KR20230005243A - 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드의 위치선택적 산화 - Google Patents

헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드의 위치선택적 산화 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 제조를 위한 위치선택적 화학적 및 전기화학적 방법에 관한 것이다. 화학적 산화 동안 특정 촉매 또는 촉매 시스템을 적용함으로써, 또는 특정 전기화학적 산화 조건을 적용함으로써, 본 발명은 히드록실 또는 케토 기의 위치선택적 도입에 의해 헤테로사이클릭 아미노 기에서 산화되는 유용한 알파 아미노 아미드 화합물에 대한 접근을 제공한다. 더욱 특정한 실시양태에서, 본 발명은 유용한 산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물, 예컨대, 레베티라세탐, 브리바라세탐의 거울상이성질선택적 합성, 또는 피라세탐의 합성에 유리하게 적용가능한 화학적 산화 반응을 기술한다. 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 상기 위치선택적 산화 반응 동안 소모된 알칼리 퍼할로게네이트 산화제의 전기화학적 리사이클링 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 또 다른 측면은 퍼할로게네이트의 전기화학적 제조에 관한 것이다.

Description

헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드의 위치선택적 산화
본 발명은 산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 제조를 위한 위치선택적 화학적 및 전기화학적 공정에 관한 것이다. 화학적 산화 동안 특정 촉매 또는 촉매 시스템을 적용하거나, 또는 특정 전기화학적 산화(electrochemical oxidation) 조건을 적용함으로써, 본 발명은 히드록실 또는 케토 기의 위치선택적 도입에 의해 헤테로사이클릭 아미노 기에서 산화되는 유용한 알파 아미노 아미드 화합물에 대한 접근을 제공한다. 더욱 특정한 실시양태에서, 본 발명은 유용한 산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물, 예컨대, 레베티라세탐, 브리바라세탐의 거울상이성질선택적 합성, 또는 피라세탐의 합성에 유리하게 적용가능한 화학적 산화 반응을 기술한다. 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 상기 위치선택적 산화 반응 동안 소모된 알칼리 퍼할로게네이트 산화제의 전기화학적 리사이클링(electrochemical recycling) 공정에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 또 다른 측면은 퍼할로게네이트의 전기화학적 제조에 관한 것이다.
본 발명의 배경
a) 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 위치선택적 화학적 및 전기화학적 산화
산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물 군은 유용한 제약상 활성인 성분, 예컨대, 레베티라세탐, 브리바라세탐 및 피라세탐을 포함한다.
예를 들어, 하기 화학식 LIVa의 레베티라세탐은 간질 치료에 유용한 약물이며, 하나의 키랄 중심을 함유한다:
Figure pct00001
.
불행하게도, 공지된 합성 경로의 대부분은 키랄 보조제 또는 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 필요로 한다 (문헌 [F. Boschi, P. Camps, M. Comes-Franchini, D. Munoz-Torrero, A. Ricci, L. Sanchez, Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3739-3745]; [R. Mylavarapu, R. V. Anand, G. C. M. Kondaiah, L. A. Reddy, G. S. Reddy, A. Roy, A. Bhattacharya, K. Mukkanti, R. Bandichhor, Green Chemistry Letters and Reviews 2010, 3, 225-230]; 및 [V. Raju, S. Somaiah, S. Sashikanth, E. Laxminarayana, K. Mukkanti, Indian Journal of Chemistry 2014, 53V, 1218-1221]에 의해 제안된 화학적 경로 참조).
다른 저자들은 상이한 산화 촉매를 사용하여 수행된 헤테로사이클릭 카르복스아미드 (문헌 [Wei, Y et al, Organic Letters 2011, 13, 7, 1674-1677]), N-아실 아민 (문헌 [Pawlik, J.W. et al., J. Am. Chem . Soc. 1981,103, 6755-6757]; [Kaname, M. et al., Tetrahedron Letters, 2008, 49, 2786-2788]), 또는 N-알킬 아미드 (문헌 [Minisci, F. et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 2671-2676])의 위치선택적 화학적 산화에 대해 보고하였다. 그러나, 이들 문헌 중 어느 것도 본 발명의 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드의 위치선택적 화학적 산화를 교시하거나, 제안한 것은 없다.
지금까지, 최종 합성 단계로서 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물, 특히, 하기 (S)-2-(피롤리딘-1-일) 부탄아미드 (LIa), 또는 이의 구조에 비대칭 탄소 원자를 포함하거나, 또는 포함하지 않는 구조적으로 관련된 알파 아미노 아미드 화합물의 화학적 또는 전기화학적 산화를 포함하는 합성 경로가 제안된 바 없다:
Figure pct00002
따라서, 본 발명에 의해 해결하고자 하는 첫 번째 문제는 예를 들어, 피롤딘-1-일 치환기와 같은 헤테로사이클릭 아민 치환기의 알파 위치에서 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드, 예를 들어, 화학식 LIa의 것, 및 구조상 관련된 헤테로사이클의 위치선택적 산화를 위한 합성 방법을 제공하는 것이다.
더욱 특정한, 본 발명에 의해 해결하고자 하는 두 번째 문제는 헤테로사이클릭 아민 치환기의 알파 위치에서의 카르보닐 기의 알파 위치 중에 비대칭 탄소 원자를 포함하는 상기 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드의 위치선택적 산화를 위한 합성 방법으로서, 여기서, 산화 반응은 실질적으로 상기 비대칭 탄소 원자에서의 입체화학을 실질적으로 유지하는 것인 방법을 제공하는 것이다.
b) 퍼아이오데이트 산화제의 전기화학적 리사이클링 또는 제조
아이오데이트의 퍼아이오데이트로의 전기화학적 산화는 이산화납 애노드에 대해 보고된 바 있다 (문헌 [H. H. Willard and R. R. Ralston, Trans. Electrochem. Soc . 1932, 62, 239]; [C. W. Nam and H. J. Kim, Journal of the Korean Chemical Society 1971, 16, 324]; [A. Hickling and S. H. Richards, J. Chem. Soc . 1940, 256]). 게다가, 동일계내에서의(in situ) PbO2 애노드에서 아이오데이트로부터 퍼아이오데이트 재생을 포함하는 산화 환원 매개 시스템에 대해 보고된 바 있다 (문헌 [F. Nawaz Khan, R. Jayakumar, C.N. Pillai, J. Mol . Catal . A: Chemical 2003, 195, 139]; [U.-St. Baumer and H. J. Schafer, Electrochimica Acta 2003, 48, 489]; [A. Yoshiyama, T. Nonaka, M. M. Baizer, T.-C. Chou, Bull. Chem . Soc. Jpn . 1985, 58, 201]; 및 [H. Tanaka, R. Kikuchi, M. Baba, S. Torii, Bull. Chem. Soc . Jpn . 1995, 68, 2989]). BDD 애노드에서의 리튬 아이오데이트에서 퍼아이오데이트로의 산화 또한 공개되었다 (문헌 [L.J.J. Janssen, M.H.A. Blijlevens, Electrochimica Acta 2003, 48, 3959]; [L.J.J. Janssen, NL1013348C2 (2001)]). 여기서, BDD에서의 전류 효율을 상이한 아이오데이트 및 염기 농도에 대해 백금 및 납 전극과 비교하였다. 그 결과, BDD의 전류 효율은 이산화납과 유사하였지만, 내구성은 더 우수하였다. BDD 애노드에서의 클로레이트에서 퍼클로레이트로의 산화는 WO2004/055243A 및 DE10258652A1 (레만(Lehmann) 등에 의해)에서 보고되었다.
그러나 PbO2 전극은 전기분해 중에 붕해되어 독성 불순물을 생성한다. 감응성 생성물에는 허용되지 않는, 최대 2.5 g/Ah의 전극 질량 손실 또는 심지어 이산화납 입자의 생성이 보고되었다 (문헌 [C. W. Nam and H. J. Kim, Journal of the Korean Chemical Society 1974, 18, 373]; [Y. Aiya, S, Fujii, K. Sugino, K. Shirai, Journal of the Electrochemical Society 1962, 109, 419]; 및 U.S. 2,830,941A (1958, 멜트레터(Mehltretter))에 의해)). BDD 애노드에서의 아이오데이트 산화는 모든 알칼리 금속 아이오데이트 중에서 가장 우수한 용해도를 나타내는 리튬 아이오데이트에 대해서만 조사되었다. 그러나, 리튬 염은 고가이며, 수율, 분석 데이터 및 스케일은 보고된 바 없다. 따라서, 다른 아이오데이트의 산화에 대한 실험적 정보는 추론될 수 없다. 레만 등에 의한 나트륨 클로레이트의 퍼클로레이트로의 산화 (상기 참조)는 고독성 항환원제가 필요한 비분리형 전기분해 전지에서 수행되었다. 추가로, 나트륨 퍼클로레이트의 특성은 나트륨 아이오데이트와 상이하다. 따라서, 아이오데이트의 퍼아이오데이트로의 산화에 대한 실험 정보는 추론될 수 없다.
본 발명에 의해 해결하고자 하는 세 번째 문제는 선행 기술에서 보고된 상기 언급된 문제를 피하는 퍼아이오데이트, 특히, 나트륨 퍼아이오데이트의 전기화학적 제조, 또는 더욱 특히, 전기화학적 리사이클링 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 요약
a) 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 위치선택적 화학적 및 전기화학적 산화
본 발명의 상기 언급된 첫 번째 문제는 놀랍게도, 화학적 또는 전기화학적 산화 단계를 위한 출발 물질로서 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물을 최초로 제안하여 이의 헤테로사이클릭 모이어티의 알파-위치에 히드록실 또는 케토 기를 지니는 원하는 산화된 생성물을 수득한다는 점에서 공지된 선행 기술과 상이한, 화학적 또는 전기화학적 산화 반응을 제공함으로써 해결될 수 있다. 본 출원인은 병행 개입 (EP 특허 출원 번호: 20171351.8 및 20172908.4)에서 상기 언급된 비-산화된(non-oxidized) 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 출발 물질이 효소 촉매화 단계를 통해 입체 이성질체의 혼합물 형태의 각 헤테로사이클릭 니트릴 화합물로부터 특히 입체이성질체적으로 순수한 형태로도 놀랍게도 잘 접근가능하다는 것을 관찰한 바, 본 발명은 또한 산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물에 대해 완전히 신규한 합성 전략법도 가능하게 한다. 상기 산화된 화합물은 본 설명의 후속 부분에서 추가로 정의되는 바와 같이, 하기 화학식 II로 제시된다:
Figure pct00003
.
화학적 산화 반응의 산화 반응 조건에 의존하여, 즉, 산화 촉매 타입에 따라, Z가 히드록실 기 (OH) 또는 옥소 (=O) 기를 나타내는 화학식 II의 생성물이 수득되거나, 또는 상기 두 생성물 타입의 혼합물이 생성된다.
본 발명의 상기 언급된 두 번째 문제는 놀랍게도, 아미드의 카르보닐 기의 알파 위치에서의 상기 비대칭 탄소 원자에서의 입체화학의 실질적인 유지하에 산화 반응 실행을 허용하는, 특정 타입의 산화 촉매에 기초한 화학적 산화 반응을 제공함으로써 해결될 수 있다. 상기 산화 반응은 루테늄 촉매화되며, 각각 산화제를 포함하는 퍼아이오데이트와 조합된 이산화루테늄 또는 염화루테늄 염의 조합을 적용한다. 더욱 특히, 기질의 상기 비대칭 알파-탄소 원자의 경우에 산화 반응은 입체화학의 본질적인 유지하에 수행된다는 것이 놀랍게도 관찰되었다. 이러한 놀라운 발견으로 인해, 본 발명은 이의 아미드 기에 대해 알파 위치에 있는 탄소 원자의 특정 입체이성질체 배위를 필요로 하는 상기 언급된 제약상 유용한 화합물 레베티라세탐 및 브리바라세탐의 합성에 대해 완전히 신규한 합성 전략법을 제공한다.
b) 퍼아이오데이트 산화제의 전기화학적 리사이클링 또는 제조
본 발명의 상기 언급된 세 번째 문제는 놀랍게도 아이오데이트의 퍼아이오데이트로의 개선된 전기화학적 산화 방법을 제공함으로써 해결되었다. 본 발명의 아이오데이트 전기분해는 BDD 애노드의 사용을 기반으로 하며, 이에 의해 금속 기반 전극, 특히, 이산화납 전극의 통상적인 사용을 피할 수 있다. 개선된 공정은 퍼아이오데이트 산화제의 신생 합성 뿐만 아니라, 퍼아이오데이트 기반 산화 공정 동안 수득된 아이오데이트의 리사이클링에서 사용될 수 있다.
도면 설명:
도 1: 내부 표준으로 카페인을 이용한 전구체 (S)-1 및 레베티라세탐 3에 대한 GC 보정 라인.
도 2: NaIO4 및 NaIO3에 대한 LC-PDA 보정 라인.
약어
acac 아세틸아세토네이트
BDD 붕소 도핑된(boron-doped) 다이아몬드
ee 거울상이성질체 과잉률
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
GLC 유리 유사 탄소(glass-like carbon)
GC 기체 크로마토그래피
ox 옥살레이트
OVAT 한 번에 한 값
TLC 박층 크로마토그래피
일반 정의
a) 일반 용어:
본원 및 첨부된 청구범위의 설명의 경우, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 유사하게, "포함하다(comprise)," "포함하다(comprises)," "포함하는(comprising)," "포함하다(include)," "포함하다(includes)" 및 "포함하는(includes)"은 상호교환가능하며, 제한하고자 하는 것은 아니다.
다양한 실시양태의 설명이 "포함하는(comprising)"이라는 용어를 사용하는 경우, 당업자는 일부 특정 경우에 실시양태는 "본질적으로 ~으로 구성된" 또는 "~로 구성된"이라는 표현을 사용하여 대안적으로 설명될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바, "정제된," "실질적으로 정제된" 및 "단리된"이라는 용어는 본 발명의 화합물이 이의 천연 상태에서 일반적으로 함께 회합되어 있던 다른 비유사 화합물이 없는 상태를 지칭하며, 이로써, "정제된," "실질적으로 정제된" 및 "단리된" 대상은 주어진 샘플 질량의 적어도 0.1중량%, 0.5중량%, 1중량%, 5중량%, 10중량%, 또는 20중량%, 또는 적어도 50중량% 또는 75중량%를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 용어는 주어진 샘플 질량의 적어도 95, 96, 97, 98, 99 또는 100중량%를 포함하는 본 발명의 화합물을 지칭한다.
용어 "약"은 명시된 값의 ± 25%, 특히, ± 15%, ± 10%, 더욱 특히, ± 5%, ± 2% 또는 ± 1%의 잠재적 변동을 나타낸다.
"본질적으로"라는 용어는 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93% 94%, 특히, 95%, 96%, 97%, 98%, 더욱 특히, 99%, 및 특히, 99.5%, 99.9% 또는 100%의 좁은 범위의 값을 지칭한다.
"실질적으로"라는 용어는 약 80 내지 100%, 예컨대, 예를 들어, 85-99.9%, 특히, 90 내지 99.9%, 더욱 특히, 95 내지 99.9%, 또는 98 내지 99.9% 및 특히, 99 내지 99.9% 범위의 값을 기술한다.
"우세하게"는 50% 초과의 범위, 예를 들어, 51 내지 90% 범위, 특히, 55 내지 89,9%, 더욱 특히, 60 내지 85%, 예컨대, 70 내지 80% 범위의 비율을 지칭한다.
본 발명과 관련하여 "주요 생성물"은 단일 화합물 또는 화합물 군이 "우세하게" 본원에 기술된 바와 같은 반응에 의해 제조되고, 상기 반응에 의해 형성된 생성물의 구성성분 총량 기준으로 우세한 비율로 상기 반응에 함유된, 단일 화합물, 또는 적어도 2개의 화합물, 예컨대, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과, 특히 2 또는 3개의 화합물로 이루어진 군을 나타낸다. 상기 비율은 몰 비율, 중량 비율 또는 특히, 크로마토그래피 분석에 기초하여 반응 생성물의 상응하는 크로마토그램으로부터 계산된 면적 비율일 수 있다.
본 발명과 관련하여, "부산물"은 단일 화합물 또는 화합물 군이 "우세하게" 본원에 기술된 바와 같은 반응에 의해 제조되지 않는, 단일 화합물, 또는 적어도 2개의 화합물, 예컨대, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과, 특히 2 또는 3개의 화합물로 이루어진 군을 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 형태 이성질체 및 특히, 배위 이성질체를 포함한다.
일반적으로 본 발명에 따르면, 예컨대, "구성 이성질체" 및 "입체이성질체"와 같은 본원에 기술된 화합물의 모든 "입체 이성질체 형태"가 포함된다.
"입체이성질체 형태"는 특히, "입체이성질체" 및 이의 혼합물, 예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 배위 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체, 또는 광학 이성질체는 예를 들어, (R)- 및 (S)-거울상이성질체와 같이 서로 거울상이고, 비-중첩성인 두 되지 않는 입체이성질체 중 하나이다. 부분입체이성질체는 2개 이상의 입체 중심을 함유하고; 두 부분입체이성질체는 서로 거울상이 아니고, 비-중첩성이다. 기하 이성질체는 예를 들어, E- 및 Z-이성질체이다. 본 발명은 또한 상기 배위 이성질체의 임의의 조합을 포함한다. 하나 이상의 비대칭 중심이 하나의 분자에 존재하는 경우, 본 발명은 예컨대, 거울상이성질체 쌍 및 부분입체이성질체 쌍과 같이, 상기 비대칭 중심의 상이한 배위의 모든 조합을 포함한다.
"위치특이성 또는 "위치특이적"이라는 용어는 적어도 2개의 가능한 반응 부위를 포함하는 반응물을 포함하는 반응의 방향을 기술한다. 상기 반응이 발생하고, 2개 이상의 생성물을 생성하고, 생성물 중 하나가 "우세"하면 반응은 "위치선택적"이라고 할 수 있다. 생성물 중 하나만 생성되거나, 또는 "본질적으로" 생성된다면, 반응은 "위치특이적" (즉, 배위 유지 하에 진행)이라고 할 수 있다.
"입체 보존" 반응이라는 용어는 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 비대칭 반응물에 대한 화학적, 전기화학적 또는 생화학적 반응의 영향을 기술한다. 상기 반응이 발생하고, 입체화학적 구조가 비대칭 탄소 원자에서 변경되지 않거나, 또는 비대칭 탄소 원자에서 "본질적으로" 변경되지 않는 생성물을 생성하는 경우, 반응은 "입체 보존" 또는 동의어로 "입체 유지"하에 수행된 반응으로 분류될 수 있다.
"입체선택성"은 입체이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 형태(enriched form)로 화합물의 특정 입체이성질체를 생성하거나, 또는 본원에 기술된 바와 같은 방법에서 특정 입체이성질체 (예컨대, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)를 복수의 입체이성질체로부터 특이적으로 또는 우세하게 전환시키는 능력을 기술한다. 더욱 구체적으로, 이는 본 발명의 생성물이 특정 입체이성질체에 대해 풍부하거나, 또는 특정 입체이성질체에 대해 출발 물질이 고갈될 수 있음을 의미한다. 이는 하기 공식에 따라 계산된 순도 %ee-파라미터를 통해 정량화될 수 있다:
%ee = [XA-XB]/[XA+XB]*100,
여기서, XA 및 XB는 입체이성질체 A 및 B의 몰비를 나타낸다.
%ee-파라미터는 또한 특정 반응에서 형성되거나, 또는 전환되거나 전환되지 않은 특정 거울상이성질체의 소위 "거울상이성질체 과잉률" 또는 "입체이성질체 과잉률"이라고 하는 것을 정량화하기 위해 적용될 수 있다. 특정 ee-% 값은 50 내지 100%, 예컨대, 더욱 특히, 60 내지 99.9%, 더욱더 특히, 70 내지 99%, 80 내지 98% 또는 85 내지 97% 범위이다.
"본질적으로 입체이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 특정 입체이성질체의 상대적인 비율이 특정 화합물의 입체이성질체의 총량 대비 적어도 90%, 91%, 92%, 93% 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100%인 것을 지칭한다.
"선택적으로 전환하는" 또는 "선택성을 증가시키는"이라는 용어는 일반적으로 비대칭 화학 화합물의 특정 입체이성질체 형태, 예를 들어, (S)-형태가 상응하는 다른 입체이성질체 형태, 예를 들어, (R)-형태보다 더 높은 비율 또는 양 (몰 기준 비교)으로 전환된다는 것을 의미한다. 이는 상기 반응의 전체 과정 동안 (즉, 반응의 개시와 종료 사이), 상기 반응의 특정 시점에서, 또는 상기 반응의 "간격" 동안 관찰된다. 특히, 기질 초기 양의 1 내지 99%, 2 내지 95%, 3 내지 90%, 5 내지 85%, 10 내지 80%, 15 내지 75%, 20 내지 70%, 25 내지 65%, 30 내지 60%, 또는 40 내지 50% 전환에 상응하는 상기 선택성은 "간격" 동안 관찰될 수 있다. 더 높은 비율 또는 양은 예를 들어, 하기와 같이 표현될 수 있다:
- 반응의 전체 과정 또는 상기 간격 동안 관찰된 이성질체의 더 높은 최대 수율;
- 기질의 정의된 전환 정도 비율(%) 값에서 이성질체의 더 높은 상대량; 및/또는
- 더 높은 전환 정도 비율(%) 값에서 이성질체의 동일한 상대량;
이들은 각각 참조 방법과 관련하여 특히 관찰되며, 상기 참조 방법은 다르게는 동일한 조건하에서 공지된 화학적 또는 생화학적 수단을 사용하여 수행된다.
일반적으로 본 발명에 따라 예컨대, 구성 이성질체, 및 특히, 입체이성질체 및 이의 혼합물과 같은 본원에 기술된 화합물의 모든 "이성질체 형태," 예컨대, 예를 들어, 광학 이성질체, 예컨대, (R) 및 (S)-형태, 또는 기하 이성질체, 예컨대, E- 및 Z-이성질체, 및 이의 조합 또한 포함된다. 분자에 비대칭 중심이 수개 존재하는 경우, 본 발명은 예컨대, 예를 들어, 1 초과의 입체중심의 경우, 입체이성질체 형태의 임의의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 임의의 혼합물과 같은 상기 비대칭 중심의 상이한 형태의 모든 조합을 포함한다.
본 발명에 따른 반응의 "수율" 및/또는 "전환율"은 예를 들어, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36 또는 48시간의 정의된 기간에 걸쳐 측정된다. 특히, 반응은 정확하게 정의된 조건, 예를 들어, 본원에 정의된 "표준 조건"에서 수행된다.
본 개시내용은 상이한 선호도의 특징, 파라미터 및 이의 범위 (명백하게 바람직한 특징, 파라미터 및 이의 범위가 아닌 일반적인 것 포함)를 언급하는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 상기 특징, 파라미터 및 이의 범위 중 2개 이상의 것의 임의의 조합은 이의 각각의 선호도와 상관없이, 본 명세서의 개시내용에 포함된다.
b) 화학 용어:
본 발명과 관련하여 용어 "락탐 유도체"는 특히 사이클릭 아미노 기를 락탐 (또는 분자내 아미드) 기로 전환시키는 효소적 또는 특히, 화학적 산화 반응에 의해 사이클릭 아미노 기를 포함하는 화학적 전구체 화합물로부터 수득된 화학 화합물을 지칭한다.
"레베티라세탐"은 화학 화합물 (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 CAS-번호: 102767-28-2를 명명한다.
"브리바라세탐"은 화학 화합물 (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드; CAS-번호: 357336-20-0을 명명한다.
"피라세탐"은 화학 화합물 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 CAS-번호: 7491-74-9를 명명한다.
"탄화수소" 기는 본질적으로 탄소 및 수소 원자로 구성되고, 비-사이클릭, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 모이어티, 또는 사이클릭 포화 또는 불포화 모이어티, 방향족 또는 비-방향족 모이어티일 수 있는 화학 기이다. 비-사이클릭 구조의 경우, 탄화수소 기는 1 내지 30개, 1 내지 25개, 1 내지 20개, 1 내지 15개 또는 1 내지 10개 또는 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클릭 구조의 경우, 이는 3 내지 30개, 3 내지 25개, 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 또는 특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함한다. 특히, 이는 비-사이클릭, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 특히 포화 모이어티이고, 1 내지 10개 또는 특히, 1 내지 6개, 또는 더욱 특히, 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다.
상기 탄화수소 기는 비-치환된 것일 수 있거나, 또는 적어도 하나, 예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 2개의 치환기를 보유할 수 있고; 특히, 이는 비-치환된 것이다.
상기 탄화수소 기의 특정 예는 상기 정의되는 바와 같은 비사이클릭 선형 또는 분지형 알킬 또는 알케닐 잔기이다;
"알킬" 잔기는 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본 용어는 장쇄 및 단쇄 알킬 기를 포함한다. 이는 1 내지 30개, 1 내지 25개, 1 내지 20개, 1 내지 15개 또는 1 내지 10개 또는 1 내지 7개, 특히, 1 내지 6개, 1 내지 5개, 또는 1 내지 4개 또는 더욱 특히, 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다.
"알케닐" 잔기는 선형 또는 분지형, 단일불포화 또는 다가불포화 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본 용어는 장쇄 및 단쇄 알케닐 기를 포함한다. 이는 2 내지 30개, 2 내지 25개, 2 내지 20개, 2 내지 15개 또는 2 내지 10개 또는 2 내지 7개, 특히, 2 내지 6개, 2 내지 5개, 또는 더욱 특히, 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 최대 10개, 예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히, 1 또는 2개, 더욱 특히, 1개의 C=C 이중 결합을 가질 수 있다.
용어 "저급 알킬" 또는 "단쇄 알킬"은 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 1 내지 6개, 또는 1 내지 7개, 특히, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필; 및 또한 n-헵틸, 및 이의 단일 또는 다중 분지형 유사체가 언급될 수 있다.
"장쇄 알킬"은 예를 들어, 8 내지 30, 예를 들어, 8 내지 20개, 또는 8 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌 라디칼, 예컨대, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 헨코실, 도코실, 트리코실, 테트라코실, 펜타코실, 헥사코실, 헵타코실, 옥타코실, 노나코실, 스쿠알릴, 이의 구성적 이성질체, 특히, 단일 또는 다중 분지형 이성질체를 나타낸다.
"장쇄 알케닐"은 상기 언급된 "장쇄 알킬" 기의 단일불포화 또는 다가불포화 유사체를 나타낸다.
"단쇄 알케닐" (또는 "저급 알케닐")은 2 내지 4개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 임의 위치에 하나의 이중 결합을 갖는, 단일불포화 또는 다가불포화, 특히, 단일불포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예컨대, C2-C6-알케닐, 예컨대, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 나타낸다.
상기 언급된 잔기의 "치환기"는 하나의 헤레토원자, 예컨대, O 또는 N을 함유한다. 특히, 치환기는 독립적으로 -OH, C=O, 또는 - COOH로부터 선택된다.
상기 언급된 바와 같이 사이클릭 포화 또는 불포화 모이어티는 특히 하나의 임의로, 치환된, 포화 또는 불포화 탄화수소 고리 기(ring group) (또는 "카르보사이클릭" 기)를 포함하는 모노사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 사이클은 3 내지 8개, 특히, 5 내지 7개, 더욱 특히, 6개의 고리 탄소 원자를 포함할 수 있다. 모노사이클릭 잔기의 예로서, 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 라디칼인 "사이클로알킬" 기, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸; 및 상응하는 "사이클로알케닐" 기가 언급될 수 있다. 사이클로알케닐" (또는 "단일불포화 또는 다가불포화 사이클로알킬")은 5 내지 8개, 특히, 최대 6개의 탄소 고리 구성원을 갖는 특히, 모노사이클릭, 단일불포화 또는 다가불포화 카르보사이클릭 기, 예를 들어, 단일불포화 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐 라디칼을 나타낸다.
상기 모노사이클릭 탄화수소 잔기 중 치환기의 개수는 1 내지 5개, 특히, 1 또는 2개의 치환기로 달라질 수 있다. 상기 사이클릭 잔기의 적합한 치환기는 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 하나의 헤테로원자, 예컨대, O 또는 N을 함유하는 잔기, 예를 들어, -OH 또는 -COOH로부터 선택된다. 특히, 치환기는 독립적으로 -OH, -COOH 또는 메틸로부터 선택된다.
불포화 사이클릭 기는 1개 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 C=C 결합을 함유할 수 있고, 방향족, 또는 특히, 비-방향족이다.
상기 언급된 사이클릭 기는 또한 적어도 하나, 예컨대, 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자, 예컨대, O, N 또는 S, 특히, N 또는 O를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "염"은 특히, 알칼리 금속 염, 예컨대, 화합물의 Li, Na 및 K 염, 알칼리토 금속 염, 예컨대, 화합물의 Be, Mg, Ca, Sr 및 Ba 염; 및 암모늄 염을 지칭하고, 여기서, 암모늄 염은 NH4 + 염, 또는 적어도 하나의 수소 원자가 C1-C6-알킬 잔기로 대체될 수 있는 상기 암모늄 염을 포함한다. 전형적인 알킬 잔기는 특히, C1-C4-알킬 잔기, 예컨대, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필-, n-, sec- 또는 tert -부틸, 및 n-펜틸 및 n-헥실 및 이의 단일 또는 다중 분지형 유사체이다.
본 발명에 따른 화합물의 "알킬 에스테르"라는 용어는 특히, 저급 알킬 에스테르, 예를 들어, C1-C6-알킬 에스테르이다. 비제한적인 예로서, 본 발명자들은 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 장쇄 에스테르, 예를 들어, n-펜틸 및 n-헥실 에스테르 및 이의 단일 또는 다중 분지형 유사체를 언급할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "치환기"는 적어도 하나, 특히, 하나의 헤테로 원자, 예컨대, O 또는 N을 함유하는 임의의 잔기를 지칭한다. 특히, 상기 치환기는 독립적으로 -NH2, -OH, C=O, 또는 - COOH로부터 선택된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "할로게네이트"는 특히 금속 할로게네이트에 관한 것으로, 이는 차례로 각각의 산의 금속 염과 관련되며, 브로메이트, 클로레이트, 및 특히, 아이오데이트 뿐만 아니라, 임의로 존재하는 이의 임의의 수화물 형태를 포함한다. 알칼리 금속은 K 또는 특히, Na이다.
용어 "아이오데이트"는 음이온 IO3 -을 포함하는 아이오딘산의 염 뿐만 아니라, 임의로 존재하는 이의 임의의 수화물 형태에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "퍼할로게네이트"는 특히 "금속 퍼할로게네이트"에 관한 것으로, 이는 차례로 각각의 퍼할로겐산의 금속 염과 관련되며, 퍼브로메이트, 퍼클로레이트, 및 특히, 퍼아이오데이트, 뿐만 아니라, 임의로 존재하는 이의 임의의 수화물 형태를 포함한다. 알칼리 금속은 K 또는 특히, Na이다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "퍼아이오데이트"는 특히 "금속 퍼아이오데이트"에 관한 것으로, 이는 차례로 다양한 퍼아이오딘산의 금속 염과 관련된다. 더욱 특히, 이는 알칼리 금속 퍼아이오데이트에 관한 것으로, 여기서, 알칼리 금속은 K 또는 특히, Na이다. 상기 퍼아이오딘산에서, 상응하는 음이온은 산화 상태 +VII의 아이오딘 및 산소로 구성된다. 퍼아이오데이트는 즉, 오르토-퍼아이오데이트 (IO6 5-; 화학식 M5IO6을 갖는 금속 오르토-퍼아이오데이트), 메타-퍼아이오데이트 (IO4 -; 화학식 MIO4를 갖는 금속 메타-퍼아이오데이트), 디메소퍼아이오데이트 (I2O9 4-; 화학식 M4I2O9를 갖는 금속 디메소퍼아이오데이트), 메소퍼아이오데이트 (IO5 3-; 화학식 M3IO5를 갖는 금속 메소퍼아이오데이트) 및 파라-퍼아이오데이트를 포함한다. 파라-퍼아이오데이트는 화학식 M3H2IO6의 염이고, 이는 또한 상응하는 이중 염(double salt) MIO4*2 MOH로 공지되어 있다. 상기 화학식에서 M은 금속 등가물 [(Mn+)1/n, 여기서, n은 전하수이다]이고; 따라서, 예를 들어, 알칼리 금속 퍼아이오데이트인 경우, M은 알칼리 금속 양이온이고; 알칼리토 금속 퍼아이오데이트인 경우, M은 (M2+)1/2이다. 1 초과의 음전하를 갖는 퍼아이오데이트에서, 1 초과의 금속 등가물 M은 동일하거나, 또는 상이한 의미를 가질 수 있다. 예로서, 파라-퍼아이오데이트 M3H2IO6 또는 MIO4*2 MOH에서, 금속 등가물 M 3개 모두 동일한 의미를 가질 수 있거나, 또는 상이한 금속으로부터 유도될 수 있고; 예를 들어, 출발 물질의 카운터 양이온이 임의로 애노드 산화 동안 존재하거나, 또는 반응 생성물의 후처리 동안 사용되는 염기 중에 존재하는 카운터 양이온과 상이할 경우에 발생할 수 있는 상황이다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "히포할로게나이트"는 특히 금속 히포할로게나이트에 관한 것으로, 이는 차례로 각각의 히포할로겐산의 금속 염과 관련되며, 히포플루오라이트, 히포브로마이트, 히포아이오다이트 및 특히, 히포클로라이트 뿐만 아니라, 임의로 존재하는 이의 임의의 수화물 형태를 포함한다. 알칼리 금속은 K 또는 특히, Na이다.
c) 특정 출발 물질
청구된 산화 반응의 특정 출발 물질은 하기 제시되어 있다. 가운데 및 오른쪽 칼럼은 왼쪽 칼럼에 제시된 각 출발 물질의 특정 입체이성질체를 보여주는 것이다.
Figure pct00004
Figure pct00005
d) 특정 생성물
청구된 산화 반응의 특정 생성물은 하기 제시되어 있다. 가운데 및 오른쪽 칼럼은 왼쪽 칼럼에 제시된 각 특정 생성물의 특정 입체이성질체를 보여주는 것이다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
달리 언급되지 않은 경우, 상기 표에 제공된 화학식의 일반 파라미터는 하기 의미를 갖는다:
기 Z는 단일 또는 이중 결합을 통해 헤테로사이클릭 고리에 결합하고, -OH 및 =O로부터 선택되고;
n은 0 또는 정수 1 내지 4이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 탄화수소 기를 나타내고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 기를 나타내거나; 또는 이것이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 고리 헤테로원자를 지니는 포화 또는 불포화, 비-방향족 또는 방향족, 임의로 치환된, 특히, 비-치환된, 헤테로사이클릭 4- 내지 7-원 고리 기를 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태
본 발명은 하기 특정 실시양태에 관한 것이다.
a) 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 위치선택적 화학적 및 전기화학적 산화
본 발명의 제1 측면은 특정 산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물을 제조하는 신규한 화학적 또는 전기화학적 위치선택적 산화 공정에 관한 것이다.
1. 제1 실시양태는
1) 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 I의 비-산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물을 화학식 I의 화합물에서 헤테로사이클릭 알파-아미노 기를 산화시킬 수 있는, 특히, 이에 의해 케토- 또는 히드록실 기를 화학식 I의 화합물의 이의 알파-메틸렌 기에서 헤테로사이클릭 아미노 잔기 내로 도입시킬 수 있는 산화 촉매와 접촉시키고,
특히, 아미드 기에 대해 α-위치에서의 비대칭 탄소 원자에서의 입체화학의 실질적인 유지하에 화학식 I의 화합물 중 헤테로사이클릭 알파-아미노 기를 산화시킬 수 있는 불균일 또는 균일 산화 촉매, 더욱 특히, 균일 촉매와 접촉시키거나; 또는
정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 전기화학적, 애노드 산화를 수행하는 단계; 및
2) 임의로, 적어도 하나의 하기 화학식 II의 화합물을 단리(isolating)시키는 단계를 포함하는,
임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서; 예컨대, 특히, 화학식 II의 화합물의 입체이성질체의 총량 대비 적어도 90%, 91%, 92%, 93% 94%, 더욱 특히, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100%의 비율로 (특히, R2가 H와 상이한 경우에) 화학식 II의 산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 식에서,
기 Z는 단일 또는 이중 결합을 통해 헤테로사이클릭 고리에 결합하고, -OH 및 =O로부터 선택되고; 특히, Z는 =O이고;
n은 0 또는 정수 1 내지 4; 특히, 1 또는 2, 더욱 특히, 1이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 또는 탄화수소 기, 특히, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 기를 나타내고;
특히, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C3 알킬을 나타내고, 더욱 특히, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬, 예컨대, 특히, 메틸을 나타내고;
더욱더 특히, R1은 H이고, R2는 에틸이거나; 또는 R1은 n-프로필이고, R2는 에틸이거나; 또는 R1 및 R2는 H이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 기를 나타내거나; 또는 이것이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 고리 헤테로원자, 예를 들어, S, O 또는 N을 지니는 포화 또는 불포화, 비-방향족 또는 방향족, 헤테로사이클릭, 임의로 치환된, 특히, 비-치환된 4- 내지 7-원 고리 기를 형성하고;
특히, R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C3 알킬, 더욱 특히, H, 또는 C1-C3 알킬, 예컨대, 특히, 메틸을 나타내거나; 또는 이것이 결합된 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 지니는 포화 또는 불포화, 비-방향족 또는 방향족, 임의로 치환된, 특히, 비-치환된 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원 고리 기를 형성하고;
더욱 특히, 특히, R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C3 알킬, 예컨대, 특히, 메틸을 나타내거나; 또는 이것이 결합된 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화, 비-방향족 또는 방향족, 임의로 치환된, 특히, 비-치환된 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원 고리 기를 형성하고;
더욱더 특히, R3 및 R4는 H를 나타낸다.
상기 공정은 배치식으로, 반-배치식으로 또는 연속적으로 수행될 수 있다.
더욱 특히, 실시양태 1의 방법은 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 XII; 또는
임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 XXII; 또는
임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 XXXII; 및
더욱 특히, 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 XLII; 및
가장 특히, 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 LII의 산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 제조를 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
상기 식에서,
Z, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 방법을 통해 본질적으로 기 Z는 단일 결합을 통해 헤테로사이클릭 고리에 결합하고, -OH 기를 나타내는 것인 생성물로 구성되거나, 또는 본질적으로 기 Z는 이중 결합을 통해 결합하고, =O 기를 나타내는 것인 생성물로 구성된 산화 생성물이 형성될 수 있거나; 또는 대안적으로, 산화 생성물은 본질적으로 임의의 상대적인 비 및 비율로 상기 둘로 이루어진 혼합물로 구성될 수 있다.
예를 들어, 화학식 II의 생성물은 각 화합물이 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서의 것인 하기 화학식 III 또는 IV의 생성물 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00018
상기 식에서,
Z, n 및 R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
예를 들어, 하기 화학식 XII의 생성물은 각 화합물이 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서의 것인 하기 화학식 XIII 또는 XIV의 생성물 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00019
상기 식에서,
Z, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
예를 들어, 하기 화학식 XXII의 생성물은 각 화합물이 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서의 것인 하기 화학식 XXIII 또는 XXIV 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00020
Figure pct00021
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
예를 들어, 하기 화학식 XXXII의 생성물은 각 화합물이 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서의 것인 하기 화학식 XXXIII 또는 XXXIV 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00022
Figure pct00023
상기 식에서,
n 및 R2는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
예를 들어, 하기 화학식 XLII의 생성물은 각 화합물이 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서의 것인 하기 화학식 XLIII 또는 XLIV 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00024
Figure pct00025
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
예를 들어, 하기 화학식 LII의 생성물은 각 화합물이 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서의 것인 하기 화학식 LIII 또는 LIV 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00026
Figure pct00027
더욱 특히, 실시양태 1의 방법은
임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 XI; 또는
임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 XXI; 또는
임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 XXXI; 또는
임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 XLI; 또는
임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 LI의 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 위치특이적 산화를 포함한다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
상기 식에서,
n 및 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
2. 실시양태 1에 있어서, 산화 촉매는
a) 임의로 고정화된 무기 루테늄 염, 특히, 루테늄 (+III), (+IV), (+V), 또는 (+VI) 염, 더욱 특히, 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염, 및 동일계내에서, 및 임의로, 1가 또는 다가 금속 결합 리간드, 예를 들어, 나트륨 옥살레이트 (ox) 또는 아세틸아세토네이트 (acac)의 존재하에서 루테늄 양이온, 특히, 루테늄 (+III), (+IV), (+V), 또는 (+VI) 양이온, 더욱 특히, 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 양이온을 특히 루테늄 (+VIII)으로 산화시킬 수 있는 적어도 하나의 산화제의 조합;
또는
임의로 고정화된 무기 오시뮴 염, 특히, 오시뮴 (+III), (+IV), (+V), 또는 (+VI) 염, 더욱 특히, 오시뮴 (+III) 또는 (+IV) 염, 및 동일계내에서, 및 임의로, 1가 또는 다가 금속 결합 리간드, 예를 들어, 나트륨 옥살레이트 (ox) 또는 아세틸아세토네이트 (acac)의 존재하에서 오시뮴 양이온, 특히, 오시뮴 (+III), (+IV), (+V), 또는 (+VI) 양이온, 더욱 특히, 오시뮴 (+III) 또는 (+IV) 양이온을 특히 오시뮴 (+VIII)으로 산화시킬 수 있는 적어도 하나의 산화제의 조합;
특히, 임의로 고정화된 무기 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염, 및 동일계내에서, 및 임의로, 1가 또는 다가 금속 결합 리간드, 예를 들어, 나트륨 옥살레이트 (ox) 또는 아세틸아세토네이트 (acac)의 존재하에서 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 양이온을 특히 루테늄 (+VIII)으로 산화시킬 수 있는 적어도 하나의 산화제의 조합;
더욱 특히, 임의로 고정화된 무기 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염, 및 동일계내에서, 및 1가 또는 다가 금속 결합 리간드, 특히, 나트륨 옥살레이트 (ox) 또는 아세틸아세토네이트 (acac)의 존재하에서 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 양이온을 특히 루테늄 (+VIII)으로 산화시킬 수 있는 적어도 하나의 산화제의 조합으로부터 선택되는 공정.
상기 촉매 시스템은 화학식 I, 특히, 화학식 XI, XXI, XXXI, 및 더욱 특히, 화학식 XLI 또는 LI의 화합물의 위치특이적 및 입체 보존 (입체 유지) 산화 반응을 촉매화시키는 데 적합하다.
그러므로, 예를 들어, 화학식 Ia의 입체이성질체가 기질로서 적용되는 경우, 산화 반응을 통해 화학식 IIa, 또는 더욱 특히, 화학식 IIIa, 또는 IVa의 생성물, 또는 IIIa 및 IVa의 조합이 생산된다. 예를 들어, 화학식 Ib의 입체이성질체가 적용되는 경우, 산화 반응을 통해 화학식 IIb, 또는 더욱 특히, 화학식 IIIb 또는 IVb의 생성물, 또는 IIIb 및 IVb의 조합이 생산된다.
유사하게, 화학식 XI, XXI, XXXI, XLI 또는 LI의 기질의 특정 입체이성질체가 적용되는 경우, 동일한 것이 관찰된다.
a) 무기 철 (+II) 또는 (+III) 염, 및 동일계내에서, 및 임의로, 1가 또는 다가 금속 리간드, 예를 들어, 나트륨 옥살레이트 옥살레이트 (ox) 또는 아세틸아세토네이트 (acac)의 존재하에서 철 (+II) 또는 (+III) 양이온을 특히 철 (+IV), (+V) 또는 (+VI)로 산화시킬 수 있는 적어도 하나의 산화제의 조합,
특히, 무기 철 (+II) 또는 (+III) 염, 및 동일계내에서, 및 1가 또는 다가 금속 리간드, 특히, 나트륨 옥살레이트 옥살레이트 (ox) 또는 아세틸아세토네이트 (acac)의 존재하에서 철 (+II) 또는 (+III) 양이온을 철 (+IV), (+V) 또는 (+VI)로 산화시킬 수 있는 적어도 하나의 산화제의 조합.
상기 촉매 시스템은 섹션 a)의 촉매에 대하여 상기 기술된 것과 유사하게 화학식 I, 특히, 화학식 XI, XXI, XXXI, 및 더욱 특히, 화학식 XLI 또는 LI의 화합물의 위치특이적 및 임의로 입체 보존 (입체유지) 산화 반응을 촉매화시키는 데 적합하다.
b) I2/NaHCO3
상기 촉매 시스템은 화학식 I, 특히, 화학식 XI, XXI, XXXI, 및 더욱 특히, 화학식 XLI 또는 LI의 화합물의 위치특이적 및 임의로 입체 보존 (입체유지) 산화 반응을 촉매화시키는 데 적합하다.
c) 분자 산소 존재하에서 Au 코팅된 Al2O3
상기 촉매 시스템은 화학식 I, 특히, 화학식 XI, XXI, XXXI, 및 더욱 특히, 화학식 XLI 또는 LI의 화합물의 위치특이적 산화 반응을 촉매화시키는 데 적합하다.
d) 이의 조합.
3. 실시양태 2에 있어서, 무기 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염이 RuCl3, RuO2 및 이의 각각의 수화물 (이는 또한 본원에서 RuCl3·xH2O, RuO2· xH2O로 명명되고, 여기서, 물에 대한 화학량론 x는 0.3 이상이고, 예를 들어, x는 약 1이고, 예컨대, 예를 들어, 약 0.7 내지 1.4 범위, 또는 심지어 최대 3 이상이다)로부터 선택되고, 여기서, 산화제는
a) 알칼리 퍼할로게네이트, 및 이의 수화물
b) 알칼리 히포할로게나이트, 및 이의 수화물
c) 옥손(Oxone) (MPS, 칼륨 모노퍼술페이트)
d) 임의로, KOtBu와 조합된, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (T-HYDRO)
e) HIO4
f) KBrO3
g) 초고원자가 아이오다이드 화합물(hypervalent iodide compound), 예컨대, DIB (디아세톡시아이오도벤젠), 및
h) 이의 조합, 예를 들어, a) 및 b)의 조합으로부터 선택되는 공정.
특정 실시양태에서, 방법은 산화제 a) 또는 b), 특히, a)를 포함하는 루테늄 기반 산화 촉매를 사용하여 수행된다.
4. 실시양태 2에 있어서, 무기 철 (+II) 또는 (+III) 염이 FeCl2, FeCl3, FeSO4 및 각각의 수화물로부터 선택되고, 여기서, 산화제가
a) 과산화수소
b) T-HYDRO
c) PhCO3 tBu 및
d) 이의 조합으로부터 선택되는 공정.
상기 촉매 시스템은 화학식 I, 특히, 화학식 XI, XXI, XXXI, 및 더욱 특히, 화학식 XLI 또는 LI의 화합물의 위치특이적 및 임의로 입체 보존 산화 반응을 촉매화시키는 데 적합하다.
5. 실시양태 3에 있어서, 산화제가
a) 알칼리 금속 퍼아이오데이트로서, 여기서, 퍼아이오데이트는 파라-퍼아이오데이트, 메타-퍼아이오데이트, 오르토-퍼아이오데이트 또는 상기 퍼아이오데이트 중 2 또는 3개의 혼합물이고, 특히, 파라-퍼아이오데이트, 메타-퍼아이오데이트 또는 파라-퍼아이오데이트 및 메타-퍼아이오데이트의 혼합물, 상기 알칼리 금속 퍼아이오데이트의 이중 염, 예컨대, NaIO4*2NaOH이고; 여기서, 알칼리 금속이 나트륨 또는 칼륨, 및 특히, 나트륨인 것;
b) 알칼리 금속 히포할로게나이트, 특히, 히포클로라이트, 더욱 특히, NaOCl, 및 이의 수화물, 특히, NaOCl*5 H2O;
c) a) 및 b)의 혼합물; 또는
d) a) 및 과산화수소; 옥손 (MPS, 칼륨 모노퍼술페이트); 임의로, KOtBu와 조합된 T-HYDRO; I2/NaHCO3; HIO4 , KBrO3 및 초고원자가 아이오다이드 화합물, 예컨대, DIB (디아세톡시아이오도벤젠)로부터 선택되는 적어도 하나의 공동-산화제의 혼합물로부터 선택되는 공정.
산화 촉매의 특정 예는
각각 임의로, 1가 또는 다가 금속 리간드, 예를 들어, 나트륨 옥살레이트와 조합되는,
RuO2/NaIO4
RuO2*xH2O/NaIO4
RuCl3*xH2O/NaIO4
RuCl3*xH2O/NaOCl *5 H2O 및
RuCl3*xH2O/NaIO4/NaOCl *5 H2O로부터 선택되고,
여기서, x는 적어도 0.3이고, 예를 들어, x는 약 1이고, 예컨대, 예를 들어, 약 0.7 내지 1.4 범위이다.
산화 촉매의 추가의 특정 예는
각각 임의로, 1가 또는 다가 금속 리간드, 예를 들어, 나트륨 옥살레이트와 조합되는,
RuO2/NaIO4
RuO2*H2O/NaIO4
RuCl3*H2O/NaIO4
RuCl3*H2O/NaOCl *5 H2O 및
RuCl3*H2O/NaIO4/NaOCl *5 H2O로부터 선택된다.
상기 예에서 NaIO4는 특히, 나트륨 메타-퍼아이오데이트이다.
상기 1가 또는 다가 금속 리간드와의 조합은 더욱 특정한 실시양태를 나타내고, 하기 촉매 시스템이 더욱 특정한 예이다:
RuO2/NaIO4/나트륨 옥살레이트
RuO2*xH2O/NaIO4/나트륨 옥살레이트
RuCl3*xH2O/NaIO4/나트륨 옥살레이트
RuCl3*xH2O/NaOCl *5 H2O/나트륨 옥살레이트 및
RuCl3*xH2O/NaIO4/NaOCl *5 H2O/나트륨 옥살레이트
(여기서, x는 적어도 0.3이고, 예를 들어, x는 약 1이고, 예컨대, 예를 들어, 약 0.7 내지 1.4 범위이다);
또는
RuO2/NaIO4/나트륨 옥살레이트
RuO2*H2O/NaIO4/나트륨 옥살레이트
RuCl3*H2O/NaIO4/나트륨 옥살레이트
RuCl3*H2O/NaOCl *5 H2O/나트륨 옥살레이트 및
RuCl3*H2O/NaIO4/NaOCl *5 H2O/나트륨 옥살레이트.
상기 예에서 NaIO4는 특히, 나트륨 메타-퍼아이오데이트이다.
상기 특정 촉매 시스템은 화학식 I, 특히, 화학식 XI, XXI, XXXI, 및 더욱 특히, 화학식 XLI 또는 LI의 화합물의 위치특이적 및 입체 보존 산화 반응을 촉매화시키는 데 적합하다.
6. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 반응 생성물이 산화 생성물로서 상기 화학식 II의 화합물, 또는 적어도 2개의 화학식 II의 화합물의 혼합물을 포함하는 공정.
7. 실시양태 6에 있어서, 반응 생성물이 각각 임의로, 본질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 입체이성질체의 혼합물로서의 것인 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물, 또는 적어도 2개의 상기 화합물의 혼합물을 포함하는 공정:
Figure pct00033
Figure pct00034
상기 식에서,
n 및 R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
8. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 반응 생성물이 입체이성질체상 본질적으로 순수한 또는 풍부한 형태로, 또는 적어도 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 화학식 III 또는 IV의 화합물을 포함하는 공정.
9. 상기 실시양태 중 한 실시양태에 있어서, 화학식 I의 상기 비-산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물이 입체이성질체의 혼합물로서 또는 입체이성질체상 본질적으로 순수한 또는 풍부한 형태로 적용되는 공정.
10. 실시양태 9에 있어서, 산화 반응이 특히, 알파-탄소 원자에서 입체화학적 배위의 본질적인 유지하에 수행되는 공정.
11. 상기 실시양태 중 한 실시양태에 있어서, 반응 생성물이 하기 화학식 IV의 화합물의 입체이성질체 중 하나, IVa 또는 IVb, 또는 이의 혼합물을 포함하는 공정;
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
상기 식에서,
n 및 R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
12. 실시양태 11에 있어서, 반응 생성물이 본질적으로 입체이성질체상 순수한 형태로 하기 화학식 LIVa 또는 LIVb의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 특히, 화합물 LIVa를 포함하는 공정:
Figure pct00037
Figure pct00038
.
13. 실시양태 11에 있어서, 반응 생성물이 본질적으로 입체이성질체상 순수한 형태로 하기 화학식 LVIa 또는 LVIb의 입체이성질체, 또는 이의 입체이성질체 (부분입체이성질체)의 혼합물, 특히, 화합물 LIVa를 포함하는 공정:
Figure pct00039
Figure pct00040
.
14. 실시양태 1 내지 7 어느 중 한 실시양태에 있어서, 반응 생성물이 화학식 XX의 화합물을 포함하는 공정:
Figure pct00041
.
15. 실시양태 1 내지 14 어느 중 한 실시양태에 있어서, 상기 산화가 0 내지 30℃ 범위의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 수용액 또는 유기 수용액을 산화 촉매와 반응시킴으로써 수행되는 공정.
16. 실시양태 2 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 산화 반응이 상기 화학식 I의 화합물을 촉매량의 상기의 상기 산화 촉매, 특히, 상기 무기 루테늄 염, 더욱 특히, 상기 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염 및 산화제와 반응시킴으로써 수행되고, 화학식 I의 화합물 및 산화제의 초기 몰비가 1:1 내지 1:5, 특히, 1:1.5 내지 1:3 범위인 공정.
17. 실시양태 2 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1가 또는 다가 금속 리간드가 반응 혼합물에 첨가되고, 이로써, 산화 촉매, 특히, 상기 무기 루테늄 염, 더욱 특히, 상기 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염 대 리간드의 몰비가 1:1 내지 1:5, 특히, 1:1.5 내지 1:2.5 범위인 공정.
18. 아미드 기의 카르보닐 C-원자의 알파 위치에서의 비대칭 탄소 원자에서의 사이클릭 아미노 치환기를 지니는 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 산화 방법에서의 실시양태 2 내지 15 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 촉매 또는 촉매 조합의 용도.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학적 산화가 하기 조건 중 적어도 하나의 조건하에서 수행되는 공정:
a) 수성 또는 수성-유기 용매, 특히, 수성 용매, 예컨대, 물, 수성 산, 예컨대, 묽은 황산, 또는 수성 염기, 예컨대, 묽은 수산화나트륨, 또는 상기 수성 용매 중 하나, 및 에틸 아세테이트, 메틸 니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 아세트아미드 (DMAc), 키레네(Cyrene), 타미솔브(Tamisolve), N-에틸 피롤리돈 (NEP), DMSO 및 DME로부터 선택되는 적어도 하나의 유기 공용매의 혼합물 중에서의 반응.
구체적으로,
물; 물과 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 아세톤으로 이루어진 이원 혼합물; 뿐만 아니라, 삼원 혼합물 물/아세톤/NMP; 수성 NaOH/아세톤/NMP 뿐만 아니라, 수성 황산/MeCN/NMP, 물 및 비혼화성 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸메틸에테르, 사이클로- 또는 n-헥산, 또는 이의 상응하는 동족체를 포함하는 2상 용매 시스템으로부터 선택되는 용매가 언급된다.
b) 상기 용매 중 0.001 내지 1 M, 특히, 0.01 내지 0.05 M 범위의 초기 농도로 용해 또는 현탁된 상기 화학식 I의 화합물.
c) 0 내지 60℃, 특히, 0 내지 30℃ 범위의 온도; -20 내지 80℃, 또는 -10 내지 60℃, 특히, -5 내지 20℃ 범위의 온도에서의 반응.
매우 특정한 실시양태에 따라, 하기 조합이 적용된다:
- 나트륨 메타 -퍼아이오데이트와 조합된, 수화된 RuCl3 또는 RuO2 전촉매
- 수성 및 유기 용매, 예컨대, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 또는 아세톤의 혼합물 (2상 혼합물);
- 중성 pH의 반응 매질
- 과량의 퍼아이오데이트 (특히, ≥2.6 eq.) 및
- 저온 (약 0℃).
20. 실시양태 1에 있어서, 화학식 II, 특히, 화학식 XII, XXII, XXXII, 더욱 특히, XLII 또는 LII (여기서, Z는 =O 또는 -OH이다)이 생성물, 또는 상기 생성물의 혼합물을 수득하기 위해, 화학식 I의 화합물의 전기화학적 산화가 하기 조건 중 적어도 하나의 조건하에서 수행되는 공정:
a) 유리 유사 탄소 (glass-like carbon; GLC), 흑연, 붕소 도핑된 다이아몬드 (BDD), 탄소 섬유, Ni, Pt, Cu, 및 Au, 또는 덜 바람직하게, 스테인리스 스틸, Nb, W 또는 Mo로부터 선택되는 애노드 물질(anode material);
b) 0.001 내지 1 M의 초기 농도의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 (출발 물질)의 수용액,
c) pH 7 이상, 특히, 8 이상의 수용액,
최대 0.2 M, 특히, 0.01 내지 0.1 M 범위, 더욱 특히, 약 0.1 M 농도의 염기 농도, 여기서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 히드록시드 또는 카르보네이트, 특히, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH, CsOH 및 Ba(OH)2로부터 선택되는 것인 조건,
d) 0 내지 80℃, 특히, 20 내지 60℃ 범위의 온도
e) 1 내지 30 V 범위의 단자 전압
f) 0.5 내지 500 mA/㎠ 범위, 특히, 1 내지 50 mA/㎠ 범위의 전류 밀도; 및
g) 1 내지 10 패럿(Farad), 특히, 4 내지 8 F 범위의 인가된 전하 Q.
특히, 적어도 특징 a), b), c), f) 및 g)를 포함하는 조합이 적용된다.
21. 실시양태 20에 있어서, 화학식 I의 화합물의 전기화학적 산화가 화학식 II, 특히, 화학식 XII, XXII, XXXII, 더욱 특히, XLII 또는 LII (여기서, Z는 우세하게 =O이다)의 생성물 형성에 바람직한, 하기 조건 중 적어도 하나의 조건하에서 수행되는 공정:
a) 탄소 섬유, 흑연, Pt, GC 또는 BDD, 더욱 특히, Pt 및 BDD로부터 선택되는 애노드 물질,
b) 상기 언급된 초기 농도의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 수용액,
c) pH 7 이상, 특히, 8 이상의 수용액,
최대 0.2 M, 특히, 0.01 내지 0.15 M, 더욱 특히, 0.05 내지 0.1 M 범위의 염기 농도; 여기서, 염기는 알칼리 및 알칼리토 히드록시드 또는 카르보네이트, 특히, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH 및 CsOH로부터 선택되고, 더욱 특히, NaOH인 것인 조건,
d) 상기 언급된 범위의 온도
e) 1 내지 30 V 범위의 단자 전압
f) 상기 언급된 범위의 전류 밀도; 및
g) 5 내지 8 F 범위의 인가된 전하 Q.
특히, 적어도 특징 a), b), c), f) 및 g)를 포함하는 조합이 적용된다.
22. 실시양태 20에 있어서, 화학식 I의 화합물의 전기화학적 산화가 화학식 II, 특히, 화학식 XII, XXII, XXXII, 더욱 특히, XLII 또는 LII (여기서, Z는 우세하게 -OH이다)의 생성물 형성에 바람직한, 하기 조건 중 적어도 하나의 조건하에서 수행되는 공정:
a) Ni, Cu 또는 Au로부터 선택되는 애노드 물질
b) 상기 언급된 초기 농도의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 수용액,
c) pH 7 이상, 특히, 8 이상의 수용액,
최대 0.2 M, 특히, 0.01 내지 0.15 M, 더욱 특히, 0.05 내지 0.1 M 범위의 염기 농도, 특히, NaOH 농도, 여기서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 히드록시드 또는 카르보네이트, 특히, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH, CsOH 및 Ba(OH)2로부터 선택되는 것인 조건,
d) 상기 언급된 범위의 온도
e) 1 내지 30 V 범위의 단자 전압
f) 상기 언급된 범위의 전류 밀도; 및
g) 1 내지 5 F 범위의 인가된 전하 Q.
특히, 적어도 특징 a), b), c), f) 및 g)를 포함하는 조합이 적용된다.
23. 실시양태 20 내지 22 중 한 실시양태에 있어서, 출발 물질이 화학식 I의 화합물, 더욱 특히, 화학식 XI, XXI 또는 XXXI의 화합물, 및 더욱 특히, 화학식 XLI 또는 LI의 화합물인 공정.
실시양태 20 내지 22의 전기화학적 산화 시스템은 화학식 I, 특히, 화학식 XI, XXI, XXXI, 및 더욱 특히, 화학식 XLI 또는 LI의 화합물의 위치특이적 산화 반응이 이루어지도록 하는 데 적합하다.
b) 퍼할로게네이트 산화제의 전기화학적 리사이클링 또는 제조
24.실시양태 3 또는 5에 있어서, 소비된 알칼리 퍼할로게네이트 산화제의 회수 및 전기화학적 리사이클링, 특히, 다시 알칼리 퍼할로게네이트 산화제로의 알칼리 할로게네이트의 전기화학적 산화, 더욱 특히, 다시 알칼리 퍼아이오데이트 산화제, 특히, 나트륨 또는 칼륨 퍼아이오데이트 산화제로의 알칼리 아이오데이트, 특히, 나트륨 또는 칼륨 아이오데이트의 전기화학적 산화를 추가로 포함하는 방법.
나트륨 아이오데이트의 나트륨 퍼아이오데이트로의 전기화학적 리사이클링이 바람직하다.
특히, 알칼리 할로게네이트, 더욱 특히, 알칼리 아이오데이트, 특히, 나트륨 또는 칼륨 아이오데이트, 더욱더 특히, 나트륨 아이오데이트는 하기에서 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이 반응 혼합물로부터 단리된다. 예를 들어, 침전, 특히, 수용성 유기 용매를 가함으로써 진행되는 침전, 예를 들어, 알콜 침전에 의한 단리가 바람직하다. 더욱 특히, 메탄올 또는 이소-프로판올을 첨가하여 침전물을 형성한다. 이어서, 상기 침전물을 예를 들어, 여과에 의해, 임의로, 경사분리에 의해 단리시킬 수 있다. 이어서, 이렇게 수득된 할로게네이트, 특히, 아이오데이트, 더욱더 특히, 나트륨 아이오데이트에 대해 전기화학적 리사이클링 방법을 수행한다.
유사하게, 본 발명을 통해 임의의 다른 화학적 및/또는 생화학적 산화 반응에서 소비된 임의의 알칼리 퍼할로게네이트 산화제를 리사이클링할 수 있고, 특히, 다시 알칼리 퍼할로게네이트 산화제로의 알칼리 할로게네이트의 전기화학적 산화, 및 더욱 특히, 다시 알칼리 퍼아이오데이트 산화제, 특히, 나트륨 또는 칼륨 퍼아이오데이트 산화제로의, 더욱더 특히, 다시 나트륨 퍼아이오데이트로의 알칼리 아이오데이트, 특히, 나트륨 또는 칼륨 아이오데이트, 더욱더 특히, 나트륨 아이오데이트의 전기화학적 산화가 가능하고, 이어서, 이는 상기 화학적 및/또는 생화학적 산화 방법에서 다시 사용될 수 있다.
25. 실시양태 24에 있어서, 전기화학적 리사이클링은 다시 상기 알칼리 퍼할로게네이트 산화제로의, 특히, 알칼리 퍼아이오데이트 산화제, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 퍼아이오데이트 산화제로의, 더욱더 특히, 나트륨 퍼아이오데이트 산화제로의 상기 알칼리 할로게네이트, 더욱 특히, 알칼리 아이오데이트, 특히, 나트륨 또는 칼륨 아이오데이트, 더욱더 특히, 나트륨 아이오데이트의 애노드 산화를 포함하는 공정.
26. 실시양태 24 또는 25에 있어서, 붕소 도핑된 다이아몬드 애노드가 적용되는 공정.
27. 실시양태 24 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 애노드 산화가 하기 조건:
a) (1) 초기 농도 c0가 0.001 내지 5 M, 더욱 바람직하게, 0.001 내지 2.5 M 또는 0.001 내지 2 M 또는 0.001 내지 1 M, 특히, 0.01 내지 1 M 또는 0.01 내지 0.5 M, 및 구체적으로, 0.1 내지 0.3 M인 적어도 하나의 알칼리 할로게네이트, 더욱 특히, 알칼리 아이오데이트, 특히, 나트륨 또는 칼륨 아이오데이트 수용액; (2) 0.3 내지 5 M 또는 0.5 내지 5 M, 바람직하게, 0.6 내지 4 M, 0.8 내지 4 M 또는 0.6 내지 3 M, 특히, 0.9 내지 2 M 범위, 및 구체적으로, 1 M의 알칼리성 용액 중 염기의 초기 몰 농도(initial molarity), (3) 임의로, 10:1 내지 1:1, 더욱 바람직하게, 8:1 내지 2:1, 특히, 6:1 내지 3:1 범위의 염기 대 할로게네이트의 비, 더욱 특히, 적어도 2.5:1 초과, 구체적으로, 5:1 내지 4:1인 염기 대 할로게네이트의 비로서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 히드록시드 또는 카르보네이트, 특히, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH, CsOH 및 B(OH)2, 더욱 바람직하게, NaOH, KOH로부터 선택되고, 가장 바람직하게, NaOH인 것인 조건;
b) 수용액의 pH 7 이상, 예컨대, pH 적어도 8, 바람직하게, 적어도 10, 특히, 적어도 12, 더욱 특히, 적어도 13, 및 구체적으로, 적어도 14,
c) 온도 범위 0 내지 80℃, 더욱 바람직하게, 10 내지 60℃, 특히, 20 내지 30℃ 및 구체적으로, 20 내지 25℃,
d) 전압 범위 1 내지 30 V, 특히, 1 내지 20 V 및 더욱 특히, 1 내지 10 V,
e) 전류 밀도 범위 10 내지 500 mA/㎠, 예컨대, 50 내지 150 mA/㎠, 특히, 80 내지 120 mA/㎠ 및 구체적으로, 약 100 mA/㎠; 및
f) 인가된 전하 범위 1 내지 10 패럿, 더욱 바람직하게, 2 내지 6 F, 특히, 2.5 to 4 F, 및 구체적으로, 2.75 내지 3.5 패럿 중 적어도 하나의 조건하에서 수행되는 공정.
특히, 최적의 전류 밀도 j는 당업자에 의해 적용되는 전기분해의 타입과 관련하여 결정될 수 있다. 배치식 또는 분할된 배치식 전기분해(batch electrolysis)는 10 내지 500 mA/㎠ 범위의 전류 밀도를 이용할 수 있다. 산화가 전기분해 플로우(flow) 전지에서 수행되는 경우, 유속(flow rate)에 따라 인가가능한 최대 전류 밀도가 결정된다. 예를 들어, 애노드 표면적이 48 ㎠, 애노드-막 갭이 1 mm, 유속이 7.5 L/h인 플로우 전지에서 최적의 전류 밀도는 약 400-500 mA/㎠ 범위, 및 구체적으로, 약 416 mA/㎠이다.
일반적으로, 유속이 높을수록, 또는 할로게네이트 (예컨대, 아이오데이트) 농도가 높을수록, 전류 밀도 j는 더 높아질 수 있는 반면, 유속이 낮을수록, 또는 할로게네이트 (예컨대, 아이오데이트) 농도가 낮을수록, 전류 밀도 j는 전류 효율 (CE)을 유지하기 위해서는 낮아야 한다.
특정 실시양태에서, 알칼리 할로게네이트의 알칼리성 수용액 중 염기의 초기 몰 농도 c0은 0.3 내지 5 M 또는 0.5 내지 5 M, 바람직하게, 0.6 내지 4 M, 0.8 내지 4 M 또는 0.6 내지 3 M, 특히, 0.9 내지 2 M 범위, 및 구체적으로, 1 M이다. 특히, 염기는 NaOH 또는 KOH이고, 알칼리 할로게네이트는 나트륨 또는 칼륨 아이오데이트이다. 더욱 특히 염기는 NaOH이고, 알칼리 할로게네이트는 나트륨 아이오데이트이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 수용액의 pH는 적어도 12, 적어도 13, 및 구체적으로, 적어도 14이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 상기 수용액 중 적어도 하나의 알칼리 할로게네이트, 더욱 특히, 알칼리 아이오데이트, 특히, 나트륨 또는 칼륨 아이오데이트의 초기 농도 c0은 낮고, 0.001 내지 1 M, 특히, 0.01 내지 0.5 M 또는 0.01 내지 0.4 M, 및 구체적으로, 0.05 내지 0.25 M 범위이다.
또 다른 특정 실시양태에서, c0 (NaOH): c0 (NaIO3)의 비는 10:1 내지 1:1, 바람직하게, 8:1 내지 2:1, 특히, 6:1 내지 3:1, 구체적으로, 5:1 내지 4:1 범위로 세팅된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 적어도 상기 특징 a), b), e) 및 f)를 포함하는 특징 조합이 적용된다. 여기서, 특징 a)는 특징 a(1) 및 a(2), 또는 특징 a(2) 및 a(3), 또는 더욱 바람직하게, 특징 a(1), a(2) 및 a(3)을 포함할 수 있다.
또 다른 특정 실시양태에서, 적어도 상기 특징 a) 및 b)를 포함하는 특징 조합이 적용된다. 여기서, 특징 a)는 특징 a(1) 및 a(2), 또는 특징 a(2) 및 a(3), 또는 더욱 바람직하게, 특징 a(1), a(2) 및 a(3)을 포함할 수 있다.
이의 매우 특정한 실시양태에 따라, 알칼리 금속은 나트륨이고, 리사이클링된 생성물은 나트륨 파라-퍼아이오데이트로서 수득된 나트륨 퍼아이오데이트이다.
상기 매우 특정한 실시양태에 따라, 하기 특정 파라미터는 단독으로 또는 조합하여 적용된다:
- 배치식 전기분해에서 전류 밀도 j 범위 50 내지 100 mA/㎠; 또는 플로우(flow) 전기분해에서 전류 밀도 j 범위 400 내지 500 mA/㎠ (예를 들어, 유속 7.5 L/h 및 48 ㎠ 애노드 표면적에서 관찰)
- 인가된 전하 Q 범위 3 내지 4 F
- 초기 농도 co (NaIO3) 약 0.21 M
- 초기 농도 co (NaOH) 약 1.0 M
- co (NaIO3):co (NaOH)의 비 약 1:5.
본 발명의 아이오데이트 리사이클링 방법의 추가의 특정 실시양태에서, 전기분해에 의해 우선적으로 수득된 파라-퍼아이오데이트는 메타 -퍼아이오데이트로 전환된다.
본 목적을 위해, 전기분해 후, 파라-퍼아이오데이트는 하기에 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이 애노드액으로부터 단리된다. 침전물은 여과 또는 경사분리에 의해 애노드 챔버 중 액체 상으로부터 수득된다. 침전은 일반 수단, 예를 들어, 수산화나트륨 첨가에 의해, 또는 용매 농축에 의해 완료될 수 있다. 메타 -퍼아이오데이트를 수득하기 위해, 상기 파라-퍼아이오데이트를 산, 특히, 황산 또는 질산 첨가에 의해 중화시킨 후, 당업계에 공지된 방식으로 재결정화한다.
c) 퍼할로게네이트의 전기화학적 제조
28. 알칼리 할로게네이트, 특히, 아이오데이트의 알칼리 퍼할로게네이트, 특히, 퍼아이오데이트로의 전기화학적 애노드 산화를 포함하고, 여기서, 특히, 붕소 도핑된 다이아몬드 애노드가 적용되는 것인, 알칼리 퍼할로게네이트, 특히, 퍼아이오데이트 제조 방법. 알칼리 양이온은 특히, 나트륨 또는 칼륨으로부터 선택되고, 특히, 나트륨이다.
29. 실시양태 28에 있어서, 애노드 산화가 하기 조건:
a) (1) 초기 농도가 0.001 내지 5 M 또는 0.001 내지 1 M, 더욱 바람직하게, 0.001 내지 2 M, 특히, 0.01 내지 1 M 또는 0.01 내지 0.5 M 또는 0.01 내지 0.4 M 또는 0.05 내지 0,25 M, 및 구체적으로, 0.1 내지 0.3 M 또는 0,1 내지 0.25 M인 적어도 하나의 알칼리 할로게네이트, 특히, 아이오데이트 수용액. (2) 0.3 내지 5 M, 바람직하게, 0.6 내지 3 M, 특히, 0.9 내지 2 M 범위 및 구체적으로, 1 M의 알칼리성 용액 중 염기의 초기 몰 농도; (3) 임의로, 10:1 또는 초과, 또는 특히, 10:1 내지 1:1, 더욱 특히, 8:1 내지 2:1, 더욱더 특히, 6:1 내지 3:1, 및 구체적으로, 5:1 내지 4:1 범위의 염기 대 할로게네이트의 비로서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 히드록시드 또는 카르보네이트, 특히, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH, CsOH 및 B(OH)2, 더욱 바람직하게, NaOH, KOH로부터 선택되고, 가장 바람직하게, NaOH인 것인 조건,
b) 수용액의 pH 7 이상, 예컨대, pH 적어도 8, 바람직하게, 적어도 10, 특히, 적어도 12, 더욱 특히, 적어도 13, 및 구체적으로, 적어도 14,
c) 온도 범위 0 내지 80℃, 더욱 바람직하게, 10 내지 60℃, 특히, 20 내지 30℃ 및 구체적으로, 20 내지 25℃,
d) 전압 범위 1 내지 30 V, 특히, 1 내지 20 V 및 더욱 특히, 1 내지 10 V,
e) 전류 밀도 범위 10 내지 500 mA/㎠, 더욱 바람직하게, 50 내지 150 mA/㎠, 특히, 80 내지 120 mA/㎠ 및 구체적으로, 약 100 mA/㎠ ; 또는 10 내지 1000 mA/㎠, 더욱 바람직하게, 50 내지 750 mA/㎠, 특히, 100 내지 500 mA/㎠ 범위 및 구체적으로, 약 400 mA/cm; 및
f) 인가된 전하 범위 1 내지 10 F, 더욱 바람직하게, 2 내지 6 F, 특히, 2.5 내지 4 F, 및 구체적으로, 2.75 내지 3.5 F 중 적어도 하나의 조건하에서 수행되는 공정.
특히, 최적의 전류 밀도 j는 당업자에 의해 적용되는 전기분해의 타입과 관련하여 결정될 수 있다. 배치식 또는 분할된 배치식 전기분해는 10 내지 1000 mA/㎠ 범위의 전류 밀도를 이용한다. 산화가 전기분해 플로우 전지에서 수행되는 경우, 유속에 따라 인가가능한 최대 전류 밀도가 결정된다. 예를 들어, 애노드 표면적이 48 ㎠, 애노드-막 갭이 1 mm, 유속이 7.5 L/h인 플로우 전지에서 최적의 전류 밀도는 약 400-500 mA/㎠ 범위, 및 구체적으로, 약 416 mA/㎠이다.
일반적으로, 유속이 높을수록, 또는 할로게네이트 (예컨대, 아이오데이트) 농도가 높을수록, 전류 밀도 j는 더 높아질 수 있는 반면, 유속이 낮을수록, 또는 할로게네이트 (예컨대, 아이오데이트) 농도가 낮을수록, 전류 밀도 j는 전류 효율 (CE)을 유지하기 위해서는 낮아야 한다.
특정 실시양태에서, 알칼리 할로게네이트의 알칼리성 수용액 중 염기의 초기 몰 농도 c0은 0.3 내지 5 M 또는 0.5 내지 5 M, 바람직하게, 0.6 내지 4 M, 0.8 내지 4 M 또는 0.6 내지 3 M, 특히, 0.9 내지 2 M 범위, 및 구체적으로, 1 M이다. 특히, 염기는 NaOH 또는 KOH이고, 알칼리 할로게네이트는 나트륨 또는 칼륨 아이오데이트이다. 더욱 특히 염기는 NaOH이고, 알칼리 할로게네이트는 나트륨 아이오데이트이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 수용액의 pH는 적어도 12, 적어도 13, 및 구체적으로, 적어도 14이다.
또 다른 특정 실시양태에서, c0 (NaOH): c0 (NaIO3)의 비는 10:1 내지 1:1, 바람직하게, 8:1 내지 2:1, 특히, 6:1 내지 3:1, 구체적으로, 5:1 내지 4:1 범위로 세팅된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 상기 수용액 중 적어도 하나의 알칼리 할로게네이트, 더욱 특히, 알칼리 아이오데이트, 특히, 나트륨 또는 칼륨 아이오데이트의 초기 농도 c0은 낮고, 0.001 내지 1 M, 특히, 0.01 내지 0.5 M 또는 0.01 내지 0.4 M, 및 구체적으로, 0.05 내지 0.25 M 범위이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 적어도 상기 특징 a), b), e) 및 f)를 포함하는 특징 조합이 적용된다. 여기서, 특징 a)는 특징 a(1) 및 a(2), 또는 특징 a(2) 및 a(3), 또는 더욱 바람직하게, 특징 a(1), a(2) 및 a(3)을 포함할 수 있다.
또 다른 특정 실시양태에서, 적어도 상기 특징 a) 및 b)를 포함하는 특징 조합이 적용된다. 여기서, 특징 a)는 특징 a(1) 및 a(2), 또는 특징 a(2) 및 a(3), 또는 더욱 바람직하게, 특징 a(1), a(2) 및 a(3)을 포함할 수 있다.
이의 특정 실시양태에 따라, 알칼리 금속은 나트륨이고, 수득된 생성물은 나트륨 파라-퍼아이오데이트로서 수득된 나트륨 퍼아이오데이트이다.
상기 특정 실시양태에 따라, 하기 특정 파라미터는 단독으로 또는 조합하여 적용된다:
- 배치식 전기분해에서 전류 밀도 j 범위 50 내지 100 mA/㎠; 또는 플로우 전기분해에서 전류 밀도 j 범위 400 내지 500 mA/㎠ (예를 들어, 유속 7.5 L/h, 애노드-막 갭 1 mm, 및 48 ㎠ 애노드 표면적에서 관찰)
- 인가된 전하 Q 범위 3 내지 4 F
- 초기 농도 co (NaIO3) 약 0.21 M
- 초기 농도 co (NaOH) 약 1.0 M
- co (NaIO3):co (NaOH)의 비 약 1:5.
본 발명의 아이오데이트 제조 방법의 추가의 특정 실시양태에서, 전기분해에 의해 우선적으로 수득된 파라-퍼아이오데이트는 메타-퍼아이오데이트로 전환된다.
본 목적을 위해, 전기분해 후, 파라-퍼아이오데이트는 하기에 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이 애노드액으로부터 단리된다. 침전물은 여과 또는 경사분리에 의해 애노드 챔버 중 액체 상으로부터 수득된다. 침전은 일반 수단, 예를 들어, 수산화나트륨 첨가에 의해, 또는 용매 농축에 의해 완료될 수 있다. 메타 -퍼아이오데이트를 수득하기 위해, 상기 파라-퍼아이오데이트를 산, 특히, 황산 또는 질산 첨가에 의해 중화시킨 후, 당업계에 공지된 방식으로 재결정화한다.
본 발명의 추가 측면 및 실시양태
하기 섹션에서, 상기 언급된 특정 실시양태는 더욱 상세하게 추가로 기술된다.
1. 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 화학적 산화
1.1 루테늄- 촉매화된 위치특이적 및 입체 보존 화학적 산화
본 발명의 한 특정 측면에 따라, 특정 부류의 루테늄 기반 산화 촉매 시스템은 상기의 하기 화학식 I의 피롤리딘 기질, 예컨대, 특히, 하기 특히, (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (LIa)의 위치특이적 및 입체 보존 화학적 산화에 적합하다:
Figure pct00042
Figure pct00043
.
촉매는 하기 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이, 균일 또는 불균일 촉매일 수 있다.
화학적 산화 단계는 아미드 기에 대해 알파-위치에서의 비대칭 탄소 원자에서 입체 배위의 실질적인 유지하에 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 중 헤테로사이클릭 알파-아미노 기를 산화시켜 최종 생성물을 본질적으로 입체화학적으로 순수한 형태로 제공할 수 있는 특정 산화 촉매를 이용하여 수행된다.
본 발명의 측면에 따른 산화 촉매는 무기 루테늄 (+III), (+IV), (+V), 또는 (+VI), 특히, (+III) 또는 (+IV) 염 및 동일계내에서, 및 임의로, 1가 또는 다가 금속 리간드, 예를 들어, 나트륨 옥살레이트의 존재하에서 루테늄 (+III), (+IV), (+V), 또는 (+VI), 특히, (+III) 또는 (+IV)를, 특히, 루테늄 (+VIII)로 산화시킬 수 있는 적어도 하나의 산화제의 조합으로부터 선택된다.
상기 무기 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염은 RuCl3, RuO2 및 이의 각각의 수화물, 예를 들어, 일수화물 또는 그보다 높은 수화물로부터 선택된다.
상기 무기 루테늄 (+V) 또는 (+VI) 염은 로부터 선택되고 RuF5 또는 RuF6으로부터 선택된다.
산화제는 퍼할로게네이트, 히포할로게나이트 (특히, 히포클로라이트, NaClO), 할로게네이트 (특히, 브로메이트, NaBrO3) 옥손 (KHSO5·½ KHSO4·½K2SO4), tert-부틸 히드로퍼옥시드 (t-BuOOH), 과산화수소 (H2O2), 분자 아이오딘 (I2), N-메틸모르폴린-N-옥시드, 과황산칼륨 (K2S2O8), (디아세톡시아이오도)벤젠, N-브로모숙신이미드, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트, 염화철(III) 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 산화제 군은 퍼할로게네이트, 바람직하게, 알칼리 퍼할로게네이트, 더욱 바람직하게, 나트륨 또는 칼륨 퍼할로게네이트, 특히, 나트륨 또는 칼륨 퍼아이오데이트, 및 구체적으로, 나트륨 메타-퍼아이오데이트 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 산화제 군은 히포할로게나이트 및 이의 수화물, 바람직하게, 알칼리 히포할로게나이트, 더욱 바람직하게, 나트륨 또는 칼륨 히포할로게나이트, 특히, 나트륨 또는 칼륨 히포클로라이트 오수화물, 또는 이의 조합을 나타낸다.
또 다른 산화제 군은 상기 기술된 히포할로게나이트 및 퍼할로게네이트 군의 조합을 나타낸다.
(i) 균일 산화 프로세스
산화 반응은 화학식 I의 기질을 적합한 수성 또는 유기 용매, 비극성 비양성자성, 본질적으로 수불혼화성 용매, 예를 들어, 카르복실릭 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트, 에테르 또는 탄화수소 (지방족 또는 방향족) 또는 할로겐화 탄화수소 (지방족 또는 방향족) 또는 물과 혼화성인 유기 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 아세톤, N-메틸-2-피롤리돈 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 화학식 I의 기질 용액의 용매는 바람직하게는 물, 더욱 바람직하게, 물 및 물과 혼화성인 상기 유기 용매 중 하나 이상의 것의 혼합물, 및 더욱더 바람직하게는 상기 유기 용매 중 적어도 하나 또는 상기 유기 용매 중 적어도 2개의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 기질은 순수하게 첨가될 수 있다.
그 후, 루테늄 염의 수용액 또는 수용액/유기 용액 혼합물 및 동일계내에서 루테늄 양이온을 산화시키기 위한 적어도 하나의 산화제가 임의로 단계적으로 첨가된다. 대안적으로, 기질의 수용액 또는 유기 용액 또는 수용액/유기 용액 혼합물은 임의로, 단계적으로, 루테늄 염과 적어도 하나의 산화제의 미리 형성된 수용액 또는 수용액/유기 용액 혼합물에 첨가될 수 있다. 최종 용매 혼합물은 바람직하게는 순수, 더욱 바람직하게는 물/유기 용매 혼합물, 특히, 물/아세톤, 물/에틸 아세테이트, 물/아세토니트릴, 물/N-메틸-2-피롤리돈, 또는 물/N,N-디메틸포름아미드의 혼합물, 및 구체적으로 물/아세토니트릴의 혼합물로 구성된다. 물/유기 용매 혼합물, 바람직하게, 순수 대 순 유기 용매의 최종 비는 더욱 바람직하게, 4:1 내지 1:4 v/v, 특히, 4:2 내지 2:4 v/v, 및 구체적으로 1:1 v/v이다. 가장 우수한 결과는 2상 용매 시스템에서 수득된다.
반응을 수행하기 위해, 초기 기질 농도는 각각의 용매에서 기질의 용해도에 따라 범위, 예를 들어, 0.001 내지 1 mol/l 범위에서 선택될 수 있다. 기질이 순수하게 첨가되는 경우, 초기 기질 농도는 각각의 촉매 혼합물에서 기질의 용해도에 따라 범위, 바람직하게는 0.001 내지 1 mol/l, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mol/l, 특히 0.1 내지 0.2 mol/l 범위에서 선택되고, 특히, 0.107 mol/l이다. 기질은 또한 생성물의 용해도보다 많은 양으로 첨가될 수 있다.
반응을 수행하기 위해, 산화제를 기질에 대해 몰 과량으로, 바람직하게는 1 내지 10배, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 5배, 특히, 2 내지 3배, 구체적으로 2.6배 과량으로 적용하는 것이 바람직하다.
반응을 수행하기 위해, 예를 들어, 0.001 내지 100 mol%, 바람직하게는 0.005 내지 10 mol%, 특히, 0.05 내지 1 mol% 범위, 및 구체적으로 0.5 mol%인 기질 대비 촉매량으로 루테늄 염을 적용하는 것이 바람직하다.
반응은 반응 혼합물의 교반하에 수행되거나, 또는 임의로 반응은 교반 없이 수행될 수 있다. 활성 루테늄 촉매의 생성은 초음파 처리에 의해 지원을 받을 수 있다.
반응은 개방된 또는 바람직하게는 폐쇄된 반응 베쓸에서 수행된다.
산화는 바람직하게는 2 내지 12, 더욱 바람직하게는 4 내지 10, 특히 6 내지 8, 및 구체적으로, pH 7인 pH 값에서 수행된다.
반응 온도는 각각의 용매 혼합물의 융점에 따른 범위의 온도, 바람직하게는 -20 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 60℃, 특히 -5 내지 30℃, 및 구체적으로, 0℃로부터 선택된다.
반응 종료 후, 5 내지 400분 후, 바람직하게는 10 내지 240분 후, 특히, 20 내지 60분 후, 및 구체적으로, 30분 후에 반응 생성물은 유기 상 또는 수성 상으로부터 단리될 수 있다.
(ii) 불균일 산화 프로세스
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 기질, 특히, (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (LI)의 입체특이적 화학적 산화는 연속적인 불균일 방법으로 수행된다. 배치 (또는 불연속, 시간 관련) 방법에서, 기질을 포함하는 전해질이 산화되고, 일정 시간 후에 중단되고, 생성물이 반응 베쓸에서 단리되는 동안, 연속 프로세스 디자인에서 기질 용액은 바람직하게는 고정화된 형태로 촉매를 함유하는 촉매-함유 물질을 통해 연속적으로 통과된다.
고정화를 위해, 상기 루테늄 염은 불활성 고체 캐리어 물질 상에 고정화된다. 루테늄 염, 바람직하게, Ru(III)Cl 또는 RuO2, 특히, 각각의 수화물, 및 구체적으로, 이산화루테늄 수화물은 캐리어 물질, 예를 들어, 산화알루미늄, 목탄, 폴리아크릴로니트릴 (PAN), 또는 알킬화된 실리카, 또는 이의 조합과 혼합된다. 캐리어 물질 25 g당 루테늄 염의 질량은 바람직하게, 1 mg 내지 5 g, 더욱 바람직하게, 50 mg 내지 2 g, 특히, 100 mg 내지 1 g 범위, 및 구체적으로, 200 mg이다. 상기 캐리어 물질을 칼럼에 로딩하였다. 칼럼 크기는 기질 농도 및/또는 산화 프로세스의 규모에 따라 범위, 예를 들어, 직경 1.5cm 및 길이 15 cm에서 선택될 수 있다. 칼럼의 다양한 디자인 및 기하학적 구조는 당업계에 공지되어 있으며, 본 방법에 적용될 수 있다.
화학식 I의 기질 및 적어도 하나의 산화제는 순수, 유기 용매 또는 이의 용매 혼합물에 용해된다. 균일 프로세스에 대해 상기 설명한 것과 동일한 용매 및 혼합물이 적용될 수 있다.
기질의 농도는 바람직하게는 0.001 내지 10 mol/l, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 mol/l, 특히 0.1 내지 1 mol/l 범위, 및 구체적으로, 0.05 mol/l이다.
용매 혼합물 비는 바람직하게는 순수 내지 2:4 v/v 물:유기 용매, 더욱 바람직하게는 4:1 내지 1:4 v/v, 특히 4:2 내지 2:4 v/v 범위, 및 구체적으로, 1:1 v/v이다.
산화제(들)는 기질 대비 몰 과량으로, 바람직하게는 1 내지 10배, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 5배, 특히, 2 내지 3배, 및 구체적으로, 2.6배 과량으로 사용된다.
반응을 수행하기 위해, 기질 용액은 적합한 펌프를 사용하거나, 또는 또 다른 적절한 압력 발생 장치를 사용하여 칼럼을 통해 파이프로 수송된다. 유속은 기질 농도 및/또는 산화 프로세스의 규모에 따라 범위 내에서 선택되며, 예를 들어, 2 l/핸드는 당업자가 쉽게 조정할 수 있다. 기질의 용액은 칼럼 (물질)을 1회 또는 다회에 걸쳐 통과할 수 있다.
반응 온도는 각 용매 혼합물의 융점에 따라 바람직하게는 -20 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 60℃, 특히 -5 내지 30℃ 범위, 및 구체적으로, 0℃의 온도로부터 선택된다.
산화는 바람직하게는 2 내지 12, 더욱 바람직하게는 4 내지 10, 특히, 6 내지 8, 및 구체적으로, pH 7의 pH 값에서 수행된다.
iii) 생성물 조성 제어
우세하게 하기 화학식 IV의 케토 화합물, 또는
특히, 화학식 XIV, XXIV, XXXIV, XLIV 또는 더욱 특히, LIV (화학식은 상기 "일반 정의" 섹션 참조)의 케토 화합물, 또는
하기 화학식 III의 알콜, 또는
특히, 화학식 XIII, XXIII, XXXIII, XLIII 또는 더욱 특히, LIII (화학식은 상기 "일반 정의" 섹션 참조)의 알콜 화합물, 또는
심지어는 추후에 추가로 정제될 수 있는 두 타입 모두의 화합물의 혼합물을 수득하기 위해 상기 화학식 II의 화합물의 균일 또는 불균일 화학적 산화로부터 생성되는 반응 생성물의 조성은 다양한 방식으로 제어될 수 있다.
Figure pct00044
Figure pct00045
.
예컨대, 반응 생성물의 성분의 특정 전환율 또는 산화 상태와 같은 반응 생성물 조성 제어는 하기 실험 섹션에서 다수의 실험예에 의해 추가로 예시된다.
Ru -촉매의 활성/반응 시간: 촉매로 적용된 루테늄 염의 촉매 활성은 반응 혼합물의 조성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 케토 생성물 IV의 비율은 촉매 활성이 증가하거나, 또는 산화 반응의 지속 시간에 따라 증가한다. 반응 시간이 짧거나, 또는 촉매 활성이 작을수록 상응하는 알콜 생성물 III 생산에 바람직하다.
산화제: 적용된 산화제 뿐만 아니라, 산화제의 상대적인 양의 산화력 또한 생성물 조성에 영향을 미친다. 케토 생성물 IV의 우선적인 형성을 위해, 퍼할로게네이트, 특히, 퍼아이오데이트 산화제를 특히 몰 과량으로 (상기 기술된 바와 같이) 사용하는 것이 바람직하다.
히포할로게나이트, 예컨대, 히포클로라이트에 의한 퍼할로게네이트의 부분적 또는 완전한 대체는 상응하는 알콜 생성물 III의 배타적 또는 우선적 형성에 바람직하다.
다른 산화제, 예컨대, 옥손, T-히드로, HIO4, 초고원자가 아이오다이드 (DIB), KBrO3 또는 이의 조합에 의한 퍼할로게네이트의 부분적 대체는 상응하는 알콜 생성물 III을 증가 비율로 형성하는 데 바람직하다.
다른 산화제, 예컨대, HIO4, 초고원자가 아이오다이드 (DIB), KBrO3 또는 이의 조합에 의한 퍼할로게네이트의 완전한 대체는 케토 생성물 IV 형성에 바람직하지만, 수율은 더 낮다.
다른 산화제, 예컨대, 옥손, T-하이드로, KBrO3 또는 이의 조합에 의한 퍼할로게네이트의 완전한 대체는 케토 생성물 IV 및 상응하는 알콜 생성물 III의 혼합물 형성에 바람직하다.
금속 결합제: 금속 결합제 또는 리간드, 예컨대, 나트륨 옥살레이트 킬레이트제 첨가는 추가로 개선된 ee% 값으로 케토 생성물 IV 형성을 추가로 지원한다.
1.2 철- 촉매화된 위치특이적 및 입체 보존 화학적 산화
본 발명의 또 다른 특정 측면에 따라, 특정 부류의 철 기반 산화 촉매 시스템은 상기의 하기 화학식 I의 피롤리딘 기질, 예컨대, 특히, 하기 (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 LIa의 위치특이적 화학적 산화에 적합하다:
Figure pct00046
Figure pct00047
.
촉매는 균일 또는 불균일 촉매, 특히, 균일 비-고정화된 촉매일 수 있다.
화학적 산화 단계는 아미드 기에 대해 알파-위치에서의 비대칭 탄소 원자에서 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 중 헤테로사이클릭 알파-아미노 기를 산화시켜 최종 생성물을 본질적으로 입체화학적으로 순수한 형태로 제공할 수 있는 특정 산화 촉매를 이용하여 수행된다.
본 발명의 본 측면에 따른 산화 촉매는 무기 철 (+II) 및 (+III) 염, 및 동일계내에서 상기 철 (+II) 또는 (+III) 염을 철 (+IV), (+V) 또는 (+VI)로 산화시킬 수 있는 적어도 하나의 산화제의 조합으로부터 선택된다.
상기 무기 철 (+II) 또는 (+III) 염은 FeCl2, FeCl3, FeSO4 및 각각의 수화물로부터 선택된다.
산화제는 과산화수소, T-HYDRO, PhCO3tBu 및 이의 조합으로부터 선택될 수 있다.
산화 반응은 화학식 I의 기질을 적합한 수성 또는 유기 용매, 비극성 비양성자성, 본질적으로 수불혼화성 용매, 예를 들어, 카르복실릭 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트, 에테르 또는 탄화수소 (지방족 또는 방향족) 또는 할로겐화 탄화수소 (지방족 또는 방향족) 또는 물과 혼화성인 유기 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 아세톤, N-메틸-2-피롤리돈 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 화학식 I의 기질 용액의 용매는 바람직하게는 물, 더욱 바람직하게, 물 및 물과 혼화성인 상기 유기 용매 중 하나 이상의 것의 혼합물, 및 더욱더 바람직하게는 상기 유기 용매 중 적어도 하나 또는 상기 유기 용매 중 적어도 2개의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 기질은 순수하게 첨가될 수 있다.
그 후, 철 염의 수용액 또는 수용액/유기 용액 혼합물 및 동일계내에서 철 양이온을 산화시키기 위한 적어도 하나의 산화제가 임의로 단계적으로 첨가된다. 대안적으로, 기질의 수용액 또는 유기 용액 또는 수용액/유기 용액 혼합물은 임의로, 단계적으로, 철 염과 적어도 하나의 산화제의 미리 형성된 수용액 또는 수용액/유기 용액 혼합물에 첨가될 수 있다. 최종 용매 혼합물은 바람직하게는 순수, 더욱 바람직하게는 물/유기 용매 혼합물, 특히, 물/아세톤, 물/에틸 아세테이트, 물/아세토니트릴, 물/N-메틸-2-피롤리돈, 또는 물/N,N-디메틸포름아미드의 혼합물, 및 구체적으로 물/아세토니트릴의 혼합물로 구성된다. 물/유기 용매 혼합물, 바람직하게, 순수 대 순 유기 용매의 최종 비는 더욱 바람직하게, 4:1 내지 1:4 v/v, 특히, 4:2 내지 2:4 v/v, 및 구체적으로 1:1 v/v이다.
반응을 수행하기 위해, 초기 기질 농도는 각각의 용매에서 기질의 용해도에 따라 범위, 예를 들어, 0.001 내지 1 mol/l 범위에서 선택될 수 있다. 기질이 순수하게 첨가되는 경우, 초기 기질 농도는 각각의 촉매 혼합물에서 기질의 용해도에 따라 범위, 바람직하게는 0.001 내지 1 mol/l, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mol/l, 특히 0.1 내지 0.2 mol/l 범위에서 선택되고, 특히, 0.107 mol/l이다. 기질은 또한 생성물의 용해도보다 많은 양으로 첨가될 수 있다.
반응을 수행하기 위해, 산화제를 기질에 대해 몰 과량으로, 바람직하게는 1 내지 10배, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 5배, 특히, 2 내지 3배, 구체적으로 2.6배 과량으로 적용하는 것이 바람직하다.
반응을 수행하기 위해, 예를 들어, 0.001 내지 100 mol%, 바람직하게는 0.005 내지 10 mol%, 특히, 0.05 내지 1 mol% 범위, 및 구체적으로 0.5 mol%인 기질 대비 촉매량으로 철 염을 적용하는 것이 바람직하다.
반응은 반응 혼합물의 교반하에 수행되거나, 또는 임의로 반응은 교반 없이 수행될 수 있다. 활성 철 촉매의 생성은 초음파 처리에 의해 지원을 받을 수 있다.
반응은 개방된 또는 바람직하게는 폐쇄된 반응 베쓸에서 수행된다.
산화는 바람직하게는 2 내지 12, 더욱 바람직하게는 4 내지 10, 특히 6 내지 8, 및 구체적으로, pH 7인 pH 값에서 수행된다.
반응 온도는 각각의 용매 혼합물의 융점에 따른 범위의 온도, 바람직하게는 -20 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 60℃, 특히 -5 내지 30℃, 및 구체적으로, 0℃로부터 선택된다.
반응 종료 후, 5 내지 400분 후, 바람직하게는 10 내지 240분 후, 특히, 20 내지 60분 후, 및 구체적으로, 30분 후에 반응 생성물은 유기 상 또는 수성 상으로부터 단리될 수 있다.
1.3 화학적 산화를 위한 추가 촉매
화학식 I의 화합물의 적어도 위치특이적 산화를 위한 추가 시스템으로서 하기 내용이 언급될 수 있다:
1.3.1 탄산수소나트륨 존재하의 I 2 산화제:
본 산화제 시스템은 반응 생성물로서 화학식 III의 알콜 화합물을 우세하게 또는 배타적으로 함유하는 반응 혼합물 형성에 바람직하다.
산화 반응은 문헌 [Griffiths et al., Org . Lett . 2017, 19, 4, 870-873]에 기초하여 수행된다.
산화 반응은 화학식 I의 기질을 적합한 수성 용매 또는 수혼화성 유기 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 아세톤, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, DMSO 및 THF 중에 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 화학식 I의 기질의 용액의 용매는 바람직하게는 물, 더욱 바람직하게, 물 및 수혼화성 유기 용매 중 적어도 하나의 혼합물로부터 선택된다.
그 후, 산화제의 수용액 또는 수용액/유기 용액 혼합물은 임의로 단계적으로 첨가된다. 대안적으로, 기질의 수용액 또는 유기 용액 또는 수용액/유기 용액 혼합물은 임의로, 단계적으로, 산화제의 미리 형성된 수용액 또는 수용액/유기 용액 혼합물에 첨가될 수 있다.
반응을 수행하기 위해, 초기 기질 농도는 각각의 용매에서 기질의 용해도에 따라 범위, 예를 들어, 0.001 내지 1 mol/l 범위에서 선택될 수 있다. 기질이 순수하게 첨가되는 경우, 초기 기질 농도는 각각의 촉매 혼합물에서 기질의 용해도에 따라 범위, 바람직하게는 0.001 내지 1 mol/l, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mol/l, 특히 0.1 내지 0.2 mol/l 범위에서 선택된다. 기질은 또한 생성물의 용해도보다 많은 양으로 첨가될 수 있다.
반응을 수행하기 위해, 산화제 및 탄산수소나트륨을 독립적으로 기질에 대해 몰 과량으로, 바람직하게는 1 내지 10배, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 5배, 특히, 2 내지 3배 과량으로 적용하는 것이 바람직하다.
반응은 반응 혼합물의 교반하에 수행되거나, 또는 임의로 반응은 교반 없이 수행될 수 있다.
반응은 개방된 또는 바람직하게는 폐쇄된 반응 베쓸에서 수행된다.
산화는 바람직하게는 2 내지 12, 더욱 바람직하게는 4 내지 10, 특히 6 내지 8, 및 구체적으로, pH 7인 pH 값에서 수행된다.
반응 온도는 각각의 용매 혼합물의 융점에 따른 범위의 온도, 바람직하게는 -20 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 60℃, 특히 -5 내지 30℃, 및 구체적으로, 0℃로부터 선택된다.
반응 종료 후, 5 내지 400분 후, 바람직하게는 10 내지 240분 후, 특히, 20 내지 60분 후, 및 구체적으로, 30분 후에 반응 생성물은 유기 상 또는 수성 상으로부터 단리될 수 있다.
1.3.2 산소 존재하의 Au 코팅된 산화알루미늄
본 산화제 시스템은 화학식 III의 알콜 화합물 및 화학식 IV의 케토 화합물로 구성된 반응 혼합물의 위치특이적 형성에 바람직하다.
산화 촉매로서 Au 코팅된 산화알루미늄 입자가 적용된다.
Au/Al2O3-입자의 제조는 하기 실험부에 기술된 바와 같이, 문헌 [Jin et al. Angewandte Chemie (Internatioal Edition) 2016, 55, 7212-7217]의 변형된 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 입자의 금 함량은 0.1 내지 0.5 범위, , 특히, 약 0.25 mmole Au/mg 입자일 수 있다.
반응은 분자 산소의 존재 및 가열하에 수행된다.
특히, 반응은 정상 또는 증가된 산소 압력하에 개방 또는 폐쇄된 반응 베쓸에서 예를 들어, 폐쇄된 베쓸에서 및 2 내지 10 bar, 특히, 약 2 내지 6 bar 범위의 산소 압력하에 수행될 수 있다.
반응 온도는 60 - 120, 특히, 80 - 100℃ 범위의 값으로 세팅될 수 있다.
화학식 I의 기질, 예를 들어, 화학식 LI의 2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드는 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 특히, 수성 용매 또는 용매 혼합물, 더욱 특히, 물 중에 용해되어야 한다. 기질 농도는 0.01 내지 1 mole, 특히, 0.03 내지 0.1 mole 범위의 값으로 세팅될 수 있다.
Au/Al2O3-입자는 기질 당량당 10 내지 100, 특히, 30 - 80 mg의 비율로 첨가될 수 있다.
기질 몰량 대비 Agold의 몰 비율은 약 1 - 5, 특히, 2 - 3 mole% Au 범위의 값으로 세팅될 수 있다.
플라스크를 오토클레이브에 배치하고, 산소로 가압하고, 예를 들어, 오일 배쓰에서 가열할 수 있다.
반응 지속 기간은 1 내지 수시간, 및 최대 5일, 예를 들어, 1 내지 4일 범위일 수 있다.
반응이 완료될 때까지 수행하고, 실온으로 냉각시킨 후, 조 생성물을 예를 들어, 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출하여 단리시킬 수 있다. 입자는 적합한 공극 크기의 필터를 통해 용액을 여과함으로써 회수할 수 있다.
반응 생성물은 각각의 화학식 III, 예를 들어, 화학식 LIII의 알콜, 및 각각의 화학식 IV, 예를 들어, 화학식 LIV의 케톤으로 이루어진 혼합물로 구성될 수 있다.
2. 할로게네이트 / 아이오데이트의 퍼할로게네이트 / 퍼아이오데이트로의 전기화학적 리사이클링 및 할로게네이트 / 아이오데이트로부터 퍼할로게네이트 / 퍼아이오 데이트의 신생 합성
또 다른 바람직한 실시양태에서, 생산된 할로게네이트, 바람직하게, 아이오데이트는 화학식 (I)의 기질의 산화 프로세스의 반응 혼합물로부터 회수되고, 할로게네이트/아이오데이트의 퍼할로게네이트/퍼아이오데이트로의 산화는 전기화학적으로 애노드 산화에 의해 수행된다. 관련 프로세스, 즉, 붕소 도핑된 다이아몬드 전극에서 아이오다이드의 퍼아이오데이트로의 애노드 산화는 파마젤 게엠베하(PharmaZell GmbH)의 이름으로 유럽 특허 출원 (EP 19214206.5, 출원일 2019년 12월 6일)에 기술되었다.
그러나, 본 발명에 따른 알칼리 아이오데이트의 리사이클링 프로세스는 상기 화학식 (I)의 기질의 산화 프로세스와 관련하여 본원에 기술된 특정 프로세스로 제한되지 않는다는 것이 잘 이해된다. 임의의 산화 반응 타입에 의해 형성된 형태인 알칼리 퍼아이오데이트는 리사이클링되어 알칼리 퍼아이오데이트 산화제를 생성할 수 있다. 이러한 반응 매질에서 할로게네이트, 더욱 특히, 알칼리 아이오데이트, 특히, 나트륨 또는 칼륨 아이오데이트의 초기 농도 c0는 0.001 내지 1 M, 특히, 0.01 내지 0.5 M 또는 0.01 내지 0.4 M 범위, 및 구체적으로, 0.05 내지 0.25 M일 수 있다. 비제한적인 예로서, 제지 산업과 같은 셀룰로스 가공 산업은 본 프로세스를 적용하기 위한 기술 분야로서 언급될 수 있다. 제지 산업에서 셀룰로스는 산화 처리될 수 있다. 셀룰로스는 나트륨 퍼아이오데이트 소비 및 나트륨 아이오데이트 형성에 의해 디알데하이드 셀룰로스 (DAC)로 효과적으로 산화되며, 이어서, 이는 본 발명에 따라 전기화학적으로 리사이클링될 수 있다.
퍼아이오데이트 기반 산화의 반응 매질로부터, 바람직하게는 화학식 (I)의 기질의 산화의 반응 혼합물로부터의 단리 또는 후처리를 의미하는 리사이클링을 위한 아이오데이트의 회수는 그 중에서도 특히 원하는 생성물 또는 반응 조건에 의존하며, 이는 주로 당업자에게 공지되어 있다.
예를 들어, 생성된 할로게네이트, 바람직하게, 아이오데이트, 및 특히, 나트륨 아이오데이트를 수득하기 위해, 반응 매질을 극성이 덜한 수혼화성 용매, 바람직하게, 알콜, 카르복실릭산, 카르복실릭 에스테르, 에테르, 아미드, 피롤리돈, 카르보네이트, 테트라메틸우레아 또는 니트릴, 특히, 에탄올, 이소-프로판올 또는 메탄올, 아세트산, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 아세토니트릴과 혼합하여 침전이 일어나도록 한다. 침전된 할로게네이트를 일반적인 수단, 예컨대, 상청액의 여과 또는 경사분리에 의해 단리시킬 수 있다. 이어서, 원하는 경우, 존재한다면, 원치않는 부산물 등을 제거하기 위해 예컨대, 유기 용매 (혼합물)로 세척하거나, 또는 재결정화함으로써 침전물에 대한 추가 정제 단계를 수행할 수 있다.
애노드 산화가 수행되는 전기분해 전지는 하나 이상의 애노드 구획에 하나 이상의 애노드 및 하나 이상의 캐소드 구획에 하나 이상의 캐소드를 포함하며, 여기서, 애노드 구획은 바람직하게는 캐소드 구획으로부터 분리된다. 1 초과의 애노드가 사용되는 경우, 2개 이상의 애노드는 동일한 애노드 구획에 또는 별도의 구획에 배열될 수 있다. 2개 이상의 애노드가 동일한 구획에 존재하는 경우, 서로 옆에 또는 서로 위에 배열될 수 있다. 하나 이상의 캐소드가 사용되는 경우에도 동일하게 적용된다. 2개 이상의 전기분해 전지의 경우, 서로 옆에 또는 서로 위에 배열될 수 있다. 캐소드 구획(들)으로부터 애노드 구획(들)의 분리는 캐소드(들) 및 애노드(들)에 대해 상이한 전기분해 전지를 사용하고, 전하 균일화를 위해 염 다리에 의해 이들 전지를 연결함으로써 달성될 수 있다. 분리기는 캐소드 구획(들) 중의 액체 매질인 캐소드액으로부터 애노드 구획(들) 중의 액체 매질인 애노드액을 분리하지만, 전하 균일화를 허용한다. 다이어프램은 예컨대, 자기 또는 세라믹 형태로 예컨대, 규산염과 같은 산화 물질의 다공성 구조를 포함하는 분리기이다. 그러나, 더욱 가혹한 조건에 대한 다이어프램 물질의 감도로 인해 반투과성 막이 일반적으로 바람직하며, 특히, 반응이 염기성 pH에서 수행되는 경우에 바람직하다. 더욱 가혹한 조건, 특히, 염기성 pH에 내성을 띠는 막 물질은 플루오린화된 중합체를 기반으로 한다. 이러한 타입의 막으로 적합한 물질의 예로는 술폰화된 테트라플루오로에틸렌 기반 플루오로중합체-공중합체, 예컨대, 듀펀 두 네먼(DuPont de Nemours)으로부터의 나피온(Nafion)® 브랜드, 또는 W.L. 고어 & 어소시에이츠, 인크.(W.L. Gore & Associates, Inc.)로부터의 고어-셀렉트(Gore-Select)® 브랜드가 있다. 반응이 배치로 수행되는 경우, 애노드 및 캐소드 구획은 일반적으로 배치 전지로 디자인된다. 반응이 반연속 또는 연속적으로 수행되는 경우, 애노드 및 캐소드 구획은 일반적으로 플로우 전지로 디자인된다. 전기분해 전지의 다양한 디자인 및 기하학적 구조는 당업자에게 공지되어 있고, 본 방법에 적용될 수 있다.
애노드 (또는 더욱 일반적으로 말하면, 전극)로서, 탄소-포함 물질이 사용될 수 있다. 탄소-포함 애노드/전극은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 흑연 전극, 유리질 탄소 (유리질 탄소) 전극, 망상 유리질 탄소 전극, 탄소 섬유 전극, 탄화 복합재 기반 전극, 탄소-실리콘 복합재 기반 전극, 그래핀 기반 전극 및 붕소 다이아몬드 기반 전극을 포함한다.
전극은 반드시 언급된 물질로 전적으로 구성될 필요는 없지만, 코팅된 캐리어 물질, 예를 들어, 실리콘, 자가 부동태화 금속, 예컨대, 게르마늄, 지르코늄, 니오븀, 티타늄, 탄탈륨, 몰리브덴 및 텅스텐, 금속 탄화물, 흑연, 유리질 탄소, 탄소 섬유 및 이의 조합으로 구성될 수 있다.
적합한 자가 부동태화 금속은 예를 들어, 게르마늄, 지르코늄, 니오븀, 티타늄, 탄탈륨, 몰리브덴 및 텅스텐이다.
적합한 조합은 예를 들어, 상응하는 금속 상의 금속 탄화물 층 (상기 중간층은 다이아몬드 층이 금속 지지체에 적용될 때 동일계내에서 형성될 수 있다), 상기 열거된 지지체 물질 중 2개 이상의 것으로 이루어진 복합재 및 탄소 및 상기 열거된 다른 원소 중 하나 이상의 것으로 이루어진 조합이다. 복합재의 예로는 실리콘화된 탄소 섬유 탄소 복합재 (CFC) 및 부분 탄화 복합재가 있다.
바람직하게, 지지체 물질은 원소 규소, 게르마늄, 지르코늄, 니오븀, 티타늄, 탄탈륨, 몰리브덴, 텅스텐, 상기 언급된 8개의 금속의 탄화물, 흑연, 유리질 탄소, 탄소 섬유 및 이의 조합 (특히, 복합재)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
원소 규소, 게르마늄, 지르코늄, 니오븀, 티타늄, 탄탈륨, 몰리브덴, 텅스텐 및 각 금속 탄화물과 상기 언급된 7개의 금속 중 하나로 이루어진 조합이 더욱 바람직하다.
애노드 물질 중, 붕소 도핑된 다이아몬드가 바람직하다. 붕소 도핑된 다이아몬드는도핑된 다이아몬드의 총 중량 대비 바람직하게, 0.02 내지 1중량% (200 내지 10,000 ppm), 더욱 바람직하게, 0.04 내지 0.2중량%, 특히, 0.06 내지 0.09중량%인 양으로 붕소를 포함한다.
위에서 이미 명시된 바와 같이, 상기 전극은 일반적으로 도핑된 다이아몬드 단독으로 구성되지 않는다. 오히려, 도핑된 다이아몬드가 기판에 부착된다. 가장 빈번하게는, 도핑된 다이아몬드는 전도성 기판 상의 층으로 존재하지만, 도핑된 다이아몬드 입자가 전도성 또는 비전도성 기판에 내장된 다이아몬드 입자 전극도 적합하다. 그러나, 도핑된 다이아몬드가 전도성 기판 상의 층으로서 존재하는 애노드가 바람직하다.
도핑된 다이아몬드 전극 및 그를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 상기 언급된 얀센(Janssen) 논문에, 문헌 [Electrochimica Acta 2003, 48, 3959]에, NL1013348C2 및 그에 인용된 참고문헌에 기술되어 있다. 적합한 제조 방법은 예를 들어, 화학 기상 증착 (CVD), 예컨대, 도핑된 다이아몬드 필름으로 전극을 제조하기 위한 고온 필라멘트 CVD 또는 마이크로파 플라즈마 CVD; 및 도핑된 다이아몬드 입자로 전극을 제조하기 위한 고온 고압 (HTHP) 방법을 포함한다. 도핑된 다이아몬드 전극은 상업적으로 이용가능하다.
캐소드 물질은 그다지 중요하지 않으며, 일반적으로 사용되는 물질, 예컨대, 스테인리스 스틸, 크롬-니켈 스틸, 백금, 니켈, 청동, 주석, 지르코늄 또는 탄소 함유 전극이 적합하다. 구체적인 실시양태에서, 스테인리스 스틸 전극이 캐소드로서 사용된다.
적합하게, 아이오데이트의 전기화학적 산화는 수성 매질에서 수행된다. 따라서, 본 발명의 방법은 아이오데이트, 특히, 금속 아이오데이트를 포함하는 수용액을 애노드 산화시키는 단계를 포함한다.
전기분해는 정전류 제어 (즉, 인가된 전류가 제어; 전압이 측정될 수 있지만, 제어되지 않는다) 또는 정전위 제어 (즉, 인가된 전압이 제어; 전류가 측정될 수 있지만, 제어되지 않는다) 하에 수행될 수 있으며, 전자가 바람직하다.
정전류 제어가 바람직한 경우, 관찰된 전압은 일반적으로 1 내지 30 V, 더욱 빈번하게, 1 내지 20 V 및 특히, 1 내지 10 V 범위이다.
정전위 제어의 경우, 인가된 전압은 일반적으로 동일한 범위, 즉, 1 내지 30 V, 바람직하게, 1 내지 20 V, 특히, 1 내지 10 V 범위이다.
애노드 산화는 바람직하게, 10 내지 500 mA/㎠, 더욱 바람직하게, 50 내지 150 mA/㎠, 특히, 80 내지 120 mA/㎠ 범위, 및 구체적으로, 약 100 mA/㎠의 전류 밀도에서 수행된다.
아이오데이트의 퍼아이오데이트로의 전환을 최대화시키기 위해, 바람직하게, 적어도 2 패럿, 더욱 바람직하게, 적어도 2.5 패럿, 특히, 적어도 2.75 패럿, 및 구체적으로, 적어도 3 패럿의 전하가 인가된다. 더욱 구체적으로, 바람직하게, 1 내지 10 패럿, 더욱 바람직하게, 2 내지 6 F, 특히, 2.5 내지 5 F, 및 구체적으로, 3 내지 4 패럿 범위의 전하가 인가된다.
전기분해는 산성, 중성 또는 염기성 조건에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 전기분해는 염기성 조건하에서 수행된다. 본 발명의 본 방법에 사용하기에 적합한 염기는 수성 상에서 히드록시드 음이온을 형성하는 모든 염기이다. 무기 염기, 예컨대, 금속 히드록시드, 금속 옥시드 및 금속 카르보네이트, 특히, 알칼리 및 알칼리토 히드록시드가 바람직하다. 염기의 금속이 할로게네이트의 금속에 상응하는 금속 히드록시드가 바람직하다. 애노드 산화는 pH 적어도 8, 바람직하게, 적어도 10, 특히, 적어도 12 및 구체적으로, 적어도 14에서 수행된다. 일반적으로 물이 용매로서 사용된다.
할로게네이트, 특히, 아이오데이트 용액의 초기 몰 농도는 바람직하게는 0.0001 내지 10 M, 더욱 바람직하게, 0.001 내지 5 M, 특히, 0.01 내지 2 M, 및 구체적으로, 0.1 내지 2 M이다. 아이오데이트 형성 산화 반응은 희석된 반응 매질 중에서 수행될 수 있기 때문에, 상기 리사이클링 프로세스에서는 초기 농도가 낮은 할로게네이트, 특히, 아이오데이트 용액이 특히 관심의 대상이 된다.
알칼리성 용액 중 염기의 초기 몰 농도는 0.3 내지 5 M, 바람직하게, 0.6 내지 3 M, 특히, 0.9 내지 2 M 및 구체적으로, 1 M이다.
염기 대 할로게네이트의 비는 10:1 이상, 또는 바람직하게, 10:1 내지 1:1, 더욱 바람직하게, 8:1 내지 2:1, 특히, 6:1 내지 3:1, 구체적으로, 5:1 내지 4:1이다.
산화 반응이 배치식으로 수행되는 경우, 상기 농도는 물론 반응 초기의 농도를 지칭하며, 이는 당연히 아이오데이트의 농도가 이것이 퍼아이오데이트로 전환되는 과정에서 감소하기 때문이다. 연속적인 반응 디자인의 경우, 상기 농도는 반응에 연속적으로 도입되는 수성 매질의 농도를 지칭한다. 반연속적인 반응 디자인의 경우, 상기 농도는 반응 과정에서 도입되는 수성 매질의 농도를 지칭한다.
애노드 산화는 바람직하게, 0 내지 80℃, 더욱 바람직하게, 10 내지 60℃, 특히, 20 내지 30℃ 및 구체적으로, 20 내지 25℃ 온도에서 수행된다. 반응 압력은 중요하지 않다.
알칼리성 조건하에서, 다양한 퍼아이오딘산의 금속 염인 금속 퍼아이오데이트가 형성된다. 퍼아이오데이트 음이온은 +VII의 산화 상태의 아이오딘으로 구성되며, 매질의 pH에 따라 다양한 구조, 예를 들어, 그 중에서도 특히, 오르토-퍼아이오데이트 (IO6 5-), 메타-퍼아이오데이트 (IO4 -), 파라-퍼아이오데이트 (H2IO6 3-), 메소퍼아이오데이트 (IO5 3-), 또는 디메소퍼아이오데이트 (I2O9 4-)를 포함한다. 메타-퍼아이오데이트는 구체적으로 문헌 [C. L. Mehltretter, C. S. Wise, US2989371A, 1961], 또는 [H. H. Willard, R. R. Ralston, Trans. Electrochem. Soc. 1932, 62, 239]에 기술된 바와 같이 산 재결정화에 의해 수득될 수 있다.
파라-퍼아이오데이트 형태의 퍼아이오데이트는 여과에 의해 애노드액으로부터 단리된다. 필요한 경우, 침전은 그 중에서도 특히 용매의 농도에 의해, 극성이 덜한 수혼화성 용매의 첨가에 의해, pH 값 증가에 의해 또는 온도 감소에 의해 강제적으로 이루어진다. 필요한 경우, 농축은 일반적인 수단, 예컨대, 원하는 경우, 용매 중 일부의 증발, 부분 동결 건조, 부분 역삼투압 등에 의해 수행될 수 있다. 수혼화성 용매의 첨가를 위해, 필요한 경우, 바람직하게, 알콜, 카르복실릭산, 카르복실릭 에스테르, 에테르, 아미드, 피롤리돈, 카르보네이트, 테트라메틸우레아 또는 니트릴, 특히, 에탄올, 이소-프로판올 또는 메탄올, 아세트산, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 아세토니트릴이 사용된다. 애노드 매질의 pH 값 증가를 위해, 필요한 경우, 적합한 염기, 바람직하게, 금속 퍼옥소할로게네이트 중 금속에 상응하는 금속을 갖는 금속 히드록시드. 침전된 생성물은 일반적인 수단, 예컨대, 상청액의 여과 또는 경사분리에 의해 단리될 수 있다. 생성물 중 잔류 용매는 일반적인 수단, 예컨대, 증발, 데시케이터에 보관 등으로 제거할 수 있으며, 원하는 경우, 생성물은 결정화 및/또는 재결정화된다.
대안적으로, 용매는 예를 들어, 원하는 경우, 감압하에 용매 증발, 동결 건조, 역삼투압 등에 의해 반응 매질로부터 제거될 수 있다. 잔류물은 일반적인 수단, 예컨대 재결정화, 크로마토그래피, 또는 추출에 의해 정제될 수 있다.
3. 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 전기화학적 산화
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 산화된 화합물, 예를 들어, 화학식 XII, XXII, XXXI, 및 더욱 특히, 화학식 XLII 및 LII의 화합물, 특히, Z가 케토 기인 것인 화합물 또한 애노드 산화에 의해 적합한 전기분해 전지에서 전기화학적으로 제조될 수 있다.
애노드 산화가 수행되는 전기분해 전지는 하나 이상의 애노드 구획에 하나 이상의 애노드 및 하나 이상의 캐소드 구획에 하나 이상의 캐소드를 포함하며, 여기서, 애노드 구획은 바람직하게는 캐소드 구획으로부터 분리된다. 1 초과의 애노드가 사용되는 경우, 2개 이상의 애노드는 동일한 애노드 구획에 또는 별도의 구획에 배열될 수 있다. 2개 이상의 애노드가 동일한 구획에 존재하는 경우, 서로 옆에 또는 서로 위에 배열될 수 있다. 하나 이상의 캐소드가 사용되는 경우에도 동일하게 적용된다. 2개 이상의 전기분해 전지의 경우, 서로 옆에 또는 서로 위에 배열될 수 있다. 캐소드 구획(들)으로부터 애노드 구획(들)의 분리는 캐소드(들) 및 애노드(들)에 대해 상이한 전기분해 전지를 사용하고, 전하 균일화를 위해 염 다리에 의해 이들 전지를 연결함으로써 달성될 수 있다. 분리기는 캐소드 구획(들) 중의 액체 매질인 캐소드액으로부터 애노드 구획(들) 중의 액체 매질인 애노드액을 분리하지만, 전하 균일화를 허용한다. 다이어프램은 예컨대, 자기 또는 세라믹 형태로 예컨대, 규산염과 같은 산화 물질의 다공성 구조를 포함하는 분리기이다. 그러나, 더욱 가혹한 조건에 대한 다이어프램 물질의 감도로 인해 반투과성 막이 일반적으로 바람직하며, 특히, 반응이 염기성 pH에서 수행되는 경우에 바람직하다. 더욱 가혹한 조건, 특히, 염기성 pH에 내성을 띠는 막 물질은 플루오린화된 중합체를 기반으로 한다. 이러한 타입의 막으로 적합한 물질의 예로는 술폰화된 테트라플루오로에틸렌 기반 플루오로중합체-공중합체, 예컨대, 듀펀 두 네먼(DuPont de Nemours)으로부터의 나피온(Nafion)® 브랜드, 또는 W.L. 고어 & 어소시에이츠, 인크.(W.L. Gore & Associates, Inc.)로부터의 고어-셀렉트(Gore-Select)® 브랜드가 있다. 반응이 배치로 수행되는 경우, 애노드 및 캐소드 구획은 일반적으로 배치 전지로 디자인된다. 반응이 반연속 또는 연속적으로 수행되는 경우, 애노드 및 캐소드 구획은 일반적으로 플로우 전지로 디자인된다. 전기분해 전지의 다양한 디자인 및 기하학적 구조는 당업자에게 공지되어 있고, 본 방법에 적용될 수 있다.
애노드 (또는 더욱 일반적으로 말하면, 전극)로서, 탄소-포함 물질이 사용될 수 있다. 탄소-포함 애노드/전극은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 흑연 전극, 유리 유사 탄소 (유리질(vitreous) 탄소, 유리질(glassy) 탄소, GLC) 전극, 망상 유리질 탄소 전극, 탄소 섬유 전극, 탄화 복합재 기반 전극, 탄소-실리콘 복합재 기반 전극, 그래핀 기반 전극 및 붕소 다이아몬드 기반 전극을 포함한다. 다른 애노드 물질은 금속 기반 애노드 물질이다. 금속은 니켈, 백금, 구리, 및 금으로부터 선택될 수 있다. GLC, 흑연, 탄소 섬유, BDD, 및 특히, 백금 및 BDD가 바람직하다.
전기분해 동안 우세하게 형성되는 산화 생성물의 타입을 미리 결정하기 위해 다른 동일한 조건하에서의 방법에서 인가되는 전하 Q의 적절한 선택이 사용될 수 있다.
예를 들어, 1-5 F, 특히, 1-4 F 범위의 Q가 화학식 III의 알콜, 예컨대, 특히, 및 화학식 LIII의 알콜의 형성에 바람직하다.
예를 들어, 4-8 F, 특히, 5-8 F 범위의 Q가 화학식 IV의 케톤, 특히, 화학식 LIV의 케톤의 형성에 바람직하다.
전극은 반드시 언급된 물질로 전적으로 구성될 필요는 없지만, 코팅된 캐리어 물질, 예를 들어, 실리콘, 자가 부동태화 금속, 예컨대, 게르마늄, 지르코늄, 니오븀, 티타늄, 탄탈륨, 몰리브덴 및 텅스텐, 금속 탄화물, 흑연, 유리 유사 탄소, 탄소 섬유 및 이의 조합으로 구성될 수 있다.
적합한 자가 부동태화 금속은 예를 들어, 게르마늄, 지르코늄, 니오븀, 티타늄, 탄탈륨, 몰리브덴 및 텅스텐이다.
적합한 조합은 예를 들어, 상응하는 금속 상의 금속 탄화물 층 (상기 중간층은 다이아몬드 층이 금속 지지체에 적용될 때 동일계내에서 형성될 수 있다), 상기 열거된 지지체 물질 중 2개 이상의 것으로 이루어진 복합재 및 탄소 및 상기 열거된 다른 원소 중 하나 이상의 것으로 이루어진 조합이다. 복합재의 예로는 실리콘화된 탄소 섬유 탄소 복합재 (CFC) 및 부분 탄화 복합재가 있다.
바람직하게, 지지체 물질은 원소 규소, 게르마늄, 지르코늄, 니오븀, 티타늄, 탄탈륨, 몰리브덴, 텅스텐, 상기 언급된 8개의 금속의 탄화물, 흑연, 유리질 탄소, 탄소 섬유 및 이의 조합 (특히, 복합재)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
원소 규소, 게르마늄, 지르코늄, 니오븀, 티타늄, 탄탈륨, 몰리브덴, 텅스텐 및 각 금속 탄화물과 상기 언급된 7개의 금속 중 하나로 이루어진 조합이 더욱 바람직하다.
화학식 IV, 및 특히, 화학식 LIV의 케톤 생성물의 제조를 위해, 애노드 물질로서 백금, 예를 들어, 백금 금속 또는 금속 시트로서, 또는 백금 코팅된 캐리어 물질이 바람직하다.
붕소 도핑된 다이아몬드 (BDD)는 도핑된 다이아몬드의 총 중량 대비 바람직하게, 0.02 내지 1중량% (200 내지 10,000 ppm), 더욱 바람직하게, 0.04 내지 0.2중량%, 특히, 0.06 내지 0.09중량%의 양으로 붕소를 포함한다.
위에서 이미 명시된 바와 같이, 상기 전극은 일반적으로 도핑된 다이아몬드 단독으로 구성되지 않는다. 오히려, 도핑된 다이아몬드가 기판에 부착된다. 가장 빈번하게는, 도핑된 다이아몬드는 전도성 기판 상의 층으로 존재하지만, 도핑된 다이아몬드 입자가 전도성 또는 비전도성 기판에 내장된 다이아몬드 입자 전극도 적합하다. 그러나, 도핑된 다이아몬드가 전도성 기판 상의 층으로서 존재하는 애노드가 바람직하다.
도핑된 다이아몬드 전극 및 그를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 상기 언급된 얀센(Janssen) 논문에, 문헌 [Electrochimica Acta 2003, 48, 3959]에, NL1013348C2 및 그에 인용된 참고문헌에 기술되어 있다. 적합한 제조 방법은 예를 들어, 화학 기상 증착 (CVD), 예컨대, 도핑된 다이아몬드 필름으로 전극을 제조하기 위한 고온 필라멘트 CVD 또는 마이크로파 플라즈마 CVD; 및 도핑된 다이아몬드 입자로 전극을 제조하기 위한 고온 고압 (HTHP) 방법을 포함한다. 도핑된 다이아몬드 전극은 상업적으로 이용가능하다.
캐소드 물질은 그다지 중요하지 않으며, 일반적으로 사용되는 물질, 예컨대, 스테인리스 스틸, 크롬-니켈 스틸, 백금, 니켈, 청동, 주석, 지르코늄 또는 탄소 함유 전극이 적합하다. 구체적인 실시양태에서, 스테인리스 스틸 전극이 캐소드로서 사용된다.
적합하게, 아이오데이트의 전기화학적 산화는 수성 매질에서 수행된다. 따라서, 본 발명의 방법은 아이오데이트, 특히, 금속 아이오데이트를 포함하는 수용액을 애노드 산화시키는 단계를 포함한다.
전기분해는 정전류 제어 (즉, 인가된 전류가 제어; 전압이 측정될 수 있지만, 제어되지 않는다) 또는 정전위 제어 (즉, 인가된 전압이 제어; 전류가 측정될 수 있지만, 제어되지 않는다) 하에 수행될 수 있으며, 전자가 바람직하다.
정전류 제어가 바람직한 경우, 관찰된 전압은 일반적으로 1 내지 30 V, 더욱 빈번하게, 1 내지 20 V 및 특히, 1 내지 10 V 범위이다.
정전위 제어의 경우, 인가된 전압은 일반적으로 동일한 범위, 즉, 1 내지 30 V, 바람직하게, 1 내지 20 V, 특히, 1 내지 10 V 범위이다.
애노드 산화는 바람직하게, 2 내지 500 mA/㎠, 더욱 바람직하게, 2 내지 25 mA/㎠, 특히, 2 내지 10 mA/㎠ 및 구체적으로, 약 2 내지 5 mA/㎠의 전류 밀도에서 수행된다.
화학식 III, 특히, 화학식 LIII의 알콜 산화 생성물의 형성을 최대화시키기 위해, 바람직하게, 적어도 2 패럿, 더욱 바람직하게, 적어도 2.5 패럿, 특히, 적어도 2.75 패럿, 및 구체적으로, 적어도 3 패럿의 전하가 인가된다. 더욱 특히, 바람직하게, 1 내지 10 패럿, 더욱 바람직하게, 2 내지 6 F, 특히, 2.5 내지 4 F, 및 구체적으로, 2.75 내지 3.5 패럿 범위의 전하가 인가된다.
화학식 IV, 특히, 화학식 LIV의 케토 산화 생성물의 형성을 최대화시키기 위해, 바람직하게, 적어도 3,5 패럿, 더욱 바람직하게, 적어도 4 패럿, 특히, 적어도 4,5 패럿, 및 구체적으로, 적어도 5 패럿의 전하가 인가된다. 더욱 특히, 바람직하게, 1 내지 10 패럿, 더욱 바람직하게, 3 내지 7 F, 특히, 4 내지 6 F, 및 구체적으로, 5.5 내지 6 패럿 범위의 전하가 인가된다.
전기분해는 산성, 중성 또는 염기성 조건에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 전기분해는 염기성 조건하에서 수행된다. 본 발명의 본 방법에 사용하기에 적합한 염기는 수성 상에서 히드록시드 음이온을 형성하는 모든 염기이다. 무기 염기, 예컨대, 금속 히드록시드, 금속 옥시드 및 금속 카르보네이트, 특히, 알칼리 및 알칼리토 히드록시드가 바람직하다. 염기의 금속이 할로게네이트의 금속에 상응하는 금속 히드록시드가 바람직하다. 애노드 산화는 pH 적어도 8, 바람직하게, 적어도 10, 특히, 적어도 12 및 구체적으로, 적어도 14에서 수행된다. 일반적으로 물이 용매로서 사용된다.
화학식 I, 예를 들어, 화학식 XI, XXI, XXXI, 또는 더욱 특히, 화학식 XLI 및 LI의 기질인 기질 용액의 몰 농도는 바람직하게, 0.0001 내지 10 M, 더욱 바람직하게, 0.001 내지 5 M, 특히, 0.01 내지 2 M, 및 구체적으로, 0.1 내지 1 M이다.
알칼리성 용액 중 염기의 초기 몰 농도는 0.1 내지 5 M, 바람직하게, 0.1 내지 3 M, 특히, 0.1 내지 1 M 및 구체적으로, 0.1 M이다.
염기 대 기질의 비는 바람직하게, 10:1 내지 1:1, 더욱 바람직하게, 5:1 내지 1:1, 특히, 2:1 내지 1:1, 구체적으로, 1:1이다.
산화 반응이 배치식으로 수행되는 경우, 상기 농도는 물론 반응 초기의 농도를 지칭하며, 이는 당연히 기질 및 시약의 농도가 이의 전환 과정에서 감소하기 때문이다. 연속적인 반응 디자인의 경우, 상기 농도는 반응에 연속적으로 도입되는 수성 매질의 농도를 지칭한다. 반연속적인 반응 디자인의 경우, 상기 농도는 반응 과정에서 도입되는 수성 매질의 농도를 지칭한다.
애노드 산화는 바람직하게, 0 내지 80℃, 더욱 바람직하게, 10 내지 60℃, 특히, 20 내지 30℃ 및 구체적으로, 20 내지 25℃ 온도에서 수행된다. 반응 압력은 중요하지 않다.
산화 생성물(들)은 예를 들어 유기 용매를 이용하는 추출 또는 크로마토그래피와 같은 종래 방식으로, 또는 하기 섹션에서 기술되는 바와 같이 애노드액으로부터 단리된다.
4. 생성물 단리
본 발명의 방법은 최종 또는 중간 생성물을 임의로, 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 실질적으로 순수한 형태로 회수하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
"회수하는"이라는 용어는 배양물 또는 반응 배지로부터 화합물을 추출, 수확, 단리 또는 정제하는 것을 포함한다. 화합물 회수는 종래의 수지 (예컨대, 음이온 또는 양이온 교환 수지, 비-이온성 흡착 수지 등)로 처리, 종래의 흡착제 (예컨대, 활성탄, 규산, 실리카겔, 셀룰오스, 알루미나 등)로 처리, pH 변경, 용매 추출 (예컨대, 종래의 용매, 예컨대, 알콜, 에틸 아세테이트, 헥산 등 이용), 증류, 투석, 여과, 농축, 결정화, 재결정화, pH 조정, 동결건조 등 뿐만 아니라, 이의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 종래의 단리 또는 정제 방법에 따라 수행될 수 있다. 단리된 생성물의 아이덴티티 및 순도는 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 기체 크로마토그래피 (GC), 스펙트로스코피 (예컨대, IR, UV, NMR), 착색 방법, TLC, NIRS, 효소 또는 미생물 검정법과 같은 공지된 기술에 의해 측정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Patek et al. (1994) Appl. Environ. Microbiol. 60:133-140]; [Malakhova et al. (1996) Biotekhnologiya 11 27-32]; 및 [Schmidt et al. (1998) Bioprocess Engineer. 19:67-70. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (1996) Bd. A27, VCH: Weinheim, S. 89-90, S. 521-540, S. 540-547, S. 559-566, 575-581 und S. 581-587]; [Michal, G (1999) Biochemical Pathways: An Atlas of Biochemistry and Molecular Biology, John Wiley and Sons]; [Fallon, A. et al. (1987) Applications of HPLC in Biochemistry in: Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Bd. 17.] 참조).
본원에 기술된 청구된 방법의 모든 실시양태에서, 생성물의 단리 또는 후처리는 특히 원하는 생성물 및 반응 조건에 의존하고, 주로 당업자에게 공지되어 있다.
예를 들어, 상기 기술된 바와 같은 Ru 기반 화학적 산화 반응으로부터 화학식 IV의 산화 생성물, 구체적으로, (S)-α-에틸-2-옥소피롤리딘 아세트아미드 (LIVa)를 수득하기 위해, 반응을 중단시키고, 알콜 또는 임의의 적합한 산화가능한 물질을 첨가하여 RuO2를 침전시킨다. 반응 혼합물을 예컨대, 중성 산화알루미늄 또는 목탄과 같은 적합한 다공성 물질을 통해 여과시킨다. 필터 케이크를 추가 물 및 적합한 유기 용매로 세척한다. 여액 중 생성된 아이오데이트 및 퍼아이오데이트 잔류물을 침전에 의해 제거한다. 침전은 필요한 경우, 반응 매질의 농축 후, 극성이 덜한 수혼화성 용매 또는 온도 감소에 의해 강제로 이루어지게 된다. 농축은 필요에 따라 용매의 일부를 증발시키는 것과 같은 일반적인 수단으로, 원하는 경우, 감압, 부분 냉동 건조, 부분 역삼투 등과 같은 것에서 수행될 수 있다. 침전된 생성물은 일반적인 수단, 예컨대, 상청액의 여과 또는 경사분리에 의해 단리될 수 있다. 이어서, 생성물-함유 용액의 용매는 일반적인 수단, 예컨대, 증발 등에 의해 농축되거나, 또는 제거되고, 원하는 경우, 생성물은 결정화 및/또는 재결정화된다.
대안적으로, 용매는 예를 들어, 원하는 경우, 감압하에 용매 증발, 동결 건조, 역삼투압 등에 의해 반응 매질로부터 제거될 수 있다. 잔류물은 일반적인 수단, 예컨대 재결정화, 크로마토그래피, 또는 추출에 의해 정제될 수 있다.
적절한 경우, 반응 생성물은 특정 입체이성질체를 추가로 정제함으로써 추가로 처리될 수 있으며, 이러한 경우, 생성물은 종래의 분취용 분리 방법, 예컨대, 키랄 크로마토그래피를 적용함으로써, 또는 분할에 의해 2개 이상의 입체이성질체, 예를 들어, (S)- 및 (R)-거울상이성질체의 혼합물로 구성된다.
본원에 기술된 임의의 방법에서 생산된 중간체 및 최종 생성물은 유도체, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 에스테르, 글리코시드, 에테르, 에폭시드, 알데히드, 케톤, 또는 알콜로 전환될 수 있다. 유도체는 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 산화, 환원, 알킬화, 아실화 및/또는 재배열과 같은 화학적 방법에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 화합물 유도체는 효소, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 옥시도리덕타제, 모노옥시게나제, 디옥시게나제, 트랜스퍼라제와 화합물을 접촉시킴으로써 생화학적 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 생화학적 전환은 단리된 효소, 용해된 세포로부터의 효소를 사용하여 시험관내에서 또는 전체 세포를 사용하여 생체내에서 수행될 수 있다.
하기 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본원에 기술된 실시양태의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 제공된 개시내용을 고찰한 후에 당업자에게 즉시 명백해지는 다수의 가능한 변형 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실험 섹션 - 파트 A
1. 기구 및 장치
전기화학적 반응을 붕소 도핑된 다이아몬드 (BDD) 애노드에서 수행하였다. BDD 전극은 CONDIAS 게엠베하 (CONDIAS GmbH: 독일 이체호)로부터의 DIACHEMⓒ 품질로 입수하였다. BDD는 실리콘 지지체 상에 15 ㎛ 다이아몬드 층을 가졌다. 타입 EN1.4401의 스테인리스 스틸; AISI/ASTM을 캐소드로 사용하였다. 듀펀으로부터의 나피온™을 막으로 사용하였다. 로데&슈바르츠(Rhode&Schwarz)로부터의 갈바노스테이트(galvanostate) HMP4040을 사용하였다.
NMR 스펙트럼은 25℃에서 z 구배 및 ATM과 함께 5 mm BBFO 헤드가 장착된 브루커 아반스(Bruker Avance) III HD 300 (300 MHz)에서 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 중수소화된 용매인 CDCl3 중 미량의 CHCl3 대비 백만분율 (ppm)로 기록된다.
크나우어(Knauer)로부터의 C18 칼럼 (유로스페르(Eurospher) II, 100-5 C18, 150x4 mm)이 장착된, 시마즈(Shimadzu)로부터의 DUGA-20A3 장치를 사용하여 액체 크로마토그래피 광다이오드 어레이 분석 (LC-PDA)을 수행하였다. 칼럼을 25℃로 조정하고, 유속을 1 mL/분으로 세팅하였다. 수성 용리제를 포름산 (0.8 mL/2.5 L)으로 완충처리하고, 아세톤 (5 vol%)으로 안정화하였다.
운반 기체로서 H2를 사용하여 작동하는, 배리언(Varian) 모세관 칼럼 ZB-5MSi (시리얼 번호 334634)가 장착된, 시마즈로부터의 GC 2010 장치를 사용하여 기체 크로마토그래피 (GC)를 수행하였다. 적외선 스펙트럼은 브루커로부터의 타입 ALPHA의 ATR IR 장치에서 기록하였다.
실리카로 코팅된 상업적으로 이용가능한 알루미늄 플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피 (TLC)를 수행하였다.
메트롬 아게(Metrohm AG: 스위스 헤리사우)로부터의 AUTO LAB PGstat 상에서 순환 전압전류법을 수행하였다. 미니탭 인크.(Minitab Inc.)로부터의 Minitab19 소프트웨어를 사용하여 실험 디자인 플랜을 계획하고, 분석하였다.
전기분해 전지는 마인츠 요하네스 구텐베르크 대학교(Johannes Gutenberg University Mainz) 화학부 워크숍에서 제조되었으며, IKA ®-웍스 게엠베하&CO.KG(IKA ®-Werke GmbH&CO.KG: 독일 슈타우펜)에서 IKA 스크리닝 시스템의 일부로서 상업적으로 이용가능하다. IKA 회사는 또한 일렉트라신 플로우(ElectraSyn Flow) 장치로서 2 x 6 ㎠-플로우 전기분해 전지를 판매한다. 스테인리스 스틸 플로우 전기분해 전지를 CONDIAS 게엠베하 (독일 이체호)로부터 구입하였다.
2. 화학물질
(S)-2-아미노부탄아미드 히드로클로라이드 [7682-20-4] abcr GmbH, 98%
1,4-디브로모부탄 [110-52-1] 머크 슈하르트(Merck-Schuchardt)
아세토니트릴 [75-05-8] 피셔 사이언티픽, ≥99.9%
디클로로메탄 [75-09-2] 피셔 사이언티픽, ≥99.8%
레베티라세탐 [102767-28-2] 아코스 오가닉스(Arcos Organics)
황산마그네슘 [7487-88-9] 아코스 오가닉스, 97%
메탄올 [67-56-1] VWR 케미칼즈(VWR Chemicals),100.0%
황산수소나트륨 일수화물 [10034-88-5] 머크, >99%; 아코스 오가닉스, 99+%
나트륨 티오술페이트 오수화물 [10102-17-7] 아코스 오가닉스, 99.5%
탄산나트륨 [497-19-8] 아코스 오가닉스, 99.5%
수산화나트륨 [1310-73-2] 허니웰(Honeywell), 펠릿츠, ≥98%;
VWR 케미칼즈, 펠릿츠, 99.2%
나트륨 아이오데이트 [7681-55-2] 알파 에이사(Alfa Aesar), 99%
나트륨 퍼아이오데이트 [7790-28-5] 피셔 사이언티픽, 99%
황산나트륨 [7757-82-6] 머크
산화인(V) [1314-56-3] 알파 에이사, 98%
산화루테늄(IV) 수화물 [12036-10-1] 알드리치(Aldrich)
질산 (≥65%) [7697-37-3] 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)
염산 (~37%) [7647-01-0] 피셔 사이언티픽
황산 (>95%) [7664-93-9] 피셔 사이언티픽
카페인 [58-08-2] BASF (기증)
(본원에 기술된 바와 같이) 내부적으로 합성된 것을 제외하고, 본원에서 사용된 바와 같은 모든 화학물질은 분석 등급이고, 상업적 공급업체로부터 입수한 것이다.
H2O (10 mL) 중 RuCl3 스톡 용액 (알파 에이사 47182, 7.9 mg)를 매일 제조하여 새로 생성된 것을 사용하였다 (각 반응을 위해 사용된 1 mL는 0.79 mg RuCl3*H2O를 함유하였다).
3. 방법
3.1 기체 크로마토그래피:
조건: 150℃---5분---25℃/분---300℃---5분; Ta det: 300℃; Ta inj: 220℃; 분할 50:1; 플럭스: 1.5 mL/분; 운반체: He
칼럼: HP-5; 5% 페닐 메틸 실록산; 30 m, 0.2 mm ID, 0.33 ㎛
MeOH 중 5 mg/mL 방법: 주입 부피=1.5 ㎕, 주입구 온도=200℃, 초기 칼럼 온도=50℃ (유지 시간=1 분), 상승률=15℃/분 (구배 시간=11.5 분), 최종 온도=220℃ (유지 시간=12 분). 내부 표준으로서 카페인을 사용하여 시스템을 전구체에 대해 및 레베티라세탐에 대해 보정하였다 (도 1).
3.2 액체 크로마토그래피 광다이오드 어레이 (LC-PDA)
주입 부피 3 ㎕를 사용하여 완충 처리 및 희석된 샘플 용액 (C = 5.341 mM)에 대해 LC-PDA 분석을 수행하였다. 등용매적으로 분리를 수행하였다. λ= 254 nm 파장에서 1.58 분, 1.47 분 및 1.92 분에 PDA 검출기에 의해 I-, IO3 - 및 IO4 -를 검출하였다. 외부 보정에 의해 수율을 측정하였다 (도 2).
3.3 키랄 HPLC
조건: 헵탄:EtOH (90:10), 25℃, λ = 215 nm, 플럭스: 1.0 mL/분
칼럼: 키랄팩 ADH 250 x 4.6 mm, 5 u
헵탄:EtOH 중 1 mg/mL
CHIRALPAK IB-3 칼럼 (250x4.6 mm, 입자 크기 3 ㎛, 유속: 1.0 mL/분) 및 가드 칼럼 (10x4.0 mm) (다이셀 키랄 테크놀러지즈(Daicel Chiral Technologies))로부터 입수)과 함께 UV 검출기 (워터스(Waters) 996 광다이오드 어레이 검출기)를 이용하여 워터스 2695 분리 모듈을 이용하여 키랄 HPLC를 수행하였다. 시스템은 등용매 프로그램으로 작동시켰다. 주입 부피는 V = 10 ㎕였고, 용리제는 10% 이소프로판올 및 90% 헥산/에탄올로 구성되었다. λ = 210.1 nm에서 광다이오드 어레이 검출기에 의해 검출을 수행하였다.
3.4 TLC
실리카로 코팅된, 머크로부터의 상업적으로 이용가능한 알루미늄 플레이트 (60 F254) 또는 머크 KGaA로부터의 알루미늄 상의 60-RP-18 F254 역상 플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피 (TLC)를 수행하였다. 허쉬만(Hirschmann) 사로부터 입수한 1-5 ㎕의 고리 캡이 있는 적합한 용매 중 희석 후 모든 샘플을 적용시키고, 용리제 혼합물 중에서 크로마토그래피를 수행하였다. TLC 플레이트를 UV 광 (λ = 254 nm 및 365 nm)에서 관찰한 후, 아이오딘 챔버에서 또는 착색 시약 및 히트 건을 사용하여 현상시켰다:
- 닌히드린 시약: 2.0 mL 빙초산 및 100 mL 메탄올 중 0.3 g 닌히드린
- 드레겐도르프-뮤니에(Dragendorff-Munier) 시약: 20.0 g 아이오딘화칼륨, 3.0 g 질산비스무트 (III), 40.0 g (+)-타르타르산 및 240 mL 물
- KMnO4 시약: 300 mL 물 및 5.0 mL 5% 수산화나트륨 용액 중 3.0 g 과망간산칼륨 및 20.0 g 탄산나트륨
- 시바크(Seebach) 시약: 10.0 g 황산세륨(IV), 25.0 g 포스포몰리브덴산, 940 mL 물 및 60 mL 진한 황산
- 바닐린 시약: 1.0 g 바닐린, 100 mL 메탄올, 12.0 mL 빙초산 및 4.0 mL 진한 황산
- 디니트로페닐히드라진 시약: 1.0 g 2,4-디니트로페닐히드라진, 25 mL abs. 에탄올, 8.0 mL 물 및 5.0 mL 진한 황산.
- p-아니스알데히드 시약: 4.1 mL p-아니스알데히드, 5.6 mL 진한 황산, 1.7 mL 빙초산 및 150 mL 에탄올
- 브로모크레졸 그린 시약: 50 mg 브로모크레졸 그린, 250 mL 이소프로판올 및 0.15 mL 2 M 수산화나트륨 용액.
4. 실시예
4.1 후속 섹션에 적용되는 대표적인 방법 (RP)
레베티라세탐의 루테늄- 촉매화된 합성 (RP 1)
용액이 옅은 노란색을 보일 때까지 0.5-1 mol% RuO2·xH2O (0.5 - 1.0 mg, 3.20-6.40 μmol) 및 2.60 eq.의 NaIO4 (356 mg, 1.66 mmol)를 적합한 용매 혼합물 (6 mL) 중에 현탁시켰다. 1 (100 mg, 640 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5 h 동안 교반시켰다. GC에 의해 내부 표준으로서 카페인 (24.9 mg, 128 μmol, 0.20 eq.) 대비로 반응을 제어하였다.
고정화된 이산화루테늄 상에서의 레베티라세탐 합성 (RP 2)
촉매 고정화를 위해, RuO2·xH2O (200 mg)를 산화알루미늄, C18 역상 물질, 폴리아크릴로니트릴, 목탄, 또는 이의 혼합물 (25 g)과 혼합하였다. 제조된 물질을 유리 칼럼 (12 x 1.5 cm)에 로딩하고, 칼럼을 핑크(Fink) 펌프 (리트모(Ritmo) R033)에 연결하였다. 산화를 위해, 1 (100 mg, 640 μmol) 및 2.60 eq.의 NaIO4 (356 mg, 1.66 mmol)를 물/아세토니트릴 (2:1 v/v, 25 mL) 중에 용해시키고, 용액을 칼럼을 통해 펌핑하였다. 시스템을 추가의 10 mL 물로 세정하였다.
에티라세탐의 전기화학적 합성 (RP 3)
나피온 막, 스테인리스 스틸 캐소드, 및 백금 애노드가 장착된 분할된 배치식-전기분해 전지에서, 전류 밀도 j=2 mA/㎠ 및 인가된 전하 Q = 6 F를 사용하여 가성 소다 (0.1 M, 6 mL) 중에서 1 (100 mg, 640 μmol)을 전기분해하였다. 전기분해 후, GC 분석에 의해 내부 표준으로서 카페인 대비로 수율을 측정하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
나트륨 아이오데이트의 전기화학적 리사이클링 (RP 4)
나피온 막, 스테인리스 스틸 캐소드, 및 붕소 도핑된 다이아몬드 (BDD) 애노드가 장착된 분할된 배치식-전기분해 전지에서, 충전량 Q=3 F, 및 전류 밀도 j=10 mA/㎠를 사용하여 가성 소다 (0.1 M) 중에서 NaIO3 (127 mg, 640 μmol)을 전기분해하였다. 전기분해 완료 후, LC-PDA에 의해 수율을 측정하였다.
4.2 비-고정화된 촉매 RuO 2 · xH 2 O / NaIO 4 를 이용한 레베티라세탐 합성을 위한 스크리닝 실시예
스크리닝 실시예 1 : 용매 스크리닝
RP 1에 따라, RuO2 ·xH2O 및 NaIO4를 현탁시켰다. 1을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5 h 동안 교반시켰다.
Figure pct00048
결과는 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00049
생성물 3 및 중간체 2를 -20℃에서 CH2Cl2/MeOH　=　10:1 용리제 혼합물을 사용하여 실리카 겔 (12　x　2　cm) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 Et2O 또는 PE/CH2Cl2 중에서의 결정화에 의해 단리시켰다. 레베티라세탐을 단리형 49% 수율로 및 99.6% ee로 단리되었다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
스크리닝 실시예 2 : pH 스크리닝
RP 1에 따라, RuO2·xH2O 및 NaIO4를 현탁시켰다. 1을 첨가하고, 반응물을 주어진 온도에서 0.5 h 동안 교반하였다.
Figure pct00054
결과는 표 4에 요약되어 있다.
Figure pct00055
스크리닝 실시예 3 : 파라미터 조합 n( NaIO 4 )*V*C( MeCN )*T의 스크리닝
RP 1에 따라, RuO2·xH2O 및 NaIO4를 현탁시켰다. 1을 첨가하고, 반응물을 주어진 온도에서 0.5 h 동안 교반하였다.
Figure pct00056
결과는 표 5에 요약되어 있다.
Figure pct00057
스크리닝 실시예 4 : 파라미터 조합 n( NaIO 4 )*V*C( MeCN )의 스크리닝
RP 1에 따라, RuO2·xH2O 및 NaIO4를 현탁시켰다. 1을 첨가하고, 반응물을 주어진 온도에서 0.5 h 동안 교반하였다.
Figure pct00058
결과는 표 6에 요약되어 있다.
Figure pct00059
스크리닝 실시예 5 : 파라미터 조합 n( NaIO 4 )*t*C( MeCN )의 스크리닝
RP 1에 따라, RuO2·xH2O 및 NaIO4를 현탁시켰다. 1을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 주어진 시간 동안 교반하였다.
Figure pct00060
결과는 표 7에 요약되어 있다.
Figure pct00061
4.3 고정화된 루테늄 촉매를 이용한 레베티라세탐을 합성을 위한 스크리닝 실시예
4.3.1 C18 역상 물질 상의 RuO 2 · xH 2 O 고정화
스크리닝 실시예 6 : OVAT 실험
칼럼을 제조하고, RP 2에 따라 실험을 수행하였다.
Figure pct00062
결과는 표 8에 요약되어 있다.
Figure pct00063
스크리닝 실시예 7 : 파라미터 조합 C( MeCN )*C( NaIO 4 )* fr 의 스크리닝
칼럼을 제조하고, RP 2에 따라 실험을 수행하였다.
Figure pct00064
결과는 표 9에 요약되어 있다.
Figure pct00065
4.3.2 C18/PAN/ Alox 상의 RuO 2 · xH 2 O 고정화
스크리닝 실시예 8 : OVAT 실험
칼럼을 제조하고, RP 2에 따라 실험을 수행하였다.
Figure pct00066
결과는 표 10에 요약되어 있다.
Figure pct00067
4.3.3 산화알루미늄 상의 RuO 2 · xH 2 O 고정화
스크리닝 실시예 9 : OVAT 실험
칼럼을 제조하고, RP 2에 따라 실험을 수행하였다.
Figure pct00068
결과는 표 11에 요약되어 있다.
Figure pct00069
4.3.4 목탄 상의 RuO 2 · xH 2 O 고정화
스크리닝 실시예 10 : OVAT 실험
RP 2에 따라, 1을 가성 소다 중에서 전기분해하였다.
Figure pct00070
결과는 표 12에 요약되어 있다.
Figure pct00071
4.4 에티라세탐의 전기화학적 합성을 위한 스크리닝 실시예
스크리닝 실시예 11 : 애노드 물질
RP 3에 따라, 1을 가성 소다 중에서 전기분해하였다.
Figure pct00072
결과는 표 13에 요약되어 있다.
Figure pct00073
스크리닝 실시예 12 : 인가된 전하
RP 3에 따라, 1을 가성 소다 중에서 전기분해하였다.
Figure pct00074
결과는 표 14에 요약되어 있다.
Figure pct00075
스크리닝 실시예 13 : 전류 밀도
RP 3에 따라, 1을 가성 소다 중에서 전기분해하였다.
Figure pct00076
결과는 표 15에 요약되어 있다.
Figure pct00077
스크리닝 실시예 14: 염기
RP 3에 따라, 1을 알칼리성 용액 중에서 전기분해하였다.
Figure pct00078
결과는 표 16에 요약되어 있다.
Figure pct00079
스크리닝 실시예 15 : 염기 농도
RP 3에 따라, 1을 가성 소다 중에서 전기분해하였다.
Figure pct00080
결과는 표 17에 요약되어 있다.
Figure pct00081
스크리닝 실시예 16 : 출발 물질 농도
일반 방법 RP3에 따라 수행.
Figure pct00082
결과는 표 18에 요약되어 있다.
Figure pct00083
스크리닝 실시예 17 : 교반 속도
RP 3에 따라, 1을 가성 소다 중에서 전기분해하였다
Figure pct00084
결과는 표 19에 요약되어 있다.
Figure pct00085
스크리닝 실시예 18 : 온도
RP 3에 따라, 1을 가성 소다 중에서 전기분해하였다.
Figure pct00086
결과는 표 20에 요약되어 있다.
Figure pct00087
4.5 전기화학적 NaIO 3 리사이클링을 위한 스크리닝 실시예
스크리닝 실시예 19 : 파라미터 조합 j*Q*C(NaOH)*C( NaIO3 의 스크리닝
RP 4에 따라, 가성 소다 중 BDD 애노드에서 나트륨 아이오데이트를 전기분해하였다.
Figure pct00088
결과는 표 21에 요약되어 있다.
Figure pct00089
Figure pct00090
스크리닝 실시예 20 : 파라미터 조합 j*C(NaOH)의 스크리닝
RP 4에 따라, 가성 소다 중 BDD 애노드에서 나트륨 아이오데이트를 전기분해하였다.
Figure pct00091
결과는 표 22에 요약되어 있다.
Figure pct00092
스크리닝 실시예 21 : 염기 농도 스크리닝
RP 4에 따라, 가성 소다 중 BDD 애노드에서 나트륨 아이오데이트를 전기분해하였다.
Figure pct00093
결과는 표 23에 요약되어 있다.
Figure pct00094
4.6 레베티라세탐 , 에티라세탐 , 상응하는 출발 물질 합성 및 NaIO 3 리사이클링에 대한 구체적인 실시예
참조 실시예 1 : 2 -( 피롤리딘 -1-일) 부탄니트릴 ( rac -4) 합성
Figure pct00095
문헌 [Orejarena Pacheco et al (J. C. Orejarena Pacheco, T. Opatz, The Journal of Organic Chemistry 2014, 79, 5182-5192)]의 변형된 방법에 따라 제조를 수행하였다.
프로판알 (17.97 g, 22.5 mL, 309.3 mmol, 1.1 eq.)을 물 메탄올 혼합물 (2000 mL, 4:1, ~7 mL/mmol)에 용해시키고, NaHSO3 (32.19 g, 309.3 mmol, 1.1 eq.)을 1 분량 첨가하였다. 용액을 2 h 동안 교반하고, 피롤리딘 (20.0 g, 23.53 mL, 281.2 mmol, 1.0 eq.)을 주의 깊게 첨가하였다 (>0.1 mol의 큰 배치는 얼음 배쓰로의 냉각이 필요하였다). KCN (36.62 g, 562.4 mmol, 2.0 eq.)을 주의 깊게 첨가하고, 혼합물을 추가의 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 쿠처-슈토이델(Kutscher-Steudel)에서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (문헌 [F. Kutscher, H. Steudel, in Hoppe - Seyler's Zeitschrift fur physiologische Chemie , Vol. 39, 1903, p. 473.]). 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 알파-아미노니트릴을 증류 (95℃, 23 mbar)에 의해 정제하여 무색 오일 (51%-86%)을 수득하였다. 반응을 10 mmol (711 mg 4)에서 최대 2.0 mol (142 g 4)로 규모를 확대시켰다.
Figure pct00096
참조 실시예 2 : ( S )-2-( 피롤리딘 -1-일) 부탄아미드 (S)- 1 합성
Figure pct00097
문헌 [Xiaofeng et al. (Xiaofeng et al., J. Am. Chem . Soc . 2016, 138, 7872)]에 따라 (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 합서을 수행하였다. 250 mL 플라스크에 2-아미노아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mmol), 1,4-디브로모부탄 (24 mmol), K2CO3 (8.29 g, 60 mmol), KI (332 mg, 2 mmol), 및 아세토니트릴 (80 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열시켰다. 1 d 후, 진한 HCl (50 mL)로 반응을 켄칭하고, 추출을 위해 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 폐기하였다. 수산화칼륨 용액 (50 mL H2O 중 ~15 g, pH > 14)을 이용하여 수성 층을 염기성으로 만들고, 디클로로메탄 (4x50 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 혼합하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 백색 플러프형 고체를 수득하였다. 필요한 경우, 생성물을 주변 온도에서 i-PrOH로 재결정화할 수 있다. 대안적으로, 반응 완료 후, K2CO3을 여과하고, 용매를 제거하고, 고체 조 생성물을 4℃하에 아세톤 중에서 재결정화한다. 결정을 사이클로헥산으로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 생성물을 67% (2.10 g, 13.5 mmol) >99% ee로 수득하였다.
Figure pct00098
참조 실시예 3 : 2 -( 피롤리딘 -1-일) 부탄니트릴 ( 4)로부터 기질 2-( 피롤리딘 -1-일)부탄아미드 (1) 합성
문헌 [Stotani et al. (S. Stotani, C. Lorenz, M. Winkler, F. Medda, E. Picazo, R. Ortega Martinez, A. Karawajczyk, J. Sanchez-Quesada, F. Giordanetto, ACS Combinatorial Science 2016, 18, 330-336.)]의 변형된 방법에 따라 제조를 수행하였다.
2-(피롤리딘-1-일)부탄니트릴 (4, 10.0 g, 72.4 mmol, 1.0 eq.)을 디클로르메탄 (101 mL, 1.4 mL/mmol) 중에 용해시키고, 진한 황산 (142.0 g, 77.0 mL, 1447 mmol, 20.0 eq.)을 1 분량 첨가하였다. 2상 혼합물을 16 h 동안 왕성하게 교반하였다. 2개 층을 분리하고, 황산을 분쇄된 얼음에 천천히 부었다. 빙냉하에 수성 혼합물을 냉 진한 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 14로 염기화하였다. 슬러리를 쿠처-슈토이델 장치에서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (ansgjs [Kutscher. F. et al Hoppe-Seyler's Zeitschrift fur physiologische Chemie, Vol. 39, 1903, p.573]). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 약간 노란색을 띠는 니들형으로서 생성물 (97%-99%)을 수득하였다. 반응을 1 mmol (138.2 mg 4))에서 최대 0.5 mol (69.1 g 4)로 규모를 확대시켰다.
Figure pct00099
참조 실시예 4 : 2 -(2- 히드록시피롤리딘 -1-일) 부탄아미드 (2) 합성
2를 RP 1에 따라 합성하였다. 용리제 혼합물 CH2Cl2/MeOH = 10:1을 사용하여 실리카 겔 (12 x 2 cm) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해; 또는 Et2O 또는 PE/CH2Cl2에서 결정화에 의해 -20℃에서 단리시켰다.
Figure pct00100
합성 실시예 1 : RuO 4 를 이용한 2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)부탄 아미드 (3) 합성
Figure pct00101
산화성 산화루테늄(VIII)을 변형된 프로세스에서 동일계내에서 RuO2*xH2O 및 NaIO4로부터 수득하였다.
2-(피롤리딘-1-일)부탄 아미드 (1, 78.1　mg, 0.5　mmol, 1.0　eq.)를 초음파 처리 (5 분)하에 에틸 아세테이트 (2.5 mL) 중에 용해시키고, RuO2*xH2O (366 ㎍, 2.75 μmol, 0.55 mol%) 및 NaIO4 용액 (5 wt%, 5 mL,
Figure pct00102
2.6 eq.)을 첨가하였다. 반응 바이알을 즉시 닫고, 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (5x3 mL). 혼합된 유기 층을 30 분 동안 2-프로판올 (2 mL)로 처리하고, 주의 깊게 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 35-70 ㎛, 아코스 오가닉스(Arcos Organics)) (사이클로헥산/아세트산 에틸 에스테르 = 3:1, 0.4 bar 질소 과압)에 의해 정제하였다.
2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄 아미드 (3)를 단리시켜 무색 오일로서 76% 수율 (53.4 mg, 0.382 mmol)을 얻었고, 결정이 형성되었다.
Figure pct00103
.
합성 실시예 2 : RuO 4 를 이용한 (S)- 2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)부탄 아미드 ( 3)합성
주로 (S)-거울상이성질체로 구성된 ((S) 거울상이성질체 89.34%; (R) 거울상이성질체 10.66%) 기질 2-(피롤리딘일)부탄 아미드 (1)를 이용하여 합성 실시예 1의 실험을 반복하였다. 조 생성물의 키랄 HPLC (λ = 210 nm; 키랄PAK IB-3 칼럼 (250x4.6 mm, 입자 크기 3 ㎛, 4.6x250 mm; 헥산:에탄올 (0.1% EDA) = 90 : 10) 결과, 라세미화 없이 키랄성이 완전히 보존되는 것으로 나타났다.
합성 실시예 3 : RuO 4 를 이용한 ( S )-2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)부탄 아미드 (3) 합성
용액이 옅은 노란색을 보일 때까지 0.5-1 mol% RuO2·xH2O (0.5 - 1.0 mg, 3.20-6.40 μmol) 및 2.60 eq.의 NaIO4 (356 mg, 1.66 mmol)를 아세토니트릴/물 (2:1) 중에 현탁시켰다. ( S)- 1 (100 mg, 640 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5 h 동안 교반시켰다. 66% GC 수율로 레베티라세탐 (3)을 수득하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 x 2 cm, CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 단리시켰다. 레베티라세탐을 단리형 49% 수율로 및 99.6% ee로 수득하였다.
Figure pct00104
합성 실시예 4 : 고정화된 RuO 4 를 이용한 ( S )-2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)부탄 아미드 (3) 합성
촉매 고정화를 위해, RuO2·xH2O (200 mg)를 산화알루미늄, C18 역상 물질, 폴리아크릴로니트릴, 목탄, 또는 이의 혼합물 (m = 25 g)과 혼합하였다. 제조된 물질을 유리 칼럼 (12 x 1.5 cm)에 로딩하고, 칼럼을 핑크 펌프 (리트모 R033)에 연결하거나, 또는 대안적으로 플래시 어댑터를 사용하여 가압하였다. 산화를 위해, (S)- 1 (100 mg, 640 μmol) 및 2.60 eq.의 NaIO4 (356 mg, 1.66 μmol)를 물/아세토니트릴 (2:1 v/v, 25 mL) 중에 용해시키고, 용액을 칼럼을 통해 펌핑하였다. 시스템을 추가의 10 mL 물로 세정하였다. GC에 의해 내부 표준으로서 카페인 대비로 레베티라세탐 (3)의 수율을 측정하였다. 최대 수율 22%로 레베티라세탐을 수득하였다.
합성 실시예 5 : 회수된 나트륨 아이오데이트의 전기화학적 리사이클링
반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여 루테늄-촉매로부터 나트륨 아이오데이트를 회수하였다. 침전된 미세 결정질 니들을 여과하고, 감압하에 건조시켰다. 아이오데이트가 최대 95% 수율로 단리되었다.
나피온 막이 장착된 분할된 비이커 셀에서, 두 챔버 모두 6 mL의 NaOH 수용액 (1.0 M)으로 충전시켰다. NaIO3 (127 mg, 640 μmol)을 애노드 챔버에 첨가하고, 애노드로서 BDD (붕소 도핑된 다이아몬드), 캐소드로서 스테인리스 스틸, 충전량 Q=3 F, 및 전류 밀도 j=10 mA/㎠를 사용하여 전기분해를 시작하였다. 전기분해 완료 후, 애노드 챔버의 내용물을 1.0 M NaHSO4 수용액으로 산성화하고, LC-PDA로 분석하였다. 86% 수율로 나트륨 퍼아이오데이트를 수득하였다. 파라-퍼아이오데이트 단리를 위해, 침전물을 진공 여과에 의해 여과하고, 진공하에 오산화인 상에서 건조시켰다. 순도를 LC-PDA 및 IR 분석에 의해 제어하였다.
회수된 나트륨 아이오데이트 (2.08 g, 10.5 mmol) 및 수산화나트륨 (2.00 g, 50.0 mmol)을 물 (50 mL) 중에 용해시키고, RP 4에 따라 전기분해하였다. 전류 밀도 j= 50 mA cm-2 및 충전량 Q = 4 F (4055 C)를 적용하였다. LC-PDA에 의해 측정된 바 재현가능한 83% 수율로 나트륨 파라퍼아이오데이트를 수득하였다.
파라-퍼아이오데이트 단리를 위해, 수산화나트륨을 첨가하고, 침전물을 진공 여과에 의해 여과하였다. 고체 잔류물을 물로 세척한 후, 진공하에 오산화인 상에서 데시케이터에서 건조시켰다. 전환/순도를 LC-PDA 및 IR 분석에 의해 제어하였다. 문헌 [Mehltretter et al. and Willard et al. (H. H. Willard, R. R. Ralston, Trans. Electrochem . Soc. 1932, 62, 239; C. L. Mehltretter, C. S. Wise, US2989371A, 1961)]의 방법에 따라 메타-퍼아이오데이트 단리를 수행하였다. 나트륨 파라퍼아이오데이트 (4.00 g, 13.6 mmol), HNO3 (2.2 mL, 65%) 및 물 (8 mL)을 130℃에서 수 분 동안 환류시켰다. 결정화가 시작될 때까지, 물을 증류 제거하였다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 밤새도록 유지시켰다. 결정을 여과하고, 진공하에서 건조시켰다. 나트륨 메타-퍼아이오데이트를 무색 결정으로서 수득하였다 (2.057 g, 9.62 mmol, 71%). IR 데이터는 바이오-래드(Bio-Rad) 데이터베이스에 따랐다 (적외선 스펙트럼 데이터는 바이오-래드/새틀러 IR 데이터 콜렉션(Bio-Rad/Sadtler IR Data Collection) (바이오-래드 라보라토리즈(Bio-Rad Laboratories: 미국 펜실베이니아주 필라델피아))으로부터 입수하였고, https://spectrabase.com에서 살펴볼 수 있다. 스펙트럼 ID (메타-퍼아이오데이트): 3ZPsHGmepSu).
합성 실시예 6 : 전기화학적으로 생산된 NaIO 4 를 이용하여 RuO 4 로 ( S )-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄 아미드 (3) 합성
합성 실시예 6의 방법에 따라, RuO2·xH2O (1 mg) 및 전기화학적으로 생성된 NaIO4 (550 mg, ~4 eq.)를 현탁시켰다. ( S)- 1 (100 mg, 640 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5 h 동안 교반하였다. 내부 표준으로서 카페인을 사용하여 57% GC 수율로 레베티라세탐을 수득하였다.
합성 실시예 7 : 에티라세탐의 전기화학적 합성
나피온 막, 스테인리스 스틸 캐소드, 및 백금 애노드가 장착된 분할된 배치식-전기분해 전지에서, 1 (100 mg, 0.64 μmol)을 전류 밀도 j=15 mA/㎠ 및 인가된 전하 Q= 6 F를 이용하여 40℃ 온도하에 가성 소다 (0.1 M, 6 mL) 중에서 전기분해하였다. 에티라세탐을 29% GC 수율로 수득하였다.
참조 실시예 5 : Au/ Al 2 O 3 -입자 제조
문헌 [Jin et al (X. Jin, K. Kataoka, T. Yatabe, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Angewandte Chemie International Edition 2016, 55, 7212-7217)]의 변형된 방법에 따라 Au/Al2O3-입자의 제조를 수행하였다.
본 실험에서, Al2O3-크로마토그래피 등급 산화알루미늄 분말, 초건조 (시그마-알드리치로부터 구입); 또는 산화알루미늄 90 중성 - 칼럼 크로마토그래피용 - 활성도 1 (매케리-나겔 게엠베하 & Co.KG(Macherey-Nagel GmbH & Co.KG: 독일 뒤렌))을 적용하였다.
Al2O3 (2.0 g)를 HAuCl4·3H2O (8.3 mM, 60 mL) 용액에 첨가하였다. 슬러리를 2 h 동안 왕성하게 교반하였다. pH를 신속하게 10으로 조정하고, 24 h 동안 추가로 교반하였다. 슬러리를 프릿 (공극 크기 ≥3)을 통해 여과하고, 잔류물을 물 (5 x 250 mL)로 세척하였다. 고체를 물 (20 mL)에 현탁시키고, 동결 건조시켜 Au(OH)3/Al2O3-전구체를 수득하였다. 백색 분말을 400℃에서 2 h 동안 하소하여 브로우/보라색 분말로서 Au/Al2O3-입자 (2.0 g)를 수득하였다.
수득된 입자의 금 함: ~0.25 mmol Au/mg 입자 = 4.9% mAu/mg 입자.
하기 전환 실험에서, 50 mg 입자/78 mg 전환되는 기질 적용 = 3.1% mAu/mg 기질, 이는 ~ 2.5 mol% Au에 상응한다.
합성 실시예 8 : Au/ Al 2 O 3 -입자를 이용한 2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일) 부탄아미드 (rac-3) 합성
더 높은 고온하에 물 중 산소 및 Au/Al2O3-입자를 이용하여 2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (rac - 1)의 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (rac - 3)로의 산화를 수행하였다. 일반적으로, 2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (rac - 1)의 산화를 통해 아민 (rac - 1)이 화학식 헤미-아미날 (2)로 빠르게 산화되고, 아민 (rac - 2)이 에티라세탐 (rac-3)으로 더 느리게 2차 산화되는 것으로 밝혀졌다.
하기 반응 조건을 적용시켰다: 2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (1) (78 mg, 50 mmol, 1.0 eq.)를 물 (4 mL) 중에 용해시키고, Au/Al2O3-입자 (50 mg) (참조 실시예 5)를 첨가하였다. 용액 및 헤드스페이스를 산소로 포화시키고, 반응 바이알을 닫고 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 조 생성물을 단리시켰다. 유리 프릿 (공극 크기 ≥3)을 통해 혼합물을 여과함으로써 입자를 회수할 수 있다.
합성 실시예 9 : RuO 2 * xH 2 O / NaIO 4 를 이용한 2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일) 부탄아미드 ( 3)의 대규모 합성
산화루테늄(IV) x-수화물 (4.7 mg, 35.3 mmol)을 플라스크에 배치하고, 나트륨 퍼아이오데이트 용액 (5.0%, 50.0 mL)을 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 용액 (25.0 mL) 및 2-(피롤리딘-1-일) 부탄아미드 (1.00 g, 6.41 mmol, 1.0 eq.)로 커버하였다. 플라스크를 이중 버블 카운터에 연결하고, 30분 동안 교반하였다.
조 생성물을 쿠처-슈토이델 장치 및 에틸 아세테이트를 이용하여 수용액으로부터 추출하였으며, 이소-프로판올 (20.0 mL)은 추출된 플라스크 중 에틸 아세테이트에 첨가되었다. 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물 (953 mg)를 플래시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 무색 고체로서 생성물 (808 mg, 4.75 mmol, 74%)을 수득하였다.
실험 섹션 - 파트 B
1. 물질
(본원에 기술된 바와 같이) 내부적으로 합성된 것을 제외하고, 본원에서 사용된 바와 같은 모든 화학물질은 분석 등급이고, 상업적 공급업체로부터 입수한 것이다.
H2O (10 mL) 중 RuCl3·H2O 스톡 용액 (알파 에이사 47182, 7.9 mg)를 매일 제조하여 새로 생성된 것을 사용하였다 (각 반응을 위해 사용된 1 mL는 0.79 mg RuCl3·H2O를 함유하였다).
2. 방법
GC 세부 사항:
- 조건: 150℃---5분---25℃/분---300℃---5분; Ta det: 300℃; Ta inj: 220℃; 분할 50:1; 플럭스: 1.5 mL/분; 운반체: He
- 칼럼: HP-5; 5% 페닐 메틸 실록산; 30 m, 0.2 mm ID, 0.33 ㎛
- MeOH 중 5 mg/mL
키랄 HPLC 세부 사항:
- 조건: 헵탄:EtOH (90:10), 25℃, λ = 215 nm, 플럭스: 1.0 mL/분
- 칼럼: 키랄팩 ADH 250 x 4.6 mm, 5 ㎛
- 헵탄:EtOH 중 1 mg/mL
3. 실시예 - 상이한 촉매 물질을 이용한 산화 반응
Figure pct00105
후속 섹션에서는 상이한 불균일 산화 촉매 시스템이 피롤리딘 기질 (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (1)의 입체특이적 화학적 산화 (반응식 A)에 적합한지 여부를 조사한 실험을 기술한다. ( S)- 및 (R)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (3) 및 임의로, 중간 헤미-아미날 (2) 산화 생성물의 형성을 분석하였다.
4. 상이한 촉매 물질을 이용한 산화 반응
합성 실시예 10 : RuCl 3 * xH 2 O 및 NaIO 4 를 이용한 ( S )-2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)부탄아미드 합성
H2O 중 RuCl3·H2O의 미리 형성된 용액 (1 mL, 0.79 mg, 3.52 μmol)에 NaIO4 5 wt% 용액 (278 mg, 1.3 mmol, 2.6 eq, 5 mL H2O 중)을 첨가하였다. 형성된 노르스름한 혼합물에 EtOAc (2.5 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해된 (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (1) (78.1 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 실온에서 30분 동안 왕성하게 교반하였다.
이 시간 후, 2-프로판올 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 상간에 침전된 고체를 여과하고, 폐기하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물 (33 mg, 미정제물)을 수득하였다. 가능하게는 (HPLC/MS 및 GC에 의해 확인된 바) 수성 층에 생성물이 존재하는 것에 기인한 낮은 회수율.
HPLC/MS: 33% 최종 생성물 (3)
GC: 58% 최종 생성물 (3), 출발 물질 (1) 부재
키랄 HPLC (미정제물): ee 79% (3)의 (S)-거울상이성질체.
합성 실시예 11 : RuCl 3 * xH 2 O 및 NaIO 4 를 (S)-2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일) 부탄아미드 (3) 합성
RuCl3·nH2O의 미리 형성된 용액 (1 mL, 0.79 mg, 3.52 μmol)에 NaIO4 5wt% 용액 (356 mg, 1.66 mmol, 2.6 eq, 5 mL H2O 중)을 첨가하였다. 형성된 노르스름한 혼합물에 EtOAc (2.5 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해된 (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (1) (100 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 실온에서 10분 동안 왕성하게 교반하였다.
이 시간 후, 2-프로판올 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 상간에 침전된 고체를 여과하고, 폐기하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물 (36 mg, 미정제물)을 수득하였다. 가능하게는 (HPLC/MS 및 GC에 의해 확인된 바) 수성 층에 생성물이 존재하는 것에 기인한 낮은 회수율.
HPLC/MS: 46% 최종 생성물 (3).
GC: 75% 최종 생성물 (3), 출발 물질 (1) 부재
키랄 HPLC (미정제물): ee 92% (3)의 (S)-거울상이성질체.
수성 층을 이소-부탄올로 추출하고 (x3), 건조시키고, 농축시켜 추가의 22 mg 생성물을 수득하였다.
합성 실시예 12 : RuCl 3 * xH 2 O , NaIO 4 및 나트륨 옥살레이트를 이용한 ( S )-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (3) 합성
H2O 중 RuCl3의 미리 형성된 용액 (1 mL, 0.79 mg, 3.52 μmol)에 나트륨 옥살레이트 (8.6 mg, 0.1 eq) 및 NaIO4 5wt% 용액 (356 mg, 1.66 mmol, 2.6 eq. 5 mL H2O 중)을 첨가하였다. 형성된 노르스름한 혼합물에 EtOAc (2.5 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해된 (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (1) (100 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 실온에서 10분 동안 왕성하게 교반하였다.
이 시간 후, 2-프로판올 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 상간에 침전된 고체를 여과하고, 폐기하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켰다.
GC: 6% 출발 물질 (1), 7% 중간 생성물 (2), 68% 최종 생성물 (3)
키랄 HPLC (미정제물): ee 95% (3)의 (S)-거울상이성질체
합성 실시예 13 : RuCl 3 * xH 2 O 및 NaIO 4 / NaClO를 이용한 ( S )-2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)부탄아미드 (3) 합성
미리 형성된 RuCl3· n H2O 용액 (1 mL, 0.79 mg, 3.52 μmol)에 NaIO4 5wt% 용액 (164 mg, 0.77 mmol; 1,2 eq. 5 mL H2O 중)을 첨가하였다. 형성된 노르스름한 혼합물에 EtOAc (2.5 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해된 (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (1) (100 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 실온에서 10분 동안 왕성하게 교반하였다.
GC (1): 48% 출발 물질 (1), 17% 중간 생성물 (2), 24% 최종 생성물 (3)
혼합물에 새로 제조된 NaClO 수용액 (0.263 g, 1.6 mmol, 2.5 eq., 2.5 mL H2O 중)을 소량씩 첨가하였다 (매 30분씩마다 52.6 mg/0.5 mL 용액 첨가).
2.5 h 후, 2-프로판알 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 농축 건조시켰다.
GC (2): 10% 출발 물질 (1), 31% 중간 생성물 (2), 39% 최종 생성물 (3)
키랄 HPLC (미정제물): ee 80% (3)의 (S)-거울상이성질체.
합성 실시예 14 : RuCl 3 * xH 2 O 및 NaIO 4 / NaClO를 이용한 ( S )-2-(2- 옥소피롤리 딘-1-일)부탄아미드 (3) 합성
RuCl3·n H2O (0.79 mg, 3.52 μmol), 나트륨 옥살레이트 (8.58 mg, 0.064 mmol) 및 NaIO4 5wt% 용액 (164 mg, 0.77 mmol, 1,2 eq., 5 mL H2O 중)의 혼합물에 EtOAc (2.5 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해된 (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (1) (100 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 닫고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다.
혼합물에 새로 제조된 NaClO 수용액 (0.263 g, 1.6 mmol, 2.5 eq., 2.5 mL H2O 중)을 소량씩 첨가하였다 (매 30분씩마다 52.6 mg/0.5 mL 용액 첨가).
2시간 30분 후, 2-프로판알 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 농축 건조시켰다.
GC: 17% 출발 물질 (1), 29% 중간 생성물 (2), 41% 최종 생성물 (3)
키랄 HPLC (미정제물): ee 92% (3)의 (S)-거울상이성질체.
합성 실시예 7 내지 11의 실험 세부 사항 및 분석 결과는 하기 표에 요약되어 있다.
하기 표에서 용어 "%eq"는 "mol%"에 관한 것이다.
후속 표에서 적용된 Ru 염의 Mol% 값은 탈수 형태의 염에 관한 것이다.
용어 RuO2* H2O 및 RuCl3* H2O는 각각 RuO2* xH2O 및 RuCl3* xH2O를 지칭하고, 여기서, 상기 염이 존재할 수 있는 상이한 화학량론적 및 비-화학량론적 수화된 형태를 고려하여, x는 0 내지 3 이상 범위의 값이다.
Figure pct00106
합성 실시예 15 : RuCl 3 ·H 2 O 및 NaClO를 이용한 2-(2- 히드록시피롤리딘 -1-일)부탄아미드 (2) 합성
EtOAc (20 mL), ACN (20 mL) 및 H2O (5 mL) 중 (S)-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (1) 용액 (500 mg,3.2 mmol)에 RuCl3·H2O (7.21 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 이어서, NaClO (2.63 g, 16.0 mmol)를 1 h 동안 소량씩 첨가하였다.
1.5 h 후, 혼합물을 GC에 의해 분석하였다:
GC (1): 42% 출발 물질 (1), 47% 중간 생성물 (2)
실온에서 30분 동안 혼합물을 교반하면서, 추가의 NaClO (2.5 equiv.)를 첨가하여 반응을 완료하였다. 이후, 10분 동안 혼합물을 교반하면서, Na2S2O3 aq. sat. 및 MeOH 용액 (2 ml)을 첨가하였다. 반응 미정제물을 농축 건조시켰다.
GC (2): 5% 출발 물질 (1), 73% 중간 생성물 (2), 3% 최종 생성물 (3)
조 반응 물질에 H2O 및 TBME를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 TBME로 3회 추출하고, 증발 농축시켜 90 mg의 조 중간 생성물 (2)을 수득하고, 1H-NMR (MeOD) 및 GC (3)에 의해 분석하였다: 81% 중간 생성물 (2).
수성 층의 GC는 남아있는 생성물을 나타내었고, 이에 i-BuOH로 3회 추출하여 추가로 250 mg의 조 중간 생성물 (2)을 수득하였다.
GC (5): 6% 출발 물질 (1), 74% 중간 생성물 (2), 4% 최종 생성물 (3)
합성 실시예 16 내지 86
후속 섹션에서는 상이한 산화 촉매 존재하에서의 2-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (1)의 2-(2-히드록시피롤리딘-1-일)부탄아미드 (2) 및/또는 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (3)로의 산화를 예시하는 추가의 합성 실시예 13 내지 84를 기술한다. 각 실험 조건 및 결과는 하기 표 25 내지 33에 요약되어 있다. 이들 각 표에서, 하기 약어가 적용된다:
SM = 출발 물질 = (1)
FP = 최종 생성물 = (3)
INT = 중간 생성물 = (2)
Ox = 산화제
후처리 (A): 상 분리 및 유기 상에 i-PrOH 첨가
후처리 (B): 미정제물에 i-PrOH 첨가, 여과 및 상 분리
후처리 (C): Na2S2O3을 반응 혼합물에 첨가
후처리 (D): Na2S2O3 및 MeOH를 반응 혼합물에 첨가 및 농축 건조.
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
실험 섹션 - 파트 A (계속)
스크리닝 실시예 22 : 상이한 수성/유기 용매 시스템 중에서 RuO 2 * xH 2 O / NaIO 4 를 (S)- 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄 아미드 (3) 합성 및 규모 확대
하기 표 35에 명시된 바와 같은 조건하에서 RP 1에 따라 반응을 수행하였다. 관찰된 결과 또한 표 35에 요약되어 있다.
알 수 있는 바와 같이, 에틸 아세테이트/물을 이용한 2상 용매 시스템을 통해 심지어 실온 및 소량의 유기 용매 중에서도 원하는 생성물을 최대 76% 생산하였으며, 이는 기술상의 관점에서 바람직한 것이다. RuO4는 낮은 수분 함량으로 인해 예컨대, 개환 및/또는 중합화와 같은 부반응으로부터 중간체 2가 보호될 수 있는 유기층으로 전달된다고 가정할 수 있다. 극성이 더 강한 생성물 3은 차례로 수성 상으로 전달되고, 여기서, 과산화로부터 보호될 수 있다.
반응은 10배 확대되었고, 74%의 재현재현가능한 수율을 얻었다 (표 35, 엔트리 8, 1.0 g의 (S)-1)). 반응 후, RuO2는 산화알루미늄을 통한 여과에 의해 효율적으로 회수되었고, 나트륨 아이오데이트은 메탄올을 사용한 결정화에 의해 정량적으로 회수되었다 (최대 95% 단리 수율)
Figure pct00119
스크리닝 실시예 23 : 나트륨 아이오데이트의 전기화학적 산화
나트륨 아이오데이트 (0.21 M) 및 수산화나트륨 (1.00 M)을 물에 용해시키고, 플로우 전기분해 전지에서 전기분해하였다. 전기분해 전지에 BDD 애노드 및 스테인리스 스틸 캐소드를 장착하고, 나피온 막으로 분리하였다. 애노드액 및 캐소드액을 캐스케이드 모드로 두 독립 사이클로 펌핑하였다. 핑크 Chem+Tec 게엠베하(Fink Chem+Tec GmbH: 독일 라인펠덴-에흐터딘겐)로부터의 2개의 리트모 R033 펌프를 이용하였다.
선택된 결과는 표 36에 제시되어 있다. 전기분해 조건을 증가된 전류 밀도 j = 100 mA/㎠ (표 36, 엔트리 4-7) 및 인가된 전하 Q = 4 F (표 36, 엔트리 8-10)로 조정하였다. 생성물을 78% 수율로 수득하였고, 이는 48 g의 파라퍼아이오데이트에 상응하는 것이다.
Figure pct00120
합성 실시예 87 : RuO 2 * xH 2 O / NaIO 4 를 이용한 (S)- 2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)부탄 아미드 (3) 합성 및 E-팩터 (EF) 및 원자 효율 (AE) 계산
하기 표 37에 명시된 바와 같은 조건하에서 RP 1에 따라 반응을 수행하고, EF 및 AE 파라미터를 하기 공식에 따라 결정하였다:
Figure pct00121
Figure pct00122
스크리닝 실시예 23 : 플로우 전기분해 개발 및 규모 확대
나트륨 아이오데이트 (0.21 M) 및 수산화나트륨 (1.00 M)을 물에 용해시키고, 플로우 전기분해 전지에서 전기분해하였다. 전기분해 전지에 BDD 애노드 및 스테인리스 스틸 캐소드를 장착하고, 나피온 막으로 분리하였다. 애노드액 및 캐소드액을 캐스케이드 모드로 두 독립 루프로 펌핑하였다. 핑크 Chem+Tec 게엠베하 (독일 라인펠덴-에흐터딘겐)로부터의 2개의 리트모 R033 펌프를 이용하였다. 결과는 표 37에 요약되어 있다.
<표 37>
Figure pct00123
합성 실시예 88 : 파라퍼아이오데이트의 메타퍼아이오데이트로의 재결정화
나트륨 파라퍼아이오데이트 (4.00 g, 13.6 mmol), HNO3 (2.2 mL, 65%) 및 물 (8 mL)을 130℃에서 수분 동안 환류시켰다. 결정화가 시작될 때까지 물을 증류시켰다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 밤새도록 유지시켰다. 결정을 여과하고, 진공하에서 건조시켰다. 무색 결정으로서 나트륨 메타퍼아이오데이트 (2.057 g, 9.62 mmol, 71%)를 수득하였다. IR 데이터는 바이오-래드 데이터베이스에 따랐다 (적외선 스펙트럼 데이터는 바이오-래드/새틀러 IR 데이터 콜렉션 (바이오-래드 라보라토리즈 (미국 펜실베이니아주 필라델피아)으로부터 입수하였고, https://spectrabase.com에서 살펴볼 수 있다. 스펙트럼 ID (메타-퍼아이오데이트): 3ZPsHGmepSu).
합성 실시예 89 : 회수된 나트륨 아이오데이트를 이용한 전기분해
알콜 (메탄올 또는 이소-프로판올) 및 수산화나트륨 (2.00 g, 50.0 mmol)의 첨가를 통한 침전에 의해 레베티라세탐 합성 중 루테늄-촉매화된 단계로부터 회수된 나트륨 아이오데이트 (2.08 g, 10.5 mmol)를 물 (50 mL)에 용해시키고, RP 3에 따라 전기분해하였다. 전류 밀도 j = 50 mA cm-2 및 전하량 Q = 4 F (4055 C)를 인가하였다. LC-PDA에 의해 측정된 바, 83%의 재현가능한 수율로 나트륨 파라퍼아이오데이트를 수득하였다.

Claims (29)

1) 하기 화학식 I의 비-산화된(non-oxidized) 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물을 산화 촉매와 접촉시키고, 이에 의해 화학식 I의 화합물에서 헤테로사이클릭 알파-아미노 기를 산화시키고, 특히, 이에 의해 케토- 또는 히드록실 기를 화학식 I의 화합물의 이의 알파-메틸렌 기에서 헤테로사이클릭 아미노 잔기 내로 도입시키거나, 또는
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 전기화학적 (애노드) 산화(electrochemical (anodic) oxidation)를 수행하는 단계; 및
2) 임의로, 하기 화학식 II의 화합물을 단리(isolating)시키는 단계를 포함하는,
화학식 II의 산화된 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물을 제조하기 위한 공정:
Figure pct00124

Figure pct00125

상기 식에서,
기 Z는 단일 또는 이중 결합을 통해 헤테로사이클릭 고리에 결합하고, -OH 및 =O로부터 선택되고;
n은 0 또는 정수 1 내지 4이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 기를 나타내고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 기를 나타내거나; 또는 이것이 결합되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 고리 헤테로원자를 지니는 포화 또는 불포화, 비-방향족 또는 방향족, 헤테로사이클릭 4- 내지 7-원 고리 기(ring group)를 형성한다.
제1항에 있어서, 산화 촉매가
a) 임의로 고정화된 무기 루테늄 염, 특히, 루테늄 (+III), (+IV), (+V), 또는 (+VI) 염, 더욱 특히, 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염, 및 동일계내에서(in situ), 및 임의로, 1가 또는 다가 금속 결합 리간드, 예를 들어, 나트륨 옥살레이트 (ox) 또는 아세틸아세토네이트 (acac)의 존재하에서 루테늄 양이온, 특히, 루테늄 (+III), (+IV), (+V), 또는 (+VI) 양이온, 더욱 특히, 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 양이온을 특히 루테늄 (+VIII)으로 산화시킬 수 있는 적어도 하나의 산화제;
b) 무기 철 (+II) 또는 (+III) 염, 및, 및 동일계내에서, 및 임의로, 1가 또는 다가 금속 리간드, 예를 들어, 나트륨 옥살레이트 옥살레이트 (ox) 또는 아세틸아세토네이트 (acac)의 존재하에서 철 (+II) 또는 (+III) 양이온을 산화시킬 수 있는 적어도 하나의 산화제
c) I2/NaHCO3
d) Au 코팅된 Al2O3; 및
e) 이의 조합으로부터 선택되는 공정.
제2항에 있어서, 무기 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염이 RuCl3, RuO2 및 이의 각각의 수화물, 특히, 일수화물로부터 선택되고, 여기서, 산화제가
a) 알칼리 퍼할로게네이트, 및 이의 수화물
b) 알칼리 히포할로게나이트, 및 이의 수화물
c) 옥손(Oxone) (MPS, 칼륨 모노퍼술페이트)
d) 임의로, KOtBu와 조합된, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (T-HYDRO),
e) HIO4
f) KBrO3
g) 초고원자가 아이오다이드 화합물(hypervalent iodide compound), 예컨대, DIB (디아세톡시아이오도벤젠), 및
h) 이의 조합으로부터 선택되는 공정.
제2항에 있어서, 무기 철 (+II) 또는 (+III) 염이 FeCl2, FeCl3, FeSO4 및 각각의 수화물로부터 선택되고, 여기서 산화제는
a) 과산화수소
b) T-HYDRO
c) PhCO3tBu 및
d) 이의 조합으로부터 선택되는 공정.
제3항에 있어서, 산화제가
a) 알칼리 금속 퍼아이오데이트로서, 여기서, 퍼아이오데이트는 파라-퍼아이오데이트, 메타-퍼아이오데이트, 오르토-퍼아이오데이트 또는 상기 퍼아이오데이트 중 2 또는 3개의 혼합물이고, 특히, 파라-퍼아이오데이트, 메타-퍼아이오데이트, 또는 파라-퍼아이오데이트 및 메타-퍼아이오데이트의 혼합물, 상기 알칼리 금속 퍼아이오데이트의 이중 염(double salt), 예컨대, NaIO4*2NaOH이고; 여기서, 알칼리 금속은 특히,나트륨인 알칼리 금속 퍼아이오데이트;
b) 알칼리 금속 히포할로게나이트, 특히, 알칼리 금속 히포클로라이트, 더욱 특히, NaOCl, 및 이의 수화물, 특히, NaOCl *5 H2O;
c) a) 및 b)의 혼합물; 또는
d) a), 및 과산화수소; 옥손 (MPS, 칼륨 모노퍼술페이트); 임의로, KOtBu와 조합된 T-HYDRO; I2/NaHCO3; HIO4 , KBrO3 및 초고원자가 아이오다이드 화합물, 예컨대, DIB (디아세톡시아이오도벤젠)로부터 선택되는 적어도 하나의 공동-산화제의 혼합물로부터 선택되는 공정.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 생성물이 산화 생성물로서 화학식 II의 화합물, 또는 적어도 2개의 화학식 II의 화합물의 혼합물을 포함하는 공정.
제6항에 있어서, 반응 생성물이 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물, 또는 상기 화합물 중 적어도 2개의 혼합물을 포함하는 공정:
Figure pct00126
Figure pct00127

상기 식에서,
n 및 R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 생성물이 입체이성질체상 본질적으로 순수한 또는 풍부한 형태(enriched form)로, 또는 적어도 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 화학식 III 또는 IV의 화합물을 포함하는 공정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 상기 비-산화된(non-oxidized) 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물이 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 입체이성질체상 본질적으로 순수한 또는 풍부한 형태로 적용되는 공정.
제9항에 있어서, 산화 반응이 특히, 알파-탄소 원자에서 입체화학적 배위의 본질적인 유지하에 수행되는 공정.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 생성물이 화학식 IV의 화합물의 하기 입체이성질체 중 하나, 또는 이의 혼합물을 포함하는 공정:
Figure pct00128
또는
Figure pct00129

상기 식에서,
n 및 R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
제11항에 있어서, 반응 생성물이 하기 화학식 LIVa 또는 LIVb의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물을 포함하는 공정:
Figure pct00130
Figure pct00131
.
제11항에 있어서, 반응 생성물이 하기 화학식 LVIa 또는 LVIb의 입체이성질체, 또는 이의 입체이성질체 (부분입체이성질체)의 혼합물을 포함하는 공정:
Figure pct00132
Figure pct00133
.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 생성물이 하기 화학식 LV의 화합물을 포함하는 공정:
Figure pct00134
.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화가 0 내지 30℃ 범위의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 수용액 또는 유기 수용액을 산화 촉매와 반응시킴으로써 수행되는 공정.
제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 산화가 상기 화학식 I의 화합물을 촉매량의 상기 무기 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염 및 산화제와 반응시킴으로써 수행되고, 여기서, 화학식 I'의 화합물 및 산화제의 초기 몰비가 1:1 내지 1:5, 특히, 1:1.5 내지 1:3 범위인 공정.
제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 1가 또는 다가 금속 리간드가 반응 혼합물에 첨가되고, 이로써, 루테늄 (+III) 또는 (+IV) 염 대 리간드의 몰비가 1:1 내지 1:5, 특히, 1:1.5 내지 1:2.5 범위인 공정.
아미드 기의 카르보닐 C-원자의 알파 위치에서의 비대칭 탄소 원자에서의 사이클릭 아미노 치환기를 지니는, 헤테로사이클릭 알파-아미노 아미드 화합물의 산화 방법에서의, 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 촉매 또는 촉매 조합의 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 전기화학적 산화가 하기 조건:
a) 유리 유사 탄소 (glass-like carbon; GLC), 흑연, 붕소 도핑된(boron-doped) 다이아몬드 (BDD), 탄소 섬유, Ni, Pt, Cu, 및 Au, 및 특히, Pt, GLC 또는 BDD로부터 선택되는 애노드 물질(anode material),
b) 0.001 내지 0.1 M의 초기 농도의 적어도 하나의 화학식 I'의 화합물의 수용액,
c) pH 7 이상, 특히, 8 이상의 수용액,
d) 0 내지 80℃ 범위의 온도
e) 1 내지 30 V 범위의 전압,
f) 0.5 내지 500 mA/㎠ 범위의 전류 밀도; 및
g) 1 내지 10 패럿(Farad) 범위의 인가된 전하,
특히, 적어도 특징 a), b), c), f) 및 g)를 포함하는 조합 중 적어도 하나의 조건하에서 수행되는 공정.
제3항 또는 제5항에 있어서, 소비된 알칼리 퍼할로게네이트 산화제의 회수 및 전기화학적 리사이클링(electrochemical recycling), 특히, 다시 알칼리 퍼할로게네이트 산화제로의 알칼리 할로게네이트의 전기화학적 산화를 추가로 포함하는 공정.
제20항에 있어서, 전기화학적 리사이클링이 다시 알칼리 퍼할로게네이트 산화제로의 알칼리 할로게네이트의 애노드 산화를 포함하는 공정.
제20항 또는 제21항에 있어서, 붕소 도핑된 다이아몬드 애노드가 적용되는 공정.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 산화가 하기 조건:
a) 0.001 내지 10 M의 초기 농도의 적어도 하나의 알칼리 할로게네이트의 수용액,
b) pH 7 이상의 수용액,
c) 0 내지 80℃ 범위의 온도
d) 1 내지 30 V 범위의 전압
e) 10 내지 500 mA/㎠ 범위의 전류 밀도; 및
f) 1 내지 10 패럿 범위의 인가된 전하,
특히, 적어도 특징 a), b), e) 및 f)를 포함하는 조합 중 적어도 하나의 조건하에서 수행되는 공정.
나트륨 아이오데이트 수용액의 나트륨 퍼아이오데이트로의 전기화학적 애노드 산화를 포함하고, 여기서, 특히, 붕소 도핑된 다이아몬드 애노드가 적용되는, 나트륨 퍼아이오데이트를 제조하기 위한 공정.
제24항에 있어서, 애노드 산화가 하기 조건:
a) 0.001 내지 10 M의 초기 농도의 적어도 하나의 나트륨 아이오데이트의 수용액,
b) pH 12 이상의 수용액,
c) 0 내지 80℃ 범위의 온도,
d) 1 내지 30 V 범위의 전압,
e) 10 내지 500 mA/㎠ 범위의 전류 밀도; 및
f) 1 내지 10 패럿 범위의 인가된 전하,
특히, 적어도 특징 a), b), e) 및 f)를 포함하는 조합 중 적어도 하나의 조건하에서 수행되는 공정.
제24항 또는 제25항에 있어서, 나트륨 아이오데이트의 수용액이 0.3 내지 5 M, 바람직하게, 0.6 내지 3 M, 특히, 0.9 내지 2 M 범위 및 구체적으로, 1 M의 초기 몰 농도(initial molarity)의 NaOH를 함유하는 공정.
제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 염기 대 아이오데이트의 비가 10:1 이상, 또는 10:1 내지 1:1, 더욱 특히, 8:1 내지 2:1, 더욱더 특히, 6:1 내지 3:1 범위, 및 구체적으로, 5:1 내지 4:1 범위인 공정.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 애노드 산화가 하기 조건:
- 배치식 전기분해(batch electrolysis)에서 전류 밀도 j 범위 50 내지 100 mA/㎠; 또는 플로우(flow) 전기분해에서 전류 밀도 j 범위 400 내지 500 mA/㎠ (예를 들어, 유속(flow rate) 7.5 L/h 및 48 ㎠ 애노드 표면적에서 관찰)
- 인가된 전하 Q 범위 3 내지 4 F
- 초기 농도 co (NaIO3) 약 0.21 M
- 초기 농도 co (NaOH) 약 1.0 M
- co (NaIO3):co (NaOH)의 비 약 1:5 중 적어도 하나의 조건하에서 수행되는 공정.
제28항에 있어서, 애노드 산화가 하기 조건:
- 배치식 전기분해에서 전류 밀도 j 범위 50 내지 100 mA/㎠; 또는 플로우 전기분해에서 전류 밀도 j 범위 400 내지 500 mA/㎠ (예를 들어, 유속 7.5 L/h 및 48 ㎠ 애노드 표면적에서 관찰)
- 인가된 전하 Q 범위 3 내지 4 F
- 초기 농도 co (NaIO3) 약 0.21 M
- 초기 농도 co (NaOH) 약 1.0 M
- co (NaIO3):co (NaOH)의 비 약 1:5의 조합하에서 수행되는 공정.
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