CN110845433A - 制备高纯度(r)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备高纯度(R)‑4‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑3‑恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,包括以下步骤:D‑丝氨酸与二氯亚砜在甲醇中反应得到化合物2;化合物2与Boc酸酐在三乙胺下反应得到化合物3;化合物3与2,2‑二甲氧基丙烷在三氟化硼二乙醚下反应得化合物4;化合物4与DIBAL‑H在‑60~‑80℃下进行还原得到粗品,再与亚硫酸钠反应成盐纯化,得到高纯度(R)‑4‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑3‑恶唑啉羧酸叔丁酯。本发明利用亚硫酸钠与醛基的性质成盐,成盐得产物纯度可以达到98%,符合工业标准,更利于生产操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备方法,具体涉及制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法。
背景技术
(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯(化合物I)是一种应用广泛的医药中间体、材料中间体。
目前制备式I所示化合物的方法,一般以D-丝氨酸为原料,公开文献如下:
(1)Med.Chem.Commun.,2014,5,1693发表了一种制备式1化合物的合成方法,主要步骤如下所示:
该工艺的主要缺陷是:第一步反应使用强碱,可能导致化合物消旋,溶剂为叔丁醇,后处理浓缩温度较高。第二步使用碘甲烷,毒性大,且价格较贵。且最终并没有纯化步骤,而是粗品继续向下面的步骤进行,带入的杂质没有进行纯化,化合物5的质量标准也无法建立,不能形成好的质量控制。
(2)Chem.Eur.J.2009,15,4428-4436中也有提到式I的合成,其主要步骤如下:
该工艺的主要缺陷是:第一步使用的二氧六环作为溶剂,后处理涉及萃取操作,第二步使用碘甲烷和DMF,试剂有毒且后处理也需要萃取,DMF水溶液需要进行专业的废水处理,增加三废成本;第四步使用危险的四氢铝锂(LAH),在加入和淬灭时都比较危险,放大生产不好操作,危险系数也较高,且过度还原为醇,该体系产品还容易消旋化;还需要最后一步进行TEMPO氧化,增加线路步骤,也相应的增加了人力成本和生产成本。
(3)Eur.J.Med.Chem.2005,40,805-810中也有提到式I的合成,其主要步骤如下:
该工艺的主要缺陷是:化合物12为甲酯,相比我方路线中使用的原料酸,价格较贵;文献报道的产品为消旋体,未能得到单一构型;产品沸点高,需要高真空度精馏纯化,对设备要求高,而且产品稳定性差受热易分解,不利于大批量生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有制备(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法危险系数高、成本高,不利于工业化生产,目的在于提供制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2- 二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,解决现有制备(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法不利于工业化生产的问题。
本发明通过下述技术方案实现:
制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,包括以下步骤:
S1、以化合物1制备化合物2,化合物1为D-丝氨酸;
化合物1为:
化合物2为:
S2、以化合物2制备化合物3;
化合物3为:
S3、以化合物3制备化合物4;
化合物4为:
S4、以化合物4制备产品化合物5,产品化合物5为高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3- 恶唑啉羧酸叔丁酯;
本发明提供了一种低成本、适合工业化生产高纯度的(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯(化合物I)的制备方法。
本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种制备高纯度化合物I的新方法。该方法是用便宜易得的原料,中间体不需纯化,以较高的收率合成化合物I,成本较低,更适合商业化生产。具体合成路线如下:
本发明利用亚硫酸钠与醛基的性质成盐,该方法能够适合工业放大生产,成盐得产物纯度可以达到98%,符合工业标准,相比于其他纯化方法,成盐方法更简单,更利于生产操作。
所述的制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,包括以下步骤:
S1、以化合物1制备化合物2:化合物1与二氯亚砜在甲醇中反应得到化合物2;
S2、以化合物2制备化合物3:化合物2与Boc酸酐在三乙胺下反应得到化合物3;
S3、以化合物3制备化合物4:化合物3与2,2-二甲氧基丙烷在三氟化硼二乙醚下反应得化合物4;
S4、以化合物4制备产品化合物5:化合物4与DIBAL-H在-60~-80℃下进行还原得到粗品,再与亚硫酸钠反应成盐纯化,得到高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯。
所述的制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,包括以下步骤:
S1、以化合物1制备化合物2:将化合物1溶解在甲醇中,降温至0~10℃,滴加二氯亚砜,滴加完毕,自然回温至20~30℃,反应5~15小时,中控反应完毕,直接浓缩至干,得到化合物2,该产物不需纯化可直接进行下一步;
S2、以化合物2制备化合物3:将化合物2和有机溶剂加入反应瓶中,呈混悬状态,滴加三乙胺的过程中,有升温现象,控温0~10℃滴加Boc2O,滴加完毕,反应10~30小时,中控反应完毕,水洗两次,食盐水洗一次,硫酸钠干燥后,浓缩至干,得到化合物3,该产物不需纯化可直接进行下一步;
S3、以化合物3制备化合物4:室温下将化合物3,二氯甲烷加入洁净干燥的反应瓶中,氮气保护,搅拌下冰盐水浴降温至0~5℃;维持体系温度0~5℃,滴加2,2-二甲氧基丙烷的二氯甲烷溶液,维持体系温度0~5℃,滴加三氟化硼乙醚溶液,滴加完后缓慢升温至室温反应 17小时;后处理进行萃取洗涤,得到化合物4,该产物不需纯化可直接进行下一步;
S4、以化合物4制备产品化合物5:在室温下将化合物4、二氯甲烷加入至洁净干燥的反应器中,氮气保护,搅拌下降温至-80℃以下;维持体系温度低于-80℃,滴加二异丁基氢化铝正己烷溶液,维持体系温度低于-80℃,缓慢滴加乙醇,滴毕搅拌10min淬灭,将反应液倒入至搅拌下的-5℃盐酸水溶液中,搅拌10min淬灭,静置分层,水相用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,饱和氯化钠水溶液洗涤一次,分层,减压浓缩得化合物5粗品;在洁净干燥的反应器中加入化合物5粗品,再加入亚硫酸氢钠水溶液,搅拌3h,反应液用甲基叔丁基醚萃取三次,用饱和碳酸钠溶液调节pH=9~10,搅拌2h,二氯甲烷萃取,水洗涤两次,饱和氯化钠水溶液洗涤两次,过滤,减压浓缩得产品化合物5的精制产品,即为高纯度(R)-4-甲酰基-2,2- 二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯。
优选地,步骤S2中有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃中的一种或多种。
进一步优选地,步骤S2中有机溶剂为二氯甲烷。
本发明与现有技术相比,具有如下的优点和有益效果:
1、本发明制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法使用便宜易得的原料,中间体不需纯化,可得到高纯度和高产率化合物I,成本较低,三废更少,更适合商业化生产;
2、本发明制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法利用亚硫酸钠与醛基的性质成盐,该方法能够适合工业放大生产,成盐得产物纯度可以达到98%,符合工业标准,相比于其他纯化方法,成盐方法更简单,更利于生产操作。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解,构成本申请的一部分,并不构成对本发明实施例的限定。在附图中:
图1为本发明合成路线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白,下面结合实施例和附图,对本发明作进一步的详细说明,本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明,并不作为对本发明的限定。
实施例1
如图1所示,本发明制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,包括以下步骤:
S1、以化合物1制备化合物2:化合物1与二氯亚砜在甲醇中反应得到化合物2;
S2、以化合物2制备化合物3:化合物2与Boc酸酐在三乙胺下反应得到化合物3;
S3、以化合物3制备化合物4:化合物3与2,2-二甲氧基丙烷在三氟化硼二乙醚下反应得化合物4;
S4、以化合物4制备产品化合物5:化合物4与DIBAL-H在-60~-80℃下进行还原得到粗品,再与亚硫酸钠反应成盐纯化,得到高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯。
合成路线如下:
本发明利用亚硫酸钠与醛基的性质成盐,该方法能够适合工业放大生产,成盐得产物纯度可以达到98%,符合工业标准,相比于其他纯化方法,成盐方法更简单,更利于生产操作。
实施例2
基于实施例1,本发明制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,具体步骤如下:
S1、以化合物1制备化合物2,合成路线如下:
室温下将甲醇(4.2L)和化合物1(0.7kg,6.66mol)加入5L洁净干燥的四口瓶中,氮气保护,搅拌下冰盐水浴降温至0~5℃;维持体系温度0~5℃,滴加二氯亚砜(0.9075kg,7.63 mol,耗时6h),体系呈白色浑浊状;滴加完毕后,将体系缓慢升温至室温反应15小时。
将反应液转移至5L洁净干燥的单口瓶中减压浓缩,至无明显馏分流出时停止,得到化合物2(1.036kg,6.66mol,粗品收率=100%)。
S2、以化合物2制备化合物3,合成路线如下:
室温下将化合物2(1.036kg,6.66mol)、二氯甲烷(10L)加入至20L洁净干燥的四口瓶中,氮气保护,搅拌下冰盐水浴降温至0~5℃;维持体系温度低于10℃,缓慢加入三乙胺(1.34kg,13.24mol);加毕,继续将体系温度冰盐水浴降温至0℃~5℃,维持体系温度0~5℃,滴加二碳酸二叔丁酯(1.52kg,6.96mol,耗时3h),滴加完后缓慢升温至室温反应20小时,
TLC中控,茚三酮显色,反应完毕,用自来水(4kg*2)洗涤两次,有机相再用盐酸水溶液(175mL盐酸,4.025L自来水)洗涤两次,饱和氯化钠水溶液(4L)洗涤两次。合并有机相减压浓缩,得到化合物3(1.36kg,粗品收率=93.2%)。
S3、以化合物3制备化合物4,合成路线如下:
室温下将化合物3(1.36kg,6.21mol)、二氯甲烷(20000ml)加入至50L洁净干燥的反应釜中,氮气保护,搅拌下冰盐水浴降温至0~5℃;维持体系温度0~5℃,滴加2,2-二甲氧基丙烷二氯甲烷溶液(1.93kg 2,2-二甲氧基丙烷,5L二氯甲烷,耗时1h),维持体系温度0~5℃,滴加三氟化硼乙醚二氯甲烷溶液(92.97g三氟化硼乙醚溶液,5L二氯甲烷,耗时1.5h),滴加完后缓慢升温至室温反应17小时,TLC中控,反应完毕,向反应釜中加入饱和碳酸钠水溶液(3.75L),搅拌10min,静置,分层,有机相用自来水(7.5L)洗涤一次,饱和氯化钠水溶液(7.5L)洗涤一次,加入元明粉(1kg)干燥,抽滤,减压浓缩得到化合物4(1.489kg,粗品收率=92.5%)。
S4、以化合物4制备产品化合物5:化合物4与DIBAL-H在-60~-80℃下进行还原得到粗品,再与亚硫酸钠反应成盐纯化,得到高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯,合成路线如下:
室温下将化合物4(1.489kg,5.74mol)、二氯甲烷(20L)加入至50L洁净干燥的反应釜中,氮气保护,搅拌下液氮乙醇浴降温至-80℃以下;维持体系温度低于-80℃,滴加二异丁基氢化铝正己烷溶液(11.5L,1mol/L,耗时4h),中控,反应完毕,维持体系温度低于-80℃,缓慢滴加乙醇(1.7L,耗时1h),滴毕搅拌10min淬灭,将反应液倒入至搅拌下的-5℃盐酸水溶液(1L盐酸、23L自来水)中,搅拌10min淬灭,静置分层,水相用二氯甲烷(5L*3) 萃取三次,合并有机相,用自来水(5L)洗涤一次,饱和氯化钠水溶液(5L)洗涤一次,抽滤,减压浓缩得粗品化合物5(1.32kg);在5L洁净干燥的烧杯中加入粗品化合物5(1.32kg, 5.74mol),再加入亚硫酸氢钠水溶液(0.656kg,2.3L自来水),搅拌3h,反应液用甲基叔丁基醚(0.3L*3)萃取三次。用饱和碳酸钠溶液调节pH=9~10,搅拌2h,二氯甲烷(5L)萃取,二氯甲烷(3L)萃取,有机相使用自来水(5L*2)洗涤两次,饱和氯化钠水溶液(5L)洗涤两次,分液,有机相减压浓缩得产品化合物5(0.856kg,收率=65.0%,纯度=98.0%,ee值=98.5%)。
本发明成盐得产物纯度可以达到98%,符合工业标准,相比于其他纯化方法,成盐方法更简单,产品纯度更高,更利于生产操作。
以上所述的具体实施方式,对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明,所应理解的是,以上所述仅为本发明的具体实施方式而已,并不用于限定本发明的保护范围,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、以化合物1制备化合物2:化合物1与二氯亚砜在甲醇中反应得到化合物2;
S2、以化合物2制备化合物3:化合物2与Boc酸酐在三乙胺下反应得到化合物3;
S3、以化合物3制备化合物4:化合物3与2,2-二甲氧基丙烷在三氟化硼二乙醚下反应得化合物4;
S4、以化合物4制备产品化合物5:化合物4与DIBAL-H在-60~-80℃下进行还原得到粗品,再与亚硫酸钠反应成盐纯化,得到高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯。
3.根据权利要求2所述的制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、以化合物1制备化合物2:将化合物1溶解在甲醇中,降温至0~10℃,滴加二氯亚砜,滴加完毕,自然回温至20~30℃,反应5~15小时,中控反应完毕,直接浓缩至干,得到化合物2,该产物不需纯化可直接进行下一步;
S2、以化合物2制备化合物3:将化合物2和有机溶剂加入反应瓶中,呈混悬状态,滴加三乙胺的过程中,有升温现象,控温0~10℃滴加Boc2O,滴加完毕,反应10~30小时,中控反应完毕,水洗两次,食盐水洗一次,硫酸钠干燥后,浓缩至干,得到化合物3,该产物不需纯化可直接进行下一步;
S3、以化合物3制备化合物4:室温下将化合物3,二氯甲烷加入洁净干燥的反应瓶中,氮气保护,搅拌下冰盐水浴降温至0~5℃;维持体系温度0~5℃,滴加2,2-二甲氧基丙烷的二氯甲烷溶液,维持体系温度0~5℃,滴加三氟化硼乙醚溶液,滴加完后缓慢升温至室温反应17小时;后处理进行萃取洗涤,得到化合物4,该产物不需纯化可直接进行下一步;
S4、以化合物4制备产品化合物5:在室温下将化合物4、二氯甲烷加入至洁净干燥的反应器中,氮气保护,搅拌下降温至-80℃以下;维持体系温度低于-80℃,滴加二异丁基氢化铝正己烷溶液,维持体系温度低于-80℃,缓慢滴加乙醇,滴毕搅拌10min淬灭,将反应液倒入至搅拌下的-5℃盐酸水溶液中,搅拌10min淬灭,静置分层,水相用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,饱和氯化钠水溶液洗涤一次,分层,减压浓缩得化合物5粗品;在洁净干燥的反应器中加入化合物5粗品,再加入亚硫酸氢钠水溶液,搅拌3h,反应液用甲基叔丁基醚萃取三次,用饱和碳酸钠溶液调节pH=9~10,搅拌2h,二氯甲烷萃取,水洗涤两次,饱和氯化钠水溶液洗涤两次,过滤,减压浓缩得产品化合物5的精制产品,即为高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯。
4.根据权利要求3所述的制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,其特征在于,步骤S2中有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,其特征在于,步骤S2中有机溶剂为二氯甲烷。
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