JP5776984B2

JP5776984B2 - シクロペンテノン誘導体の製造方法

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Publication number: JP5776984B2
Application number: JP2012221810A
Authority: JP
Inventors: 利之野中; 秀雄服部; 新井　邦夫; 邦夫新井; 俊輔笠原; 畑田　清隆; 清隆畑田; 聖彦田嶋
Original assignee: FROMSEEDS CORPORATION; Genesis Research Institute Inc
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Priority date: 2012-10-04
Filing date: 2012-10-04
Publication date: 2015-09-09
Anticipated expiration: 2032-10-04
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Description

本発明は、シクロペンテノン誘導体の製造方法に関する。

医薬、香料、農薬などのいわゆる生理活性を持つ化合物の中には、シクロペンテノン骨格、特に２−ヒドロキシシクロペンテノン骨格及び４−ヒドロキシシクロペンテノン骨格を有するものがあり、制ガン作用、抗菌作用等の薬理作用を有するプロスタグランジン(ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ)様の構造を有する4−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類については数多くの研究がなされている（例えば、特許文献１参照）。また、４,５−ジヒドロキシ−２−シクロペンテノン類は制ガン作用などを有しているとされている（例えば、特許文献２参照）。シクロペンテノン骨格を有するシクロペンテノイド類として多数の化合物が知られており、その合成方法は従来から多くの報告があり、工業的製法についても、多くの研究が行われている（例えば、非特許文献１参照及び非特許文献２参照)。

本発明のシクロペンテノン誘導体は、構造式（１）に示される化合物で４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンである。この化合物はプロスタグランジン、ペンテノマイシン（ｐｅｎｔｅｎｏｍｙｃｉｎ)、ベルチマイシン（ｖｅｒｔｉｍｙｃｉｎ）などの医薬品原料となる有望な合成ブロックであるとされ、その製造方法についてはすでに文献に報告されている(非特許文献３参照)。

非特許文献３では、原料としてクロロアセトアルデヒドとアセト酢酸エチルを用いた構造式（１）の（４ＲＳ)体の製造方法と、原料としてキナ酸を用いた構造式（１）の（４Ｒ）体の製造方法が示されている。クロロアセトアルデヒドとアセト酢酸エチルを用いる製造方法では、クロロアセトアルデヒドとアセト酢酸エチルが反応し、フラン誘導体（２−メチル−３−フランカルボン酸エチル、収率６６％）が生成する。このフラン誘導体は水素化リチウムアルミニウムで還元されて３−ヒドロキシメチル−２−メチルフランとなり、シリカゲルクロマトグラフィによる精製後（３−ヒドロキシメチル−２−メチルフランの収率５２％）にメタノール-エーテル溶液（臭素を含む）中での反応とトリエチルアミンの添加によってジヒドロフラン誘導体（２,５−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−２,５−ジメトキシ−２−メチルフラン、収率８０％）に変換される。このジヒドロフラン誘導体がリン酸緩衡液でｐＨ調整されたジオキサン水溶液（ヒドロキノンを含む）でフラン環の開環反応と分子内アルドール反応を引き起こし、上記構造式（１）に示されるシクロペンテノン誘導体(溶媒抽出およびシリカゲルクロマトグラフィ精製後の収率５０％)を生成する。５段階の反応ステップを経たシクロペンテノン誘導体の全収率は約１４％に留まる。

キナ酸を用いる製造方法では、メタノール塩酸中でキナ酸を加熱してキナ酸メチル（収率１００％）を生成する。次に、キナ酸メチルのメタノール溶液中でアンモニアと反応させて、キナ酸のアミド誘導体(収率７４％)を生成する。キナ酸のアミド誘導体は、アセトン(塩化水素を含む)と反応し、反応生成物（混合物）中からシリカゲルクロマトグラフィで２つのイソプロピリデン基を持つキナ酸のアミド誘導体（１,１‘−ＯＮ−イソプロピリデン−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−キナ酸アミド、分離精製後の収率３８％）が分離精製される。この２つのイソプロピリデン基を持つキナ酸のアミド誘導体は、水酸基がベンゾイル基で置換（収率８６％）された後に、酢酸水溶液中の加熱によってイソプロピリデン基（キナ酸骨格の３，４位に結合）が脱離してジオール誘導体（５−Ｏ−ベンゾイル−１,１‘−ＯＮ−イソプロピリデン−キナ酸アミド、収率８２％）を生成する。ジオール誘導体は、過ヨウ素酸ナトリウム水溶液中での酸化後にベンゼン溶液中での酢酸ピロリジニウムとの反応で５員環構造のシクロペンテンカルボアルデヒド(シリカゲルクロマトグラフィ精製後の収率６７％)を生成する。シクロペンテンカルボアルデヒドは、水素化ほう素ナトリウムによるアルデヒド基の還元（収率９９％）とメタノリシスによるベンゾイル基の脱離によりオキサゾリジノン誘導体（シリカゲルクロマトグラフィ精製後の収率８０％）を生成する。オキサゾリジノン誘導体は、ヒドラジン水和物中でヒドラジン誘導体（１，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルシクロペンテン−２−オン−１−カルボヒドラジド、シリカゲルクロマトグラフィ精製後の収率８０％）となり、さらに亜硝酸水溶液によるアジ化と水中の加熱によって構造式（１）に示すシクロペンテノン誘導体（シリカゲルクロマトグラフィ精製後の収率４２％）を生成する。１０段階の反応ステップを経たシクロペンテノン誘導体の全収率は約３．５％に留まる。

このようにして製造される構造式（１）に示すシクロペンテノン誘導体の全収率は、多段階の反応ステップを要するためかなり低い値とならざるを得ない。また、各反応ステップにおける反応中間体の製造や分離精製に多大な手間と労力がかかる点は、工業的な製造方法として適当とは言えず、所詮は学術研究の範囲内に留まることが示唆される。このようなことから構造式（１）に示すシクロペンテノン誘導体は、医薬品等の原料・反応中間体として有望な化合物として期待されているものの、生成物収率が高く簡略的に製造する方法が見当たらず、工業的に多量に製造する方法が確立されていない。試薬としてさえも、国内外にかかわらずにまったく市販されておらず、試薬メーカへの受注生産（受託合成）に依頼するほかないのが現状である。

構造式（１）に示すシクロペンテノン誘導体が工業的に製造されるためには、製造工程がより簡略化され、高い収率で生成物が得られる製造方法が確立されなければならない。さらに、製造方法が環境調和型であるためには、植物バイオマス等の自然由来の資源を工業用原料として使用し、一方で化石資源に由来する有機溶媒等の使用をできる限り抑制することが望まれる。このような状況の中で、発明者らは、上記従来技術を鑑みて、これらの諸問題を抜本的に解決することを可能にするためには、植物バイオマス資源の主成分であり、反応性が高く多種多様の生成物に幅広く変換可能な単糖類を工業用の原料に使用し、さらに有機溶媒の代わりに高温高圧状態の水を反応溶媒として使用することにより様々な有用化合物を製造する方法を研究してきている（特許文献３、非特許文献４、５、６参照）。

特許第１５９６３５８特許第３６８３９１２特許第４６２３９５８

銅金巌ら,有機合成化学協会誌,41,896（1983）山近洋,有機合成化学協会誌,51,771 (1993) J.D.Elliottら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1782 (1981) 新井邦夫,化学工学, 71 ,7 (2005) 野中利之ら,Ｊ.Comput.Chem.Jpn., 5 ,59 (2006) 野中利之ら,化学工学論文集,32, 356 (2006)

一般的なシクロペンテノン誘導体は、医薬、農薬等として、あるいは医薬、農薬等の原料や中間体として有用であり、その合成の研究が進められている。一方、本発明に示す構造式（１）に示すシクロペンテノン誘導体は、医薬品特に抗生物質の原料として期待されているものの、現時点においても前述に示す製造方法からまったく進展していない。クロロアセトアルデヒドとアセト酢酸エチル、またはキナ酸等を原料として従来の合成化学の手法を駆使する限り、シクロペンテノン誘導体の製造方法が多種類の有機溶媒を用いた多くの反応工程として構成され、全収率が低く実験室規模での製造に留まることは本質的に避けられないものと考えられる。

また、環境への排出を考慮した製造方法が期待される近年の社会的な状況のもとでは、多量の有機溶媒や酸・アルカリ触媒の使用の是非や廃液等の処理方法についても環境調和の観点からの充分な対応が求められている。

構造式（１）に示すシクロペンテノン誘導体が工業的に製造されるためには、製造工程がより簡略化され、高い収率で生成物が得られる製造方法が確立されなければならない。

本発明は構造式（１）で示す４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの製造方法の課題を解決するために、原料である単糖類の種類や反応装置及び反応条件（反応溶媒である高温高圧水の温度や反応時間等の設定）に対して鋭意研究を積み重ねた結果、その課題を解決する手段を見出し、構造式（１）に示すシクロペンテノン誘導体を簡易的にかつ高収率で製造する方法の発明を完成するにいたった。

本発明は、構造式（１）で示す４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの製造方法であって、２−デオキシ―アルドヘキソースを出発原料とすることを特徴とするシクロペンテノン誘導体の製造方法である。

また、前記シクロペンテノン誘導体の製造方法において、出発原料２−デオキシ−アルドヘキソースの水溶液を蒸発させずに高温加熱する工程を含むことを特徴とするシクロペンテノン誘導体の製造方法である。

前記シクロペンテノン誘導体の製造方法において、高温加熱する工程における温度は、好ましくは１５０℃〜３００℃の範囲とし、加熱時間は１０−３００分である。

前記シクロペンテノン誘導体の製造方法において、出発原料２−デオキシ−アルドヘキソースの中で、２−デオキシ−Ｄ−グルコースを用いるのが好ましい。

本発明では、ヘキソースの誘導体である２−デオキシ―アルドヘキソースを出発原料とし、その水溶液を蒸発させずに高温加熱する工程における化学的変換反応によりシクロペンテノン誘導体を高い収率で得ることができた。ヘキソース誘導体の水溶液を高温加熱する１反応工程で、クロペンテノン誘導体を高い収率で得ることができる本製造方法は、従来の製造方法に比べ極めて簡単な製造方法であり、環境調和型製造方法として有用である。

本実施形態に係るシクロペンテノン誘導体の製造に使用される流通式反応装置の概略構成の一例を示す図である。本実施形態に係るシクロペンテノン誘導体の製造に使用される回分式反応装置の概略構成の一例を示す図である。本発明の実施例１における生成物（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オン）のＧＣ−ＭＳ分析結果（リテンションタイム）を示す図である。本発明の実施例１における生成物（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オン）のＧＣ−ＭＳ分析結果（フラグメントピーク）を示す図である。

以下、本発明の実施形態について説明する。本実施形態は本発明を実施する一例であって、本発明は本実施形態に限定されるものではない。

本発明の実施形態に係るシクロペンテノン誘導体は、構造式（１）で示される４―ヒドロキシ―２―ヒドロキシメチル―２―シクロペンテン―１―オンである。

構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体は、出発原料として２−デオキシ−アルドヘキソースを用いて製造される。

出発原料である２−デオキシ―アルドヘキソースとして、例えば、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、２−デオキシ−Ｌ−グルコース、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース、２−デオキシ−Ｌ−ガラクトース、２−デオキシ−Ｄ−グロース、２−デオキシ−Ｌ−グロース、２−デオキシ−Ｄ−アロース、２−デオキシ−Ｌ−アロース等があげられる。

出発原料である２−デオキシ―アルドヘキソースは、ピラノース環構造または、フラノース環構造の環状異性体構造をとってもよい。また、その時、それぞれα型、β型のどちらのアノマー異性体構造であってもよいし、それらの混合物であってもよい。

これらの２−デオキシ―アルドヘキソースは、対応するアルドヘキソースを出発原料として発酵法などの公知の方法により製造することができる。

また、構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体は、２−デオキシ―アルドヘキソースの水溶液を蒸発させずに高温加熱する工程を含むことにより製造されることが好ましい。

以下、本発明に係る構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体の製造方法について説明する。

本実施形態に係る構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体の製造に使用される反応装置は、流通式反応装置１と回分式反応装置２０が用いられる。流通式反応装置の操作では、反応器に反応物が連続的に供給され、生成物及び未反応の反応物が連続的に反応器から排出される。これに対し、回分式反応装置の操作では、反応器に反応物が仕込まれ、反応終了後に生成物（及び未反応物を含む混合物）が容器外に一括して取り出される。

図１は、流通式反応装置の概略の構成を示す図である。流通式反応装置１は、蒸留水２を高圧に加圧するための高圧ポンプ３と高温状態まで加熱するための予熱炉４により高温高圧の状態の蒸留水を混合部７に連続的に供給する系と、反応物が溶解した水溶液５を高圧ポンプ６により加圧し混合部７に供給する系を備えている。８は管型反応器である。８は高温のソルトバス９により一定温度に保温される。反応を停止するために、蒸留水１０が高圧ポンプ１１により加圧され、混合部１２に供給される。１３は補助的な冷却器である。１４は背圧弁である。１５は反応物の回収液である。１６ａ、１６ｂ圧力計である。１７ａ、１７ｂ、１７ｃは熱電対式温度計である。

混合部７及び１２は、ステンレス鋼（ＳＵＳ３１６）製の混合器（Ｔ型混合器）の使用が多いが、耐食性に優れたインコネル６２５等のニッケル合金製の混合器が使用される場合もある。

管型反応容器８はステンレス鋼管（ＳＵＳ３１６）の使用が多いが、耐食性に優れたインコネル６２５等のニッケル合金管が使用される場合もある。なお、反応温度が低ければ、耐圧性のあるガラスやプラスチックス等を使用することも可能である。管の外径は１/８または１/１６インチの場合が多く、内径は０．２５〜３ミリメートル程度のものが使用される。

ソルトバス９は、溶融塩を加熱することにより混合部７及び管型反応器８を高温に保持する加熱器として使用される。ソルトバス９として、公知のスズ浴等の金属浴を使用してもよい。ソルトバス９はヒーター等の加熱手段によって加熱される。ソルトバス９の温度は、熱電対温度計１７ｃによって計測され、この計測結果によってヒーター等の出力が調節され、ソルトバス９内の温度が一定に制御される。

背圧弁１４は、管型反応器８内の圧力を所定の圧力に維持するために使用される。

次に、この流通式反応装置を用いた本発明に係るシクロペンテノン誘導体の製造方法について説明する。

蒸留水２を高圧ポンプ３により加圧し、予熱炉４において所定の温度に加熱し、高温高圧状態の予熱水とする。予熱水の温度計測は、１７ａの熱電対式温度計を用いて行なう。原料（反応物）である２−デオキシ―アルドヘキソースを溶媒である水に溶解させた水溶液に対して、例えば大気圧から数気圧程度の圧力のアルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガスを通気させて反応物水溶液内にもともと含まれる空気成分を除去して、反応物が溶解した水溶液５として用意しておく。

この反応物の水溶液５を高圧ポンプ６により加圧する。高温高圧の予熱水と反応物が溶解した水溶液は、混合部７で混合され管型反応器８に保持される。この混合により常温の反応物の水溶液は急速に温度上昇し、反応物の反応が開始される。この混合部７における温度計測は、１７ｂの熱電対式温度計で行う。

管型反応器８は、高温のソルトバス９で一定の温度に保温されており、管型反応器８の体積（長さ）に応じてあらかじめ設定された反応時間で生成物が生成する。

反応を停止するためには、蒸留水１０を高圧ポンプ１１で加圧し、混合部１２に供給し、高温高圧の状態の水溶液と混合する。

この混合により高温高圧の状態の水溶液は、急速に温度が下降し、反応物の反応が停止する。さらに、補助的な冷却器１３によって冷却され、背圧弁１４で常圧に減圧され、回収液１５として回収される。

次に回分式反応装置２０について説明する。図２は、シクロペンテノン誘導体の製造に使用される回分式反応装置２０の概略の構成を示す図である。反応装置２０は回分式反応器２５と流動砂浴２６とヒーター２７と熱電対２８ａ、２８ｂとを備える。反応装置２０において、流動砂浴２６内に回分式反応器２５とヒーター２７が設置されており、熱電対２８ａは先端が流動砂浴２６の砂内に位置するように、熱電対２８ｂは先端が回分式反応器２５内に位置するように設置されている。

回分式反応器２５は、密閉型の反応器であり、主材料としてステンレス鋼（ＳＵＳ３１６）が多く使用されるが、耐食性に優れたインコネル６２５等のニッケル合金が使用される場合がある。なお、反応温度が低ければ、耐圧性のあるガラスやプラスチックス等を使用することも可能である。

流動砂浴２６は、流動化した砂を加熱することにより回分式反応装置２５に温度をかける加熱器として使用される。加熱器としては、流動砂浴２６の代わりに公知のオイルバス、スズ浴などの金属浴、溶融塩浴を使用してもよい。

流動砂浴２６は、ヒーター２７等の加熱手段により加熱される。流動砂浴２６の温度は、熱電対温度計２８ａによって計測され、この計測結果によってヒーター２７の出力が調節されることで、流動砂浴２６内の温度が一定に制御される。なお、熱電対温度２８ａの代わりに公知の温度測定手段を用いてもよい。

原料である２−デオキシ―アルドヘキソースが溶けた水溶液を回分式反応管２５に所定の量を仕込む。仕込んだ後に、例えば大気圧から３ＭＰa程度の圧力のアルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガスにより回分式反応器２５内の空気を置換しておく。そして、流動砂浴２６の温度が設定した温度に達したら、速やかに回分式反応器２５を投入し反応を開始させる。ここで、回分式反応器２５の反応温度は熱電対２８bにより測定されるが、流動砂浴２６内の温度を反応温度としてもよい。

ヒーター２７の出力を調節して、回分式反応器２５内の温度を所定の反応温度、所定の時間維持する。

所定の時間経過後、回分式反応器２５を氷浴または、冷水浴等に浸すことにより急冷して反応を停止させる。氷浴の水温の範囲については、回分式反応器２５を急冷できればよく特に制限がないが、例えば、０℃〜１０℃である。冷水浴の水温については、回分式反応器２５を急冷できればよく特に制限がないが、例えば、１０℃〜２５℃である。なお、ここで、反応時間は、流動砂浴２６に回分式反応器２５を投入した時点から氷浴または冷水浴に投入した時点までの時間とする。つまり、反応時間には昇温時間も含まれる。昇温時間は、昇温過程での副反応の抑制等の点からできるだけ短い方が好ましく、通常は１分以内〜３分以内に常温から反応温度まで到達することが好ましい。

本実施形態に係る図１に示す流通式反応装置及び図２に示す回分式反応装置のどちらの装置を用いた場合においてもシクロペンテノン誘導体の製造方法において使用する材料は、原料の２−デオキシ―アルドヘキソースと反応溶媒としての水だけであり、その他のものは使用しない。すなわち本製造方法は、反応物として２−デオキシ―アルドヘキソースだけが溶解している水溶液中における無触媒条件下での２−デオキシ―アルドヘキソース変換反応を用いて、構造式（１）に示すシクロペンテノン誘導体を得る非常に簡易な方法である。

流通式反応装置を用いる場合は、高温高圧にした蒸留水と原料の２−デオキシ―アルドヘキソースが溶解している高圧の水溶液を管型反応器内で混合させて加熱する加熱工程及び、常温の高圧の蒸留水により冷却する冷却工程によって、構造式（１）に示されるシクロペンテノン誘導体を得る簡易な方法である。

回分式反応装置を用いる場合は、原料の２−デオキシ―アルドヘキソースが溶解している水溶液を仕込んだ密閉型反応容器を、高温に加熱した流動砂浴に投入して加熱する加熱工程及び、所定時間経過後に流動砂浴から取り出して冷却する冷却工程により、構造式（１）に示されるシクロペンテノン誘導体を得る簡易な方法である。

反応溶媒として使用する水としては、流通式反応装置及び回分式反応装置の場合でも水道水、イオン交換水等の純水、超純水等が挙げられるが、生成物収率を向上させるためには、不純物の少ないイオン交換水等の純水、超純水を使用することが好ましく、空気中に含まれる酸素による酸化反応を防止するためにイオン交換水、超純水を脱気した状態で使用することがより好ましい。水のｐＨは６〜８の中性の範囲であることが好ましい。酸性条件あるいはアルカリ性条件下では、副反応が起こり、目的とするシクロペンテノン誘導体の収率が低下する場合がある。水道水を高温で使用する場合は水道水に含まれる微量の化合物（炭酸カルシウムやシリカなど）が反応装置内にスケール等を発生させることがあるので装置の点検が必要となる。

本明細書において「高温」とは具体的に１５０℃以上の温度のことをいう。反応温度は１５０℃以上であればよいが、１５０℃〜３００℃の範囲であることが好ましく、１５０℃〜２００℃の範囲が特に好ましい。反応温度が１００℃未満あるいは３００℃を超えた温度では、構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体の収率が著しく低下する。一方、反応温度が１５０℃〜２００℃の範囲であると構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体の収率が高くなる。

本製造方法において反応時間は、反応温度が１５０℃〜３００℃の範囲内であれば、１０〜３００分が好ましい。反応時間が短すぎると未反応物（原料）が多く残るので生成物収率は低下する。反応時間をある程度長い方が生成物収率は向上するが、長すぎると副反応によって生成物収率は低下する。このため反応時間は３００分より長くすることは好ましくない。以上のことから反応時間は１０分〜３００分までとするのが好ましい。なお、反応温度それぞれに対して最適な反応時間を設定することで、構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体を高収率で得ることができる。

なお、本実施形態では、図１に示す流通式反応装置及び図２に示す回分式反応装置の双方を用いて行ったが、これに限るものではなく、ＳＵＳ３１６等のステンレス鋼、ハステロイ等の金属を主材料として構成される公知の半回分式反応装置などの反応器を用いて行うことも可能である。

本実施形態では、反応温度等の反応条件を適切に選択すれば、高収率、高選択率で、構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体を得ることができるため、反応生成物を含む水溶液をそのままクルード（Ｃｒｕｄｅ）状のシクロペンテノン水溶液として使用でき、さらに水分を蒸発させたクルード状のシクロペンテノン（ペースト）として使用してもよい。また、純度をさらに高めるために、必要に応じて公知の方法により精製してもよい。精製方法としては、クロマトグラフィ、溶媒抽出、再沈殿、蒸留等が挙げられる。

合成化学の手法を駆使する従来の製造方法においては、酸・アルカリ及び有機溶媒、金属やハロゲン化物を反応物や触媒に使用するので、これらの化合物が混合した反応後の溶液から生成物を積極的に分離精製しなければならず、中和工程、洗浄工程が一般に必須となる。一方、本発明の反応工程では酸・アルカリを使用しないので中和工程は不要であり、有機溶媒を使用しないので有機溶媒を取り除く洗浄工程も不要となる。分離工程においても生成物収率が高いので、分離に要する有機溶媒等の使用の抑制が期待される。

本実施形態に係る構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体は下記（２）の反応式に示すように２−デオキシ−Ｄ-グルコースから２分子の水分子が脱水する反応とシクロペンテノン骨格を形成する閉環反応が組み合わされることで生成すると考えられる。

構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体は、ラセミ構造をなしており、立体特異性が見られない。よって、２−デオキシ−Ｄ-グルコース以外の２−デオキシ−アルドヘキソースについても、理論的に脱水反応とシクロペンテノン骨格を形成する閉環反応が進行し、構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体が生成すると考えられる。

本実施形態にかかわる本シクロペンテノン誘導体は、類似シクロペンテノン化合物（４,５−ジヒドロキシ−２−シクロペンテン―1-オン）と同様に何らかの薬理活性、生理活性を有することが期待できるだけでなく、例えば下記（３）の化学式に示す簡単な反応工程の追加により新たな薬理活性が期待できる化合物に変換したり、（４）に示す化学式により種々のシクロペンテノイド系医薬品を合成するための有用な合成ブロックに変換することも可能である。

構造式（１）に示されるシクロペンテノン誘導体を出発物質として、構造式（５）に示されるプロスタグランジンE2、構造式（６）に示されるペンテノマイシン（４R−４β,５β−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−シクロペンテン−１−オン）、デヒドロペンテノマイシン、キサントマイシン、ベルテマイシン（２−２−（ヒドロキシエトキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノン）等をより少ない工程で合成することも可能であり、医薬品原料・反応中間体としての利用も大いに期待される。

以上のように、本実施形態に係るシクロペンテノン誘導体の製造方法では、２−デオキシ−アルドヘキソースを高温水中で反応させることにより、医薬、農薬あるいは医薬、農薬等の原料や中間体として有用である４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンをわずか１つの反応工程で簡単に得ることができる。また、最適な反応温度等の反応条件を設定することにより、構造式（１）に示されるシクロペンテノン誘導体を高収率で得ることができる。

本反応において使用する材料は、２−デオキシ−アルドヘキソース及び水だけであるので、単離が容易となり、精製工程を省略することもできる。したがって、構造式（１）に示されるシクロペンテノン誘導体を低コストで工業的に生産することも可能である。また、反応に使用する溶媒は水であり有機溶媒を用いる必要がないため、環境に対する負荷の少ないグリーンプロセスとして期待できる。さらに出発原料である２−デオキシ−アルドヘキソースは、天然に大量に存在する素材である糖類を原料とするために化石資源を代替する化学工業用原料の一つとして環境負荷低減に寄与することができる。以下、３つの実施例を挙げ、本発明をより具体的に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

２-デオキシーアルドヘキソースとして２−デオキシ−Ｄ−グルコースを用いて構造式（１）に示されるシクロペンテノン誘導体の製造を、回分式反応装置を用いて行った例である。＜１＞原料の仕込み：２−デオキシ−Ｄ−グルコース（Sigma−aldrich製 GradeII、純度９８％）と超純水製造装置（ADVANTEC製、CPW−101）を用いて精製した超純水を用いて、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの濃度が１ｗｔ％となるようにあらかじめ調整した水溶液をＳＵＳ３１６製回分式反応器（長さ１０５．７ｍｍ、内径１２．７ｍｍ、反応管の厚さ２．１ｍｍ、内容積６ｃｍ３）に仕込む。回分式反応器内をアルゴンガス（圧力：数気圧）により置換した。本実施例においては、水道水を用いて島津製の蒸留水製造装置で蒸留水を製造し、この蒸留水を用いて超純水製造装置で超純水を製造した。＜２＞反応の開始と停止：反応は、予め反応温度１８０℃に設定した流動砂浴内に回分式反応器を投入することにより開始させた。ここでは、流動砂浴の温度を反応温度とした。続いて所定の反応時間１８０分経過後、流動砂浴から取り出した回分式反応器を冷水浴に投入することにより反応を停止させた。反応液を回分式反応器から取り出して濾過し、溶媒である水を減圧除去した後、減圧乾燥することにより、目的物である４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オン（クルード、淡黄油状物質）が得られた。

４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オン（クルード、淡黄油状物質）の分子量は、ＧＣ−ＭＳ質量分析によるｍ/ｚ値から決定された。図３、図4にＧＣ−ＭＳ分析結果を示す。ここで、ＧＣ−ＭＳ試料はＴＭＳ化したものを用いた。図４のＧＣ−ＭＳフラグメントピークには、メチル基（ｍ/ｚ値１５）が脱離した大きなピーク（ｍ/ｚ値＝２５７）がみられる。このことから、ＧＣ−ＭＳ試料の分子量が１２８（メチル基の分を加えＴＭＳの分を差し引いて得られる）と確認された。

質量分析計（ＧＣ−ＭＳ）は以下の条件で測定を行った。（ＧＣ−ＭＳ条件）ＧＣ：ＨＰ−6890、Agilent社製、ＭＳ：ＭＳ−５９７３、Agilent製、（ＧＣ条件）カラム：Ｕｌｔｒａ１、管長２５ｍ、内径０．３２、キャリアガス：Ｈｅ、注入口：オンコラム、注入温度：２８０℃、オーブン温度：１００℃〜２３０℃、サンプル注入量：1μＬ、（ＭＳ条件）キャリアガス：Ｈｅ、イオン化モード：electron ionization（EI）、加速電圧：７０Ｖ、イオン源温度：１８０℃、質量範囲：ｍ/ｚ５０-５５０、スキャン速度：１．６−２．７スキャン/秒。

４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オン（クルード、淡黄油状物質）の構造は、核磁気共鳴装置（Varian社製Inova−５００）を用いて確認した。1H−NMR、13C−NMRのスペクトル測定を行った結果は以下の通りである。また、２次元ＮＭＲ測定による確認も行った。1Ｈ-ＮＭＲ δ(CD3CN): 2.10−2.20 (１H, dd, J 18.5 and ２Hz, COC H HCH),2.60−2.80 (１H, dd, J 18.5 and ６Hz, COCH H CH),2.90−3.40 (１H, br m, O H, D2O添加で消失),4.10−4.30 (２H, m, C H2 OH),4.80−4.90 (１H, m, CH2C H OH), 7.30−7.40 (１H, m, CHC H =C)、13C-NMR δ(CD3CN)：46.12 (メチレン炭素)、57.10(ヒドロキシメチル基)、69.00(メチン炭素)、147.89(４級炭素)、158.26 (２重結合を持つメチン炭素)、203.64 (カルボニル炭素)。

さらに、赤外分光光度計（HORIBA社製ＦＴ-７２０）によりＩＲスペクトル測定を行った。３４０５.６７ｃｍ−１に水酸基、１７００.９１ｃｍ−１にシクロペンテノン骨格のカルボニル基のピークが確認できる。

本発明では、高純度の４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの標準試料が入手できなかったので、便宜的にＨＰＬＣチャートにおける各成分の面積を比較した。４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンは、リテンションタイム１０.５３分のピークとして表わされる。このピーク面積をピーク総面積で除すると、約７１％となる。一方、他の生成物のリテンションタイムのピーク面積は、９.６６分で５.８７％、１８.０９分で４.０７％、１０.1６分で３.９７％、１２.４７分で３.８３％などであり、これらの生成物のピーク面積は、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンのピーク面積に比べ圧倒的に小さな値である。４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンが高収率で生成することが確認された。

ＨＰＬＣの分析は以下の条件で測定を行った。検出器：Jasco社製ＵＶ−１５７０、Jasco社製ＲＩ−２０３０、カラム：Shodex社製ＫＣ−８１１、溶離液：５ｍＭリン酸水溶液、流量：１cc/min、カラム温度：８０℃。

実施例２は実施例１と同様に回分式反応装置を用いて行った。２−デオキシ−Ｄ-グルコースの濃度が７ｗｔ％となるようにあらかじめ調整した水溶液を回分式反応器に仕込んで反応実験を行った。反応は、予め反応温度１６０℃に流動砂浴に回分式反応器を投入することにより反応を開始させた。所定の反応時間２４０分(４時間）経過後、流動砂浴から取り出した回分式反応容器を冷水に投入することにより反応を停止させた。

この反応条件で得られた生成物のＨＰＬＣチャートから、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンは、リテンションタイム１０.５３分のピークとして表わされる。この場合のピーク面積比は約７８％となり、実施例１よりも上昇した。一方、他の生成物のリテンションタイムのピーク面積は、１０.１６分で６.２２％、９.６６分で５.７６％、９.０１分で２.９３％、８.１８分で１.９１％などこれらの生成物のピーク面積は、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンのピーク面積に比べ小さな値である。４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンが高収率で生成することが確認された。反応時間が長くなるが、反応温度を下げることで収率の増加が見込める実施例である。

実施例３は、流通式反応装置を用いた実施例である。２−デオキシ−Ｄ−グルコースが溶解した水溶液を加圧し、蒸留水を高温高圧にして連続的に反応を行った。反応条件は、反応開始時の２−デオキシ−Ｄ−グルコースの濃度が０.２wt％、反応温度２００℃、反応圧力２０MPa、反応時間１２.１６分（７３６秒）である。この反応条件で得られた生成物のＨＰＬＣチャートから、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンは、リテンションタイム１０.５３分のピークとして表わされる。この場合のピーク面積比は約３０％となり、回分式反応装置を用いた実施例１及び実施例２よりもよりも低い値であるが、流通式反応装置を使用して短い反応時間でも、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンが得られることが確認できた。

２−デオキシ―アルドヘキソースの水溶液を高温で加熱する工程を含むことを特徴とする本製造方法は、有機溶媒や特別な触媒を用いることなく簡略化された製造工程で容易にシクロペンテノン誘導体を生成する。また、本製造方法では、溶媒として水だけを使用しているので、酸やアルカリの使用による中和工程や、有機溶媒や触媒の使用による分離工程は不要である。また、溶媒である水の蒸発は容易な操作であり、クルード状のシクロペンテノンが得られる。必要に応じて精製工程等を行ってもよいが、クルード状のシクロペンテノンをそのまま原料にして別の有用化合物（医薬品等）を製造することも可能であり、幅広い反応工程に適用されることが期待される。従来工程に比べて、環境調和型の製造方法であるといえる。

近年、地球温暖化問題に代表される環境問題の解決策として、脱化石資源かつ環境調和型資源であるバイオマス資源の利用が大いに期待されている。本発明は、植物バイオマスの中で最も多くを占める単糖類を工業用原料とするものであり、ポスト石油化学工業としてのバイオマス化学工業における基盤的技術の１例として将来の産業化につながるものである。同時に、有機溶媒や酸・アルカリ触媒を使用せずに高温高圧の水だけで有用化合物を製造する技術も、グリーンサステナブルケミストリーに基づく化学工業技術の実用化として意義が高い。本発明は、この２つの化学工業に関連した製造方法の発明であり、本発明をヒントにした幅広い応用や展開が行われることが期待される。本製造方法の原料している２−デオキシーアルドヘキソースは植物体を構成するセルロース等からも製造することが可能である。セルロースは植物体における光合成反応により二酸化炭素、水、太陽光により生成されるヘキソース（Ｄ−グルコース）が基本物質となっている。この植物がつくるヘキソース及びその誘導体を化学工業原料として使用することを進めていけば、化石資源の代替を進展させることができることになる。

１流通式反応装置
２蒸留水
３高圧ポンプ
４予熱器
５反応物が溶解した水溶液
６高圧ポンプ
７混合部
８管型反応器
９ソルトバス
１０蒸留水
１１高圧ポンプ
１２混合部
１３補助的な冷却器
１４背圧弁
１５生成物の回収液
１６ａ圧力計１６ｂ圧力計
１７ａ熱電対式温度計１７ｂ熱電対式温度計１７ｃ熱電対式温度計
２０回分式反応装置
２５回分式反応器
２６流動砂浴
２７ヒーター
２８ａ熱電対温度計２８ｂ熱電対温度計

Claims

下記構造式（１）で示されるシクロペンテノン誘導体４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの製造方法であって、水を溶媒とし、２−デオキシ―アルドヘキソースを出発原料として製造することを特徴とする該シクロペンテノン誘導体の製造方法。
請求項１に記載の製造方法であって、２−デオキシ―アルドヘキソース水溶液を蒸発させずに加圧状態で高温加熱する工程を含むことを特徴とする該シクロペンテノン誘導体の製造方法。
請求項２の製造方法であって、加熱する工程における温度は１５０℃〜３００℃の範囲とし、加熱時間は１０分〜３００分とする工程を含むことを特徴とする該シクロペンテノン誘導体の製造方法。
請求項３の製造方法であって、２−デオキシ―アルドヘキソースとして、２−デオキシ−Ｄ−グルコースを用いることを特徴とする該シクロペンテノン誘導体の製造方法。