BR112019016605A2 - Processo para preparação de uma composição e de (-)-ambrox. - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a um processo para carbonilação de álcoois alílicos a baixa temperatura, baixa pressão e/ou baixa carga de catalisador. em uma modalidade alternativa, um produto de acilação do álcool alílico é usado para a carbonilação. a presente invenção também se refere à preparação de produtos de produtos secundários destes produtos de carbonilação e especificamente de (-)ambrox.

Description

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO E DE (-)AMBROX

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a um processo para carbonilação de álcoois alrlicos a baixa temperatura, baixa pressão e/ou baixa carga de catalisador. Em uma modalidade alternativa, um produto de acilação do álcool alrlico é usado para a carbonilação. A presente invenção também se refere à preparação de produtos de conversão destes produtos de carbonilação e especificamente de (-)-ambrox.

ESTADO DA TÉCNICA [002] Os produtos de carbonilação de álcoois alrlicos são intermediários valiosos para a preparação de uma multiplicidade de produtos comerciais. Por carbonilação dos álcoois alrlicos nerolidol e famesol, é possível, por exemplo, obter ácidos carboxílicos que, após redução nos álcoois correspondentes, podem ser ciclizados para dar produtos químicos de aroma valiosos. Por exemplo, o ácido (3E,7E)-homofamesílico da carbonilação de E-nerolidol pode ser submetido a uma redução para obter (3E,7E)-homofarnesol

OH e este último pode ser ainda submetido a uma ciclização para obter (-)- ambrox

[003] Processos para carbonilação de álcoois alrlicos para dar seus ácidos carboxílicos lineares estendidos em Cl ou ésteres carboxílicos na presença de catalisadores homogêneos e também heterogêneos são

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2/60 conhecidos da literatura. No entanto, esses processos são economicamente desvantajosos por várias razões. Por exemplo, é sabido que a carbonilação direta de álcoois alrlicos requer condições adversas no que diz respeito à temperatura e pressão e elevadas cargas de catalisador; na maioria dos casos, além disso, as conversões elevadas só são alcançáveis com a adição de aditivos contendo halogenetos, mesmo quando se usam altas pressões ou temperaturas ou cargas de catalisador. Existe, portanto, uma necessidade de um processo que permita a preparação economicamente vantajosa dos produtos de carbonilação de álcoois alrlicos.

[004] Bertleff, W., Roeper, M. e Sava X. 2007, em Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. 7, páginas 74-98, 2012, WileyVCH descrevem métodos de carbonilação de relevância industrial.

[005] Tsuji et al. em J. Am. Chem. Soc. 86, 1964, 4350-4353 descrevem a carbonilação catalítica de compostos alrlicos usando cloreto de paládio (II). Especificamente, cloreto de alila, álcool alrlico e compostos análogos reagem com CO em solventes orgânicos, dando os ésteres carboxrlicos correspondentes com etanol. O anidrido 3-butenoico é obtido a partir do álcool alrlico em benzeno como solvente. A quantidade de cloreto de paládio usada, com base no composto de alila, é superior a 5% molar a pressões de 100 a 150 bar e a temperaturas superiores a 80°C.

[006] B. Gabriele et al. no Journal of Molecular Catalysis A, 111,

1996, 43-48 descrevem a carbonilação de álcoois alrlicos para dar ácidos ou ésteres insaturados. A conversão é realizada em misturas de dimetilacetamida ou metanol/dimetilacetamida a pressões de 50-100 bar e temperaturas superiores a 80°C usando um catalisador de Pd em cargas de 2% molar a 4% molar.

[007] T. Mandai em um artigo de revisão do Handbook of

Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, editor: E. Negishi, WileyVCH, Nova York, vol. 2, 2002, 2505-2517, descreve, inter alia, a

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3/60 carbonilação de compostos de alila com catalisadores de paládio homogêneos. Ressalta-se que a carbonilação de álcoois alrlicos requer condições severas de reação. E igualmente afirmado que a carbonilação de álcoois alrlicos acetilados, tais como os compostos estruturalmente isoméricos (A) e (B), é geralmente difícil. De acordo com o ensino deste documento, no entanto, a conversão tem sucesso na presença de quantidades catalíticas de NaBr.

OAc

[008] ACS Catai., 4, 2014, 2977-2989, em um artigo de revisão, descreve igualmente a carbonilação de compostos de alila com catalisadores de paládio homogêneos.

[009] Pelo processo como descrito na literatura, a carbonilação direta de álcoois alrlicos requer altas pressões ou temperaturas ou cargas de catalisador ou a adição de halogenetos como aditivo, e geralmente até mesmo uma combinação de pelo menos duas dessas medidas de aumento de conversão, a fim de atingir taxas de reação suficientemente altas.

[0010] Por exemplo, US 4.801.743 descreve a carbonilação de álcool alílico (2-propeno-l-ol) usando um catalisador de Pd heterogêneo na ausência de água e na presença de uma quantidade cataliticamente ativa de um halogeneto de hidrogênio selecionado de HF, HC1, HBr e HI a pressões superiores a 150 bar e temperaturas superiores a 80°C.

[0011] A EP 0428979 A2 descreve a carbonilação de butenois alrlicos e ésteres de butenol usando um catalisador de Rh homogêneo na presença de HBr ou Hl a pressões de CO de 1 a 200 bar e temperaturas de 10 a 250°C.

[0012] Os documentos acima mencionados descrevem processos para carbonilação de álcoois alrlicos para dar os seus ácidos carboxílicos lineares estendidos em Cl ou ésteres carboxílicos. O que não está descrito, no entanto, é a carbonilação de álcoois alrlicos tendo radicais hidrocarbila do tipo terpeno e especificamente a carbonilação do linalol para dar ácido E/Z-4,8-dimetil

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3,7-nonadienoico e de E-nerolidol ou farnesol para dar ácido E/Zhomofamesrlico. Todos os processos descritos nos documentos acima mencionados também têm uma ou mais desvantagens que os fazem parecer inadequados para uso para as referidas conversões. Por exemplo, os catalisadores descritos nos documentos acima mencionados têm uma atividade muito baixa ou os processos envolvem condições de reação excessivamente severas (com relação ao ácido, pressão de CO, temperatura) para permitir a carbonilação econômica efetiva de álcoois alrlicos em geral, e especificamente os álcoois alrlicos tendo radicais hidrocarbila do tipo terpeno mencionados.

[0013] Por exemplo, processos que exigem operação de alta pressão são industrialmente muito caros. Em muitos dos processos mencionados, a quantidade de catalisador usada com base no substrato a ser carbonilado é também muito elevada. No caso do uso de sistemas de catalisadores homogêneos que são geralmente descarregados em conjunto com o produto, surgem custos elevados como resultado da reciclagem de catalisadores e perdas inevitáveis de catalisadores. Também problemática é o uso de ácidos halídricos adicionados e sais dos mesmos. Devido à alta corrosividade desses compostos, é necessário o uso de reatores feitos de aços de particularmente alta qualidade. Além disso, condições de processo deste tipo são inadequadas para a conversão de E-nerolidol em ácido homofamesílico, uma vez que o Enerolidol não possui estabilidade adequada em relação a ácidos fortes como o HI.

[0014] Processos para carbonilação de E-nerolidol na presença de catalisadores homogêneos para dar ácido homofamesílico ou ésteres alquílicos de ácido homofamesílico são conhecidos em princípio.

[0015] O documento WO 92/06063 descreve um processo para preparação de ácidos carboxílicos insaturados por carbonilação dos correspondentes álcoois alrlicos, por exemplo, a carbonilação de (E)-nerolidol

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5/60 com adição de quantidades catalíticas de cloreto de paládio (II).

Separo destflata

Λ .A 1 .........,_v : > ...............¹........?.......X ,_{x j5s OH} oh Oh’ ^x £ (Ê'2)-Si®roíftio! (ÈMterolidsrf (3EIZ, 7E) - Ácido homofamesilico {C,_s| [0016] O que também é descrito é a redução do produto de carbonilação assim obtido para dar homofarnesol ou monociclo-homofamesol e a ciclização catalisada por ácido do homofarnesol para obter 3a,6,6,9atetrametildodeca-hidronafto-[2,1-b]-furano, uma fragrância tipo ambergris. Uma desvantagem deste processo é que a reação de carbonilação ocorre a altas pressões de CO de cerca de 70 bar. Além disso, é usada uma carga elevada de catalisador de 0,6% molar.

[0017] A EP 0146859 A2 descreve um processo para a preparação de ácidos 4-substituídos but-3-eno-l-carboxílicos e ésteres dos mesmos por carbonilação na presença ou ausência de um alcanol inferior (especificamente metanol) com complexos de um halogeneto de paládio e uma fosfina orgânica terciária. A conversão é efetuada a pressões de 200 a 700 bar e temperaturas de50al50°C.

[0018] E também conhecido que os substitutos para o CO que permitem a conversão da pressão ambiente podem ser usados para a carbonilação. WO 2015/061764 e Tetrahedron: Asymmetry, 20, 2009, 16371640 descrevem o uso catalisado por Pd de N,N-dimetilformamida-dimetil acetal (DMFDMA) como substituto de CO na conversão de E-nerolidol e subsequente hidrólise em metanol para dar éster metílico do ácido homofamesilico. No entanto, esse processo de dois estágios é sinteticamente complexo e também é caro devido aos substitutos de CO usados, e, portanto, não é econômico em escala industrial para a carbonilação de álcoois alílicos.

[0019] E também conhecido que os álcoois alílicos podem ser convertidos nos correspondentes acetatos e estes acetatos podem ser usados como substratos em reações de carbonilação em condições comparativamente moderadas (pressões, por exemplo, de 30 bar abaixo de 100°C).

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6/60 [0020] JOC, 53 1988, 3832-3828 descreve a carbonilação ciclizante catalisada por Pd ou Pt de acetatos de cinamila para derivados de 1-naftol. A reação é realizada na presença de anidrido acético e trietilamina a 160°C e 60 bar de CO. A razão dada para a adição de anidrido acético é a necessidade de converter o 1-naftol formado como um intermediário ao acetato correspondente, uma vez que 1-naftol livre inibiría a ciclocarbonilação. Em termos de tipo, esta reação é uma carbonilação na presença de Pd e anidrido acético, mas não leva a derivados de ácido carboxílico.

[0021] Tetrahedron Letters, 29, 1988, 4945-4948 descreve a conversão de acetatos de alila em etanol nos correspondentes ésteres carboxílicos estendidos em Cl. As conversões são realizadas a 30 a 80 bar de CO e a 50 a 80°C. No entanto, a conversão é realizada não apenas na presença de uma base, mas também de quantidades catalíticas de íons brometo, o que é referido para acelerar dramaticamente a reação. Este documento salienta adicionalmente que foram obtidos maus resultados com catalisadores de Pd (II) tais como acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2).

[0022] JOC, 58, 1993, 1538-1545 descreve a alcoxicarbonilação catalisada por Pd(0) de acetatos de alila. Este documento também se refere à necessidade da presença de íons halogeneto para aceleração da reação. Em contraste, apenas uma baixa reatividade na carbonilação é atribuída aos acetatos alílicos.

[0023] Não existe assim nenhum método específico na literatura para a carbonilação direta de álcoois alílicos e especificamente de E-nerolidol para dar ácido homofamesílico (ou derivados do ácido homofamesílico tal como os sais ou ésteres correspondentes) que prossegue eficaz e economicamente sob condições de reação moderadas. Isto significa que a conversão ocorre a pressões na região não superior a 30 bar de CO e/ou a temperaturas inferiores a 100°C e/ou na ausência de compostos de halogênio selecionados de ácidos halídricos e metal alcalino, metal alcalinoterroso ou halogenetos de amônio

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7/60 ou uma combinação de pelo menos duas destas medidas.

[0024] Foi verificado que, surpreendentemente, mesmo a adição de quantidades catalíticas de um anidrido carboxílico, tal como AC2O (anidrido acético) é suficiente para carbonilar totalmente álcoois alílicos sob condições de reação moderadas e com baixas cargas de catalisador para o ácido carboxílico correspondente. Resultados particularmente vantajosos são alcançados aqui com a adição de um reagente nucleofílico, tal como uma alquilpiridina, 4-(l-pirrolidinil)piridina ou uma dialquilaminopiridina, especificamente DM AP (4-dimetilaminopiridina). Particularmente surpreendentemente, mesmo a adição de quantidades catalíticas de produtos de acilação de álcoois alílicos sem a adição de anidridos carboxílicos é suficiente para acelerar a reação em várias ordens de grandeza. Estes produtos de acilação de álcoois alílicos podem também ser ésteres de álcoois alílicos diferentes do próprio substrato com ácidos carboxílicos (por exemplo, acetato de alila). A luz do estado da técnica anterior, o especialista na técnica, se considerando o uso de produtos de acilação de álcool alílico totalmente, teria usado pelo menos uma quantidade estequiométrica de álcool alílico acilado (ou de um agente de acilação). O fato que este regime de reação funcionar como descrito com quantidades catalíticas do reagente de ativação era desconhecido, não era óbvio e é muito vantajoso para a eficiência do processo total.

[0025] E, portanto, um objetivo da presente invenção, prover um processo para carbonilaçao de álcoois alílicos ou os produtos de acilação dos mesmos para obter ácidos carboxílicos insaturados ou sais dos mesmos, nos quais as desvantagens acima mencionadas são evitadas.

[0026] Em uma modalidade específica, é um objetivo da invenção prover um processo para carbonilação de E-nerolidol em que uma mistura de produto compreendendo ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico (ácido homofamesílico) e ácido (3Z,7E)-4,8,12- trimetiltrideca-3,7,11

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8/60 trienoico ou os sais dos mesmos são obtidos.

[0027] Foi agora verificado que, surpreendentemente, a carbonilação de álcoois aírlicos e derivados de álcool alrlico para dar ácidos carboxílicos insaturados estendidos em Cl ou sais carboxílicos correspondentes pode ser conduzida a temperaturas não superiores a 100°C. Foi verificado que, vantajosamente, a carbonilação de álcoois e derivados de álcool alrlico para dar ácidos carboxílicos insaturados estendidos em Cl ou sais carboxílicos correspondentes pode ser conduzida a temperaturas não superiores a 100°C e a baixa pressão, por exemplo, a um pressão não superior a 30 bar. Foi adicionalmente verificado que, vantajosamente, a carbonilação de álcoois e derivados de álcool alrlico para dar ácidos carboxílicos insaturados estendidos em Cl ou correspondentes sais carboxílicos pode ser conduzida a temperaturas não superiores a 100°C com simultaneamente baixas cargas de catalisador de menos de 0,3% molar e simultaneamente a baixa pressão, por exemplo, a uma pressão não superior a 30 bar. Foi verificado adicionalmente que a conversão também pode ser realizada sem adição de halogenetos de aceleração.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0028] A invenção provê, em primeiro lugar, um processo para preparar uma composição compreendendo pelo menos um ácido carboxílico insaturado de fórmula geral (I).

ou um sal do mesmo, em que

R¹ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1,

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9/60 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

R² é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou alquenila-C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

R¹ e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou são cicloalquila-Cs-C?

contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados, em que um álcool alílico selecionado de compostos das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2)

ΌΗ (H.2) é submetido a uma carbonilação por reação com monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal dos grupos 8, 9 e 10 da Tabela Periódica dos Elementos, em que a reação é adicionalmente efetuada na presença de pelo menos um composto orgânico de fósforo como ligante e na presença de uma quantidade subestequiométrica, baseada no álcool alílico, de um composto A) selecionado de anidridos de ácidos monocarboxílicos-C|-Ci2 alifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos-C4-C2o alifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos-C7-C2o cicloalifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos-CgC20 aromáticos e álcoois alílicos acilados das fórmulas (III. 1) e (III.2)

O(C=O)-R ,3

O(C=O)-R (II 1.2) no qual

R³ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

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10/60

R⁴ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou alquenila-C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

R³ e R⁴ em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou são cicloalquila-Cs-C? contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados,

R⁵ é alquila-Ci-Cs, e em que a reação é realizada a uma temperatura não superior a 100°C.

[0029] A modalidade do processo da invenção em que um álcool alílico é selecionado de compostos das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2) é usado na presença de um composto A) para a reação é também referida daqui em diante como “Variante 1”.

[0030] Uma modalidade específica da variante 1 um processo para preparar uma composição compreendendo pelo menos um ácido carboxílico insaturado de fórmula geral (I).

ou de um sal do mesmo, em que

R¹ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

R² é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou alquenila-C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

R¹ e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão

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11/60 ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou são cicloalquila-Cs-C?

contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados, em que um álcool alílico selecionado de compostos das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2)

é submetido a uma carbonilação por reação com monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal dos grupos 8, 9 e 10 da Tabela Periódica dos Elementos, em que a reação é adicionalmente efetuada na presença de pelo menos um composto orgânico de fósforo como ligante e na presença de uma quantidade subestequiométrica, baseada no álcool alílico, de um composto A) selecionado de anidridos de ácidos monocarboxílicos-Ci-Ci2 alifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos-C4-C2o alifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos-C7-C2o cicloalifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos-CgC20 aromáticos e álcoois alrlicos acilados das fórmulas (III. 1) e (III.2)

no qual

R³ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

R⁴ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou alquenila- C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

R³ e R⁴ em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão

Petição 870190077348, de 09/08/2019, pág. 21/82 ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou são cicloalquila-Cs-C? contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados,

R⁵ é alquila-Ci-Q, e em que a reação é efetuada a uma temperatura não superior a 100°C e a uma pressão não superior a 30 bar.

[0031] Em uma modalidade alternativa, é possível usar um álcool alílico acilado para a carbonilação. Nesta variante também, é possível conduzir a reação sob condições de reação vantajosamente moderadas. De acordo com a invenção, a conversão nesta variante é realizada na presença de água. Por conseguinte, a invenção provê ainda um processo para preparar uma composição compreendendo pelo menos um ácido carboxílico insaturado de fórmula geral (I).

ou de um sal do mesmo, em que

R¹ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

R² é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou alquenila-C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

R¹ e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou são cicloalquila-Cs-C? contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados, em que um álcool alílico acilado é selecionado de compostos das fórmulas gerais (IV. 1) e (IV.2)

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2

R 6 F

O(C=O)-R (^|V·¹) _R ¹^^^X'^O(C=O)-R⁶ (IV. 2) em que R⁶ é alquila-Ci-Cs, é submetido a uma carbonilação por reação com monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal dos grupos 8, 9 e 10 da Tabela Periódica dos Elementos, em que a reação é adicionalmente realizada na presença de pelo menos um composto orgânico de fósforo como ligante e na presença de água e em que a reação é realizada a uma temperatura não superior a 100°C.

[0032] A modalidade do processo da invenção na qual um álcool alílico acilado selecionado de compostos das fórmulas gerais (IV. 1) e (IV.2) é usado para a reação é também referida daqui em diante como “variante 2”.

[0033] Uma modalidade específica da variante 2 é um processo para preparar uma composição compreendendo pelo menos um ácido carboxílico insaturado de fórmula geral (I).

R²

R¹^^ ou de um sal do mesmo, no qual

R¹ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

R² é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou alquenila-C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

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R¹ e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou são cicloalquila-Cs-C? contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados, em que um álcool alílico acilado é selecionado de compostos das fórmulas gerais (IV. 1) e (IV.2)

em que R⁶ é alquila-Ci-Cs, é submetido a uma carbonilação por reação com monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal dos grupos 8, 9 e 10 da Tabela Periódica dos Elementos, em que a reação é adicionalmente realizada na presença de pelo menos um composto orgânico de fósforo como ligante e na presença de água e em que a reação é realizada a uma temperatura não superior a 100°C e a uma pressão não superior a 30 bar.

[0034] Uma outra modalidade alternativa refere-se a processos para a preparação de uma composição compreendendo pelo menos um ácido carboxílico insaturado de fórmula geral (I).

ri

o ou um sal do mesmo, em que

R¹ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

R² é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou

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15/60 alquenila-C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

R¹ e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou são cicloalquila-Cs-C? contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados, em que um álcool alrlico selecionado de compostos das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2)

OH

é submetido a uma carbonilação por reação com monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal dos grupos 8, 9 e 10 da Tabela Periódica dos Elementos, em que a reação é adicionalmente realizada na presença de pelo menos um composto orgânico de fósforo como ligante e na presença de uma quantidade subestequiométrica, com base no álcool alílico, de um composto B) o o \\// _R10/\

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J

R --S_K //% (B) no qual

R¹⁰ e R¹¹, independentemente um do outro, são alquila-Ci-Cô, fluoroalquila-Ci-Cô ou fenila que é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de bromo, nitro e alquilo-Ci-C4;

e em que a reação é realizada a uma temperatura não superior a 100°C. Especificamente, a reação é realizada a uma temperatura não superior a 100°C e a uma pressão não superior a 30 bar.

[0035] Nesta variante também, é possível conduzir a reação sob condições de reação vantajosamente moderadas. A modalidade do processo

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16/60 da invenção em que um álcool alílico selecionado de compostos das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2) é usado para reação na presença de um composto B) é também referida daqui em diante como “ variante 3 [0036] A invenção provê ainda um processo para preparar (-)-ambrox (VIII)

no qual al) uma mistura de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-

3,7,11-trienoico e ácido (3Z,7E) -4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico obtida por um processo conforme definido acima é provida;

bl) a mistura de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,lltrienoico e ácido (3Z,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico é submetida a uma separação para obter ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,lltrienoico;

cl) o ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico é submetido a uma redução para obter (3E,7E)-homofamesol (VI);

dl) o (3E,7E)-homofamesol (VI) é submetido a uma ciclização para obter (-)-ambrox (VIII);

ou a2) uma mistura de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-

3,7,11-trienoico e ácido (3Z,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico obtida por um processo conforme definido acima;

b2) a mistura de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,lltrienoico e ácido (3Z,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico é submetida a uma separação para obter ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,lltrienoicco;

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17/60 c2) o ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico é submetido a uma ciclização para se obter o esclareolida (VII);

d2) o esclareolida (VII) é submetido a uma redução para obter (-)-ambrox (VIII).

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0037] Os processos da invenção para preparar uma composição compreendendo pelo menos um ácido carboxílico insaturado de fórmula geral (I) têm as seguintes vantagens:

[0038] - A variante 1 do processo permite a conversão econômica e eficaz de álcoois alrlicos nos seus ácidos carboxílicos insaturados estendidos em Cl ou nos correspondentes sais carboxílicos. Condições de reação muito mais moderadas (com simultaneamente muito baixas cargas de catalisador) são possíveis aqui do que nos processos conhecidos da técnica anterior. Especificamente, a conversão é possível a temperaturas mais baixas e/ou a uma pressão mais baixa e/ou a uma carga de catalisador mais baixa do que nos processos conhecidos.

[0039] - E particularmente vantajoso que, na variante 1 do processo da invenção, a conversão na presença de quantidades catalíticas de anidrido (isto é, subestequiométricas) seja suficiente para carbonilar totalmente os álcoois alrlicos sob condições de reação moderada e a baixas cargas de catalisador para os correspondentes ácidos carboxílicos. Particularmente surpreendentemente, mesmo a adição de quantidades catalíticas de outros formadores de anidrido, tais como acetato de alila (acetato de propenila) ou diferentes produtos de acilação de álcoois alílicos é suficiente para acelerar distintamente a reação. A adição de anidrido adicional não é necessária aqui. Sem pretender estar vinculado a qualquer teoria, é assumido que isto é atribuível ao fato de, nas condições de reação, existir carbonilação inicial do álcool alílico acilado adicionado (por exemplo, acetato de alila CH₂= CHCIEOAc) para dar um anidrido intermediário (por exemplo, CH2=

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CHCH2C(O)OAc) e o anidrido formado in situ ativa o álcool alílico usado (por exemplo, nerolidol) com eliminação de ácido carboxílico (por exemplo, CH₂=CHCH₂CO₂H), simultaneamente gerando novo álcool alílico acilado (por exemplo, acetato de nerolidila) por sua vez, ser novamente carbonilado para dar o correspondente anidrido intermediário (anidrido misto de ácido acético e ácido homofamesílico).

[0040] - A possibilidade de usar quantidades catalíticas de um reagente nucleofílico na variante 1 do processo é muito vantajosa para a eficiência do processo total.

[0041] - O processo da invenção de acordo com a variante 1 permite a carbonilação de álcoois alilicos para obter os correspondentes ácidos carboxílicos ou sais carboxílicos em um único estágio de reação, ou seja, sem o isolamento de um intermediário. Por exemplo, é desnecessário ativar o álcool alílico usado em uma primeira etapa de reação usando quantidades estequiométricas do agente de acilação.

[0042] - Se os álcoois alilicos usados para carbonilação compreenderem outras ligações duplas internas, estes não são essencialmente carbonilados nem isomerizados.

[0043] - A variante alternativa 2 do processo é baseada na carbonilação de álcoois acilados para dar os seus ácidos carboxílicos insaturados estendidos em Cl na presença de água sob condições de reação moderadas.

[0044] - Os processos de acordo com as variantes 1 e 2 permitem dispensar o uso de ácidos halídricos adicionados e sais dos mesmos.

[0045] - O processo de acordo com a variante 1 especificamente permite a carbonilação de álcoois alilicos tendo radicais hidrocarbila do tipo terpeno e especificamente a carbonilação do linalol para dar ácido E/Z-4,8dimetil-3,7-nonadienoico e de E-nerolidol ou famesol para dar ácido E/Zhomofamesílico sob condições de reação moderadas.

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19/60 [0046] - Pelo processo de acordo com a variante 1, é vantajosamente possível carbonilar E-nerolidol para obter uma mistura de reação composta de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico (ácido homofamesílico) e ácido (3Z,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico ou os sais dos mesmos. [0047] Nos compostos das fórmulas gerais (I), (II.2), (III.2) e (IV.2)

supõe-se que a ligação ondulada indique que o composto pode ser o isômero Z puro, o isômero E puro ou qualquer mistura E/Z. Será evidente para o perito na técnica que, nos compostos das fórmulas gerais (I), (II.2) e (IV.2), os isômeros E e Z só podem existir quando dois substituintes diferentes R¹ e R² estão ligados à ligação dupla. Nos compostos da fórmula geral (III.2), os isômeros E e Z só podem existir quando dois substituintes diferentes R³ e R⁴ estão ligados à ligação dupla. A configuração estereoquímica na dupla ligação é verificada com o auxílio das regras de Cahn-Ingold-Prelog (ver notação E/Z, https://en.wikipedia.org/wiki/EZ_notation).

[0048] No contexto da presente invenção, a mistura E/Z da fórmula geral (I) é também referida como mistura de ácido E/Z da fórmula (I). Na mistura de ácido E/Z da fórmula geral (I), R¹ e R² têm significados diferentes. A mistura de ácido E/Z da fórmula (I) compreende o isômero 3-(E) do ácido carboxílico insaturado da fórmula I e o isômero 3-(Z) do ácido carboxílico insaturado da fórmula I. O isômero 3-(E) do ácido carboxílico insaturado da fórmula I é referido daqui em diante como o isômero 3-(E) da fórmula (I-E), e o isômero 3-(Z) do ácido carboxílico insaturado como o isômero 3-(Z) da

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20/60 fórmula (I-Z).

[0049] Nas fórmulas gerais dos compostos I-Z e I-E

(l-E) (l-Z) o substituinte R¹ tem uma prioridade mais alta de acordo com IUPAC (União Internacional de Química Pura e Aplicada) do que o substituinte R². De acordo com a IUPAC, a sequência de prioridade dos substituintes está de acordo com a regra de Cahn-Ingold-Prelog.

[0050] E geralmente assumido que a carbonilação catalisada por metal de transição e especificamente a carbonilação catalisada por Pd processa-se através de um complexo pi-alila que torna possível obter produtos de reação respectivos compreendendo os compostos (I) provenientes dos compostos (II. 1) ou dos compostos (II.2).

[0051] Preferivelmente, a carbonilação não é realizada na presença de um ácido halídrico adicionado e não na presença de halogeneto de metal alcalino adicionado, halogeneto de metal alcalinoterroso ou halogeneto de amônio. A expressão “sal de amônio” significa ambos os sais que derivam de NH4⁴· e sais de mono-, di-, tri- e tetraorganilamônio. Especificamente, a carbonilação não é realizada na presença de um halogeneto de alquila adicionado, como NaCl, NaBr, KC1, KBr, LiCl, LiBr, etc.

[0052] De um modo preferido, o teor de halogeneto da mistura de reação da carbonilação não é superior a 2% molar, de um modo preferido, não superior a 1 % molar, com base no teor de álcool alílico das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2).

[0053] No contexto da presente invenção, os termos “álcool alílico acilado”, “carboxilato de alila”, “produto de acilação do álcool alílico” e

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21/60 “produto de acilação de um álcool alílico” são usados como sinônimos.

[0054] A expressão “alifático” no contexto da presente invenção compreende radicais hidrocarbila em que os átomos de carbono estão dispostos em cadeias lineares ou ramificadas.

[0055] A expressão “alquila” e todas as porções alquila em alcoxi, alquilamino e dialquilamino no contexto da presente invenção compreende radicais de hidrocarbonetos saturados, lineares ou ramificados tendo 1 a 4 (“alquila-Ci-C₄”), 1 a 6 (“alquila-Ci-C₆”), 1 a 10 (“alquila-Ci-Cio”), 1 a 20 (“alquila-Ci-Czo”) ou 1 a 24 (“alquila-Ci-C24”) átomos de carbono. Exemplos de alquila-Ci-C4 linear ou ramificado são metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila. Exemplos de alquilaCi-Có linear ou ramificada, para além das definições dadas para alquila-Ci-C4, são n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila e l-etil-2-metilpropila. Exemplos de alquila-Ci-Cio linear ou ramificado, além das definições dadas para alquilaCi-Có, são heptila, octila, nonila, decila e isômeros posicionais dos mesmos. Exemplos de alquila-Ci-C2o, além das definições dadas para alquila-Ci-Cio, são undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila, nonadecila, eicosila, heneicosila, docosila, tricosila, tetracosila, pentacosila, hexacosila, heptacosila, octacosila, nonacosila, eicosila e isômeros posicionais dos mesmos.

[0056] A expressão “alquenila” no contexto da presente invenção compreende radicais de hidrocarbonetos insaturados, lineares ou ramificados com 2 a 4 (alquenila-C2-C4), a 6, a 8, a 10, a 16, a 20 ou a 24 átomos de carbono e um, dois, três ou mais de três ligações duplas em qualquer posição.

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Exemplos de alquenila-C2-C24 linear ou ramificada possuindo uma ligação dupla são vinila, alila (2-propen-l-ila), l-metilprop-2-en-l-ila, 2-buten-l-ila, 3-buten-l-ila, n-pentenila, n-hexenila, n-heptenila, n-octenila, n-nonila, ndecenila, n-undecenila, n-dodecenila, n-tridecenila, n-tetradecenila, npentadecenila, n-hexadecenila, n-heptadecenila, n-octadecenila, oleíla, nnonadecenila, n-eicosenila, n-heneicosenila, n-docosenila, n-tricosenila, ntetracosenila e os isômeros constitucionais dos mesmos. Exemplos de alquenila-C4-C24 linear ou ramificada possuindo duas ou três ligações duplas em qualquer posição são n-butadienila, n-pentadienila, n-hexadienila, nheptadienila, n-octadienila, n-octatrienila, n-nonadienila, n-nonatrienila, ndecadienila, n-decatrienila, n-undecadienila, n-undecatrienila, ndodecadienila, n-dodecatrienila, n-tridecadienila, n-tridecatrienila, ntetradecadienila, n-tetradecatrienila, n-pentadecadienila, n-pentadecatrienila, n-hexadecadienila, n-hexadecatrienila, n-heptadecadienila, nheptadecatrienila, n-octadecadienila, n-octadecatrienila, n-nonadecadienila, nnonadecatrienila, n-eicosadienila, eicosatrienila, n-heneicosadienila, nheneicosatrienila, n-docosadienila, n-docosatrienila, n-tricosadienila, ntricosatrienila, n-tetracosadienila, n-tetracosatrienila, linolenila e isômeros constitucionais dos mesmos. Cada ligação dupla em alquenila-C2-C24 pode (salvo indicação em contrário) em cada caso independentemente estar na configuração E ou na configuração Z.

[0057] A expressão “cicloalquila” no contexto da presente invenção compreende radicais de hidrocarbonetos saturados monocíclicos tendo 3 a 8 (“cicloalquila-Cs-Cs”), de preferência 5 a 7 membros no anel de carbono (“cicloalquila-Cs-C?”). Exemplos de cicloalquila-Cs-Cs são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.

[0058] A expressão “heterociclila” (também referida como heterocicloalquila) no contexto da presente invenção engloba grupos cicloalifáticos saturados monocíclicos tendo geralmente 5 a 8 átomos no anel,

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23/60 preferivelmente 5 ou 6 átomos no anel, nos quais 1 ou 2 dos átomos de carbono do anel são substituídos por heteroátomos ou grupos contendo heteroátomo selecionados de oxigênio, nitrogênio, NH e N(alquila-Ci-C4). Exemplos de tais grupos heterocicloalifáticos são pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila.

[0059] A expressão “arila” no contexto da presente invenção compreende um sistema de anel aromático mono-, di- ou tricíclico compreendendo 6 a 20 membros de anel de carbono. Exemplos de arila-CôCio não substituída são fenila e naftila. Exemplos de arila-Cô-Cu são fenila, naftila, antracenila e fenantrenila. Os grupos arila substituídos possuem geralmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes, preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes. Os substituintes adequados são especialmente selecionados de alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, dialquilamino. Exemplos de arila que possuem 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de entre alquila-Ci-Cô são tolila, xilila e mesitila.

[0060] A expressão “hetarila” no contexto da presente invenção compreende um heteromonociclo aromático de cinco a seis membros compreendendo um, dois, três ou quatro heteroátomos do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre e heterobiciclos aromáticos de 9 ou 10 membros, por exemplo, heteroarila de 5 membros ligado a carbono compreendendo um a três átomos de nitrogênio ou um ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de enxofre ou oxigênio como membros de anel, tais como furila, tienila, pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, 4imidazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4oxadiazolila; heteroarila de 5 membros ligado por nitrogênio compreendendo um a três átomos de nitrogênio como membros de anel, tais como pirrol-l-ila, pirazol-l-ila, imidazol-l-ila, 1,2,3-triazol-l-ila e 1, 2,4-triazol-l-ila; heteroarila de 6 membros compreendendo um a três átomos de nitrogênio como membros de anel, tais como piridinila, piridazinila, pirimidinila,

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24/60 pirazinila, 1,3,5-triazinila e 1,2,4-triazinila.

[0061] Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo. O halogeneto é flúor, cloreto, brometo ou iodeto.

[0062] Os metais alcalinos correspondem aos elementos do grupo 1 da Tabela Periódica dos Elementos de acordo com IUPAC, por exemplo, lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, preferivelmente lítio, sódio ou potássio, especialmente sódio ou potássio.

[0063] Os metais alcalinoterrosos correspondem aos elementos do grupo 2 da Tabela Periódica dos Elementos de acordo com IUPAC, por exemplo, berílio, magnésio, cálcio, estrôncio ou bário, de preferência magnésio ou cálcio.

[0064] O Grupo 8 da Tabela Periódica dos Elementos de acordo com a IUPAC compreende, entre outros, ferro, rutênio e ósmio. O Grupo 9 da Tabela Periódica dos Elementos de acordo com a IUPAC compreende, inter alia, cobalto, ródio, irídio. O Grupo 10 da Tabela Periódica dos Elementos de acordo com a IUPAC compreende, inter alia, níquel, paládio e platina.

[0065] A expressão “sais de amônio” no contexto da presente invenção compreende ambos os sais que derivam de NH4⁺ e sais mono-, di-, tri- e tetraorganil-amônio. Os radicais ligados ao nitrogênio de amônio são geralmente cada um independentemente selecionado de hidrogênio e grupos hidrocarboneto alifáticos, alicíclicos e aromáticos. De um modo preferido, os radicais ligados ao nitrogênio de amônio são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e radicais alifáticos, especialmente selecionados de hidrogênio e alquila-Ci-Czo· [0066] A expressão “acila” no contexto da presente invenção compreende grupos alcanoíla ou aroíla tendo geralmente 1 a 11 e de preferência 2 a 8 átomos de carbono, por exemplo, o grupo formila, acetila, propionila, butirila, pentanoíla, benzoíla ou naftoíla.

[0067] A acetilação no contexto da presente invenção é a troca de

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25/60 hidrogênio por um grupo acetila (-C(= 0)-(2¾).

[0068] Salvo indicado mais especificamente a seguir, as fórmulas gerais (I), (II.2), (III.2) e (IV.2) referem-se a misturas E/Z de qualquer composição e os isômeros configuracionais puros. Além disso, as fórmulas gerais (I), (II.2), (III.2) e (IV.2) referem-se a todos os estereoisômeros na forma pura e a misturas racêmicas e opticamente ativas dos compostos das fórmulas (II. 2), (III.2) e (IV.2).

[0069] “Estereoisômero” são compostos da mesma constituição, mas diferentes arranjos atômicos no espaço tridimensional.

[0070] “Enantiômeros” são estereoisômeros que se comportam um em relação ao outro como uma imagem e uma imagem espelhada.

[0071] O termo “radicais hidrocarbila do tipo terpeno” no contexto da presente invenção compreende radicais hidrocarbila que derivam em um sentido formal de uma, duas, três ou mais do que três unidades isopreno. Os radicais hidrocarbila do tipo terpeno podem ainda ter ligações duplas ou podem estar totalmente saturados. As ligações duplas podem assumir quaisquer posições desejadas, excluindo as ligações duplas acumuladas.

[0072] O termo “farnesol (3,7,ll-trimetil-2,6,10-dodecatrien-l-ol)” no contexto da presente invenção compreende os isômeros (2E,6E), (2Z,6Z), (2Z,6E) e (2E,6Z) e misturas de dois, três ou todos os isômeros de famesol mencionados. O famesol está comercialmente disponível.

[0073] O nerolidol tem um centro quiral e pode estar na forma de uma mistura E/Z, o que significa que existem quatro estereoisômeros. O termo “nerolidol (3,7,ll-trimetil-l,6,10-dodecatrien-3-ol)” no contexto da presente invenção compreende o isômero (3S), (6Z), isômero (3R), (6Z), isômero (3S), (6E), isômero (3R), (6E) e quaisquer misturas dos mesmos. Nerolidol está comercialmente disponível. O acetato de nerolidila (acetato de 3,7,11-trimetil1,6,10-octatrienila) é o produto de acetilação do nerolidol. Está igualmente comercialmente disponível.

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26/60 [0074] Outro nome para o ácido homofamesílico é o ácido 4,8,12trimetiltrideca-3,7,11-trienoico.

[0075] Uma primeira modalidade da presente invenção (variante 1) refere-se a carbonilação de um álcool alílico (álcool de alila) selecionado de compostos das fórmulas (II. 1) e (II.2) para dar os correspondentes ácidos carboxílicos insaturados estendidos em Cl da fórmula (I).

[0076] Os compostos de partida da fórmula (II. 1) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados, por exemplo, a partir dos correspondentes compostos de carbonila Rl-CO-R² e halogenetos de vinilmagnésio. Os compostos da fórmula (II. 1) também podem ser preparados a partir do composto de carbonila correspondente e acetilidas tais como acetilida de sódio e subsequente hidrogenação parcial do grupo etinila para dar o grupo vinila.

[0077] Os álcoois alílicos de fórmula (II. 1) e (II.2) que são preferidos no contexto do processo da invenção são aqueles em que os radicais R¹ e R² são iguais ou diferentes e são hidrogênio, alquila-Ci-Ci6 linear ou ramificada, alquenila-Cz-Ciô linear ou ramificada com uma ou duas ligações duplas não conjugadas, ou R¹ e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou cicloalquila-Cs-C? contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados.

[0078] Especialmente preferidos são compostos das fórmulas (II. 1) e (II.2) possuindo radicais hidrocarbila do tipo terpeno. R¹ é de preferência alquila-Cô-Ciô linear ou ramificado ou alquenila-Cô-Ciô linear ou ramificado possuindo uma ou duas ligações duplas não conjugadas. R² é de um modo preferido, hidrogênio ou alquila-Ci-C4, especialmente alquila-Ci-Cz. Álcoois alílicos de fórmula (II. 1) que são particularmente preferidos de acordo com a invenção são 3-metil-l-penten-3-ol, l-hepten-3-ol, 1-vinilciclo-hexanol, linalol e nerolidol, especialmente linalol e nerolidol, especificamente 6Enerolidol. Álcoois alílicos da fórmula (II.2) que são particularmente

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27/60 preferidos de acordo com a invenção são geraniol e farnesol.

[0079] Se os compostos das fórmulas (II. 1) e (II.2) possuem um ou mais centros de assimetria, também é possível usar misturas de enantiômeros ou misturas de diastereômeros. O processo da invenção pode ser conduzido com uma mistura dos compostos das fórmulas (II. 1) e (II.2).

[0080] De acordo com a invenção, o processo é executado de acordo com a variante 1 na qual um álcool alilico selecionado de compostos das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2) é usado para a reação, na presença de um composto A). Compostos úteis A) preferencialmente incluem os anidridos de ácidos alcanocarboxílicos-Ci-Ci2 monobásicos lineares ou ramificados. Exemplos de tais anidridos são anidrido acético, anidrido propiônico, anidrido isopropiônico, anidrido butírico, anidrido n-valérico, anidrido misto de ácido fórmico e ácido acético e semelhantes. Especialmente preferidos são os anidridos simétricos dos ácidos alcanomonocarboxílicos tendo até 5 átomos de carbono. Igualmente adequados são os anidridos de ácidos alcenocarboxílicos-C3-Ci2 monobásicos lineares ou ramificados. Exemplos destes são anidrido (met)acrílico, anidrido crotônico e anidrido isocrotônico. Igualmente adequados são os anidridos de ácidos alcanocarboxílico-C4-C2o dibásicos lineares ou ramificados, por exemplo, o anidrido do ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido sebácico, ácido undecanodioico, ácido dodecanodioico, ácido brasílico, ácido tetradecanodioico, ácido pentadecanodioico, ácido hexadecanodioico, ácido heptadecanodioico, ácido octadecanodioico. Igualmente adequados são os anidridos de ácidos alquenocarboxílicos-C4-C2o dibásicos lineares ou ramificados, por exemplo, anidrido maleico ou anidrido itacônico. Igualmente adequados são os anidridos de ácidos dicarboxílicos-C7-C2o cicloalifáticos tais como o anidrido ciclopentanodicarboxílico ou o anidrido ciclohexanocarboxílico. Igualmente adequados são os anidridos de ácidos dicarboxílicos-C8-C2o aromáticos, tais como o anidrido ftálico, o anidrido 1,8

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28/60 naftalenocarboxílico ou o anidrido 2,3-naftalenocarboxílico. É dada particular preferência ao uso de anidrido acético, anidrido propiônico, anidrido isopropiônico, anidrido butírico, anidrido succínico, anidrido maleico ou anidrido ftálico, especialmente anidrido acético.

[0081] Compostos adequados A) são igualmente os ésteres das fórmulas (III. 1) e (III.2). No processo da invenção, não importa se a ligação dupla está disposta em uma posição terminal (composto da fórmula (III. 1)) ou se a ligação dupla está disposta em uma posição interna (composto da fórmula (111).2)). Portanto, também é possível usar uma mistura de compostos das fórmulas (III. 1) e (III.2). Em geral, no entanto, nenhuma mistura dos compostos das fórmulas (III. 1) e (III.2) é usada.

[0082] E dada preferência aos compostos das fórmulas (III. 1) e (III.2) em que os radicais R³ e R⁴ são iguais ou diferentes e são hidrogênio, alquilaC1-C16 linear ou ramificado, alquenila-Cz-Ciô linear ou ramificado tendo uma ou duas ligações duplas não conjugadas, ou R³ e R⁴ em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituído ou cicloalquila-Cs-C? contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô linear ou ramificado. Altemativamente, nos compostos das fórmulas (III. 1) e (III.2), R³ e R⁴ em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são de preferência cicloalquila-Cs-C? não substituído. Nos compostos das fórmulas (III. 1) e (III.2), R⁵ é preferencialmente hidrogênio ou alquila-Ci-C4. Especificamente, R⁵ é alquila-Ci-C2. Preferência particular é dada ao acetato de alila.

[0083] Do mesmo modo preferido como composto A) é um éster da fórmula (III. 1) ou (III.2) que deriva do álcool da fórmula (II. 1) ou (II.2) usado como reagente para a carbonilação. Os ésteres da fórmula (III. 1) que são particularmente preferidos de acordo com a invenção são ésteres de um ácido alcanocarboxílico-Ci-Cs monobásico linear ou ramificado e um álcool selecionado de 3-metil-l-penten-3-ol, l-hepten-3-ol, 1-vinilciclo-hexanol,

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29/60 linalol e nerolidol. Especialmente preferidos são o acetato de linalorla e ο acetato de nerolidila, especificamente o acetato de 6E-nerolidila. Um composto da fórmula (III.2) que é particularmente preferido de acordo com a invenção é o acetato de famesila.

[0084] Se os compostos das fórmulas (III. 1) e (III.2) possuem um ou mais centros de assimetria, também é possível usar misturas de enantiômeros ou misturas de diastereômeros.

[0085] Na variante 1, na qual um álcool alílico selecionado dos compostos das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2) é usado para a reação, a carbonilação é realizada de acordo com a invenção na presença de uma quantidade subestequiométrica, com base no álcool alílico usado, de um composto A), isto é, a quantidade molar do composto A) é inferior à quantidade molar de álcool alílico. A razão molar do composto A) para o álcool alílico selecionado dos compostos das fórmulas (II. 1) e (II.2) está tipicamente na faixa de 0,001:1 a cerca de 0,95:1. De preferência, a quantidade total do composto A) não é superior a 50% molar, de preferência não superior a 40% molar, de preferência não superior a 30% molar, com base na quantidade molar total dos compostos (II. 1) e ( II.2). Razões molares na faixa de 0,1:1 a 0,35:1 e especificamente de 0,15:1 a 0,30:1 são particularmente preferidas.

[0086] Nos processos da invenção para preparação do ácido carboxílico da fórmula (I), o efeito do anidrido adicionado é equivalente ao efeito do álcool alílico acilado das fórmulas (III. 1) e (III.2) adicionado .

[0087] Além disso, pode ser apropriado realizar a carbonilação de acordo com a variante 1 na presença de um reagente nucleofílico. Exemplos de reagentes nucleofílicos são 4-(alquil-Ci-C4)piridinas, 4-(l-pirrolidinil) piridina e 4-(di(alquil-Ci-C4)amino)piridina. 4-(alquil-Ci-C4)piridinas adequadas são 4-metilpiridina e 4-etilpiridina. 4-(di(alquil-Ci-C4)amino)piridinas adequadas são 4-(dimetilamino)piridina e 4-(dietilamino)piridina,

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30/60 especialmente 4-dimetilaminopiridina. Tipicamente, o reagente nucleofílico selecionado de 4-(alquil-Ci-C4)piridina, 4-(l-pirrolidinil)piridina e 4-(di (alquil-Ci-C4)amino)piridina é usado em uma quantidade de 0,01 a 5% molar, preferivelmente de 0,05 a 2% molar, especialmente de 0,1 a 1 % molar, com base na quantidade molar total dos compostos (II. 1) e (II.2).

[0088] As observações que se seguem relativas a preparação de uma composição compreendendo pelo menos um ácido carboxrlico insaturado de fórmula geral (I) referem-se a todas as variantes do processo da invenção (variante 1, variante 2 e variante 3), a menos que explicitamente indicado.

[0089] Em todas as variantes, o limite superior para a quantidade de monóxido de carbono é determinado por razões econômicas, embora o uso de uma quantidade excessiva não afete negativamente a reação. Vantajosamente, o monóxido de carbono é usado em excesso. O monóxido de carbono é normalmente usado em uma quantidade de pelo menos 1,1 mol por quantidade molar total dos compostos (II. 1) e (II.2) ou por quantidade molar total dos compostos (IV. 1) e (IV.2).

[0090] A carbonilação (por todas as variantes) é realizada de acordo com a invenção na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal do grupo 8, 9 ou 10 da Tabela Periódica dos Elementos. Os metais de transição usados são de preferência paládio, rutênio, ródio, irídio e ferro, mais preferivelmente paládio.

[0091] Tipicamente, o catalisador de metal de transição é usado em uma quantidade não superior a 0,5% molar, em particular 0,001 a 0,3% molar, com base na quantidade total dos compostos (II. 1) e (II.2) ou com base na quantidade total dos compostos (IV. 1) e (IV.2).

[0092] De acordo com a invenção, pelo menos um composto de fósforo orgânico é adicionalmente usado como ligante. Compostos orgânicos de fósforo adequados são ligantes de fósforo monodentado e bidentado. A natureza do composto de fósforo orgânico não é, em princípio, importante, e

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31/60 por isso é geralmente aconselhável o uso de fosfinas monodentadas terciárias de baixo custo da fórmula (V).

I (V)

R⁸ no qual

R⁷, R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados de alquila não substituída e substituída, cicloalquila não substituída e substituída, heterociclila não substituída e substituída, arila não substituída e substituída e heteroarila não substituída e substituída.

[0093] De preferência, R⁷, R⁸ e R⁹ são independentemente

- alquila-Ci-Cis que é não substituída ou substituída por fenila

- cicloalquila-Cs-Cs, que é não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Ce;

- arila-Cô-Cio que é não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô, radicais alcoxila-Ci-Cô, di(dialquila-Ci-C4)amino, SO3H ou SO3M em que M é Li, Na K, NH4;

- arila-Cô-Cio substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de flúor, cloro e fluoroalquila-Ci-Cio;

- heterociclila saturada de 5 ou 6 membros compreendendo, bem como átomos de carbono, um heteroátomo de nitrogênio ou um heteroátomo de oxigênio como membro de anel;

-cicloalquila-Cs-Cs; ou

- heteroarila de 5 ou 6 membros compreendendo, bem como átomos de carbono, um heteroátomo selecionado de nitrogênio e oxigênio.

[0094] Exemplos de fosfinas preferidas da fórmula (V) são trialquilfosfinas, triarilfosfinas, dialquilarilfosfinas, alquildiarilfosfinas, cicloalquildiarifosfinas, dicicloalquilarilfosfinas e tricicloalquilfosfinas. Exemplos de fosfinas preferidas da fórmula (V) são igualmente triPetição 870190077348, de 09/08/2019, pág. 41/82

32/60 heterociclilfosfinas e trietilarilfosfinas. Exemplos de trialquilfosfinas preferidas são trietilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tribenzilfosfina, etc. Exemplos de tricicloalquilfosfinas preferidas são tri(ciclopentil)fosfina, tri(ciclo-hexil)fosfina, etc. Exemplos de triarilfosfinas preferidas são trifenilfosfina, tri(p-tolil)fosfina, tri(m-tolil)fosfina, tri(o-tolil) fosfina, tri(p-metoxifenil)fosfina, tri(p-dimetilamino)fenil)fosfina, tri(metasulfonatofenil de sódio)fosfina, difenil(2-sulfononofenil)fosfina, tri(l-naftil) fosfina e difenil-2-piridilfosfina. Exemplos de dialquilarilfosfina preferida são dimetilfenilfosfina e di-terc-butilfenilfosfina. Exemplos de alquildiarilfosfinas preferidas são etildifenilfosfina e isopropil-difenilfosfina. Um exemplo de cicloalquildiarilfosfina preferida é a ciclo-hexildifenilfosfina. Um exemplo de dicicloalquilarilfosfina preferida é a diciclo-hexilfenilfosfina. Outros exemplos de triarilfosfinas preferidas são tri(o-metoxifenil)fosfina, tri(mmetoxifenil)fosfina, tri(p-fluorofenil)fosfina, tri(m-fluorofenil)fosfina, tri(ofluorofenil)fosfina, tri(p-clorofenil)fosfina, tri(m-clorofenil)fosfina, tri (pentafluorofenil)fosfina, tris(p-trifluorometilfenil)fosfina, tri [3,5-bis (trifluorometil)fenil]fosfina, difenil(o-metoxifenil)fosfina, difenil(ometilfenil)fosfina, tris(3,5-dimetilfenil)fosfina e tri-2-naftilfosfina. Um exemplo de trietilarilfosfina preferida é tri(o-furil)fosfina. Um outro exemplo de trialquilfosfina preferida é a triisobutilfosfina. Um exemplo de triéterciclilfosfina preferida é a tris(l-pirrolidinil)fosfina. São especialmente preferidos a trifenilfosfina, di-terc-butilfenilfosfina, ciclo-hexildifenilfosfina, diciclo-hexilfenilfosfina, tri(p-tolil)fosfina e tri(ciclo-hexil)fosfina.

[0095] Ligantes de fosfina bidentada adequados são 2,2'-bis (difenilfosfino)-l,l'-binaftila (BINAP), 2-bis(difenilfosfino)etano (DPPE), l,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP), l,4-bis(difenilfosfino)butano (DPPB), 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (Xantphos), l,2-bis(di-terc-butilfosfinometil)benzeno, 1,2-bis (di-terc-pentilfosfinometil)benzeno e 1,2-bis(di-terc-butilfosfinometil)

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33/60 naftaleno.

[0096] Adicionalmente, pode ser apropriado conduzir a reação na presença de fosfina de fórmula (V) na forma livre, isto é, não ligada no complexo e/ou fosfina bidentada.

[0097] A razão molar de composto de fósforo orgânico para metal de transição é tipicamente de 1:1 a 10:1, preferivelmente de 2:1 a 5:1. Especificamente, a razão molar do composto orgânico de fósforo da fórmula (V) para o metal de transição é tipicamente de 1:1 a 10:1, preferivelmente de 2:1 a5:l.

[0098] E vantajoso realizar a carbonilação com exclusão de ou com um teor reduzido de oxigênio atmosférico.

[0099] Além dos compostos de fósforo orgânicos descritos como ligante acima, os catalisadores de carbonilação usados de acordo com a invenção podem também incluir pelo menos um ligante adicional selecionado de entre halogenetos, aminas, acetato, carboxilatos, acetilacetonato, sulfonatos de arila ou alquila, hidreto, CO, olefinas, dienos, cicloolefinas, nitrila, heterociclos contendo N, compostos aromáticos e heteroaromáticos, éteres e fosfinito monodentado, fosfonito, fosforamidito e ligantes de fosfito. Ligantes adicionais particularmente adequados são carbonila, acetato, acetilacetonato e cicloolefinas, tais como ciclooctadieno ou norbornadieno. Halogenetos são igualmente adequados, especificamente cloretos e brometos.

[00100] As fontes de metal de transição adequadas são geralmente metais de transição, compostos de metal de transição e complexos de metal de transição, a partir dos quais o catalisador de carbonilação é formado in situ sob as condições de carbonilação na zona de reação.

[00101] Compostos adequados dos metais de transição mencionados são especialmente aqueles que são solúveis no meio de ração escolhido, por exemplo sais ou complexos com ligantes adequados, por exemplo carbonila, acetilacetonato, hidroxila, ciclooctadieno, norbornadieno, cicloocteno,

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34/60 metoxila, acetila ou outros carboxilatos alifáticos ou aromáticos. Os compostos de metais de transição que são preferidos no contexto do processo da invenção são compostos Ru(II), Ru(III), Ru(IV), Ru(0), Rh(I), Rh(III), Rh(0), Ir(I), Ir(III), Ir(IV), Ir(0), Pd (II), compostos Pd(IV), Pd(0), Pt(II), Pt(IV), Pt(O ) e compostos de Fe(II) e Fe(III).

[00102] Sais de rutênio adequados são, por exemplo, cloreto de rutênio(III), óxido de rutênio(IV), óxido de rutênio(VI) ou óxido de rutênio(VIII), sais de metais alcalinos dos ácidos de oxigênio-rutênio, tais como K2RUO4 ou KRuCri, ou complexos de rutênio. Estes incluem as carbonilas de metal, tais como dodecacarbonila de trisrutênio ou octadecacarbonila de hexarutênio, ou formas mistas em que o CO foi parcialmente substituído por ligantes de fórmula PR⁷R⁸R⁹, tais como Ru(CO)3(P(CôH5)3)2 ou tris(acetilacetonato) de rutênio(III).

[00103] Exemplos de fontes de metais de transição para compostos ou complexos de paládio adequados incluem acetato de paládio(II), cloreto de paládio(II), brometo de paládio(II), nitrato de paládio(II), acetilacetonato de paládio(II), complexo de dibenzilidenoacetona de paládio(O), tetraquis (trifenilfosfina) de paládio(O), bis(tri-o-tolilfosfina) de paládio(O), propionato de paládio(II), dicloreto de bis(trifenilfosfina) de paládio(II), nitrato de paládio(II), dicloreto de bis(acetonitrila) de paládio(II), dicloreto de bis (benzonitrila) de paládio(II).

[00104] Exemplos de compostos ou complexos de ródio adequados como fonte de metal de transição incluem sais de ródio (II) e ródio (III), tais como carboxilato de ródio (II) ou ródio (III), acetato de ródio (II) e ródio (III), etc. Adicionalmente adequados são os complexos de ródio, tais como acetilacetonato de biscarbonila de ródio, acetilacetonatobisetileno de ródio (I), acetilacetonatociclooctadienila de ródio (I), acetilacetonatonorbornadienila de ródio (I), acetilacetonatocarboniltrifenilfosfina de ródio (I), Rh4(CO)i2, Rh6(CO)i6, etc.

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35/60 [00105] Compostos de ferro adequados como fonte de metal de transição são Fe2(CO)io, Fe2(CO)c>, tris(acetilacetonato) de ferro(III).

[00106] O catalisador usado pode ser homogeneamente dissolvido no meio de reação líquido ou, no caso de uma reação polifásica, pode ser dissolvido na fase líquida do meio de reação como o que é chamado de catalisador homogêneo, ou pode estar na forma suportada ou não suportada como o que é chamado de catalisador heterogêneo.

[00107] Se a conversão é realizada na ausência de outros coreagentes, o ácido da fórmula (I) é obtido. O ácido da fórmula (I) obtido pode ser removido da mistura de reação por métodos conhecidos per se para os peritos na técnica, por exemplo, por destilação, e o catalisador remanescente pode ser usado em reações adicionais. O ácido da fórmula (I) também pode ser obtido por extração da mistura de reação.

[00108] A carbonilação pode (em todas as variantes) ser conduzida na presença ou ausência de uma base. A base é diferente do reagente nucleofílico. Bases adequadas são bases inorgânicas e orgânicas. Exemplos de bases inorgânicas preferidas são carbonatos de metais alcalinos e carbonatos de metais alcalinoterrosos. Os metais alcalinos preferidos são o sódio e o potássio, sendo dada particular preferência ao sódio. Metais alcalinoterrosos preferidos são magnésio e cálcio. Bases adequadas são também bases orgânicas diferentes do reagente nucleofílico que é selecionado de 4-(alquilaCi-CÃpiridina, 4-(l-pirrolidinil)piridina e 4-(di-(alquila-Ci-C4)amino) piridina tal como 4-(dimetilamino)piridina. A presença da base, por exemplo, uma amina adicional, promove a formação do sal do ácido carboxílico da fórmula geral (I), de tal modo que a taxa de conversão é nitidamente melhorada. Além disso, ácidos que se formam a partir dos anidridos sob as condições de reação são neutralizados ou tamponados pela base. E possível por sua vez gerar o ácido livre a partir dos sais do ácido carboxílico da fórmula (I) por meios térmicos, por exemplo, por destilação da saída da

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36/60 reação, ou por acidificação. É dada preferência a realizar a carbonilação na presença de uma amina diferente do reagente nucleofílico tal como 4(dimetilamino)piridina. Mais particularmente, uma amina terciária ou uma Nheteroaromática básica é usada.

[00109] Exemplos da amina terciária compreendem uma trialquilamina, especificamente uma tri(alquia-Ci-Ci5)amina tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, tri-hexil-amina, trioctilamina, tridecilamina, Ν,Ν-dimetiletilamina, dimetilpropilamina ou 1,4 -diaza-biciclo[2.2.2]octano (DABCO); uma amina aromática tal como dimetilanilina ou tribenilamina; uma amina cíclica tal como Nmetilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N'dimetilpiperazina. Entre estas, é dada preferência a uma trialquilamina, como a trietilamina. Do mesmo modo são adequados N-heteroaromáticos, tais como piridina, N-metilimidazol ou quinolina. A base diferente do reagente nucleofílico selecionado de 4-(alquila-Ci-C4)piridina, 4-(l-pirrolidinil) piridina e 4-(di-(alquila-Ci-C4)amino)piridina tal como 4-(dimetilo)amino)piridina, é tipicamente usada em uma quantidade de 0,8 mol a 1,2 mol por mol do composto (I).

[00110] Especialmente no caso da carbonilação na presença de uma amina, a acidificação da mistura de reação e a extração são um método adequado de obtenção do ácido livre. Alternativamente, o ácido livre pode ser separado da mistura de reação por destilação, uma vez que o sal do ácido insaturado da fórmula (I) decompõe-se sob a ação do calor para dar o ácido insaturado livre da fórmula (I) e a amina.

[00111] A carbonilação (em todas as variantes) pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente inerte adicionado. Solventes inertes entendem-se como solventes que não reagem quimicamente nas condições de reação com os compostos usados, isto é, os reagentes, os produtos e os catalisadores. Solventes inertes adequados são solventes orgânicos apróticos,

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37/60 por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno ou xilenos, hidrocarbonetos alicíclicos tais como ciclo-hexano e éteres cíclicos tais como tetra-hidrofurano ou dioxano. Por razões práticas, a carbonilação é preferencialmente conduzida na ausência de um solvente inerte. Se o reagente usado, no entanto, é moderadamente solúvel sob as condições de reação, o uso de um solvente é aconselhável.

[00112] A carbonilação pode ser conduzida continuamente, semicontinuamente ou em lotes.

[00113] A pressão (em todas as variantes) pode ser escolhida dentro de uma ampla faixa tal como da pressão atmosférica até não mais do que 90 bar, preferivelmente não mais do que 30 bar, mais preferivelmente não mais de 25 bar, mais preferencialmente não mais de 20 bar e especialmente não mais de 15 bar. As faixas de pressão adequadas são, por exemplo, 1,1 a 90 bar, 1,1a 30 bar, 2 a 20 bar, 5 a 15 bar.

[00114] A temperatura da reação (em todas as variantes) pode ser escolhida dentro de uma ampla faixa desde a temperatura ambiente (2°C) a 100°C, mas preferivelmente não superior a 80°C, especialmente não superior a75°C.

[00115] Em uma modalidade específica do processo da invenção, a carbonilação é realizada a uma temperatura não superior a 90° C e a uma pressão não superior a 20 bar.

[00116] Reatores resistentes à pressão adequados são igualmente conhecidos dos peritos na técnica e são descritos, por exemplo, em Ullmanns Enzyklopãdie der technischen Chemie [Enciclopédia de Química Industrial da Ullmann], vol. 1, 3^a edição, 1951, p. 769 e segs. Em geral, uma autoclave que pode ser fornecida, se desejado, com um aparelho agitador e um revestimento interior, é usada para o processo da invenção.

[00117] Os catalisadores usados de acordo com a invenção podem ser separados da saída da reação de carbonilação por métodos habituais

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38/60 conhecidos dos especialistas na técnica e podem ser reutilizados para uma carbonilação.

[00118] A mistura de reação pode ser submetida a um processamento por métodos habituais conhecidos pelos especialistas na técnica. Para este fim, a mistura de reação obtida na carbonilação pode ser submetida a pelo menos uma etapa de processamento para remoção de pelo menos um dos seguintes componentes:

- catalisador de carbonilação,

- compostos não convertidos das fórmulas (II. 1) e (II.2) ou (IV. 1) e (IV.2),

- produtos de reação diferentes dos compostos da fórmula (I),

- solventes.

[00119] Uma outra modalidade da presente invenção (variante 2) refere-se, como explicado acima, à carbonilação de um álcool alrlico acilado selecionado de compostos das fórmulas (IV. 1) e (IV.2) para dar os correspondentes ácidos carboxílicos insaturados estendidos em Cl de fórmula (I) ou um sal do mesmo, compreendendo a reação de compostos selecionados de compostos das fórmulas (IV. 1) e (IV.2) com monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal do grupo 8, 9 ou 10 da Tabela Periódica dos Elementos, em que a reação é adicionalmente realizada na presença de pelo menos um composto orgânico de fósforo como ligante e na presença de água e em que a reação é realizada a uma temperatura de não superior a 100°C.

[00120] Compostos das fórmulas (IV. 1) e (IV.2) que são preferidos no contexto do processo da invenção são aqueles em que os radicais R¹ e R² são iguais ou diferentes e são hidrogênio, alquila-Ci-Ci6 linear ou ramificado, alquenila-Cz-Ciô linear ou ramificado com uma ou duas ligações duplas não conjugadas, ou R¹ e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Q-C? não substituído ou cicloalquila-Q-C? contendo

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1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Ci6 linear ou ramificados.

[00121] Especialmente preferidos são compostos das fórmulas (IV. 1) e (IV. 2) com radicais hidrocarbila do tipo terpeno. R¹ é de preferência alquilaCó-Ció linear ou ramificado ou alquenila-Cô-Ciô linear ou ramificado possuindo uma ou duas ligações duplas não conjugadas. R² é de um modo preferido, hidrogênio ou alquila-Ci-C4, especialmente alquila-Ci-Cz. R⁶ é preferivelmente alquila-Ci-Cz. Dada preferência particular de acordo com a invenção a ésteres de um ácido alcanocarboxílico-Ci-Cs monobásico linear ou ramificado e de um álcool alrlico selecionado de 3-metil-l-penteno-3-ol, 1hepten-3-ol, 1-vinilciclo-hexanol, linalol e nerolidol. E dada preferência particular de acordo com a invenção ao acetato de linalorla e acetato de nerolidila, especificamente ao acetato de 6E-nerolidila. Um composto da fórmula (IV.2) que é particularmente preferido de acordo com a invenção é o acetato de farnesila.

[00122] Se os compostos das fórmulas (IV. 1) e (IV.2) tem um ou mais centros de assimetria, também é possível usar misturas de enantiômeros ou misturas de diastereômeros. O processo da invenção pode ser conduzido com uma mistura dos compostos das fórmulas (IV. 1) e (IV.2). No entanto, preferida é dada ao uso de um composto da fórmula (IV. 1) ou da fórmula (IV.2).

[00123] Os compostos da fórmula (IV. 1) são obtidos, por exemplo, pela esterificação de ácidos carboxílicos da fórmula R⁶-C(O)OH com o álcool alrlico da fórmula (II. 1), e compostos da fórmula (IV. 2), por exemplo, por esterificação de ácidos carboxílicos de fórmula R⁶-C(O)OH com o álcool alrlico da fórmula (II.2).

[00124] De acordo com a invenção, a carbonilação é realizada na presença de água. A razão molar de água para a quantidade molar total de compostos das fórmulas (IV. 1) e (IV.2) está tipicamente na faixa de 1: 1 a 10:1, mas preferivelmente na faixa de 1,1:1 a 3:1.

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40/60 [00125] Com relação aos catalisadores de metais de transição adequados, compostos orgânicos de fósforo adequados como ligantes, temperatura de reação, pressão de reação, tempo de reação, uso de solvente, uso de um reagente nucleofrlico, uso de outras bases além do reagente nucleofílico, especificamente o uso de aminas 4-(dimetilamino)piridina e aparelhos de reação, é feita referência às afirmações acima.

[00126] Uma outra modalidade da presente invenção (variante 3) refere-se, como indicado acima, carbonilação de compostos das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2) para dar os correspondentes ácidos carboxílicos insaturados estendido a C-l da fórmula (I) ou um sal do mesmo, compreendendo a reação de compostos selecionados de compostos das fórmulas (II. 1) e (II.2) com monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal de grupos 8, 9 e 10 da Tabela Periódica dos Elementos, em que a reação é adicionalmente realizada na presença de pelo menos um composto orgânico de fósforo como ligante e na presença de uma quantidade subestequiométrica, baseada no álcool alílico, de um composto B ), e em que a reação é realizada a uma temperatura não superior a 100°C. Nos compostos B, R¹⁰ e R¹¹ têm, de preferência, o mesmo significado. Compostos úteis B) preferencialmente incluem anidrido metanos sulfônico, anidrido trifluorometanossulfônico, anidrido fenilsulfônico, anidrido p-tolueno-sulfônico, anidrido 4bromofenilsulfônico e anidrido 4-nitrofenilsulfônico.

[00127] Na variante 3, na qual um álcool alílico selecionado de compostos das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2) é usado para reação, a carbonilação, de acordo com a invenção, é realizada na presença de uma quantidade subestequiométrica, com base no álcool alílico usado, de um composto B), significando que a quantidade molar do composto B) é inferior a quantidade molar de álcool alílico. A razão molar do composto B) para o álcool aílico selecionado a partir dos compostos das fórmulas (II. 1) e (II.2)

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41/60 está tipicamente na faixa de 0,001:1 a cerca de 0,95:1. De um modo preferido, a quantidade total do composto B) não é superior a 50% molar, de um modo preferido, não superior a 40% molar, com base na quantidade molar total dos compostos (II. 1) e (II.2). Razões molares na faixa de 0,1:1 a 0,35:1 e especialmente de 0,15:1 a 0,30:1 são particularmente preferidas.

[00128] Nos processos da invenção para preparar o ácido carboxílico da fórmula (I) pela variante 3, o efeito do anidrido sulfônico adicionado é equivalente ao efeito do composto adicionado A) na variante 1.

[00129] No que diz respeito a catalisadores de metais de transição adequados, compostos orgânicos de fósforo adequados como ligante, temperatura de reação, pressão de reação, tempo de reação, uso de solventes, uso de agentes nucleofrlicos, uso de bases diferentes do reagente nucleofrlico e aparelhos de reação, é feita referência ao declarações acima.

[00130] A carbonilação pela variante 3 é de preferência realizada a uma temperatura não superior a 100°C e a uma pressão não superior a 30 bar.

[00131] Nas variantes 1, 2 e 3 do processo da invenção, é possível obter ácido homofamesílico proveniente de substâncias comerciais, tais como farnesol ou nerolidol, com elevado rendimento sob condições de reação moderadas.

[00132] Mais particularmente, o processo da invenção é adequado para preparar ácido E/Z-4,8-dimetil-3,7-nonadienoico a partir de linalol sob condições de reação moderadas.

[00133] Mais particularmente, o processo da invenção é igualmente adequado para a preparação do ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,lltrienoico ou um sal do mesmo e ácido (3Z,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,lltrienoico ou um sal do mesmo em uma razão em peso de 80:20 a 50:50, preferivelmente de 70:30 a 55:45, proveniente de E-nerolidol. A razão de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico nas misturas de isômeros obtidas é geralmente superior à razão de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltridecaPetição 870190077348, de 09/08/2019, pág. 51/82

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3,7,11-trienoico. A composição obtida pode ser submetida a um enriquecimento pelo menos parcial de um isômero.

[00134] Nos processos de acordo com as variantes 1, 2 e 3, em geral, as misturas isoméricas E/Z da fórmula (I) ou os sais dos mesmos são obtidas quando R¹ e R² na fórmula (I) têm significados diferentes. As misturas isoméricas E/Z da fórmula (I) compreendem um ácido 3-(E) da fórmula (I-E) e um ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z).

(I-E) (l-Z) em que R¹ e R² têm definições diferentes e R¹ tem uma prioridade mais alta de acordo com IUPAC.

[00135] Frequentemente, apenas um dos dois isômeros é o produto de valor. E dada preferência a sujeitar a mistura de isômeros E/Z da fórmula (I) que é obtida pelo processo da invenção a um enriquecimento pelo menos parcial de um isômero. Uma possível separação de isômeros de uma tal mistura para enriquecimento parcial de um isômero pode ser realizada por cromatografia ou destilação ou como descrito no documento EP 17157974.1.

[00136] O produto de valor é frequentemente o ácido 3-(E) da fórmula (I-E) e não o ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z) que é igualmente obtido em quantidades significativas.

[00137] Por conseguinte, seria economicamente aconselhável separar primeiro pelo menos uma porção do ácido 3-(E) da fórmula (I-E) da composição obtida de acordo com a invenção compreendendo a mistura de isômeros E/Z da fórmula I, e converter o ácido 3-(Z) indesejado da fórmula (I-Z) pelo menos parcialmente no produto de valor, isto é, no ácido 3-(E) da fórmula (I-E).

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43/60 [00138] Por conseguinte, em uma modalidade preferida da presente invenção, o processo da invenção para preparar uma mistura de isômeros E/Z da fórmula (I) compreende as seguintes etapas adicionais:

(1) a composição compreendendo a mistura de isômeros E/Z da fórmula (I), na presença de um álcool e de uma enzima lipase, é submetida a uma esterificação catalisada por enzima, em que o ácido 3-(E) da fórmula (I-E) é convertida pelo menos parcialmente em um éster 3-(E), de modo a obter uma composição compreendendo o éster 3-(E), ácido 3-(E) não convertido de fórmula (I-E) e não convertido em ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z);

(2) a composição obtida em (1) separada para obter uma composição depletada de ácido 3-(E) da fórmula (I-E) e enriquecida em ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z), e para obter uma composição compreendendo o éster 3- (E);

(3) a composição obtida em (2) que é esgotada de ácido 3-(E) da fórmula (I-E) e enriquecida em ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z) é submetida a uma isomerização para aumentar o teor de ácido 3-(E) de fórmula (IE); e (4) opcionalmente, o éster 3-(E) obtido em (2) é clivado para obter o ácido 3-(E) da fórmula (I-E).

[00139] Processos para esterificações enzimaticamente catalisadas de uma mistura de 3-(E)-ácido carboxílico insaturado e ácido 3-(Z)-ácido carboxílico insaturado com um álcool são conhecidos, por exemplo, da EP

17157974.1.

[00140] Muitas lipases são capazes de catalisar esterificações com alta seletividade de substrato. De um modo preferido, a lipase é lipase Candida antarctica (CALB) ou uma forma imobilizada em um veículo polimérico, tal como Novozym 435®. A esterificação catalisada por enzima é preferivelmente realizada na presença de um álcool alifático. Alcoois alifáticos adequados são alcanois-Ci-Czo tais como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, n-pentanol, n

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44/60 hexanol, n-heptanol e n-octanol. A esterificação catalisada por enzima pode opcionalmente ser conduzida na presença de um diluente ou solvente. Exemplos de diluentes ou solventes adequados são especialmente hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclo-hexano, heptano, octano; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo tolueno, xileno; éteres dialquílicos, tais como o éter metil terc-butrlico e o éter diisopropílico. Tipicamente, são usados 1-5 equivalentes de álcool por equivalente de ácido 3-(E). A esterificação é tipicamente conduzida a uma temperatura dentro de uma faixa de 0 a 80°C.

[00141] A lipase esterifica o ácido 3-(E) da fórmula (I-E) com álcoois muito mais rapidamente do que o ácido 3-(Z) correspondente da fórmula (IZ). Por conseguinte, é obtida uma composição separável, compreendendo o éster 3-(E), o ácido 3-(E) não convertido da fórmula (I-E) e o ácido 3-(Z) não convertido da fórmula (I-Z).

[00142] A composição obtida na etapa (1) pode ser separada por extração ou destilação.

[00143] Na etapa (4), o éster 3-(E) isolado na etapa (2) é opcionalmente submetido a uma divagem de éster catalisado por ácido, base ou enzima para obter o ácido 3- (E) da fórmula (I-E). ou sal do mesmo. Uma vez que o composto da fórmula (I-E) é frequentemente o produto de valor, é apropriado conduzir a divagem do éster.

[00144] Em uma outra modalidade preferida, o processo da invenção para preparar uma mistura de isômeros E/Z da fórmula (I) compreende as seguintes etapas adicionais:

(i) a composição compreendendo a mistura de isômeros E/Z da fórmula (I) é submetida a uma esterificação na presença de um álcool para obter o éster 3-(E) e o éster 3-(Z);

(ii) o éster 3-(E) e o éster 3- (Z) obtido em (i) são submetidos a uma hidrólise enzimática catalisada por lipase, em que a lipase diva, pelo

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45/60 menos em parte, o éster 3-(E) para dar origem à ácido 3-(E) da fórmula (I-E) para obter uma composição compreendendo o ácido 3-(E) do composto da fórmula (I-E), o éster 3-(E) não convertido e éster 3-(Z) não convertido;

(iii) a composição obtida em (ii) é separada para obter uma composição compreendendo o ácido 3-(E) do composto da fórmula (I-E) e para obter uma composição compreendendo o éster 3-(E) não convertido e éster 3-(Z) não convertido;

(iv) a composição que é obtida em (iii) e compreende éster 3(E) não convertido e éster 3-(Z) não convertido é submetida a uma divagem de éster para obter uma composição esgotada de ácido 3-(E) da fórmula (I-E) ou um sal do mesmo e enriquecido em ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z) ou um sal do mesmo; e (v) a composição que é obtida em (iv) e é esgotada de ácido 3(E) da fórmula (I-E) e enriquecida em ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z) é submetida a uma isomerização para aumentar o teor de ácido 3-(E) da fórmula (I-E).

[00145] De preferência, a esterificação na etapa (i) é realizada com um álcool alifático. Alcoois alifáticos adequados são alcanois-Ci-Czo tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, n-pentanol, n-hexanol, n-heptanol e n-octanol. A esterificação pode ser conduzida sob ácido, base ou catálise enzimática. A esterificação é tipicamente conduzida a uma temperatura dentro de uma faixa de 0 a 80°C.

[00146] Processos para divagem de éster enzimaticamente catalisada e de uma mistura de ácido carboxílico insaturado 3-(E) e ácido carboxílico insaturado 3-(Z) na presença de água são conhecidos, por exemplo, da EP

17157974.1.

[00147] Muitas lipases são capazes de catalisar clivagens de ésteres com alta seletividade de substrato. Na etapa (ii), a composição obtida na etapa (i), na presença de água e de uma enzima lipase, é submetida a uma divagem

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46/60 de éster catalisado por enzima para obter uma composição compreendendo ácido 3-(E) da fórmula (I-E), éster 3-(E) não convertido e éster 3-(Z) não convertido. As lipases são preferencialmente lipase de Candida antarctica (CALB) ou uma forma imobilizada em um veículo polimérico, tal como Novozym 435®.

[00148] A composição obtida na etapa (ii) pode ser separada por destilação ou extração. Isto dá uma composição compreendendo ácido 3-(E) da fórmula (I-E). Do mesmo modo obtida é uma composição compreendendo o éster 3-(E) e o éster 3-(Z).

[00149] A divagem do éster na etapa (iv) pode ser realizada sob catálise ácida, básica ou enzimática. Isto dá uma composição compreendendo ácido 3-(E) da fórmula (I-E) ou um sal do mesmo e ácido 3-(Z) da fórmula (IZ) ou um sal do mesmo, com um teor reduzido de ácido 3-(E) da fórmula (ΙΕ) e um teor aumentado de ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z) comparado com a composição usada na etapa (i).

[00150] Nas etapas (3) e (v) dos processos acima mencionados, a composição obtida é submetida a uma isomerização do ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z) ao ácido 3-(E) da fórmula (I-E) a fim de aumentar a proporção de produto de valor. A isomerização é preferencialmente realizada na presença de um anidrido de um ácido orgânico e uma base. Anidridos adequados são anidridos de ácidos monocarboxílicos C1-C12 alifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos C4-C20 alifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos cicloalifáticos C7-C20, anidridos de ácidos aromáticos dicarboxílicos C8-C20, anidridos de ácidos sulfônicos alifáticos e anidridos de ácidos sulfônicos aromáticos. Bases adequadas são carbonates de metal alcalino, carbonatos de metal alcalinoterroso, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalinoterroso, fosfatos de metal alcalino, fosfatos de metal alcalinoterroso, aminas, N-heteroaromáticos básicos, trocadores iônicos básicos e misturas dos mesmos. A isomerização é

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47/60 preferencialmente realizada na presença de um anidrido de um ácido orgânico e uma base. O processo pode ser vantajosamente conduzido a uma temperatura de 60 a 175°C, preferivelmente 70 a 160°C.

[00151] A pressão não é crítica. Portanto, a isomerização pode ser conduzida a pressão elevada, pressão reduzida ou pressão atmosférica. Quando se usa uma base e/ou um anidrido tendo um ponto de ebulição abaixo da temperatura de reação à pressão padrão, o processo é conduzido apropriadamente em um reator de pressão. Vantajosamente, a isomerização também pode ser conduzida sob as condições do processo da invenção. Vantajosamente, a presença de um catalisador de metal de transição não é necessária para a isomerização.

[00152] Os compostos da fórmula geral (I) obtidos pelo processo da invenção podem ser submetidos a uma redução com conversão do grupo ácido ou éster nos álcoois correspondentes. Em uma modalidade específica, em primeiro lugar, uma mistura de ácido (3E,7E)-4,8,12- trimetiltrideca-

3,7,11-trienoico e ácido (3Z,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico, obtenível como descrito acima, é submetido a uma separação para obter o ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico, por exemplo, como descrito acima, e ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico a uma redução para se obter (3E, 7E)-homofarnesol (VI)

[00153] (3E,7E)-Homofamesol (VI) é igualmente um intermediário importante para a preparação de produtos químicos de aroma.

[00154] A invenção provê ainda a preparação de (-)-ambrox. A preparação pode ser realizada por métodos conhecidos provenientes de ácido (3E/7E)-homofamesílico estereoisomericamente puro como mostrado no esquema 1 abaixo.

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Esquema 1:

SE, 7E- Ácido liomofaiiiesílico

Redução

OH

3£7&Homcfernesol (VI)

Ciclização enaiitiosseletiva catalisada por enzima

EP16156410

Ciclização enantiosseletiva catalisada por enzima

W02010/13S719

Esdareolida (VIS)

Métodos conhecidos

(-)-Ambrox íVIüí [00155] É feita aqui referência completa à divulgação dos documentos

EP 16156410, WO 2010/139719 e WO 2012/066059, que descrevem a ciclização biocatalítica de substratos insaturados, por exemplo, de hidrocarbonetos do tipo terpeno, utilizando enzimas ciclase.

[00156] O esdareolida (VII) pode ser obtido, por exemplo, por conversão catalisada por ciclase de ácido (3E/7E)-homofarnesílico preparado de acordo com a invenção. O esdareolida (VII) pode então ser quimicamente reduzido, por exemplo por reação com LiAlH₄ ou NaBH₄, para se obter o ambrox-1,4-diol (ver Mookherjee et al.; Perfumer and Flavourist (1990), 15: 27). O ambrox-1,4-diol pode então ser convertido em (-)-ambrox por métodos conhecidos.

[00157] Os catalisadores de hidrogenação que permitem uma boa seletividade em relação à hidrogenação do grupo ácido carboxílico terminal para obter o álcool correspondente são igualmente conhecidos dos peritos na técnica. A hidrogenação e isomerização das ligações duplas presentes nos compostos (I) podem essencialmente ser evitadas.

[00158] Igualmente conhecida é a ciclização de (3E,7E)-homofamesol para ambrox, havendo descrições de ciclizações enzimáticas e químicas. A

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49/60 este respeito, é feita referência à divulgação dos seguintes documentos: [00159] P. F. Vlad et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Engl. Transi. 1991, 746 descrevem reações de ciclização usando um superácido (ácido fluorossulfônico em 2-nitropropano). Um outro método adequado compreende a ciclização de polienos enantiosseletivos do éter homofamesil trietilsilrlico na presença de O-(o-fluoro-benzil)binol e SnCU, como descrito por H. Yamamoto et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 3647.

[00160] E dada preferência à ciclização biocatalítica, como descrito no documento WO 2010/139719. De acordo com isto, a ciclização na etapa dl) é realizada na presença de um polipeptídeo possuindo a atividade de uma homofamesol-ambroxciclase como enzima.

[00161] Para a preparação do (-)-ambrox por esta variante, o homofamesol é colocado em contato e/ou incubado com o homofarnesolambroxan cyclase e depois o ambrox formado é isolado.

[00162] Em uma modalidade, o homofarnesol é colocado em contato com a homofamesol-ambroxan ciclase em um meio e/ou incubado com a mesma de tal forma que o homofarnesol é convertido em ambrox na presença da ciclase. De preferência, o meio é um meio de reação aquoso. Os meios de reação aquosos são preferencialmente soluções tamponadas que geralmente têm um pH de preferencialmente 5 a 8. O tampão usado pode ser um citrato, fosfato, tampão TRIS (tris(hidroximetil)aminometano) ou MES (ácido 2-(Nmorfoilino)etanossulfônico). Além disso, o meio de reação pode compreender outros aditivos, por exemplo detergentes (por exemplo taurodesoxicolato).

[00163] O homoamesol é preferencialmente usado na reação enzimática em uma concentração de 5 a 100 mM, mais preferencialmente de 15 a 25 rnM. Esta reação pode ser conduzida continuamente ou em lotes.

[00164] A ciclização enzimática é realizada apropriadamente a uma temperatura de reação abaixo da temperatura de desativação da ciclase usada. A temperatura de reação na etapa dl) está preferivelmente dentro de uma

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50/60 faixa de -10 a 100°C, mais preferencialmente de 0 a 80°C, particularmente de 15 a 60°C e especialmente de 20 a 40°C.

[00165] O produto de reação ambrox pode ser extraído com solventes orgânicos e opcionalmente destilado para purificação. Solventes adequados são especificados a seguir.

[00166] Bem como sistemas aquosos monofásicos, também é possível usar sistemas bifásicos. Nesta variante, é possível enriquecer o ambrox formado na fase não aquosa para isolá-lo. A segunda fase aqui é de preferência selecionada a partir de líquidos iônicos e solventes orgânicos imiscíveis em água. Após a reação, o ambrox na fase orgânica é facilmente separável da fase aquosa compreendendo o biocatalisador. Entende-se por meio de reação não aquoso os meios de reação compreendendo menos de 1 % em peso e de preferência menos de 0,5% em peso de água, com base no peso total do meio de reação líquido. Mais particularmente, a reação pode ser conduzida em um solvente orgânico. Os solventes orgânicos adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos preferencialmente com 5 a 8 átomos de carbono, tais como pentano, ciclopentano, hexano, ciclo-hexano, heptano, octano ou ciclooctano, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, preferencialmente com um ou dois átomos de carbono, tal como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano ou tetracloroetano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xilenos, clorobenzeno ou diclorobenzeno, éteres acíclicos e cíclicos alifáticos ou álcoois, de preferência com 4 a 8 átomos de carbono, tais como etanol, isopropanol, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter etil terc-butílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tetra-hidrofurano ou ésteres, tais como acetato de etila ou acetato de n-butila, ou cetonas, tais como metil isobutilcetona ou dioxano ou misturas dos mesmos. E dada particular preferência ao uso do heptano, éter metil terc-butílico, éter diiso-propílico, tetra-hidrofurano, acetato de etila acima mencionados.

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51/60 [00167] Enzimas adequadas são descritas em WO 2010/139719, que é aqui incorporada por referência na íntegra. De acordo com isto, a enzima é um polipeptídeo codificado por uma molécula de ácido nucleico compreendendo pelo menos uma molécula de ácido nucleico selecionada de:

a) molécula de ácido nucleico que codifica um polipeptídeo compreendendo molécula de ácido nucleico da SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11; b) que compreende pelo menos um polinucleotídeo da molécula de ácido nucleico da sequência mostrada na SEQ ID NO 1; c) que codifica para um polipeptídeo cuja sequência tem uma identidade de pelo menos 46% com a molécula de ácido nucleico das sequências SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11; d) de acordo com (a) a (c) que é um polipeptídeo funcionalmente equivalente ou um fragmento da molécula de ácido nucleico da sequência de acordo com a SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11; e) que codifica para um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofarnesol-ambroxan ciclase que é obtida por amplificação de uma molécula de ácido nucleico de um banco de cDNA ou de DNA genômico por meio do iniciador de acordo com a sequência No. 3 e 4 ou quimicamente sintetizando a molécula de ácido nucleico por síntese de novo; f) molécula de ácido nucleico que codifica para um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofarnesol-ambroxan ciclase que hibrida sob condições rigorosas com uma molécula de ácido nucleico de acordo com (a) a (c); g) molécula de ácido nucleico que codifica para um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofarnesol-ambroxan ciclase que pode ser isolada de um banco de DNA usando uma molécula de ácido nucleico de acordo com (a) a (c) ou fragmentos dos mesmos de pelo menos 15 nt , preferencialmente 20 nt, 30 nt, 50 nt, 100 nt, 200 nt ou 500 nt como sonda sob condições de hibridação rigorosas; e h) molécula de ácido nucleico que codifica para um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofarnesol-ambroxan ciclase, em que a sequência do

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52/60 polipeptídeo tem uma identidade de pelo menos 46% com a molécula de ácido nucleico de sequências SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11; i) que codifica para um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofamesol-ambroxan ciclase, em que o polipeptídeo codificado por uma molécula de ácido nucleico selecionada do grupo dos descritos em a) a h) e foi isolado, ou pode ser isolado, por meio de um anticorpo monoclonal; j) molécula de ácido nucleico que codifica para um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofamesol-ambroxan ciclase, em que o polipeptídeo possui um sítio de ligação análogo ou semelhante a um polipeptídeo codificado por uma molécula de ácido nucleico selecionada do grupo dos descritos em a) para h).

[00168] Apesar de uma infinidade de substâncias químicas de aroma existentes (fragrâncias e aromatizantes) e processos para a preparação dos mesmos, há uma necessidade constante de novos componentes para poder satisfazer a multiplicidade de propriedades desejadas para os campos extremamente diversos de uso e para simples rotas de síntese, a fim de tornálos disponíveis. O processo da invenção permite a preparação eficaz de compostos da fórmula geral (I) que podem servir como unidades de síntese de interesse no fornecimento de novos e já conhecidos produtos químicos de aroma, tais como (-)-ambrox. Após a hidrogenação da função ácido, é possível obter álcoois que podem, por sua vez, ser unidades de síntese de interesse e ser adequados para uso como álcoois tensoativos.

[00169] A invenção é elucidada em detalhe pelos exemplos de trabalho que se seguem. Os exemplos que se seguem demonstram que a invenção pode ser conduzida vantajosamente com diferentes reagentes e catalisadores de metais de transição.

Abreviaturas:

[00170] AC2O representa anidrido acético; DM AP significa 4(dimetilamino)piridina; eq. significa equivalente (s); Fe(acac)3 representa tris

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53/60 (acetilacetonato) de ferro (III); % de área representa a porcentagem da área; GC significa cromatografia gasosa; [Ir(COD)CÍ]2 representa dicloreto de bis (l,5-ciclooctadieno)diirídio (I); MTBE significa éter metil terc-butrlico; NEts representa trietilamina; org. significa orgânico; P(Cy)s representa triciclohexilfosfina; Pd(acac)2 representa bis(acetilacetonato) de paládio (II); Pd(dba)2 representa bis(dibenzilidenoacetona) de paládio (0); Pd(OAc)2 representa acetato de paládio (II); Rh(CO)2(acac) representa (acetilacetonato) dicarbonila de ródio (I); Ru(acac)s representa tris(acetilacetonato) de rutênio (III); Acid sei. significa seletividade ácida; THF significa tetra-hidrofurano; TPP significa trifenilfosfina; rpm significa revoluções por minuto.

[00171] Os produtos foram identificados com o auxílio de análises por CG, RMN de 1H e RMN de 13C. O processamento das misturas de reação não foi otimizado.

Exemplo 1: Procedimento de carbonilação catalisada por Pd proveniente de linalol [00172] Acetato de paládio (II) (19 mg, 0,085 mmol), trifenilfosfina (51 mg, 0,195 mmol) e DMAP (49 mg, 0,4 mmol) foram inicialmente carregados em autoclave de vidro sob argônio. Foram adicionados linalol (10,8 g, 70 mmol), trietilamina (6,9 g, 68 mmol) e anidrido acético (2 g, 20 mmol) em um contrafluxo de argônio. Subsequentemente, 10 bar de CO foi aplicado e a mistura foi agitada a 1000 rpm a esta pressão e à temperatura interna de 60°C durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e descomprimida. A análise de GC da saída da reação deu uma conversão de 94% com uma seletividade para o produto alvo de ácido E/Z-4,8-dimetil-3,7-nonadienoico de 62%.

[00173] Depois da reação ter terminado, MTBE (25 ml) e NaOH aquoso (5%, 70 ml) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com MTBE (2 x 50 ml). A fase aquosa foi levada a pH = 1 com H2SO4 (20%) e extraída com MTBE (3 x 50 ml). As fases orgânicas da

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54/60 extração do ácido foram combinadas, lavadas para neutralidade com água (3 x 70 ml) e secas sobre MgSCU. Após concentração, 7,1 g (56%) de ácido E/Z4,8-dimetil-3,7-nonadienoico forma obtidas com uma razão E/Z de 55:45 (RMN de 1H). Os dados de RMN correspondem aos dados de Snyder et al. Angew. Chem., 121, 2009, 8039. NMR de 13C (CDC1₃), ácido Ehomomircenilcarboxílico: 179,9, 139,5, 131,7, 125,1, 116,2, 40,2, 34,0, 27,2, 26,2, 18,0, 16,6; ácido Z-homomircenilcarboxílico: 179,9, 139,5, 132,1,

124,8, 117,0, 34,0, 32,6, 27,0, 26,2, 23,7, 18,0.

Exemplos 1.1 - 1.12: Procedimento de carbonilação catalisada por Pd proveniente de linalol [00174] O exemplo 1 foi repetido. As alimentações para carbonilação de linalol, a conversão após 24 h e a seletividade para o produto alvo de ácido E/Z-4,8-dimetil-3,7-nonadienoico são relatadas na tabela I.

Tabela I: Carbonilação do linalol

Exemplo	Composto de metal de transição / (% molar)	TPP (% molar)	DMAP (% molar)	Ac2O (% molar)	CO (bar)	Conversão após 24h	Sei. Ácida (% de área GC)
1	Pd(OAc)2 / 0,12	0,28	0,6	28	10	94%	62
1.1a*	Pd(OAc)2 / 0,12	0,28	0,6	28	10	56%	79
1.2b>	Pd(OAc)2 / 0,12	0,28	0,6	28	10	27%	66
1.3c)	Pd(OAc)2 / 0,12	0,28	0,6	28	10	41%	47
1.4d>	Pd(OAc)2 / 0,12	0,.28	0,6	28	10	30%	50
1.5	Pd(acac)2 / 0,12	0,28	0,6	28	10	80%	70
1.6	Pd(dba)2 / 0,12	0,28	0,6	28	10	75%	60
1.7e)	PdCl2/0,15	0,28	0,3	28	10	69%	58
1.8°	Pd(OAc)2 / 0,12	0,28	0,3	28	10	40%	44
1.9e)	Pd(OAc)2 / 0,12	0,28	0,3	28	10	77%	63
1.10	PdCl2/0,15	0,28	-	-	10	0%	-
1.11«	PdCl2/0,15	0,28	-	-	10	14%	6
1.12«	Pd(OAc)2/0,12	0,28	-	-	10	3%	-

a) adição de 10 ml de piridina em vez de NEç;

b) adição de 10 ml de THF em vez de NEç;

c) adição de 10 ml de tolueno em vez de NEç;

d) adição de 10 ml de dioxano ao invés de NEç;

e) 80°C em vez de 60°C;

f) adição de 10 ml de THF em vez de NEts, 100°C, em vez de 60°C;

g) adição de 10 ml de THF em vez de NEts, 80°C em vez de 60°C.

[00175] O exemplo comparativo 1.10 mostra que nenhuma conversão foi conseguida a 10 bar nas condições da EP 0146859 (PdC12/TPP) na ausência de uma fonte de anidrido, e mesmo a 100°C apenas conversões muito pequenas no máximo para o produto alvo (exemplo comparativo 1.11 ).

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O exemplo comparativo 1.12 mostra que apenas uma conversão mínima foi conseguida no caso do uso de Pd(OAc)2 na ausência de uma fonte de anidrido.

Exemplos 1.13 - 1.17: Procedimento de carbonilação proveniente do linalol usando catalisadores de metais de transição dos grupos 8 e 9 da Tabela Periódica [00176] O exemplo 1 foi repetido. As alimentações para carbonilação de linalol, a conversão após 24 h e a seletividade para o produto alvo (ácido E/Z-4,8-dimetil-3,7-nonadienico) são relatadas na tabela II.

Tabela!	I: Carbonilação do linalol
Exemplo	Composto de metal de transição	Metal de transição (% molar)	TPP/DMAP (% molar)	Ac2O (% molar)	CO (bar)	Conversão após 24h	See. ácido (% de área GC)
1.13	Ru(acac)3	0,12	0,28/0,3	28	10	56%	60
1.14	Ru3(CO)i2	0,04	0,28/0,3	28	10	47%	31
1.15	Rh(CO)2(acac)	0,12	0,28/0,3	28	10	58%	49
1.16	Fe(acac)2	0,12	0,.28/0,3	28	10	36%	49
1.17	[Ir(COD)Cl]2	0,06	0,28/0,3	28	10	49%	27

Exemplo 2: Carbonilação de 3-metil-l-penten-3-ol [00177] Acetato de paládio (II) (22 mg, 0,1 mmol), trifenilfosfina (52 mg, 0,2 mmol) e DMAP (49 mg, 0,4 mmol) foram inicialmente carregados em uma autoclave de vidro sob argônio. 3-Metil-l-penten-3-ol (6,7 g, 67 mmol), trietilamina (6,7 g, 67 mmol) e anidrido acético (2 g, 20 mmol) foram adicionados em um contrafluxo de argônio. Subsequentemente, 10 bar de CO foi aplicado e a mistura foi agitada a 1000 rpm a esta pressão e à temperatura interna de 60°C durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e descomprimida. A análise GC da produção da reação deu uma conversão de 70% com uma seletividade para o produto alvo de ácido E/Z-(4-metil)-3-hexenoico de 75%.

[00178] Após o término da reação, foram adicionados MTBE (25 ml) e NaOH aquoso (5%, 50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com MTBE (2 x 25 ml). A fase aquosa foi levada a pH = 1 com H2SO4 (20%) e extraída com MTBE (3 x 25 ml). As fases orgânicas da extração do ácido foram combinadas, lavadas para neutralidade com água (5 x 25 ml) e

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56/60 secas sobre MgSCU. Após concentração, foram obtidos 2,3 g (27%) de ácido E/Z-(4-metil)-3-hexenoico sob a forma de um óleo amarelo pálido com uma razão E/Z de 3: 2 (RMN de 1H). RMN de 13C (^d8-tolueno): ácido E-(4-metil) -3-hexenoico: 179,7, 140,8, 114,5, 33,7, 32,5, 16,1, 12,6; ácido Z-(4-metil)-3hexenoico: 179,7, 141,1, 115,5, 33,4, 25,2, 22,8, 12,6.

Exemplo 3: Carbonilação de l-hepten-3-ol [00179] Acetato de paládio (II) (22 mg, 0,1 mmol), trifenilfosfina (52 mg, 0,22 mmol) e DMAP (55 mg, 0,45 mmol) foram inicialmente carregados em uma autoclave de vidro sob argônio. l-Hepten-3-ol (7,6 g, 66 mmol), trietilamina (6,7 g, 67 mmol) e anidrido acético (1,8 g, 17 mmol) foram adicionados em um contrafluxo de argônio. Subsequentemente, 10 bar de CO foi aplicado e a mistura foi agitada a 1000 rpm a esta pressão e à temperatura interna de 60°C durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e descomprimida. A análise GC da produção da reação deu uma conversão de 75% com uma seletividade para o produto alvo de ácido E/Z-3-octenoico de 50%.

[00180] Após o término da reação, foram adicionados MTBE (25 ml) e NaOH aquoso (5%, 50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com MTBE (2 x 50 ml). A fase aquosa foi levada a pH = 1 com H2SO4 (cerca de 20 ml, 20%) e extraída com MTBE (3 x 50 ml). As fases orgânicas da extração de ácido foram combinadas, lavadas para neutralidade com água (4 x 50 ml) e secas sobre MgSCU. Após concentração, 2,4 g (26%) de ácido E/Z-3-octenoico com uma razão E/Z de 78:22 (RMN de 1H) forma obtidos. Os dados de RMN correspondem aos dados de Wirth et al. Org. Lett., 9, 2007, 3169. RMN de 13C (ds-tolueno), ácido E-3-octenoico: 179,4, 135,0, 121,4, 38,0, 32,5,31,6, 22,6, 14,1.

Exemplo 4: Carbonilação de E-nerolidol [00181] Acetato de paládio (II) (46 mg, 0,2 mmol), trifenilfosfina (120 mg, 0,46 mmol) e DMAP (56 mg, 0,46 mmol) foram inicialmente carregados

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57/60 em uma autoclave de aço sob argônio. E-nerolidol (34 g, 152,6 mmol), trietilamina (17 g, 167 mmol) e anidrido acético (3,6 g, 35 mmol) foram adicionados em um contrafluxo de argônio. Subsequentemente, 10 bar de CO foi aplicado e a mistura foi agitada a 1000 rpm a esta pressão e temperatura interna a 70°C durante 24 h. Após 24 h, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e descomprimida. A análise por GC da produção da reação deu uma conversão de 95% com uma seletividade para o produto alvo de ácido E/Z-homofamesílico de 81%.

[00182] Após o término da reação, o produto bruto foi purificado por destilação de Kugelrohr (1 mbar, a 170°C). Isto deu 23 g (61%) de ácido E/Zhomofamesilico com uma pureza (GC) de 97 % com uma razão de isômero de ácido E-homofamesílico: ácido Z-homofamesílico de 64:36 (GC).

[00183] RMN de 13C (CDC1₃): ácido E-homofarnesílico: 179,1, 139,8, 135,4, 131,4, 124,4, 123,8, 114,9, 33,6, 39,8, 39,6, 26,8, 25,8, 26,4, 17,8, 16,5, 16,1; ácido Z-homofamesílico: 179,2, 139,7, 135,7, 131,2, 124,5, 123,7, 115,9, 39,8, 33,5, 32,2, 26,8, 26,3, 25,7, 23,4, 17,7, 16,0.

[00184] O exemplo 4 foi repetido. As alimentações para carbonilação de E-nerolidol, conversão depois de 24 h e 6 h e o rendimento do produto alvo de ácido E/Z-homofamesílico (soma dos dois isômeros) são relatados na tabela III.

Tabela III: Carbonilação de E-nerolidol

Exemplo	Pd(OAc)2 (% molar)	TPP (% molar)	DMAP (% molar)	Ac2O (% molar)	CO (bar)	Conversão após 24 h / (6 h)	Rendimento* (% de área GC)
4	0,13	0,3	0,3	23	10	95% / (65%)	77%
4.1	0,13	0,3	-	-	10	0%	-
4.2	0,13	1,3	0,3	23	10	50%	33%
4.3	0,13	-	0,3	23	10	26%	1%
4.4	0,13	0,3	0,3	-	10	0%	-
4.5	0,13	0,3	-	23	10	94% / (54%)	77%
4.6a)	0,13	0,3	0,3	23	10	70%	54%
4.7	0,13	0,3	0,3	b)	10	52%	32%
4.8	0,13	0,3	0,3	c)	10	>99%	95%
4.9	0,13	0,3	-	d)	10	>99%	58%
4.10e)	0,13	0,3	0,3	23	10	34%	16%
4.11«	0,13	0,3	0,3	23	10	30%	18%
4.12	0,13	g)	0,3	23	10	76%	58%
4.13	0,13	h)	0,3	23	10	83%	72%
4.14	0,13	0,3	0,3	23	20	99%	85%

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Exemplo	Pd(OAc)2 (% molar)	TPP (% molar)	DMAP (% molar)	Ac2O (% molar)	CO (bar)	Conversão após 24 h / (6 h)	Rendimento* (% de área GC)
4.15	0,13	0,3	0,3	23	40	97%	85%
4.16	0,13	0,3	0,3	23	80	94%	79%
4.17	0,13	i)	0,3	23	20	93%	72%
4.18	0,13	k)	0,3	23	20	95%	80%
4.19	0,13	0,3	0,3	16	20	93%	79%

a) metade da quantidade de NEC;

b) 23% molar de acetato de alila (CAS 591-87-7) em vez de Ac₂O;

c) 30% molar de acetato de E-nerolidila em vez de Ac₂O;

d) 30% molar de acetato de E-nerolidila em vez de Ac₂O;

e) 120°C;

f) THF no lugar de NEC;

g) 0,3% molar de P(Cy)3 em vez de TPP;

h) 0,3% molar de tri(p-tolil)fosfina em vez de TPP;

i) 0,3% molar de di(terc-butil)fenilfosfina em vez de TPP;

k) 0,3% molar de ciclo-hexildifenilfosfina em vez de TPP;

# rendimento determinado via % de área GC como produto de seletividade e conversão

Exemplo 5: Carbonilação de acetato de E-nerolidila [00185] Acetato de paládio (II) (50 mg, 0,22 mmol), trifenilfosfina (130 mg, 0,5 mmol) e DMAP (70 mg, 0,57 mmol) foram inicialmente carregados em uma autoclave de aço sob argônio. Acetato de E-nerolidila (42,5 g, 142 mmol), trietilamina (9 g, 89 mmol) e água (2,8 g, 156 mmol) foram adicionados em um contra-fluxo de argônio. Subsequentemente, 10 bar de CO foi aplicado e a mistura foi agitada a 1000 rpm a esta pressão e temperatura interna a 70°C durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e descomprimida. A análise por CG do resultado da reação deu uma conversão de 97% com uma seletividade para o ácido E/Zhomofamesílico de 71%. Razão do ácido E-homofamesílico: ácido Zhomofamesílico = 64:36 (GC).

[00186] O exemplo 5 foi repetido. As alimentações para carbonilação de acetato de E-nerolidila, conversão após 4 h e 24 h e o rendimento do produto alvo de ácido E/Z-homofarnesílico (soma dos dois isômeros) são relatados na tabela IV.

Tabela IV: Carbonilação do acetato de E-nerolidila

Exemplo	Pd(OAc)2 (% molar)	TPP (% molar)	DMAP (% molar)	H2O (eq.)	CO (bar)	Conversão após 24 h (4 h)	Rendiment o GC do ácido (% de área)	Notas
5	0,15	0,4	0,4	1,1	10	97% (93%)	74%	70°C
5.1	0,13	0,3	0,3	1,1	10	>99% (65%)	69%	70°C, THF em vez de NEt3

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Exemplo	Pd(OAc)2 (% molar)	TPP (% molar)	DMAP (% molar)	h2o (eq.)	CO (bar)	Conversão após 24 h (4 h)	Rendiment o GC do ácido (% de área)	Notas
5.2	0,13	0,3	0,3	-	10	>99%	<20%	70°C
5.3	0,13	0,3	-	1,1	10	>99%	86%	70°C
5.4	0,13	0,3	-	1,.0	10	97%	84%	50°C

Exemplo 6: Carbonilação de 1-vinilciclo-hexanol [00187] Acetato de paládio (II) (22 mg, 0,1 mmol), trifenilfosfina (54 mg, 0,21 mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol) foram inicialmente carregados em uma autoclave de vidro sob argônio. 1-Vinilciclo-hexanol (8,35 g, 66 mmol), trietilamina (6,7 g, 67 mmol) e anidrido acético (1,8 g, 17 mmol) foram adicionados em um contrafluxo de argônio e 10 bar de CO foi aplicado. A mistura foi agitada a 1000 rpm à temperatura interna 60°C durante 20 h, a pressão foi mantida a 10 bar e após 48 h a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e descomprimida. Conversão de GC: 54%; seletividade para o ácido 3-ciclo-hexilideno-propanoico: 63%.

[00188] Após o término da reação, foram adicionados MTBE (25 ml) e NaOH aquoso (5%, 50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com MTBE (2 x 50 ml). A fase aquosa foi levada a pH = 1 com H2SO4 (cerca de 30 ml, 20%) e extraída com MTBE (3 x 50 ml). As fases orgânicas da extração de ácido foram combinadas, lavadas para neutralidade com água (4 x 50 ml) e secas sobre MgSCU. A concentração deu 3,1 g (31%) de ácido 3ciclo-hexilideno-propanoico. RMN de 13C (dg-tolueno): 180,0, 143,8, 112,9, 37,5, 33,3, 29,4, 29,0, 28,1, 27,4.

Exemplo 7: Separação de isômeros de uma composição compreendendo ácido E/Z-homofarnesílico e isomerização para enriquecimento do ácido Ehomofamesílico

Separação de isômeros:

[00189] A mistura obtida no exemplo 4 foi dissolvida em n-heptano (100 g), isopropanol (10 g) e Novozym 435 (0,5 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C durante cerca de 17 h. A enzima foi então removida por filtração. A uma temperatura de 0°C, metanol e água foram

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60/60 adicionados e o pH da mistura de reação foi ajustado a 12-13 a uma temperatura inferior a 10°C, adicionando NaOH aquoso. As fases foram separadas, dando uma fase orgânica compreendendo éster isopropílico do ácido (3E,7E)-homofamesílico como o componente principal e uma fase aquosa com uma composição que compreendeu ácido 3Z,7E-homofamesílico: ácido 3E,7E-homofarnesrlico: ácido 2E,7E-homofarnesrlico: compostos adicionais em uma razão de 68%: 14%: 17%: 1% (HPLC).

Isomerização:

[00190] Acetato de paládio (II) (22 mg, 0,098 mmol), trifenilfosfina (58 mg, 0,22 mmol) e DMAP (25 mg, 0,2 mmol) foram inicialmente carregados sob argônio em um autoclave de aço. A mistura ácida de ácido 3Z,7E-homofarnesílico: ácido 3E,7E-homofamesílico: ácido 2E,7Ehomofamesílico: outros compostos (em uma razão de 68%: 14%: 17%: 1%) (17,5 g, 51 mmol), trietilamina (8,1 g, 80 mmol) e anidrido acético (1,7 g, 17 mmol) foram adicionados em um fluxo oposto de argônio e o CO foi injetado a 20 bar. Subsequentemente, a mistura foi agitada a temperatura interna de 140°C durante 14 h (1000 rpm). No decurso desta, a pressão foi mantida a 20 bar. Isto foi seguido por resfriamento à temperatura ambiente e descompressão. Isto deu uma composição que compreendeu ácido 3Z,7Ehomofamesílico: ácido 3E,7E-homofamesílico: ácido 2E,7E-homofamesílico: compostos adicionais em uma razão de 22%: 33%: 21%: 24% (HPLC).

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para preparação de uma composição, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um ácido carboxílico insaturado de fórmula geral (I)

ou um sal do mesmo, em que

R¹ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

R² é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou alquenila-C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

R¹ e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou são cicloalquila-Cs-C? contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados, em que um álcool fórmulas gerais (II. 1) e (II.2) R² alrlico selecionado de compostos das

R²

OH (11-2) é submetido a uma carbonilação por reação com monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal dos grupos 8, 9 e 10 da Tabela Periódica dos Elementos, em que a reação é adicionalmente realizada na presença de pelo menos um composto orgânico de fósforo como ligante e na presença de uma

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(2) a composição obtida em (1) é separada para obter uma composição esgotada de ácido 3-(E) da fórmula (I-E) e enriquecida em ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z), e para obter uma composição compreendendo o éster 3-(E);

2 2

R _fi R

O(C=O)-R (^|V·¹) _R ¹^^^>^^O(C=O)-R⁶ (IV.2) em que R⁶ é alquila-Ci-Cs, é submetido a uma carbonilação por reação com monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal dos grupos 8, 9 e 10 da Tabela Periódica dos Elementos, em que a reação é adicionalmente realizada na presença de pelo menos um composto orgânico de fósforo como ligante e na presença de água e em que a reação é realizada a uma temperatura não superior a 100°C.

2. Processo para preparação de uma composição, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um ácido carboxílico insaturado de fórmula geral (I).

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2/11 quantidade subestequiométrica, baseada no álcool alílico, de um composto A) selecionado de anidridos de ácidos monocarboxílicos-Ci-Ci2 alifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos-C4-C2o alifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos-C7-C2o cicloalifáticos, anidridos de ácidos dicarboxílicos-CsC20 aromáticos e álcoois alrlicos acilados das fórmulas (III. 1) e (III.2) 4 4 ^R 5 ^R

O(C=O)-R (^IIL1) _R2^^xxX^^^x^*'^,,rSx'O(C=O)-R⁵ (III .2) no qual

R³ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

R⁴ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou alquenila-C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

R³ e R⁴ em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-C5-C7 não substituída ou são cicloalquila-C5-C7 contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados,

R⁵ é alquila-Ci-Cs, e em que a reação é realizada a uma temperatura não superior a 100°C.

(3) a composição obtida em (2) que é esgotada de ácido 3-(E) da fórmula (I-E) e enriquecida em ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z) é submetida a uma isomerização para aumentar o teor de ácido 3-(E) de fórmula (I-E); e (4) opcionalmente, o éster 3-(E) obtido em (2) é clivado para se obter o ácido 3-(E) da fórmula (I-E).

25. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a composição compreendendo pelo menos um ácido carboxrlico insaturado da fórmula (I) é uma mistura de isômeros E/Z da fórmula (I) compreendendo um ácido 3-(E) da fórmula. (I-E) e um ácido 3(Z) da fórmula (I-Z), no qual, além disso, (i) a composição compreendendo a mistura de isômeros E/Z da fórmula (I) é submetida a uma esterificação na presença de um álcool para obter o éster 3-(E) e o éster 3-(Z);

(ii) o éster 3-(E) e o éster 3-(Z) obtido em (i) são submetidos a uma hidrólise enzimática catalisada por lipase, em que a lipase cliva, pelo menos em parte, o éster 3-(E) para dar origem ao ácido 3-(E) da fórmula (I-E) para obter uma composição compreendendo o ácido 3-(E) do composto da fórmula (I-E), éster 3-(E) não convertido e éster 3-(Z) não convertido;

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3. Processo para preparação de uma composição, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um ácido carboxílico insaturado de fórmula geral (I).

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3/11 ou um sal do mesmo, em que

R¹ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

R² é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou alquenila-C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

R¹ e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou são cicloalquila-Cs-C? contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados, em que um álcool alílico selecionado de compostos das fórmulas gerais (IV. 1) e (IV.2)

4,8,12-trimetil-trideca-3,7,ll-trienoico ou um sal do mesmo em uma razão em peso de 80:20 a 50:50, de preferência das 70:30 às 55:45.

22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 19, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula geral (II.2) usado para a reação é farnesol.

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a composição que compreende o pelo menos um ácido carboxílico insaturado da fórmula (I) é uma mistura de isômeros E/Z de fórmula (I) compreendendo um ácido 3-(E) da fórmula (I-E) e um ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z)

(l-E) (l-Z) no qual

R¹ e R² têm definições diferentes e R¹ tem uma prioridade mais alta de acordo com IUPAC;

e esta mistura de isômeros E/Z da fórmula (I) é submetida a um enriquecimento de um isômero.

24. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a composição compreendendo o pelo menos um ácido carboxílico insaturado de fórmula (I) é uma mistura de isômeros E/Z de fórmula (I) compreendendo um ácido 3-(E) de fórmula (I-E) e um ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z),

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4,8,12-trimetil-trideca-3,7,ll-trienoico ou um sal do mesmo e ácido (3Z,7E)-

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada a uma pressão não superior a 30 bar.

4/11

OH ou um sal do mesmo, em que

R¹ é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada, alquenilaC2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, cicloalquila-C5-Ci2 não substituída ou cicloalquila-Q-Cn substituída por 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô ou arila não substituída ou arila substituída com 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô,

R² é hidrogênio, alquila-Ci-C24 linear ou ramificada ou alquenila-C2-C24 linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou mais que 3 ligações duplas C-C, ou

R¹ e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados são cicloalquila-Cs-C? não substituída ou são cicloalquila-Cs-C?

contendo 1, 2 ou 3 radicais alquila-Ci-Cô lineares ou ramificados, em que um álcool alílico selecionado de compostos das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2)

ΌΗ (H.2) é submetido a uma carbonilação por reação com monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição compreendendo pelo menos um metal dos grupos 8, 9 e 10 da Tabela Periódica dos Elementos, em que a reação é adicionalmente realizada na presença de pelo menos um composto orgânico de fósforo como ligante e na presença de uma quantidade subestequiométrica, com base no álcool alílico, de um composto

B)

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5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a carbonilação não é realizada na presença de um ácido halídrico adicionado e não na presença de um halogeneto de metal alcalino, halogeneto de metal alcalinoterroso ou halogeneto de amônio adicionado.

5/11

Ο Ο

W//

6/11 fórmula (III. 1) ou (III.2) que deriva do álcool da fórmula (II. 1) ou (II.2) usado como reagente para a carbonilação.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o teor de halogeneto da mistura de reação da carbonilação não é superior a 2% molar, de preferência não superior a 1% molar, com base no teor total de álcool alílico das fórmulas gerais (II. 1) e (II.2) ou baseadas no teor total de ésteres das fórmulas gerais (IV. 1) e (IV.2).

7/11 especialmente sendo trifenilfosfina, di-terc-butilfenilfosfina, ciclohexildifenilfosfina, diciclo-hexilfenilfosfina, tri(p-tolil)fosfina ou triciclohexilfosfina.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 4 a 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade total do composto A) não é superior a 50% molar, de preferência não superior a 30% molar, com base na quantidade molar total do composto (II. 1) e (II.2).

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a reação é adicionalmente realizada na presença de uma base diferente do reagente nucleofrlico selecionado de 4(dimetilamino)-piridina, 4-(alquila-Ci-C4)piridina e 4-(l-pirrolidinil)piridina, de preferência na presença de um N-heteroaromático básico, de uma trialquilamina, carbonato de metal alcalino ou carbonato de metal alcalinoterroso, especialmente de trietilamina.

16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de um solvente orgânico aprótico adicionado.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada a uma temperatura não superior a 80°C, de preferência não superior a 75°C.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada a uma pressão não superior a 25 bar, de preferência não superior a 20 bar, especialmente não superior a 15 bar.

19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 18, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula geral (II. 1) que é usado para a reação, é selecionado a partir de nerolidol, linalol, 3-metill-penten-3-ol, l-hepten-3-ol e 1-vinilciclo-hexanol.

20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1

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7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 4 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto A) é selecionado entre anidrido acético e acetato de alila.

8/11 ou 3 a 18, caracterizado pelo fato de que E-nerolidol é usado para a reação.

21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 20, caracterizado pelo fato de que E-nerolidol é submetido a uma carbonilação, dando uma mistura de reação compreendendo ácido (3E,7E)-

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 4 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto A) usado é um éster da

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9/11 em que, além disso, (1) a composição compreendendo a mistura de isômeros E/Z da fórmula (I), na presença de um álcool e de uma enzima lipase, é submetida a uma esterificação catalisada por enzima, em que o ácido 3-(E) da fórmula (I-E) é convertido pelo menos parcialmente em um éster 3-(E), de modo a obter uma composição compreendendo o éster 3-(E), ácido 3-(E) não convertido de fórmula (I-E) e ácido 3-(Z) não convertido da fórmula (I-Z);

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 8, caracterizado pelo fato de que a reação é adicionalmente realizada na presença de um reagente nucleofílico selecionado de 4-(di(alquila-Ci-C4) amino)piridina, 4-(alquila-Ci-C4)piridina e 4-(l-pirrolidinil)piridina, preferivelmente de 4-(dimetilamino)piridina.

10/11 (iii) a composição obtida em (ii) é separada para obter uma composição compreendendo o ácido 3-(E) do composto da fórmula (I-E) e para obter uma composição compreendendo éster 3-(E) não convertido e éster 3-(Z) não convertido;

(iv) a composição que é obtida em (iii) e compreende éster 3(E) não convertido e éster 3-(Z) não convertido é submetida a uma divagem de éster para obter uma composição esgotada de ácido 3-(E) da fórmula (I-E) ou um sal do mesmo e enriquecida em ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z) ou um sal do mesmo; e (v) a composição que é obtida em (iv) e é esgotada de ácido 3(E) da fórmula (I-E) e enriquecida em ácido 3-(Z) da fórmula (I-Z) é submetida a uma isomerização para aumentar o teor de ácido 3-(E) da fórmula (I-E).

26. Processo de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que a isomerização para aumentar o teor de ácido 3-(E) da fórmula (I-E) é realizada na presença de um anidrido de um ácido orgânico e uma base.

27. Processo para preparação de (-)-ambrox (VIII)

caracterizado pelo fato de que al) uma mistura de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca3,7,11-trienoico e ácido (3Z,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico obtenível por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 é provida;

bl) a mistura de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll

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10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o reagente nucleofílico selecionado a partir de 4-(di(alquilaCi-C4)amino)piridina, 4-(alquila-Ci-C4)piridina e 4-(l-pirrolidinil)piridina, é usado em uma quantidade de 0,01 a 5% molar, de preferência de 0,05 a 2% molar, especialmente de 0,1 a 1 % molar, com base na quantidade molar total dos compostos (II. 1) e (II.2).

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o metal de transição é usado para a reação em uma quantidade não superior a 0,5% molar, de preferência não superior a 0,3% molar, com base na quantidade molar total dos compostos (II. 1) e (II.2), ou com base na quantidade molar total dos compostos (IV. 1) e (IV.2).

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o metal de transição é selecionado a partir de Pd, Ru, Rh, Ir e Fe, sendo dada preferência ao uso de Pd como metal de transição.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto de fósforo orgânico é selecionado de fosfinas monodentadas e bidentadas, de preferência de trialquilfosfinas, triarilfosfinas, dialquilarilfosfinas, alquildiarilfosfinas, cicloalquildiarilfosfinas, dicicloalquilarilfosfinas, tricicloalquilfosfinas, triheterociclilfosfinas e tri-hetilarilfosfinas, o composto de fósforo usado

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10/^S\

R O (Β)

no qual

R¹⁰ e R¹¹, independentemente um do outro, são alquila-Ci-Cô, fluoroalquila-Ci-Cô ou fenila que é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de bromo, nitro e alquila-Ci-C4;

e em que a reação é realizada a uma temperatura não superior a 100°C.

11 / 11 trienoico e ácido (3Z,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico é submetida a uma separação para obter ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,lltrienoico;

cl) o ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico é submetido a uma redução para obter (3E,7E)-homofamesol (VI);

dl) o (3E,7E)-homofamesol (VI) é submetido a uma ciclização para obter (-)-ambrox (VIII);

ou a2) uma mistura de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca3,7, II-trienoico e ácido (3Z,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico obtenível por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 é provida;

b2) a mistura de ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,lltrienoico e ácido (3Z,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,11-trienoico é submetida a uma separação para obter ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,lltrienoico;

c2) o ácido (3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,ll-trienoico é submetido a uma ciclização para se obter o esclareolido (VII);

d2) o esclareolido (VII) é submetido a uma redução para obter (-)-ambrox (VIII).