CN107827802A - 一种d‑脯氨酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于手性有机化合物合成技术领域，特别涉及一种D‑脯氨酸的合成方法，取吡咯烷‑2‑甲醛溶于有机溶剂中，加入催化剂和有机碱叔丁醇钾进行不对称催化加氢反应，得到中间物Ⅱ；中间物Ⅱ与氧化剂进行氧化反应，得到产物D‑脯氨酸Ⅲ；本发明D‑脯氨酸的合成方法中使用的催化剂量小，且催化剂可以反复使用，节约成本；本发明在合成过程中采用的溶剂均为常用溶剂，成本低廉，无毒无污染，绿色环保；本发明的合成方法工艺简单，收率高于现有技术，得到产品的光学纯度高，适用于工业化生产。

Description

一种D-脯氨酸的合成方法
技术领域
本发明属于手性有机化合物合成技术领域，特别涉及一种D-脯氨酸的合成方法。
背景技术
D-氨基酸广泛存在于生命物质中，人体某些组织和体液中也存在着各种游离的D-氨基酸，最近发现肾脏某些疾病与体内D-氨基酸水平有关,因而研究D-氨基酸对于了解某些生理机制、疾病致病因子和衰老机制等具有重要意义,亦可用于合成β-内酰胺类抗生素和生理活性肽。目前D-氨基酸的生产，多数是用合成方法制备外消旋体，然后进行拆分得到旋光异构体。因此，外消旋氨基酸的拆分是D-氨基酸生产中的一个重要的步骤。外消旋氨基酸最常用的拆分方法之一是化学拆分法，即使将外消旋的酸(或碱)与旋光性的碱(或酸)反应，便生成非对映体的盐。然后再利用非对映体盐物理性质上的差异达到分离的目的。氨基酸既含有酸性基团，又含有碱性基团，是两性化合物，刚好符合这一性质，可以通过此方法得到旋光氨基酸，同时，游离出手性的酸或碱，循环使用。
然而，通过普通化学拆分法最多只能得到50％D-型旋光活性氨基酸，另外50％则是L-型异构体，为了提高拆分收率，需要将L-型氨基酸通过消旋化的方法转变成外消旋体然后循环使用，但是总收率还是较低，在拆分步骤中，会有非对映异构体的夹带析出，致使ee值较低，增加一个消旋化步骤，工序增加，各方面的消耗增加。
另一种拆分方法是不对称转换，是改进的化学拆分法。不对称转换工艺作为光学活性化合物的先进的拆分方法，不对称转换法就是将过饱和体系中目的对映体的优先结晶和非目的对映体的外消旋化“一锅烩”完成。这种方法省去了经典拆分中的消旋化步骤，避免了另一种对映体的损失，使拆分效率大大提高，也避免了经典拆分中因对映体的浓度增加而导致的夹带现象，使光学纯度得到保证。
D-脯氨酸(proline)是合成各种光学活性化合物、毗咯烷衍生物的重要中间体，也是重要的手性试剂之一。制备D-脯氨酸方法一般是先合成外消旋脯氨酸，然后用化学方法拆分。由于外消旋脯氨酸其合成困难，因此拆分所得D-脯氨酸价格昂贵，不利于工业化生产。不对称转化中需要对使用的酒石酸盐进行再处理，才可以再次利用，不利于成本的降低，比例与工业化生产。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种D-脯氨酸的合成方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种D-脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：
S1、取吡咯烷-2-甲醛溶于有机溶剂中，加入催化剂和有机碱叔丁醇钾进行不对称催化加氢反应，得到中间物Ⅱ；
S2、取中间物Ⅱ，加入氧化剂进行氧化反应，得到产物D-脯氨酸Ⅲ；
优选地，步骤1中所述的吡咯烷-2-甲醛、催化剂、叔丁醇钾的摩尔比值是1:0.001-0.0001:0.1-0.2，吡咯烷-2-甲醛与有机溶剂的体积比为1:5-10。
优选地，所述步骤1的反应条件为：反应温度为20-25℃，压强为2-4MPa，反应时间为3-5小时。
优选地，步骤1中所述的加氢催化剂为(R)-SpiroPAP-Me-Ir。
优选地，所述步骤1加氢反应中氢源为氢气。
优选地，步骤1中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或两种以上的组合。
优选地，步骤2中所述氧化剂为高锰酸钾或者重铬酸钾。
优选地，中间物Ⅱ与氧化剂的摩尔比值为1:1.0-1.5。
优选地，所述步骤2中还加入水作为溶剂，所述中间物Ⅱ与水的体积比是1:10-15。
优选地，所述步骤2的反应条件为：反应温度为15-20℃,反应时间为2-4小时。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
本发明D-脯氨酸的合成方法中使用的催化剂量小，且催化剂可以反复使用，节约成本；
本发明在合成过程中采用的溶剂均为常用溶剂，成本低廉，无毒无污染，绿色环保；
本发明的合成方法工艺简单，收率高于现有技术，得到产品的光学纯度高，适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
步骤(1)合成中间物Ⅱ
将50g原料吡咯烷-2-甲醛、6.2g叔丁醇钾和250ml无水乙醇加入至氢化釜中，搅拌均匀，再加入0.075g(R)-SpiroPAP-Me-Ir，密封；氮气置换3次，氢气置换5次，加压至2-4MPa，，充分搅拌，20-25℃反应4小时；应及时补充氢气保持压力，HPLC监控至无原料点；取出料液后先过滤，得到固体为催化剂可以反复使用；滤液加入1.5g活性炭，保温搅拌30分钟。过滤，滤液60度下减压蒸干，用少量乙醇带2次至干，得到油状物中间体Ⅱ50.5g，备用。
步骤(2)合成D-脯氨酸
将油状物中间体Ⅱ50.5g加入到烧瓶中，再加入350ml水，搅拌均匀，保持反应液温度在15-20℃时，滴加高锰酸钾94.8g溶于155ml水中配出的溶液，约1.5-2.5h加完，再保温反应0.5-1.5h，滴加饱和亚硫酸氢钠溶液直到高锰酸钾溶液颜色消失；抽滤，滤饼用水洗涤，合并滤液和洗涤液，减压浓缩至约100ml，用浓盐酸调节pH至2，再浓缩干，加甲醇溶解，搅拌均匀，过滤掉不溶物，滤液浓干用丙酮重结晶得到D-脯氨酸55g，产率为95.65％，ee值为99％。
实施例2
D-脯氨酸合成方法中，各原料的添加比例是影响收率的重要因素。保持实施例1的其他条件不变，仅仅改变各原料的添加比例制备D-脯氨酸，收率情况如下：
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、取吡咯烷-2-甲醛溶于有机溶剂中，加入催化剂和有机碱叔丁醇钾进行不对称催化加氢反应，得到中间物Ⅱ；
S2、取中间物Ⅱ，加入氧化剂进行氧化反应，得到产物D-脯氨酸Ⅲ；
2.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1中所述的吡咯烷-2-甲醛、催化剂、叔丁醇钾的摩尔比值是1:0.001-0.0001:0.1-0.2，吡咯烷-2-甲醛与有机溶剂的体积比为1:5-10。
3.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤1的反应条件为：反应温度为20-25℃，压强为2-4MPa，反应时间为3-5小时。
4.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1中所述的加氢催化剂为(R)-SpiroPAP-Me-Ir。
5.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤1加氢反应中氢源为氢气。
6.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或两种以上的组合。
7.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤2中所述氧化剂为高锰酸钾或者重铬酸钾。
8.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤2中所述中间物Ⅱ与氧化剂的摩尔比值为1:1.0-1.5。
9.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤2中还加入水作为溶剂，所述中间物Ⅱ与水的体积比是1:10-15。
10.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤2的反应条件为：反应温度为15-20℃,反应时间为2-4小时。
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