NO154229B - Analogifremgangsmùte ved fremstilling av antihypercholeste rolemiske forbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmùte ved fremstilling av antihypercholeste rolemiske forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154229B NO154229B NO810358A NO810358A NO154229B NO 154229 B NO154229 B NO 154229B NO 810358 A NO810358 A NO 810358A NO 810358 A NO810358 A NO 810358A NO 154229 B NO154229 B NO 154229B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- solution
- pyran
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 silyl compound Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 7
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 18
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical class O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical group C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 4
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RQYKEQJIYDRGBY-SECBINFHSA-N (3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1CCCOC1=O RQYKEQJIYDRGBY-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- GLJRUXJFSCIQFV-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-DL-1-deoxy-glycerol Natural products OCC(O)CI GLJRUXJFSCIQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNAQEDQKXCHDIW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(CC)C(Cl)=O XNAQEDQKXCHDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWSNTLOVYSRDEL-DZSDEGEFSA-N compactin diol lactone Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](O)CCC=C2C=C[C@@H]1C)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 WWSNTLOVYSRDEL-DZSDEGEFSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- WWSNTLOVYSRDEL-UHFFFAOYSA-N desmethylmonacolin J Natural products CC1C=CC2=CCCC(O)C2C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 WWSNTLOVYSRDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical group C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical class OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228153 Penicillium citrinum Species 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical group C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDSGTRNDFHIJB-QQPOVDNESA-N [(1s,4ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1CCC[C@@H](C21)OC(=O)[C@@H](C)CC)=CC(C)C2CC[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 VXDSGTRNDFHIJB-QQPOVDNESA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDSGTRNDFHIJB-UHFFFAOYSA-N dihydrocompactin Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCCC2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 VXDSGTRNDFHIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012869 germination medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av en
gruppe 6(R)-[2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6<1->methyl(eller hydrogen) -polyhydronafthyl-1')-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oner og hydroxysyreformen av disse pyranoner, de farmasøytisk godtagbare salter av de nevnte hydroxysyrer og de lavere alkyl- og fenyl-, dimethylamino-
eller acetylamino-substituerte lavere alkylestere av de nevnte hydroxysyrer.
Mere spesifikt angår oppfinnelsen en analogifremgangs-
måte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
hvor R" er H eller CH3;
R er (1) C1_1Q-rettkjedet eller forgrenet alkyl unntatt
2- (S)-butyl,
(2) C3_10-cycloalkyl,
(3) C2_10-alkenyl,
(4) lQ-alkyl substituert med CF3,
(5) fenyl,
(6) halogenfenyl,
(7) C^_3~alkyl substituert med en fenylgruppe,
(8) C^_3~alkyl substituert med en substituert fenyl-
gruppe hvori substituenten er halogen, C^_3~alkyl eller C^_3~alkoxy,
de prikkede linjer ved X, Y og Z er eventuelle dobbeltbindinger, hvilke dobbeltbindinger når noen er tilstede, er enten X og Z i kombinasjon eller X, Y eller Z alene; og de tilsvarende dihydroxysyrer med formelen:
eller et farmasøytisk godtagbart salt av disse syrer, en C1_^-alkylester av disse syrer eller en fenyldimethylamino-eller acetylamino-substituert-C^_4~alkylester av disse syrer.
Det foretrekkes at R' er CH3-
Foretrukne definisjoner av R er: C2-5 rett^jedet alkyl, C3_io~forgrenet alkyl unntatt (S)-2-butyl, ^ 2- 10~ cycloalkyl, C3_^Q-alkenyl hvor umetningen ikke er konjugert med carbonylet, særlig C3_1Q-forgrenet alkyl unntatt (S)-2-butyl.
Foretrukne arter er de hvor R er 1,1-diethylpropyl, 1-ethyl-l-methylpropyl eller helst 1,1-dimethylpropyl. Det er særlig foretrukket at hverken X, Y eller Z er en dobbelt-bind ing.
Forbindelsenes stereoforhold er angitt i tabell I. 6(R)-[2-(8<1->hydroxy-2',6<1->dimethylpolyhydronafthyl-1<1>)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onene anvendes som mellomprodukter for de ovenfor beskrevne 81 - acyloxyforbindelser.
Det er kjent at visse mevalonatderivater inhiberer bio-syntesen av cholesterol, jfr. F. M. Singer et al, Proe. Soc. Exper. Biol. Med., 102, 370 (1959) og F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146, 422 (1971). Allikevel har aktiviteten av disse kjente forbindelser ikke alltid vist seg å være til-fredsstillende, dvs. å ha praktisk anvendelse.
Nylig har Endo et al. i U.S. patenter 4 049 495,
4 137 322 og 3 983 140 publisert fremstillingen av fermenter-ingsprodukter som var temmelig virksomme ved inhibering av cholesterol-biosyntese. Det mest aktive medlem av denne gruppe av naturprodukter, nu kalt compactin, IIIa(R'=H), ble av Brown et al [J. Chem. Soc. Perkin I 1165 (1976)] angitt å ha en kompleks mevalonolactonstruktur.
Mere nylig er der i U.S. patent 4 231 938, inkorporert her ved henvisning, angitt en inhibitor, betegnet som MK-803, og med strukturen III a (R'=CH j) i tabell I, som ble isolert fra en helt forskjellig fermentering. I US patentansøkning 154 157, innlevert 28. mai 1980, er beskrevet et dihydro MK-803, betegnet med III^ (R^CH^) i tabell I, av samme styrke som MK-803 isolert fra samme fermentering som MK-803. I
US patentansøkning 118 050, innlevert 4. februar 1980, be-skrives dihydro- og tetrahydro-derivater av MK-803 med forskjellige strukturer (III, (R'=CHJ i tabell I), frem-^ strukturer b,c og e 3 i tabell I) , fremstilt ved katalytisk hydrogenering av MK-803.
En tetrahydroanalog III^ (R'=H) av compactin ble offent-liggjort i japansk publisert ansøkning (Kokai) 55009-024.
Ganske nylig ble en dihydroanalog av compactin med strukturen III, (R=H) isolert fra compactin-fermenterings-væsker som angitt i US patentansøkning 207 508, innlevert 17. november 1980.
Fremstillingen av utgangsmaterialene, III a og III^, (R'=CH3) er fermenteringsproduktene med en stamme av Aspergillus terreus, ATCC No. 20542, beregnet med MF-4845 i kultursamlingen til Merck & Co., Inc.
Fremstilling av forbindelsene III og III-, (R'=CH0)
_ a 3 d 3_
A. Fermentering
Et rør med lyofilisert kultur MF-4845 ble åpnet aseptisk og innholdet tømt i en uskovlet 250 ml Erlenmeyer-kolbe (kim-kolbe) inneholdende ca. 10 ml av et medium med følgende sammensetning:
Medium
Sporelementoppløsning
Den inokulerte kolbe ble inkubert i 24 timer ved 28 C på en 220 r/min ryster (50 mm slag). En uskovlet 2 liters Erlenmeyer-kolbe inneholdende 500 ml av mediet ble så inokulert med 10 ml av førstetrinns-fermenteringsveksten fra kimblandingen. Dette ble også rystet i 24 timer ved 28°C.
Et 760 1 rustfritt stål-fermenteringskar ble så tilsatt 4 85 1 av et medium inneholdende:
hvis pH ble innstilt på 7,0. Dette ble sterilisert i 15 minutter ved 121°C. 1 liter av det annet trinn ovenfor ble så tilsatt, og blandingen ble inkubert ved 85 r/min i 12 timer og derpå ved 130 r/min i 84 timer ved 28°C med en luftstrøm på 142 l/min i 12 timer og derpå 283 l/min i 84 timer.
B. Isolasjon
1.. Ekstraksjon
To satser på 380 1 hel-fermenteringsvæske ble forenet, surgjort under omrøring til pH 4,1 ved forsiktig tilsetning av 800 ml konsentrert saltsyre, og ekstrahert ved tilsetning av 2 84 1 ethylacetat og ytterligere omrøring i 2 timer.
Ca. 11,4 kg av et kiselsyreholdig filterhjelpemiddel ble så tilsatt, og hele oppslemningen ble pumpet gjennom en 61 cm filterpresse. Ytterligere 284 1 ethylacetat ble anvendt til å vaske presskaken og fortsette ekstraksjonen, ved å reversere pumperetningen gjennom pressen fire ganger. Derpå ble alt vaskeoppløsningsmiddel tømt ut av pressen og forenet med det
første filtrat. Tofasefiltratet fikk lov til å skille seg,
og vannskiktet ble fjernet. Ethylacetatskiktet ble vasket med 38 1 avionisert vann, fasene fikk lov til å skilles, og ethylacetatekstraktene ble inndampet under vakuum til et residuum på ca. 38 1.
2. Lactonisering
Ethylacetatekstraktene fra ytterligere 1136 1 fermenteringsvæske ble tilsatt til ovenstående ekstrakt, og volumet ble redusert til ca. 114 1 ved vakuumdestillasjon. Ca. 190 1 toluen ble tilsatt, og satsen ble inndampet under vakuum til 121 1; dette trinn ble gjentatt; derpå ble ytterligere toluen tilsatt til å bringe volumet opp til 284 1. Uten vakuum ble satsen brakt til tilbakeløpskokning og.holdt der i 2 timer, ved en temperatur over 106°C.
Denne oppløsning ble så inndampet under vakuum til et lite volum som ble ytterligere konsentrert til et oljeaktig residuum i en stor roterende inndamper under vakuum.
3. Kromatografi på silicagel
Fra ekstraktet erholdt ovenfor ble andre oppløsnings-midler avdrevet ved tilsetning av 7,6 1 methylenklorid og gjeninndampning til en olje.
Det oljeaktig residuum ble oppløst i ca. 19 1 ethylacetat-methylenklorid (30/70, vol) blanding, og en oppslemning ble fremstilt ved tilsetning av 2,8 kg silicagel.
Oppslemningen ble påført som et flatt skikt på toppen av en 30,5 cm x 127 cm silicagelkolonne pakket i samme opp-løsningsmiddelblanding.
Eluering skjedde med ethylacetat-methylenklorid
(40/60, vol) ved 800 ml/min. Et forløp på 38 1, og derpå videre fraksjoner på 15 1 hver ble oppsamlet.
Fraksjonene 6-10 ble konsentrert under vakuum til et oljeaktig residuum som ble oppløst i varmt ethylacetat, behandlet med avfarvende kull, filtrert varnt, og avkjølt. Krystaller av forbindelse III a (R'=CH30) ble frafiltrert og morlutene ble inndampet til en olje for videre kromatografi. Rent IIIa (R'=CH3) har smeltepunkt 170-171°C.
4. Rekromatografering på silicagel
Morlutresiduene fra lignende fermenteringsvæskeekstrakt-opparbeidelser ekvivalente med ytterligere 2270 1 fermenter-ingsproduksjon ble forenet med det ovenstående i methylen-kloridoppløsning. Halvparten av denne oppløsning ble tatt for videre silicagelkromatografering. En liten porsjon viste et totalfaststoffinnhold på 325 g. Oppløsningen ble behandlet med 40 g avfarvende trekull, filtrert, og kaken ble skyllet med methylenklorid. Det forenede filtrat og vaskinger ble inndampet under vakuum til et oljeaktig residuum. Dette ble gjenoppløst i 800 ml ethylacetat/methylenklorid (30/70, vol) og oppslemmet med 225 g silicagel. Oppslemningen ble påført på toppen av et 14 x 36 cm kolonnelag av silicagel pakket i samme oppløsningsmiddelblanding. Utviklingen skjedde med ethylacetat/methylenklorid (40/60, vol). Et forløp på 3 1 ble satt tilside, og derpå ble fraksjoner på 800 ml hver oppsamlet.
5. Kromatografi på revers- fasepakning
40 ml fra fraksjon 12 fra ovenstående kromatografi ble konsentrert til en olje som veiet 500 mg, og oljen ble oppløst i 5 ml acetonitril. Denne acetonitriloppløsning ble påført på en 16 mm ytre diameter x 183 cm lang rustfri stål-kromatografikolonne pakket med preparativ revers-fase flytende kromatografikolonnepakningsmateriale "Bondapak C18/Porasil B"
(Waters Associates, Inc., Milford, Mass. 01757). Kolonnen ble eluert med en blanding bestående av (i volum) 55% acetonitril og 45% 0,05 M ammoniumfosfat pH 3. Elueringsvolumet mellom 1360 ml og 1700 ml ble forenet på basis av brytnings-indeksbestemmelse. Det organiske oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum, og den gjenværende vandige oppløsning ble ekstrahert med ethylacetat. Vakuumfjernelse av ethyl-acetatet ga 120 mg forbindelse som krystalliserte fra en konsentrert acetonitriloppløsning og ga krystaller av forbindelse IIId (R'=CH3), smp. 129-131°C.
Fremstilling _ av forbind; elser III, b, c, e
Utgangsmaterialene I*1^ =riIc og JI12 (R'=CH3^ ble fremstilt i henhold til det følgende prosesskjema og preparative metoder.
Desmethylanalogene, IHbf 111 c og 111 & ^R'=H^ ble erholdt i det vesentlige som beskrevet av Patchett et al, men ved å gå ut fra III 3.(R'=H) i hvert tilfelle.
Ved fremstilling r av III e er det fordelaktig å redusere III^ da den ønskede trans-fusjon av perhydronafthalenringen som er tilstede i utgangsmaterialene, bibeholdes i slutt-produktet, og behovet for å skille isomerer unngåes.
PROSESSKJEMA
Reaksjoner og reagenser
1. Hydrogenering ved ca. 20-75°C og fra ca. atmosfæretrykk til ca. 4 atmosfærer over tris-(trifenylfosfin)-klor-rhodium i et aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen, fortrinnsvis toluen. Foretrukne betingelser er ca. 40°C og ca. 2-7 atmosfærer i toluen. 2. Hydrogenering ved ca. 20-25°C og ca. atmosfæretrykk over 5% palladium-på-calciumcarbonat i en lavere alkanol som en C^_2~alkanol, særlig ethanol. 3. Hydrogenering ved ca. 20-25°C og atmosfæretrykk over platinaoxyd i ethylacetat. 4. Hydrogenering ved 20-25°C og atmosfæretrykk over 10% palladium-på-trekull i ethylacetat.
Fremstilling av 6a-[2-(8'&-2-(S)-methylbutyryloxy-2<1>3,6<1>a-di-methyl-1', 2',3',4',6',7',8',8'a-octahydronafthyl-1)-ethyl]-43-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, III (R'-CH3)
En blanding av 50 mg (0,1236 mmol) av forbindelse IIIa (R'=CH3) og en like stor molarmengde (114,35 mg, 0,1236 mmol) tris-(trifenylfosfin)-klor-rhodium i 10 ml tørr toluen ble hydrogenert ved værelsetemperatur i 6 dager, med et total-opptak av 14,6 ml hydrogen. Blandingen ble inndampet i vakuum til tørrhet. Det røde residuum ble underkastet preparativ tynnskiktskromatografi på sølvnitrat-impregnerte siliciumdioxydplater og ble fremkalt to ganger i det 10%-ige ethylacetat-ethersystem. Utbyttet av forbindelse III^ (R'=CH3) var 22,3 mg.
Fremstilling av 6a-[2-(8<1>p-2-(S)-methylbutyryloxy-2'(3,6<1>a-dimethyl-1,,2,,3,/5,,6'/7,,8,,8,a-octahydronafthyl-1)-ethyl]-43-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, III (R'=CH3)
En oppløsning av 80,91 mg (0,2 mol) av forbindelse IIIcl (R'=CH3) i 10 ml absolutt ethanol, i nærvær av en like stor mengde 5% Pd på CaC03 ble hydrogenert ved 1 atmosfære inntil et opptak på 1 molekvivalent hydrogen ble iakttatt. Katalysatoren ble så fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet (81 mg). Efter rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi for å fjerne en liten mengde tetra-hydroforbindelse-biprodukt, ble 72 mg av 1,4-reduksjons-produkt III (R'=CH,) isolert.
Fremstilling av 6a-[ 2-(8 ' p-2 (S) -methylbutyryloxy-2 1 a, 6 113-dimethyl-1',2,,3<I>,4,,4,aa,5',6,,7,,8<I>,8'a-decahydronafthyl-1)-ethyl] -4|3-hydroxy-3 , 4,5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on,
III (R'=CH0)
e 3
En oppløsning av 80,91 mg (0,2 mmol) av forbindelse IIIa (R'=CH3) i 10 ml ethylacetat ble hydrogenert i nærvær av en like stor vektmengde platinaoxyd ved en atmosfære. Nøyaktig 2 molekvivalenter hydrogen ble forbrukt i løpet av 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet, hvorved man fikk en olje. Cis- og trans-isomerene ble skilt ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagelplater (lo% ethylacetat - ethersystem, båndene ble påvist ved vannspray) . Trans-isomeren ^^-^ e (R'=CH3) viser seg som den mest polare flekk, sammenlignet med cis-isomeren, og 60 mg ble isolert.
Fermenteringsfremstilling av forbindelse III^ (R'=H)
A. Fermentering:
Et naturlig isolat av Penicillium citrinum, NRRL 8082 ble anvendt til å fremstille en gjær-maltekstrakt-skråkultur (YME) som ble inkubert i 2 uker ved 2 8°C.
En del (1/5) av skråkulturen (MF-4 870a) ble anvendt til å inokulere hver av 5 uskovlede podekolber (2 50 ml) inneholdende 44 ml KF-kimmedium med CaC^- De ble inkubert i 3 dager ved 28°C og 220 r/min. En del av kimveksten (ca.
1,5 ml) ble anvendt til å inokulere hver av 100 produksjonsmediumkolber (250 ml uskovlet) inneholdende 40 ml LM-produksjonsmedium uten maltekstrakt. Produksjonskolbene ble inkubert i 4 dager ved 25°C.
En annen gruppe av produksjonsmediumkolber (140) hver inneholdende 40 ml LM-produksjonsmedium uten modifikasjon ble inokulert og inkubert under de samme betingelser som tidligere beskrevet. Fermenteringsvæskene fra begge fermenter-inger ble forenet.
De forskjellige media anvendt i de foregående fermenter-inger, er:
YME- skråkultur
KF-kimmedium med CaC^
Sporelementblanding LM- produksjonsmedium uten maltekstrakt LM- produksjonsmedium uten modifikasjon
B. Isolering
Den forenede hele fermenteringsvæske (10,3 liter) ble filtrert, og myceliakaken ble vasket med 2,5 1 avionisert vann. Det forenede filtrat og vask ble innstilt på pH 4,0 med IN saltsyre. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med 5 1 ethylacetat, og ekstraktet ble tilbakeekstrahert med 3x21 vandig natriumhydroxydoppløsning. Det forenede natriumhydroxydekstrakt ble innstilt på pH 3,8 med IN saltsyre og ekstrahert med 2 liter og 1 liter ethylacetat.
Den forenede ethylacetatoppløsning ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det oljeaktige residuum ble oppløst i toluen og kokt under til-bakeløp i 1 time. Toluenoppløsningen ble inndampet til tørr-het, og residuet ble oppløst i .18 ml av en blanding av n-hexan/toluen/methanol (4/1/1 i volum). Denne oppløsning ble påført på en 30 mm (innvendig diameter) x 40 cm Sephadex LH-20 kolonne brakt i likevekt i det samme oppløs-ningsmiddelsystem. Efter eluering med 300 ml oppløsnings-middel fikk man en 10 ml fraksjon som ble inndampet til en olje. Høyytelses-væskekromatografi (HPLC) på en ES Industries "Chromega" kolonne (9 mm x 50 cm) med en blanding av acetonitril/vann (60/40 i volum) som elueringsmiddel ga 45 mg dihydrocompactin (forbindelse HI dr R'=H), m.v. 392,2560 ifølge massespektrum (beregnet for C23H36°5' <3>92,2558).
I KBr er hoved-IR-toppene erholdt fra en Fourier Transform-IR (FTIR, Nicolet, Model 7199) ved 1724, 1704,
12 58, 1078 og 1070 cm Av betydning er en topp ved 3005 cm og fraværet av en topp ved 3030 cm
Et kjernemagnetisk resonansspektrum ble erholdt i
CDCl^, (ca. 1 mg/0,5 ml) på et "Varian SC-300 superconducting nmr speetrometer". Det følgende er toppstillingene angitt i ppm (£) i forhold til internt tetramethylsilan (TMS).
Disse data indikerer at strukturen er:
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det har vist seg at cx-methylbutyrylgruppen i forbindelse IHa (R^CHg) og hydroderivatene, III^^, kan fjernes rent under dannelse av en familie av 6(R)-[2-(8-hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronafthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oner som selv er hypocholesterolemiske midler og som er meget nyttige som utgangsmaterialer for fremstillingen av nye estere som er endog mere virksomme til dette bruk.
Fremstillingen av de nye alkoholer
utføres ved å oppvarme esterne III (R^CH..) med et alkalimetallhydroxyd som lithiumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller natriumhydroxyd, i et protisk oppløsningsmiddel som vann eller alkoholer, i lengre tid. Foretrukket er lithiumhydroxyd i vann under tilbakeløp i ca. 50-72 timer eller under trykk ved høyere temperaturer på 120-180°C i kortere tider på 8-24 timer.
Pyranonringen åpnes lett, men fjernelsen av sidekjede-acylgruppen er ikke lett å utføre. Oppvarmningen må strekke seg over lengre tid, og/eller trykk må anvendes. En inert atmosfære er også nyttig. Det er helt uventet at molekyler med så mange sterkt sensible funskjonssentra kan motstå de hårde betingelser som er nødvendige for å fjerne den sterkt hindrede a-methylbutyrylester. Det er særlig uventet å finne de høye utbytter.
I tilfelle av forbindelsene III cl 6 (R'=H) er forsåp-ningen av 8'-esterne meget lettere og forløper til fullstendighet i løpet av ca. 20 timer, hvorved man får IV (R'=H).
Forbindelsen IV cl(R'=H) er kjent som ML-236A som angitt av Endo et al. i U.S. patent 3 983 140.
Produktene isoleres ved surgjøring og ekstraksjon med organiske oppløsningsmidler som gir trihydroxysyref^rrnen av forbindelser IV . Disse trihydroxysyrer kan relactoniseres
cl 6
ved å oppvarme en oppløsning av syren i et passende organisk oppløsningsmiddel som toluen eller benzen i et apparat som tillater kontinuerlig fraskillelse av det dannede vann.
Alkoholene som utgjør en del av foreliggende oppfinnelse, omfatter strukturene IV a-e (R'=CH3,,) såvel som trihydroxysyrene dannet ved åpning av lactonringene.
En alternativ syntesevei til forbindelsene Ivbf Cf e omfatter trinnene å hydrolysere III 3, . til IV a som beskrevet her fulgt av hydrogenering av IV under betingelsene beskrevet ovenfor for fremstillingen av III, „ „ for å danne IV, , IV
b, c, e o <-eller IV eavhengig av reaksjonsbetingelsene.
Fremstilling av forbindelser IV
a— e
Utgangsmaterialene, 8'a-hydroxyforbindelsene Iva_e (R'=CH3) beskrevet av Willard (U.S. patentansøkning 118.049) fremstilles fra de forskjellige 8'-estere beskrevet av Monaghan et al (III , R'=CH_.), Albers-Schonberg et al
(III , R'=CH ) og Patchett et al (III, , R'=CH_.) ved å oppvarme dem med lithiumhydroxydoppløsning over lengre tid. Pyranonringen åpnes lett, mén fjernelsen av sidekjede-acyl-gruppen foregår ikke lett. Oppvarmningen må være over lengre tid, og/eller trykk må anvendes. En inert atmosfære er også hjelpsom.
I tilfelle av forbindelsene III a-e (R'=H) er forsåp cning av de 8'-estere en meget enklere fremgangsmåte som går til fullstendighet i løpet av ca. 20 timer.
De 8'-hydroxyprodukter isoleres ved surgjøring og ekstraksjon med organiske oppløsningsmidler, hvilket gir hydroxysyreformen, i hvilken pyranonringen fremdeles er åpen. Disse hydroxysyrer relactoniseres ved oppvarmning av en opp-løsning av syren i et passende organisk oppløsningsmiddel som benzen eller toluen i et apparat som tillater kontinuerlig fraskillelse av det dannede vann.
Forbindelsen IVc, l(R'=H) er kjent som ML-236A som angitt av Endo et al i U.S. patent 3 983 140.
I sin lactonform er disse alkoholer forbindelsene med formel IV i tabell I og fremstilles som beskrevet i de
a-e
følgende fremstillinger.
Fremstilling av 6(R)-[2-(8'(S)-hydroxy-2'(S),6<1>(R)-dimethyl-l,,2,,6,,7,/8, ^'aW-hexahydronafthyl-l' (S) )-ethyl]-4 (R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, IV a. (R'=CHj.,)
En blanding av 8,0 g (19,78 mmol) av MK-803 (III 3., R'=CH3) og 8,31 g (197,8 mmol) LiOH.H20 i 600 ml vann ble omrørt under tilbakeløp under nitrogen i 56 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet, under om-røring, med 20 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble så ekstrahert med 3 x 250 ml ether, og de forenede ekstrakter ble vasket efter hverandre med 3 x 200 ml vann og derpå med 200 ml mettet saltlake. Efter tørring over magnesiumsulfat ble den organiske oppløsning filtrert, og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum. Dette residuum ble oppløst i 200 ml toluen og oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 2 timer under kontinuerlig fraskillelse av vann for å bevirke relactonisering. Fordampning av toluenet og triturering av residuet med hexan ga 5,15 g (81%) av tittelforbindelsen IV (R'=CH-.) som et hvitt, fast
a j
stoff som ikke krevet ytterligere rensning.
En analyseprøve ble fremstilt ved omkrystallisering av en del av dette materiale fra butylklorid for å få hvite krystalldruser: smp. 128-131°C (vakuum); NMR (CDCl-j) £0,87 (d,3,J=7Hz, CH3), 1,16 (d,3,J=7Hz, CH3), 2,64 (m,2,pyran-C3 C3H'er), 4,27 (brm,l, nafthalen-CgH), 4,37 (m,1,pyran-C4H), 4,71 (m,l,pyran-CgH), 5,56 (m,l, nafthalen-C5H), 5,79 (dd,1,J=6,10Hz, nafthalen-C3H), 6,03 (d,l,J=10Hz, nafthalen-C4H); IR (CHC13) 3400 (OH), 1725 (C=0), 1240, 1120, 1080 cm"<1>. Analyse Beregn, for C19H28°4,0'1C4H9C1: c 70'67? H 8,84.
Funnet: C 70,77; H 8,75.
Alternativ fremstilling av 6(R)-[2-[8<1>(S)-hydroxy-2<1>(S),6'(R)-dimethyl-1',2',6',7',8',8'a(R)-hexahydronafthyl-1'(S)]-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, IV, (R'=CH )
En suspensjon av 188 mg (0,463 mmol) MK-803 (III ', R'=CH3) i 5 ml (5 mmol) vandig IN LiOH-oppløsning ble rystet
i 12 timer ved 135°C i et rustfritt stål-trykkar. Den av-kjølte reaksjonsblanding ble surgjort med IM H3P0^ og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatoppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat og filtrert, og oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble oppløst i 20 ml toluen og ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer i et Dean-Stark-apparat for å bevirke relactonisering. Fordampning av toluenet ga tittelforbindelsen.
Fremstilling av alkoholer IV (R'=H) og IV, , IV , IV-, og IV
3. JD C Cl 6
(R'=H eller CH3)
Ved å følge i det vesentlige den ene eller den annen fremgangsmåte beskrevet ovenfor, men ved å anvende en ekvivalent mengde estere III (R'=H) eller III, , III , III-, eller
a bed
III e (R'=H eller CH3-J anvendt der, fåes hhv. de tilsvarende alkoholer IV (R'=H), IV, , IV , IV-, og IV (R'=H eller CH-,).
a bede 3 Det har vist seg at 8'-hydroxyforbindelsene med struktur IV kan acyleres for å få en ny gruppe 8-acyloxy-forbindelser med strukturen angitt ved formel I og II med de der angitte definisjoner. Disse nye forbindelser er inhibitorer for cholesterolsyntese in vivo.
Den absolutte konfigurasjon av disse forbindelser er kjent fra røntgen-diffraksjon. Tabell I gir en bekvem tabuler-ing av disse strukturer og deres stereokjemiske sammenheng. Referansetallene for de forskjellige forbindelser, innbefatt-ende dem av forskjellige serier av polyhydronafthyl-strukturer, forblir den sammen gjennom disse spesifikasjoner og er således anvendt. Hver av esterne I a-e (R'=CH3_), fremstilt ifølge oppfinnelsen, inneholder 7 eller8 chirale sentrer. Den rela-tive og absolutte konfigurasjon av disse asymmetriske sentrer er vist i tabell I. Mere spesifikt er for ester I cl (R'=CH..),
a j Cahn, Ingold, Prelog betegnelsene for de absolutte konfigura-sjoner 4(R), 6(R), l'(S), 2'(S), 6' (R), 8'(S) og 8a' (R)
[R. S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog, Angew. Chem. Int. Ed., 5, 385 (1966)].
Som vist i formlene I , har alle disse forbindelser den
a-e
samme romorientering av grupper ved hvert chiralt carbonatom og hører derfor til den samme sterokjemiske serie. R-S-betegnelsen for hvert senter behøver ikke å være identisk med det som er funnet for esteren I (R'=CH3) på grunn av detaljene ved rekkefølgereglene anvendt for å bestemme be-tegnelsen. I de to estere 1^ og I som har et ytterligere chiralt carbonatom som ikke er tilstede i ester I 3., er hydro-genatomet ved 4a' i ned-(eller a-)orienteringen som vist i tabell I, hvilket gir en trans-ringforbindelse.
8'-acyloxyforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er nyttige som antihypercholesterolemiske midler for behandling av atherosclerosis, hyperlipemia og lignende syk-dommer hos mennesker. De kan administreres oralt eller parenteralt i form av en kapsel, en tablett, et injiserbart preparat eller lignende. Det er vanligvis ønskelig å anvende den orale vei. Dosene kan varieres, avhengig av alder, alvorlighet, legemsvekt og andre tilstander hos menneskelige pasienter, men dagsdoser for voksne er i et område fra ca. 2 mg til 2000 mg (fortrinnsvis 10 til 100 mg) gitt i.tre eller fire oppdelte doser. Høyere doser kan med hell anvendes efter behov.
ICj-Q-verdier for forbindelser av generell formel:
Forbindelsene ble analysert som natriumsaltet av den åpne hydroxysyreform. Disse ble fremstilt som 4 mg/ml løs-ninger i 10% ethanol. Fortynninger ble foretatt i DMSO før testen.
IC,.0-verdiene ble bestemt under anvendelse av 5 konsen-trasjoner av hver inhibitor ved HMG-CoA reductasebestemmelsen som var ubetydelig modifisert fra den tidligere beskrevne bestemmelse (Alberts, A. W., et al. (1980) Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 77, 3957-3961).
Ved den modifiserte bestemmelse ble enzymet inkubert
i 5 minutter med inhibitor og NADPH før starten av reaksjonen med [<14>C]-HMG-CoA (12,5^uM, 5,9^uCi/^umol).
Ved på lignende måte å sammenligne den biologiske aktivitet ved den ovenfor angitte test, av par av forbindelser med hhv. den naturlig forekommende 2(S)-methylbutyrylester-gruppe og den syntetiske 2,2-dimethylbuturylestergruppe. frem-går det klart at den inhiberende aktivitet av den syntetiske esterforbindelse er betydelig bedre enn aktiviteten av den naturlige esterforbindelse. Ved tester på enkelte represen-tative forbindelser av formel I og deres naturlige analoger ble det funnet en relativ styrke på fra 1,2 til 3,3 i forhold til den naturlige esterforbindelse.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
1) en forbindelse med formelen:
oppvarmes med ét alkalimetallhydroxyd i et protisk oppløs-ningsmiddel fulgt av surgjøring og lactonisering for å få en forbindelse med formelen: 2) forbindelse IV omsettes med t-butyldimethylklorsilan 3. 6
under en inert atmosfære ved værelsetemperatur i nærvær av en syreakseptor; 3) den dannede 4-t-butyldimethylsilyloxyforbindelse acyleres ved: a) omrøring av den i en oppløsning med et syreklorid, RC0C1, i pyridin i en inert atmosfære i nærvær av en acyleringskatalysator, eller b) omrøring av den i oppløsning ved værelsetemperatur med en syre, RCOOH, og N,N-dicyclohexylcarbodiimid i nærvær
av en acyleringskatalysator, og
4) fjernelse av silylgruppen ved omrøring ved værelsetemperatur i tetrahydrofuran i nærvær av 3 ekvivalenter tetrabutylammoniumfluorid og 4 ekvivalenter eddiksyre pr. ekvivalent silylforbindelse/ hvoretter eventuelt 5) en erholdt forbindelse av formel I omdannes til de tilsvarende dihydroxysyrer ved åpning av lactonringen.
Fremstillingen av forbindelsene er
beskrevet i prosesskjema A.
Prosesskjerna A
Definisjoner - X, Y, Z, R og R' er som definert i beskriv-elsen og serier a-e er som angitt i tabell I. Reaksjoner 1) Lithiumhydroxyd, varme, surgjøring og lactonisering. 2) t-butyldimethylklorsilan og imidazol i DMF ved omgivende temperaturer i en inert atmosfære. 3) Behandling med RC0C1 og 4-dimethylaminopyridin i pyridinoppløsning fortrinnsvis under inert atmosfære. 4) Behandling med RCOOH og N,N<1->dicyclohexyl-carbodiimid og 4-pyrrolidinopyridin i diklormethan, fortrinnsvis'under inert atmosfære. 5) Tre ekvivalenter av tetrabutylammoniumfluorid og fire ekvivalenter av eddiksyre pr. ekvivalent ester i THF, fortrinnsvis i en inert atmosfære. 6) Vandig alkali fulgt av forsiktig surgjøring med fortynnet syre.
7) Se reaksjoner og reagenser og prosess-
skjema for syntese av III. c,
D / C / G
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir 4-hydroxylet på pyranonringen av alkoholene IV først be-3. G
skyttet med en t-butyldimethylsilylgruppe ved omsetning med t-butyldimethylklorsilan i en inert atmosfære ved værelsetemperatur i nærvær av en syreakseptor som imidazol for å få de beskyttede alkoholer V a _ e. 8-hydroxylet på polyhydro-nafthylringen acyleres så på en av to mater. Den første omfatter behandling med et syreklorid av den ønskede acylgruppe i pyridin i nærvær av 4-dimethylaminopyridin som katalysator. Den annen omfatter behandling av den 8<1->polyhydronafthol med den frie syre av den ønskede acylgruppe og et carbodiimid som N,N'-dicyclohexylcarbodiimid med 4-pyrrolidinopyridin som katalysator i diklormethan. Disse fremgangsmåter gir de beskyttede estere VI a e. Fjernelse av den beskyttende silyl-gruppe fra 4-hydroxylet på pyranonringen utføres så under anvendelse av tre ekvivalenter tetrabutylammoniumfluorid og fire ekvivalenter eddiksy 2 re p e r. ekvivalent av esterne VI a-e, for å få de ønskede forbindelser I . Forholdet av rea-a-e
genser i sistnevnte reaksjon er kritisk for utbyttet av fremgangsmåten og renheten av produktene.
Forbindelser I kan hydrolyseres med baser som NaOH
a-e
for å få saltene som natriumsaltet av forbindelsene II
a-e Anvendelsen av baser med andre farmasøytiske godtagbare kationer gir salter av disse kationer. Forsiktig surgjøring av saltene gir hydroxysyrene II som går over til forbind-3. G
eisene I a-e ved sur pH. Behandling av forbindelsene Ia-e
a-e c 3 a-e under sur eller basisk katalyse med methanol, ethanol, propanol eller butanol eller med fenyl-, dimethylamino- eller acetylamino-alkanoler gir de tilsvarende estere av forbindelsene II a e som også utgjør en del av oppfinnelsen,
Farmasøytisk godtagbare salter om-
fatter dem som dannes fra kationer som natrium, kalium, aluminium, calcium, lithium, magnesium, zink og tetramethyl-ammonium såvel som de salter som dannes fra aminer som ammoniakk, ethylendiamin, N-methylglucamin, lysin, arginin,
ornithin, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, klorprocain, diethanolamin, procain, N-benzylfenethylamin, 1-p-klorbenzyl-2-pyrrolidin-l<1->yl-methylbenzimidazol, diethylamin, piperazin og tris-(hydroxymethyl)-aminomethan.
Den foretrukne fremgangsmåteforbindelse er 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1, 2 , 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-decahydronafthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, med struktur-formlene:
eller et farmasøytisk godtagbart salt av Xa som. natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-, ammoniumsaltet eller lignende, eller en alkylester som methyl-, ethyl- eller a-mono-glyceridet.
Denne nye, foretrukne forbindelse med formel X er avledet av mevinolin, som har en trans-decalingruppe istedenfor hexahydronafthylgruppen, og en 8(S)-(2,2-dimethyl-butyryloxy)-gruppe istedenfor den naturlige 8(S)-[2(S)-methylbutyryloxy)-gruppe.
Fremgangsmåten ved fremstilling av denne forbindelse kan illustreres ved de følgende prosesskjemaer I og II.
Prosesskjema I
Prosesskjema II
Prosesskjemaene I og II illustrerer tre forskjellige ruter fra det identiske utgangsmateriale for å få mellom-produktet V, hvorefter der er to trinn til den nye forbindelse X. Fremgangsmåten i disse trinn omfatter følgende: Trinn 1: Forbindelsen MK-803 (mevinolin) eller 4a, 5-dihydroderivatet derav behandles med et overskudd av lithiumhydroxyd i vandig oppløsning ved 50-100°C (tilbakeløps-temperatur) i fra 2 til 4 dager, avkjøles, surgjøres, ekstra-heres med et oppløsningsmiddel og oppvarmes i toluenoppløs-ning for å bevirke lactonisering.
Trinn 2: Diolen III eller VII mono-silyleres ved behandling med t-butyldimethylsilylklorid og imidazol i et aprotisk oppløsningsmiddel som DMF ved ca. værelsetemperatur i 12 til 24 timer for å danne 4-silyletheren.
Trinn 3: Dobbeltbindingene i polyhydronafthylgruppen reduseres med hydrogen og en edelmetallkatalysator som platinaoxyd, i et organisk oppløsningsmiddel som ethylacetat under et trykk på fra 1 til 100 atmosfærer ved værelsetemperatur i 10 til 20 timer. Efter isolering av det dannede decalin kromatograferes produktet, fortrinnsvis på silicagel fra hvilket bare trans-decalin V isoleres.
Trinn 4: 8-hydroxylgruppen i forbindelse V forestres ved behandling med 2,2-dimethylbutyrylklorid i pyridin med eller uten en acyleringskatalysator som 4-pyrrolidinopyridin, 4-dimethylaminopyridin eller 4-hydroxybenztriazol ved 100 til 140°C i 4 til 10 timer.
Trinn 5: 4-0-silylgruppen fjernes ved behandling av forbindelse VI med ca. 4 ekvivalenter iseddik og ca. 3 ekvivalenter tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat i et etherisk oppløsnings-middel som THF, ether, 1,2-dimethoxyethan eller lignende, i en inert atmosfære ved fra 15 til 30°C i 1 til 3 dager.
Eksempel 1
6 (R) - [2- (8 ' (S)-2",2"-dimethylpropanoyloxy-2' (S) ,6' (R)-dimethyl-1',2',6',7",8',8'a(R)-hexahydronafthyl-1'(S))-ethyl]-4( R)- hydroxy- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 2H- pyran- 2- on Trinn A: Fremstilling av 6(R)-[2-(8' (S)-hydroxy-2' (S)-6' (R) -
dimethyl-1' , 2 ' , 6 ' , 7 ' , 8 ' , 8 ' a (R)-hexahydronafthyl-1'(S))-ethyl]-4(R)-(dimethyl-t-butylsilyloxy)-3,4,5, 6-tetrahydro-.2H-pyran-2-on, V . (R' =CH,)
En blanding av 18,3 g (57,1 mmol) av alkoholen IVa, (R'=CH3), 21,5 g (142,8 mmol) t-butyldimethylklorsilan og 19,4 g (285,6 mmol) imidazol i 200 ml N,N-dimethylformamid ble omrørt ved 20°C under nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 1500 ml ether og vasket efter hverandre med vann, 2%-ig vandig saltsyre, vann og mettet natriumbicarbonat. Etheroppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til et volum på 1 liter. Efter. tilsetning av 600 ml hexan, ble volumet inndampet til 600 ml på et dampbad. Produktet krystalliserte ved værelsetemperatur; efter isolering og lufttørring ga dette 13,7 g av et hvitt, bomullsaktig, fast stoff. Morlutene ble inndampet til 250 ml, og et annet utbytte av krystaller ble isolert efter at denne oppløsning hensto ved 0°C over natten. Det forenede utbytte var 17,13 g (69%) av tittelforbindelsen som et hvitt, bomullsaktig, fast stoff med smp. 142-144°C (vakuum); NMR (CDC13) 5 0,10 (s,6, (CH^Si), 0,90 (s,9, (CH^CSi),
1,19 (d,3,J=7Hz, CH3), 2,58 (d,2,J=4Hz,pyran-C3H'er), 4,3 (m,2,pyran-C4H og nafthalen-CgH), 4,70 (m,1,pyran-CgH),
5,57 (m,l,nafthalen-C5H), 5,58 (dd,1,J=6,10Hz, nafthalen-C3H), 6,03 (d,l,J=10Hz, nafthalen-C4H).
Anal. Beregn, for C25H42<0>4<S>i: C 69,08, H 9,74.
Funnet: C 69,46; H 9,83.
Trinn B: Fremstilling av 6(R)-[2-(8'(S)-2",2"-dimethyl-propanoyloxy-2'(S),6'(R)-dimethyl-1',2 ' , 6 ' , 7',8 ' , 8'a (R) - hexahydronafthyl-1'(S))-ethyl]-4(R)-(dimethyl-t-butylsilyloxy) -3 , 4 , 5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, VIcl
( R' =CH3)
En oppløsning av 6,0 g (13,8 mmol) av alkoholen Va.
(R'=CH3) fra trinn A og 200 mg 4-dimethylaminopyridin i 50 ml pyridin ble avkjølt til 0°C under nitrogen. Til denne omrørte oppløsning ble tilsatt 6,8 ml (6,65 g, 55,2 mmol) pivaloylklorid i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og derpå ved 20°C i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 750 ml ether og vasket med 2%-ig vandig saltsyre inntil vaskingen var sur og derpå med mettet natriumbicarbonatoppløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat ble oppløsningen filtrert og inndampet, hvilket ga 7,81 g av tittelforbindelsen som en lys orangefarvet olje: NMR (CDC13) 6 0,09 (s,6, (CH3)2Si),. 0,88
(s,9, (CH3)3CSi), 1,28 (s,9, (CH3)3CC02~), 2,57 (d,2,J=4Hz, pyran-C3H1 er), 4,32 (m, 1, pyran-C^H), 4,63 (m,l, pyran-C^H), 5,34 (m,l, nafthalen-CgH), 5,54 (m,l, nafthalen-C5H), 5,78 (dd,1,J=6,10Hz, nafthalen-C3H), 6,03 (d,l,J=10Hz, nafthalen-C4H) .
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn B, men ved å erstatte det der anvendte pivaloylklorid med en ekvimolekylær mengde av syre-kloridet med formelen R-C0C1 beskrevet i tabell II, fikk man esterne med strukturen VI a (R'=CH o) også som beskrevet i tabell II.
Trinn C: Fremstilling av 6(R)-[2-(8'(S)-2",2"-dimethyl-propanoyloxy-2* (S),6' (R)-dimethyl-11 ,2',6',7',8', 8'a(R)-hexahydronafthyl-1'(S))-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I '■ 0R'-=CH,-)
Til en oppløsning av 10,0 g (31,7 mmol) Bu4N F .3H2Q og 2,4 ml (2,5 g, 42,3 mmol) eddiksyre i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 7,81 g (13,8 mmol) av silyletheren VIc, l (R'=CH-,J)
fra trinn B i 50 ml tetrahydrofuran. Denne blanding ble om-rørt ved 20°C under nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 700 ml ether og vasket efter hverandre med 2%-ig vandig saltsyre, vann og mettet vandig natriumbicarbonat. Den organiske oppløsning ble tørret over magnesiumsulfat og filtrert. Fordampning av oppløsningsmidlet ga 6,45 g av et gråhvitt faststoff. Dette materiale ble krystallisert fra 100 ml butylklorid, og de isolerte krystaller ble tørret ved 35°C/0,01 mm i 4 timer, hvorved man fikk 4,0 g (72%) av tittelforbindelsen som nesten hvite nåler: smp. 167,5-170,5°C (vak.); NMR (CDC13) 8 0,88 (d,3,J=7Hz, CH3), 1,08 (d,3,J=Hz, CH3), 1,19 (s,9, (CH3)3C), 2,67 (d,2,J=4Hz, pyran-C3H'er), 4,39 (m,l,pyran-C4H), 4,65 (m,1,pyran-CgH), 5,36 (m,l, nafthalen-CgH), 5,55 (m,l, nafthalen-C5H), 5,80 (dd,i, J=6,10Hz, nafthalen-C3H), 6,04 (d,l,J=10Hz, nafthalen-C4H); HPLC (4,6 mm x 25 cm "Partisil" 10 PAC, 10% isopropanol/hexan, 4 ml/min) retensjonstid 4,4 min.
Anal. Beregn, for C~ .H_,,0,.: C 71,25; H 8,97.
Funnet: C 71,40; H 8,93.
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1,
trinn C, men ved å erstatte 2,2-dimethylpropanoyloxy-silyletherforbindelsen VI (R<*>=CHQ) anvendt der med en ekvimolekylær mengde av de andre .estere med strukturen VI (R'=CH,) beskrevet i tabell II, fikk man esterne med strukturen I-
a (R'=CH3), beskrevet i tabell III.
Eksempel 2
6(R)-[2-(81 (S)-fenylacetoxy-2' (S),6' (R)-dimethyl-1',2',6',7' ,8',8a'(R)-hexahydronafthyl-1•(S))-ethyl]-4(R)-hydroxy- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 2H- pyran- 2- on
Trinn A: Fremstilling av 6(R)-[2-(8'(S)-fenylacetoxy-2' (S),6' (R)-dimethyl-1',2',6',7',8',8'a(R)-hexa-hydronaf thyl-11 (S))-ethyl]-4(R)-dimethyl-t-butyl-silyloxy) -3 , 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on,
VIa ( R' =CH3)
En oppløsning av 434 mg (1,0 mmol) av alkoholen Va (R'=CH3) fra eksempel 1, trinn A, 204 mg (1,5 mmol) fenyl-eddiksyre og 309 mg (1,5 mmol) N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml diklormethan ble behandlet med 22 mg (0,15 mmol) 4-pyrrolidinopyridin og omrørt ved 20°C under nitrogen. Efter 3 dager ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble suspendert i 25 ml ether og filtrert. Inndampning av filtratet ga en viskøs olje som ble kromatografert på en 3 x 15 cm kolonne av silicagel (230-400 mesh). Eluering (under lufttrykk) med ether-hexan (1:1, vol) ga 460 mg (83%) av tittelforbindelsen som en viskøs olje: NMR (CDCl^) S 0, 10 (s,6, (CH3)2Si), 0,90 (s,9, (CH^CSi), 3,58 (s, 2 ,PhCH2~) , 5,34 (m,l, nafthalen-CgH), 7,30 (s,5,Ph).
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2, trinn A, men ved å erstatte fenyleddiksyren anvendt der med en ekvimolekylær mengde av de organiske syrer med formelen R-COOH beskrevet i tabell IV, fikk man esterne med struktur VI, (R'=CH_) også angitt i tabell IV.
Sl j
Trinn B: Fremstilling av 6(R)-[2-(8'(S)-fenylacetoxy-2'(S),6'(R)-dimethyl-1',2',6',7',8',8'a(R)-hexa-hydronaf thyl-1'(S))-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I (R'=CH_)
a a
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn C, men ved å erstatte propanoyl-oxyforbindelsen anvendt der med en ekvimolar mengde av fenyl-acetoxyforbindelsen fra eksempel 2, trinn A, fikk man tittelforbindelsen med smp. 109-112°C.
Under anvendelse av de andre estere, VI cl (R'=CH J^ j) beskrevet i eksempel 2, trinn A, (tabell IV) og ved å følge fremgangsmåten i eksempel 2, trinn B, fikk man esterne med strukturen I, (R'=CH.,) angitt i tabell V.
a. o
Eksempel 3
6(R)-[2-(8' (S)-2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy-21 (S)-6' (R) - dimethyl-1',2',6',7',8',8'a(R)-hexahydronafthyl-1'(S) )-ethyl]- 4( R)- hydroxy- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 2H- pyran- 2- on Trinn A: Fremstilling av 6(R)-[2-(8'(S)-2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy-2 ' (S)-6' (R)-dimethyl-11, 2 ' , 6 ' , 7 ' , 8 ' , 8 ' a (R) - hexahydronafthyl-1'(S))-ethyl]-4(R)-(dimethyl-t-butylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
VI (R'=CH,).
3,0 g (20 mmol) 2-ethyl-2-methylbutyrylklorid ble tilsatt til en magnetisk omrørt oppløsning av 2,17 g (5 mmol) alkohol V a (R'=CHj_) og 74 mg 4-pyrrolidinopyridin i 20 ml pyridin. Denne reaksjonsblanding ble omrørt ved 100 C under nitrogen i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 500 ml ether og vasket med IN HC1 inntil vasken var sur og derpå med 3 x 50 ml saltlake. Efter tørring over magnesiumsulfat ble oppløsningen filtrert og inndampet, hvorved man fikk 4,2 g av en brun olje. Denne olje ble kromatografert på en 6 x 15 cm kolonne med silicagel (230-400 mesh). Eluering (under lufttrykk) med ether-hexan (1:1, vol) ga 2,6 g (95%) av tittelforbindelsen som en viskøs, gul olje: NMR (CDCl'3) £0,08 (s,6, (CH3) 2Si) , 0,9 (s,9, (CH3) 3CSi) , 2,57 (d,2,J=4Hz, pyran-C3H'er), 4,30 (m,l, pyran-C4H),
4,63 (m,l, pyran-C6H), 5,42 (m,l, nafthalen-CgH), 5,53 (m,l, nafthalen-C5H), 5,78 (dd,1,J=6,10Hz, nafthalen-C3H), 6,03 (d,l,J=10Hz, nafthalen-C4H).
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 3, trinn A, men ved å erstatte 2-ethyl-2-methylbutyrylklorid anvendt der med en ekvimolekylær mengde av syrekloridene med formelen R-C0C1, beskrevet i tabell VI, fåes esterne med formel VI a (R'=CH3-.) også som beskrevet i tabell VI.
Trinn B: Fremstilling av 6(R)-[2-(8<1>(S)-2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy-2 1 (S)-6' (R)-dimethyl-1', 2 ' , 6 ' , 7 ' , 8 ' , 8 ' a (R) - hexahydronafthyl-1'(S))-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4, 5,6-tetrahydro- 2H- pyran- 2- on
Ved å anvende fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn C, eller eksempel 2, trinn B, og ved som utgangsmateriale å anvende silyletherforbindelsen fra eksempel 3, trinn A, fåes tittelforbindelsen med smp. 111-113°C (C26H4005).
På lignende måte fremstilles esterne med formel I abe-skrevet i tabell VII, ved som utgangsmateriale å anvende de andre estere VI (R'=CH_) beskrevet i tabell VI.
cl j
Eksempel 4
Fremstilling av 6(R)-(2-[8(S)-(2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2'(S),6"(S)-dimethyl-1',2',3',4',4'a(S),5',6',7',8',8'a(S)-decahydronafthyl-1' (S)]-ethyl} -4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I (R'=CH3)
Trinn A. Fremstilling av 6(R)-[2-(8' (S)-hydroxy-2' (S) ,6' (S)-dimethyl-1',2',3',4',4'a(S),5',6',7',8',8'a(S)-decahydronafthyl-1'(S))-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on IV (R'=CH3)
En oppløsning av 2,0 g (6,2 mmol) av alkoholen IVa (R'=CH3) i 100 ml ethylacetat ble hydrogenert i nærvær av 1 g platinaoxyd ved 2,8 kg trykk inntil en opptagelse av 2 molekvivalenter hydrogen ble iakttatt. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 1,9 g av et hvitt, fast stoff som ble kromatografert på en 6 x 20 cm kolonne med silicagel (2 30-400 mesh). Eluering (under lufttrykk) med aceton-methylenklorid (3:7, vol) ga 1,0 g (50%) av tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff.
En analyseprøve ble fremstilt ved omkrystallisering av en del av materialet fra kloroform, hvorved man fikk et hvitt, bomullsaktig fast stoff med smp. 166-168°C.
Trinn B: Fremstilling av 6(R)-[2-(8■ (S)-hydroxy-2■ (S),6' (S)-dimethyl-1',2,,3'/4',4'a(S),5',6',7'/8',8'a(S)-decahydronafthyl-1"(S)-ethyl]-4(R)-(dimethyl-t-butyl-silyloxy) -3 ,4,5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, V"e (R'=CH3) ...
En oppløsning av 1,0 g (3,1 mmol) av alkoholen IVe (R'=CH3), 1,05 g (15,4 mmol) imidazol og 1,16 g (7,7 mmol) t-butyldimethylklorsilan i 20 ml N,N-dimethylformamid ble om-rørt ved 20°G under nitrogen i 18 timer. Reaksjonsoppløs-ningen ble fortynnet med 200 ml ether og vasket efter hverandre med vann, 2%-ig vandig saltsyre og saltlake. Etheroppløs-ningen ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 1,8 g av et hvitt, fast stoff som ble kromatografert på en 6 x 20 cm kolonne med silicagel (230-400 mesh). Eluering under lufttrykk med acetonrmethylenklorid (1:19, vol) ga 1,0 g (74%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff med smp. 136-138°C.
Trinn C: Fremstilling av 6(R)-{2-[8'(S)-(2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2'(S),6'(S)-dimethyl-1',2',3',4',4'a(S),-5',6<»>,7',8',8'a(S)-decahydronafthyl-l'(S)]-ethyl}-4 (R) -(dimethyl-t-butylsilyloxy) -3,4,5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on VI (R'=CH3)
Ved å anvende en ekvimolar mengde av alkohol Vg (R'=CH3) istedenfor alkohol V cl (R'=CH-.J 5 i trinn A i eksempel 3 og ved å følge fremgangsmåten for trinn A der, fikk man en tilsvarende mengde av tittelforbindelsen, VIg (R'=CH3) som en gul olje. NMR (CDC13) 0,08 (s,6, (CH^Si), 0,90 (s,9, (CH3)3CSi), 1,13 (s,6, (CH3)2C02), 2,63 (m,2, pyran-C3H'er), 4,33 (m,l, pyran-C4H), 4,60 (m,l, pyran-CgH), 5,23 (m,l, nafthalen-CgH).
Trinn D: Fremstilling av 6(R)-{2-[8'(S)-(2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2' (S),6(S)-dimethyl-11, 2', 3', 4', 4' a( S),-5' , 6' , T , 8' ,8'a(S)-decahydronafthyl-l'(S)]-ethyl}-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I (R'=CH0)
e i
Ved å anvende en ekvimolar mengde av silyletheren VI3 (R'=CH3) i eksempel 4, trinn C, istedenfor silyletheren i trinn C av eksempel 1, og ved å følge fremgangsmåten i trinn C av eksempel 1, fikk man en tilsvarende mengde av tittelforbindelsen som et fast stoff.
En analyseprøve ble fremstilt ved omkrystallisasjon av materialet fra hexan, hvorved man fikk hvite nåler med smp. 146-147°C.
Ved å anvende fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 4, trinn A-D, men ved å erstatte diolen med formel IV (R'=CH_) i trinn A med en ekvimolekylær mengde av diolen med formel IV cL(R'=H), fikk man i rekkefølge forbindelsene: IVg (R'=H) i trinn A; Vg (R'=H) i trinn B;
VIg (R'=H) i trinn C; og I e(R'=H) i trinn D.
Eksempel 5
6 (R)-{ 2- [8' (S)-(2,,-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2* (S) ,6' (R)-dimethyl-1' ,2',3',4',6',7' , 8.' a (S) -octahydronaf thyl-1 ■ (S) ]-ethyl} -4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, Ife
(R'=CH3)
Trinn A: Fremstilling av 6(R)-[2-(8' (S)-hydroxy-2' (S),6' (R) -
dimethyl-1' , 2 ' , 3 ' , 4 ' , 6 ' , 7 ' , 8 ' a (S)-octahydronafthyl-1<1>(S)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2- on, IVb ( R' =CH3)
Ved å anvende fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet IV (R'=CH_) ved hydrolyse av MK-803 med tilbakeløpskokning av vandig LiOH.H20 i 56 timer, men ved å erstatte MK-803 med en ekvimolekylær mengde av forbindelse III^ (R'=CH3) dannes i sammenlignbart utbytte tittelforbindelsen IVb (R'=CH3) med smp. 136-139°C.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 4, trinn B, C og D, men ved å erstatte forbindelsen IV e (R'=CH3_) anvendt i trinn B derav med en ekvimolekylær mengde av forbindelse IV^
(R'=CH3) fra trinn A i dette eksempel, fikk man i sammenlign-bare utbytter med dem i eksempel 4, de følgende forbindelser: Trinn B: 6(R)-[2-(8' (S)-hydroxy-2' (S),6 * (R)-dimethyl-1',2',3',4',6',7',8'a(S)-octahydronafthyl-11 (S)-ethyl]-4(R)-(dimethyl-t-butylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, Vb (R'=CH3), smp. 140-142°C.
Trinn C: 6(R)-{ 2-[(8'(S)-(2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2' (S),6' (R)-dimethyl-1',2',3',4',6',7',81 a(S)-octa-hydronafthyl-11 (S)]-ethyl]-4(R)-(dimethyl-t-butyl-silyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, VI^
(R'=CH3) hvor
Trinn D: 6(R)-\ 2-[81(S)-(2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2' (S) ,6' (R)-dimethyl-11,2",3',4',6*,7',8'a(S)-octa-hydronaf thyl-11 (S) ]-ethyl}-4 (R) -hydroxy-3 , 4 ,5 , 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, Ifa (R'=CH3), smp. 129-131°C hvor
Ved å følge fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 5, men ved å anvende III^ (R'=H) eller HIC» IIIcj eller III (R'=H eller CH3) som utgangsmateriale istedenfor IIIb (R'=CH3), fikk man i rekkefølge forbindelsene IVb (R'=H) eller IV , (R'=H eller CH-,) , V, (R'=H) eller V ,
c,d,e 3 b c,d,e
(R'sH eller CH,) , VI, (R'=H) eller VI , (R'=H eller CH,) ,
O JD C; 6 -5 og I, (R'=H) eller I , (R'=H eller CH,) hvor
b c,d,e 3
Eksempel 6
Trinn 1: Fremstilling av 6(R)-[2-(8(S)-hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronafthyl-1(S)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2- on ( 2)
En blanding av 50,2 g (0,124 mol) mevinolin og 52,0 g (1,24 mol) LiOH.r^O i 3 1 vann ble omrørt magnetisk under tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 72 timer. Den om-rørte blanding ble avkjølt til 0°C (is/acetonbad) og behandlet med 120 ml (1,44 mol) 12N HCl ved en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 3°C. Denne blanding ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med 4 x 500 ml ether. De forenede ekstrakter ble vasket med 2 x 250 ml saltlake, tørret over MgSO^ og inndampet, hvorved man fikk 31,7 g av en orangefarvet olje. Denne olje ble oppløst i 250 ml toluen, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 4 timer under kontinuerlig fraskillelse av vannet i et Dean-Stark-apparat for å bevirke relactonisering. Fordampning av toluenet ga et oljeaktig residuum som ble opp-løst i 1,5 1 ether. Denne oppløsning ble vasket med 250 ml mettet NaHC03, 250 ml H?0 og 250 ml saltlake, tørret og inndampet hvorved man fikk et fast residuum. Triturering av dette faste stoff med 200 ml hexan ga tittelforbindelsen som et kremfarvet, fast stoff (29,7 g, 75%) som ikke krevet ytterligere rensning for syntetiske formål. En analyseprøve ble fremstilt ved omkrystallisasjon av en del av ovenstående faste stoff fra n-butylklorid for å få farveløse klaser med smp. 128-131°C.
Trinn 2: Fremstilling av 6(R)-[2-(8(S)-hydroxy-2(S) , 6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronafthyl-1(S)-ethyl]-4(R)-t-butyldimethylsilyloxy-3,4,5, 6-tetrahydro- 2H- pyran- 2- on ( 3)
En oppløsning av 18,3 g (0,057 mol) av alkoholen III, 10,3 g (0,068 mol) t-butyldimethylsilylklorid og 9,3 g
(0,137 mol) imidazol i 200 ml DMF ble omrørt magnetisk ved værelsetemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1500 ml ether og vasket efter hverandre med 200 ml
vann, 200 ml 2%-ig HC1, 200 ml vann, 200 ml mettet NaHC03 og 2 x 200 ml vann og tørret over magnesiumsulfat. Den fil-trerte etheroppløsning ble inndampet til 1 liter, fortynnet med 600 ml hexan, og den dannede oppløsning ble konsentrert til 600 ml hvorved man fikk 13,7 g av et hvitt, fast stoff. Et annet utbytte på 3,4 g krystaller ble erholdt ved å inn-dampe morluten til 250 ml og lagre den ved 0°C over natten. Det forenede utbytte var 17,1 g (69%), og det faste stoff smeltet ved 142-144°C.
Trinn 3: Fremstilling av 6(R)-[2-(8(S)-hydroxy-2(S) ,6 (S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)-decahydronafthyl-1(S)-ethyl]-4(R)-t-butyldimethylsilyloxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro- 2H- pyran- 2- oh ( 4)
En blanding av 5,0 g (0,0115 mol) av silyletheren IV
og 1,0 g Pt02 i 200 ml ethylacetat ble hydrogenert i en Paar lavtrykkshydrogenator over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørr-het, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Dette faste stoff ble kromatografert på en 80 mm kolonne inneholdende 18 cm 230-400 mesh silicagel. Eluering under lufttrykk med 1,5 1 methylenklorid/aceton (98:2 i volum) ga et forløp som ble kastet. Fortsatt eluering med 2 1 av det samme elueringsmiddel ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3,4 g, 67%) med smp. 146-147°C.
Trinn 4: Fremstilling av 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryl-oxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronafthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 2H- pyran- 2- on ( 5) 0,067 g (0,0005 mol) 2,2-dimethylbutyrylklorid ble tilsatt til en magnetisk omrørt oppløsning av 0,11 g
(0,00025 mol) av alkoholen V og 0,0074 g (0,00005 mol) 4-pyrrolidinopryidin i 2 ml pyridin. Efter oppvarmning av denne oppløsning ved 100°C i 3 timer under nitrogen ble ytterligere 0,0335 g 2,2-dimethylbutyrylklorid og 0,0039 g 4-pyrrolidinopyridin tilsatt, og oppvarmningen ble fortsatt i ytterligere 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med 50 ml ether og vasket med 2 x 5 ml 3N HCl og 2 x 10 ml saltlake. Etheroppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 0,136 g av en gul olje. Denne olje ble kromatografert på en 30 mm kolonne inneholdende 15 cm silicagel (230-400 mesh). Kolonnen ble eluert under lufttrykk med 300 ml methylenklorid og derpå med 100 ml methylenklorid/aceton (98:2 volumforhold) hvorved man fikk et forløp som ble kastet. Fortsatt eluering med 50 ml methylenklorid/aceton (98:2 i volum) ga det ønskede produkt som en blek gul olje (0,081 g, 60%).
Trinn 5: Fremstilling av 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryl-oxy)-2(S), 6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S) , 5, 6 , 7 , 8, 8a (S) - decahydronafthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H- pyran- 2- on
0,5 g (0,00093 mol) av silyletheren VI ble tilsatt til 30 ml THF-oppløsning inneholdende 0,224 g (0,00372 mol) iseddik og 0,88 g (0,00279 mol) tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat. Denne oppløsning ble omrørt magnetisk under en nitrogenatmosfære i 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med 150 ml ether og vasket med 25 ml vann og 2 x 75 ml saltlake. Etheroppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 0,45 g av en viskøs olje. Denne olje ble kromatografert på en 40 mm kolonne inneholdende 15 cm silicagel (230-400 mesh). Kolonnen ble eluert med methylklorid/aceton (85:15 i volum) under lufttrykk, og 20 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjonene 21-37 ble forenet og inndampet til tørrhet hvorved man fikk tittelforbindelsen som et fast stoff (0,37 g, 94%). En analyseprøve ble fremstilt ved omkrystallisasjon av forbindelsen fra ether/hexan hvilket ga farveløse plater med smp. 159-160°C.
Eksempel 7
Ethyl-3(R),5(R)-dihydroxy-7-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydro-naf thyl- 1 ( S) ] - heptanoat
30 mg natriummethoxyd tilsettes til en omrørt suspensjon av 3,0 g forbindelse I i 50 ml ethanol under en nitrogenatmosfære. Den dannede oppløsning omrøres ved værelsetemperatur i en halv time og fortynnes så med 300 ml ether. Den etheriske oppløsning vaskes med 3 x 50 ml vann, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes i vakuum, hvilket gir en olje som kromatograferes på en 60 mm kolonne inneholdende 15 cm silicagel (230-400 mesh). Eluering med 250 ml methylenklorid/ethanol (96:4 i volum) under lufttrykk gir tittelforbindelsen som et fast stoff.
E ksempel 8
2,3-dihydroxypropyl-3(R),5(R)-dihydroxy-7-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydro-n af thyl- 1 ( S) ] - heptanoat
Natriumsaltet av forbindelse Ia fremstilles ved å til-sette 0,55 ml IN NaOH til en oppløsning av 0,22 g av forbindelse I i 2 ml DMF. Efter omrøring av denne oppløsning i 15 minutter tilsettes 0,2 g 1-jod-2,3-dihydroxypropan, og den omrørte oppløsning oppvarmes ved 80°C (oljebad) i 6 timer. Efter avkjøling til værelsetemperatur helles blandingen i
100 ml ether. Denne etheriske oppløsning vaskes med 2 x 25 ml saltlake, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes i vakuum, hvilket gir en olje som kromatograferes på en 20 mm kolonne inneholdende 15 cm silicagel (230-400 mesh) under lufttrykk, hvilket gir tittelforbindelsen som en olje som størkner ved henstand i en fryser over natten.
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
hvor R' er H eller CH3;
R er (1) C^_^Q-rettkjedet eller forgrenet alkyl unntatt
2-(S)-butyl, (2) C3_10-cycloalkyl, (3) C2_10-alkenyl, (4) 1Q-alkyl substituert med CF3, (5) fenyl, (6) halogenfenyl, (7) 3~alkyl substituert med en fenylgruppe, (8) C^_3~alkyl substituert med en substituert fenylgruppe hvori substituenten er halogen, C1_3~alkyl eller C^_3~alkoxy,
de prikkede linjer ved X, Y og Z er eventuelle dobbeltbindinger, hvilke dobbeltbindinger når noen er tilstede, er enten X og Z i kombinasjon eller X, Y eller Z alene; og
de tilsvarende dihydroxysyrer med formelen:
eller et farmasøytisk godtagbart salt av disse syrer, en C^_4~alkylester av disse syrer eller en fenyldimethylamino-
eller acetylamino-substituert-C-^-alkylester av disse syrer, karakterisert ved at: 1) en forbindelse med formelen:
oppvarmes med et alkalimetallhydroxyd i et protisk oppløs-ningsmiddel fulgt av surgjøring og lactonisering for å få en forbindelse med formelen: 2) forbindelse IV Sl 6 omsettes med t-butyldimethylklorsilan a-e
under en inert atmosfære ved værelsetemperatur i nærvær av en syreakseptor; 3) den dannede 4-t-butyldimethylsilyloxyforbindelse acyleres ved: a) omrøring av den i en oppløsning med et syreklorid, RC0C1, i pyridin i en inert atmosfære i nærvær av en acyleringskatalysator, eller b) omrøring av den i oppløsning ved værelsetemperatur med en syre, RCOOH, og N,N-dicyclohexylcarbodiimid i nærvær av en acyleringskatalysator, og 4) fjernelse av silylgruppen ved omrøring ved værelsetemperatur i tetrahydrofuran i nærvær av 3 ekvivalenter tetrabutylammoniumfluorid og 4 ekvivalenter eddiksyre pr. ekvivalent silylforbindelse , hvoretter eventuelt 5) en erholdt forbindelse av formel I omdannes til de tilsvarende dihydroxysyrer ved åpning av lactonringen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R = CH3CH2C(CH3) 0~, R<1> = CH3, X og Z betegner en dobbeltbinding og Y betegner en enkeltbinding, karakterisert ved at det benyttes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R = CH3CH2C(CH3)2~, R<1> = CH3 og X, Y og Z betegner en enkeltbinding, karakterisert ved at det benyttes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer,
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R = CH3CH2C(CH3)2~, R<1> = CH3, X og Y betegner en enkeltbinding og Z betegner en dobbeltbinding, karakterisert ved at det benyttes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R = CH3CH2C(CH3)2~, R' = CH3, X betegner en dobbeltbinding og Y og Z betegner en enkeltbinding, karakterisert ved at det benyttes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R = CH3CH2C(CH3)2~, R' = H,
X og Z betegner en dobbeltbinding og Y betegner en enkeltbinding, karakterisert ved at det benyttes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R = CH3CH2C(CH3)2~, R<1> = H og X, Y og Z betegner en enkeltbinding, karakterisert ved at det benyttes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11804980A | 1980-02-04 | 1980-02-04 | |
US11805180A | 1980-02-04 | 1980-02-04 | |
US17546080A | 1980-08-05 | 1980-08-05 | |
US06/175,232 US4293496A (en) | 1980-02-04 | 1980-08-05 | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO810358L NO810358L (no) | 1981-08-05 |
NO154229B true NO154229B (no) | 1986-05-05 |
NO154229C NO154229C (no) | 1986-08-13 |
Family
ID=27494171
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO810358A NO154229C (no) | 1980-02-04 | 1981-02-03 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antihypercholesterolemiske forbindelser. |
NO1994001C NO1994001I1 (no) | 1980-02-04 | 1994-07-01 | Simvastatin |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1994001C NO1994001I1 (no) | 1980-02-04 | 1994-07-01 | Simvastatin |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0033538B1 (no) |
AU (1) | AU548996B2 (no) |
CA (1) | CA1199322A (no) |
CY (1) | CY1404A (no) |
DD (1) | DD155989A5 (no) |
DE (1) | DE3173042D1 (no) |
DK (1) | DK157292C (no) |
ES (1) | ES499079A0 (no) |
FI (1) | FI78082C (no) |
GR (1) | GR74798B (no) |
HK (1) | HK16488A (no) |
IE (1) | IE51478B1 (no) |
IL (1) | IL62044A (no) |
MA (1) | MA19054A1 (no) |
MY (1) | MY8700745A (no) |
NL (1) | NL930009I2 (no) |
NO (2) | NO154229C (no) |
NZ (1) | NZ196172A (no) |
PT (1) | PT72441B (no) |
RO (1) | RO82367B (no) |
SG (1) | SG61087G (no) |
YU (1) | YU28181A (no) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0692381B2 (ja) * | 1980-03-31 | 1994-11-16 | 三共株式会社 | Mb−530a誘導体 |
US4432996A (en) * | 1980-11-17 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
US4343814A (en) * | 1980-11-17 | 1982-08-10 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products |
EP0094443A1 (en) * | 1982-05-17 | 1983-11-23 | Merck & Co. Inc. | 6(R)-(2-(8(S) (2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S))ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same |
US4503072A (en) * | 1982-12-22 | 1985-03-05 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
CA1268473A (en) * | 1983-01-24 | 1990-05-01 | Paul L. Anderson | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
EP0137445B1 (en) * | 1983-10-11 | 1990-01-03 | Merck & Co. Inc. | Process for c-methylation of 2-methylbutyrates |
DE3481190D1 (de) * | 1983-10-11 | 1990-03-08 | Merck & Co Inc | Verfahren zur herstellung von 6(r)-(2-(8(s)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(s),6(s)-dimethyl-1,2,3,4,4a(s),5,6,7,8,8a(s)-decahydronaphthyl-1(s))ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-on. |
US4668699A (en) * | 1985-08-05 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US4833258A (en) * | 1987-02-17 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Intermediates useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
US4997848A (en) | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
US5021451A (en) * | 1988-11-14 | 1991-06-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Method for inhibiting hyperproliferative diseases |
GB8915280D0 (en) * | 1989-07-04 | 1989-08-23 | British Bio Technology | Compounds |
US5110825A (en) * | 1989-12-28 | 1992-05-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzofuran derivative |
GB9100174D0 (en) * | 1991-01-04 | 1991-02-20 | British Bio Technology | Compounds |
NZ250609A (en) * | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
NZ286920A (en) * | 1995-07-03 | 1997-06-24 | Sankyo Co | Use of combination of hmg-coa reductase inhibitors and of insulin sensitizers for the prevention/treatment of arteriosclerosis or xanthoma |
EA000954B1 (ru) * | 1995-12-06 | 2000-08-28 | Балканфарма - Разград Ад | Способ получения ловастатина |
CA2185961A1 (en) | 1996-09-19 | 1998-03-20 | K.S. Keshava Murthy | Process for producing simvastatin |
US6083497A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers |
SI9800057A (sl) * | 1998-02-26 | 1999-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. | Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov |
CA2240983A1 (en) | 1998-06-18 | 1999-12-18 | Yong Tao | Process to manufacture simvastatin and intermediates |
DE69907960T2 (de) | 1998-12-23 | 2004-02-26 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen |
AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
DE69908644T2 (de) | 1998-12-23 | 2004-05-13 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombnationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen |
CZ20012340A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-11-14 | G. D. Searle Llc | Kombinace inhibitorů transportu kyčelní ľlučové kyseliny a proteinových inhibitorů cholesteryl-esterového přenosu pro kardiovaskulární indikace |
WO2000038721A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
EP1140186B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-06-04 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
US6562860B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-13 | G. D. Searle & Co. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
US6586434B2 (en) | 2000-03-10 | 2003-07-01 | G.D. Searle, Llc | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
EP1323701B1 (en) * | 2000-09-07 | 2009-07-15 | Kaneka Corporation | Methods for crystallization of hydroxycarboxylic acids |
MXPA04003524A (es) | 2001-11-02 | 2004-07-23 | Searle Llc | Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato. |
WO2003061604A2 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines. |
SI21187A (sl) | 2002-03-26 | 2003-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov |
KR20040092790A (ko) * | 2003-04-29 | 2004-11-04 | 씨제이 주식회사 | 심바스타틴 중간체 제조방법 |
EP1741427A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe |
RS53084B (en) | 2006-07-05 | 2014-06-30 | Takeda Gmbh | COMBINATION OF HMG-COA ROSUVASTATIN REDUCTASE INHIBITOR WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR, WHICH IS ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-OXIDE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY LUNG DISEASES |
WO2009013764A2 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing 6(r)-[2-(8'(s)-2 ',2 '-dimethylbutyryloxy-2'(s),6'(r)-dimethyl-1,2,6,7', 8',8a'(r)- hexahydronaphthyl-l'(s))ethyl]-4(r)-hydroxy-3,4,5,6- tetrahydro-2h-pyran-2-one |
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
ES2330184B1 (es) | 2008-06-03 | 2010-07-05 | Neuron Biopharma, S.A. | Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores. |
ES2343049B1 (es) | 2008-10-15 | 2011-06-10 | Neuron Biopharma, S.A. | Biosintesis de derivados de monacolina j. |
EP2204170A1 (en) | 2008-12-01 | 2010-07-07 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin |
WO2010069593A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Krka, D. D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
EP2216016A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe |
EP2241561A1 (en) * | 2009-04-16 | 2010-10-20 | Neuron Biopharma, S.A. | Neuroprotective, hypocholesterolemic and antiepileptic compound |
WO2011002424A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Bilgic Mahmut | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
AR079336A1 (es) | 2009-12-11 | 2012-01-18 | Irm Llc | Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9) |
EP2368543A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe |
ES2380473B1 (es) * | 2010-10-13 | 2013-02-19 | Neuron Biopharma, S.A. | Compuesto neuroprotector, hipocolesterolémico, antiinflamatorio y antiepiléptico. |
US20150010630A1 (en) | 2011-12-29 | 2015-01-08 | Trustees Of Tufts College | Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses |
RU2015101113A (ru) | 2012-06-15 | 2016-08-10 | Дженентек, Инк. | Антитела против pcsk9, составы, дозы и способы применения |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5612114B2 (no) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
US4049495A (en) | 1974-06-07 | 1977-09-20 | Sankyo Company Limited | Physiologically active substances and fermentative process for producing the same |
US4137322A (en) | 1976-11-02 | 1979-01-30 | Sankyo Company Limited | ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents |
JPS6026094B2 (ja) | 1978-07-04 | 1985-06-21 | 三共株式会社 | テトラヒドロml↓−236bおよびその誘導体並びにそれを有効成分とする高脂血症治療剤 |
JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンkおよびその製造法 |
AU535944B2 (en) * | 1979-06-15 | 1984-04-12 | Merck & Co., Inc. | Hypocholestermic fermentation products from aspergillus |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
PT72394B (en) | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
-
1981
- 1981-01-23 AU AU66573/81A patent/AU548996B2/en not_active Expired
- 1981-01-29 MA MA19255A patent/MA19054A1/fr unknown
- 1981-02-02 GR GR64028A patent/GR74798B/el unknown
- 1981-02-02 DE DE8181100729T patent/DE3173042D1/de not_active Expired
- 1981-02-02 IL IL62044A patent/IL62044A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 FI FI810287A patent/FI78082C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 EP EP81100729A patent/EP0033538B1/en not_active Expired
- 1981-02-02 CY CY140481A patent/CY1404A/xx unknown
- 1981-02-03 NZ NZ196172A patent/NZ196172A/en unknown
- 1981-02-03 PT PT72441A patent/PT72441B/pt unknown
- 1981-02-03 ES ES499079A patent/ES499079A0/es active Granted
- 1981-02-03 IE IE204/81A patent/IE51478B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-03 DD DD81227405A patent/DD155989A5/de unknown
- 1981-02-03 CA CA000369992A patent/CA1199322A/en not_active Expired
- 1981-02-03 NO NO810358A patent/NO154229C/no unknown
- 1981-02-03 YU YU00281/81A patent/YU28181A/xx unknown
- 1981-02-03 DK DK046181A patent/DK157292C/da active
- 1981-02-04 RO RO103303A patent/RO82367B/ro unknown
-
1987
- 1987-07-27 SG SG610/87A patent/SG61087G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY745/87A patent/MY8700745A/xx unknown
-
1988
- 1988-03-03 HK HK164/88A patent/HK16488A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-09 NL NL930009C patent/NL930009I2/nl unknown
-
1994
- 1994-07-01 NO NO1994001C patent/NO1994001I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO154229B (no) | Analogifremgangsmùte ved fremstilling av antihypercholeste rolemiske forbindelser. | |
US4450171A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
US4444784A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
US4293496A (en) | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones | |
US4282155A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
US4351844A (en) | Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation | |
US4319039A (en) | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product | |
EP0022478B1 (en) | Polyhydro-3,7-dimethyl-8-(2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl)-ethyl)-1-naphthylenyl-2-methylbutanoates, corresponding hydroxy acids, process for preparing and pharmaceutical compositions containing the same | |
USRE36520E (en) | HMG-CoA reductase inhibitors | |
US4231938A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation | |
EP0211416B1 (en) | Novel hmg-coa reductase inhibitors | |
US4294846A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation | |
US5116870A (en) | HMG-CoA reductase inhibitors | |
US5021453A (en) | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors | |
US4968693A (en) | 3-keto HMG-COA reductase inhibitors | |
US4420491A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation | |
Lee et al. | Structural modification of mevinolin | |
US4503072A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
JPS641476B2 (no) | ||
EP0033537B1 (en) | Hydrogenation products of mevinolin and dihydromevinolin, a process for preparing the same and an antihypercholesterolemic pharmaceutical composition containing the same | |
US4472426A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
KR850000669B1 (ko) | 항 과콜레스테린 혈증성 화합물의 제법 | |
US5258544A (en) | Synthesis of aldehydes useful in the preparations of HMG-CoA reductase inhibitors | |
US5041562A (en) | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors | |
HRP930775A2 (en) | New antihypercholesterolemic compounds, intermediates and process for the preparation thereof |