DD155989A5

DD155989A5 - Verfahren zur herstellung von 6(r)-[2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6'-methyl-(oder wasserstoff)-polyhydronaphtyl-1')-aethyl]-4-(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-onen und von derivaten dieser verbindungen

Info

Publication number: DD155989A5
Application number: DD81227405A
Authority: DD
Inventors: Alvin K Willard; Robert L Smith; William F Hoffman
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1980-02-04
Filing date: 1981-02-03
Publication date: 1982-07-21
Also published as: ES499079A0; NL930009I1; AU6657381A; DE3173042D1; MA19054A1; PT72441B; DK157292C; AU548996B2; SG61087G; CY1404A; ES8609296A1; RO82367B; NZ196172A; EP0033538A2; IL62044A; NO154229B; NL930009I2; IL62044A0; CA1199322A; IE51478B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln, in der die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe, die als Inhibitoren der Biosynthese von Cholesterin wirken. Die Herstellung der genannten 8'-Acyloxyverbindungen erfolgt durch Acylierung der entsprechenden 8'-Hydroxyverbindungen. Die 8'-Hydroxyverbindungen werden durch Hydrolyse der entsprechenden, natuerlich vorkommenden 8'-(2-(S)-methylbutyryloxy)-verbindungen mit einer starken Base bei erhoehten Temperaturen erhalten.

Description

16449

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von 6(R)-_/~2-(8'-Acyloxy-2'-methyls' -methyl-(oder Wasserstoff )-polyhydronaph thy 1-1 ')-äthy_l/-4-(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onen und von Derivaten dieser Verbindungen.

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von Hypercholesterinamie,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es ist bekannt, dass bestimmte Mevalonatderivate die Biosynthese von Cholesterin hemmen; vgl. F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., Bd. 102 (1959), S. 370 und F.H

Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., Bd. 146 (1971), S. 422

Allerdings ist die Aktivität dieser Verbindungen nicht immer für eine praktische Anwendung ausreichend.

- 1

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7 4 05 0

Aus den US-PSen 4 049 495, 4 137 322 und 3 983 140 ergibt sich die Bildung von Fermentationsprodukten, die bei der Hemmung der Cholesterinbiosynthese aktiv sind. Nach den Angaben von Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, S. 1165, weist die aktivste Verbindung dieser Gruppe von Naturprodukten, das sogenannte Compactin der Formel III (R' = H; vgl. Tabelle I) eine komplexe Mevalonolactonstruktur auf.

In der.US-PS 4 231 938, auf die vollinhaltlich Bezug genommen wird, ist ein als MK-803 bezeichneter Inhibitor der Formel III (R' = CH₀; vgl. Tabelle I) beschrieben, der aus einem vollkommen anderen Fermentationsansatz isoliert wurde. In AP C 12 P/221832 ist ein Dihydroderivat von MK-803 der Formel III, (R' = CH₀; vgl. Tabelle I) beschrieben, das aus dem gleichen Fermentationsansatz wie MK-803 isoliert wurde und das die gleiche Aktivität wie MK-803 aufweist. In der

US-Anmeldung US-SN 118,050 vom 4. Februar 1980. sind Dihydro- _

und Tetrahydroderivate von MK-803 unterschiedlicher Strukturen (III,, und ; R¹ = CH_; vgl. Tabelle I) beschrieben, die durch katalytische Hydrierung von MK-803 hergestellt werden.

Ein tetrahydroanaloges III (R¹ = H; vgl. Tabelle I) von Compactin ist in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung (Kokai) 55009-024 beschrieben.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Hypercholesterinämie bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Hypercholesterinämie bereitzustellen, wobei

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die Nachteile des Stands der Technik durch höhere Wirksamkeit der Wirkstoffe überwunden werden sollen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

in der

R¹ H oder CH_g bedeutet,

R (1) geradkettiges oder verzweigtes C_{1 1Q}-Alkyl, ausgenommen 2-(S)-Butyl,

(2) C₃_₁₀-Cycloalkyl,

(3) C₂_₁₀-Alkenyl, ·

(4) C_{1 10}-CF_-substituiertes Alkyl,

(5) Phenyl,

(6) Halogenphenyl,

(7) Phenyl-C₁_₃-alkyl,

(8) substituiertes Phenyl-C. ,.-alkyl, wobei es sich beim Substituenten um Halogen, C₁ --alkyl oder C₁-Tj-AIkOXy handelt,

bedeutet,

die punktierten Linien bei X, Y und Z gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten, wobei diese Doppelbindungen, falls vorhanden, entweder als Kombination von X und Z oder einzeln in den Positionen X, Y oder Z vorliegen, sowie der entsprechenden Dihydroxysäuren der Formel

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oder der pharmakologisch verträglichen Salze dieser Säuren oder der gegebenenfalls durch Phenyl, Dimethylamino oder Acetylamino substituierten niederen Alkylester, insbesondere der C. ^-Alkylester, dieser Säuren, gekennzeichnet dadurch, dass man

CH -,·

mit einem Alkalimetallhydroxid in einem protischen Lösungsmittel erwärmt und anschliessend ansäuert und lactonisiert, 2) die erhaltene Verbindung der Formel IV

a-e

mit tert.-Butyldimethylchlorsilan unter inerter Atmosphäre bei Umgebungstemperatur in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt, .

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3) die erhaltene 4-tert.-Butyldimethylsilyloxyverbindung acyliert, indem man sie

a) in Lösung bei Umgebungstemperatur mit einem Säurechlorid ECOCl in Pyridin in inerter Atmosphäre in Gegenwart eines Acylierungskatalysators rührt oder

b) in Lösung bei Umgebungstemperatur mit einer Säure RCOOH und N, N-Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines Acylierungskatalysators rührt und

4) die Silylgruppe durch Rühren bei Umgebungstemperatur in Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3 Äquivalenten Tetrabutylammoniumfluorid und 4 Äquivalenten Essigsäure pro 1 Äquivalent der Silylverbindung entfernt.

Die Herstellung der Äusgangsverbindungen der Formeln III„ und

Ill, (R¹ = CH^; vgl. Tabelle I) erfolgt durch Fermentation des Stammes Aspergillus terreus ATCC 20542, der in der Mikroorganismensammlung von Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, als MF-4845 bezeichnet wird.

Herstellung der Verbindungen III und IH^ (R* = CH ₀ ; vgl.

-Tabelle I) A. Fermentation

Ein Röhrchen mit einer lyophilisierten Kultur von MF-4845 wird unter aseptischen Bedingungen geöffnet. Der Inhalt wird in einem keine Prallplatten aufweisenden, 250 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben (Anzuchtkolben) mit einem Gehalt an etwa 10 ml des Mediums der nachstehend angegebenen Zusammensetzung suspendiert.

Medium

Maisquellflüssigkeit 5 g

Tomatenpaste 40 g

Hafermehl - 10 g

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Glucose 10 g

Lösung mit Spurenelementen 10 g destilliertes Wasser 1000 ml pH-Wert mit NaOH auf 6,8 eingestellt.

Spurenelementlösung

FeSO₄.7H₂O	1000	mg
MnSO₂J-IHgO	1000	mg
CuCl₂.2H₂O	25	mg
CaCl₂.2H₂O	100	mg
H₃BO₃	56	mg
(NH₄)₆Mo_?0₂₄.4H₂O ZnSO₄.7H₂O	19 200	mg mg
destilliertes, ent ionisiertes Wasser	1000	ml

Der beimpfte Kolben wird 24 Stunden bei 28°C auf einem.Schutt-. ier mit 220 U/min (5,1 cm Hub) inkubiert. Ein keine Prallplatten aufweisender, 2 Liter fassender Erlenmeyer-Kolben mit einem Gehalt an 500 ml Medium wird·sodann mit 10 ml Gärflüssigkeit des Anzuchtgemisches der ersten Stufe beimpft. -•Auch hier wird 24 Stunden bei 28°C geschüttelt.

Ein 757 Liter (200 Gallonen) fassender Fermentationstank aus rostfreiem Stahl wird mit 485 Liter Medium der nachstehend angegebenen Zusammensetzung beschickt:

Cerelose 4,5% (Gew./Vol.)

peptonisierte Milch 2,5% (Gew./Vol.)

autolysierte Hefe 0,25% (Gew./Vol.)

Polyglykol P2000 0,25% (Vol./Vol.)

Der pH-Wert des Mediums wird auf 7,0 eingestellt. Das Medium wird 15 Minuten bei 121°C sterilisiert. 1 Liter der vorstehend

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erhaltenen zweiten Ferraentationsstufe wird sodann überimpft, Das Gemisch wird bei 28°C 12 Stunden bei 85 U/min und einer Belüftungsgeschwindigkeit von 0,1*12 m /min (5 cfm) und anschliessend 84 Stunden bei I30 U/min und einer Belüftungsgeschwindigkeit von 0,283 m /min (10 cfm) inkubiert.

B. Isolation

1. Extraktion

2 Ansätze mit jeweils 378,5 Liter (100 Gallonen) an vollständiger Gärbrühe werden vereinigt, unter Rühren durch vorsichtige Zugabe von 800 ml konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 4,1 angesäuert und durch Zusatz von 283,9 Liter (75 Gallonen) Essigsäureäthylester unter 2-stündigem Rühren extrahiert.

Sodann werden etwa 15,88 kg (25 Ib) Filtrationshilfsmittel auf Kieselsäurebasis zugesetzt. Die gesamte Aufschlämmung wird durch eine 61 cm-Filterpresse gepumpt. Weitere 283,9 Liter (75 Gallonen) Essigsäureäthylester werden zum Waschen des Presskuchens und zur Fortsetzung der Extraktion verwendet, indem die Pumprichtung durch die Presse 4-mal geändert wird. Sodann wird die gesamte Waschflüssigkeit aus der Presse entfernt und mit dem ersten Filtrat vereinigt. Nach dem Absetzen des zweiphasigen Filtrats wird die Wasserphase entfernt. Die Essigsäureäthylesterphase wird mit 37,85 Liter (10 Gallonen) entionisiertem Wasser gewaschen. Nach Trennung der Phasen werden die Essigsäureäthylesterextrakte unter vermindertem Druck zu einem Rückstand von etwa 37,85 Liter (10 Gallonen) eingeengt.

2. Lactonisation

Die Essigsäureäthylesterextrakte von weiteren 1135,5 Liter (300 Gallonen) Gärbrühe werden zu dem vorstehenden Extrakt

gegeben. .,Das Volumen wird durch Destillation unter verminder-" tem Druck auf etwa 113,6 Liter (etwa 30 Gallonen) verringert. Etwa 187,8 Liter (50 Gallonen) Toluol werden zugesetzt. Der Ansatz wird unter vermindertem Druck auf 121,1 Liter (32 Gallonen) eingeengt. Diese Stufe wird wiederholt. Sodann wird das Volumen mit frischem Toluol auf 283,9 Liter (75 Gallonen) gebracht. Ohne Druckverminderung wird der Ansatz unter Rückfluss erwärmt und 2 Stunden in diesem Zustand belassen, wobei die Temperatur über 106°C liegt.

Diese Lösung wird sodann unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt. Das Konzentrat wird mit einem grossen Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck weiter zu einem öligen Rückstand eingeengt.

3. Chromatographie an Kieselgel

Der vorstehend erhaltene Extrakt wird durch Zusatz von 7,57 Liter (2 Gallonen) Methylenchlorid und durch nochmaliges Konzentrieren zu einem Öl von Lösungsmitteln befreit.

Der ölige Rückstand wird in etwa 18,9 Liter (etwa 5 Gallonen) Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (30/70 Vol./Vol.) gelöst. Nach Zusatz von 2,8 kg Kieselgel wird eine Aufschlämmung gebildet. .

Die Aufschlämmung wird als eine Schicht auf den Kopf einer im vorgenannten Lösungsmittelgemisch mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 30,5 x 127 cm (12 χ 50 in) aufgesetzt.

Die Elution wird mit Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (40/60 Vol./Vol.) mit 800 ml/min durchgeführt. Ein Vorlauf von 37,85 Liter (10 Gallonen) und weitere Fraktionen von jeweils 15,14 Liter(4- Gallonen) werden gesammelt.

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227405 0

Die Fraktionen 6 bis einschliesslich 10 werden unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand, wird in heissem Essigsäureäthylester gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, heiss filtriert und abgekühlt. Die Kristalle der Verbindung III (R' = CH-; vgl. Tabelle I) werden abfiltriert. Die Mutterlauge wird für die weitere Chromatographie zu einem öl eingeengt. Die reine Verbindung III (R¹ = CH₀)

ο ^a ^

weist einen F. von 170 bis 171 C auf.

4. Rechromatographie an Kieselgel

Die Rückstände der Mutterlaugen, die nach Aufarbeitung ähnlicher Gärbrühenextrakte — entsprechend weiteren 2271 Liter (600 Gallonen) an Fermentationsansatz —werden mit der vorgenannten Methylenchloridlösung vereinigt. Die Hälfte dieser Lösung wird für die weitere Chromatographie an Kieselgel verwendet. Eine kleine Aliquotmenge ergibt einen Gesamtfeststoffgehalt von 325 g. Die Lösung wird.mit 40 g Aktivkohle entfärbt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gespült. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in 800 ml Essigsäureäthylester/ "Methylenchlorid (30/70 Vol./Vol.) gelöst und mit 225 g Kieselgel aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird oben auf eine im gleichen Lösungsmittelgemisch mit Kieselgel gepackte Säule der Abmessungen 14 χ 36 cm aufgesetzt. Die Elution wird mit Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (40/60 Vol./Vol.) durchgeführt. Ein Vorlauf von 3 Liter wird entfernt. Sodann werden Fraktionen von jeweils 800 ml gesammelt.

5. Chromatographie an Umkehrphasen-Füllmaterial

40 ml der Fraktion 12 der vorstehenden Chromatographie werden zu 500 mg Öl eingeengt. Das Öl wird in 5 ml Acetonitril gelöst. Diese Acetonitrillösung wird auf eine Chromatographie-

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säule aus rostfreiem Stahl der Abmessungen 15,9 mm (5/8 in) Aussendurchmesser und 1,83 m (6 ft) Länge, die mit dem Füllmaterial für die präparative Umkehrphasen-Flüssigchromatographie "Bondapak Ci8/PorasilB" (Waters Associates, Inc., Milford, Mass. 01757) gepackt ist, aufgesetzt. Die Säule wird mit einem Gemisch (Vol./Vol.) aus 55 Prozent Acetonitril und 45 Prozent 0,05 m Ammoniumphosphatlösung vom pH-Wert 3 eluiert. Das Elutionsvolumen zwischen 1360 und 1700 ml wird auf der Basis des Nachweises des Brechungsindex vereinigt. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Entfernen des Essigsäureäthylesters unter vermindertem Druck verbleiben 120 mg Produkt, das aus konzentrierter Acetonitrillösung kristallisiert wird. Man erhält Kristalle der Verbindung III_d (R' = CH₃) vom F. 129 bis 131°C.

Herstellung der Verbindungen III. , ^

Die Ausgangsmaterialien III. , III und III (R¹ = CH-) werden entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema und den nachstehenden präparativen Methoden hergestellt.

Die Desmethylanalogen III_h, III und III (R' = H) werden im wesentlichen gemäss .USSIT 118,050 : erhalten, wobei aber jeweils von der Verbindung III (R¹ = H) ausgegangen wird.

3.

Zur Herstellung von III ist es vorteilhaft, IHj zu reduzieren, da die gewünschte trans-Verschmelzung des Perhydronaphthalinrings, die in den Ausgangsmaterialien vorliegt, im Endprodukt beibehalten wird und somit die Trennung von Isomeren nicht erforderlich ist.

- 10 -

1 -

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Reaktionsschema

Γ³ o I ,ρ

CH₂-CH-CH-C^

ι·'

CH.

Ill

(D

CH₃-CH₂-CH-C

(3)

III

(2)

HO

CH₃-CH₂-CH-C^

H

CH-

III.

- 11 -'

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227405 0

Reaktionen und Reagentien

1. Hydrierung bei etwa 20 bis 75°C und bei einem Druck von Atmosphärendruck bis etwa 4 Atmosphären über Tris-(triphenylphosphin)-chlorrhodium in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Toluol. Die bevorzugten Bedingungen sind etwa 40°C und etwa 2 bis 7 Atmosphären in Toluol.

2« Hydrierung bei etwa 20 bis 25°C bei Atmosphärendruck über 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat in einem niederen Alkanol, wie einem C. .,-Alkanol, insbesondere Äthanol.

3. Hydrierung bei etwa 20 bis 25°C bei Atmosphärendruck über Platinoxid in Essigsäureäthylester.

4. Hydrierung bei 20 bis 25°C bei.Atmosphärendruck über 10% Palladium-auf-Aktivkohle in Essigsäureäthylester.

Herstellung von 6c</7²-^8t^²-(^s)-^Methy^lbuty^ry^loxy-^2tß» ⁶ '<* "dimethyl-1' ,2· ,3' ,4' ,6' ,7» ,8«,8aioctahydronaphthyl-1)-äthyl.7-4ß-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, III_b (R'-CH^) Ein Gemisch aus 50 mg (0,1236 mMol) von Verbindung III (R¹ = CH-) und einer gleichen Molmenge (114,35 mg, 0,1236 mMol) Tris-(triphenylphosphin)-chlorrhodium in 10 ml wasserfreiem Toluol wird 6 Tage bei Raumtemperatur hydriert, wobei insgesamt 14,6 ml Wasserstoff aufgenommen werden. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der rote Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie an mit Silberbitrat imprägnierten Kieselgelplatten unterworfen, wobei 2 mal in einem System aus 10 Prozent Essigsäureäthylester/Äther entwickelt wird. Die Ausbeute an Verbindung III_b (R' = CH„) beträgt 22,3 mg.

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27405

Massenspektrum (M/e) 406 (m )

304 (m-102) 286 (504-H₂O)

NMR-Spektrum (CDCl₃, 300 MHz)

<f 4,37 (m, 1H) 4,60 (m, 1H)

5,3²Md von t, J = 2,5 Hz, 1H) 5,41 (m, 1H)

Herstellung von 6o</~2-(8 'ß-2-(S)-Methylbutyryloxy-2'ß, 6 ^!<xdimethyl-1 ' ,2' ,3' ,5' ,6· ,7' ,8' ,8 ^f a-octahydronaphthyl-1 )-äthy_l7-4ß-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, III (R' r CH.,)

Eine Lösung von 80,91 mg (0,2 mMol) der Verbindung III (R¹ =

et

CH_) in 10 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart einer glei-.chen Gewichtsmenge von 5% Pd-auf-CaCO^ bei Atmosphärendruck bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird sodann abfiltriert. DasFiltrat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 81 mg Produkt. Nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie zur Entfernung einer geringen Menge von als Nebenprodukt gebildeter Tetrahydroverbindung erhält man 72 mg des 1,4-Reduktionsprodukts "IH_n (R' = CH,).

Massenspektrum (M/e) 406 (m )

304 (m-102)

286 (304-H₂O)

NMR-Spektrum (CDCl₃, 300 MHz)

4,38 (m, 1H)

4,64 (m, 1H)

5,23 (d von t, J = 3,5 Hz, 1H)

5,48 (m, 1H)

- 13 -

- 227405 0

Herstellung von 6o<-_/_ 2-(8 'ß-2(S)-methylbutyryloxy-2'a , 6 'ßdimethyl-1' ,2',3',4',4'aoCjV,6·,7',8»,8'a-decahydronaphthyl 1)-äthyl7-4ß-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, III (R^f = CH ₃) ;

Eine Lösung von 80,91 mg (0,2 mMol) an Verbindung III (R¹

3.

CHO in 10 ml Essigsäureäthylester wird in Gegenwart einer »gleichen Gewichtsmenge an Platinoxid bei 1 Atmosphäre hydriert. Innerhalb von 1 Stunde werden genau 2 Moläquivalent Wasserstoff verbraucht. Der Katalysator wird abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man ein Öl. Die cis und trans-Isomeren werden durch präparative Dünnschichtchro matographie an Kieselgelplatten (10% Essigsäureäthylester/ Äther, Nachweis der Banden durch Besprühen mit Wasser) getrennt. Das trans-Isomere III (R' = CH-.) erscheint im Ver-

e 3

gleich zum cis-Isomeren als stärker polarer.Flecken. Es wer den 60 mg Produkt isoliert.

Massenspektrum (M/e) 408 (m⁺)

323 (m-85) 306 Cm-102)

NMR-Spektrum. (CDCl₃, 300 MHz)

S 4,36 (breites Singulett , 1H)

4,59 Cm, 1H)

5,19 (d von t, J = 2,5 Hz, 1H)

Fermentative Bildung der Verbindung IHj (R* = H) A. Fermentation

Ein natürliches Isolat von Penicillium citrinum NRRL 8082 wird zur Herstellung einer Hefe-Malzextrakt (YME)-Schrägkultur verwendet, wobei 2 Wochen bei 28°C inkubiert wird.

- 14 -

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- ^-22 74 0 5

Jeweils /1/5 der Schrägkultur (MF-487Oa) wird zur Beimpfung von 5 25O ml fassenden, keine Prallplatten aufweisenden Anzuchtkolben mit einem Gehalt an 44 ml KF-Anzuchtmedium mit CaCl₂ verwendet. Man inkubiert 3 Tage bei 28°C und 220 U/min. Zur Beimpfung von 100 Kolben (250 ml Fassungsvermögen, ohne Prallplatten) mit 40 ml LM-Produktionsmedium ohne Malzextrakt werden mit jeweils 1,5 ml der Anzuchtkultur verwendet. Die Produktionskolben werden 4 Tage bei 25 C inkubiert.

Eine weitere Gruppe von 140 Kolben mit Produktionsmedium, die jeweils 40 ml unmodifiziertes LM-Produktionsmedium enthalten,werde beimpft und unter den vorstehend erläuterten Bedingungen inkubiert. Die Gärflüssigkeiten aus beiden Fermentationsvorgängen werden vereinigt.

Bei den vorstehenden Fermentationen werden folgende Medien verwendet:

YME-Schrägkultur

Dextrose Malzextrakt Hefeextrakt Agar

destilliertes Wasser

pH-Wert

4 g/Liter

10 g/Liter

4 g/Liter

-20 g/Liter

ad 1 Liter 7,0

KF-Anzuchtmedium mit

CaCl

Maisquellflüssigkeit

Tomatenpaste

Hafermehl

Cerelose

Spurenelemente-Gemisch 10ml

destilliertes V/asser 1000 ml pH-Wert .; 6,8

10g 5g '40 g 10 g 10g

- 15

Spurenelemente-Gemisch

227405 0

FeSO₂₁,	1	g
MnSO₄.	1	g
CuCl₂.	25	mg
CaCl₂	100	mg
H₃BO₃	56	mg
(ΝΗ_2\|)_ί	19	mg
ZnSO₂..	200	mg
.7H₂O	1000	ml
.4H₂O
.2H₂O


Μο_γ0_22\|. 4H₂O
.7H₂O
destilliertes Wasser

LM-Produktionsmedium ohne Malzextrakt

Dextrose 20 g

Glycerin 20 ml

Ardamin pH 10 g .

CoCl₂.6H₂O - 8 mg

Polyglykol ρ 2000 0,25% destilliertes Wasser 1000 ml

pH-Wert 7,0

unmodifiziertes LM-Produktionsmedium

Dextrose .2Og

Glycerin 20 ml

Ardamin pH . 10 g

Malzextrakt " 20.g

CoCl₂-6H₃O 8 mg

Polyglykol ρ 2000 0,25% destilliertes Wasser 1000 ml

pH-Wert 7,0

m.

s 16 -

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B. Isolation

7405 U

Die vereinigte vollständige Gärbrühe (10,3 Liter) wird filtriert. Der Myzelkuchen wird mit 2,5 Liter entionisiertem Wasser gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit 1 η Salzsäure auf den pH-Wert 4,0 eingestellt. Die wässrige Lösung wird mit 7 Liter Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird 3 mal mit je 2 Liter wässriger Natriumhydroxidlösung rückextrahiert. Der vereinigte Natriumhydroxidextrakt wird mit 1 η Salzsäure auf den pH-Wert 3,8 eingestellt und 1 mal mit 2 Liter und 1 mal mit 1 Liter Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigte Essigsäureäthylesterlösung wird über wasserfreiem Na₂SO₂. getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Toluol gelöst und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Die Toluollösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 18 ml eines Gemisches aus η-Hexan, Toluol· und Methanol· (4:1:1 Volumenteiie) gelöst. Die Lösung wird auf eine mit Sephadex LH-20 gepackte Säule der Abmessungen 30 mm (Innendurchmesser) χ 40 cm, die im gleichen Lösungsmittelsystem äquilibriert worden ist, aufgesetzt. Nach Eiution mit 300 ml Lösungsmittel wird eine 10 ml-Fraktion erhalten, die zu einem Öl eingedampft wird. Nach Durchführung einer Hochleistungs-• Flüssigchromatographie (HPLC) an einer ES Industries Chromega-Säule (9 mm χ 50 cm) unter Verwendung eines Gemisches aus Acetonitril und Wasser (60 : 40 Voiumenteile) als Eiutionsiösungsmittei erhält man 45 mg Dihydrocompactin (Verbindung III,, R¹ = H) mit einem massenspektrometrisch ermittelten MG von 392,2560 (berechnet für C₂₃H₃₅O₅ 392,2558).

Ein KBr-Pressling ergibt nach Fourier-Transformation (FTIR, Nicolet, Modell· 7199) folgende Haupt-IR-Banden: 1724, 1704, 1258, 1078 und 1070 cm. Von Bedeutung ist die Bande bei 3OO5 cm" und die Abwesenheit einer Bande bei 3030 cm" .

- 17 -

22 7 4 0 5

Ein NMR-Spektrum wird in CDCl,, (λ/1 mg/O,5 ml) an einem Varian SC-300 superleitendem NMR-Spektrometer aufgenommen, Die folgenden Banden sind in ppm (iO relativ zu internem Tetramethylsilan (TMS) angegeben.

5,62 d,d,d (2,17, 4,5, 10,0) 5,43 d (10) 5,20 m

-Zuordnung

(oder 4-·) (oder 5')

H,

4,63 m	5)	^H6
4,39 ία	4,0, 1,5)	^H4
2,75 d,d (17,5, 5,
2,63 d,d,d (17,5,		3-CH₂
2,39 m		CH₃HCC^⁰
2,29 m		»τ ι π 4a¹ 2 '
1,14 d		CH₃CHC^⁰
0,9Ot	Multiplett;	CH₃CH₂
0,84 d	2'-CH₃
d: Dublett; m:	t: Triplett

Die Verbindung hat somit folgende Strukturformel:

1 O

7 4 05 0

Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass die tf-Methylbutyrylgruppe in der Verbindung III (R' = CH₀) und in den

a 5 _

_ Hydroderivaten IH]_3- glatt unter Bildung von 6(R)-_/_ 2- (8 · -

Hydroxy-2¹,6'-dimethy1polyhydronaphthy1-1')-äthylT-H(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onen entfernt werden kann. Die letztgenannten Verbindungen sind selbst hypercholesterinämische Wirkstoffe und sind ferner sehr wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung noch wirksamerer neuer Ester. Ferner stellen diese Verbindungen Zwischenprodukte für die vorerwähnten 8'-Acyloxyverbindungen dar.

Die Herstellung der neuen Alkohole wird durchgeführt, indem man die Ester III (R' = CH,,) mit einem Alkalimetallhydro-

a-e j

xid, wie Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem protischen Lösungsmittel, wie V/asser oder Alkoholen, über längere Zeit hinweg erwärmt. Vorzugsweise wird Lithiumhydroxid in Wasser unter Rückfluss etwa 50 bis 72 Stunden oder unter Druck bei höheren Temperaturen von 120. bis 18O°C über kürzere Zeiträume hinweg von 8 bis 24 Stunden angewendet.

Der Pyranonring öffnet sich bereitwillig, während die Entfernung der Acylseitenkette nicht leicht erfolgt. Der Erwärmungsvorgang muss verlängert werden und/oder es muss Druck angelegt werden. Auch eine inerte Atmosphäre ist günstig. Es ist überraschend, dass Moleküle mit derart vielen hochempfindlichen funktioneilen Zentren unter den drastischen Bedingungen, die zur Entfernung der stark sterisch behinderten </-Butylbutyrylester erforderlich sind, beständig sind. Besonders überraschend ist es, dass hohe Ausbeuten erzielt werden.

Im Fall der Verbindungen III (R¹ = H) verläuft die Ver-

el*"" O

seifung der 8'-Ester leichter und ist in etwa 20 Stunden unter Bildung der Verbindungen IV (R' = H) beendet.

-20·-227 4 05 0

Die Verbindung IV (R¹ = H) wird in der US-PS 3 983 140 als ML-236A bezeichnet.

Die Produkte werden durch Ansäuern und Extraktion mit organischen Lösungsmitteln isoliert. Man erhält die Trihydroxysäuren der Verbindungen IV . Diese Trihydroxysäuren können

3."" Θ

durch Erwärmung einer Lösung der Säuren in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, in einer Apparatur, die eine kontinuierliche Abtrennung des gebildeten Wassers ermöglicht, relactonisiert werden.

Zu den erfindungsgemäss herstellbaren Alkoholen gehören Verbindungen der Formel IV (R¹ = CH-) sowie die durch Öffnung des Lactonrings erhältlichen Trihydroxysäuren.

Ein weiteres Syntheseverfahren für die Verbindungen IV,, , besteht in der Hydrolyse von III zu IV , wie hier beschrieben, und in der nachfolgenden Hydrierung von IV unter den

3.

Bedingungen, wie sie vorstehend für die Herstellung von III , , angegeben sind. Dabei erhält man je nach den Reaktions-

bedingungen IV, , IV oder IV .

Herstellung der Verbindungen IV

. a—e—

Die Ausgangsmaterialien, nämlich die 8'{/-Hydroxyverbindungen IV (R' = CH_) werden aus den verschiedenen 8'-Estern (vgl. US-PS 4- 231 938., (III_a, R' = ^CH ₃)> vgl. AP C 12 P/221832 (III_d, R' = CH₃) und USSN 118,050 (¹¹V _c>_e' ^R' ^{= CH}3^)} hergestellt, indem man sie längere Zeit mit einer Lithiumhydroxidlösung erwärmt. Der Pyranonring öffnet sich bereitwillig, während die Entfernung der Acylseitenkette nicht leicht erfolgt. Es muss über längere Zeit hinweg erwärmt und/oder es muss Druck angelegt werden. Eine inerte Atmosphäre ist ebenfalls vorteilhaft.

- 20 -

Im Fall der Verbindungen III„ (R' = H) verläuft die Ver-

a—e

seifung der 8'-Ester leichter und ist in etwa 20 Stunden beendet.

Die 8'-Hydroxyverbindungen werden durch Ansäuern und Extraktion mit organischen Lösungsmitteln isoliert, wobei man die Hydroxysäureform erhält, bei der der Pyranonring noch offen ist. Die Hydroxysäuren werden durch Erwärmen einer Lösung der Säure in. einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in einer Apparatur, die eine kontinuierliche Abtrennung- des gebildeten Wassers ermöglicht, relactonisiert.

Die Verbindung IV (R' = H) ist in der US-PS 3-983 UO als

3.

ML-236A bezeichnet.

In der Lactonform handelt es sich bei diesen Alkoholen um ,die Verbindungen der Formel IV von Tabelle I. Diese Ver-

a—e

bindungen werden auf die nachstehend beschriebene Weise hergestellt.

Herstellung von 6(R)-/~2-(8'(S)-Hydroxy-2'(S), 6 ' (R)-dimethyl-"1 ' ,2' ,6' ,7' ,8' ,8'a(R)-hexahydronaphthyl-1 ' (S)-äth'yl7-MR)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, IV (E' = CH^n Ein Gemisch aus 8,0 g (19,78 .mMol) MK-803 (III , R' = CH,)

a j

und 8,31 g (197,8 mMol) LiOH-H₂O in 600 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre 56 Stunden unter Rückfluss gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 0⁰C gekühlt und unter Rühren mit 20 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird sodann 3 mal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander 3 mal mit je 200 ml Wasser und sodann mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₁. wird die organische Lösung filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand. Dieser Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wobei zur Re-

^16WY . -²² -22 7 4 O 5 O

lactonisierung das gebildete Wasser kontinuierlich entfernt wird. Nach dem Abdampfen des Toluols und nach Verreiben des Rückstands mit Hexan erhält man 5,15 g (81 Prozent d.Tn.) der Titelverbindung IV (R¹ = CH.,) als weissen Feststoff, der

a i

keiner weiteren Reinigung bedarf.

Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisieren eines Teils dieses Materials aus Butylchl.orid hergestellt. Man erhält ein weisses Produkt vom F. 128 bis 131°C (verminderter Druck).

NMR-Spektrum < CDCl₃V (f 0,87 (d, 3, J = 7 Hz, CH₃), 1,16 (d, 3,

J= 7Hz, CH₃), 2,64 (m, 2, Pyran C₃H¹S), 4,27 (brm, 1, Naphthalin CgH), 4,37 (m,1, Pyran C₄H), 4,71 (m, 1, Pyran C₅H), 5,56 (m, 1, Naphthalin C₅H), 5,79 (dd, 1, J = 6,iO Hz, Naphthalin C₃H), 6,03 (d, 1,' J = 10 Hz, Naphthalin C₄H);

IR-Spektrum (CHCl₃): 3400 (OH), 1725 (C=O), 1240, 1120, IO8O cm"¹

Cu π π in u pi C υ

19 28 4 4 9

ber.: 70,67 8,84

gef.: 70,77 8,75

Alternative zur Herstellung von 6(R)-/~2-/~8 '(S)-Hydroxy-2'(S), 6'(R)-dimethyl-1',2',6',7',8',8'a(R)-hexahydronaphthyl-1'(S)T-äthylT-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, IV (R'=CHQ

Eine Suspension von 188 mg (0,463 mMol) MK-803 (III , R^! = CH,) in 5 ml (5 mMol) einer wässrigen 1 η LiOH-Lösung wird 12 Stunden beii35 C in einem 30 ml fassenden Druckgefäss aus rostfreiem Stahl geschüttelt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 1 m HoPO₄ angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterlösung wird über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels

27 4 05 0

erhaltene Rückstand wird in 20 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird zur Relactonisierung 4 Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abdampfen des Toluols erhält man die Titelverbindung.

Herstellung der Alkohole IV (R'¹ = H) und IV_b> IV , IV und

IV^ (R' = H oder CH-J e .3

Man verfährt im wesentlichen nach einem der beiden vorstehend angegebenen Verfahren, verwendet aber anstelle von III (R' =

3.

CH₃) äquivalente Mengen der Ester III· (R' = H) oder IIL, III_C, HI_d oder III_e (R' = H oder CH₃). Man erhält die entsprechenden Alkohole IV_a (R¹ = H), IV_fe, IV , IV_d und IV (R' = H oder CH₃).

Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass sich die 8'-Hydroxyverbindungen der Formel IV unter Bildung einer neuen Klasse von 8-Acyloxyverbindungen der Formel I und II mit den nachstehend angegebenen Definitionen acylieren lassen. Diese neuen Verbindungen sind Inhibitoren der in vivo-Cholesterinsynthese.

Die absolute Konfiguration dieser Verbindungen ist aus der "Röntgenstrahlenbeugung bekannt. Tabelle I gibt die Strukturen und die stereochemischen Zusammenhänge wieder. Die Bezeichnungen der verschiedenen Verbindungen, einschliesslich derer der verschiedenen Reihen von Polyhydronaphthylstrukturen, werden in der gesamten Beschreibung beibehalten. Jeder

der Ester I₀ (R¹ = CH₀) enthält 7 oder 8 chirale Zentren, a-e j

Die relative und absolute Konfiguration dieser asymmetrischen Zentren ergibt sich aus Tabelle I. Insbesondere lauten für

den Ester I (R' = CH₀) die Bezeichnungen gemäss Cahn, Ingold a j

und Prelog für die absolute Konfiguration: 4(R), 6(R), 1'(S), 2'(S), 6'(R), 8'(S) und 8a·(R); vgl. R.S. Cahn, C. Ingold und V. Prelog, Angew. Chem. Int. Ed., Bd. 5 (1966), S. 385.

- 23 -

16449Y

-227 4 05 0

Wie sich aus den Formeln I ergibt, besitzen alle diese Verbindungen die gleiche räumliche Orientierung der Gruppen am jeweiligen chiralen Kohlenstoffatom und gehören deshalb zur gleichen .stereochemischen Reihe. Die R-S-Bezeichnung für die jeweiligen Zentren ist möglicherweise nicht identisch mit der für den Ester I (R¹ = CH₀) gefundenen Bezeichnung, was auf die Einzelheiten der Sequenzregeln, die zur Bestimmung dieser Bezeichnung verwendet werden, zurückzuführen ist. In den beiden Estern I, und I , die ein zusätzliches chirales

d e'

Kohlenstoffatom, das im Ester I nicht vorhanden ist, besitzen,

liegt das Wasserstoffatom in der Stellung 4a¹ in nach unten gerichteter Stellung oder «-Stellung vor, wie in Tabelle I .gezeigt, was eine trans-Ringverbindung ergibt.

7.405 0

Tabelle I

Die erfindungsgemass hergestellten Verbindungen und ihre sterische Anordnung

a-e

III

'e-e

II

a-e

IV

a-e

R' = H oder CH.

Stereochemie der Hydronaphthylreihe

Reihe

Doppelbindung bei X and Z

keine

Struktur

16WY - 26 -

7405 0

Die erfindungsgemäss hergestellten 8'-Acyloxyverbindungen sind wertvolle antihypercholesterinämische Wirkstoffe zur Behandlung von Atherosklerose, Hyperlipämie und ähnlichen Erkrankungen beim Menschen. Diese Wirkstoffe können oral oder parenteral in Form von Kapseln, Tabletten, injizierbaren Präparaten oder dergleichen verabfolgt werden. Im allgemeinen wird die orale Verabfolgung bevorzugt. Die Dosen können je nach Alter, Schwere der Erkrankung, Körpergewicht und anderen Zuständen des Patienten variieren. Die Tagesdosen für Erwach-· sene liegen im Bereich von etwa 2 bis 2000 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, verabreicht in 3 oder 4 unterteilten Dosen. Nach Bedarf können auch höhere Dosen mit Erfolg gegeben werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind auch wertvolle Wirkstoffe gegen Pilze. Beispielsweise können sie zur Bekämpfung von Stämmen von Penicillium sp., Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus miyabeanus und Helminthosporium 'cynodnotis verwendet werden. Für diese Anwendungszwecke werden diese Verbindungen mit entsprechenden Formulierungshilfsmitteln, Pulvern, Emulgiermitteln oder Lösungsmitteln, wie wässrigem Äthanol, vermischt und auf die zu .schützenden Pflanzen gesprüht oder gestäubt.

Im nachfolgenden Reaktionsschema A ist das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren erläutert.

- Pf, -

22 7 4 05

Reaktionsschema A

III

(D

a-e

i iv.

IVa

iv

a-e

b,c,e

; ^o

VI

J'

I a-e

"a-e

a-e

Gor

+ ^τ1

a~e

Definitionen: X, Y, Z, R und R' besitzen die vorstehend angegebene· Bedeutung. Die Reihen a-e sind in Tabelle definiert.

Reaktionen: 1) Lithiumhydroxid, Erwärmen, Ansäuern und Lactoni-

sieren.

2) tert.-Butyldimethylchlorsilan und Imidazol in Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur in inerter Atmosphäre.

3) Behandlung mit RCOCl und 4-Dimethylaminopyridin in absolutem Pyridin, vorzugsweise unter inerter Atmosphäre.

-₂8- 227405 0

4) Behandlung rait RCOOH und Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Pyrrolidinopyridin in Dichlormethan, vorzugsweise in inerter Atmosphäre.

5) 3 Äquivalente Tetrabutylammoniumfluorid und 4 Äquivalente Essigsäure pro 1 Äquivalent Ester in Tetrahydrofuran, vorzugsweise in inerter Atmosphäre.

6) Wässriges Alkali unter anschliessender vorsichtiger Ansäüerung mit verdünnter Säure.

7) Vgl. die Reaktionen und Reagentien sowie das Reaktionsschema zur Herstellung von

Im erfindungsgemässen Verfahren wird die ^-Hydroxylgruppe am Pyranonring der Alkohole IV zunächst als tert.-Butyldimethylsilylgruppe durch Umsetzung mit tert.-Butyldimethylchlorsilan in inerter Atmosphäre bei Umgebungstemperatur in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Imidazol', unter Bildung der geschützten Alkohole V„ geschützt. Die 8-Hydroxylgruppe

a—e

am Polyhydronaphthylring wird sodann nach einer von 2 Möglichkeiten acyliert. Die erste Möglichkeit umfasst die Behandlung mit dem Säurechlorid der gewünschten Acylgruppe in Pyri-'din in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator. Die zweite Möglichkeit umfasst die Behandlung des 8'-PoIyhydronaphthols mit der freien Säure der gewünschten Acylgruppe und einem Carbodiimid, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimidjinit 4-Pyrrolidinopyridin als Katalysator in Dichlormethan. Diese Verfahrensweisen ergeben die geschützten Ester VI . Die Entfernung der Silylschutzgruppe von der 4-Hydro-

ei"*· G

xylgruppe des Pyranonrings wird unter Verwendung von 3 Äquivalenten Tetrabutylammoniumfluorid und 4 Äquivalenten Essigsäure pro 1 Äquivalent des Esters VI durchgeführt, wo-

el·—G

durch man die gewünschten Verbindungen I erhält. Das Ver-

3.·* Θ

- 28 -

hältnis der Reagentien in der letztgenannten Reaktion ist für die Ausbeute des Verfahrens und die Reinheit der Produkte kritisch.

Bei den Acylresten an der 8'-Hydroxylgruppe handelt es sich um solche, bei denen R in I folgende Bedeutungen hat:

1) Geradkettiges oder verzweigtes C₁ ..„-Alkyl, ausgenommen (S)-2-Butyl,

2) C- .^-Cycloalkyl,

3) C₂_₁₀-Alkenyl,

4) C_{1 10}-CF_-substituiertes Alkyl,

5) Phenyl,

6) Halogenphenyl, wobei Halogen Chlor, Fluor, Brom oder Jod bedeutet,

7) Phenyl-C₁_₃-alkyl_!

-"-8") substituiertes Phenyl-C. -,-alkyl, wobei der

Substituent Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, C₁ ,.-Alkyl oder C₁ --Alkoxy ist.

Vorzugsweise bedeutet R¹ CH~.

Bevorzugte Definitionen von R sind:

Geradkettiges Cp ^-Alkyl,

verzweigtes C^ ..„-Alkyl, ausgenommen (S)-2-Butyl, C₃_₁₀-Cycloalkyl,

C_{Q in}-Alkenyl, wobei die Doppelbindung nicht in Konjugation mit der Carbonylgruppe ist und insbesondere verzweigtes C- ..„-Alkyl, ausgenommen

(S)-2-Butyl.

Bevorzugte Verbindungsgruppen sind solche, bei denen R 1,1-Diäthylpropyl oder 1-Äthyl-i-methylpropyl bedeutet. Insbe-

-22 7 4 Q 5 0

sondere bevorzugt sind Verbindungen, bei denen an keiner der Stellen X, Y oder Z eine Doppelbindung vorhanden ist.

Die Verbindungen I._a__e können mit Basen, wie NaOH, hydrolysiert werden, wodurch man die Salze, wie das Natriumsalz der Verbindungen II_&__e erhält. Die Verwendung von Basen mit anderen pharmakologisch verträglichen Kationen ergibt Salze, die diese Kationen aufweisen. Durch vorsichtiges Ansäuern der Salze erhält man die Hydroxysäuren (II ),die bei saurem pH-Wert in

a—e

die Verbindungen I zurückverwandelt werden. Durch Behand-

a—e

lung der Verbindungen I unter saurer oder basischer Kata-

3,— Q

lyse mit Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol oder mit Phenyl-, Dimethylamine- oder Acetylaminoalkanolen erhält man die entsprechenden Ester der Verbindungen II , deren Her-

a-e'

stellung ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist.

Bei den pharmakologisch verträglichen Salzen handelt es sich um Salze mit Kationen, die sich beispielsweise von Natrium, Kalium, Aluminium,· Calcium, Lithium, Magnesium, Zink und Tetramethylammonium ableiten> sowie um mit Aminen gebildete Salze, die sich beispielsweise von Ammoniak, Äthylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin,.Chlorprocain, Diäthanolamin, Procain, N-Benzylphenäthylamin, 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazol, Diäthylamin, Piperazin und Tris-(hydroxymethyD-aminomethan ableiten. *

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1 ·

6(R)-_/~2-(8' (S)-2",2"~Dimethylpropanoyloxy-2·(S),6'(R)-dimethyl-1',2',6',7',8',8'a(R)-hexahydronaphthyl-1'(S))-äthyl7-4(R)-hydroxy-3,^, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on

16449Y - 31 -

227405

Stufe A: Herstellung von 6(R)-/_ 2-(8 ' (S)-Hydroxy-2 ' (S)-6 · (R)-dimethyl-1',2·,6',7',8',8'a(R)-hexahydronaphthyl-. 1'(S))-äthyl7-4(R)-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy.)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, V (R' = CH₀)

a j

Ein Gemisch von 18,3 g (57,1 mMol) des Alkohols IV (R' = CH₀),

a

21·,5 g (142,8 mMol) tert.-Butyldimethylchlorsilan und 19,4 g (285,6 mMol) Imidazol in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird 18 Stunden bei 20°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 1500 ml Diäthyläther verdünnt und nacheinander mit Wasser, 2-prozentiger wässriger Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird über MgSOn getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von 1 Liter eingeengt. Nach Zusatz von 600 ml Hexan wird das Volumen auf einem Dampfbad auf 600 ml verringert. Das Produkt kristallisiert bei Raumtemperatur. Nach Isolation und Trocknen an der. Lufti erhält man 13,7- g eines weissen, watteartigen Feststoffs. Die Mutterlaugen werden auf ein Volumen von 250 ml eingeengt. Nach Stehenlassen dieser Lösung über Nacht bei 0 C erhält man eine zweite Ausbeute an Kristallen. Man erhält insgesamt 17,13 g (69 Prozent d.Th.) der Titelverbindung als weissen watteartigen Feststoff vom F. 142 bis 144⁰C (unter vermindertem Druck).

NMR-Spektrum (CDCl₃): S0, 10 (s, 6, (CHo)₂Si), 0,90 (s, 9,

(CH₃)₃CSi), 1,19 (d, 3, J = 7 Hz, CH₃), 2,58 (d, 2", J - H Hz, Pyran C₃H¹S), 4,3 (m, 2, Pyran C₄H und Naphthalin CgH), 4,70 (m, 1, Pyran C₅H), 5,57 (m, 1, Naphthalin C₅H), 5,58 (dd, 1,J= 6,10 Hz, Naphthalin C₃H), 6,03 (d, 1, J = 10 Hz, - "" - Naphthalin C₄H).

C₂₅H₄₂O₄Si:	69	C	9	H
ber. :	69	,08	9	,74
gef. :	,46	,83

16449Y - 32

-227405 0

Stufe B: Herstellung von 6 (R) - [2-'(8 ' (S) -2" ,2"- Dimethylpropanoyloxy-2¹ (S),6·(R)-dimethyl-1',2' ,6» ,7' , 8',8 «aiRJ-hexahydronaphthyl-l¹ (S))_äthyl]-4 (R)-(dimethyl-tertrbutylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on , VI₃ (R'=CH,)

' Si j -

Eine Lösung von 6,0 g (13,8 mMol) des Alkohols V (R¹ = CH_Q)

a

von Stufe A und 200 mg 4-Dimethylaminopyridin in 50 ml Pyridin wird unter Stickstoff auf O⁰C gekühlt. Die Lösung wird innerhalb von 15 Minuten unter Rühren mit 6,8 ml (6,65 g, 55,2 mMol) Pivaloylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0⁰C und sodann 4 Tage bei 20⁰C gerührt. Sodann wird dag Reaktionsgemisch mit 750 ml Diäthyläther verdünnt und mit 2-prozentiger wässriger Salzsäure bis zur sauren Reaktion der Waschflüssigkeit und sodann mit gesättigter NaHCO-3-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₁, wird die Lösung filtriert und eingedampft. Man erhält 7,81 g der Titelverbindung als hell-orangefarbenes öl.

NMR-Spektrum (CDCl₃).: <$0,09 (s, 6(CIU)₂Si),. 0,88 (s, 9,

(CH₃)₃CSi), 1,28 (s, 9,"(CH₃)₃CCO₂-)_f 2,57 (d, 2, J = 4 Hz, Pyran C₃H's), 4,32 (m., 1, Pyran C₄H), 4,63 (m, 1, Pyran C₅H), 5,34 (m, 1, Naphthalin CgH), 5,54 (m, 1, Naphthalin C₅H), 5,78 (dd, 1, J = 6, TO Hz, Naphthalin C₃H), 6,03 (d, 1, J = 10 Hz, Naphthalin C₄H).

Unter Anwendung der wesentlichen Verfahrensschritte des Beispiel 1, Stufe B, wobei anstelle von Pivaloylchlorid äquimolare Mengen der in Tabelle II angegebenen Säurechloride der Formel R-COCl verwendet werden, erhält man die ebenfalls in Tabelle II aufgeführten Ester der Formel (R¹ = CH₃).

- 32 -

16WY

27405 0

JL

Tabelle II

7,lO(t,2,J=8Hz,p-FPh-) 8,03(0(3,2 , J=5_f 8Hz_# p-FPh-)

CH₃	CC	⁽2	O Il	co₂
				-
CH		/**	CH₃	2"
			CHCH
(CH	3»	2	CHCO
(CH	3'	2
CH₃	(CH
	.(

2
2
₂)₃co

2,02(5,3,CH₃CO₂-)

l,19(d,J=7Hz,a-CH₃ Ester) 1,21((3,J=THz^-CH₃ Ester) Total 3H

0,83(d,6,J=6Hz,

CH-)

1,13 (d,6,J=6Hz(CH₃)₂CH) '0,95 (t,3,J=7Hz,CH₃-(CH₂)

CH₃(CH₂J₆CO₂-

" ^C6^H11^CO2-CH₂=CH-CO₂- CF₃(CH₂)₂CO₂-C₆H₅CO₂- 4-ClC₆H₄CO₂-

1,60-2,08 (m,15,Adamantyl)

- 33 -

27405

Tabelle II (Forts.)

NMR(CDCl₃,

: ²'⁴-^F2^C6^H3^CO2-, C₆H₅(CH₂J₃CO₂-

! ⁴-^FC6^H4^CH2^CO2" 2,4-F₀C^H-, CH_OC<

4-FC₆H₄(CH₂J₃CO₂-

CH₃CH-CH₂CO₂-CH-CO₀-

CH.

C0„-

CH₃(CH₂)

16449Y . - 35 -

Stufe C: Herstellung von 6 (R) - [2-(8 ' (S)-2" , 2"-Di_methylpropanoyloxy-2¹ (S),6'(R)-dimethyl-1',2',6',7',8! , " 8'a (R)-hexahydronaphthyl-l' (S))-äthyl]-4 (R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, . I (R'=CH₃)

Eine Lösung von 10,0 g (31,7 mMol) Bu₄N⁺F".3H₃O und 2,4 ml (2,5 g, 42,3 mMol) Essigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 7,81 g (13,8 mMol) Silyläther VI (R' = CH-) von Stufe

3. j

B in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 20⁰C unter Stickstoff gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 700 ml Diäthyläther verdünnt und nacheinander mit 2-prozentiger wässriger Salzsäure, Wasser und gesättigter NaHCO_-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wird über MgSOn getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 6,45 g eines grauweissen Feststoffs. Dieses Material wird aus 100 ml Butylchlorid kristallisiert. Die isolierten Kristalle werden bei 35°C/0,01 mm 4 Stunden getrocknet; Man erhält 4,Og (72 "Prozent d.Th.) der Titelverbindung als nahezu weisse Nadeln vom F. 167,5 bis 170-,5°C (unter vermindertem Druck).

NMR-Spektrum (CDCl₃):<f 0,88 (d, 3, J = 7 Hz, CH₃), 1,08 (d,

3,J= 7Hz, CH₃),' 1,19 (s, 9, (CH₃J₃C), 2,67 (d, 2, J = 4 Hz, Pyran C₃H¹S), 4,39 (m, 1, Pyran C₄H), 4,65 (m, 1, Pyran CgH), 5,36 (m, 1, Naphthalin CgH), 5,55 (m, 1, -Naphthalin C₅H), 5,80 (dd, 1, J = 6, 10 Hz, Naphthalin C₃H), 6,04 (d, 1, J= 10 Hz, Naphthalin C₄H); HPLC (4,6 mm.χ 25 cm Partisil 10 PAC, ίθ% Isopropanol/Hexan, 4 ml/min) Eetentionszeit. 4-,4- min. —

^C24^H36°5 - ^{C H}

ber.: 71,25 8,97

gef.: . 71,40 8,93

- 35 -

16WY

7 4 05

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufe C, verwendet aber anstelle des 2,2-Dimethylpropanoyloxy-silyläthers VI (R' = CH eine äquimolare Menge der anderen in Tabelle II aufgeführten Ester der Formel VI (R' = CH₃). Man erhält die in Tabelle

a j

III angegebenen Ester der Formel I (R' = CHL).

a. ο

Tabelle III

RCO₂-

Forrael

F.(⁰C)

CH.

CO₂-

CH.

Xf''

^C24^H36°5

139-148

119,5-120,5

(unter vermindertem Druck)

CH₃(CH₂)₃CO₂-CH₃CO₃-

Co₂-

₆.co₂

CH₂=CH-CO₂-CF₃(CH₂)₂CO₂-

^C24^H36°5 126-128

^C24^H36°5

144-147

:₄H₉ 153-156

(unter vermindertem Druck)

C₃₀H₄₂O₅.0.05C₆H₁₂ 155-158

- 36 -

16WY

-³⁷ -2274 05

Tabelle III (Forts.)

RCO₂-

Formel

^C6^H5^CO2-4-ClC₆H₄CO₂-

C₆H₅(CH₂J₃CO₂

4-FO 2,4-

4-FO-H,CH₀CO₀

D 4 £. Δ

CF.

CH, CO₀-

³\_y

^CH3

CH,

Co₂-

CH.

CH₃(CH₂J₈CO₂-^

- 37 -

- 38 -227 4 05

Be i s ρ i e 1-2

6(R)- [2-(8' (S)-Phenylacetoxy-2· (S) ,6' (R)-dimethyl-1' , 2¹ ,6' ,7' ,8' ,8a¹ (R) -hexahydronaphthyl-1 · (S))Iäthyl]-4-(R)

hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on

Stufe A: Herstellung von 6 (R) - [2-(8 · (S)-P henylacetoxy-2¹ (S),6'(RJ-dimethyl-l¹^¹ ,eVT'fS'fS'atRjhexahydronaphthyl-l¹ (S))-äthyl]-4(R)-dimethyltert-butylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on^ VI, (R'=CH,)

Eine Lösung von 434 mg (1,0 mMol) des Alkohols V (R¹ = CH-,) von Beispiel 1, Stufe A, 204 mg (1,5 mMol) Phenylessigsäure und 309 mg (1,5 mMol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Dichlormethan wird " mit 22 mg (0,15 mMol) -4-Pyrrolidinopyridin behandelt und bei 2O⁰C unter Stickstoff gerührt. Nach 3 Tagen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Diäthyläther suspendiert und filtriert. Das nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene viskose Öl wird an einer mit Kieselgel (230 bis 400.mesh) gepackten Säule der Abmessungen 3 x 15 cm chromatographiert. Nach Elution (unter Luftdruck) mit Äther/Hexan (1 : 1 Vol./Vol.) erhält man 460 mg (83 Prozent d.Th.) der Titelverbindung in Form eines viskosen Öls.

NMR-Spektrum (CDCl₃)IiTo₅IO (s, 6, (CHo)₂Si), 0,90 (s, 9,

(CH₃)₃CSi), 3,58 (s, 2, PhCH₃-) 5,34 (m, 1, Naphthalin CgH)₁ 7,30 (s, 5, Ph),

Man verfährt wie in Beispiel 2, Stufe A, verwendet aber anstelle von Phenylessigsäure äquimolare Mengen der in Tabelle IV aufgeführten organischen Säuren der Formel R-COH. Man erhält die in Tabelle IV angegebenen Ester der Formel VI (R' = CH,). -^

16WY

7 4 05

O R-'i-O-

[>_co₂-

Tabelle IV

NMR(CDCl₃,

0₅78-l,02(m,4,Cycloprppan)

1,04(d,3,J=7Hz,CH₃CHCF₃)

CO₀-

CH.

CH

CO.-

CH

CO 2,17(d,3,J=2Hz,CH₃C=C) 5,68 (brs,1,C=CH-)

I₇ 80 (s, 3,CH₃C=C) 4, 86, Α, 92(s, 2, CH₂=C)

0, 87(m,3,CH₃(CH₂)3CO 1,25 (m, 14,CH₃ (CH₂) .7C

CH.

.Co₂-

H ^CH3 ·

- 39 -

16*11J9Y

-

-227405 0

Tabelle IV (Forts.)

K-¹C-O

NMR(CDCl₃,

CH₃CO₂-

(CH₃J₂CHCH₂CO₂-(CH₃)₂CHCO₂-CH₃(CH₂J₃CO₂-

C-CO₂-

C-CO₀-

: CH₃(CH₂J₆CO₂-^C6^H11^CO2- ' CH₂=CH-CO₂-CF₃(CH₂J₂CO₂-C₆H₅CO₂-

Tabelle IV (Forts.)

Ο R-C-O NMR(CDCL₃,

4-ClC₆H₄CO₂-

C₆H₅(CH₂)3CO₂-4-FC₆H₄CH₂CO₂-2,4-F₂C₆H₃CH₂CO₂-

4-FC₆H₄(CH₂J₃CO₂-

Stufe B: Herstellung von 6 (R) - [2-(8 ' (S)-Phenylacetoxy-2¹ (S),6' (R)-dimethyl-l',2·,6',7',8',8'a (R)-hexahydronaphthyl-1¹ (S))-äthyl]-4 (R)-hydroxy-3,4_/5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on , I (R'=CH^)

el J

Man verfährt im wesentlichen wie in Beispiel 1, Stufe C, verwendet aber anstelle der Propanoyloxyverbindung' eine äquimolare Menge der Phenylacetoxyverbindung von Beispiel 2, Stufe A. Man erhält die Titelverbindung vom F. 109 bis 112⁰C.

Man verwendet die anderen, in Beispiel 2, Stufe A, (Tabelle IV) beschriebenen Ester der Formel VI (R¹ = CH,) und ver-

a j

fährt sodann wie in Beispiel.2, Stufe B. Man erhält die in Tabelle V aufgeführten Ester der Formel I_& (R' = CH₀).

	Tabelle V

^RC02	Formel
t>-^C°2- CF I CH-,CH CH₀ COo- 3 2 2	^d23^H32°5 . · ^C24^H33^F3°5

116-119 110-113

16WY

.227 4 05

V f F

RCO

CH

CH.

CO₂-

CH.

CH₃(CH₂J₈CO₂-

CH

CH.

CH₃CO₂-

CH

CH₃(CH₂J₃CO₂-

Formel

^C24^H34°5

^C29^H4 6°5

^C24^H36°5

F.

113-118

116-119

(Wachs)

126-129

7405

Tabelle V (Forts.)

Formel

F. (⁰C)

C-CO--I 2

CH₃(CH₂J₆CO₂-

CH₂=CH-CO₂-CF₃(CH₂)2^CO2~ ^C6^H5^CO2-4-ClC₆H₄CO₂- 2,4-F₂C₆H₃CO₂-C₆H₅(CH₂J₃CO₂-4-FC₆H₄CH₂CO₂-2,4-F₂C₆H₃CH₂₂ 4-ClC₆H₄CH₂CO₂-4-FC₆H₄(CH₂J₃CO₂-

16HU9Y - 44 -22 7 4 0 5 0

Beispiel 3 ·

6(R)-12-(8'(S)-2"-Äthyl-2"-methylbutyryloxy-2^l(S)-6'(R)-dimethyl-1¹,2',6',7',8¹,8 'a(R) -hexahydronaphthyl-1¹ (S))-

äthyl]-4(R)-hydroxy-3/4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on

Stufe A: Herstellung von 6(R) -[2-(8' (S)-2"-Äthyl-2"-methylbutyryloxy-2¹(S)-6'(R)-dimethyl-1¹,2',β¹, 7¹ ,8',8 'a(R)-hexahydronaphthyl-1¹ (S))-äthyl]-4 (R) (dimethyl-tertrbutylsilyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on-VI (R'=CH.J

3,0 g (20 mMol) 2-Äthyl-2-methylbutyrylchlorid werden unter Rühren mit einem Magnetrührer zu einer Lösung von 2,17 g (5 mMol) des Alkohols V (R' = CH_) und 74 mg ^-Pyrrolidino-

a. j

pyridin in 20 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 9 Stunden unter Stickstoff bei 100⁰C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Diäthyläther verdünnt und mit 1 η HCl bis zur sauren Reaktion der Waschflüssigkeit und sodann 3 mal mit je 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₁. wird die Lösung filtriert und eingedampft. Man erhält 4,2 g eines braunen Öls. Dieses Öl wird an einer mit Kieselgel (230 bis 400 mesh) gepackten Säule der Abmessungen 6 χ 15 cm.chromatographiert. Nach Elution (unter Luftdruck) mit Äther/Hexan (1 : 1 Vol./Vol.) erhält man 2,6 g (95 Prozent d.Th.)der Titelverbindung in Form eines viskosen gelben Öls. . ·

NMR-Spekt.rum (CDCl₃) : cf 0,08 (s, 6, (CHO₂Si), 0,9 (s, 9,

(CH₃)₃ CSi), 2,57 (d, 2, J = 4 Hz, Pyran C₃H¹S), 4j3O.(m, 1, Pyran C^H), 4,63 Cm', 1, Pyran C₅H), 5,42 (m, 1, Naphthalin CgH), 5,53 (m, 1, Naphthalin C₅H), 5,78 (dd, 1, J = 6 Hz, 10 Hz, Naphthalin C₃H), 6,03 (d, 1, J = 10 Hz, Naphthalin C₄H).

7 4 O 5

Man verfährt im wesentlichen wie in Beispiel 3, Stufe A, verwendet aber anstelle von 2-Äthyl-2-methylbutyrylchlorid äquimolare Mengen der in Tabelle VI aufgeführten Säure-' chloride der Formel R-COCl. Man erhält die Ester der in Tabelle VI aufgeführten Formel VI (R' = CH,).

el Z>

Tabelle VI

.NMR(CDCl₃, )

-CO₂- 0, 87 (m, 9, CH₃CT₂CH₂ (CH₃CH₂) ₂CCO₂).

0,78(t_/9,J=7Hz_/(CH₃CH₂J₃₂ 1,48(q,6,J=7Hz,(CH₃CH₂J₃CCO₂)

1,28(3,6, (CH₃J₂CCO₂) 2, 20(s,3,CH₃-C=CH₂) 3,86(m,2,CH₂=C)

C-CO₂- l,12(s,6,(CH₃J₂CCO₂)

0,83(t,3,(CH₃CH₂CCO₂)

Stufe B: Herstellung von 6 (R)- 12- (8 · (S)-2"-Kthyl-2^l1-methylbutyryloxy-2¹(S)-6·(R)-dimethyl-l¹,2',6',7¹,8',-e'a-iRj-hexahydronaphthyl-l¹ (S))-äthyl]-4 (R)-hydröxy-3,4,5,6-tatrahydro-2H-pyran-2-on .

Man verfährt im wesentlichen wie in Beispiel 1, Stufe C oder Beispiel 2, Stufe B, verwendet aber als Ausgangsmaterial den Silyläther von Beispiel 3, Stufe A. Man erhält die Titelverbindung vom F. 111 bis 113°C (C^H^O,-) .

_ IiK

227405

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle VII aufgeführten Ester der Formel I hergestellt, wobei man die anderen in Tabelle VI angegebenen Ester der Formel VI (R' = CH^) als Ausgangsmaterialien verwendet.

Tabelle VII

RCO₂- Formel; F. (⁰C)

V^C-CO₂- ^C28^H44°5 ⁸¹~⁸³

^-CO₂- C₂₇H₄₂O₅ 129-132

>C-CO₂- C₂₆H₃₈O₅ 75-78

Ic-CO₂- . C₂₅H₃₈O₅ 135-138

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufe A, anschliessend wie in Beispiel 1, .Stufen B und C oder Beispiel 2 oder 3, Stufen A und B, verwendet aber anstelle des Diols der Formel IV

(R' = CH-O von Beispiel 1, Stufe A die entsprechenden Diole der Formel IV_& (R' = H) oder IV_fe, _q, _d oder (R' = H oder CH^H-Man erhält nacheinander die Silyläther der Formel V (R¹ = H) oder V. , , . und (R' = H oder CH-), die Ester der·Formel VI (R¹ = H) oder VI. , , . und (R' = H oder

d DCQG

CH„) und die neuen Ester der Formel I (R' = H) oder I., , -.. und _e (R' = H oder CH-.) gemäss dem Reaktionsschema A, wobei die Reste ₀ der 8'-Alkanoylgruppe folgende Bell R-CO

deutungen haben:

7 4 05

4-ClC₆H₄CO₂-

CH₃CO₂-

CH

3 I

-O

CH.

2 ,4-F₀C^-H-,CO₀-

4-FC₍

2,4-:

4-ClC.H.CH₀CO₀-b 4 Z δ

4-FC₆H₄ (CH₂)

CH₃(CH₂J₆CO₂-CH₂=CH-CO₂-

C-CO₂-

:-C0₂-

-C-CO₀-

C-

C₆H₅CO₂-

CO₂-

_ 117

16Ί49Υ - 18

CF₃

-227405 0

₃CH-CH₂CO₂- CH₃(CH₂)

CH CO₂-

CH₃

Beispiel 4

. . Herstellungen· 6 (R)-j2-[8(S) (2¹¹-i&hyl-2"-methylbutyryl-

oxy)-2' (S) ,6' (S)-dimethyl-l·^¹^' ,4' , 4 · a (S) , 5· ,6 .· ,7 ..· , 8 ' ,

8 · a (S)-decahydronaphthyl-1 · (SJÄ-ä thyi3 -4 (R) hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on , I_& (R'=CH₃)

Stufe A: Herstellung von- 6 (R)-12-(8 · (S) Hydroxy-2' (S) ,

6¹(S)dimethyl-l¹,2«,3',4¹,4'a(S),5',6',7',S', ... B'aiSJ-decahydronaphthyl-l¹ (S)>- ä1hyl]-4'(R) hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on-IV_ß (R'=CH₃) ·.

Eine Lösung von 2,0 g (6,2 mMol) des Alkohols IV_& (R¹ = CH₃) in 100 ml Essigsäureäthylester wird in Gegenwart von 1 g Platinoxid bei einem Druck von 2,8 kg/cm² (40 psi) hydriert, bis eine Wasserstoffaufnahme von 2 Moläquivalenten festgestellt wird. Der Katalysator wird abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhaltene weisse Feststoff (1,9 g) wird an einer mit Kieselgel (230 bis 400 mesh) gepackten Säule der Abmessungen 6 χ 20 cm chromatographiert. Nach Elution (unter Druck) mit Aceton/Methylenchlorid (3:7 Vol./Vol.) erhält man.1,0 g (50 Prozent d.Th.) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

16WY - 19 -

Eine Analysenprobe wird hergestellt, indem man einen Teil des Materials aus Chloroform kristallisiert. Man erhält einen watteartigen Feststoff vom F. 166 bis 168°C.

Stufe B: Herstellung von 6(R)-[2-(8¹ (S)-Hydroxy-2·'(S) , 6¹ (S)-dimethyl-l' ,2·,3' ,4' ,4'a (S) ,5',6',7·, e'^'afSj-decahydronaphthyl-l¹ (S)-äthyl]-4 (R)-(dimethyl-tertrbutylsilyloxy)3,4,5,6-tetrahydro . 2H-pyran-2-on· , V_e (R'=CH₃)

Eine Lösung von 1,0 g (3,1 mMol) des Alkohols IV (R¹ = CH₃), 1,05 g(15,4 mMol). Imidazol und 1,16 g (7,7 mMol) tert.-Butyldimethylchlorsilan in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird 18 Stunden bei 20⁰C unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 200 ml Äther verdünnt und nacheinander mit Wasser, 2-prozentiger wässriger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ä'therlösung wird über MgSO₁. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,8 g eines weissen Feststoffs, der an einer mit Kieselgel (230 bis 400 mesh) gepackten Säule der Abmessungen 6 χ 20 cm chromatographiert wird. Nach Elution unter Luftdruck mit Aceton/Methylenchlorid (1:19 Vol./Vol.) erhält man I₁O g (lH Prozent d.Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff vom F. 136 bis 138⁰C.

Stufe'C: Herstellung von - 6(R)-f2[8' (S) (2"-Kthyl-2"-

methylbutyryloxy)-2^l(S),6'(S)-dimethyl-I¹,2·, ¹ 3^f/4^l _/4'a(S),5^l _/6',7^l,8',8'a(S)-decahydronaphthyl-1¹ (S) Hthyl}-4 (R) (dimethyl-tertT-butylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onj VI_e (R'=CH₃)

H 9 -

16449Y

-5O-227405 0

Verwendet man eine äquimolare Menge des Alkohols V (R

CH,) anstelle des Alkohols V (R' = CH-) in Stufe A von j a ί

Beispiel 3 und verfährt man gemäss dem Verfahren von Stufe A so erhält man eine entsprechende Menge der Titelverbindung VI_e (R' = CH₃) als gelbes Öl.

NMR-Spektrum (CDCl₃): 0,08 (S, 6, (CH₃J₂Si), 0,90 (S, 9,

(CH₃J₃)CSi), 1,13 (S, 6, (CH₃J₂CO₂), 2,63 (m, 2, Pyran C₃H¹S), 4,33 (m, 1, Pyran C₁₁H), 4,60 (m, 1, Pyran C₅H), 5,23 (m, 1, Naphthalin CgH).

Stufe D: Herstellung von 6 (R)-f2-J8 ' (S) (2"-Äthyl-2"-methylbutyryloxy)-2·(S),6(S)-dimethyl-l·,2',3', A* ,4'a(S),5',6',7' ,8',8·a(S)-decahydronaphthyl-1' (S) J-äthyJL^ -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-. 2H-pyran-2-on-..·, I_ß (R'=CH₃)

Verv/endet man im'Verfahren von-Stufe" C von Beispiel 1 eine äquimolare Menge des Silyläthers VI (R'¹ = CH_q) von Beispiel H_t Stufe C anstelle des Silyläthers von Stufe C von Beispiel 1, so erhält man eine entsprechende Menge der Titelverbindung als Feststoff.

Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisieren des Materials aus Hexan hergestellt. Man erhält weisse Nadeln vom F. 146 bis 147°C. -

Man verfährt im wesentlichen wie in Beispiel 4, Stufe A bis D, verwendet aber anstelle des Diols der Formel IV (R¹ =.CH₃) in Stufe A eine äquimolare Menge des Diols der Formel.IV (R¹ = H). Man erhält nacheinander die Verbindungen: IV (R' = H) in

- 50 -

16WY - 51 -

Stufe A; V_e (R- = H) in Stufe B; VI_e (R' = H). in Stufe C; und I_o (R' = H) in Stufe D.

Beispiel 5

-^2-18'(S)-(2"-Äthyl-2"-methylbutyryloxy)-2'(S), 6¹(R)-dimethyl-l¹,2·,3¹,4',6·,7',8·a (S)-octahydronaphthyl-1¹ (S) J-äthyiJ -4 (R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on , I_fa (R'=CH₃)

Stufe A: Herstellung von 6 (R) - [2-(8 ' (S)-H.ydroxy-2¹ (S) , 6¹(R)-dimethyl-l'2',3',4',6',7',8'3(S)-octahydronaphthyl-1¹(S)-äthyl]-4(R)hydroxy-3,4_/5_/6-tetrahydro-2H-pyran-2-on ., IV, (R'=CH₃)

Man verfährt im wesentlichen wie bei der Herstellung des Ausgangsmaterials IV (R¹ = CH-,), das durch Hydrolyse von

a ο

MK-803 durch 56-stündiges Erwärmen unter Rückfluss mit wässrigem LiOH.HpO hergestellt wird, verwendet aber anstelle von MK-803 eine äquimolare Menge der Verbindung III, (R¹ = CH^). Man erhält in vergleichbarer Ausbeute die Titelverbindung IV_fe (R' = CH₃) vom F. 136 bis 159°C.

Man verfährt wie in Beispiel 4, Stufen B, C und D, verwendet aber anstelle der Verbindung IV (R' = CH_q) in Stufe B eine äquimolare Menge der Verbindung IV, (R' = CH^) von Stufe A dieses Beispiels.' Man erhält in zu Beispiel 4-.. vergleichbar en Ausbeuten folgende Verbindungen:

- 51 -

16WY

-₅₂-.227 A 05 0

Stufe B: 6(R)- [2-(8^! (S) -Hydroxy- 2 · (S) ,6« (R)-dimethyl-1' ,2' ,3' ,4',6*,7',8'a(S)-octahydronaphthyl-1' (S)- äthyl]-4(R)-(dimethyl-tertrbutylsilyloxy) 3_/4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on , V_b (R'=CH₃), F.. 140-142⁰C.

Stufe C: 6 (R) -\2- 1(8' (S) - (2"-Äthyl-2"-methylbutyryloxy) 2¹ (S) ,6' (R)-dimethyl-l',2',3',4',6',7',8'a(S)-octahydronaphthyl-1'(S)>äthyl^ -4(R)-(dimethyltertrbutylsilyoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-

2-on..:,

(R'=CH₃) wobei

Stufe D:

wobei

:-C-0

die Bedeutung

CO-- hat,

-^-[S¹ (S) (2"-Äthyl-2"-methylbutyryloxy)- 2· (S),6'(R)-dimethyl-l·,2',3· ,4',6',7' _#8|a(S) octahydronaphthyl-l' (S) l-äbhyli, -4 (R) hydroxy-3_#4_/5_/.6-tetrahydro-2H-pyran-2-on" , I^ (R'=CH₃) F. 129-131°C.

O R-C-O

die Bedeutung

- hat.

Man verfährt im wesentlichen wie in Beispiel 5, verwendet aber als Ausgangsmaterial die Verbindungen III. (R' = H) oder III_c,-III_d oder III (R' = H oder CH_) anstelle der Verbindung III, (R' = CH^,) als Ausgangsmaterial. Man erhält die Verbindungen IV_b (R' r H), oder IV , _d, (R' = H oder

V_c, _d, _e (R' = H oder CH₃), VI_fe (R'

_b CH₃), V_b (R' = H) oder V_c, _d,

H) oder VI

(R' - H oder CH_) und I (R' = H) oder

.3 D

d'e

(R' = H oder CH_), wobei

R-C-O

die Bedeutung

hat.

- 52 -

16WY - 53' -

Beispiel 6

Typische Präparate werden hergestellt, indem man Hartgelatinekapseln der Grosse O mit 3,125, 6,25, 12,5, 25 oder 50 mg von einer der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, beispielsweise die Produkte von Beispiel 3, Stufe B, Beispiel 1, Stufe C oder Beispiel 2, Stufe B und eine ausreichende Menge an fein verteilter Lactose bis zu einem Gesamtkapselgehalt von etwa 580 bis 590 mg füllt.

- 53

Claims

Berlin, den 10,7,1981

AP C 07 D/227 405/0 58 753/12

-""227405

ϊ 3

Erfindungsanspruch

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

R¹

in der

R* H oder CH, bedeutet,

R (1) geradkettiges oder verzweigtes C. ._Q-Alkyl, ausgenommen 2«(S)-Butyl,

(2) C_3-:L0-.Cycloalkyl,

(3) C_2-10-Alkenyl,

(4) C_1#el0-CF₃~substituiertes Alkyl,

(5) Phenyl,

(6) Halogenphenyl,

(7) Phenyl-C. ₃-alkyl,

(8) substituiertes Phenyl«C₁ ,-alkyl,

wobei der Substituent Halogen, C₁ ,-Alkyl oder ^c _1-3~ Alkoxy ist* bedeutet,

die punktierten Linien bei X, Y und Z gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten, wobei diese Doppelbindungen, falls vorhanden, entweder als Kombination von X und Z oder einzeln als X, Y oder Z vorliegen.

gekennzeichnet dadurch^ daß man 1) eine Verbindung der Formel

AP C 07 D/227 405/0 58 753/12

22 7 4 0 5

HO

mit einem Alkalimetallhydroxid in einem protischen Lösungsmittel erwärmt und anschließend ansäuert und lactonisiert*

2) die erhaltene Verbindung der Formel IV

a«"6

R.¹

IV

a~e

mit tert,-Butyldimethylchlorsilan unter inerter Atmosphäre

-56-227405 0

bei Umgebungstemperatur in Gegenwart eines Säureakzeptors" umsetzt, . '

.3) die erhaltene 4-tert.-Butyldimethylsilyloxyverbindung acyliert, indem man sie

a) in Lösung mit einem Säurechlorid RCOCl in Pyridin in inerter Atmosphäre in Gegenwart eines Acylierungskatalysators rührt oder

b) in Lösung bei Umgebungstemperatur mit einer Säure RCOOH und N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines Acylierungskatalysators rührt und

H) die Silylgruppe durch Rühren bei Umgebungstemperatur in Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3 Äquivalenten Tetrabutylammoniumfluorid und 4 Äquivalenten Essigsäure pro 1 Äquivalent Silylverbindung entfernt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R¹ CH₃ bedeutet.

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R verzweigtes C~ _1Q-Alkyl, ausgenommen 2(S)-Butyl, bedeutet.

Ά. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man Verbindungen herstellt, in denen r-c^^{0 ;} die Bedeutungen

. oder hat.
5. Verfahren nach Punkt 1, 2, 3.oder 4, gekennzeichnet dadurch, dass an keiner der Stellen X, Y und Z eine Doppelbindung vorhanden ist.

- 56 -

2 a 9 / a ff / #e H 8 L· ι Hi U

AP C 07 D/227 405/0 58 753/12

6· Verfahren nach Punkt 2_S gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

herstellt»

7* Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen.der Formel herstellt

HO

in der R

(1) geradkettiges oder verzweigtes ausgenommen 2«-( S)~Butyi,

(2) C₃^₁₀

227405 0

AP C 07 D/227 405/0 58 753/12

(⁴) C₁^₁₀«CF_~substituiertes Alkyl,

(5) Phenyl,

(6) Halogenphenyl,

(7) Phenyl-C_1-3-alkyl,

(8) substituiertes Phenyl-C. --alkyl,

wobei der Substituent Halogen, C₁ ,-Alkyl oder G₁ _- Alkoxy ist, bedeutet und

die punktierten Linien bei X» Y und Z gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten, wobei diese Doppelbindungen, falls vorhanden, entweder als Kombination von X und Z oder einzeln als X, Y oder Z vorliegen, gekennzeichnet dadurch, daß man
1) eine Verbindung der Formel

HO

mit tert.-Butyldimethylchlorsilan unter inerter Atmosphäre bei Umgebungstemperatur in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt,

2) die erhaltene 4~tert₀-Butyldimethylsilyloxyverbindung acyliert, indem man sie

a) in Lösung mit einem Säurechlorid RCOCl in Pyridin

in inerter Atmosphäre in Gegenwart eines Acylierungskatalysators rührt oder

b) in Lösung bei Umgebungstemperatur mit einer Säure RCOOH und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines Acylierungskatalysators rührt und

3) die Silylgruppe durch Rühren bei Umgebungstemperatur in Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3 Äquivalenten Tetrabutylammoniumfluorid und 4 Äquivalenten Essigsäure pro 1 Äquivalent Silylverbindung entfernt.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, dass R¹ CH~ bedeutet.

/;;_- ;, 9. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, dass R verzweigtes C-. _1Q-Alkyl, ausgenommen 2-(S)-Butyl bedeutet.
10. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, dass R 1-Äthyl-1~methylpropyl oder 1,1-Diäthylpropyl bedeutet.

..11. Verfahren nach Punkt 7, 8, 9 oder 10, gekennzeichnet ; dadurch, dass an keiner der Stellen X, Y oder Z eine Doppelbindung vorhanden ist.

- 59 -