05-03 | Hoechst Ag | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte. |
| DE3674521D1 (de) * | 1985-08-29 | 1990-10-31 | Hoechst Ag | 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte. |
| US4812460A (en) * | 1986-03-25 | 1989-03-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | 3-[2-(3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxyphenyl)ethenyl]pyridine |
| DE3632893A1 (de) * | 1986-09-27 | 1988-04-07 | Hoechst Ag | 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| ATE132496T1 (de) * | 1987-07-10 | 1996-01-15 | Hoechst Ag | 3-desmethyl-mevalonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte |
| DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
| US6622253B2 (en) * | 2001-08-02 | 2003-09-16 | Scientific-Atlanta, Inc. | Controlling processor clock rate based on thread priority |
-
1987
- 1987-07-10 DE DE19873722809 patent/DE3722809A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-07 EP EP88110834A patent/EP0302253B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 ES ES88110834T patent/ES2054738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 DE DE8888110834T patent/DE3880041D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-07 PT PT87930A patent/PT87930B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 AT AT88110834T patent/ATE87916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 FI FI883250A patent/FI883250A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-08 IE IE210088A patent/IE62528B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 US US07/216,752 patent/US4898868A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-08 HU HU883595A patent/HU205071B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 CA CA000571559A patent/CA1319363C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-08 NO NO883074A patent/NO172537C/no unknown
- 1988-07-08 JP JP63169164A patent/JPS6438086A/ja active Pending
- 1988-07-08 ZA ZA884922A patent/ZA884922B/xx unknown
- 1988-07-08 IL IL8703788A patent/IL87037A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 PH PH37203A patent/PH26770A/en unknown
- 1988-07-08 AU AU18883/88A patent/AU612665B2/en not_active Ceased
- 1988-07-08 DK DK383388A patent/DK383388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-08 NZ NZ225345A patent/NZ225345A/en unknown
- 1988-07-09 KR KR1019880008549A patent/KR890002084A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI883250A0 (fi) | 1988-07-07 |
| ES2054738T3 (es) | 1994-08-16 |
| NZ225345A (en) | 1991-05-28 |
| ZA884922B (en) | 1989-01-17 |
| US4898868A (en) | 1990-02-06 |
| NO883074D0 (no) | 1988-07-08 |
| DE3880041D1 (de) | 1993-05-13 |
| FI883250A (fi) | 1989-01-11 |
| PH26770A (en) | 1992-09-28 |
| AU612665B2 (en) | 1991-07-18 |
| IE62528B1 (en) | 1995-02-08 |
| EP0302253B1 (de) | 1993-04-07 |
| DK383388A (da) | 1989-01-11 |
| JPS6438086A (en) | 1989-02-08 |
| ATE87916T1 (de) | 1993-04-15 |
| IL87037A0 (en) | 1988-12-30 |
| DE3722809A1 (de) | 1989-01-19 |
| NO172537C (no) | 1993-08-04 |
| PT87930A (pt) | 1989-06-30 |
| CA1319363C (en) | 1993-06-22 |
| PT87930B (pt) | 1995-03-01 |
| KR890002084A (ko) | 1989-04-08 |
| IE882100L (en) | 1989-01-10 |
| NO883074L (no) | 1989-01-11 |
| NO172537B (no) | 1993-04-26 |
| HUT51221A (en) | 1990-04-28 |
| IL87037A (en) | 1995-03-30 |
| EP0302253A1 (de) | 1989-02-08 |
| DK383388D0 (da) | 1988-07-08 |
| AU1888388A (en) | 1989-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002237522B2 (en) | Beta-lactam compounds, process for reproducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same | |
| KR960009434B1 (ko) | 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체 | |
| JP2573819B2 (ja) | アルデヒドおよびその製法 | |
| HU205071B (en) | Process for producing 3-demethyl-4-fluoromevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| MXPA05000718A (es) | Derivados de azuleno y sal del mismo. | |
| HU210727B (en) | Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances | |
| JPH02243650A (ja) | ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法 | |
| IE51476B1 (en) | 6(r)-(2-(8'-etherified-hydroxy-2',6'-dimethylpolyhydro-naphthyl-1')-ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones,the hydroxy acid form of said pyranones,the salts of said acid form,process for preparing the same and an antihypercholesterolemic pharmaceutical composition containing the same | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| JPH04230381A (ja) | 置換されたピロロ−ピリジン類 | |
| Rosen et al. | Synthetic and biological studies of compactin and related compounds. 2. Synthesis of the lactone moiety of compactin | |
| US4503072A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
| US5367079A (en) | Cycloalkane derivatives | |
| HUT62254A (en) | Process for producing 6-(hydronaphthyl-1-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones and the corresponding hydroxy acids | |
| EP0113881B1 (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
| IE862302L (en) | Demethylmevalonic acid derivatives | |
| US5177104A (en) | 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids | |
| US5089523A (en) | Fluorinated derivatives of mevinic acids | |
| EP0420266A2 (en) | Chromene or thiochromene derivatives, process for preparing the same, intermediate therefor, pharmaceutical compositions containing said derivatives and the use of said derivatives | |
| CA2012572A1 (en) | Substituted biphenyls | |
| EP0586229A1 (en) | 3-Hydroxy-3-(subst-akyl)-pyrrolidines as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| EP0570112A1 (en) | Cycloalkane derivatives | |
| KR0149634B1 (ko) | 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물 | |
| CA2046584A1 (en) | Hmg-coa reductase inhibitors | |
| PH26336A (en) | Optically active-3-demethylmevalonic and derivatives and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |