JP2023523585A - 複素環式α－アミノアミドの位置選択的酸化 - Google Patents

Abstract

本発明は、酸化複素環式α－アミノアミド化合物を調製するための位置選択的な化学的および電気化学的方法に関する。化学的酸化の際に特定の触媒または触媒系を適用することにより、あるいは特定の電気化学的酸化条件を適用することにより、本発明は、水酸基またはケト基のいずれかの位置選択的導入により複素環式アミノ基において酸化された、有用なα－アミノアミド化合物へのアクセスを提供する。より特定の実施形態において、本発明は、レベチラセタム、ブリバラセタムまたはピラセタムの合成などの有用な酸化複素環式α－アミノアミド化合物のエナンチオ選択的合成に有利に適用できる化学酸化反応を記載する。本発明の別の態様は、本発明の前記位置選択的酸化反応中に費やされる過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤の電気化学的リサイクルのための方法に関する。本発明のさらに別の態様は、過ハロゲン酸塩の電気化学的調製に関する。

Description

本発明は、酸化複素環式α－アミノアミド化合物を調製するための位置選択的な化学的および電気化学的方法に関する。化学的酸化の際に特定の触媒または触媒系を適用することにより、あるいは特定の電気化学的酸化条件を適用することにより、本発明は、水酸基またはケト基のいずれかの位置選択的導入により複素環式アミノ基において酸化された、有用なα－アミノアミド化合物へのアクセスを提供する。

より特定の実施形態において、本発明は、レベチラセタム、ブリバラセタムまたはピラセタムの合成などの有用な酸化複素環式α－アミノアミド化合物のエナンチオ選択的合成に有利に適用できる化学酸化反応を記載する。本発明の別の態様は、本発明の前記位置選択的酸化反応中に費やされる過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤の電気化学的リサイクルのための方法に関する。本発明のさらに別の態様は、過ハロゲン酸塩の電気化学的調製に関する。

ａ）複素環式α－アミノアミド化合物の位置選択的な化学的及び電気化学的酸化反応
酸化複素環式α－アミノアミド化合物の群は、レベチラセタム、ブリバラセタムおよびピラセタムなどの有用な薬学的活性成分を包含する。
例えば、式ＬＩＶａのレベチラセタムは、てんかんの治療に有用な薬剤であり、１つのキラル中心を含む。残念なことに、既知の合成経路のほとんどは、キラル補助剤またはエナンチオマーの純粋な出発物質を必要とする（非特許文献１；非特許文献２；及び非特許文献３によって提案された化学的経路を参照）。

さまざまな著者が、さまざまな酸化触媒を用いて、複素環式カルボキサミド（非特許文献４）、Ｎ－アシルアミン（非特許文献５；非特許文献６）またはＮ－アルキルアミド（非特許文献７）の位置選択的な化学酸化について報告している。しかし、これらの文献はいずれも、本発明の複素環式α－アミノアミドの位置選択的化学酸化を教示または示唆していない。

これまでのところ、合成の最終段階として、複素環式αアミノアミド化合物、特に（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミドＬＩａまたはその構造内に不斉炭素原子を持つか持たない構造的に関連するαアミノアミド化合物の化学的または電気化学的酸化を包含する合成経路は示唆されていない。

従って、本発明が解決しようとする第１の課題は、例えば式ＬＩａのような複素環式－αアミノアミドおよび構造的に関連する複素環を、例えばピロリジン－１－イル置換基等の複素環式アミン置換基のα位において、位置選択的に酸化するための合成方法の提供である。

さらに具体的には、本発明が解決しようとする第２の課題は、カルボニル基のα位に不斉炭素原子を含むこのような複素環式α－アミノアミドを、複素環式アミン置換基のα位において位置選択的に酸化する合成方法の提供である。そして、その酸化反応は、前記不斉炭素原子における立体化学を実質的に保持する。

ｂ）電気化学的リサイクルまたは過ヨウ素酸塩酸化剤の調製
二酸化鉛アノードについて、ヨウ素酸塩から過ヨウ素酸塩への電気化学的酸化が報告された（非特許文献８；非特許文献９；及び非特許文献１０）。加えて、ＰｂＯ_２アノードでのヨウ素酸塩からの過ヨウ素酸塩のその場での再生に関わるレドックス媒介システムが報告された（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；及び非特許文献１４）。また、ＢＤＤアノードにおけるヨウ素酸リチウムの過ヨウ素酸塩への酸化反応も発表された（非特許文献１５；及び特許文献１（２００１））。本明細書では、ＢＤＤの電流効率を、ヨウ素酸塩と塩基の濃度を変えて、白金電極や鉛電極と比較した。その結果、ＢＤＤは二酸化鉛と同等の電流効率を持ちながら、優れた耐久性を備えていた。ＢＤＤアノードにおける塩素酸塩の過塩素酸塩への酸化は、特許文献２および特許文献３（Ｌｅｈｍａｎｎらによる）で報告された。

しかし、ＰｂＯ_２電極は電気分解中に崩壊し、有毒な不純物を生成する。電極の質量損失は２．５ｇ／Ａｈにも達し、または二酸化鉛粒子の発生さえも報告されている（非特許文献１６；非特許文献１７；及び特許文献４（Ｍｅｈｌｔｒｅｔｔｅｒらによる；１９５８））。これは繊細な製品には受け入れられない。

ＢＤＤアノードでのヨウ素酸塩の酸化は、すべてのアルカリ金属ヨウ素酸塩の中で最も溶解度の高いヨウ素酸リチウムについてのみ調査されてきた。しかし、リチウム塩は高価であり、収率、分析データ、およびスケールは報告されていない。したがって、他のヨウ素酸塩の酸化に関する実験情報は推論できない。Ｌｅｈｍａｎｎら（上記参照）による塩素酸ナトリウムの過塩素酸塩への酸化は、毒性の高い還元防止剤を必要とする分割されていない電解セルで行われた。また、過塩素酸ナトリウムの性質はヨウ素酸ナトリウムとは異なる。したがって、ヨウ素酸塩から過ヨウ素酸塩への酸化に関する実験情報は推論できない。

本発明が解決しようとする第３の課題は、過ヨウ素酸塩、特に過ヨウ素酸ナトリウムの電気化学的調製、より詳細には電気化学的リサイクルのための方法の提供であり、先行技術で報告された上記の問題を回避する。

ＮＬ１０１３３４８Ｃ２ ＷＯ２００４／０５５２４３Ａ ＤＥ１０２５８６５２Ａ１ Ｕ．Ｓ．２，８３０，９４１Ａ

Ｆ．Ｂｏｓｃｈｉ，Ｐ．Ｃａｍｐｓ，Ｍ．Ｃｏｍｅｓ－Ｆｒａｎｃｈｉｎｉ，Ｄ．Ｍｕｎｏｚ－Ｔｏｒｒｅｒｏ，Ａ．Ｒｉｃｃｉ，Ｌ．Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００５，１６，３７３９－３７４５ Ｒ．Ｍｙｌａｖａｒａｐｕ，Ｒ．Ｖ．Ａｎａｎｄ，Ｇ．Ｃ．Ｍ．Ｋｏｎｄａｉａｈ，Ｌ．Ａ．Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｓ．Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｒｏｙ，Ａ．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ｋ．Ｍｕｋｋａｎｔｉ，Ｒ．Ｂａｎｄｉｃｈｈｏｒ，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ａｎｄ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１０，３，２２５－２３０ Ｖ．Ｒａｊｕ，Ｓ．Ｓｏｍａｉａｈ，Ｓ．Ｓａｓｈｉｋａｎｔｈ，Ｅ．Ｌａｘｍｉｎａｒａｙａｎａ，Ｋ．Ｍｕｋｋａｎｔｉ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１４，５３Ｖ，１２１８－１２２１ Ｗｅｉ，Ｙ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１１，１３，７，１６７４－１６７７ Ｐａｗｌｉｋ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，１０３，６７５５－６７５７ Ｋａｎａｍｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，４９，２７８６－２７８８ Ｍｉｎｉｓｃｉ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，２６７１－２６７６ Ｈ．Ｈ．Ｗｉｌｌａｒｄ ａｎｄ Ｒ．Ｒ．Ｒａｌｓｔｏｎ，Ｔｒａｎｓ．Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３２，６２，２３９ Ｃ．Ｗ．Ｎａｍ ａｎｄ Ｈ．Ｊ．Ｋｉｍ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９７１，１６，３２４ Ａ．Ｈｉｃｋｌｉｎｇ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４０，２５６ Ｆ．Ｎａｗａｚ Ｋｈａｎ，Ｒ．Ｊａｙａｋｕｍａｒ，Ｃ．Ｎ．Ｐｉｌｌａｉ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ ２００３，１９５，１３９ Ｕ．－Ｓｔ．Ｂａｕｍｅｒ ａｎｄ Ｈ．Ｊ．Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２００３，４８，４８９ Ａ．Ｙｏｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．Ｎｏｎａｋａ，Ｍ．Ｍ．Ｂａｉｚｅｒ，Ｔ．－Ｃ．Ｃｈｏｕ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８５，５８，２０１ Ｈ．Ｔａｎａｋａ，Ｒ．Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｍ．Ｂａｂａ，Ｓ．Ｔｏｒｉｉ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９５，６８，２９８９ Ｌ．Ｊ．Ｊ． Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｍ．Ｈ．Ａ．Ｂｌｉｊｌｅｖｅｎｓ，Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２００３，４８，３９５９ Ｃ．Ｗ．Ｎａｍ ａｎｄ Ｈ．Ｊ．Ｋｉｍ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９７４，１８，３７３ Ｙ．Ａｉｙａ，Ｓ，Ｆｕｊｉｉ，Ｋ．Ｓｕｇｉｎｏ，Ｋ．Ｓｈｉｒａｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９６２，１０９，４１９

ａ）複素環式α－アミノアミド化合物の位置選択的な化学的および電気化学的酸化
本発明の上記第１の課題は、驚くべきことに、化学的または電気化学的酸化反応の提供によって解決することができた。それは、その複素環式部分のα位にヒドロキシル基またはケト基を有する所望の酸化生成物をもたらす化学的または電気化学的酸化工程の出発物質として、初めて複素環式α－アミノアミド化合物を提案する点で既知の先行技術とは異なる。

本出願人が並行的介入で観察したように（ＥＰ特許出願番号：２０１７１３５１．８及び２０１７２９０８．４）、上記の非酸化複素環式α－アミノアミド出発物質は、驚くべきことに、それぞれの複素環式ニトリル化合物から、特に立体異性体の純粋な形態でも、特に立体異性体の混合物の形態でも、酵素触媒工程を介して良好にアクセス可能である。また本発明は、酸化複素環式α－アミノアミド化合物の全く新しい合成戦略への扉を開く。このような酸化化合物は、本明細書の後続の部分でさらに定義するように、一般式ＩＩで表される。

化学酸化反応の酸化反応条件、すなわち酸化触媒の種類に応じて、Ｚが水酸基（ＯＨ）もしくはオキソ（＝Ｏ）基を表す式ＩＩの生成物が得られ、または前記２種類の生成物の混合物が生成される。

本発明の上記第２の課題は、驚くべきことに、アミドのカルボニル基のα位の前記不斉炭素原子における立体化学を実質的に保持した状態で酸化反応を実行させることができる、特定のタイプの酸化触媒に基づく化学酸化反応の提供によって解決された。これらの酸化反応はルテニウム触媒によるものであり、二酸化ルテニウム塩または塩化ルテニウム塩を、それぞれ過ヨウ素酸塩を含む酸化剤と組み合わせて適用する。

より詳細には、驚くべきことに、基質のα炭素原子がこのような不斉の場合、酸化反応は本質的に立体化学を保持した状態で行われることが観察された。この驚くべき発見により、本発明は、アミド基のα位の炭素原子の特定の立体異性体配置を必要とする、上記の薬学的に価値のある化合物であるレベチラセタムおよびブリバラセタムの合成のための全く新しい戦略を提供する。

ｂ）過ヨウ素酸塩の酸化剤の電気化学的リサイクルまたは調製
本発明の上記第３の課題は、驚くべきことに、ヨウ素酸塩を過ヨウ素酸塩に電気化学的に酸化するための改良された方法の提供により、本発明者らによって解決された。本発明のヨウ素酸塩電気分解は、ＢＤＤアノードの使用に基づいており、それによって、金属系の電極、特に二酸化鉛電極の従来の使用を回避することができる。この改良された方法は、過ヨウ素酸塩の酸化剤のデノボ合成、および過ヨウ素酸塩ベースの酸化プロセスで得られたヨウ素酸塩のリサイクルで使用することができる。

カフェインを内部標準として用いた前駆体（Ｓ）－１及びレベチラセタム３のＧＣ検量線 ＮａＩＯ_４とＮａＩＯ_３のＬＣ－ＰＤＡ検量線

略語
ａｃａｃ：アセチルアセトン酸
ＢＤＤ：ホウ素ドープダイヤモンド
ｅｅ：エナンチオマー過剰率
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＧＬＣ：ガラス状炭素
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ｏｘ：シュウ酸塩
ＯＶＡＴ：一度に１つの値
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

一般的な定義
ａ）一般的な用語
本明細書及び添付の特許請求の範囲の記載において、「又は」の使用は、特に断りのない限り「及び／又は」を意味する。同様に、「含む」、「含んでいる」、「含有する」及び「含有している」は互換性があり、限定することを意図していない。

様々な実施形態の説明が用語「含んでいる」という用語を使用する場合、当業者は、いくつかの特定の例では、実施形態が代替的に「から本質的になる」又は「からなる」という言語を使用して説明され得ることをさらに理解するであろう。

本明細書で使用される「精製された」、「実質的に精製された」、及び「単離された」という用語は、本発明の化合物がその自然状態で通常関連する他の非類似の化合物を含まない状態を指し、「精製された」、「実質的に精製された」、及び「単離された」対象が、所与の試料の重量の少なくとも０．１％、０．５％、１％、５％、１０％もしくは２０％、又は少なくとも５０％もしくは７５％の質量を構成する。一実施形態では、これらの用語は、所定の試料の重量の少なくとも９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％の質量を構成する本発明の化合物を指す。

用語「約」は、記載値の±２５％、特に±１５％、±１０％、より具体的には±５％、±２％又は±１％の潜在的なばらつきを示す。

「本質的に」という用語は、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、具体的には９５％、９６％、９７％、９８％、より具体的には９９％、特に９９．５％、９９．９％または１００％の狭い範囲の値の記載をいう。

用語「実質的に」は、例えば、８５～９９．９％、具体的には９０～９９．９％、より具体的には９５～９９．９％、又は９８～９９．９％、特に９９～９９．９％等の約８０～１００％の範囲の値を説明する。

「主に」とは、例えば５１～９０％の範囲、具体的には５５～８９．９％の範囲、より具体的には（７０～８０％のように）６０～８５％等の５０％を超える範囲の割合をいう。

本発明の文脈における「主生成物」は、単一の化合物、又は２、３、４、５もしくはそれ以上、特に２もしくは３の化合物のような少なくとも２の化合物の群を指す。この単一の化合物又は化合物の群は、本明細書に記載する反応によって「主に」調製され、前記反応によって形成される生成物の成分の総量に基づいて主たる割合で前記反応中に含有される。

前記割合は、モル比、重量比、又は特にクロマトグラフィー分析に基づき、反応生成物の対応するクロマトグラムから算出される面積比であってもよい。

本発明の文脈における「副産物」は、単一の化合物、又は２、３、４、５もしくはそれ以上、特に２又は３の化合物のような少なくとも２の化合物の群を指す。この単一の化合物又は化合物の群は、本明細書に記載の反応によって「主に」調製されるものではない。

用語「立体異性体」は、配座異性体、特に立体配置異性体を含む。

通常、含まれるのは、本発明によれば、本明細書に記載の化合物のすべての「立体異性の形態」、例えば「構造異性体」及び「立体異性体」である。

「立体異性の形態」は、特に「立体異性体」及びその混合物を包含する。例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、およびそれらの混合物を含む立体配置異性体である。エナンチオマーまたは光学異性体は、互いに鏡像であり重ね合わせることができない２つの立体異性体の１つであり、たとえば（Ｒ）－および（Ｓ）－エナンチオマーである。ジアステレオマーは２つ以上の立体中心を含み、２つのジアステレオマーは互いに鏡像ではなく、重ね合わせることができない。幾何異性体は、例えば、Ｅ－異性体およびＺ－異性体である。本発明は、このような立体配置異性体の任意の組み合わせも包含する。１つの分子内に１つ以上の不斉中心が存在する場合、本発明は、これらの不斉中心の様々な立体配置のすべての組み合わせ、例えば、エナンチオマー対およびジアステレオマー対を包含する。

「位置特異性」又は「位置特異的」という用語は、少なくとも２つの可能な反応部位を含む反応物に関与する反応の方向性を説明する。当該反応が起こり、２つ以上の生成物を生成し、そのうちの１つが「主である」場合、その反応は「位置選択的」であると言われる。生成物のうちの１つだけが生成されるか「本質的に」生成される場合、その反応は「位置特異的」（すなわち、立体配置を保持して進行する）と言われる。

「立体保存」反応という用語は、少なくとも１つの不斉炭素原子を含む不斉反応物に対する化学的、電気化学的又は生化学的反応の影響を説明する。当該反応が起こり、立体化学的配置が不斉炭素原子で変化しない、又は不斉炭素原子で「本質的に」変化しない生成物を生成する場合、この反応は「立体保存」又は同義で「立体保持」の下で行われる反応として分類することができる。

「立体選択性」は、化合物の特定の立体異性体を立体異性的に純粋な若しくは濃縮された形態で生成する能力、又は本明細書に記載される方法において複数の立体異性体のうち特定の立体異性体（エナンチオマー又はジアステレオマー等）を特異的に又は主に変換する能力を表す。より具体的には、これは、本発明の生成物が特定の立体異性体に関して濃縮されていること、又は出発物質が特定の立体異性体に関して枯渇している可能性があることを意味する。これは、次の式に従って計算される純度％ｅｅ－パラメータを介して定量化できる：

式中、Ｘ_Ａ及びＸ_Ｂは、立体異性体Ａ及びＢのモル比を表す。

％ｅｅパラメータは、特定の反応で生成もしくは変換された、又は変換されなかった特定のエナンチオマーのいわゆる「エナンチオマー過剰率」又は「立体異性体過剰率」を定量するために適用することもできる。特定の％ｅｅ値は、５０～１００％の範囲であり、より具体的には６０～９９．９％、さらに具体的には７０～９９％、８０～９８％又は８５～９７％の範囲である。

「本質的に立体異性的に純粋な」という用語は、特定の化合物の立体異性体の総量に対して、特定の立体異性体の相対比率が少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％又は１００％であることをいう。

一般に「選択的に変換する」又は「選択性を高める」という用語は、不斉化合物の特定の立体異性体、例えば（Ｓ）－型が、対応する他の立体異性体、例えば（Ｒ）－型よりも高い割合又は量（モル基準で比較）で変換されることを意味する。

これは、前記反応の全過程の間（すなわち、反応の開始と終了の間）、前記反応のある時点、又は前記反応の「間隔」の間のいずれかに観察される。特に、前記選択性は、基質の初期量の１～９９％、２～９５％、３～９０％、５～８５％、１０～８０％、１５～７５％、２０～７０％、２５～６５％、３０～６０％、又は４０～５０％変換に相当する「間隔」の間に観察することができる。前記高い割合又は量は、例えば、以下の観点で表すことができる：

－ 反応の全過程又は前記間隔の間に観察される異性体のより高い最大収率；
－ 基質の変換値の定義された％度での異性体のより高い相対量；及び／又は
－ 変換値のより高い％度での異性体の同一の相対量；
これらの各々は、特に参照方法と比較して観察され、前記参照方法は、既知の化学的又は生物化学的手段を用いて、それ以外は同一の条件下で実施される。

また通常、本発明によれば、構造異性体、及び特に立体異性体、及びこれらの混合物（例えば、（Ｒ）及び（Ｓ）－型等の光学異性体、又はＥ及びＺ－異性体等の幾何異性体、及びこれらの組合せなど）等の本明細書に記載の化合物のすべての異性体を含む。

分子内にいくつかの不斉中心が存在する場合、本発明はこれらの不斉中心の様々な立体配座のすべての組み合わせ、例えば、立体異性体の任意の混合物、又は複数の立体中心が存在する場合、ジアステレオマーの混合物を含む。

本発明による反応の「収率」及び／又は「変換率」は、反応が行われる、例えば４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、３６又は４８時間の定義された期間にわたって決定される。特に、反応は、正確に定義された条件下、例えば本明細書で定義される「標準条件」で実施される。

本開示が、異なる優先度の特徴、パラメータ及びその範囲（明示的に好ましいものではない一般的な特徴、パラメータ及びその範囲を含む）に言及する場合、特に明記しない限り、それぞれの優先度に関係なく、当該特徴、パラメータ及びその範囲の２以上の任意の組み合わせは本明細書の開示に包含される。

ｂ）化学的用語
本発明の文脈における「ラクタム誘導体」という用語は、特に、環状アミノ基を含む化学的前駆体化合物から、酵素的又は特に化学的酸化反応によって、前記環状アミノ基をラクタム（又は分子内アミド）基に変換して得られる化学化合物を意味する。

「レベチラセタム」は、化合物（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（ＣＡＳ番号：１０２７６７－２８－２）を指す。
「ブリバラセタム」は、化合物（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ＣＡＳ番号：３５７３３６－２０－０）を指す。
「ピラセタム」は、化合物２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセトアミドＣＡＳ番号：７４９１－７４－９）を指す。

「炭化水素」基は、本質的に炭素原子と水素原子で構成される化学基であり、非環状の直鎖状もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和の部分、又は環状の飽和もしくは不飽和の部分、芳香族もしくは非芳香族の部分であってよい。炭化水素基は、非環状構造の場合、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５又は１～１０又は１～６又は１～３個の炭素原子を含む。環状構造の場合、３～３０、３～２５、３～２０、３～１５、３～１０、又は特に３、４、５、６又は７個の炭素原子を含む。特にそれは、非環状の直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和、特に飽和の部分であり、１～１０個、特に１～６個、より具体的には１～３個の炭素原子を含む。

前記炭化水素基は、非置換であってもよいし、１、２、３、４又は５のように少なくとも１個の置換基、２個の置換基を有していてもよい。特にそれは非置換である。

このような炭化水素基の特定の例は、以下に定義する非環状直鎖状もしくは分枝状アルキル又はアルケニル残基である。

「アルキル」残基は、直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素残基を表す。この用語は、長鎖アルキル基及び短鎖アルキル基を含む。それは１～３０、１～２５、１～２０、１～１５又は１～１０又は１～７、特に１～６、１～５又は１～４、又はより具体的には１～３の炭素原子を含む。

「アルケニル」残基は、直鎖状又は分枝状の、一価又は多価不飽和炭化水素残基を表す。この用語は、長鎖及び短鎖のアルケニル基を含む。それは、２～３０、２～２５、２～２０、２～１５又は２～１０又は２～７、特に２～６、２～５、より具体的には２～４の炭素原子を含む。それは、１、２、３、４又は５、特に１又は２、より具体的には１のように、１０までのＣ＝Ｃ二重結合を有することができる。

「低級アルキル」又は「短鎖アルキル」という用語は、１～３、１～４、１～５、１～６、又は１～７、特に１～３の炭素原子を有する飽和の、直鎖状又は分枝状炭化水素基を表わす。例として、以下を挙げることができる：メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル、ｎ－ブチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロル、１－エチル－１－メチルプロピル及び１－エチル－２－メチルプロピル、及びｎ－ヘプチル、並びにそれらの単分枝又は多分枝類似体。

「長鎖アルキル」は、例えば、８～３０個、例えば８～２０個、又は８～１５個の炭素原子を有する飽和の直鎖状又は分枝状のヒドロカルビル基を表す。例えば、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシル、スクアリル、構造異性体、特にその単分枝又は多分枝異性体である。

「長鎖アルケニル」は、上記の「長鎖アルキル」基の一価又は多価不飽和類似体を表す。

「短鎖アルケニル」（又は「低級アルケニル」）は、２～４個、２～６個、又は２～７個の炭素原子と任意の位置に１つの二重結合を有する一価又は多価不飽和、特に一価不飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素基、例えばＣ_２－Ｃ_６－アルケニルを表し、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－１－ブテニル、２－メチル－１－ブテニル、３－メチル－１－ブテニル、１－メチル－２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－メチル－３－ブテニル、２－メチル－３－ブテニル、３－メチル－３－ブテニル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、１，２－ジメチル－１－プロペニル、１，２－ジメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－プロペニル、１－エチル－２－プロペニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－１－ペンテニル、２－メチル－１－ペンテニル、３－メチル－１－ペンテニル、４－メチル－１－ペンテニル、１－メチル－２－ペンテニル、２－メチル－２－ペンテニル、３－メチル－２－ペンテニル、４－メチル－２－ペンテニル、１－メチル－３－ペンテニル、２－メチル－３－ペンテニル、３－メチル－３－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－メチル－４－ペンテニル、２－メチル－４－ペンテニル、３－メチル－４－ペンテニル、４－メチル－４－ペンテニル、１，１－ジメチル－２－ブテニル、１，１－ジメチル－３－ブテニル、１，２－ジメチル－１－ブテニル、１，２－ジメチル－２－ブテニル、１，２－ジメチル－３－ブテニル、１，３－ジメチル－１－ブテニル、１，３－ジメチル－２－ブテニル、１，３－ジメチル－３－ブテニル、２，２－ジメチル－３－ブテニル、２，３－ジメチル－１－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－３－ブテニル、３，３－ジメチル－１－ブテニル、３，３－ジメチル－２－ブテニル、１－エチル－１－ブテニル、１－エチル－２－ブテニル、１－エチル－３－ブテニル、２－エチル－１－ブテニル、２－エチル－２－ブテニル、２－エチル－３－ブテニル、１，１，２－トリメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－メチル－２－プロペニル、１－エチル－２－メチル－１－プロペニル、及び１－エチル－２－メチル－２－プロペニルである。

上記の残基の「置換基」は、Ｏ又はＮなどの１つのヘテロ原子を含む。特に置換基は独立して－ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、又はＣＯＯＨから選択される。

本明細書で言及される環状の飽和又は不飽和部分は、特に、１つの任意に置換された、飽和又は不飽和の炭化水素環基（又は「炭素環式」基）を含む単環式炭化水素基をいう。この環は、３～８個、特に５～７個、より具体的には６個の環炭素原子を含むことができる。

単環式残基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなどの３～７個の環炭素原子を有する炭素環基である「シクロアルキル」基；及び対応する「シクロアルケニル」基を挙げることができる。「シクロアルケニル」（又は「一価不飽和又は多価不飽和シクロアルキル」」）は、特に、５～８個、特に６個までの炭素環員を有する単環式、一価不飽和又は多価不飽和炭素環基、例えば一価不飽和シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル基を表す。

当該環式炭化水素残基の置換基の数は、１～５、特に１又は２の置換基で変動してもよい。当該環状残基の好適な置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、又は例えば－ＯＨ又はＣＯＯＨなどのＯ又はＮのような１つのヘテロ原子を含む残基から選択される。特に、置換基は独立して、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ又はメチルから選択される。

不飽和環状基は、１個以上、例えば１個、２個又は３個のＣ＝Ｃ結合を含むことができ、芳香族、又は特に非芳香族である。

また、上記環状基は、Ｏ、Ｎ又はＳ、特にＮ又はＯなどの環ヘテロ原子を少なくとも１個、例えば１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個含むことができる。

本明細書で使用される用語「塩」は、特に、化合物のＬｉ、Ｎａ及びＫ塩などのアルカリ金属塩、化合物のＢｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ及びＢａ塩などのアルカリ土類金属塩；及びアンモニウム塩をいう。ここでアンモニウム塩はＮＨ_４ ^＋塩又は少なくとも１つの水素原子がＣ_１－Ｃ_６－アルキル残基で置換され得るアンモニウム塩を含む。典型的なアルキル残基は、特に、Ｃ_１－Ｃ_４－アルキル残基、例えば、メチル、エチル、ｎ－又はｉ－プロピル－、ｎ－、ｓｅｃ－又はｔｅｒｔ－ブチル、及びｎ－ペンチル及びｎ－ヘキシル並びにそれらの単分岐又は多分岐類似体などである。

本発明による化合物の「アルキルエステル」という用語は、特に、低級アルキルエステル、例えばＣ_１－Ｃ_６－アルキルエステルである。非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－又はｉ－プロピル、ｎ－、ｓｅｃ－又はｔｅｒｔ－ブチルエステル、又は長鎖エステル、例えばｎ－ペンチル及びｎ－ヘキシルエステル並びにそれらの単分岐又は多分岐類似体を挙げることができる。

特に明記しない限り、「置換基」という用語は、ＯまたはＮのような少なくとも１つ、特に１つのヘテロ原子を含む任意の残基を指す。特にそのような置換基は、独立して－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、または－ＣＯＯＨから選択される。

「ハロゲン酸塩」という用語は特に明記しない限り、特に「ハロゲン酸金属塩」に関し、ひいてはそれぞれの酸の金属塩に関連し、臭素酸塩、塩素酸塩、特にヨウ素酸塩、および任意に存在するその水和物の形態を包含する。アルカリ金属は、Ｋまたは特にＮａである。

用語「ヨウ素酸塩」は、アニオンＩＯ_３ ^－を含むヨウ素酸の塩、および任意に存在するその水和物の形態に関する。

用語「過ハロゲン酸塩」は、特に明記しない限り、特に「過ハロゲン酸金属塩」に関し、ひいてはそれぞれの過ハロゲン酸の金属塩に関連し、過臭素酸塩、過塩素酸塩、特に過ヨウ素酸塩、および任意に存在するその水和物の形態を包含する。アルカリ金属は、Ｋまたは特にＮａである。

用語「過ヨウ素酸塩」は、特に断りのない限り、特に「過ヨウ素酸金属塩」に関し、ひいては様々な過ヨウ素酸の金属塩に関連する。より詳細には、アルカリ金属がＫまたは特にＮａである「過ヨウ素酸アルカリ金属塩」に関する。前記過ヨウ素酸において、対応するアニオンは、酸化状態＋ＶＩＩのヨウ素と酸素で構成される。

過ヨウ素酸塩には、とりわけオルト過ヨウ素酸塩（ＩＯ_６ ^５－；したがって金属オルト過ヨウ素酸塩は、式Ｍ_５ＩＯ_６を有する）、メタ過ヨウ素酸塩（ＩＯ_４ ^－；したがって金属メタ過ヨウ素酸塩は、式ＭＩＯ_４を有する）、ジメソ過ヨウ素酸塩（Ｉ_２Ｏ_９ ^４－；したがって金属ジメソ過ヨウ素酸塩は、式Ｍ_４Ｉ_２Ｏ_９を有する）、メソ過ヨウ素酸塩（ＩＯ_５ ^３－；したがって金属メソ過ヨウ素酸塩は、式Ｍ_３ＩＯ_５を有する）およびパラ過ヨウ素酸塩が含まれる。

パラ過ヨウ素酸塩は、式Ｍ_３Ｈ_２ＩＯ_６の塩であり、対応する複塩ＭＩＯ_４＊２ ＭＯＨとしても知られている。上記式中のＭは金属当量［（Ｍ^ｎ＋）_１／ｎ、ｎは電荷数］であり、したがって、例えばアルカリ金属過ヨウ素酸塩の場合、Ｍはアルカリ金属カチオンであり、アルカリ土類金属過ヨウ素酸塩の場合、Ｍは（Ｍ^２＋）_１／２である。複数の負電荷を有する過ヨウ素酸塩において、複数の金属当量Ｍは、同じ意味でも異なる意味でもあり得る。

例えば、パラ過ヨウ素酸塩Ｍ_３Ｈ_２ＩＯ_６またはＭＩＯ_４＊２ ＭＯＨにおいて、３つの金属当量Ｍのすべてが同じ意味を持つことも、または異なる金属に由来することもある。この状況は、例えば出発物質の対カチオンが、アノード酸化中に任意に存在するか反応生成物のワークアップ中に使用する塩基中に存在する対カチオンとは異なる場合に起こり得る。

用語「次亜ハロゲン酸塩」は、特に断りのない限り、特に「金属次亜ハロゲン酸塩」に関し、ひいては、それぞれの次亜ハロゲン酸の金属塩に関連し、次亜フッ素酸塩、次亜臭素酸塩、次亜ヨウ素酸塩、特に次亜塩素酸塩、および任意に存在するその水和物形態を包含する。アルカリ金属は、Ｋまたは特にＮａである。

ｃ）特定の出発物質
クレームされた酸化反応の特定の出発物質を以下に示す。中央の列と右の列は、左の列に示されたそれぞれの出発物質の特定の立体異性体を示す。

ｄ）特定の生成物
クレームされた酸化反応の特定の生成物を以下に示す。中央の列と右の列は、左の列に示されたそれぞれの生成物の特定の立体異性体を示す。

特に断りのない限り、上記表中に示される化学式の一般的な可変要素は、以下の意味を有する：
Ｚ基は、単結合または二重結合を介して複素式環に結合し、－ＯＨおよび＝Ｏから選択される；
ｎは０または１～４の整数である；
Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、Ｈ又は炭化水素基を表す；
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、Ｈ、１～６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和の炭化水素基を表す；又は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和もしくは不飽和の、芳香族もしくは非芳香族の、任意に置換された、特に非置換の、１以上の環ヘテロ原子を有する複素環式４～７員環基を形成する。

本発明の特別な実施形態
本発明は、以下の特定の実施形態に関する。
ａ）複素環式α－アミノアミド化合物の位置選択的な化学的および電気化学的酸化反応
本発明の第１の態様は、特定の酸化複素環式α－アミノアミド化合物の調製のための新規な化学的または電気化学的な位置選択的酸化方法に関する。

１．第１の実施形態は、一般式（ＩＩ）の酸化複素環式α－アミノアミド化合物を調製するための方法に関する。

式中、
Ｚ基は、単結合または二重結合を介して複素式環に結合し、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され；特に、Ｚは＝Ｏであり；
ｎは０又は１～４の整数；特に１又は２、より具体的には１であり；
Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、Ｈ又は炭化水素基、特に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の飽和又は不飽和炭化水素基を表す。

具体的には、Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル又はＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的には、Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキル、特にメチルを表し；
さらに具体的には、Ｒ_１はＨ、Ｒ_２はエチルであり；あるいは、Ｒ_１はｎ－プロピル、Ｒ_２はエチルであり；あるいは、Ｒ_１及びＲ_２はＨである。

Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、Ｈ、１～６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和の炭化水素基を表し；又は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和もしくは不飽和の、芳香族もしくは非芳香族の、任意に置換された複素環式、特にＳ、ＯもしくはＮなどの１以上の環ヘテロ原子を有する非置換の４～７員環基を形成する。

特にＲ_３及びＲ_４は、互いに独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル又はＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的には、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキル、特にメチルを表し；又は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和もしくは不飽和の、芳香族もしくは非芳香族の、任意に置換された、特にＯ及びＮから選ばれる１以上の環ヘテロ原子を有する非置換環の複素環式５または６員環基を形成する。

より具体的には、Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキル、特にメチルを表し；あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和もしくは不飽和の、芳香族もしくは非芳香族の、任意に置換された、特に非置換の複素環式５または６員環基を形成する。
さらに具体的には、Ｒ_３及びＲ_４はHを表す。

任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物であり；具体的には、Ｒ_２がＨと異なる場合、式ＩＩの化合物の立体異性体の総量に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％９４％、より具体的には９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、１００％の割合である。

当該方法は、以下の工程を含む：
１）一般式Ｉの非酸化の複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）：

［式中、Ｚ、ｎ及びＲ_１～Ｒ_４は、上記の定義と同じ意味を有する］
を、
式（Ｉ）の化合物中の複素環式α－アミノアミド基を酸化することができる、特に式（Ｉ）の化合物のそのα－メチレン基において複素環式アミノ残基にケト基またはヒドロキシル基を導入することができる酸化触媒と接触させる（特に、アミド基に対するα位にある不斉炭素原子の立体化学の実質的な保持下で、式（Ｉ）の化合物中の複素環式α－アミノアミド基を酸化することができる、不均一又は均一な酸化触媒、特に均一な触媒と接触させる）工程；又は、
上記で定義した式Ｉの化合物の電気化学的なアノード酸化を行う工程；
及び、
２）任意に、少なくとも１つの式ＩＩの化合物を単離する工程。

当該方法は、バッチ式、半バッチ式、または連続的に行うことができる。

より詳細には、実施形態１の方法は、一般式ＸＩＩの酸化複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）：

［式中、Ｚ、ｎ、Ｒ_１及びＲ_２は、上記の定義と同じ意味を有する］；又は、
一般式ＸＸＩＩの酸化複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）：

［式中、Ｚ_１及びｎは、上記の定義と同じ意味を有する］；又は、
一般式ＸＸＸＩＩの酸化複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）：

［式中、ｎ及びＲ_２は、上記の定義と同じ意味を有する］；の調製を包含し、
より具体的には、一般式ＸＬＩＩの酸化複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）：

［式中、Ｒ_２は、上記の定義と同じ意味を有する］；の調製を包含し、
最も具体的には、式ＬＩＩの酸化複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）の調製を包含する。

上記の方法は、式中のＺ基が単結合を介して複素環に結合し、且つ、ＯＨ基である生成物から本質的に構成される酸化生成物、またはＺ基が二重結合を介して結合し、且つ、＝Ｏ基である生成物から本質的に構成される酸化生成物の形成をもたらすことができる。あるいは代替的に、酸化生成物は任意の相対比および割合の両者の混合物から本質的に構成されていてもよい。

例えば、一般式ＩＩの生成物は、一般式ＩＩＩもしくはＩＶの生成物またはそれらの組み合わせから選択することができる。

式中、Ｚ、ｎ及びＲ_１～Ｒ_４は、上記の定義と同じ意味を有し、各化合物は任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である。

例えば、一般式ＸＩＩの生成物は、一般式ＸＩＩＩもしくはＸＩＶの生成物またはそれらの組み合わせから選択することができる。

式中、Ｚ、ｎ、Ｒ_１及びＲ_２は、上記の定義と同じ意味を有し、各化合物は任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である。

例えば、一般式ＸＸＩＩの生成物は、一般式ＸＸＩＩＩもしくはＸＸＩＶの生成物またはそれらの組み合わせから選択することができる。

式中、Ｒ_１及びＲ_２は、上記の定義と同じ意味を有し、各化合物は任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である。

例えば、一般式ＸＸＸＩＩの生成物は、一般式ＸＸＸＩＩＩもしくはＸＸＸＩＶの生成物またはそれらの組み合わせから選択することができる。

式中、ｎ及びＲ_２は、上記の定義と同じ意味を有し、各化合物は任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である。

例えば、一般式ＸＬＩＩの生成物は、一般式ＸＬＩＩＩもしくはＸＬＩＶの生成物またはそれらの組み合わせから選択することができる。

式中、Ｒ_２は、上記の定義と同じ意味を有し、各化合物は任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である。

例えば、一般式ＬＩＩの生成物は、一般式ＬＩＩＩもしくはＬＩＶの生成物またはそれらの組み合わせから選択することができる。

各化合物は、任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である。

より詳細には、実施形態１の方法は、一般式ＸＩの複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）：

［式中、ｎ、Ｒ_１及びＲ_２は、上記の定義と同じ意味を有する］；又は、
一般式ＸＸＩの複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）：

［式中、Ｒ_１及びＲ_２は、上記の定義と同じ意味を有する］；又は、
一般式ＸＸＸＩの複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）：

［式中、ｎ及びＲ_２は、上記の定義と同じ意味を有する］；又は、
一般式ＸＬＩの複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）：

［式中、Ｒ_２は、上記の定義と同じ意味を有する］；又は、
一般式ＬＩの複素環式α－アミノアミド化合物（任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である）を、位置特異的に酸化することを包含する。

２．酸化触媒が以下から選択される、実施形態１に記載の方法：
ａ）任意に固定化された無機ルテニウム塩、特にルテニウム（＋ＩＩＩ）、（＋ＩＶ）、（＋Ｖ）又は（＋ＶＩ）塩、より具体的にはルテニウム（＋ＩＩＩ）又は（＋ＩＶ）塩；及び、ルテニウムカチオン（特に、ルテニウム（＋ＩＩＩ）、（＋ＩＶ）、（＋Ｖ）、または（＋ＶＩ）カチオン、より具体的にはルテニウム（＋ＩＩＩ）または（＋ＩＶ）カチオン、特にルテニウム（＋ＶＩＩＩ）カチオン）を、任意に一価又は多価の金属結合配位子、例えばシュウ酸ナトリウム（ＯＸ）又はアセチルアセトン酸（ＡＣＡＣ）の存在下で、ｉｎ ｓｉｔｕ酸化できる少なくとも１つの酸化剤の組合せ；又は、

任意に固定化された無機オスミウム塩、特にオスミウム（＋ＩＩＩ）、（＋ＩＶ）、（＋Ｖ）又は（＋ＶＩ）塩、より具体的にはオスミウム（＋ＩＩＩ）又は（＋ＩＶ）塩；及び、オスミウムカチオン（特に、オスミウム（＋ＩＩＩ）、（＋ＩＶ）、（＋Ｖ）、または（＋ＶＩ）カチオン、より具体的にはオスミウム（＋ＩＩＩ）または（＋ＩＶ）カチオン、特にオスミウム（＋ＶＩＩＩ）カチオン）を、任意に一価又は多価の金属結合配位子、例えばシュウ酸ナトリウム（ＯＸ）又はアセチルアセトン酸（ＡＣＡＣ）の存在下で、ｉｎ ｓｉｔｕ酸化できる少なくとも１つの酸化剤の組合せ；

特に、任意に固定化された無機ルテニウム（＋ＩＩＩ）または（＋ＩＶ）塩；及び、任意に一価又は多価の金属結合配位子、例えばシュウ酸ナトリウム（ＯＸ）又はアセチルアセトン酸（ＡＣＡＣ）の存在下で、ルテニウム（＋ＩＩＩ）または（＋ＩＶ）カチオンを、ルテニウム（＋ＶＩＩＩ）にｉｎ ｓｉｔｕ酸化できる少なくとも１つの酸化剤の組合せ；

より具体的には、任意に固定化された無機ルテニウム（＋ＩＩＩ）または（＋ＩＶ）塩；及び、一価又は多価の金属結合配位子、特にシュウ酸ナトリウム（ＯＸ）又はアセチルアセトン酸（ＡＣＡＣ）の存在下で、ルテニウム（＋ＩＩＩ）または（＋ＩＶ）カチオンを、ルテニウム（＋ＶＩＩＩ）にｉｎ ｓｉｔｕ酸化できる少なくとも１つの酸化剤の組合せ。

このような触媒系は、一般式Ｉ、特に一般式ＸＩ、ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、より具体的には式ＸＬＩまたはＬＩの化合物の位置特異的かつ立体保存的（立体保持的）酸化反応の触媒として好適である。

したがって、例えば、式Ｉａの立体異性体を基質として適用した場合、酸化反応は、式ＩＩａ、より具体的には式ＩＩＩａもしくはＩＶａ、またはＩＩＩａとＩＶａの組み合わせの生成物を生成する。例えば、式Ｉｂの立体異性体を適用した場合、酸化反応は、式ＩＩｂ、より具体的には、式ＩＩＩｂもしくはＩＶｂ、またはＩＩＩｂとＩＶｂの組み合わせの生成物を生成する。
同様に、式ＸＩ、ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、ＸＬＩまたはＬＩの基質の特定の立体異性体を適用する場合にも、同じことが観察される。

ａ）無機鉄（＋ＩＩ）又は（＋ＩＩＩ）塩；及び、任意に一価又は多価の金属結合配位子、例えばシュウ酸ナトリウム（ＯＸ）又はアセチルアセトン酸（ＡＣＡＣ）の存在下で、鉄カチオン（＋ＩＩ）又は（＋ＩＩＩ）を、特に鉄（＋ＩＶ）、（＋Ｖ）又は（＋ＶＩ）に、ｉｎ ｓｉｔｕ酸化できる少なくとも１つの酸化剤の組合せ；

特に、無機鉄（＋ＩＩ）又は（＋ＩＩＩ）塩；及び、一価又は多価の金属結合配位子、特にシュウ酸ナトリウム（ＯＸ）又はアセチルアセトン酸（ＡＣＡＣ）の存在下で、鉄カチオン（＋ＩＩ）又は（＋ＩＩＩ）を、鉄（＋ＩＶ）、（＋Ｖ）又は（＋ＶＩ）に、ｉｎ ｓｉｔｕ酸化できる少なくとも１つの酸化剤の組合せ。

セクションａ）の触媒についての上記と同様に、このような触媒系は、一般式Ｉ、特に一般式ＸＩ、ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、より具体的には式ＸＬＩまたはＬＩの化合物の位置特異的な及び場合により立体保存的（立体保持的）な酸化反応の触媒として好適である。

ｂ）Ｉ_２／ＮａＨＣＯ_３
このような触媒系は、一般式Ｉ、特に一般式ＸＩ、ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、より具体的には式ＸＬＩまたはＬＩの化合物の位置特異的な及び場合により立体保存的（立体保持的）な酸化反応の触媒として好適である。

ｃ）分子状酸素の存在下でのＡｕ被覆Ａｌ_２Ｏ_３
このような触媒系は、一般式Ｉ、特に一般式ＸＩ、ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、より具体的には式ＸＬＩまたはＬＩの化合物の位置特異的な酸化反応の触媒として好適である。
ｄ）これらの組み合わせ。

３．実施形態２に記載の方法であって、無機ルテニウム（＋ＩＩＩ）又は（＋ＩＶ）塩が、ＲｕＣｌ_３、ＲｕＯ_２及びそれぞれのそれらの水和物（本明細書では、ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏ、ＲｕＯ_２＊ｘＨ_２Ｏともいう）から選択され；水の化学量論ｘが０．３以上であり（例えばｘは約１であり、例えば約０．７～１．４の範囲、又は最大３以上の範囲でさえある）；且つ、酸化剤が以下から選択される方法：
ａ）過ハロゲン酸アルカリ塩及びその水和物
ｂ）アルカリ次亜塩素酸塩及びその水和物
ｃ）オキソン（ＭＰＳ、一過硫酸カリウム）
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（Ｔ－ＨＹＤＲＯ）、任意にＫＯｔＢｕとの組み合わせ
ｅ）ＨＩＯ_４
ｆ）ＫＢｒＯ_３
ｇ）超原子価ヨウ素化合物、例えばＤＩＢ（ジアセトキシヨードベンゼン）、及び
ｈ）これらの組み合わせ、例えばａ）とｂ）の組み合わせ。

特定の実施形態では、本方法は、酸化剤ａ）またはｂ）、特にａ）を含むルテニウム系酸化触媒を用いて実施される。

４．無機鉄（＋ＩＩ）または（＋ＩＩＩ）塩が、ＦｅＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＦｅＳＯ_４およびそれぞれの水和物から選択され、酸化剤が以下から選択される、実施形態２に記載の方法：
ａ）過酸化水素
ｂ）Ｔ－ＨＹＤＲＯ
ｃ）ＰｈＣＯ_３ｔＢｕ、および、
ｄ）それらの組み合わせ。

このような触媒系は、一般式Ｉ、特に一般式ＸＩ、ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、より具体的には式ＸＬＩまたはＬＩの化合物の位置特異的な及び場合により立体保存的な酸化反応の触媒として好適である。

５．酸化剤が以下から選択される、実施形態３に記載の方法：
ａ）アルカリ金属過ヨウ素酸塩（過ヨウ素酸塩が、パラ過ヨウ素酸塩、メタ過ヨウ素酸塩、オルト過ヨウ素酸塩またはこれらの過ヨウ素酸塩の２つ又は３つの混合物であり、特にパラ過ヨウ素酸塩、メタ過ヨウ素酸塩またはそれらの混合物であり、メタ過ヨウ素酸塩、そのアルカリ金属過ヨウ素酸塩の複塩（例えばＮａＩＯ_４＊２ＮａＯＨ）；及び、アルカリ金属が、ナトリウムまたはカリウムであり、特にナトリウムである）；
ｂ）アルカリ金属次亜ハロゲン酸塩、特に次亜塩素酸塩、より具体的にはＮａＯＣｌ、及びその水和物、特にＮａＯＣｌ＊５Ｈ_２Ｏ；
ｃ）ａ）とｂ）の混合物；または、
ｄ）ａ）と、以下から選択される少なくとも１つの共酸化剤の混合物：
過酸化水素；オキソン（ＭＰＳ、一過硫酸カリウム）；Ｔ－ＨＹＤＲＯ、任意にＫＯｔＢｕとの組み合わせ；Ｉ_２／ＮａＨＣＯ３；ＨＩＯ_４、ＫＢｒＯ_３および超原子価ヨウ素化合物、例えばＤＩＢ（ジアセトキシヨードベンゼン）。

酸化触媒の特定の例は、以下から選択される：
ＲｕＯ_２／ＮａＩＯ_４
ＲｕＯ_２＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４
ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４
ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＯＣｌ＊５Ｈ_２Ｏ、及び、
ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４／ＮａＯＣｌ＊５Ｈ_２Ｏ
式中、ｘは、少なくとも０．３であり、例えばｘは約１であり、例えば約０．７～１．４の範囲である。
各々、任意に、シュウ酸ナトリウム等の一価または多価の金属配位子と組み合わせることができる。

酸化触媒のさらなる特定の例は、以下から選択される：
ＲｕＯ_２／ＮａＩＯ_４
ＲｕＯ_２＊Ｈ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４
ＲｕＣｌ_３＊Ｈ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４
ＲｕＣｌ_３＊Ｈ_２Ｏ／ＮａＯＣｌ＊５Ｈ_２Ｏ、及び、
ＲｕＣｌ_３＊Ｈ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４／ＮａＯＣｌ＊５Ｈ_２Ｏ
各々、任意に、シュウ酸ナトリウム等の一価または多価の金属配位子と組み合わせることができる。

上記例におけるＮａＩＯ_４は、特にメタ過ヨウ素酸ナトリウムである。

前記一価または多価の金属配位子との組み合わせは、より具体的な実施形態を表し、以下の触媒系はより具体的な例である：
ＲｕＯ_２／ＮａＩＯ_４／シュウ酸ナトリウム
ＲｕＯ_２＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４／シュウ酸ナトリウム
ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４／シュウ酸ナトリウム
ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＯＣｌ＊５Ｈ_２Ｏ／シュウ酸ナトリウム、及び、
ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４／ＮａＯＣｌ＊５Ｈ_２Ｏ／シュウ酸ナトリウム
［式中、ｘは、少なくとも０．３であり、例えばｘは約１であり、例えば約０．７～１．４の範囲である］；又は、

ＲｕＯ_２／ＮａＩＯ_４／シュウ酸ナトリウム
ＲｕＯ_２＊Ｈ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４／シュウ酸ナトリウム
ＲｕＣｌ_３＊Ｈ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４／シュウ酸ナトリウム
ＲｕＣｌ_３＊Ｈ_２Ｏ／ＮａＯＣｌ＊５Ｈ_２Ｏ／シュウ酸ナトリウム、及び、
ＲｕＣｌ_３＊Ｈ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４／ＮａＯＣｌ＊５Ｈ_２Ｏ／シュウ酸ナトリウム

上記例におけるＮａＩＯ_４は、特にメタ過ヨウ素酸ナトリウムである。

このような特定の触媒系は、一般式Ｉ、特に一般式ＸＩ、ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、より具体的には式ＸＬＩまたはＬＩの化合物の位置特異的な及び立体保存的な酸化反応の触媒として好適である。

６．反応生成物が、酸化生成物として、上記一般式ＩＩの化合物または一般式ＩＩの少なくとも２つの化合物の混合物を含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。

７．反応生成物が式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む、実施形態６に記載の方法。

式中、ｎ及びＲ_１～Ｒ_４は、上記の定義と同じ意味を有する。
それぞれ任意に、本質的に立体異性的に純粋な形態又は立体異性体の混合物である、あるいは、前記化合物の少なくとも２つの混合物である。

８．反応生成物が、立体異性体的に本質的に純粋な形態もしくは濃縮された形態で、または少なくとも２つの立体異性体の混合物として、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。

９．一般式Ｉの前記非酸化の複素環式α－アミノアミド化合物が、立体異性体の混合物として、または立体異性体の本質的に純粋なもしくは濃縮された形態で適用される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

１０．酸化反応が、特にα－炭素原子における立体化学配置の本質的な保持下で行われる、実施形態９の方法。

１１．反応生成物が、式ＩＶの化合物の以下の立体異性体の１つ又はそれらの混合物を含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法：

式中、ｎ及びＲ_１～Ｒ_４は、上記の定義と同じ意味を有する。

１２．反応生成物が、式ＬＩＶａもしくはＬＩＶｂの立体異性体またはそれらの混合物を含み、特に化合物ＬＩＶａを本質的に立体異性的に純粋な形態で含む、実施形態１１に記載の方法。

１３．反応生成物が、式ＬＶＩａもしくはＬＶＩｂの立体異性体またはその立体異性体（ジアステレオ異性体）の混合物を含み、特に化合物ＬＩＶａを、本質的に立体異性的に純粋な形態で含む、実施形態１１に記載の方法。

１４．反応生成物が、式ＸＸの化合物を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。

１５．前記酸化が、前記式Ｉの化合物の水溶液または水性有機溶液を０～３０℃の範囲の温度で酸化触媒と反応させることによって行われる、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。

１６．酸化反応が、前記式Ｉの化合物を、触媒量の前記酸化触媒、特に前記無機ルテニウム塩、より具体的には前記ルテニウム（＋ＩＩＩ）又は（＋ＩＶ）塩、及び酸化剤と反応させることによって行われ、式Ｉの化合物と酸化剤の初期モル比が、１：１～１：５、特に１：１．５～１：３の範囲である、実施形態２～１５のいずれか１つに記載の方法。

１７．前記酸化触媒、特に前記無機ルテニウム塩、より具体的には前記ルテニウム（＋ＩＩＩ）塩又は（＋ＩＶ）塩と配位子のモル比が１：１～１：５、特に１：１．５～１：２．５の範囲となるように、一価又は多価金属配位子を反応混合物に添加する、実施形態２～１５のいずれか１つに記載の方法。

１８．アミド基のカルボニルＣ原子のα位の不斉炭素原子に環状アミノ置換基を有する複素環式α－アミノアミド化合物の酸化方法における、実施形態２～５のいずれか１つに定義される触媒または触媒の組合せの使用。

１９．化学酸化が、以下の条件の少なくとも１つの下で行われる、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法：
ａ）水性または水性－有機溶媒中での反応、特に水、希硫酸のような水性酸、または希水酸化ナトリウムのような水性塩基、または前記水性溶媒の１つと、特に酢酸エチル、メチルニトリル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｃｙｒｅｎｅ（商標）、Ｔａｍｉｓｏｌｖｅ（商標）、Ｎ－エチルピロリドン（ＮＥＰ）、ＤＭＳＯおよびＤＭＥから選択される少なくとも１つの有機共溶媒との混合物中での反応。

具体的には、水；水とジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はアセトンの二成分混合物；水／アセトン／ＮＭＰの三成分混合物；水酸化ナトリウム／アセトン／ＮＭＰの水溶液、硫酸／ＭｅＣＮ／ＮＭＰの水溶液；水と、非混和性の酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロヘキサン、もしくはｎ－ヘキサン、またはそれらに対応する同族体を用いた二相性溶媒系が挙げられる。

ｂ）前記溶媒に、０．００１～１Ｍ、特に０．０１～０．０５Ｍの範囲の初期濃度で溶解または懸濁させた前記式Ｉの化合物。

ｃ）０～６０℃、特に０～３０℃の範囲の温度、または－２０～８０℃、または－１０～６０℃、特に－５～２０℃の範囲の温度における反応。

非常に特定の実施形態によれば、以下の組み合わせが適用される：
－ メタ過ヨウ素酸ナトリウムと組み合わせた水和ＲｕＣｌ_３またはＲｕＯ_２前触媒
－ 水性溶媒と、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはアセトンなどの有機溶媒の混合物（二相性混合物）
－ 反応媒体の中性ｐＨ
－ 過剰の過ヨウ素酸塩（特に≧２．６ｅｑ．）および
－ 低温（約０℃）

２０．式ＩＩの生成物、特に式ＸＩＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩ、より具体的にはＸＬＩＩもしくはＬＩＩの生成物（式中、Ｚは＝Ｏもしくは－ＯＨ）またはそれらの生成物の混合物を得るために、式Ｉの化合物の電気化学的酸化が、以下の条件の少なくとも１つの下で行われる、実施形態１に記載の方法：

ａ）ガラス状炭素（ＧＬＣ）、グラファイト、ホウ素ドープダイヤモンド（ＢＤＤ）、炭素繊維、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｃｕ、およびＡｕ、または、またはあまり好ましくないステンレス鋼、Ｎｂ、ＷまたはＭｏから選択されるアノード材料；
ｂ）式Ｉの少なくとも１つの化合物（出発物質）の初期濃度０．００１～１Ｍの水溶液；

ｃ）７以上、特に８以上の水溶液のｐＨ、
塩基濃度は、０．２Ｍまで、特に０．０１～０．１Ｍ、より具体的には約０．１Ｍの範囲の濃度であり、塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、特に、Ｋ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨおよびＢａ（ＯＨ）_２から選択される；
ｄ）０～８０℃、特に２０～６０℃の範囲の温度
ｅ）１～３０Ｖの範囲の端子電圧
ｆ）０．５～５００ｍＡ／ｃｍ^２、特に１～５０ｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度；および
ｇ）１～１０ファラド、特に４～８Ｆの範囲の印加電荷Ｑ
特に、少なくとも特性ａ）、ｂ）、ｃ）、ｆ）及びｇ）を含む組み合わせが適用される。

２１．式Ｉの化合物の電気化学的酸化が、式ＩＩ、特に式ＸＩＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩ、より具体的にはＸＬＩＩまたはＬＩＩ（式中、Ｚは主に＝Ｏである）の生成物の形成に有利な以下の条件の少なくとも１つの下で行われる、実施形態２０に記載の方法：

ａ）炭素繊維、グラファイト、Ｐｔ、ＧＣまたはＢＤＤ、より具体的にはＰｔおよびＢＤＤから選択されるアノード材料；
ｂ）式Ｉの少なくとも１つの化合物の、上記の初期濃度の水溶液；
ｃ）７以上、特に８以上の水溶液のｐＨ、
塩基濃度は、０．２Ｍまで、特に０．０１～０．１５Ｍ、より具体的には０．０５～０．１Ｍの範囲であり、塩基はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、特にＫ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及びＣｓＯＨから選択され、特にＮａＯＨである；
ｄ）上記の範囲の温度；
ｅ）１～３０Ｖの範囲の端子電圧；
ｆ）上記の範囲の電流密度；
ｇ）５～８Ｆの範囲の印加電荷Ｑ
特に、少なくとも特性ａ）、ｂ）、ｃ）、ｆ）及びｇ）を含む組み合わせが適用される。

２２．式Ｉの化合物の電気化学的酸化が、式ＩＩ、特に式ＸＩＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩ、より具体的にはＸＬＩＩまたはＬＩＩ（式中、Ｚは主に－ＯＨである）の生成物の形成に有利な以下の条件の少なくとも１つの下で行われる、実施形態２０に記載の方法：

ａ）Ｎｉ、Ｃｕ、またはＡｕから選択されるアノード材料；
ｂ）式Ｉの少なくとも１つの化合物の上記の初期濃度の水溶液；
ｃ）７以上、特に８以上の水溶液のｐＨ、
塩基濃度は、特にＮａＯＨ濃度が、０．２Ｍまで、特に０．０１～０．１５Ｍ、より具体的には０．０５～０．１Ｍの範囲であり、塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、特に、Ｋ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨおよびＢａ（ＯＨ）_２から選択される；
ｄ）上記の範囲の温度；
ｅ）１～３０Ｖの範囲の端子電圧；
ｆ）上記の範囲の電流密度；及び、
ｇ）１～５Ｆの範囲の印加電荷Ｑ
特に、少なくとも特性ａ）、ｂ）、ｃ）、ｆ）及びｇ）を含む組み合わせが適用される。

２３．出発物質が、式Ｉの化合物、より具体的には式ＸＩ、ＸＸＩまたはＸＸＸＩの化合物、より具体的には式ＸＬＩまたはＬＩの化合物である、実施形態２０から２２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２０～２２の電気化学的酸化システムは、一般式Ｉ、特に一般式ＸＩ、ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、より具体的には式ＸＬＩまたはＬＩの化合物の位置特異的な酸化反応に適している。

ｂ）過ハロゲン酸塩酸化剤の電気化学的リサイクルまたは調製
２４．更に、使用済み過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤の回収と電気化学的リサイクル、特にハロゲン酸アルカリ塩を過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤に戻す電気化学的酸化、特にヨウ素酸アルカリ塩、特にヨウ素酸ナトリウム又はヨウ素酸カリウムを、過ヨウ素酸アルカリ塩酸化剤、特に過ヨウ素酸ナトリウム酸化剤又は過ヨウ素酸カリウム酸化剤に戻す電気化学的酸化を含む、実施形態３又は５に記載の方法。

ヨウ素酸ナトリウムから過ヨウ素酸ナトリウムへの電気化学的リサイクルが好ましい。
特に、ハロゲン酸アルカリ塩、より具体的にはヨウ素酸アルカリ塩、特にヨウ素酸ナトリウム又はカリウム、さらに具体的にはヨウ素酸ナトリウムは、以下でより詳細に記載する通り反応混合物から単離される。例えば沈殿による単離、特に水溶性有機溶媒を適用することによる単離、例えばアルコール沈殿が行われる。より具体的には、メタノール又はイソプロパノールを加えて沈殿物を形成する。この沈殿物は、その後、例えば濾過によって、任意にデカンテーションによって単離することができる。こうして得られたハロゲン酸塩、特にヨウ素酸塩、より具体的にはヨウ素酸ナトリウムは、次に電気化学的リサイクル工程に供される。

同様に、本発明は、任意の他の化学的及び／又は生化学的酸化反応で使用された任意の過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤のリサイクル、特にハロゲン酸アルカリ塩を過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤に戻す電気化学的酸化、さらに具体的にはヨウ素酸アルカリ塩、特にヨウ素酸ナトリウム又はヨウ素酸カリウム、さらにより具体的にはヨウ素酸ナトリウムを、過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤、特に過ヨウ素酸ナトリウム又はカリウム酸化剤、さらに具体的には過ヨウ素酸ナトリウムに戻す電気化学的酸化を可能にし、これらは前記化学的又は生化学的酸化工程で再び利用することができる。

２５．電気化学的リサイクルが、前記ハロゲン酸アルカリ塩、特にヨウ素酸アルカリ塩、特にヨウ素酸ナトリウム又はカリウム、より具体的にはヨウ素酸ナトリウムを、前記過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤に戻す、特に過ヨウ素酸ナトリウム又はカリウム酸化剤等の過ヨウ素酸アルカリ塩酸化剤に戻す、より具体的には過ヨウ素酸ナトリウム酸化剤に戻すアノード酸化を含む、実施形態２４に記載の方法。

２６．ホウ素ドープダイヤモンドアノードを適用する、実施形態２４又は２５に記載の方法。

２７．酸化が、以下の条件の少なくとも１つの下で行われる、実施形態２４～２６のいずれか１つに記載の方法：
ａ）（１）初期濃度ｃ_０が０．００１～５Ｍ、より好ましくは０．００１～２．５Ｍ又は０．００１～１Ｍ、具体的には０．０１～１Ｍ又は０．０１～０．５Ｍ、特に０．１～０．３Ｍの少なくとも１つのハロゲン酸アルカリ塩、より具体的にはヨウ素酸アルカリ塩、特にヨウ素酸ナトリウム又はカリウムの水溶液；（２）アルカリ溶液中の塩基の初期モル濃度が０．３～５Ｍ又は０．５～５Ｍ、好ましくは０．６～４Ｍ、０．８～４Ｍ又は０．６～３Ｍ、具体的には０．９～２Ｍの範囲にあり、特に１Ｍである；及び、（３）任意に、塩基のハロゲン酸塩に対する比が、１０：１～１：１、より好ましくは８：１～２：１、特に６：１～３：１の範囲にあり、より具体的には、塩基のハロゲン酸塩に対する比が、少なくとも２．５：１以上、具体的には５：１～４：１であり、塩基がアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、特にＫ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ及びＢａ（ＯＨ）_２、より好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨから選択され、最も好ましくはＮａＯＨである；

ｂ）水溶液のｐＨが７以上、例えば少なくともｐＨ８、好ましくは少なくとも１０、特に少なくとも１２、より特定的には少なくとも１３、及び具体的には少なくとも１４以上である；
ｃ）０～８０℃、より好ましくは１０～６０℃、特に２０～３０℃、及び具体的には２０～２５℃の範囲の温度；
ｄ）１～３０Ｖ、特に１～２０Ｖ、より具体的には１～１０Ｖの範囲の電圧；
ｅ）１０～５００ｍＡ／ｃｍ^２、例えば５０～１５０ｍＡ／ｃｍ^２、特に８０～１２０ｍＡ／ｃｍ^２、具体的には約１００ｍｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度ｊ；及び
ｆ）１～１０ファラド、より好ましくは２～６Ｆ、特に２．５～４Ｆ、具体的には２．７５～３．５ファラドの範囲の印加電荷Ｑ；

特に、最適電流密度ｊは、当業者によって適用される電気分解のタイプに関して決定することができる。バッチ又は分割バッチ電気分解では、１０～５００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度を使用することができる。電解フローセルで酸化を行う場合、流量によって適用できる最大電流密度が決定される。例えば、アノード表面積４８ｃｍ^２、アノード膜の空隙１ｍｍ、流量７．５Ｌ／ｈのフローセルでは、最適電流密度ｊは約４００～５００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲、特に約４１６ｍＡ／ｃｍ^２と決定することができる。

通常、より多い流量又はより高いハロゲン酸塩（ヨウ素酸塩など）濃度では、電流密度ｊを高くすることができる。一方、より少ない流量又はより低いハロゲン酸塩（ヨウ素酸塩など）濃度では、電流効率（ＣＥ）を維持するために電流密度を低くする必要がある。

特定の実施形態において、ハロゲン酸アルカリ塩のアルカリ水溶液中の塩基の初期モル濃度ｃ_０は、０．３～５Ｍ又は０．５～５Ｍ、好ましくは０．６～４Ｍ、０．８～４Ｍ又は０．６～３Ｍ、特に０．９～２Ｍの範囲、及び特に１Ｍである。特に塩基はＮａＯＨ又はＫＯＨであり、ハロゲン酸アルカリ塩はヨウ素酸ナトリウム又はヨウ素カリウムである。より具体的には、塩基はＮａＯＨであり、ハロゲン酸アルカリ塩はヨウ素酸ナトリウムである。

別の特定の実施形態では、水溶液のｐＨは少なくとも１２、少なくとも１３、及び具体的には少なくとも１４である。

別の特定の実施形態では、前記水溶液中の少なくとも１つのハロゲン酸アルカリ塩、より詳細にはヨウ素酸アルカリ塩、特にヨウ素酸ナトリウム又はカリウムの初期濃度ｃ_０は低く、０．００１～１Ｍ、特に０．０１～０．５Ｍ又は０．０１～０．４Ｍ、特に０．０５～０．２５Ｍの範囲である。

別の特定の実施形態では、ｃ_０（ＮａＯＨ）：ｃ_０（ＮａＩＯ_３）の比は、１０：１～１：１、好ましくは８：１～２：１、具体的には６：１～３：１、特に５：１～４：１の範囲に設定される。

別の特定の実施形態では、少なくとも上記特徴ａ）、ｂ）、ｅ）及びｆ）を含む特徴の組合せが適用される。ここで特徴ａ）は、特徴ａ（１）及びａ（２）、又は特徴ａ（２）及びａ（３）のいずれか、又はより好ましくは特徴ａ（１）、ａ（２）及びａ（３）を含むことができる。

別の特定の実施形態では、少なくとも上記特徴ａ）及びｂ）を含む特徴の組合せが適用される。ここで特徴ａ）は、特徴ａ（１）及びａ（２）、又は特徴ａ（２）及びａ（３）のいずれか、又はより好ましくは特徴ａ（１）、ａ（２）及びａ（３）を含むことができる。

その非常に特定の実施形態によれば、アルカリ金属はナトリウムであり、リサイクルされた生成物は、パラ過ヨウ素酸ナトリウムとして得られる過ヨウ素酸ナトリウムである。

前記非常に特定の実施形態によれば、以下の特定のパラメータが単独で又は組み合わせて適用される：
－ バッチ電解における電流密度ｊが５０～１００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲；又は流動電解における電流密度ｊが４００～５００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲（例えば、流量７．５Ｌ／ｈ、アノード表面積ｃｍ^２で観察される場合）
－ 印加電荷Ｑが３～４Ｆの範囲
－ 初期濃度ｃ_０（ＮａＩＯ_３）が約０．２１Ｍ
－ 初期濃度ｃ_０（ＮａＯＨ）が約１．０Ｍ
－ ｃ_０（ＮａＩＯ_３）：ｃ_０（ＮａＯＨ）の比が約１：５

本発明のヨウ素酸塩リサイクル方法のさらなる特定の実施形態では、電気分解によって優先的に得られるパラ過ヨウ素酸塩は、メタ過ヨウ素酸塩に変換される。

この目的のために、以下により詳細に記載するように、電気分解の後、アノード液からパラ過ヨウ素酸塩を単離する。沈殿物は、濾過又はデカンテーションにより、アノード室内の液相から得られる。沈殿は、通常の手段、例えば水酸化ナトリウムの添加又は溶媒の濃縮によって完了させることができる。メタ過ヨウ素酸塩を得るために、前記パラ過ヨウ素酸塩は、酸、特に硫酸又は硝酸の添加により中和され、その後、それ自体既知の方法で再結晶化される。

ｃ）過ハロゲン酸塩の電気化学的調製
２８．過ハロゲン酸アルカリ塩、特に過ヨウ素酸塩の調製方法であって、ハロゲン酸アルカリ塩、特にヨウ素酸塩を、過ハロゲン酸アルカリ塩、特に過ヨウ素酸塩に電気化学的にアノード酸化することを含み、特にホウ素ドープダイヤモンドアノードが適用される方法。アルカリカチオンは、特に、ナトリウム又はカリウムから選択され、特にナトリウムである。

２９．アノード酸化が、以下の条件の少なくとも１つの下で行われる、実施形態２８に記載の方法：
ａ）（１）初期濃度が０．００１～５Ｍ又は０．００１～１Ｍ、より好ましくは０．００１～２Ｍ、特に０．０１～１Ｍ又は０．０１～０．５Ｍ又は０．０１～０．４Ｍ又は０．０５～０．２５Ｍ、特に０．１～０．３Ｍ又は０．１～０．２５Ｍの少なくとも１つのハロゲン酸アルカリ塩、より具体的にはヨウ素酸塩の水溶液；（２）アルカリ溶液中の塩基の初期モル濃度が０．３～５Ｍ、好ましくは０．６～３Ｍ、具体的には０．９～２Ｍの範囲にあり、特に１Ｍである；及び、（３）任意に、塩基のハロゲン酸塩に対する比が１０：１以上、又は特に１０：１～１：１、より特に８：１～２：１、さらに特に６：１～３：１、具体的には５：１～４：１の範囲にあり、塩基がアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、特にＫ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ及びＢａ（ＯＨ）_２、より好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨから選択され、最も好ましくはＮａＯＨである；

ｂ）水溶液のｐＨが７以上、例えば少なくともｐＨ８、好ましくは少なくとも１０、特に少なくとも１２、少なくとも１３、及び具体的には少なくとも１４以上である；
ｃ）０～８０℃、より好ましくは１０～６０℃、特に２０～３０℃、及び具体的には２０～２５℃の範囲の温度；
ｄ）１～３０Ｖ、特に１～２０Ｖ、より具体的には１～１０Ｖの範囲の電圧；
ｅ）１０～５００ｍＡ／ｃｍ^２、より好ましくは５０～１５０ｍＡ／ｃｍ^２、特に８０～１２０ｍＡ／ｃｍ^２、具体的には約１００ｍｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度；又は、１０～１０００ｍＡ／ｃｍ^２、より好ましくは５０～７５０ｍＡ／ｃｍ^２、特に１００～５００ｍＡ／ｃｍ^２、具体的には約４００ｍｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度；及び、
ｆ）１～１０Ｆ、より好ましくは２～６Ｆ、特に２．５～４Ｆ、具体的には２．７５～３．５Ｆの範囲の印加電荷Ｑ。

特に、最適電流密度ｊは、当業者によって適用される電気分解のタイプに関して決定することができる。バッチ又は分割バッチ電気分解では、１０～１０００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度を使用する。電解フローセルで酸化を行う場合、流量によって適用できる最大電流密度が決定される。例えば、アノード表面積４８ｃｍ^２、アノード膜の空隙１ｍｍ、流量７．５Ｌ／ｈのフローセルでは、最適電流密度は約４００～５００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲、特に約４１６ｍＡ／ｃｍ^２と決定することができる。

通常、より多い流量又はより高いハロゲン酸塩（ヨウ素酸塩など）濃度では、電流密度ｊを高くすることができる。一方、より少ない流量又はより低いハロゲン酸塩（ヨウ素酸塩など）濃度では、電流効率（ＣＥ）を維持するために電流密度を低くする必要がある。

特定の実施形態において、ハロゲン酸アルカリ塩のアルカリ水溶液中の塩基の初期モル濃度ｃ_０は、０．３～５Ｍ又は０．５～５Ｍ、好ましくは０．６～４Ｍ、０．８～４Ｍ又は０．６～３Ｍ、特に０．９～２Ｍの範囲、及び特に１Ｍである。特に塩基はＮａＯＨ又はＫＯＨであり、ハロゲン酸アルカリ塩はヨウ素酸ナトリウム又はヨウ素カリウムである。より具体的には、塩基はＮａＯＨであり、ハロゲン酸アルカリ塩はヨウ素酸ナトリウムである。

別の特定の実施形態では、水溶液のｐＨは少なくとも１２、少なくとも１３、及び具体的には少なくとも１４である。

別の特定の実施形態では、ｃ_０（ＮａＯＨ）：ｃ_０（ＮａＩＯ_３）の比は、１０：１～１：１、好ましくは８：１～２：１、具体的には６：１～３：１、特に５：１～４：１の範囲に設定される。

別の特定の実施形態では、前記水溶液中の少なくとも１つのハロゲン酸アルカリ塩、より詳細にはヨウ素酸アルカリ塩、特にヨウ素酸ナトリウム又はカリウムの初期濃度ｃ_０は低く、０．００１～１Ｍ、特に０．０１～０．５Ｍ又は０．０１～０．４Ｍ、特に０．０５～０．２５Ｍの範囲である。

別の特定の実施形態では、少なくとも特徴ａ）、ｂ）、ｅ）及びｆ）を含む特徴の組合せが適用される。ここで特徴ａ）は、特徴ａ（１）及びａ（２）、又は特徴ａ（２）及びａ（３）のいずれか、又はより好ましくは特徴ａ（１）、ａ（２）及びａ（３）を含むことができる。

別の特定の実施形態では、少なくとも上記特徴ａ）及びｂ）を含む特徴の組合せが適用される。ここで特徴ａ）は、特徴ａ（１）及びａ（２）、又は特徴ａ（２）及びａ（３）のいずれか、又はより好ましくは特徴ａ（１）、ａ（２）及びａ（３）を含むことができる。

その特定の実施形態によれば、アルカリ金属はナトリウムであり、得られた生成物は、パラ過ヨウ素酸ナトリウムとして得られる過ヨウ素酸ナトリウムである。

前記特定の実施形態によれば、以下の特定のパラメータが単独で又は組み合わせて適用される：
－ バッチ電解における電流密度ｊが５０～１００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲；又は流動電解における電流密度ｊが４００～５００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲（例えば、流量７．５Ｌ／ｈ、アノード膜の空隙１ｍｍ、アノード表面積４８ｃｍ^２で観察される場合）
－ 印加電荷Ｑが３～４Ｆの範囲
－ 初期濃度ｃ_０（ＮａＩＯ_３）が約０．２１Ｍ
－ 初期濃度ｃ_０（ＮａＯＨ）が約１．０Ｍ
－ ｃ_０（ＮａＩＯ_３）：ｃ_０（ＮａＯＨ）の比が約１：５

本発明のヨウ素酸塩調製方法のさらなる特定の実施形態では、電気分解によって優先的に得られるパラ過ヨウ素酸塩は、メタ過ヨウ素酸塩に変換される。

この目的のために、以下により詳細に記載するように、電気分解の後、アノード液からパラ過ヨウ素酸塩を単離する。沈殿物は、濾過又はデカンテーションにより、アノード室内の液相から得られる。沈殿は、通常の手段、例えば水酸化ナトリウムの添加又は溶媒の濃縮によって完了させることができる。メタ過ヨウ素酸塩を得るために、前記パラ過ヨウ素酸塩は、酸、特に硫酸又は硝酸の添加により中和され、その後、それ自体既知の方法で再結晶化される。

本発明のさらなる態様と実施形態
以下のセクションでは、上述した特定の実施形態をさらに詳細に説明する。

１．複素環式α－アミノアミド化合物の化学酸化
１．１ ルテニウム触媒による位置特異的かつ立体保存的な化学酸化
本発明の特定の一態様によれば、特定のクラスのルテニウム系酸化触媒系は、上記式Ｉのピロリジン基質、例えば、特に（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（ＬＩａ）の位置特異的かつ立体保存的な化学酸化に適する。

触媒は、以下により詳しく述べるように、均一触媒であってもよいし、不均一触媒であってもよい。

化学酸化工程は、アミン基に対するα位の不斉炭素原子における立体配置の実質的な保持下で、式Ｉａ又はＩｂの化合物中の複素環式α－アミノ基を酸化することができる特定の酸化触媒を用いて行われ、本質的に立体化学的に純粋な形態で最終生成物を提供する。

本発明の当該態様による酸化触媒は、無機ルテニウム（＋ＩＩＩ）塩、（＋ＩＶ）塩、（＋Ｖ）塩、又は（＋ＶＩ）塩、特に（＋ＩＩＩ）塩、又は（＋ＩＶ）塩と、任意に一価又は多価金属配位子、例えばシュウ酸ナトリウムの存在下で、ルテニウム（＋ＩＩＩ）、（＋ＩＶ）、（＋Ｖ）又は（＋ＶＩ）、より具体的には（＋ＩＩＩ）又は（＋ＩＶ）を、特に、ルテニウム（＋ＶＩＩＩ）にｉｎ ｓｉｔｕ酸化できる少なくとも１つの酸化剤の組み合わせから選択される。

前記無機ルテニウム（＋ＩＩＩ）又は（＋ＩＶ）塩は、ＲｕＣｌ_３、ＲｕＯ_２及びそれぞれのそれらの水和物、例えば一水和物又は高次水和物から選択される。

前記無機ルテニウム（＋Ｖ）塩又は（＋ＶＩ）塩は、ＲｕＦ_５又はＲｕＦ_６から選択される。

酸化剤は、過ハロゲン酸塩、次亜ハロゲン酸塩（特に次亜塩素酸塩、ＮａＣｌＯ）、ハロゲン酸塩（特に臭素酸塩、ＮａＢｒＯ_３）、オキソン（ＫＨＳＯ_５・１／２ＫＨＳＯ_４・１／２Ｋ_２ＳＯ_４）、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ｔ－ＢｕＯＯＨ）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、分子状ヨウ素（Ｉ_２）、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－酸化物、過硫酸カリウム（Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、Ｎ－ブロモスクシンイミド、ペルオキシ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル、塩化鉄（ＩＩＩ）、又はそれらの組合せから選択することができる。

好ましい酸化剤の群は、過ハロゲン酸塩、好ましくは過ハロゲン酸アルカリ塩、より好ましくは過ハロゲン酸ナトリウムもしくはカリウム、特に過ヨウ素酸ナトリウムもしくは過ヨウ素酸カリウム、特にメタ過ヨウ素酸ナトリウム又はそれらの組み合わせから選択される。

酸化剤の別の群は、次亜ハロゲン酸塩及びその水和物、好ましくはアルカリ次亜ハロゲン酸塩、より好ましくは次亜ハロゲン酸ナトリウムもしくはカリウム、特に次亜塩素酸ナトリウムもしくはカリウム五水和物、又はそれらの組合せである。

酸化剤の別の群は、上記の次亜ハロゲン酸塩と過ハロゲン酸塩の群の組み合わせである。

（ｉ）均一な酸化工程
酸化反応は、式Ｉの基質を適切な水性溶媒又は有機溶媒、例えば酢酸エチルなどのカルボン酸エステル、エーテル又は炭化水素（脂肪族又は芳香族）又はハロゲン化炭化水素（脂肪族又は芳香族）等の非極性非プロトン性の本質的に水に非混和性の溶媒、あるいは水と混和性の有機溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）に溶解することにより行うことができる。式Ｉの基質の溶液の溶媒は、好ましくは水から、より好ましくは水と水混和性の前記有機溶媒の少なくとも１種との混合物から、さらに好ましくは前記有機溶媒の少なくとも１種又は前記有機溶媒の少なくとも２種の混合物から選択することができる。別の好ましい実施形態では、基質はニートで添加することができる。

その後、ルテニウム塩の水溶液又は水性／有機溶液混合物と、ルテニウムカチオンのｉｎ ｓｉｔｕ酸化のための少なくとも１つの酸化剤を、任意に段階的に添加する。あるいは、基質の水溶液又は有機溶液又は水性／有機溶液混合物を、ルテニウム塩と少なくとも1種の酸化剤の予め作製された水溶液又は水性／有機溶液混合物に、任意に段階的に添加してもよい。最終的な溶媒混合物は、好ましくは純水、より好ましくは水／有機溶媒混合物、特に水／アセトン、水／酢酸エチル、水／アセトニトリル、水／Ｎ－メチル－２－ピロリドン又は水／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの混合物、特に水／アセトニトリルの混合物で構成される。水／有機溶媒混合物の最終比率は、好ましくは純粋な水～純粋な有機溶媒、より好ましくは４：１～１：４ｖ／ｖ、特に４：２～２：４ｖ／ｖ、具体的には１：１ｖ／ｖである。二相性溶媒系で最も良い結果が得られる。

反応を実施するために、初期基質濃度は、それぞれの溶媒中の基質の溶解度に応じた範囲、例えば、０．００１～１モル／ｌの範囲で選択することができる。基質がニートで添加される場合、初期基質濃度は、それぞれの触媒混合物中の基質の溶解度に応じた範囲、好ましくは０．００１～１モル／ｌ、より好ましくは０．０１～０．５モル／ｌ、特に０．１～０．２モル／ｌの範囲で選択され、特に０．１０７モル／ｌである。基質は、溶解度積よりも多い量で添加することもできる。

反応を実施するために、酸化剤は基質に対してモル過剰に、好ましくは１～１０倍、より好ましくは１．１～５倍、具体的には２～３倍、特に２．６倍過剰に適用することが好ましい。

反応を実施するために、ルテニウム塩を基質に対して触媒量で、例えば０．００１～１００ｍｏｌ％、好ましくは０．００５～１０ｍｏｌ％、特に０．０５～１ｍｏｌ％の範囲で、特に０．５ｍｏｌ％で適用することが好ましい。

反応は反応混合物の攪拌下で行うか、又は必要に応じて、撹拌せずに反応を行ってもよい。活性ルテニウム触媒の生成は、超音波処理によって促進することができる。

反応は、開放型又は好ましくは密閉型の反応容器で行われる。

酸化は、好ましくは２～１２、より好ましくは４～１０、特に６～８のｐＨ値で、具体的にはｐＨ７で行われる。

反応温度は、それぞれの溶媒混合物の融点に依存する範囲の温度から選択され、好ましくは－２０～８０℃、より好ましくは－１０～６０℃、特に－５～３０℃、具体的には０℃である。

反応終了後、約５～４００分後、好ましくは１０～２４０分後、特に２０～６０分後、具体的には３０分後に、反応生成物を有機相又は水相から単離することができる。

（ｉｉ）不均一な酸化工程
別の好ましい実施形態では、式Ｉの基質、特に（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（ＬＩ）の立体特異的化学酸化は、連続的な不均一な方法で実施される。バッチ式（又は不連続式；時間依存型）では、基質を含む電解質が酸化され、一定時間後にこれが停止し、生成物が反応容器から単離されるが、連続式プロセス設計では、基質溶液は、触媒含有材料、好ましくは固定化された形で触媒を含む材料を連続的に通過する。

固定化のために、前記ルテニウム塩は、不活性固体担体材料上に固定化される。ルテニウム塩、好ましくは、Ｒｕ（ＩＩＩ）Ｃｌ又はＲｕＯ_２、特にそれぞれの水和物、具体的には二酸化ルテニウム水和物は、担体材料（例えば、酸化アルミニウム、木炭、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、もしくはアルキル化シリカ、又はそれらの組み合わせ）と混合される。担体材料２５ｇ当たりのルテニウム塩の質量は、好ましくは１ｍｇ～５ｇ、より好ましくは５０ｍｇ～２ｇ、特に１００ｍｇ～１ｇ、具体的には２００ｍｇの範囲である。前記担体材料をカラムに装填した。カラムのサイズは、基質濃度及び／又は酸化処理の規模に応じた範囲で選択することができ、例えば、直径１．５ｃｍ、長さ１５ｃｍとすることができる。カラムの様々なデザイン及び形状は当技術分野で知られており、本方法に適用することができる。

式Iの基質と少なくとも1つの酸化剤は、純水、有機溶媒、又はそれらの混合溶媒に溶解される。均一なプロセスについて上述したものと同じ溶媒及び混合物を適用することができる。

基質の濃度は、好ましくは０．００１～１０モル／ｌ、より好ましくは０．０１～５モル／ｌ、特に０．１～１モル／ｌ、具体的には０．０５モル／ｌの範囲である。

溶媒混合比は、好ましくは純粋な水～２：４ｖ／ｖの水：有機溶媒、より好ましくは４：１～１：４ｖ／ｖ、特に４：２～２：４ｖ／ｖ、具体的には１：１ｖ／ｖの範囲である。

酸化剤は基質に対してモル過剰に、好ましくは１～１０倍、より好ましくは１．１～５倍、具体的には２～３倍、特に２．６倍過剰に使用される。

反応を実施するために、基質の溶液は、適切なポンプを使用するか、又は別の適切な圧力発生装置によって、カラムを通してパイプで送られる。流速は、基質濃度及び／又は酸化プロセスの規模に応じた範囲で選択され、例えば当業者は２リットル／ハンドを容易に適合させることができる。基質の溶液は、カラム（材料）を１回通過してもよいし、複数回通過してもよい。

反応温度は、それぞれの溶媒混合物の融点に依存する範囲の温度から選択され、好ましくは－２０～８０℃、より好ましくは－１０～６０℃、特に－５～３０℃、具体的には０℃である。

酸化は、好ましくは２～１２、より好ましくは４～１０、特に６～８のｐＨ値で、具体的にはｐＨ７で行われる。

ｉｉｉ）生成物の組成の制御
上記一般式ＩＩの化合物の均一または不均一な化学酸化から得られる反応生成物の組成は、主に、一般式ＩＶのケト化合物：

又は、特に一般式ＸＩＶ、ＸＸＩＶ、ＸＸＸＩＶ、ＸＬＩＶもしくは、より具体的にはＬＩＶ（式は上記のセクション「一般的な定義」を参照）のケト化合物、あるいは一般式ＩＩＩのアルコール：

又は、特に一般式ＸＩＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＬＩＩＩ、もしくは、より具体的にはＬＩＩＩ（式は上記のセクション「一般的な定義」を参照）のアルコール化合物を得るために、様々に制御することができる。
あるいは、さらには両方のタイプの化合物の混合物が得られ、その後さらに精製することができる。

反応生成物の組成の制御、特に反応生成物の構成成分の変換率または酸化状態などは、以下の実験セクションにおける多数の実施例によってさらに説明される。

Ｒｕ－触媒の活性／反応時間：触媒として適用されるルテニウム塩の触媒活性は、反応混合物の組成に影響を与える可能性がある。例えば、ケト生成物ＩＶの割合は、触媒活性の増加、または酸化反応の持続時間と共に増加する。反応時間が短いほど、または触媒活性が低いほど、対応するアルコール生成物ＩＩＩの生成に有利である。

酸化剤：適用される酸化剤の酸化力および酸化剤の相対量もまた、生成物の組成に影響を及ぼす。ケト生成物ＩＶを優先的に生成させるためには、過ハロゲン酸塩、特に過ヨウ素酸塩酸化剤を、特にモル過剰（上記の通り）で使用することが好ましい。

次亜塩素酸塩のような次亜ハロゲン酸塩による過ハロゲン酸塩の部分的または完全な置換は、対応するアルコール生成物ＩＩＩの排他的または優先的な形成に有利である。

オキソン、Ｔ－ＨＹＤＲＯ、ＨＩＯ_４、超原子価ヨウ素（ＤＩＢ）、ＫＢｒＯ_３、またはそれらの組み合わせ等の他の酸化剤で過ハロゲン酸塩を部分的に置換すると、対応するアルコール生成物ＩＩＩの割合が増加して形成されやすくなる。

ＨＩＯ_４、超原子価ヨウ素（ＤＩＢ）、ＫＢｒＯ_３、またはそれらの組み合わせ等の他の酸化剤で過ハロゲン酸塩を完全に置換すると、ケト生成物ＩＶの形成が促進されるが、収率は低くなる。

オキソン、Ｔ－ＨＹＤＲＯ、ＫＢｒＯ_３、またはそれらの組み合わせ等の他の酸化剤で過ハロゲン酸塩を完全に置換すると、ケト生成物ＩＶと対応するアルコール生成物ＩＩＩの混合物の形成が促進される。

金属結合剤：シュウ酸ナトリウムキレート剤のような金属結合剤または配位子の添加は、さらに改善されたｅｅ％値でケト生成物ＩＶの形成をさらにサポートする。

１．２ 鉄触媒による位置特異的かつ立体保存的な化学酸化
本発明の別の特定の態様によれば、特定のクラスの鉄系の酸化触媒系は、上記式Ｉのピロリジン基質、例えば、特に（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（ＬＩａ）の位置特異的かつ立体保存的な化学酸化に適する。

触媒は均一系触媒でも不均一系触媒でもよく、特に均一系非固定化触媒が好ましい

化学酸化工程は、式Ｉａ又はＩｂの化合物中のアミド基に対するα位の不斉炭素原子の複素環式α－アミノ基を酸化することができる特定の酸化触媒を用いて行われ、本質的に立体化学的に純粋な形態で最終生成物を提供する。

本発明の当該態様による酸化触媒は、無機鉄（＋ＩＩ）及び（＋ＩＩＩ）塩と、前記鉄（＋ＩＩ）又は（＋ＩＩＩ）塩を鉄（＋ＩＶ）、（＋Ｖ）又は（＋ＶＩ）にｉｎ ｓｉｔｕ酸化することができる少なくとも１つの酸化剤との組み合わせから選択される。

前記無機鉄（＋ＩＩ）又は（＋ＩＩＩ）塩は、ＦｅＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＦｅＳＯ_４およびそれぞれの水和物から選択される。

酸化剤は、過酸化水素、Ｔ－ＨＹＤＲＯ、ＰｈＣＯ_３ｔＢｕおよびそれらの組み合わせから選択することができる。

酸化反応は、式Ｉの基質を適切な水性溶媒又は有機溶媒、例えば酢酸エチルなどのカルボン酸エステル、エーテル又は炭化水素（脂肪族又は芳香族）又はハロゲン化炭化水素（脂肪族又は芳香族）等の非極性非プロトン性の本質的に水に非混和性の溶媒、あるいは水と混和性の有機溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）に溶解することにより行うことができる。式Ｉの基質の溶液の溶媒は、好ましくは水から、より好ましくは水と水混和性の前記有機溶媒の少なくとも１種との混合物から、さらに好ましくは前記有機溶媒の少なくとも１種又は前記有機溶媒の少なくとも２種の混合物から選択することができる。別の好ましい実施形態では、基質はニートで添加することができる。

その後、鉄塩の水溶液又は水性／有機溶液混合物と、鉄カチオンのｉｎ ｓｉｔｕ酸化のための少なくとも１つの酸化剤を、任意に段階的に添加する。あるいは、基質の水溶液又は有機溶液又は水性／有機溶液混合物を、鉄塩と少なくとも1種の酸化剤の予め作製された水溶液又は水性／有機溶液混合物に、任意に段階的に添加してもよい。最終的な溶媒混合物は、好ましくは純水、より好ましくは水／有機溶媒混合物、特に水／アセトン、水／酢酸エチル、水／アセトニトリル、水／Ｎ－メチル－２－ピロリドン又は水／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの混合物、特に水／アセトニトリルの混合物で構成される。水／有機溶媒混合物の最終比率は、好ましくは純粋な水～純粋な有機溶媒、より好ましくは４：１～１：４ｖ／ｖ、特に４：２～２：４ｖ／ｖ、具体的には１：１ｖ／ｖである。

反応を実施するために、初期基質濃度は、それぞれの溶媒中の基質の溶解度に応じた範囲、例えば、０．００１～１モル／ｌの範囲で選択することができる。基質がニートで添加される場合、初期基質濃度は、それぞれの触媒混合物中の基質の溶解度に応じた範囲、好ましくは０．００１～１モル／ｌ、より好ましくは０．０１～０．５モル／ｌ、特に０．１～０．２モル／ｌの範囲で選択され、特に０．１０７モル／ｌである。基質は、溶解度積よりも多い量で添加することもできる。

反応を実施するために、酸化剤は基質に対してモル過剰に、好ましくは１～１０倍、より好ましくは１．１～５倍、具体的には２～３倍、特に２．６倍過剰に適用することが好ましい。

反応を実施するために、鉄塩を基質に対して触媒量で、例えば０．００１～１００ｍｏｌ％、好ましくは０．００５～１０ｍｏｌ％、特に０．０５～１ｍｏｌ％の範囲で、特に０．５ｍｏｌ％で適用することが好ましい。

反応は反応混合物の攪拌下で行うか、又は必要に応じて、撹拌せずに反応を行ってもよい。活性鉄触媒の生成は、超音波処理によって促進することができる。

反応は、開放型又は好ましくは密閉型の反応容器で行われる。

酸化は、好ましくは２～１２、より好ましくは４～１０、特に６～８のｐＨ値で、具体的にはｐＨ７で行われる。

反応温度は、それぞれの溶媒混合物の融点に依存する範囲の温度から選択され、好ましくは－２０～８０℃、より好ましくは－１０～６０℃、特に－５～３０℃、具体的には０℃である。

反応終了後、５～４００分後、好ましくは１０～２４０分後、特に２０～６０分後、具体的には３０分後に、反応生成物を有機相又は水相から単離することができる。

１．３ 化学酸化用のその他の触媒
式Ｉの化合物の少なくとも位置特異的な酸化のためのその他の系として、以下が挙げられる：
１．３．１ 炭酸水素ナトリウムの存在下でのＩ_２酸化剤：
この酸化剤系は、反応生成物として式ＩＩＩのアルコール化合物を主にまたは排他的に含む反応混合物の形成に有利に働く。
酸化反応は、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１７，１９，４，８７０－８７３に基づいて実行される。

酸化反応は、式Ｉの基質を適切な水性溶媒又は水と混和性の有機溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ及びＴＨＦ）に溶解することにより行うことができる。式Ｉの基質の溶液の溶媒は、好ましくは水から、より好ましくは水と水混和性の前記有機溶媒の少なくとも１種との混合物から選択することができる。

その後、酸化剤の水溶液又は水性／有機溶液混合物を、任意に段階的に添加する。あるいは、基質の水溶液又は有機溶液又は水性／有機溶液混合物を、酸化剤の予め作製された水溶液又は水性／有機溶液混合物に、任意に段階的に添加してもよい。

反応を実施するために、初期基質濃度は、それぞれの溶媒中の基質の溶解度に応じた範囲、例えば、０．００１～１モル／ｌの範囲で選択することができる。基質がニートで添加される場合、初期基質濃度は、それぞれの触媒混合物中の基質の溶解度に応じた範囲、好ましくは０．００１～１モル／ｌ、より好ましくは０．０１～０．５モル／ｌ、特に０．１～０．２モル／ｌの範囲で選択される。基質は、溶解度積よりも多い量で添加することもできる。

反応を実施するために、酸化剤と炭酸水素ナトリウムを独立して、基質に対してモル過剰に、好ましくは１～１０倍、より好ましくは１．１～５倍、具体的には２～３倍過剰に適用することが好ましい。

反応は反応混合物の攪拌下で行うか、又は必要に応じて、撹拌せずに反応を行ってもよい。

反応は、開放型又は好ましくは密閉型の反応容器で行われる。

酸化は、好ましくは２～１２、より好ましくは４～１０、特に６～８のｐＨ値で、具体的にはｐＨ７で行われる。

反応温度は、それぞれの溶媒混合物の融点に依存する範囲の温度から選択され、好ましくは－２０～８０℃、より好ましくは－１０～６０℃、特に－５～３０℃、具体的には０℃である。

反応終了後、５～４００分後、好ましくは１０～２４０分後、特に２０～６０分後、具体的には３０分後に、反応生成物を有機相又は水相から単離することができる。

１．３．２ 酸素存在下でのＡｕ被覆酸化アルミニウム：
この酸化剤系は、式ＩＩＩのアルコール化合物と式ＩＶのケト化合物で構成される反応混合物の位置特異的な形成に有利に働く。
酸化触媒としてＡｕ被覆された酸化アルミニウム粒子が適用される。

Ａｕ／Ａｌ_２Ｏ_３－粒子の調製は、以下の実験部分で説明するように、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ）２０１６，５５，７２１２－７２１７の修正された手順に従って実施することができる。この粒子の金含有量は、０．１～０．５の範囲、特に約０．２５ｍモル Ａｕ／ｍｇ粒子とすることができる。

反応は分子状酸素の存在下、加熱下で行われる。
特に、反応は、通常の酸素圧または高圧酸素下の開放式または閉鎖式反応容器内で行うことができ、例えば閉鎖された容器内で、２～１０バール、特に約２～６バールの範囲の酸素圧で行うことができる。

反応温度は、６０～１２０℃、特に８０～１００℃の範囲の値に設定することができる。
一般式Ｉの基質、例えば式ＬＩの２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミドは、適切な溶媒または溶媒混合物、特に水性溶媒または溶媒混合物、より具体的には水に溶解しなければならない。基質濃度は、０．０１～１モル、特に０．０３～０．１モルの範囲の値に設定することができる。

Ａｕ／Ａｌ_２Ｏ_３粒子は、基質１当量当たり１０～１００、特に３０～８０ｍｇの割合で添加することができる。

基質のモル量に対する金のモル比は、約１～５、特に２～３モル％Ａｕの範囲の値に設定することができる。
フラスコは、オートクレーブに入れ、酸素で加圧し、例えばオイルバスで加熱することができる。

反応の持続時間は、１時間または数時間から５日までの範囲、例えば１～４日とすることができる。

反応を完了させて、室温まで冷却した後、例えば酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出することにより、粗生成物を単離することができる。粒子は、適切な孔径のフィルターを通して溶液を濾過することによって回収することができる。

反応生成物は、例えば式ＬＩＩＩのような式ＩＩＩのそれぞれのアルコールと、例えば式ＬＩＶのような式ＩＶのそれぞれのケトンとの混合物から構成され得る。

２．ハロゲン酸塩／ヨウ素酸塩の過ハロゲン酸塩/過ヨウ素酸塩への電気化学的リサイクルと、ハロゲン酸塩／ヨウ素酸塩からの過ハロゲン酸塩／過ヨウ素酸塩のｄｅ ｎｏｖｏ合成
別の好ましい実施形態では、生成したハロゲン酸塩、好ましくは、ヨウ素酸塩は、式Ｉの基質の酸化プロセスの反応混合物から回収され、ハロゲン酸塩／ヨウ素酸塩の過ハロゲン酸塩／過ヨウ素酸塩への酸化反応は、アノード酸化により電気化学的に行われる。関連するプロセス、すなわちホウ素ドープダイヤモンド電極におけるヨウ化物の過ヨウ素酸塩へのアノード酸化は、Ｐｈａｒ－ｍａＺｅｌｌ ＧｍｂＨの名義の欧州特許出願（ＥＰ １９２１４２０６．５，出願日２０１９年１２月０６日）に記載されている。

しかしながら、本発明によるヨウ素酸アルカリ塩のリサイクル工程は、上記式Ｉの基質の酸化工程に関して本明細書に記載された特定の工程に限定されないことは、十分に理解される。任意のタイプの酸化反応によって過ヨウ素酸アルカリ塩から形成されたヨウ素酸アルカリ塩は、過ヨウ素酸アルカリ塩酸化剤を生成するためにリサイクルされてもよい。このような反応媒体において、ハロゲン酸塩、より詳細にはヨウ素酸アルカリ塩、特にヨウ素酸ナトリウム又はカリウムの初期濃度ｃ_０は、０．００１～１Ｍ、具体的には０．０１～０．５Ｍ又は０．０１～０．４Ｍ、特に０．０５～０．２５Ｍの範囲であってもよい。非限定的な例として、本発明の方法を適用する技術分野として、製紙産業等のセルロース処理産業を挙げることができる。製紙産業では、セルロースは酸化処理されることがある。セルロースは、過ヨウ素酸ナトリウムの消費とヨウ素酸ナトリウムの生成により、ジアルデヒドセルロース（ＤＡＣ）に効果的に酸化され、その後、本発明にしたがって電気化学的にリサイクルすることができる。

過ヨウ素酸塩ベースの酸化の反応媒体から、好ましくは式Ｉの基質の酸化の反応混合物から、その単離又はワークアップを意味するリサイクルのためのヨウ素酸塩の回収は、特に所望の生成物又は反応条件に依存し、大部分は当業者に公知である。

例えば、ハロゲン酸塩、好ましくはヨウ素酸塩、特にヨウ素酸ナトリウムを生成するために、反応媒体を、極性の低い水混和性溶媒、好ましくはアルコ－ル、カルボン酸、カルボン酸エステル、エーテル、アミド、ピロリドン、炭酸塩、テトラメチル尿素又はニトリル、特にエタノール、イソプロパノール又はメタノール、酢酸、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はアセトニトリルと混合して、沈殿を強制的に起こす。沈殿したハロゲン酸塩は、通常の手段、例えば上澄み液の濾過やデカンテーションによって単離することができる。所望により、沈殿物は、その後、望ましくない副生成物などを除去するために、有機溶媒（混合物）による洗浄、又は再結晶などのさらなる精製工程に付すことができる。

アノード酸化が実施される電解セルは、１つ以上のアノード区画内の１つ以上のアノードと、１つ以上のカソード区画内の１つ以上のカソードを含み、アノード区画は、カソード区画と分離していることが好ましい。１つ以上のアノードが使用される場合、２つ以上のアノードを、同じアノード区画に配置することも、別々の区画に配置することも可能である。２つ以上のアノードが同じ区画に存在する場合、それらは互いに隣接して配置することができ、又は互いに重なって配置することもできる。１つ以上のカソードが使用される場合も同様である。２つ以上の電解セルが存在する場合、それらは互いに隣接して配置することができ、又は互いに重なって配置することもできる。アノード区画とカソード区画の分離は、カソードとアノードに異なる電解セルを用い、これらのセルを塩橋で接続して電荷を均等化することで実現できる。セパレータは、アノード区画の液体媒体であるアノード液とカソード区画の液体媒体であるカソード液を分離するが、電荷の均等化を可能にする。ダイアフラムは、ケイ酸塩などの酸化物材料の多孔質構造を含むセパレータであり、例えば磁器やセラミックの形態である。しかし、ダイアフラム材料はより過酷な条件に敏感であるため、特に反応が塩基性ｐＨで行われる場合には、通常、半透膜が好ましい。より過酷な条件、特に塩基性ｐＨに耐性のある膜材料は、フッ素化ポリマーをベースとするものである。このタイプの膜に適した材料の例は、スルホン化テトラフルオロエチレンベースのフルオロポリマー－コポリマーであり、例えばデュポン・デ・ヌムール社のＮａｆｉｏｎ（商標）ブランド、又は、ＷＬゴア＆アソシエイツ社のＧｏｒｅ－Ｓｅｌｅｃｔ（商標）ブランドである。反応がバッチで行われる場合、アノード及びカソードの区画は、通常、バッチセルとして設計される。反応が半連続的又は連続的に行われる場合、アノード区画及びカソード区画は、通常、フローセルとして設計される。電解セルの様々な設計及び構造は当業者に知られており、本方法に適用することができる。

アノード（又は、より一般的には電極）として、炭素含有材料を使用することができる。炭素含有アノード／電極は当技術分野でよく知られており、例えば黒鉛電極、ガラス状炭素（グラッシーカーボン）電極、網状ガラス状炭素電極、炭素繊維電極、炭素複合体系電極、炭素－シリコン複合体系電極、グラフェン系電極及びホウ素ダイヤモンド系電極などが挙げられる。

電極は必ずしも前述の材料のみで構成される必要はなく、例えばシリコンなどのコーティングされた担体材料、自己不動態化金属、例えばゲルマニウム、ジルコニウム、ニオブ、チタン、タンタル、モリブデン、及びタングステン、金属炭化物、黒鉛、ガラス状炭素、炭素繊維、並びにこれらの組み合わせで構成されてもよい。

適切な自己不動態化金属は、例えばゲルマニウム、ジルコニウム、ニオブ、チタン、タンタル、モリブデン、及びタングステンなどである。

好適な組み合わせは、例えば対応する金属上の金属炭化物層（このような中間層は、ダイヤモンド層を金属支持体に適用する際にその場で形成してもよい）、上記担体材料の２つ以上の複合材料、及び炭素と上記の他の元素の１つ以上との組み合わせである。複合材料の例としては、シリコン処理された炭素繊維炭素複合材料（ＣＦＣ）及び部分的に炭化した複合材料が挙げられる。

好ましくは、担体材料は、元素状シリコン、ゲルマニウム、ジルコニウム、ニオブ、チタン、タンタル、モリブデン、タングステン、前記８種の金属の炭化物、グラファイト、ガラス状炭素、炭素繊維、及びそれらの組み合わせ（特に、複合体）からなる群から選択される。

より好ましくは、元素状シリコン、ゲルマニウム、ジルコニウム、ニオブ、チタン、タンタル、モリブデン、タングステン、及び前記７種類の金属の１つとそれぞれの金属炭化物の組合せである。

アノード材料の中では、ホウ素ドープダイヤモンドが好ましい。ホウ素ドープダイヤモンドは、ドープされたダイヤモンドの総重量に対して、好ましくは０．０２～１重量％（２００～１０，０００ｐｐｍ）、より好ましくは０．０４～０．２重量％、特に０．０６～０．０９重量％の量のホウ素を含む。

既に述べたように、このような電極は通常、ドープされたダイヤモンドのみから構成されてはいない。むしろ、ドープされたダイヤモンドは基板に付着している。最も高い頻度で、ドープされたダイヤモンドは導電性基板上の層として存在するが、ドープされたダイヤモンド粒子が導電性又は非導電性基板に埋め込まれたダイヤモンド粒子電極も同様に好適である。しかし、ドープされたダイヤモンドが導電性基板上の層として存在するアノードが好ましい。

ドープされたダイヤモンド電極及びその調製方法は、当技術分野で知られており、例えば、Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２００３，４８，３９５９の上記Ｊａｎｓｓｅｎの論文、ＮＬ１０１３３４８Ｃ２及びそれらに引用された参考文献に記載されている。好適な調製方法としては、例えば、ドープされたダイヤモンド膜を有する電極を調製するための熱フィラメントＣＶＤ又はマイクロ波プラズマＣＶＤなどの化学蒸着（ＣＶＤ）；及びドープされたダイヤモンド粒子を有する電極を調製するための高温高圧（ＨＴＨＰ）法がある。ドープされたダイヤモンド電極は市販されている。

カソード材料はそれほど重要ではなく、ステンレス鋼、クロムニッケル鋼、白金、ニッケル、青銅、スズ、ジルコニウム、又は炭素含有電極など、一般的に使用される材料が適している。特定の実施形態では、ステンレス鋼電極がカソードとして使用される。

好適には、ヨウ素酸塩の電気化学的酸化は、水性媒体中で実施される。したがって、本発明の方法は、ヨウ素酸塩、特に金属ヨウ素酸塩を含む水溶液をアノード酸化に付すことを含む。

電気分解は、定電流制御（すなわち、印加電流を制御する；電圧は測定できるが、制御しない）又は定電位制御（すなわち、印加電圧を制御する；電流は測定できるが制御しない）下で行うことができるが、前者が好ましい。

好ましい定電流制御の場合、観測電圧は通常、１～３０Ｖ、より頻繁には１～２０Ｖ、特に１～１０Ｖの範囲にある。

定電位制御の場合、印加電圧は通常、同じ範囲、すなわち１～３０Ｖ、好ましくは１～２０Ｖ、特に１～１０Ｖである。

アノード酸化は、好ましくは１０～５００ｍＡ／ｃｍ^２、より好ましくは５０～１５０ｍＡ／ｃｍ^２、特に８０～１２０ｍＡ／ｃｍ^２、具体的には約１００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度で実施される。

ヨウ素酸塩から過ヨウ素酸塩への変換を最大にするために、好ましくは少なくとも２ファラド、より好ましくは少なくとも２．５ファラド、特に少なくとも２．７５ファラド、具体的には少なくとも３ファラドの電荷が印加される。より詳細には、好ましくは１～１０ファラド、より好ましくは２～６Ｆ、特に２．５～５Ｆ、具体的には３～４ファラドの範囲の電荷が印加される。

電気分解は、酸性、中性、又は塩基性の条件下で行うことができる。好ましくは、電気分解は、塩基性条件下で行われる。本発明の方法で使用される適切な塩基は、水相で水酸化物アニオンを形成する全てのものである。金属水酸化物、金属酸化物及び金属炭酸塩、特にアルカリ及びアルカリ土類水酸化物などの無機塩基が好ましい。塩基の金属がハロゲン酸塩の金属に対応する金属水酸化物が好ましい。アノード酸化は、少なくとも８、好ましくは少なくとも１０、特に少なくとも１２、具体的には少なくとも１４のｐＨで実施される。溶媒としては、通常、水が使用される。

ハロゲン酸塩溶液、特にヨウ素酸塩溶液の初期モル濃度は、好ましくは０．０００１～１０Ｍ、より好ましくは０．００１～５Ｍ、特に０．０１～２Ｍ、具体的には０．１～２Ｍである。ハロゲン酸塩溶液、特にヨウ素酸塩溶液の初期濃度が低いことは、ヨウ素酸塩を生成する酸化反応が希釈された反応媒体中で行われることがあるため、このようなリサイクルプロセスにおいて特に重要である。

アルカリ溶液中の塩基の初期モル濃度は、０．３～５Ｍ、好ましくは０．６～３Ｍ、特に０．９～２Ｍ、具体的には１Ｍである。

塩基対ハロゲン酸塩の比率は、１０：１以上、好ましくは１０：１～１：１、より好ましくは８：１～２：１、特に６：１～３：１、具体的には５：１～４：１である。

酸化反応がバッチで行われる場合、当然のことながら、ヨウ素酸塩の濃度は過ヨウ素酸塩への変換の過程で減少するため、上記の濃度は、当然に反応開始時の濃度を意味する。反応を連続的に設計する場合、上記の濃度は、反応に継続的に導入される水性媒体中の濃度を意味する。半連続的な設計の反応の場合、上記の濃度は、反応の途中で導入される水性媒体中の濃度を意味する。

アノード酸化は、好ましくは０～８０℃、より好ましくは１０～６０℃、特に好ましくは２０～３０℃、具体的には２０～２５℃の温度で実施される。反応圧力は重要ではない。

アルカリ性条件下では、様々な過ヨウ素酸の金属塩である金属過ヨウ素酸塩が形成される。過ヨウ素酸アニオンは、酸化状態＋ＶＩＩのヨウ素からなり、オルト過ヨウ素酸（ＩＯ_６ ^５－）、メタ過ヨウ素酸（ＩＯ_４ ^－）、パラ過ヨウ素酸（Ｈ_２ＩＯ_６ ^３－）、メソ過ヨウ素酸（ＩＯ_５ ^３－）、又は、特にジメソ過ヨウ素酸（Ｉ_２Ｏ_９ ^４－）など、培地のｐＨに応じた種々の構造を含む。特に、メタ過ヨウ素酸塩は、Ｃ．Ｌ．Ｍｅｈｌｔｒｅｔｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．Ｗｉｓｅ，ＵＳ２９８９３７１Ａ，１９６１、又はＨ．Ｈ．Ｗｉｌｌａｒｄ，Ｒ．Ｒ．Ｒａｌｓｔｏｎ，Ｔｒａｎｓ．Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３２，６２，２３９．に記載されるように、酸の再結晶によって得ることができる。

パラ過ヨウ素酸塩の形態の過ヨウ素酸塩は、濾過によりアノード液から単離される。必要に応じて、溶媒の濃縮、極性の低い水混和性溶媒の添加、ｐＨ値の上昇、特に温度の低下により、強制的に沈殿させる。必要に応じて、濃縮は通常の手段、例えば、必要があれば減圧下で溶媒の一部を蒸発させること、部分凍結乾燥、部分的な逆浸透圧法等によって行うことができる。水混和性溶媒を必要に応じて添加する場合、好ましくはアルコール、カルボン酸、カルボン酸エステル、エーテル、アミド、ピロリドン、炭酸塩、テトラメチル尿素又はニトリル、特にエタノール、イソプロパノール又はメタノール、酢酸、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、又はアセトニトリルが使用される。アノード媒体のｐＨ値を上げるために、必要に応じて適切な塩基、好ましくは金属ペルオキソハロゲン酸塩中の金属に対応する金属を有する金属水酸化物を使用することができる。沈殿した生成物は、通常の手段、例えば、上澄み液の濾過又はデカンテーションによって単離することができる。生成物中の残留溶媒は、蒸発、デシケータ中への保存等の通常の手段により除去することができ、所望により、生成物を結晶化及び／又は再結晶化する。

あるいは溶媒は、例えば、必要があれば減圧下での溶媒の蒸発、凍結乾燥、逆浸透圧法などにより反応媒体から除去することができる。残留物は、通常の手段、例えば再結晶、クロマトグラフィー、又は抽出によって精製することができる。

３．複素環式α－アミノアミド化合物の電気化学的酸化
別の好ましい実施形態では、一般式ＩＩの酸化化合物、例えば一般式ＸＩＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＸＩ、より具体的には式ＸＬＩＩおよびＬＩＩの化合物、特にＺがケト基であるものは、アノード酸化により適切な電解セル内で電気化学的に調製することもできる。

アノード酸化が実施される電解セルは、１つ以上のアノード区画内の１つ以上のアノードと、１つ以上のカソード区画内の１つ以上のカソードを含み、アノード区画は、カソード区画と分離していることが好ましい。１つ以上のアノードが使用される場合、２つ以上のアノードを、同じアノード区画に配置することも、別々の区画に配置することも可能である。２つ以上のアノードが同じ区画に存在する場合、それらは互いに隣接して配置することができ、又は互いに重なって配置することもできる。１つ以上のカソードが使用される場合も同様である。２つ以上の電解セルが存在する場合、それらは互いに隣接して配置することができ、又は互いに重なって配置することもできる。アノード区画とカソード区画の分離は、カソードとアノードに異なる電解セルを用い、これらのセルを塩橋で接続して電荷を均等化することで実現できる。セパレータは、アノード区画の液体媒体であるアノード液とカソード区画の液体媒体であるカソード液を分離するが、電荷の均等化を可能にする。ダイアフラムは、ケイ酸塩などの酸化物材料の多孔質構造を含むセパレータであり、例えば磁器やセラミックの形態である。しかし、ダイアフラム材料はより過酷な条件に敏感であるため、特に反応が塩基性ｐＨで行われる場合には、通常、半透膜が好ましい。より過酷な条件、特に塩基性ｐＨに耐性のある膜材料は、フッ素化ポリマーをベースとするものである。このタイプの膜に適した材料の例は、スルホン化テトラフルオロエチレンベースのフルオロポリマー－コポリマーであり、例えばデュポン・デ・ヌムール社のＮａｆｉｏｎ（商標）ブランド、又は、ＷＬゴア＆アソシエイツ社のＧｏｒｅ－Ｓｅｌｅｃｔ（商標）ブランドである。反応がバッチで行われる場合、アノード及びカソードの区画は、通常、バッチセルとして設計される。反応が半連続的又は連続的に行われる場合、アノード区画及びカソード区画は、通常、フローセルとして設計される。電解セルの様々な設計及び構造は当業者に知られており、本方法に適用することができる。

アノード（又は、より一般的には電極）として、炭素含有材料を使用することができる。炭素含有アノード／電極は当技術分野でよく知られており、例えば黒鉛電極、ガラス状カーボン（ガラス状炭素、グラッシーカーボン、ＧＬＣ）電極、網状ガラス状炭素電極、炭素繊維電極、炭素複合体系電極、炭素－シリコン複合体系電極、グラフェン系電極及びホウ素ダイヤモンド系電極などが挙げられる。他のアノード材料としては、金属系のアノード材料が挙げられる。金属は、ニッケル、プラチナ、銅、および金から選択することができる。ＧＬＣ、グラファイト、炭素繊維、ＢＤＤが好ましく、特に白金およびＢＤＤが好ましい。

電気分解中に主に形成される酸化生成物のタイプを事前に決定するために、他の点では同一の条件下で、プロセスに適用される電荷Ｑの適切な選択を使用することができる。
例えば、１～５Ｆ、特に１～４Ｆの範囲のＱは、特に式ＬＩＩＩのアルコールのような一般式ＩＩＩのアルコールの形成に有利である。
例えば、４～８Ｆ、特に５～８Ｆの範囲のＱは、一般式ＩＶのケトン、特に式ＬＩＶのケトンの形成に有利に働く。

電極は必ずしも前述の材料のみで構成される必要はなく、例えばシリコンなどのコーティングされた担体材料、自己不動態化金属、例えばゲルマニウム、ジルコニウム、ニオブ、チタン、タンタル、モリブデン、及びタングステン、金属炭化物、黒鉛、ガラス状炭素、炭素繊維、並びにこれらの組み合わせで構成されてもよい。

適切な自己不動態化金属は、例えばゲルマニウム、ジルコニウム、ニオブ、チタン、タンタル、モリブデン、及びタングステンなどである。

好適な組み合わせは、例えば対応する金属上の金属炭化物層（このような中間層は、ダイヤモンド層を金属支持体に適用する際にその場で形成してもよい）、上記担体材料の２つ以上の複合材料、及び炭素と上記の他の元素の１つ以上との組み合わせである。複合材料の例としては、シリコン処理された炭素繊維炭素複合材料（ＣＦＣ）及び部分的に炭化した複合材料が挙げられる。

好ましくは、担体材料は、元素状シリコン、ゲルマニウム、ジルコニウム、ニオブ、チタン、タンタル、モリブデン、タングステン、前記８種の金属の炭化物、グラファイト、ガラス状炭素、炭素繊維、及びそれらの組み合わせ（特に、複合体）からなる群から選択される。

より好ましくは、元素状シリコン、ゲルマニウム、ジルコニウム、ニオブ、チタン、タンタル、モリブデン、タングステン、及び前記７種類の金属の１つとそれぞれの金属炭化物の組合せである。

一般式ＩＶのケトン生成物、特に式ＬＩＶのケトン生成物の調製には、アノード材料として、例えば白金金属もしくは金属シートまたは白金被覆担体材料としての白金が好ましい。

ホウ素ドープダイヤモンド（ＢＤＤ）は、ドープされたダイヤモンドの総重量に対して、好ましくは０．０２～１重量％（２００～１０，０００ｐｐｍ）、より好ましくは０．０４～０．２重量％、特に０．０６～０．０９重量％の量のホウ素を含む。

既に述べたように、このような（ＢＤＤ）電極は通常、ドープされたダイヤモンドのみから構成されてはいない。むしろ、ドープされたダイヤモンドは基板に付着している。最も高い頻度で、ドープされたダイヤモンドは導電性基板上の層として存在するが、ドープされたダイヤモンド粒子が導電性又は非導電性基板に埋め込まれたダイヤモンド粒子電極も同様に好適である。しかし、ドープされたダイヤモンドが導電性基板上の層として存在するアノードが好ましい。

ドープされたダイヤモンド電極及びその調製方法は、当技術分野で知られており、例えば、Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２００３，４８，３９５９の上記Ｊａｎｓｓｅｎの論文、ＮＬ１０１３３４８Ｃ２及びそれらに引用された参考文献に記載されている。好適な調製方法としては、例えば、ドープされたダイヤモンド膜を有する電極を調製するための熱フィラメントＣＶＤ又はマイクロ波プラズマＣＶＤなどの化学蒸着（ＣＶＤ）；及びドープされたダイヤモンド粒子を有する電極を調製するための高温高圧（ＨＴＨＰ）法がある。ドープされたダイヤモンド電極は市販されている。

カソード材料はそれほど重要ではなく、ステンレス鋼、クロムニッケル鋼、白金、ニッケル、青銅、スズ、ジルコニウム、又は炭素含有電極など、一般的に使用される材料が適している。特定の実施形態では、ステンレス鋼電極がカソードとして使用される。

好適には、ヨウ素酸塩の電気化学的酸化は、水性媒体中で実施される。したがって、本発明の方法は、ヨウ素酸塩、特に金属ヨウ素酸塩を含む水溶液をアノード酸化に付すことを含む。

電気分解は、定電流制御（すなわち、印加電流を制御する；電圧は測定できるが、制御しない）又は定電位制御（すなわち、印加電圧を制御する；電流は測定できるが制御しない）下で行うことができるが、前者が好ましい。

好ましい定電流制御の場合、観測電圧は通常、１～３０Ｖ、より頻繁には１～２０Ｖ、特に１～１０Ｖの範囲にある。

定電位制御の場合、印加電圧は通常、同じ範囲、すなわち１～３０Ｖ、好ましくは１～２０Ｖ、特に１～１０Ｖである。

アノード酸化は、好ましくは２～５００ｍＡ／ｃｍ^２、より好ましくは２～２５ｍＡ／ｃｍ^２、特に２～１０ｍＡ／ｃｍ^２、具体的には約２～５Ａ／ｃｍ^２の範囲の電流密度で実施される。

一般式ＩＩＩ、特に式ＬＩＩＩのアルコール酸化生成物の生成を最大化するために、好ましくは少なくとも２ファラド、より好ましくは少なくとも２．５ファラド、特に少なくとも２．７５ファラド、具体的には少なくとも３ファラドの電荷が印加される。より詳細には、好ましくは１～１０ファラド、より好ましくは２～６Ｆ、特に２．５～４Ｆ、具体的には２．７５～３．５ファラドの範囲の電荷が印加される。

一般式ＩＶ、特に式ＬＩＶのケト酸化生成物の生成を最大化するために、好ましくは少なくとも３．５ファラド、より好ましくは少なくとも４ファラド、特に少なくとも４．５ファラド、具体的には少なくとも５ファラドの電荷が印加される。より詳細には、好ましくは１～１０ファラド、より好ましくは３～７Ｆ、特に４～６Ｆ、具体的には５．５～６ファラドの範囲の電荷が印加される。

電気分解は、酸性、中性、又は塩基性の条件下で行うことができる。好ましくは、電気分解は、塩基性条件下で行われる。本発明の方法で使用される適切な塩基は、水相で水酸化物アニオンを形成する全てのものである。金属水酸化物、金属酸化物及び金属炭酸塩、特にアルカリ及びアルカリ土類水酸化物などの無機塩基が好ましい。塩基の金属がハロゲン酸塩の金属に対応する金属水酸化物が好ましい。アノード酸化は、少なくとも８、好ましくは少なくとも１０、特に少なくとも１２、具体的には少なくとも１４のｐＨで実施される。溶媒としては、通常、水が使用される。

一般式Ｉの基質、例えば一般式ＸＩ、ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、又は、より詳細には式ＸＬＩおよびＬＩの基質の溶液の初期モル濃度は、好ましくは０．０００１～１０Ｍ、より好ましくは０．００１～５Ｍ、特に０．０１～２Ｍ、とりわけ０．１～１Ｍである。

アルカリ溶液中の塩基の初期モル濃度は、０．１～５Ｍ、好ましくは０．１～３Ｍ、特に０．１～１Ｍ、具体的には０．１Ｍである。

塩基対基質の比率は、好ましくは１０：１～１：１、より好ましくは５：１～１：１、特に２：１～１：１、具体的には１：１である。

酸化反応がバッチで行われる場合、当然のことながら、基質と試薬の濃度は、その変換の過程で減少するため、上記の濃度は、当然に反応開始時の濃度を意味する。反応を連続的に設計する場合、上記の濃度は、反応に継続的に導入される水性媒体中の濃度を意味する。半連続的な設計の反応の場合、上記の濃度は、反応の途中で導入される水性媒体中の濃度を意味する。

アノード酸化は、好ましくは０～８０℃、より好ましくは１０～６０℃、特に好ましくは２０～３０℃、具体的には２０～２５℃の温度で実施される。反応圧力は重要ではない。

酸化生成物はアノード液から、有機溶媒による抽出やクロマトグラフィーなど通常の方法で単離されるか、または以下のセクションに記載されているように単離される。

４．生成物の単離
本発明の方法は、最終生成物または中間生成物を、必要に応じて立体異性体的に、またはエナンチオマー的に実質的に純粋な形態で回収する工程をさらに含むことができる。

「回収」という用語は、培養物又は反応培地から化合物を抽出、採取、単離又は精製することを含む。化合物の回収は、通常の樹脂（例えば、アニオン又はカチオン交換樹脂、非イオン性吸着樹脂など）による処理、通常の吸着剤（例えば、活性炭、ケイ酸、シリカゲル、セルロース、アルミナなど）による処理、ｐＨの変更、溶媒抽出（例えば、アルコール、酢酸エチル、ヘキサンなどの通常の溶媒による処理）、蒸留、透析、濾過、濃縮、晶析、再結晶、ｐＨ調整、凍結乾燥、およびそれらの組み合わせなど、これらには限定されない当該技術分野で知られている任意の従来の単離又は精製方法に従って行うことができる。

単離された生成物の同定及び純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、分光法（ＩＲ、ＵＶ、ＮＭＲなど）、染色法、ＴＬＣ、ＮＩＲＳ、酵素又は微生物のアッセイなどの既知の技術によって決定することができる（例えば、以下を参照：Ｐａｔｅｋ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６０：１３３－１４０；Ｍａｌａｋｈｏｖａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｔｅｋｈｎｏｌｏｇｉｙａ １１ ２７－３２；並びに、Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ．１９：６７－７０．Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）Ｂｄ．Ａ２７，ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，S．８９－９０，S．５２１－５４０，S．５４０－５４７，S．５５９－５６６，５７５－５８１及びS．５８１－５８７；Ｍｉｃｈａｌ，Ｇ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｔｈｗａｙｓ：Ａｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｆａｌｌｏｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＨＰＬＣ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｂｄ．１７．）。

本明細書に記載されるクレームされた方法のすべての実施形態において、生成物の単離又はワークアップは、特に所望の生成物及び反応条件に依存し、大部分は当業者に公知である。

例えば、式ＩＶの酸化生成物、具体的には（Ｓ）－α－エチル－２－オキソピロリジンアセトアミド（ＬＩＶａ）を上記のＲｕ系の化学酸化反応から得るために、反応を停止させ、アルコールまたは任意の適切な酸化性物質を加えてＲｕＯ_２を沈殿させる。反応混合物を、中性酸化アルミニウムまたは木炭などの適切な多孔質材料を通して濾過する。フィルターケーキを追加の水および適切な有機溶媒で洗浄する。生成したヨウ素酸塩と濾液中の過ヨウ素酸塩の残留物を沈殿によって移動させる。沈殿は、反応液の濃縮後、必要に応じて極性の低い水混和性溶媒によって、又は温度を下げることによって強制的に行なう。必要に応じて、濃縮は通常の手段、例えば、必要があれば減圧下で溶媒の一部を蒸発させること、部分凍結乾燥、部分的な逆浸透圧法等によって行うことができる。沈殿した生成物は、上澄み液の濾過、デカンテーションなどの通常の手段により単離することができる。触媒や金属残渣、又は望ましくない不純物を除去するために、生成物を含む濾液又は溶液を木炭で処理してもよい。木炭は、上澄み液の濾過又はデカンテーションなどの通常の手段により除去される。次いで、生成物含有溶液の溶媒を蒸発等の通常の手段により濃縮又は除去し、所望により生成物を結晶化及び／又は再結晶化させる。

あるいは溶媒は、例えば、必要があれば減圧下での溶媒の蒸発、凍結乾燥、逆浸透圧法などにより反応媒体から除去することができる。残留物は、通常の手段、例えば再結晶、クロマトグラフィー、又は抽出によって精製することができる。

適切であれば、さらに反応生成物は、例えば（Ｓ）－及び（Ｒ）－エナンチオマー等の２つ以上の立体異性体の混合物からなる場合、特定の立体異性体をキラルクロマトグラフィーなどの通常の分取方法を適用して、又は分割により、さらに精製することによって処理することができる。

本明細書に記載のいずれかの方法で製造された中間体及び最終生成物は、エステル、グリコシド、エーテル、エポキシド、アルデヒド、ケトン、又はアルコール等のこれらに限定されない誘導体に変換することができる。誘導体は、酸化、還元、アルキル化、アシル化及び／又は転位などのこれらに限定されない化学的方法によって得ることができる。あるいは化合物誘導体は、酸化還元酵素、モノオキシゲナーゼ、ジオキシゲナーゼ、転移酵素などのこれらに限定されない酵素と化合物を接触させることにより、生化学的方法を用いて得ることができる。生化学的変換は、単離した酵素、溶解した細胞からの酵素を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで、又は全細胞を使用してｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。

以下の実施例は、単なる例示であり、本明細書に記載された実施形態の範囲を限定することを意図するものではない。

本明細書で提供される開示を検討した後、当業者に直ちに明らかになる多数の可能な変形も、本発明の範囲に含まれる。

実験セクション－Ａ
１．機器と装置
電気化学反応は、ホウ素ドープダイヤモンド（ＢＤＤ）アノードで実施した。ＢＤＤ電極は、ＣＯＮＤＩＡＳ ＧｍｂＨ（イツェホー、ドイツ）からＤＩＡＣＨＥＭ品質で入手した。ＢＤＤは、シリコン支持体上に１５μｍのダイヤモンド層を有していた。カソードとして、ＥＮ１．４４０１；ＡＩＳＩ／ＡＳＴＭタイプのステンレス鋼を使用した。メンブレンとしてデュポン社のＮａｆｉｏｎ（商品名）を使用した。ガルバノスタットにはＲｈｏｄｅ＆Ｓｃｈｗａｒｚ社のＨＭＰ４０４０を使用した。

ＮＭＲスペクトルは、２５℃で、ｚ勾配とＡＴＭを有する５ｍｍ ＢＢＦＯヘッド備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ３００（３００ ＭＨｚ）で記録した。化学シフト（δ）は、重水素化溶媒としてのＣＤＣｌ_３中の微量のＣＨＣｌ_３に対する百万分の一（ｐｐｍ）で報告される。

液体クロマトグラフィー フォトダイオードアレイ分析（ＬＣ―ＰＤＡ）は、Ｋｎａｕｅｒ製Ｃ１８カラム（Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ ＩＩ、１００－５ Ｃ１８、１５０ｘ４ｍｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ製ＤＵＧＡ－２０Ａ_３装置を使用して実行した。カラムは２５℃に調整し、流速は１ｍＬ／分に設定した。水系溶離液をギ酸で緩衝し（０．８ｍＬ／２．５Ｌ）、アセトン（５ｖｏｌ％）で安定化させた。

ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、Ｖａｒｉａｎキャピラリーカラム ＺＢ－５ＭＳｉ（シリアル番号：３３４６３４）を装備したＳｈｉｍａｄｚｕ製のＧＣ２０１０装置を使用し、Ｈ_２をキャリアガスとして操作して実施した。赤外スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒのＡＬＰＨＡタイプのＡＴＲ ＩＲ装置で記録した。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカでコーティングされた市販のアルミニウムプレートを用いて行った。

サイクリックボルタンメトリー（ＣＶ）は、Ｍｅｔｒｏｈｍ ＡＧ（ヘリザウ、スイス）製のＡＵＴＯ ＬＡＢ ＰＧｓｔａｔ ２０４で実施した。実験計画法は、Ｍｉｎｉｔａｂ Ｉｎｃ．のソフトウエア Ｍｉｎｉｔａｂ １９を使用して、計画し、分析した。

電解セルは、ヨハネス・グーテンベルク大学マインツの化学部門のワークショップで製造され、ＩＫＡ（商標）－Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ＆ＣＯ．ＫＧ（シュタウフェン、ドイツ）のＩＫＡスクリーニングシステムの部品として市販されている。また、ＩＫＡ社は、２ｘ６ｃｍ^２フロー型電解セルもＥｌｅｃｔｒａＳｙｎ Ｆｌｏｗ デバイスとして販売している。ステンレス製の流動電解セルは、ＣＯＮＤＩＡＳ ＧｍｂＨ（イツェホー、ドイツ）から購入した。

２．化学品

本明細書で使用される化学物質は、内部で合成したもの（本明細書に記載）を除いて、すべて分析グレードのものであり、市販の供給業者から入手したものである。

Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のＲｕＣｌ_３（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ ４７１８２、７．９ｍｇ）のストック溶液は、新鮮な状態で使用できるように、毎日、調製した（各反応に使用した１ｍＬには、０．７９ｍｇ ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏが含まれる）。

３．方法
３．１ ガスクロマトグラフィー
［条件］１５０℃－－５分－－２５℃／分－－３００℃－－５分；Ｔ^ａ ｄｅｔ：３００℃；Ｔ^ａ ｉｎｊ：２２０℃；分割：５０：１；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；キャリア：Ｈｅ
［カラム］ＨＰ－５；５％ フェニルメチルシロキサン；３０ｍ、０．２ｍｍ ＩＤ、０．３３μｍ
［ＭｅＯＨ中に５ｍｇ／ｍＬ］方法：注入量＝１．５μＬ、注入口温度＝２００℃、初期カラム温度＝５０℃（保持時間＝１分）、昇温速度＝１５℃／分（グラジエント時間＝１１．５分）、最終温度＝２２０℃（保持時間＝１２分）。システムにおいて、カフェインを内部標準として，前駆体及びレベチラセタムの較正を行った（図１）。

３．２ 液体クロマトグラフィーフォトダイオードアレイ（ＬＣ－ＰＤＡ）
緩衝希釈した試料溶液（Ｃ＝５．３４１ｍＭ）を、注入量３μＬを用いてＬＣ－ＰＤＡ分析に供した。分離は均一濃度で行った。Ｉ^－、ＩＯ_３ ^－、及びＩＯ_４ ^－は、ＰＤＡ検出器により、波長λ＝２５４ｎｍで、１．５８分、１．４７分、及び１．９２分に検出した。収量は外部校正により決定した（図２）。

３．３ キラルＨＰＬＣ
［条件］ヘプタン：ＥｔＯＨ（９０：１０）、２５℃、λ＝２１５ｎｍ、流速：１．０ｍＬ／分
［カラム］Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ
ヘプタン：ＥｔＯＨ中に１ｍｇ／ｍＬ

キラルＨＰＬＣは、ＵＶ検出器（Ｗａｔｅｒｓ ９９６ フォトダイオードアレイ検出器）を装備したＷａｔｅｒｓ ２６９５ 分離モジュールに、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ－ｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ－３カラム（２５０ｘ４．６ｍｍ、粒子サイズ３μｍ、流速：１．０ｍＬ／分）及びガードカラム（１０ｘ４．０ｍｍ）を用いて実施した。システムは無勾配プログラムで操作した。注入量は、Ｖ＝１０μＬで、溶離液は１０％イソプロパノールと、９０％ヘキサン／エタノールで構成された。検出は、λ＝２１０．１ｎｍで、フォトダイオードアレイ検出器により行った。

３．４ ＴＬＣ
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカ（６０ Ｆ_２５４）でコーティングされたＭｅｒｃｋ社の市販のアルミニウムプレート、又はＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ社のアルミニウム上の６０－ＲＰ－１８ Ｆ２５４逆相プレートを用いて実施した。全てのサンプルは、Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ社から入手したリングキャップ付の適切な溶媒１～５μＬに希釈した後に適用し、クロマトグラフィーは溶離液混合物で実施した。ＴＬＣプレートは、ＵＶ光（λ＝２５４ｎｍ及び３６５ｎｍ）下で観察し、その後、ヨウ素チャンバー又は発色試薬と熱風乾燥機で現像した。

－ ニンヒドリン試薬：氷酢酸２．０ｍＬとメタノール１００ｍＬ中のニンヒドリン０．３ｇ；
－ Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ－Ｍｕｎｉｅｒ試薬：ヨウ化カリウム２０．０ｇ、硝酸ビスマス（ＩＩＩ）３．０ｇ、（＋）－酒石酸４０．０ｇ、及び水２４０ｍＬ；
－ ＫＭｎＯ_４試薬：水３００ｍＬと５％水酸化ナトリウム溶液５．０ｍＬ中の過マンガン酸カリウム３．０ｇ及び炭酸ナトリウム２０．０ｇ；－ Ｓｅｅｂａｃｈ試薬：硫酸セリウム（ＩＶ）１０．０ｇ、リンモリブデン酸２５．０ｇ、水９４０ｍＬ及び濃硫酸６０ｍＬ；
－ バニリン試薬：バニリン１．０ｇ、メタノール１００ｍＬ、氷酢酸１２．０ｍＬ及び濃硫酸４．０ｍＬ；
－ ジニトロフェニルヒドラジン試薬：２，４－ジニトロフェニルヒドラジン１．０ｇ、２５ｍＬ ａｂｓ．エタノール、水８．０ｍＬ、及び濃硫酸５．０ｍＬ；
－ ｐ－アニスアルデヒド試薬：ｐ－アニスアルデヒド４．１ｍＬ、濃硫酸５．６ｍＬ、氷酢酸１．７ｍＬ、及びエタノール１５０ｍＬ；
－ ブロモクレゾールグリーン試薬：ブロモクレゾールグリーン５０ｍｇ、イソプロパノール２５０ｍＬ、及び２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液０．１５ｍＬ。

４．実施例
４．１ 後続のセクションで適用する代表的な手順（ＲＰ）
レベチラセタムのルテニウム触媒合成（ＲＰ１）
０．５～１ｍｏｌ％のＲｕＯ_２・ｘＨ_２Ｏ（０．５～１．０ｍｇ、３．２０～６．４０μｍｏｌ）および２．６０ｅｑ．のＮａＩＯ_４（３５６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、溶液が淡黄色を示すまで適切な溶媒混合物（６ｍＬ）に懸濁した。１（１００ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応をＧＣで制御し、内部標準としてカフェイン（２４．９ｍｇ、１２８μｍｏｌ、０．２０ｅｑ．）を用いた。

固定化二酸化ルテニウムを用いたレベチラセタムの合成（ＲＰ２）
触媒固定化のために、ＲｕＯ_２・ｘＨ_２Ｏ（２００ｍｇ）を酸化アルミニウム、Ｃ１８逆相材料、ポリアクリロニトリル、木炭、またはそれらの混合物（２５ｇ）と混合した。調製した材料をガラスカラム（１２ｘ１．５ｃｍ）にロードし、カラムをＦｉｎｋポンプ（Ｒｉｔｍｏ Ｒ０３３）に接続した。酸化のために、１（１００ｍｇ、６４０μｍｏｌ）および２．６０ｅｑ．のＮａＩＯ_４（３５６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル（２：１ｖ／ｖ、２５ｍＬ）に溶解し、その溶液をポンプでカラムに通した。この系をさらに１０ｍＬの水で洗浄した。

エチラセタムの電気化学的合成（ＲＰ３）
Ｎａｆｉｏｎ膜、ステンレス鋼カソード、白金アノードを備えた分割型バッチ電解セルで、１（１００ｍｇ、０．６４ｍｏｌ）を苛性ソーダ（０．１、６ｍＬ）中、電流密度ｊ＝２ｍＡ／ｃｍ^２、印加電荷Ｑ＝６Ｆで電気分解した。電気分解後にカフェインを内部標準としてＧＣ分析により収率を決定し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。

ヨウ素酸ナトリウムの電気化学的リサイクル（ＲＰ４）
Ｎａｆｉｏｎ膜、ステンレス鋼カソード、およびホウ素ドープダイヤモンド（ＢＤＤ）アノードを備えた分割型バッチ電解セルで、ＮａＩＯ_３（１２７ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を苛性ソーダ（０．１Ｍ）中、電荷量Ｑ＝３Ｆ、電流密度ｊ＝１０ｍＡ／ｃｍ^２で電気分解した。完全な電気分解の後、ＬＣ－ＰＤＡにより収率を決定した。

４．２ 非固定化触媒ＲｕＯ_２・ｘＨ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４を用いたレベチラセタム合成のスクリーニング実施例
スクリーニング実施例１：溶媒スクリーニング
ＲＰ１に従って、ＲｕＯ_２・ｘＨ_２ＯとＮａＩＯ_４を懸濁させた。１を加え、反応液を室温で０．５時間撹拌した。

結果を表３にまとめた。

生成物３と中間体２は、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１の溶離混合液を使用するシリカゲル（１２ｘ２ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィー；又は、－２０℃でのＥｔ_２ＯもしくはＰＥ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の結晶化よって分離した。レベチラセタムは収率４９％、９９．６％ｅｅで単離された。

ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ニンヒドリン染色、強加熱），Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０．５６，Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）＝０．１３；ＧＣ：Ｒ_ｆ＝８．９８分、約１８０℃；ＬＣ－ＭＳ（ＨＲ）：Ｃ_８Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２の理論値１７０．１０５５Ｄａ，測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋１７１．１１２８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１１－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３４．１，９．８，８．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄｄｑ，Ｊ＝１４．６，９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１７６．１０（Ｃ_ｑ），１７２．６４（Ｃ_ｑ），５６．０７（ＣＨ），４３．８９（ＣＨ_２），３１．１５（ＣＨ_２），２１．２１（ＣＨ_２），１８．２０（ＣＨ_２），１０．５９（ＣＨ_３）．

２と３の混合物（７：１）としての特性：ＴＬＣ（ＳｉＯ_２，ニンヒドリン染色，中程度の加熱），Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０．４８；ＧＣ：Ｒ_ｆ＝８．２０分、約１６０℃；ＬＣ－ＭＳ（ＨＲ ＥＳＩ（＋））：Ｃ_８Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２の理論値１７２．１２１２Ｄａ，測定値：［Ｍ－ＯＨ］^＋１５５．１１８１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，３．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，０Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１７７．９９（Ｃｑ），７５．１８（ＣＨ），６８．９３（ＣＨ），５６．５５（ＣＨ_２），３２．８７（ＣＨ_２），２５．９９（ＣＨ_２），２３．８４（ＣＨ_２），１０．４５（ＣＨ_３）．［ＳＡＲ０１８］

スクリーニング実施例２：ｐＨスクリーニング
ＲＰ１に従って、ＲｕＯ_２・ｘＨ_２ＯとＮａＩＯ_４を懸濁させた。１を添加し、反応液を室温で０．５時間撹拌した。

結果を表４にまとめた。

スクリーニング実施例３：パラメータの組み合わせｎ（ＮａＩＯ_４）^＊Ｖ^＊Ｃ（ＭｅＣＮ）^＊Ｔのスクリーニング
ＲＰ１に従って、ＲｕＯ_２・ｘＨ_２ＯとＮａＩＯ_４を懸濁させた。１を添加し、反応液を所定の温度で０．５時間撹拌した。

結果を表５にまとめた。

スクリーニング実施例４：パラメータの組み合わせｎ（ＮａＩＯ_４）^＊Ｖ^＊Ｃ（ＭｅＣＮ）のスクリーニング
ＲＰ１に従って、ＲｕＯ_２・ｘＨ_２ＯとＮａＩＯ_４を懸濁させた。１を加え、反応液を所定の温度で０．５時間撹拌した。

結果を表６にまとめた。

スクリーニング実施例５：パラメータの組み合わせｎ（ＮａＩＯ４）^＊ｔ^＊Ｃ（ＭｅＣＮ）のスクリーニング
ＲＰ１に従って、ＲｕＯ_２・ｘＨ_２ＯとＮａＩＯ_４を懸濁させた。１を加え、反応液を０℃で所定の時間攪拌した。

結果を表７にまとめた。

４．３ 固定化ルテニウム触媒を用いたレベチラセタム合成のスクリーニング実施例
４．３．１ Ｃ１８逆相材料上のＲｕＯ_２・ｘＨ_２Ｏ固定化
スクリーニング実施例６：ＯＶＡＴ実験
ＲＰ２に従って、カラムを調製し実験を行った。

結果を表８にまとめた。

スクリーニング実施例７：パラメータの組み合わせＣ（ＭｅＣＮ）^＊Ｃ（ＮａＩＯ_４）^＊ｆｒのスクリーニング
ＲＰ２に従って、カラムを調製し実験を行った。

結果を表９にまとめた。

４．３．２ Ｃ１８／ＰＡＮ／Ａｌｏｘ上のＲｕＯ_２・ｘＨ_２Ｏ固定化
スクリーニング実施例８：ＯＶＡＴ実験
ＲＰ２に従って、カラムを調製し実験を行った。

結果を表１０にまとめた。

４．３．３ 酸化アルミニウム上のＲｕＯ_２・ｘＨ_２Ｏ固定化
スクリーニング実施例９：ＯＶＡＴ実験
ＲＰ２に従って、カラムを調製し実験を行った。

結果を表１１にまとめた。

４．３．４ 木炭上のＲｕＯ_２・ｘＨ_２Ｏ固定化
スクリーニング実施例１０：ＯＶＡＴ実験
ＲＰ２に従って、１を苛性ソーダ中で電気分解した。

結果を表１２にまとめた。

４．４ エチラセタムの電気化学的合成のスクリーニング実施例
スクリーニング実施例１１：アノード材料
ＲＰ３に従って、１を苛性ソーダ中で電気分解した。

結果を表１３にまとめた。

スクリーニング実施例１２：印加電荷
ＲＰ３に従って、１を苛性ソーダ中で電気分解した。

結果を表１４にまとめた。

スクリーニング実施例１３：電流密度
ＲＰ３に従って、１を苛性ソーダ中で電気分解した。

結果を表１５にまとめた。

スクリーニング実施例１４：塩基
ＲＰ３に従って、１をアルカリ溶液中で電気分解した。

結果を表１６にまとめた。

スクリーニング実施例１５：塩基濃度
ＲＰ３に従って、１を苛性ソーダ中で電気分解した。

結果を表１７にまとめた。

スクリーニング実施例１６：出発物質濃度
一般的な手順ＲＰ３に従って実施した。

結果を表１８にまとめた。

スクリーニング実施例１７：攪拌速度
ＲＰ３に従って、１を苛性ソーダ中で電気分解した。

結果を表１９にまとめた。

スクリーニング実施例１８：温度
ＲＰ３に従って、１を苛性ソーダ中で電気分解した。

結果を表２０にまとめた。

４．５ 電気化学的ＮａＩＯ_３リサイクルのスクリーニング実施例
スクリーニング実施例１９：パラメータの組み合わせｊ＊Ｑ＊Ｃ（ＮａＯＨ）＊Ｃ（ＮａＩＯ３）の組み合わせのスクリーニング
ＲＰ４に従って、ヨウ素酸ナトリウムを苛性ソーダ中でＢＤＤアノードを用いて電気分解した。

結果を表２１にまとめた。

スクリーニング実施例２０：パラメータの組み合わせｊ^＊Ｃ（ＮａＯＨ）のスクリーニング
ＲＰ４に従って、ヨウ素酸ナトリウムを苛性ソーダ中でＢＤＤアノードを用いて電気分解した。

結果を表２２にまとめた。

スクリーニング実施例２１：塩基濃度スクリーニング
ＲＰ４に従って、ヨウ素酸ナトリウムを苛性ソーダ中でＢＤＤアノードを用いて電気分解した。

結果を表２３にまとめた。

４．６ レベチラセタム、エチラセタム、対応する出発物質の合成と、ＮａＩＯ_３リサイクルの具体的な実施例
参考例１：２－（ピロリジン－１－イル）ブタンニトリル（ｒａｃ－４）の合成

Ｏｒｅｊａｒｅｎａ Ｐａｃｈｅｃｏら（Ｊ．Ｃ．Ｏｒｅｊａｒｅｎａ Ｐａｃｈｅｃｏ，Ｔ．Ｏｐａｔｚ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１４，７９，５１８２－５１９２）の修正された手順に従って、調製した。

プロパナール（１７．９７ｇ，２２．５ｍＬ，３０９．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を水－メタノール混合溶媒（２０００ｍＬ，４：１，約７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ＮａＨＳＯ_３（３２．１９ｇ，３０９．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を一度に添加した。溶液を２時間撹拌し、ピロリジン（２０．０ｇ，２３．５３ｍＬ，２８１．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を慎重に添加した（大バッチ＞０．１ｍｏｌは氷浴による冷却を必要とした）。ＫＣＮ（３６．６２ｇ，５６２．４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を注意深く加え、混合物をさらに１６時間攪拌した。Ｋｕｔｓｃｈｅｒ－Ｓｔｅｕｄｅｌ装置内で反応混合物を酢酸エチルで抽出した（Ｆ．Ｋｕｔｓｃｈｅｒ，Ｈ．Ｓｔｅｕｄｅｌ，ｉｎ Ｈｏｐｐｅ－Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．３９，１９０３，ｐ．４７３）。

有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。このα－アミノニトリルを蒸留（９５℃、２３ｍｂａｒ）により精製し、無色油を得た（５１％～８６％）。反応を１０ｍｍｏｌ（７１１ｍｇの４）から２．０ｍｏｌ（１４２ｇの４）までスケールアップした。

Ｂｐ：９５℃（２３ｍｂａｒ）；
ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝２９７０（ｓ），２９３９（ｍ），２８７９（ｍ），２８１０（ｍ），２２２２（ｗ），１４６１（ｍ），１３５５（ｗ），１１５１（ｍ），１０８５（ｍ），８７２（ｍ）ｃｍ^－１；
^１Ｈ－ＮＭＲ，ＣＯＳＹ（相関分光分析）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．６３（ｔ，^３Ｊ_{Ｈ－２，Ｈ－１}＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），２．７５－２．５２（ｍ，４Ｈ，Ｈ－２’，Ｈ－５’），１．８８－１．７１（ｍ，６Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３’，Ｈ－４’），１．０５（ｔ，^３Ｊ_{Ｈ－２，Ｈ－３ｊ}＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ－３）；
^１３Ｃ－ＮＭＲ，ＨＭＢＣ（異核多重結合相関），ＨＳＱＣ（異核種単一量子コヒーレンス）（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１１７．７（ＣＮ），５７．２（Ｃ－１），５０．１（Ｃ－２’，Ｃ－５’），２６．２（Ｃ－２），２３．５（Ｃ－３’，Ｃ－４’），１０．９（Ｃ－３）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝１３９．１（１００）［Ｃ_８Ｈ_１５Ｎ_２］^＋，１１２．３（１０）［Ｃ_７Ｈ_１４Ｎ］^＋．

参考例２：（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（Ｓ）－１の合成

Ｘｉａｏｆｅｎｇら（Ｘｉａｏｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，７８７２）に従って、（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミドの合成を実施した。２５０ｍＬフラスコに、２－アミノアセトアミド塩酸塩（２０ｍｍｏｌ）、１，４－ジブロモブタン（２４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８．２９ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱して還流させた。１日後、反応物を濃塩酸（５０ｍＬ）でクエンチし、水およびジクロロメタンを加えて抽出した。有機層を分離し、廃棄した。

水層を水酸化カリウム水溶液（５０ｍＬのＨ_２Ｏ中に約１５ｇ、ｐＨ＞１４）で塩基性にしてジクロロメタン（４×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機画分を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色のふんわりした固体を得た。必要に応じて、生成物を周囲温度でｉ－ＰｒＯＨを用いて再結晶することができる。別の方法として、完全な反応後にＫ_２ＣＯ_３を濾別し、溶媒を除去して固体の粗生成物をアセトン中で４℃にて再結晶させる。結晶をシクロヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させる。生成物は６７％（２．１０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の収率、＞９９％ｅｅであった。

２－アミノアセトアミド塩酸塩の分析：ＴＬＣ（ＳｉＯ_２，ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１：１，ＫＭｎＯ_４またはブロモクレゾールグリーン染色），Ｒ_ｆ＝０．２２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ３．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１７２．３３（Ｃ_ｑ），５５．２７，２５．７８（ＣＨ_２），９．３６．

１の分析：ＴＬＣ（ＳｉＯ_２，ＫＭｎＯ_４またはブロモクレゾールグリーン染色ｗ／ｏ加熱または強い加熱によるニンヒドリン染色），Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１：１）＝０．５７，Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０．２２，Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）＝０．０５；ＧＣ：Ｒ_ｆ＝７．５７分、約１５０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．６５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．５７（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１７６．６４（Ｃ_ｑ），７１．０１（ＣＨ_２），５１．９３，２５．２９，２３．３５，９．９７（ＣＨ_２）；ＬＣ－ＭＳ（ＨＲ ＥＳＩ（＋））：Ｃ_８Ｈ_１６Ｎ_２Ｏの理論値１５６．１２６３Ｄａ，測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋１５７．１３３８Ｄａ．得られたスペクトルは、既に報告したデータと一致した。Ｈ_２Ｏ（中性および塩基性）、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＭｅＣＮに高溶解性；ＴＨＦと１，６－ジオキサンに低溶解性；ｂ_ｐ＝２８２℃．

参考例３：２－（ピロリジン－１－イル）ブタンニトリル（４）からの基質２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１）の合成
調製は、Ｓｔｏｔａｎｉらの修正された手順に従って行った（Ｓ．Ｓｔｏｔａｎｉ，Ｃ．Ｌｏｒｅｎｚ，Ｍ．Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｆ．Ｍｅｄｄａ，Ｅ．Ｐｉｃａｚｏ，Ｒ．Ｏｒｔｅｇａ Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．Ｋａｒａｗａｊｃｚｙｋ，Ｊ．Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｑｕｅｓａｄａ，Ｆ．Ｇｉｏｒｄａｎｅｔｔｏ，ＡＣＳ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６，１８，３３０－３３６）。

２－（ピロリジン－１－イル）ブタンニトリル（４，１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を、ジクロルメタン（１０１ｍＬ，１．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、濃硫酸（１４２．０ｇ，７７．０ｍＬ，１４４７ｍｍｏｌ，２０．０ｅｑ．）を一度に添加した。二相性混合物を１６時間激しく撹拌した。２つの層を分離し、硫酸を砕いた氷にゆっくりと注いだ。氷冷下で、冷却した濃水酸化ナトリウム溶液を用いて、水性混合物をｐＨ１４に塩基化した。

このスラリーをＫｕｔｓｃｈｅｒ－Ｓｔｅｕｄｅｌ装置で酢酸エチルを用いて抽出した（Ｋｕｔｓｃｈｅｒ．Ｆ．ｅｔ ａｌ Ｈｏｐｐｅ－Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．３９，１９０３，ｐ．５７３）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物をわずかな黄色の針状物として得た（９７％～９９％）。反応を１ｍｍｏｌ（１３８．２ｍｇの４）から０．５ｍｏｌ（６９．１ｇの４）までスケールアップした。

Ｍｐ：１２１．４－１２１．６℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３３８２（ｍ），３１８６（ｍ），２９６４（ｍ），２７９６（ｍ），１６５３（ｖｓ），１４０８（ｍ），１３３２（ｍ），６８８（ｍ）ｃｍ^－１．
^１Ｈ－ＮＭＲ，ＣＯＳＹ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．６２（ｓ_Ｂ，１Ｈ，ＮＨ_２），５．８７（ｓ_Ｂ，１Ｈ，ＮＨ_２），２．６４（ｄｄ，^３Ｊ_{Ｈ－２ａ，Ｈ－１}＝８．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｈ－２ｂ，Ｈ－１}＝４．３Ｈｚ １Ｈ，Ｈ－１），２．６１－２．４９（ｍ，４Ｈ，Ｈ－２’，Ｈ－５’），１．８９－１．５４（ｍ，６Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３’，Ｈ－４’），０．９４（ｔ，^３Ｊ_{Ｈ－２，Ｈ－３ｊ}＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ－３）．
^１３Ｃ－ＮＭＲ，ＨＭＢＣ，ＨＳＱＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７６．７（ＣＯＮＨ_２），７１．１（Ｃ－１），５１．９（Ｃ－２’，Ｃ－５’），２５．３（Ｃ－２），２３．４（Ｃ－３’，Ｃ－４’），１０．０（Ｃ－３）．
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝１５７．１（１００）［Ｃ_８Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ］^＋，１１２．２（２５）［Ｃ_７Ｈ_１４Ｎ］^＋，１７９．０（１２）［Ｃ_８Ｈ_１６Ｎ_２ＯＮａ］^＋．

参考例４：２－（２－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ブタンアミド（２）の合成
ＲＰ１に従って、２を合成し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１の溶離混合液を用いたシリカゲル（１２×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより；または－２０℃におけるＥｔ２ＯもしくはＰＥ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中での結晶化により単離した。

^１Ｈ－ＮＭＲ，ＣＯＳＹ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．７６（ＯＨ），４．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），３．１３（ｄｔ，^２Ｊ_{Ｈ－５’ｂ，Ｈ－５’ａ}＝１０．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｈ－４’，Ｈ－５’ａ}＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’_ａ），３．０４（ｄｄｄ，^３Ｊ_{Ｈ－３ａ，Ｈ－２}＝７．９Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｈ－３ｂ，Ｈ－２}＝４．３Ｈｚ，^４Ｊ_{Ｈ－４，Ｈ－２}＝１．４Ｈｚ １Ｈ，Ｈ－２），２．６７（ｄｔ，^２Ｊ_{Ｈ－５’ａ，Ｈ－５’ｂ}＝１０．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｈ－４’，Ｈ－５’ｂ}＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’_ｂ），２．０２（ｄｔ，^２Ｊ_{Ｈ－３’ｂ，Ｈ－３’ａ}＝１２．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｈ－４’，Ｈ－３’ａ}＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’_ａ），１．７９－１．６４（ｍ，４Ｈ，Ｈ－３_ａ，Ｈ－３’_ｂ，Ｈ－４’），１．６３－１．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３_ｂ），０．９８（ｔ，^３Ｊ_{Ｈ－３，Ｈ－４}＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ－４）．

^１３Ｃ－ＮＭＲ，ＨＭＢＣ，ＨＳＱＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７８．４（Ｃ－１），７５．５（Ｃ－２’），６９．２（Ｃ－２），５６．６（Ｃ－５’），３２．９（Ｃ－３’），２６．１（Ｃ－３），２３．９（Ｃ－４’），１０．５（Ｈ－４）．
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝１７３．１（１００）［Ｃ_８Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２］^＋．

合成例１：ＲｕＯ_４を用いた２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成

酸化性の酸化ルテニウム（ＶＩＩＩ）は、ＲｕＯ_２＊ｘＨ_２ＯとＮａＩＯ_４から工程変更でｉｎ ｓｉｔｕで得た。

２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１、７８．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に超音波処理下（５分）で溶解し、ＲｕＯ_２＊ｘＨ_２Ｏ（３６６μｇ、２．７５μｍｏｌ、０．５５ｍｏｌ％）とＮａＩＯ_４溶液（５ｗｔ％，５ｍＬ，約２．６ｅｑ．）を追加した。反応バイアルを直ちに閉め、スラリーを室温で３０分間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２－プロパノール（２ｍＬ）で３０分間処理し、真空中で注意深く濃縮して粗製形態の生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３５－７０μｍ、Ａｒｃｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（シクロヘキサン／酢酸エチルエステル＝３：１、０．４バールの窒素過圧）により精製した。

２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（４）を、結晶を形成する無色油として、収率７６％（５３．４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）で単離した。

ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３２７４（ｍ_Ｂ），２９６９（ｍ），２９３８（ｍ），２８７８（ｍ），１６８２（ｖｓ），１４６２（ｍ），１４２２（ｍ），１２８８（ｍ）ｃｍ^－１．

^１Ｈ－ＮＭＲ，ＣＯＳＹ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．４３（ｓ_Ｂ，１Ｈ，ＮＨ_２），５．７５（ｓ_Ｂ，１Ｈ，ＮＨ_２），４．４５（ｄｄ，^３Ｊ_{Ｈ－２ａ，Ｈ－１}＝８．９Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｈ－３ｂ，Ｈ－２}＝６．８Ｈｚ １Ｈ，Ｈ－２），３．５０－３．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－５’），２．４７－２．３６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３‘），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４‘），２．００－１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３_ａ），１．６８（ｄｄｑ，^４Ｊ_{Ｈ－３ａ，Ｈ－３ｂ}＝１４．５Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｈ－２，Ｈ－３ｂ}＝８．９Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｈ－４，Ｈ－３ｂ}＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３_ｂ），０．８９（ｔ，^３Ｊ_{Ｈ－３，Ｈ－４}＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ－４）．

^１３Ｃ－ＮＭＲ，ＨＭＢＣ，ＨＳＱＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７６．２（Ｃ－２‘），１７２．５（Ｃ－１），５６．２（Ｃ－２），４４．０（Ｃ－５‘），３１．２（Ｃ－３‘），２１．２（Ｃ－３），１８．３（Ｃ－４‘），１０．６（Ｃ－４）．
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝１９３．１（１００）［Ｃ_８Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２Ｎａ］^＋，１２６．１（２７）［Ｃ_７Ｈ_１２ＮＯ］^＋．

合成例２：ＲｕＯ_４を用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成
合成例１の実験を、主に（Ｓ）－エナンチオマーからなる基質２－（ピロリジニル）ブタンアミド（１）で繰り返した（（Ｓ）－エナンチオマー８９，３４％；（Ｒ）－エナンチオマー１０，６６％）。粗製形態の生成物のキラルＨＰＬＣ（λ＝２１０ｎｍ；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ－３カラム（２５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ、ヘキサン：エタノール（０．１％ＥＤＡ）＝９０：１０））により、ラセミ化なしでキラリティーが完全に保存されていることが確認された。

合成例３：ＲｕＯ_４を用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成
０．５－１ｍｏｌ％ ＲｕＯ_２・ｘＨ_２Ｏ（０．５－１．０ｍｇ，３．２０－６．４０μｍｏｌ）及び２．６０ｅｑ．ＮａＩＯ_４（３５６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（２：１）に淡黄色を示すまで懸濁した。（Ｓ）－１（１００ｍｇ，６４０μｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間、反応液を攪拌した。レベチラセタム（３）を６６％のＧＣ収率で得た。この生成物をシリカゲル（１２ｘ２ｃｍ，ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって単離した。レベチラセタムを４９％の単離収率及び９９．６％ｅｅで得た。

ＴＬＣ（ＳｉＯ_２，ニンヒドリン染色、強加熱），Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）＝０．５６，Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）＝０．１３；ＧＣ：Ｒ_ｆ＝８．９８分、約１８０℃；ＬＣ－ＭＳ（ＨＲ）：Ｃ_８Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２の理論値１７０．１０５５Ｄａ，測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋１７１．１１２８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１１－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３４．１，９．８，８．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄｄｑ，Ｊ＝１４．６，９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１７６．１０（Ｃ_ｑ），１７２．６４（Ｃ_ｑ），５６．０７（ＣＨ），４３．８９（ＣＨ_２），３１．１５（ＣＨ_２），２１．２１（ＣＨ_２），１８．２０（ＣＨ_２），１０．５９（ＣＨ_３）．

合成例４：固定化ＲｕＯ_４を用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成
触媒の固定化のために、ＲｕＯ_２・ｘＨ_２Ｏ（２００ｍｇ）を酸化アルミニウム、Ｃ１８逆相材料、ポリアクリロニトリル、木炭、又はそれらの混合物と混合した（ｍ＝２５ｇ）。調製した材料をガラスカラム（１２ｘ１．５ｃｍ）に充填し、カラムをＦｉｎｋポンプ（Ｒｉｔｍｏ Ｒ０３３）に接続するか、あるいはフラッシュアダプタを用いて加圧した。酸化反応には、（Ｓ）－１（１００ｍｇ，６４０μｍｏｌ）と２．６０ｅｑ．のＮａＩＯ_４（３５６ｍｇ，１．６６μｍｏｌ）を水／アセトニトリル（２：１ｖ／ｖ，２５ｍＬ）に溶解し、その溶液をポンプでカラムに通液した。さらに１０ｍＬの水で系を洗浄した。カフェインを内部標準として、レベチラセタム（３）の収量をＧＣで測定した。レベチラセタムは最大収率２２％で得られた。

合成例５：回収されたヨウ素酸ナトリウムの電気化学的リサイクル
反応混合物にメタノールを加えることにより、ヨウ素酸ナトリウムを、ルテニウム触媒から回収した。析出した微細な結晶性の針状物を濾過し、減圧下で乾燥させた。ヨウ素酸塩を最大９５％の収率で単離した。

Ｎａｆｉｏｎ膜を備えた分割型ビーカーセルにおいて、両室とも６ｍＬのＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）を満たした。アノード室にＮａＩＯ_３（１２７ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を加え、アノードとしてＢＤＤ（ホウ素ドープダイヤモンド）、カソードとして無汚染鋼を使用し、電荷量Ｑ＝３Ｆ、電流密度ｊ＝１０ｍＡ／ｃｍ^２で電解を開始した。電解完了後、アノード室内の内容物を１．０Ｍ ＮａＨＳＯ_４水溶液で酸性化し、ＬＣ－ＰＤＡで分析した。過ヨウ素酸ナトリウムが８６％の収率で得られた。パラ過ヨウ素酸塩の単離のために、沈殿物を真空濾過で濾過し、真空下で、五酸化リン上で乾燥させた。純度はＬＣ－ＰＤＡとＩＲ分析で制御した。

回収されたヨウ素酸ナトリウム（２．０８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＲＰ４に従って電気分解した。ｊ＝５０ｍＡｃｍ^－２の電流密度とＱ＝４Ｆ（４０５５Ｃ）の電荷量を印加した。パラ過ヨウ素酸ナトリウムは、ＬＣ－ＰＤＡの測定によると、再現性のある８３％の収率で得られた。

パラ過ヨウ素酸塩の単離のために、水酸化ナトリウムを加え、沈殿物を真空濾過で濾過した。固体残渣を水で洗浄し、続いて五酸化リン上のデシケータで、真空下で乾燥させた。変換／純度は、ＬＣ－ＰＤＡ及びＩＲ分析によって制御した。メタ過ヨウ素酸塩の単離は、Ｍｅｈｌｔｒｅｔｔｅｒら及びＷｉｌｌａｒｄらの手順にしたがって行った（Ｈ．Ｈ．Ｗｉｌｌａｒｄ，Ｒ．Ｒ．Ｒａｌｓｔｏｎ，Ｔｒａｎｓ．Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３２，６２，２３９；Ｃ．Ｌ．Ｍｅｈｌｔｒｅｔｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．Ｗｉｓｅ，ＵＳ２９８９３７１Ａ，１９６１）。

パラヨウ素酸ナトリウム（４．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ），ＨＮＯ_３（２．２ｍＬ，６５％）及び水（８ｍＬ）を１３０℃で数分間還流した。結晶化が始まるまで水を蒸留して除去した。混合物を４℃に冷却し、この温度で一晩保持した。結晶を濾過し、真空下で乾燥させた。メタ過ヨウ素酸ナトリウムを無色結晶として得た（２．０５７ｇ，９．６２ｍｍｏｌ，７１％）。ＩＲデータは、Ｂｉｏ－Ｒａｄデータベースに準拠した。（赤外スペクトルデータはＢｉｏ－Ｒａｄ／Ｓａｄｔｌｅｒ ＩＲ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（ＵＳ）から入手したものであり、ｈｔｔｐｓ：／／ｓｐｅｃｔｒａｂａｓｅ．ｃｏｍで見ることができる。スペクトルＩＤ（メタ過ヨウ素）：３ＺＰｓＨＧｍｅｐＳｕ）

合成例６：電気化学的に生成したＮａＩＯ_４を使用した、ＲｕＯ_４を用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成
合成例６の手順に従って、ＲｕＯ_２・ｘＨ_２Ｏ（１ｍｇ）及び電気化学的に生成したＮａＩＯ_４（５５０ｍｇ、約４ｅｑ．）を懸濁させた。（Ｓ）－１（１００ｍｇ，６４０μｍｏｌ）を加え、反応液を室温で０．５時間攪拌た。カフェインを内部標準として使用し、再現性のあるＧＣ収率５７％でレベチラセタムを得た。

合成例７：エチラセタムの電気化学的合成
Ｎａｆｉｏｎ膜、ステンレス鋼カソード、および白金アノードを備えた分割型バッチ電解セルにおいて、１（１００ｍｇ，０．６４μｍｏｌ）を苛性ソーダ中（０．１Ｍ，６ｍＬ）、温度４０℃、電流密度ｊ＝１５ｍＡ／ｃｍ^２、印加電荷Ｑ＝６Ｆで電気分解し、エチラセタムを２９％ＧＣ収率で得た。

参考例５：Ａｕ／Ａｌ_２Ｏ_３－粒子の調製
Ａｕ／Ａｌ_２Ｏ_３－粒子の調製は、Ｊｉｎらの修正された手順（Ｘ．Ｊｉｎ，Ｋ．Ｋａｔａｏｋａ，Ｔ．Ｙａｔａｂｅ，Ｋ．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．Ｍｉｚｕｎｏ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１６，５５，７２１２－７２１７）に従って行った。

この実験では，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入したＡｌ_２Ｏ_３－クロマトグラフィーグレード酸化アルミニウム粉末、ウルトラドライ；またはＭａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ（デューレン、ドイツ）の酸化アルミニウム９０ニュートラル－カラムクロマトグラフィー用－活性度１を適用した。

Ａｌ_２Ｏ_３（２．０ｇ）をＨＡｕＣｌ_４・３Ｈ_２Ｏ（８．３ｍＭ、６０ｍＬ）の溶液に加えた。スラリーを２時間激しく攪拌した。ｐＨを素早く１０に調整し、さらに２４時間撹拌した。スラリーをフリット（孔径≧３）で濾過し、残留物を水（５×２５０ｍＬ）で洗浄した。固体を水（２０ｍＬ）に懸濁し、凍結乾燥してＡｕ（ＯＨ）_３／Ａｌ_２Ｏ_３－前駆体を得た。白色粉末を４００℃で２時間焼成し、茶／紫色の粉末としてＡｕ／Ａｌ_２Ｏ_３粒子（２．０ｇ）を得た。

得られた粒子の金含有量：約０．２５ｍｍｏｌ Ａｕ／ｍｇ粒子＝４．９％ ｍＡｕ／ｍｇ粒子

次の変換実験では、５０ｍｇの粒子／７８ｍｇの変換対象の基質を適用する＝３．１％ ｍＡｕ／ｍｇ基質、これは約２．５ｍｏｌ％ Ａｕに相当する。

合成例８：Ａｕ／Ａｌ_２Ｏ_３粒子を用いた２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（ｒａｃ－３）の合成
２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（ｒａｃ－１）の２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（ｒａｃ－３）への酸化を、Ａｕ／Ａｌ_２Ｏ_３粒子と酸素を用いて水中で、高温で実施した。通常、２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（ｒａｃ－１）の酸化は、アミン（ｒａｃ－１）の式中のヘミアミナール（２）への速い酸化と、アミン（ｒａｃ－２）のエチラセタム（ｒａｃ－３）への遅い第２の酸化を示す。

次の反応条件が適用された：２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１）（７８ｍｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を水（４ｍＬ）に溶解し、Ａｕ／Ａｌ_２Ｏ_３粒子（５０ｍｇ）（参考例５）を加えた。溶液とヘッドスペースを酸素で飽和し、反応バイアルを閉じて加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出し、粗生成物を単離した。この混合物をガラスフリット（孔径≧３）で濾過することにより、粒子を回収することができる。

合成例９：ＲｕＯ_２＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４を用いた２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の大規模合成
酸化ルテニウム（ＩＶ）ｘ水和物（４．７ｍｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、過ヨウ素酸ナトリウム溶液（５．０％、５０．０ｍＬ）を加えた。水溶液を酢酸エチル（２５．０ｍＬ）と２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液で覆った。フラスコをダブルバブルカウンターに接続し、３０分間攪拌した。

Ｋｕｔｓｃｈｅｒ－Ｓｔｅｕｄｅｌ装置および酢酸エチルを使用して粗生成物を水溶液から抽出し、抽出フラスコ中の酢酸エチルにイソプロパノール（２０．０ｍＬ）を添加した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（９５３ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製し、生成物を無色の固体（８０８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、７４％）として得た。

実験セクション－Ｂ
１．材料
本明細書で使用される化学物質は、内部で合成したもの（本明細書に記載）を除いて、すべて分析グレードのものであり、市販の供給業者から入手したものである。
Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ ４７１８２、７．９ｍｇ）のストック溶液は、新鮮な状態で使用できるように、毎日、調製した（各反応に使用した１ｍＬには、０．７９ｍｇ ＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏが含まれる）。

２．方法
ＧＣの詳細
・条件：１５０℃－－５分－－２５℃／分－－３００℃－－５分；Ｔ^ａ ｄｅｔ：３００℃；Ｔ^ａ ｉｎｊ：２２０℃；分割：５０：１；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；キャリア：Ｈｅ
・カラム：ＨＰ－５；５％ フェニルメチルシロキサン；３０ｍ、０．２ｍｍ ＩＤ、０．３３μｍ
・ＭｅＯＨ中に５ｍｇ／ｍＬ

キラルＨＰＬＣの詳細
・条件：ヘプタン：ＥｔＯＨ（９０：１０）、２５℃、λ＝２１５ｎｍ、流速：１．０ｍＬ／分
・カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
・ヘプタン：ＥｔＯＨ中に１ｍｇ／ｍＬ

３．実施例－様々な触媒材料を用いた酸化反応

後続のセクションでは、様々な不均一系の酸化触媒系が、ピロリジン基質（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１）の立体特異的化学酸化に適しているかを調べた実験について説明する（スキームＡ）。（Ｓ）－及び（Ｒ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）と、場合により、中間体ヘミアミナール（２）酸化生成物の形成について解析した。

４．様々な触媒材料を用いた酸化反応
合成例１０：ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２ＯとＮａＩＯ_４を用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成

予め調製したＨ_２Ｏ中のＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ溶液（１ｍＬ，０．７９ｍｇ，３．５２μｍｏｌ）に、ＮａＩＯ_４ ５ｗｔ％の溶液（２７８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ，５ｍＬ Ｈ_２Ｏ中）を添加した。形成された黄色がかった混合物に、ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（２）（７８．１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応バイアルを室温で３０分間激しく攪拌した。

その後、２－プロパノール（２ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。相間に析出した固体を濾過し、廃棄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥して濃縮し、目的物を得た（３３ｍｇ、粗製物）。低い回収率は、水層中に生成物が存在するためと思われる（ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＧＣで確認した）。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：最終生成物（３）３３％
ＧＣ：最終生成物（３）５８％、出発物質（１）なし
キラルＨＰＬＣ（粗製物）：ｅｅ７９％、（３）の（Ｓ）－エナンチオマー

合成例１１：ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２ＯとＮａＩＯ_４を用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（４）の合成
予め調製したＲｕＣｌ_３・ｎＨ_２Ｏ溶液（１ｍＬ，０．７９ｍｇ，３．５２μｍｏｌ）に、ＮａＩＯ_４ ５ｗｔ％の溶液（３５６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ，５ｍＬ Ｈ_２Ｏ中）を添加した。形成された黄色がかった混合物に、ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１）（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応バイアルを室温で１０分間激しく攪拌した。

その後、２－プロパノール（２ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。相間に析出した固体を濾過し、廃棄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、濃縮して目的物を得た（３６ｍｇ、粗製物）。低い回収率は、水層中に生成物が存在するためと思われる（ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＧＣで確認した）。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：最終生成物（３）４６％
ＧＣ：最終生成物（３）７５％、出発物質（１）なし
キラルＨＰＬＣ（粗製物）：ｅｅ９２％、（３）の（Ｓ）－エナンチオマー
水層をイソブタノール（ｘ３）で抽出し、乾燥、濃縮して、さらに２２ｍｇの生成物を得た。

合成例１２：ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏ、ＮａＩＯ_４及びシュウ酸ナトリウムを用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成
予め調製したＨ_２Ｏ中のＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ溶液（１ｍＬ，０．７９ｍｇ，３．５２μｍｏｌ）に、シュウ酸ナトリウム（８．６ｍｇ，０．１ｅｑ）、ＮａＩＯ_４ ５ｗｔ％の溶液（３５６ｍｇ、及び１．６６ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ，５ｍＬ Ｈ_２Ｏ中）を添加した。形成された黄色がかった混合物に、ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１）（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応バイアルを室温で１０分間激しく攪拌した。

その後、２－プロパノール（２ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。相間に析出した固体を濾過し、廃棄した。次いで、混合物を濃縮して乾燥させた。

ＧＣ：出発物質（１）６％、中間生成物（２）７％、最終生成物（３）６８％
キラルＨＰＬＣ（粗製物）：ｅｅ９５％、（３）の（Ｓ）－エナンチオマー

合成例１３：ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏ、及びＮａＩＯ_４／ＮａＣｌＯを用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成
予め調製したＨ_２Ｏ中のＲｕＣｌ_３溶液（１ｍＬ，０．７９ｍｇ，３．５２μｍｏｌ）に、ＮａＩＯ_４ ５ｗｔ％の溶液（１６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ，５ｍＬ Ｈ_２Ｏ中）を添加した。形成された黄色がかった混合物に、ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１）（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応バイアルを室温で１０分間激しく攪拌した。

ＧＣ（１）：出発物質（１）４８％、中間生成物（２）１７％、最終生成物（３）２４％

混合物に、新たに調製したＮａＣｌＯ水溶液（０．２６３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．、２．５ｍＬのＨ_２Ｏ中）を少しずつ加えた（３０分毎に５２．６ｍｇ／０．５ｍＬ溶液の添加）。

２．５時間後、２－プロパノール（２ｍＬ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌し、濃縮して乾燥させた。

ＧＣ（２）：出発物質（１）１０％、中間生成物（２）３１％、最終生成物（３）３９％
キラルＨＰＬＣ（粗製物）：ｅｅ８０％、（３）の（Ｓ）－エナンチオマー

合成例１４：ＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏ、及びＮａＩＯ_４／ＮａＣｌＯを用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成
Ｈ_２Ｏ中のＲｕＣｌ_３（０．７９ｍｇ、３．５２μｍｏｌ）、シュウ酸ナトリウム（８．５８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびＮａＩＯ_４ ５ｗｔ％溶液（１６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．、５ｍＬのＨ_２Ｏ中）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１）（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応バイアルを閉じ、混合物を室温で１０分間撹拌した。

混合物に、０℃で、新たに調製したＮａＣｌＯ水溶液（０．２６３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．、２．５ｍＬのＨ_２Ｏ中）を少しずつ加えた（３０分毎に５２．６ｍｇ／０．５ｍＬ溶液の添加）。
２時間３０分後、２－プロパノール（２ｍＬ）を加え、混合物をさらに１０分間攪拌し、濃縮して乾固した。

ＧＣ：出発物質（１）１７％、中間生成物（２）２９％、最終生成物（３）４１％
キラルＨＰＬＣ（粗製物）：ｅｅ９２％、（３）の（Ｓ）－エナンチオマー

合成例７～１１の実験内容と分析結果を以下の表にまとめた。
「％ｅｑ」という用語は、以下の表の「ｍｏｌ％」に関連する。
以下の表中のＲｕ塩のｍｏｌ％値は、デヒドロ型の塩に関連する。

用語ＲｕＯ_２＊Ｈ_２Ｏ及びＲｕＣｌ_３＊Ｈ_２Ｏは、それぞれＲｕＯ_２＊ｘＨ_２Ｏ及びＲｕＣｌ_３＊ｘＨ_２Ｏを指す。式中のｘは、前記塩が存在し得る様々な化学量論的及び非化学量論的水和形態を考慮して、０～３の範囲の値及び３以上の値である。

合成例１５：ＲｕＣｌ_３・Ｈ_２ＯとＮａＣｌＯを用いた２－（２－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ブタンアミド（２）の合成
（Ｓ）－２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１）（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液、ＡＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に、ＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（７．２１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＮａＣｌＯ（２．６３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加えた。
１．５時間後、混合物をＧＣで分析した。

ＧＣ（１）：出発物質（１）４２％、中間生成物（２）４７％

さらにＮａＣｌＯ（２．５当量）を加えて反応を完了させ、混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、混合物を１０分間撹拌しながら、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３ａｑ．ｓａｔ．溶液と、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。反応粗生成物を濃縮乾固した。

ＧＣ（２）：出発物質（１）５％、中間生成物（２）７３％、最終生成物（３）３％

反応粗生成物にＨ_２ＯおよびＴＢＭＥを添加した。層を分離し、水層をＴＢＭＥで３回抽出し、乾燥し、濃縮して９０ｍｇの中間粗生成物（２）を得た。これを^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）およびＧＣ（３）で分析した：８１％の中間生成物（２）。

水層のＧＣは生成物が残っていることを示したので、それをさらにｉ－ＢｕＯＨで３回抽出して、さらに２５０ｍｇの中間粗生成物（２）を得た。

ＧＣ（５）：出発物質（１）６％、中間生成物（２）７４％、最終生成物（３）４％

合成例１６～８６
次のセクションでは、さらなる合成例１３～８４を記載し、様々な酸化触媒の存在下での２－（ピロリジン－１－イル）ブタンアミド（１）の２－（２－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ブタンアミド（２）への酸化および／または２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）への酸化を説明する。それぞれの実験条件と結果を以下の表２５～３３にまとめる。これらの各表では、以下の略語を適用する：

ＳＭ＝出発物質＝（１）
ＦＰ＝最終生成物＝（３）
ＩＮＴ＝中間生成物＝（２）
Ｏｘ＝酸化剤
ワークアップ（Ａ）：相を分離し、有機相にｉ－ＰｒＯＨを加える
ワークアップ（Ｂ）：粗製物にｉ－ＰｒＯＨを加え、濾過し、相を分離する
ワークアップ（Ｃ）：Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を反応混合物に加える
ワークアップ（Ｄ）：Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３とＭｅＯＨを反応混合物に加え、濃縮乾固する

実験セクション－Ａ（続き）
スクリーニング実施例２２：様々な水系／有機溶媒系におけるＲｕＯ_２＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４を用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成とスケールアップ

ＲＰ１に従って、以下の表３５に規定する条件で反応を行った。また、観察された結果を表３５にまとめた。

酢酸エチル／水の二相性溶媒系では、室温、低有機溶媒量でも目的物は７６％まで生成し、技術的に有利であることが分かる。これは、ＲｕＯ_４が有機層に移行し、水の含有量が低いため、中間体２が開環及び／又は重合などの副反応から保護されるためと推測される。一方、より極性の高い生成物３は水相に移動し、そこで過酸化から保護される可能性がある。

この反応を１０倍にスケールアップすると、７４％の再現性のある収率が得られた（表３５、エントリ８、（Ｓ）－１の１．０ｇ）。反応後、酸化アルミニウムを用いた濾過によりＲｕＯ_２を効率的に回収し、メタノールによる結晶化によりヨウ素酸ナトリウムを定量的に回収した（最大９５％の単離収率）。

スクリーニング実施例２３：ヨウ素酸ナトリウムの電気化学的酸化
ヨウ素酸ナトリウム（０．２１Ｍ）と水酸化ナトリウム（１．００Ｍ）を水に溶解し、流動電解セル中で電気分解した。電解セルはＢＤＤアノードとステンレス鋼カソードを備え、Ｎａｆｉｏｎ膜で分割されていた。アノード液とカソード液は、カスケードモードで独立した２サイクルで送液された。Ｆｉｎｋ Ｃｈｅｍ＋Ｔｅｃ ＧｍｂＨ（ラインフェルデン＝エヒターディンゲン、ドイツ）製のＲｉｔｍｏ Ｒ０３３ポンプを２台使用した。

選択した結果を表３６に示す。電気分解の条件は、増加した電流密度ｊ＝１００ｍｍＡ／ｃｍ^２（表３６、エントリ４～７）および印加電荷Ｑ＝４Ｆ（表３６、エントリ８～１０）に調整した。生成物は７８％の収率で得られ、これは４８ｇのパラ過ヨウ素酸塩に相当する。

合成例８７：ＲｕＯ_２＊ｘＨ_２Ｏ／ＮａＩＯ_４を用いた（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（３）の合成と、Ｅファクター（ＥＦ）および原子効率（ＡＥ）の計算
ＲＰ１に従って、下記表３７に規定する条件で反応を行い、またＥＦおよびＡＥパラメータを以下の式に従って決定した：

スクリーニング実施例２３：流動セル電気分解の開発とスケールアップ
ヨウ素酸ナトリウム（０．２１Ｍ）と水酸化ナトリウム（１．００Ｍ）を水に溶解し、流動電解セル中で電気分解した。電解セルはＢＤＤアノードとステンレス鋼カソードを備え、Ｎａｆｉｏｎ膜で分割されていた。アノード液とカソード液は、サイクリングモードで独立した２つのループで送液された。Ｆｉｎｋ Ｃｈｅｍ＋Ｔｅｃ ＧｍｂＨ（ラインフェルデン＝エヒターディンゲン、ドイツ）製のＲｉｔｍｏ Ｒ０３３ポンプを２台使用した。結果を表３７にまとめる。

合成例８８：パラ過ヨウ素酸塩からメタ過ヨウ素酸塩への再結晶
パラヨウ素酸ナトリウム（４．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ），ＨＮＯ_３（２．２ｍＬ，６５％）及び水（８ｍＬ）を１３０℃で数分間還流した。結晶化が始まるまで水を蒸留して除去した。混合物を４℃に冷却し、この温度で一晩保持した。結晶を濾過し、真空下で乾燥させた。メタ過ヨウ素酸ナトリウムを無色結晶として得た（２．０５７ｇ，９．６２ｍｍｏｌ，７１％）。ＩＲデータは、Ｂｉｏ－Ｒａｄデータベースに準拠した。（赤外スペクトルデータはＢｉｏ－Ｒａｄ／Ｓａｄｔｌｅｒ ＩＲ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（ＵＳ）から入手したものであり、ｈｔｔｐｓ：／／ｓｐｅｃｔｒａｂａｓｅ．ｃｏｍで見ることができる。スペクトルＩＤ（メタ過ヨウ素）：３ＺＰｓＨＧｍｅｐＳｕ）

合成例１１：回収したヨウ素酸ナトリウムを用いた電解
レベチラセタム合成のルテニウム触媒工程からアルコール（メタノールまたはイソプロパノール）の添加による沈殿で回収されたヨウ素酸ナトリウム（２．０８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）に溶解し、ＲＰ３に従って電気分解した。ｊ＝５０ｍＡｃｍ^－２の電流密度とＱ＝４Ｆ（４０５５Ｃ）の電荷量を適用した。パラ過ヨウ素酸ナトリウムは、ＬＣ－ＰＤＡの測定によると、再現性のある８３％の収率で得られた。

Claims (29)

1. 一般式ＩＩの酸化複素環式α－アミノアミド化合物を調製するための方法であって：
   

   

   
   ［式中、
   Ｚ基は、単結合または二重結合を介して複素式環に結合し、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され；
   ｎは０又は１～４の整数であり；
   Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、Ｈ又は１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
   Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、Ｈ、１～６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和の炭化水素基を表し；又は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和もしくは不飽和の、非芳香族もしくは芳香族の、１以上の環ヘテロ原子を有する４～７員環基を形成する］
   以下の工程を含む方法：
   １）一般式Ｉの非酸化の複素環式α－アミノアミド化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｚ、ｎ及びＲ_１～Ｒ_４は、上記の定義と同じ意味を有する］
   を、酸化触媒と接触させることによって、式Ｉの化合物中の複素環式α－アミノアミド基を酸化する、特に式Ｉの化合物のそのα－メチレン基において複素環式アミノ残基にケト基またはヒドロキシル基を導入する工程；又は、
   上記で定義した式Ｉの化合物の電気化学的な（アノード）酸化を行う工程；
   及び、
   ２）任意に、式ＩＩの化合物を単離する工程。
2. 酸化触媒が以下から選択される、請求項１に記載の方法：
   ａ）任意に固定化された無機ルテニウム塩、特にルテニウム（＋ＩＩＩ）、（＋ＩＶ）、（＋Ｖ）又は（＋ＶＩ）塩、より具体的にはルテニウム（＋ＩＩＩ）又は（＋ＩＶ）塩；及び、ルテニウムカチオン（特に、ルテニウム（＋ＩＩＩ）、（＋ＩＶ）、（＋Ｖ）、または（＋ＶＩ）カチオン、より具体的にはルテニウム（＋ＩＩＩ）または（＋ＩＶ）カチオン、特にルテニウム（＋ＶＩＩＩ）カチオン）を、任意に一価又は多価の金属結合配位子、例えばシュウ酸ナトリウム（ＯＸ）又はアセチルアセトン酸（ＡＣＡＣ）の存在下で、ｉｎ ｓｉｔｕ酸化できる少なくとも１つの酸化剤；
   ｂ）無機鉄（＋ＩＩ）又は（＋ＩＩＩ）塩；及び、任意に一価又は多価の金属結合配位子、例えばシュウ酸ナトリウム（ＯＸ）又はアセチルアセトン酸（ＡＣＡＣ）の存在下で、鉄カチオン（＋ＩＩ）又は（＋ＩＩＩ）を、ｉｎ ｓｉｔｕ酸化できる少なくとも１つの酸化剤；
   ｃ）Ｉ_２／ＮａＨＣＯ_３
   ｄ）Ａｕ被覆Ａｌ_２Ｏ_３；及び、
   ｅ）これらの組み合わせ。
3. 請求項２に記載の方法であって、無機ルテニウム（＋ＩＩＩ）又は（＋ＩＶ）塩が、ＲｕＣｌ_３、ＲｕＯ_２及びそれらのそれぞれの水和物、特に一水和物であり、且つ、酸化剤が以下から選択される方法：
   ａ）過ハロゲン酸アルカリ塩及びその水和物
   ｂ）アルカリ次亜塩素酸塩及びその水和物
   ｃ）オキソン（ＭＰＳ、一過硫酸カリウム）
   ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（Ｔ－ＨＹＤＲＯ）、任意にＫＯｔＢｕとの組み合わせ
   ｅ）ＨＩＯ_４
   ｆ）ＫＢｒＯ_３
   ｇ）超原子価ヨウ素化合物、例えばＤＩＢ（ジアセトキシヨードベンゼン）、及び
   ｈ）これらの組み合わせ。
4. 無機鉄（＋ＩＩ）または（＋ＩＩＩ）塩が、ＦｅＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＦｅＳＯ_４およびそれぞれの水和物から選択され、酸化剤が以下から選択される、請求項２に記載の方法：
   ａ）過酸化水素
   ｂ）Ｔ－ＨＹＤＲＯ
   ｃ）ＰｈＣＯ_３ｔＢｕ、および、
   ｄ）それらの組み合わせ。
5. 酸化剤が以下から選択される、請求項３に記載の方法：
   ａ）アルカリ金属過ヨウ素酸塩（過ヨウ素酸塩が、パラ過ヨウ素酸塩、メタ過ヨウ素酸塩、オルト過ヨウ素酸塩またはこれらの過ヨウ素酸塩の２つ又は３つの混合物であり、特にパラ過ヨウ素酸塩、メタ過ヨウ素酸塩またはそれらの混合物であり、及び、メタ過ヨウ素酸塩、そのアルカリ金属過ヨウ素酸塩の複塩（例えばＮａＩＯ_４＊２ＮａＯＨ）である；並びに、アルカリ金属が、特にナトリウムである）；
   ｂ）アルカリ金属次亜ハロゲン酸塩、特にアルカリ金属次亜塩素酸塩、より具体的にはＮａＯＣｌ、及びその水和物、特にＮａＯＣｌ＊５Ｈ_２Ｏ；
   ｃ）ａ）とｂ）の混合物；または、
   ｄ）ａ）と、以下から選択される少なくとも１つの共酸化剤の混合物：
   過酸化水素；オキソン（ＭＰＳ、一過硫酸カリウム）；Ｔ－ＨＹＤＲＯ、任意にＫＯｔＢｕとの組み合わせ；Ｉ_２／ＮａＨＣＯ３；ＨＩＯ_４、ＫＢｒＯ_３および超原子価ヨウ素化合物、例えばＤＩＢ（ジアセトキシヨードベンゼン）。
6. 反応生成物が、酸化生成物として、式ＩＩの化合物または式ＩＩの少なくとも２つの化合物の混合物を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 反応生成物が、式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物：
   

   

   
   ［式中、ｎ及びＲ_１～Ｒ_４は、上記の定義と同じ意味を有する］
   又は、前記化合物の少なくとも２つの混合物を含む、請求項６に記載の方法。
8. 反応生成物が、立体異性体的に本質的に純粋な形態もしくは濃縮された形態で、または少なくとも２つの立体異性体の混合物として、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 一般式Ｉの前記非酸化の複素環式α－アミノアミド化合物が、立体異性体の混合物として、または立体異性体の本質的に純粋なもしくは濃縮された形態で適用される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 酸化反応が、特にα－炭素原子における立体化学配置の本質的な保持下で行われる、請求項９に記載の方法。
11. 反応生成物が、式ＩＶの化合物の以下の立体異性体の１つ又はそれらの混合物を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法：
    

    

    
    ［式中、ｎ及びＲ_１～Ｒ_４は、上記の定義と同じ意味を有する］。
12. 反応生成物が、式ＬＩＶａもしくはＬＩＶｂの立体異性体またはそれらの混合物を含む、請求項１１に記載の方法。
    

    
13. 反応生成物が、式ＬＶＩａもしくはＬＶＩｂの立体異性体またはその立体異性体（ジアステレオ異性体）の混合物を含む、請求項１１に記載の方法。
    

    
14. 反応生成物が、式ＬＶの化合物を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
    

    
15. 前記酸化が、前記式Ｉの化合物の水溶液または水性有機溶液を０～３０℃の範囲の温度で酸化触媒と反応させることによって行われる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記酸化が、前記式Ｉの化合物を、触媒量の前記無機ルテニウム（＋ＩＩＩ）又は（＋ＩＶ）塩、及び酸化剤と反応させることによって行われ、式Ｉの化合物と酸化剤の初期モル比が、１：１～１：５、特に１：１．５～１：３の範囲である、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. ルテニウム（＋ＩＩＩ）塩又は（＋ＩＶ）塩と配位子のモル比が１：１～１：５、特に１：１．５～１：２．５の範囲となるように、一価又は多価金属配位子を反応混合物に添加する、請求項２～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. アミド基のカルボニルＣ原子のα位の不斉炭素原子に環状アミノ置換基を有する複素環式α－アミノアミド化合物の酸化方法における、請求項２～５のいずれか一項に定義される触媒または触媒の組合せの使用。
19. 式Ｉの化合物の電気化学的酸化が、以下の条件の少なくとも１つの下で行われる、請求項１に記載の方法：
    ａ）ガラス状炭素（ＧＬＣ）、グラファイト、ホウ素ドープダイヤモンド（ＢＤＤ）、炭素繊維、Ｎｉ、Ｐｔ、ＣｕおよびＡｕ、特にＰｔ、ＧＬＣまたはＢＤＤから選択されるアノード材料；
    ｂ）式Ｉの少なくとも１つの化合物の初期濃度が０．００１～１Ｍの水溶液；
    ｃ）７以上、特に８以上の水溶液のｐＨ；
    ｄ）０～８０℃の範囲の温度；
    ｅ）１～３０Ｖの範囲の電圧；
    ｆ）０．５～５００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度；および
    ｇ）１～１０ファラドの範囲の印加電荷Ｑ、
    特に、少なくとも特性ａ）、ｂ）、ｃ）、ｆ）及びｇ）を含む組み合わせ。
20. 更に、使用済み過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤の回収と電気化学的リサイクル、特にハロゲン酸アルカリ塩を過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤に戻す電気化学的酸化を含む、請求項３又は５に記載の方法。
21. 電気化学的リサイクルが、ハロゲン酸アルカリ塩を、過ハロゲン酸アルカリ塩酸化剤に戻すアノード酸化を含む、請求項２０に記載の方法。
22. ホウ素ドープダイヤモンドアノードを適用する、請求項２０又は２１に記載の方法。
23. 酸化が、以下の条件の少なくとも１つの下で行われる、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法：
    ａ）初期濃度が０．００１～１０Ｍの少なくとも１つのハロゲン酸アルカリ塩の水溶液；
    ｂ）７以上の水溶液のｐＨ；
    ｃ）０～８０℃の範囲の温度；
    ｄ）１～３０Ｖの範囲の電圧；
    ｅ）１０～５００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度；及び
    ｆ）１～１０ファラドの範囲の印加電荷；
    特に、少なくとも特性ａ）、ｂ）、ｅ）、及びｆ）を含む組み合わせ。
24. ヨウ素酸ナトリウムの水溶液を、過ヨウ素酸ナトリウムに電気化学的にアノード酸化することを含み、特にホウ素ドープダイヤモンドアノードが適用される、過ヨウ素酸ナトリウムを調製するための方法。
25. アノード酸化が、以下の条件の少なくとも１つの下で行われる、請求項２４に記載の方法：
    ａ）初期濃度が０．００１～１０Ｍの少なくとも１つのヨウ素酸ナトリウムの水溶液；
    ｂ）１２以上の水溶液のｐＨ；
    ｃ）０～８０℃の範囲の温度；
    ｄ）１～３０Ｖの範囲の電圧；
    ｅ）１０～５００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度；及び
    ｆ）１～１０ファラドの範囲の印加電荷；
    特に、少なくとも特性ａ）、ｂ）、ｅ）、及びｆ）を含む組み合わせ。
26. ヨウ素酸ナトリウムの水溶液が、０．３～５Ｍ、好ましくは０．６～３Ｍ、具体的には０．９～２Ｍの範囲、特に１Ｍの初期モル濃度でＮａＯＨを含有する、請求項２４又は２５に記載の方法。
27. 塩基のヨウ素酸塩に対する比が１０：１以上、又は特に１０：１～１：１、具体的には８：１～２：１、より具体的には６：１～３：１、さらに具体的には５：１～４：１の範囲である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. アノード酸化が、以下の条件の少なくとも１つの下で行われる、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法：
    － ５０～１００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲のバッチ電解における電流密度ｊ；又は、４００～５００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲の流動電解における電流密度ｊ（例えば、流量７．５Ｌ／ｈ、及びアノード表面積４８ｃｍ^２で観察される場合）；
    － ３～４Ｆの範囲の印加電荷Ｑ；
    － 約０．２１Ｍの初期濃度ｃ_０（ＮａＩＯ_３）；
    － 約１．０Ｍの初期濃度ｃ_０（ＮａＯＨ）；
    － 約１：５のｃ_０（ＮａＩＯ_３）：ｃ_０（ＮａＯＨ）の比率。
29. アノード酸化が、以下の条件の組み合わせの下で行われる、請求項２８に記載の方法：
    － ５０～１００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲のバッチ電解における電流密度ｊ；又は、４００～５００ｍＡ／ｃｍ^２の範囲の流動電解における電流密度ｊ（例えば、流量７．５Ｌ／ｈ、及びアノード表面積４８ｃｍ^２で観察される場合）；
    － ３～４Ｆの範囲の印加電荷Ｑ；
    － 約０．２１Ｍの初期濃度ｃ_０（ＮａＩＯ_３）；
    － 約１．０Ｍの初期濃度ｃ_０（ＮａＯＨ）；
    － 約１：５のｃ_０（ＮａＩＯ_３）：ｃ_０（ＮａＯＨ）の比率。

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