CN102086184A - 5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2h-吡喃-2-酮类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物及其制备方法。即运用了含氟砌块法,通过醛和溴二氟或单氟乙酸乙酯的Reformatsky反应得到β-羟基乙酯后再在二异丙胺、丁基锂的作用下与乙酸某酯作用得到化合物4;化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5;化合物5再经双羟基保护得到化合物6;化合物6在三氟乙酸的作用下即得5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物。本发明的5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物对HMG-CoA还原酶的抑制活性很好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,提供了5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物及其制备方法。
背景技术
3-羟基-3-甲基戊二酥辅酶A(HMG-CoA)还原酶在生物体内的胆固醇的合成中扮演着极为重要的角色。辅酶A(HMG-CoA)经HMG--CoA还原酶催化转化成羟甲戊酸盐(MVA)是肝内胆固醉合成的限速步骤,3,5-二羟基羧酸化合物可以抑制HMG-CoA还原酶的活性,而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成,达到防治高血脂病的目的。目前已上市的3,5-二羟基羧酸化合物有很好的抑制活性,其中代表性的氟伐他汀的IC50值为2.8×10-8mol/L,阿伐他汀的IC50值为9×10-9mol/L。
但从电子等排体的角度来看,F原子与H原子互为电子等排体,由于F原子与H原子体积相差不大,且F原子的电负性很大,因而F的强吸电子性和C-F键的稳定性,以及F原子的引入亲脂性的增加,可以很大程度的改变有机分子的物理和化学性质,尤其是氟在药物方面的引入,对药效产生了较大的影响,因而对3,5-二羟基羧酸化合物的4位进行含氟结构修饰,再经环合得5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,以期获得一种新的对HMG-CoA还原酶具有较好的抑制活性的化合物。
发明内容
本发明的目的提供一种5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物。
本发明的目的之二在于提供一种5位氟取代的3-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物的制备方法。
一种5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物的结构式如下:
其中R1为脂肪族链状烷基、环(单环、螺环、桥环等)烷基或芳香基团(包括单环、杂环,稠环等);
所述的脂肪族链状烷基为团甲基、乙基、异丙基或叔丁基;环(单环、螺环、桥环等)烷基为环己基、环戊基、螺[5,5]十一烷基或脱氢萘环基;芳香基团为苯基、吡啶基或苯并呋喃基;
其中R3=R4=F或R3=H,R4=F。
一种5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物的制备方法,其制备过程反应示意图见图2,其具体的制备步骤如下:
(1)、通过运用了含氟砌块法,即通过3位取代的丙烯醛1和溴二氟(或单氟)乙酸乙酯2在锌粉的作用下Reformatsky反应得到β-羟基乙酯3;
其中所述的3位取代的丙烯醛,结构式如下图所示:
其中R1为脂肪族链状烷基、环烷基或芳香基团;
所用原料的摩尔比即3位取代的丙烯醛:溴二氟(或单氟)乙酸乙酯:锌粉=1:1.2:1.3;
(2)、步骤(1)所得的β-羟基乙酯再在二异丙胺、丁基锂的作用下与乙酸某酯作用得到化合物4,即(E)-7- R1 -5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸某酯;
所用原料的摩尔比,即β-羟基乙酯:乙酸某丁酯:二异丙胺:丁基锂=1:3:3:3;
所述的乙酸某酯为乙酸叔丁酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯;
所述的化合物4的结构如下:
其中R2为烷基;所述的烷基为甲基、乙基或叔丁基;
其中R3=R4=F或R3=H,R4=F;
(3)、步骤(2)所得的化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5,即(E)-7- R1-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸某酯;
所用化合物4及硼氢化钠的摩尔比,即化合物4:硼氢化钠=1:3;
(4)、步骤(3)所得的化合物5再经双羟基保护得到化合物6,即(E)-7-- R1-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸某酯;
所用化合物5及2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比,即化合物5:2,2-二甲氧基丙烷:对甲苯磺酸=1:1.5:0.07;
其中所述的化合物6的结构如下:
(5)、步骤(4)所得的化合物6在三氟乙酸的作用下即得5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物;
所用化合物6、三氟乙酸的摩尔比,即化合物6:三氟乙酸=1:15。
本发明所得的5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物用于抑制HMG-CoA还原酶的活性。其中特别是(E)-6-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,其IC50值为6×10-8mol/L。
本发明的有益效果
本发明的一种5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,由于F原子引入可能增加了其亲脂性,而他汀的亲脂性增加可以增大其药物活性,因而F的引入可能增加其分子活性。活性效果达到了与上市的药,如3,5-二羟基羧酸化合物中代表性的氟伐他汀,阿伐他汀,对HMG-CoA还原酶的抑制活性具有同等数量级的抑制效果。特别是(E)-6-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮活性很好,其IC50值为6×10-8mol/L。
附图说明
图1、5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物的结构示意图
图2、5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物的制备过程反应示意图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步阐述,但并不以此限制本发明。
本发明所用的仪器:
核磁共振仪:Bruker-AM500和BrukerAM400,1H NMR (500MHz或400 MHz) and 13C NMR(125.8 MHz 或100.6 MHz)以TMS为内标;19F NMR(470.5 MHz或367.5 MHz)以TFA为内标。
质谱仪: FinniganGC-MS-4201。
红外光谱仪:Nicolet FT-IR 20sx。
本发明所用的试剂:
肉桂醛系列原料(化学纯),武汉远城科技发展有限公司;
溴二氟乙酸乙酯(化学纯),杭州宝凯生物化学品有限公司;
乙酸叔丁酯(化学纯),济南乐奇化工有限公司;
其他药品均属分析纯,国药集团化学试剂有限公司。
IC50值是反映对HMG-CoA还原酶的抑制效果达到50%时,抑制剂的浓度大小。本发明所用的IC50的分析方法:
参照文献(Journal of China Pharmaceutical University 2008, 39(5): 398-405)和Sigma-Aldrich公司的HMG-CoA Reductase Assay Kit的技术支持。
实施例1
一种5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其中R1为苯基,其中R3=R4=F,即(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,其结构式如下:
(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成方法,包括如下步骤:
(1)、(E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下:
(E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下:
三口瓶中加入活化Zn粉(1.9g,25.6mmol)和无水四氢呋喃(22mL),磁力搅拌下,加溴二氟乙酸乙酯2(5.0g,24.6mmol),而后将3-苯基-2-丙烯醛(2.6g,19.7mmol)和四氢呋喃(22mL)的混合液加入三口瓶中,加完后,升温到60℃反应5h,加饱和NaHCO3溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,合并有机层,洗涤,干燥,过滤,旋除溶剂,得黄色油状物(E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯3.9g,产率78%,所得的(E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯经核磁共振仪检测:
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.35 (d, 1H, J = 6.6Hz), 4.39 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.74-4.79 (m, 1H), 6.24 (dd, 1H, J = 16 Hz, J = 6.7 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 16Hz), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 7.3Hz);
(2)、(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成方法如下:
氮气保护,0℃下向二异丙基胺(3.4mL,24mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合液中加正丁基锂正己烷溶液(10.9mL,2.2mol·L-1),然后将温度降至-50℃左右,加乙酸叔丁酯(6.5mL,24mmol),加完后降温至-78℃,继续加步骤(1)所得的(E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯(2.05g,8.0mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液,-78℃下反应1.5h,加NH4Cl溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,合并有机层,洗涤,干燥,过滤,旋除溶剂,得黄色油状物(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯2.14g,产率82%;
(3)、(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
在-60℃下,将NaBH4(0.45g,12mmol)加入5mL四氢呋喃中,滴加步骤(2)所得的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯(1.3g,4mmol)和甲醇(6mL)、四氢呋喃(5mL)的混合液15min,搅拌6h后,加NaHCO3饱和溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,合并有机层,洗涤,干燥,过滤,旋除溶剂,得黄色油状物(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯0.99g,产率76%;
(4)、(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将步骤(3)所得的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯0.99g(1.3g,4.0mmol)溶于15mL丙酮中,加入2,2-二甲氧基丙烷(0.76mL,1.5eq,6.2mmol),再加入催化量对甲苯磺酸(0.012g,0.07mmol),搅拌24h后,NaHCO3溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机层,洗涤,干燥,过滤,旋除溶剂,得黄色粘稠状物质,柱层析得浅黄色固体(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯0.81g,产率为61%;
所的化合物(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经核磁共振仪测定:1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.51-2.73 (m, 2H), 4.38-4.60 (m, 2H), 6.23 (dd, 1H, J = 16Hz, J = 6.8Hz), 6.77 (d, 1H, J = 16Hz), 7.28-7.36 (m, 3H);
19F NMR (CDCl3, 367.5MHz) δ -135.1 (d, 1F, J= 241.4Hz), -121.5 (d, 1F, J= 241.4Hz,);
13C NMR (CDCl3, 100.6MHz) δ 23.8, 28.1, 33.9, 69.0 (t, J = 26.7Hz), 73.3 (t, J = 26.8Hz),81.2, 100.0, 119.8 (t, J = 358.3Hz), 126.9, 128.3, 128.6, 135.3, 136.0, 136.1, 169.3;
所的化合物(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经质谱仪分析:EI-MS (m/z) 368 (M+, 3), 312 (22), 237 (40), 234 (40), 133 (51), 57 (100), 43 (36);
所的化合物(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经红外光谱分析:IR (cm-1, KBr) 2996.8, 1723.9, 1155.0, 1096.4, 694.2;
HRMS calcd for C20H26F2O4 : 368.1799, found : 368.1800
(5)、(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
将步骤(4)所得的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯(0.3mmol)溶于约4mL二氯甲烷中,滴加三氟乙酸(4.5mmol)和二氯甲烷的混合液,室温下反应12h后,旋掉溶剂,柱层析得固体(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,产率60%;
所得(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮经核磁共振仪测定:1H NMR (CDCl3,500MHz) δ 2.95 (dd,1H, J =18.2Hz, J =1.4Hz), 3.06-3.11 (m,1H), 4.33-4.37 (m,,1H), 5.37-5.43 (m, 1H,), 6.24 (dd, 1H, J =15.9Hz, J =7.1Hz), 6.87 (d,1H, J =15.9Hz), 7.30- 7.45 (m, 5H);
19F NMR(CDCl3,367.5MHz) δ -124.2 (dd, 2F, J F-F=433.8Hz, J H-F=254.5Hz),
13C NMR(CDCl3,100.6MHz) δ 35.9, 65.9, 76.0, 114.0, 116.4, 118.1, 122.8, 128.5, 131.9,134.2, 136.4, 166.7;
所得(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮经质谱仪分析:EI-MS(m/z) 255 (M++1, 9), 254 (M+, 58), 146 (28), 133 (100), 131 (54), 115 (44), 77 (31);
所得(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮经红外分析仪分析:IR (cm-1,KBr) 3382.3, 2924.7, 1723.8, 1487.5, 1091.7, 815.0;
HRMS calcd for C13H12F2O3 : 254.0755, found : 254.0753。
实施例2
一种5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其中R1为4-甲基苯基,其中R3=R4=F,即(E)-6-(4-甲基-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,其结构式如下:
(E)-6-(4-甲基-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成方法,包括如下步骤:
(1)、(E)-5-(4-甲基-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
(E)-5-(4-甲基-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下:
(E)-5-(4-甲基-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
将实施例1中步骤(1)的苯基换成4-甲基苯基,即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-(4-甲基-苯基)-2-丙烯醛,其他同实施例1的步骤(1),制得黄色油状物(E)-5-(4-甲基-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯,产率76%;
所得的(E)-5-(4-甲基-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯经核磁共振仪测定:
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.48 (d, 1H, J = 6.6Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.69-4.76 (m, 1H), 6.17 (dd, 1H, J = 15.9 Hz, J = 6.9 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 15.9Hz), 7.14 (d, 2H, J = 7.9Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0Hz)
(2)、(E)-7-(4-甲基-苯基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-(4-甲基-苯基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7-(4-甲基-苯基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤(2)的(E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-(4-甲基-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯,其他同实施例1的步骤(2),最终制得黄色油状物(E)-7-(4-甲基-苯基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯,产率79%;
(3)、(E)-7-(4-甲基-苯基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-(4-甲基-苯基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7-(4-甲基-苯基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤(3)的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-(4-甲基-苯基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(3),最终制得黄色油状物(E)-7-(4-甲基-苯基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率74%。
(4)、(E)-7--(4-甲基-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--(4-甲基-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7--(4-甲基-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤(4)的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-(4-甲基-苯基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(4),最终制得淡黄色固体(E)-7--(4-甲基-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率为56%;
所得的(E)-7--(4-甲基-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经核磁共振仪测定:1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.73 (m, 2H), 4.43-4.58 (m, 2H), 6.18 (dd, 1H, J = 16Hz, J = 6.8Hz), 6.74 (d, 1H, J = 16Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.4Hz);
19F NMR (CDCl3, 367.5MHz) δ -134.9 (d, 1F, J= 241.4Hz), -121.5 (d, 1F, J= 241.8Hz);
13C NMR (CDCl3, 100.6MHz) δ 21.3, 28.1, 28.9, 33.8, 69.0 (t, J = 26.9Hz), 73.4(t, J = 26.7Hz),81.2, 100.0, 113.6, 118.6 (t, J = 247.6Hz), 126.8, 129.3, 133.2, 136.1, 138.2, 169.4;
所得的(E)-7--(4-甲基-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经质谱仪分析:EI-MS (m/z) 383 (M++1, 5), 382 (M+, 22), 326 (17),251 (71), 248 (100), 189 (38), 147 (65),131 (63), 57 (36);
所得的(E)-7--(4-甲基-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经红外分析仪分析:IR (cm-1, KBr) 2985.3, 1728.2, 1173.6, 1093.1, 865.9, 840.7;
HRMS calcd. for C21H28F2O4 : 382.1956, found : 382.1959;
(5) (E)-6-(4-甲基-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
将实施例1中步骤(5)的苯基换成4-甲基苯基,即将(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--(4-甲基-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(5),制得黄色固体(E)-6-(4-甲基-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,产率66%;
最终所得的(E)-6-(4-甲基-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮经核磁共振仪测定:1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 2.35 (s, 1H), 2.68-2.76 (m, 2H), 4.22-4.28 (m,,1H), 5.36 (d, 1H, J =2.0Hz), 6.09-6.13 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H, J =10.4Hz, J =3.2Hz), 7.17 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.23 (d, 2H J = 8.0Hz);
19F NMR(CDCl3,367.5MHz) δ -107.7 (dd, 2F, J F-F = 848.3Hz, J H-F = 267.4Hz),
13C NMR(CDCl3,100.6MHz) δ 21.2, 32.9, 68.9, 73.8, 113.5, 121.8, 128.0, 129.2, 133.1, 137.1,138.6, 175.5;
所得的(E)-6-(4-甲基-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮经质谱仪分析:EI-MS(m/z) 268 (M+, 0.3), 248 (20), 189 (100), 119 (17);
所得的(E)-6-(4-甲基-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮经红外分析仪分析IR (cm-1,KBr) 3422.5, 2925.3, 1737.3, 1323.5, 1145.0, 789.0;
HRMS calcd for C14H14F2O3 : 268.0911, found : 268.0914。
实施例3
5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其中R1为4-溴苯基,其中R3=R4=F,即(E)-6-(4-溴-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,其结构式如下:
(E)-6-(4-溴-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成方法,包括如下步骤:
(1)、(E)-5-(4-溴-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成,其结构式如下:
(E)-5-(4-溴-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
将实施例1中步骤(1)的苯基换成4-溴-苯基,即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-(4-溴-苯基)-2-丙烯醛,其他同实施例1的步骤(1),得黄色油状物(E)-5-(4-溴-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯,产率79.0%;
所得(E)-5-(4-溴-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯经核磁共振仪测定:
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.45 (d, 1H, J = 6.6Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.72-4.77 (m, 1H), 6.24 (dd, 1H, J = 16 Hz, J = 6.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 16Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4Hz)。
(2)、(E)-7-(4-溴-苯基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-(4-溴-苯基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(2)的(E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-(4-溴-苯基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯,其他同实施例1的步骤(2),得黄色油状物(E)-7-(4-溴-苯基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯,产率81%;
(3)、(E)-7-(4-溴-苯基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-(4-溴-苯基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(3)中的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-(4-溴-苯基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(3),最终得黄色油状物(E)-7-(4-溴-苯基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率73%;
(4)、(E)-7--(4-溴-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成,其结构式如下:
(E)-7--(4-溴-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(4)的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-(4-溴-苯基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(4),最终得淡黄色固体(E)-7--(4-溴-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率为56%;
所得(E)-7--(4-溴-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经核磁共振仪测定:
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.47 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.50-2.72 (m, 2H), 4.44-4.60 (m, 2H), 6.22 (dd, 1H, J = 16Hz, J = 6.8Hz), 6.72 (d, 1H, J = 16Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.4Hz)
19F NMR (CDCl3, 367.5MHz) δ -134.9 (d, 1F, J= 241.4Hz), -121.6 (d, 1F, J= 241.4Hz,)
13C NMR (CDCl3, 100.6MHz) δ 28.1, 28.9, 33.8, 68.6 (t, J = 26.5Hz ), 73.1(t, J = 26.8Hz), 81.3, 100.1, 120.6 (t, J = 128.1Hz), 122.2, 128.4, 131.7, 134.7, 134.9, 169.3
所得的(E)-7--(4-溴-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经质谱仪分析:EI-MS (m/z) 448 (M++2, 13), 446(M+, 13), 392 (31), 312 (100), 211 (65), 131 (42), 57 (65)
所得的(E)-7--(4-溴-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经红外分析仪分析:IR (cm-1, KBr) 2981.5, 1726.4, 1173.2, 1102.8, 840.4
HRMS calcd for C20H25BrF2O4 : 446.0904, found : 446.0935
(5)、(E)-6-(4-溴-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成,其结构式如下:
(E)-6-(4-溴-苯乙烯基)-3-羟基-4,4-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
将实施例1的步骤(5)中(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--(4-溴-苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(5),最终得黄色固体(E)-6-(4-溴-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,产率55%;
最终所得的(E)-6-(4-溴-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮经核磁共振仪测定:1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 2.92-2.98 (m, 1H), 3.04-3.10 (m,1H), 4.32-4.35 (m,,1H), 5.39 (dt, 1H, J =20.3Hz, J =5.6Hz, J =5.4Hz, ), 6.22 (dd,1H, J =16Hz, J =7.2Hz), 6.80 (d,1H, J =16Hz),7.29(d, 2H, J =8.4Hz), 7.47 (d, 2H J =8.4Hz);
19F NMR(CDCl3,367.5MHz) δ -124.2 (dd, 2F, J F-F=433.8Hz, J H-F=254.5Hz);
13C NMR(CDCl3,100.6MHz) δ 35.9, 65.9, 76.0, 114.0, 116.4, 118.1, 122.8, 128.5, 131.9,134.2, 136.4, 166.7;
最终所得的(E)-6-(4-溴-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮经质谱仪分析:EI-MS(m/z) 334 (M++2, 21), 332 (M+, 33), 213 (80), 211 (100), 131 (42);
最终所得的(E)-6-(4-溴-苯基-乙烯基)-4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮经红外分析仪分析:IR (cm-1,KBr) 3382.3, 2924.7, 1723.8, 1487.5, 1091.7, 815.0;
HRMS calcd for C13H11BrF2O3 : 331.9860, found : 331.9859。
实施例4
5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其中R1为3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基,其中R3=R4=F,即(E)-6-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,其结构式如下:
(E)-6-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成,包括如下步骤:
(1)、(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基] -3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基] -3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(1)的苯基换成3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基,即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2-丙烯醛,其他同实施例1的步骤(1),制得黄色油状物(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基] -3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯,产率61%;
所得的(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基] -3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯经核磁共振仪测定:
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.65 (d, 3H, J = 2.4Hz), 1.67 (d, 3H, J = 2.4Hz), 2.53 (br, 1H), 4.32(q, 2H, J = 7.2Hz ), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.82-4.89 (m, 1H), 5.77 (dd, 1H, J = 16Hz, J = 6.4Hz), 6.88 (d, 1H, J = 16Hz), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.37 -7.41 (m, 2H), 7.53 -7.55 (m, 2H);
(2)、(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(2)的(E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯,其他同实施例1的步骤(2),制得黄色油状物(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯,产率70%;
(3)、(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(3)的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(3),最终制得黄色油状物(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率50%;
(4)、(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基] -2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(4)的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(4),最终得黄色固体(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基] -2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率58%;
所得的(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基] -2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经核磁共振仪测定:
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.66 (d, 3H, J = 4.0Hz), 1.68 (d, 3H, J = 4.0Hz), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 4.40-4.53 (m, 2H), 4.85-4.92 (m, 1H), 5.77 (dd, 1H, J = 16.2Hz, J = 6.2Hz), 6.81 (d, 1H, J = 16.4Hz), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H);
19F NMR (CDCl3, 367.5MHz) δ -134.1 (d, 1F, J= 242.2Hz), -121.5 (d, 1F, J= 242.2Hz,), -116.9 (s, 1F);
13C NMR (CDCl3, 100.6MHz) δ 21.8, 28.1, 28.8, 33.8, 47.8, 68.9 (t, J = 26.7Hz), 73.0 (t, J = 26.7Hz), 81.2, 100.0, 111.9, 115.2, 115.4, 115.8, 119.7 (t, J = 191.8Hz), 122.1, 124.6, 126.1, 126.2, 128.2, 131.0, 131.9, 132.7, 135.5, 161.5 (d, J = 244.8Hz), 169.3;
所得的(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基] -2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经质谱仪分析:
EI-MS (m/z) 544 (M++1,24), 543 (M+,100), 487 (33), 412 (18), 278 (19), 264 (19);
所得的(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基] -2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经红外分析仪分析:
IR (cm-1, KBr) 2980.9, 1726.3, 1154.1, 1088.1, 736.7;
HRMS calcd for C20H26F2O4 : 543.2596, found : 543.2595;
(5)、(E)-6-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
将实施例1中步骤(5)的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(5),最终得黄色固体(E)-6-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,产率55%。
最终所得的(E)-6-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮对HMG-CoA还原酶的抑制活性很好,其IC50值为6×10-8mol/L
实施例5
5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其中R1为2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基,其中R3=R4=F,即(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,其结构式如下:
(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成方法,包括如下步骤:
(1)、(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基] -3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基] -3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(1)的苯基换成2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基,即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-2-丙烯醛,其他同实施例1的步骤(1),最终得黄色固体(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基] -3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯,产率58%。
(2)、(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(2)的(E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯,其他同实施例1的步骤(2),最终得黄色油状物(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯,产率70%;
(3)、(E)-7-[2-(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(3)的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(3),最终得黄色油状物(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率60%;
(4)、(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]- -2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤(4)的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(4),最终得黄色固体(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率65%;
(5)、(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
将实施例1中步骤(5)的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(5),最终得黄色固体(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,产率57%。
实施例6
5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其中R1为4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基,其中R3=R4=F,即(E)-6-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮。其结构式如下所示:
(E)-6-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成方法,包括如下步骤:
(1)、(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(1)的苯基换成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基,即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基)-2-丙烯醛,其他同实施例1的步骤(1),最终得黄色固体(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯,产率60%;
(2)、(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(2)的(E)-5-苯基-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基)-3-羟基-2,2-二氟-戊-4-烯酸乙酯,其他同实施例1的步骤(2),最终得黄色油状物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯,产率74%;
(3)、(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(3)的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基)-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(3),最终得黄色油状物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率66%;
(4)、(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成,其结构式如下:
(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将实施例1中步骤(4)的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基)-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(4),最终得黄色固体(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率71%;
(5)、(E)-6-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
将实施例1中步骤(5)的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例1的步骤(5),最终得黄色固体(E)-6-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基-乙烯基] -4-羟基-5,5-二氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,产率49%。
实施例7
一种5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其中R1为苯基,其中R3=H,R4=F,即(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5-氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,其结构式如下:
(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5-氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成,包括如下步骤:
(1)、(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下:
(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的制备方法如下:
三口瓶中加入活化Zn粉(1.9g,25.6mmol)和无水四氢呋喃(22mL),磁力搅拌下,加溴氟乙酸乙酯2(5.0g,24.6mmol),而后将3-苯基-2-丙烯醛(2.6g,19.7mmol)和四氢呋喃(22mL)的混合液加入三口瓶中,加完后,升温到60℃反应5h,加饱和NaHCO3溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,合并有机层,洗涤,干燥,过滤,旋除溶剂,得黄色油状物(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯3.9g,产率79%
(2)、(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成方法如下:
氮气保护,0℃下向二异丙基胺(3.4mL,24mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合液中加正丁基锂正己烷溶液(10.9mL,2.2mol·L-1,10.9mL),然后将温度降至-50℃左右,加乙酸叔丁酯(6.5mL,24mmol),加完后降温至-78℃,继续加步骤(1)所得的(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯(2.05g,8.0mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液,-78℃下反应1.5h,加NH4Cl溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,合并有机层,洗涤,干燥,过滤,旋除溶剂,得黄色油状物(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯2.14g,产率80%;
(3)、(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
在-60℃下,将NaBH4(0.45g,12mmol)加入5mL四氢呋喃中,滴加步骤(2)所得的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯(1.3g,4mmol)和甲醇(6mL)、四氢呋喃(5mL)的混合液15min,搅拌6h后,加NaHCO3饱和溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,合并有机层,洗涤,干燥,过滤,旋除溶剂,得黄色油状物(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯0.99g,产率78%;
(4)、(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下:
将步骤(3)所得的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯0.99g(1.3g,4.0mmol)溶于15mL丙酮中,加入2,2-二甲氧基丙烷(0.76mL,1.5eq,6.2mmol),再加入催化量对甲苯磺酸(0.012g,0.07mmol),搅拌24h后,NaHCO3溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机层,洗涤,干燥,过滤,旋除溶剂,得黄色粘稠状物质,柱层析得浅黄色固体(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯0.81g,产率为60%;
(5)、(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5-氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
将步骤(4)所得的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯(0.3mmol)溶于约4mL二氯甲烷中,滴加三氟乙酸(4.5mmol)和二氯甲烷的混合液,室温下反应12h后,旋掉溶剂,柱层析得固体(E)-6-苯乙烯基-4-羟基-5-氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,产率55%;
实施例8
5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其中R1为2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基,其中R3=H,R4=F,即(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-乙烯基] -4-羟基-5-氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,其结构式如下:
(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-乙烯基] -4-羟基-5-氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成方法,包括如下步骤:
(1)、(E)-5-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
(E)-5-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下:
(E)-5-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下:
将实施例7中步骤(1)的苯基换成2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基,其他同实施例7的步骤(1),制得黄色油状物(E)-5-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯,产率74%;
(2)、(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成,即将实施例7中步骤(2)的(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯,其他同实施例7的步骤(2),最终制得黄色油状物(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯,产率68%;
(3)、(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成,即将实施例7中步骤(3)的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯,其他同实施例7的步骤(3),最终制得黄色油状物(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率72%;
(4)、(E)-7--(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下:
(E)-7--(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成,即将实施例7中步骤(4)的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例7的步骤(4),最终制得淡黄色固体(E)-7--(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯,产率为53%;
(5)、(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-乙烯基] -4-羟基-5-氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
即将实施例7中步骤(5)的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯,其他同实施例7的步骤(5),最终制得黄色固体(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-乙烯基] -4-羟基-5-氟-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮,产率50%。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明,而依据本发明的技术方案所做的任何等效变换,均应属于本发明的保护范围。
Claims (8)
2.如权利要求1所述的5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其特征在于所述的链状烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基等链状基团。
3.如权利要求1所述的5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其特征在于所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5,5]十一烷基或脱氢萘环基等含取代基的环状基团。
4.如权利要求1所述的5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物,其特征在于所述的芳香基团为苯基、吡啶基或苯并呋喃基等含取代基的芳香基团。
5.如权利要求1~4任一权利要求所述的5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物的制备方法,其特征在于其制备步骤如下:
(1)、通过运用了含氟砌块法,即通过3位取代的丙烯醛1和溴二氟(或单氟)乙酸乙酯2在锌粉的作用下Reformatsky反应得到β-羟基乙酯3;
其中所述的3位取代的丙烯醛,结构式如下图所示:
其中R1为脂肪族链状烷基、环烷基或芳香基团;
(2)、步骤(1)所得的β-羟基乙酯再在二异丙胺、丁基锂的作用下与乙酸某酯作用得到化合物4,即(E)-7- R1 -5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸某酯;
所述的乙酸某酯为乙酸叔丁酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯等;
(3)、步骤(2)所得的化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5,即(E)-7- R1-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸某酯;
(4)、步骤(3)所得的化合物5再经双羟基保护得到化合物6,即(E)-7-- R1-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸某酯;
(5)、步骤(4)所得的化合物6在三氟乙酸的作用下即得5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物。
6.如权利要求6所述的5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物的制备方法,其特征在于:
步骤(1)中所用原料的摩尔比即3位取代的丙烯醛:溴二氟(或单氟)乙酸乙酯:锌粉=1:1.2:1.3;
步骤(2)中所用原料的摩尔比,即β-羟基乙酯:乙酸某酯:二异丙胺:丁基锂=1:3:3:3;
步骤(3)中化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5过程中所用化合物4及硼氢化钠的摩尔比,即化合物4:硼氢化钠=1:3;
步骤(4)中化合物5再经双羟基保护得到化合物6过程中所用化合物5及2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比,即化合物5:2,2-二甲氧基丙烷:对甲苯磺酸=1:1.5:0.07;
步骤(5)中化合物6在三氟乙酸的作用下得5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮类化合物过程中所用化合物6及三氟乙酸的摩尔比,即化合物6:三氟乙酸=1:15。
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