CN110312701B - 通过烯丙醇及其酰化产物的羰基化制备不饱和羧酸的方法 - Google Patents

通过烯丙醇及其酰化产物的羰基化制备不饱和羧酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在低温、低压和/或低催化剂载量下将烯丙醇羰基化的方法。在另一实施方案中，烯丙醇的酰化产物用于羰基化。本发明还涉及这些羰基化产物的二次产物，尤其是(‑)‑降龙涎香醚的制备。

Description

通过烯丙醇及其酰化产物的羰基化制备不饱和羧酸的方法
发明背景
本发明涉及在低温、低压和/或低催化剂载量下将烯丙醇羰基化的方法。在另一实施方案中，烯丙醇的酰化产物用于羰基化。本发明还涉及这些羰基化产物的转化产物，尤其是(-)-降龙涎香醚(ambrox)的制备。
现有技术状况
烯丙醇的羰基化产物是用于制备多种多样的商品的有价值的中间体。通过烯丙醇橙花叔醇和法呢醇的羰基化，有可能例如获得羧酸，其在还原成相应的醇之后可以环化产生有价值的芳香化学品。例如，可对来自E-橙花叔醇的羰基化的(3E,7E)-均法呢酸((3E,7E)-homofarnesylic acid)施以还原以获得(3E,7E)-均法呢醇((3E,7E)-homofarnesol)
Figure BDA0002172691070000011
并可对后者进一步施以环化以获得(-)-降龙涎香醚
Figure BDA0002172691070000012
烯丙醇在均相及多相催化剂存在下羰基化以产生它们的C1-扩展线性羧酸或羧酸酯的方法是文献中已知的。但是，由于各种原因，这些方法在经济上不利。例如，已知的是，烯丙醇的直接羰基化需要在温度和压力和高催化剂载量方面的剧烈条件；此外，在大多数情况下，甚至在使用高压力或温度或催化剂载量时也只有在加入含卤化物的添加剂时才可实现高转化率。因此需要能够在经济上有利地制备烯丙醇的羰基化产物的方法。
Bertleff,W.,Roeper,M.和Sava X.2007在Ullmann’s Encyclopedia ofIndustrial Chemistry，第7卷，第74-98页，2012,Wiley-VCH中描述了工业相关的羰基化方法。
Tsuji等人在J.Am.Chem.Soc.86,1964,4350-4353中描述了使用氯化钯(II)的烯丙基化合物的催化羰基化。具体而言，使烯丙基氯、烯丙醇和类似化合物在有机溶剂中与CO反应，以产生与乙醇的相应羧酸酯。在苯作为溶剂中由烯丙醇获得3-丁烯酸酐。在100至150巴的压力和大于80℃的温度下，基于烯丙基化合物计，所用氯化钯的量大于5摩尔％。
B.Gabriele等人在the Journal of Molecular Catalysis A,111,1996,43-48中描述了烯丙醇的羰基化以产生不饱和酸或酯。在二甲基乙酰胺或甲醇/二甲基乙酰胺混合物中在50-100巴的压力和大于80℃的温度下使用2摩尔％至4mol％载量的Pd催化剂进行该转化。
T.Mandai在the Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis中的综述文章，编辑:E.Negishi,Wiley-VCH,New York,Vol.2,2002,2505-2517中尤其描述了烯丙基化合物用均相钯催化剂羰基化。指出烯丙醇的羰基化需要严格反应条件。同样指出，乙酰化烯丙醇(如结构异构化合物(A)和(B))的羰基化通常困难。但是，根据这一文献的教导，该转化在催化量的NaBr存在下成功。
Figure BDA0002172691070000021
ACS Catal.,4,2014,2977-2989在综述文章中同样描述了烯丙基化合物用均相钯催化剂羰基化。
通过如该文献中描述的方法，烯丙醇的直接羰基化需要高压力或温度或催化剂载量或加入卤化物作为添加剂，和通常甚至至少两种这些转化增强措施的组合，以实现足够高的反应速率。
例如，US 4,801,743描述了在大于150巴的压力和大于80℃的温度下在不存在水的情况下和在催化活性量的选自HF、HCl、HBr和HI的卤化氢存在下使用多相Pd催化剂的烯丙醇(2-丙烯-1-醇)羰基化。
EP 0428979 A2描述了在1至200巴的CO压力和10至250℃的温度下在HBr或HI存在下使用均相Rh催化剂的烯丙型丁烯醇和丁烯醇酯的羰基化。
上述文献描述了烯丙醇羰基化以产生它们的C1-扩展线性羧酸或羧酸酯的方法。但是没有描述具有萜烯类烃基的烯丙醇的羰基化，尤其是芳樟醇的羰基化以产生E/Z-4,8-二甲基-3,7-壬二烯酸和E-橙花叔醇或法呢醇的羰基化以产生E/Z-均法呢酸(E/Z-homofarnesylic acid)。上述文献中描述的所有方法也具有一个或多个使它们看起来不适用于所述转化的缺点。例如，上述文献中描述的催化剂具有太低活性或这些方法需要过度剧烈的反应条件(在酸、CO压力、温度方面)才能实现所有烯丙醇，尤其是所提到的具有萜烯类烃基的烯丙醇的有效经济的羰基化。
例如，需要高压操作的方法在工业上非常昂贵。在提到的许多方法中，基于要羰基化的底物计，所用催化剂的量也非常高。在使用通常与产物一起排出的均相催化剂体系的情况下，由于催化剂再循环和不可避免的催化剂损失而产生高成本。使用外加氢卤酸及其盐也成问题。由于这些化合物的高腐蚀性，需要使用由特别高质量的钢制成的反应器。此外，这种类型的工艺条件不适用于将E-橙花叔醇转化成均法呢酸(homofarnesylic acid)，因为E-橙花叔醇对强酸如HI没有足够的稳定性。
E-橙花叔醇在均相催化剂存在下羰基化以产生均法呢酸(homofarnesylic acid)或均法呢酸(homofarnesylic acid)烷基酯的方法原则上是已知的。
WO 92/06063描述了通过相应烯丙醇的羰基化，例如在加入催化量的氯化钯(II)的情况下(E)-橙花叔醇的羰基化，制备不饱和羧酸的方法。
Figure BDA0002172691070000031
也描述了由此获得的羰基化产物的还原以产生均法呢醇(homofarnesol)或单环均法呢醇(monocyclohomofarnesol)和均法呢醇(homofarnesol)的酸催化的环化以获得3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并-[2,1-b]-呋喃，一种类似龙涎香的香料。这种方法的缺点在于该羰基化反应在大约70巴的高CO压力下进行。此外，使用0.6摩尔％的高催化剂载量。
EP 0146859 A2描述了通过在存在或不存在低碳链烷醇(尤其是甲醇)的情况下用卤化钯和叔有机膦的络合物羰基化而制备4-取代丁-3-烯-1-羧酸及其酯的方法。该转化在200至700巴的压力和50至150℃的温度下实施。
允许在环境压力下转化的CO替代品也已知可用于羰基化。WO 2015/061764和Tetrahedron:Asymmetry,20,2009,1637-1640描述了在E-橙花叔醇的转化中Pd催化使用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)作为CO替代品和随后在甲醇中水解以产生均法呢酸(homofarnesylic acid)甲基酯。但是，这种两步法在合成上复杂并且由于所用的CO替代品而昂贵，因此在工业规模下对烯丙醇的羰基化而言不经济。
也已知可将烯丙醇转化成相应的乙酸酯并可在较温和的条件(例如30巴的压力，低于100℃)下使用这些乙酸酯作为羰基化反应中的底物。
JOC,53 1988,3832-3828描述了Pd-或Pt-催化的乙酸肉桂酯的环化羰基化成1-萘酚衍生物。该反应在乙酸酐和三乙胺存在下在160℃和60巴CO下实施。加入乙酸酐的原因是必须将作为中间体形成的1-萘酚转化成相应的乙酸酯，因为游离1-萘酚会抑制环化羰基化。就类型而言，这种反应是在Pd和乙酸酐存在下的羰基化，但没有产生羧酸衍生物。
Tetrahedron Letters,29,1988,4945-4948描述了乙酸烯丙酯在乙醇中转化成相应的C1扩展羧酸酯。该转化在30至80巴CO和50至80℃下实施。但是，该转化不仅在碱存在下，还在催化量的溴离子存在下实施，这据说显著加速反应。这一文献另外指出，用Pd(II)催化剂如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)实现不良结果。
JOC,58,1993,1538-1545描述了Pd(0)-催化的乙酸烯丙酯的烷氧基羰基化。这一文献也提到必须存在卤素离子以加速该反应。相反，乙酸烯丙酯在羰基化中只有低反应性。
因此在文献中没有在温和反应条件下有效和经济地进行的烯丙醇(尤其是E-橙花叔醇)的直接羰基化以产生均法呢酸(homofarnesylic acid)(或均法呢酸(homofarnesylic acid)的衍生物，如相应的盐或酯)的具体方法。这被理解为是指该转化在不大于30巴CO的压力下和/或在低于100℃的温度下和/或在不存在选自氢卤酸和碱金属、碱土金属或铵卤化物的卤素化合物的情况下进行或至少两种这些措施的组合的情况下进行。
已经发现，令人惊讶地，即使加入催化量的羧酸酐，如Ac2O(乙酸酐)也足以在温和反应条件下和在低催化剂载量下将烯丙醇充分羰基化成相应的羧酸。在此在加入亲核试剂如烷基吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶或二烷基氨基吡啶，尤其是DMAP(4-二甲基氨基吡啶)下实现特别有利的结果。特别令人惊讶地，即使加入催化量的烯丙醇酰化产物而不加入羧酸酐也足以将该反应加速多个量级。这些烯丙醇酰化产物也可能是底物本身以外的烯丙醇与羧酸的酯(例如乙酸烯丙酯)。根据现有技术，本领域技术人员如果考虑使用烯丙醇的酰化产物，会使用至少化学计算量的酰化烯丙醇(或酰化剂)。这一反应方案用催化量的活化剂如所述地运作的事实是未知的，并非显而易见的并且对整个工艺的效率非常有利。
因此本发明的一个目的是提供将烯丙醇或其酰化产物羰基化以获得不饱和羧酸或其盐的方法，其中避免上文提到的缺点。
在一个具体实施方案中，本发明的一个目的是提供一种将E-橙花叔醇羰基化的方法，其中获得包含(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸(均法呢酸(homofarnesylic acid))和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐的产物混合物。
现在已经发现，令人惊讶地，可在不大于100℃的温度下进行烯丙醇和烯丙醇衍生物的羰基化以产生C1扩展不饱和羧酸或相应的羧酸盐。已经发现，有利地，可在不大于100℃的温度下和在低压下，例如在不大于30巴的压力下进行醇和烯丙醇衍生物的羰基化以产生C1扩展不饱和羧酸或相应的羧酸盐。另外发现，有利地，可在不大于100℃的温度下用小于0.3摩尔％的同时低的催化剂载量和在同时低的压力下，例如在不大于30巴的压力下进行醇和烯丙醇衍生物的羰基化以产生C1扩展不饱和羧酸或相应的羧酸盐。另外已经发现，也可在不加入加速卤化物的情况下实施转化。
发明概述
本发明首先提供一种制备包含至少一种通式(I)的不饱和羧酸或其盐的组合物的方法
Figure BDA0002172691070000061
其中
R1是氢、线性或支化C1-C24-烷基、具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基、未取代的C5-C12-环烷基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C5-C12-环烷基或未取代的芳基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的芳基，
R2是氢、线性或支化C1-C24-烷基或具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基，或
R1和R2与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或是带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基，
其中对选自通式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇
Figure BDA0002172691070000062
施以通过在包含至少一种元素周期表的第8、9和10族的金属的过渡金属催化剂存在下与一氧化碳反应的羰基化，其中所述反应还在至少一种有机磷化合物作为配体存在下和在基于烯丙醇计亚化学计算量的选自脂族C1-C12-单羧酸的酐、脂族C4-C20-二羧酸的酐、脂环族C7-C20-二羧酸的酐、芳族C8-C20-二羧酸的酐和式(III.1)和(III.2)的酰化烯丙醇的化合物A)存在下实施
Figure BDA0002172691070000071
其中
R3是氢、线性或支化C1-C24-烷基、具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基、未取代的C5-C12-环烷基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C5-C12-环烷基或未取代的芳基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的芳基，
R4是氢、线性或支化C1-C24-烷基或具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基，或
R3和R4与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或是带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基，
R5是C1-C5-烷基，
并且其中所述反应在不大于100℃的温度下实施。
其中选自通式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇在化合物A)存在下用于该反应的本发明的方法的实施方案在下文中也称为“变体1”。
变体1的一个具体实施方案是一种制备包含至少一种通式(I)的不饱和羧酸或其盐的组合物的方法
Figure BDA0002172691070000072
其中
R1是氢、线性或支化C1-C24-烷基、具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基、未取代的C5-C12-环烷基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C5-C12-环烷基或未取代的芳基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的芳基，
R2是氢、线性或支化C1-C24-烷基或具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基，或
R1和R2与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或是带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基，
其中对选自通式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇
Figure BDA0002172691070000081
施以通过在包含至少一种元素周期表的第8、9和10族的金属的过渡金属催化剂存在下与一氧化碳反应的羰基化，其中所述反应还在至少一种有机磷化合物作为配体存在下和在基于烯丙醇计亚化学计算量的选自脂族C1-C12-单羧酸的酐、脂族C4-C20-二羧酸的酐、脂环族C7-C20-二羧酸的酐、芳族C8-C20-二羧酸的酐和式(III.1)和(III.2)的酰化烯丙醇的化合物A)存在下实施
Figure BDA0002172691070000082
其中
R3是氢、线性或支化C1-C24-烷基、具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基、未取代的C5-C12-环烷基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C5-C12-环烷基或未取代的芳基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的芳基，
R4是氢、线性或支化C1-C24-烷基或具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基，或
R3和R4与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或是带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基，
R5是C1-C5-烷基，
并且其中所述反应在不大于100℃的温度下和在不大于30巴的压力下实施。
在另一实施方案中，有可能使用酰化烯丙醇进行羰基化。在这一变体中也有可能在有利地温和的反应条件下进行该反应。根据本发明，这一变体中的转化在水存在下进行。本发明因此进一步提供一种制备包含至少一种通式(I)的不饱和羧酸或其盐的组合物的方法
Figure BDA0002172691070000091
其中
R1是氢、线性或支化C1-C24-烷基、具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基、未取代的C5-C12-环烷基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C5-C12-环烷基或未取代的芳基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的芳基，
R2是氢、线性或支化C1-C24-烷基或具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基，或
R1和R2与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或是带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基，
其中对选自通式(IV.1)和(IV.2)的化合物的酰化烯丙醇
Figure BDA0002172691070000092
其中R6是C1-C5-烷基，
施以通过在包含至少一种元素周期表的第8、9和10族的金属的过渡金属催化剂存在下与一氧化碳反应的羰基化，其中所述反应还在至少一种有机磷化合物作为配体存在下和在水存在下实施并且其中所述反应在不大于100℃的温度下实施。
其中选自通式(IV.1)和(IV.2)的化合物的酰化烯丙醇用于该反应的本发明的方法的实施方案在下文中也称为“变体2”。
变体2的一个具体实施方案是一种制备包含至少一种通式(I)的不饱和羧酸或其盐的组合物的方法
Figure BDA0002172691070000101
其中
R1是氢、线性或支化C1-C24-烷基、具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基、未取代的C5-C12-环烷基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C5-C12-环烷基或未取代的芳基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的芳基，
R2是氢、线性或支化C1-C24-烷基或具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基，或
R1和R2与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或是带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基，
其中对选自通式(IV.1)和(IV.2)的化合物的酰化烯丙醇
Figure BDA0002172691070000102
其中R6是C1-C5-烷基，
施以通过在包含至少一种元素周期表的第8、9和10族的金属的过渡金属催化剂存在下与一氧化碳反应的羰基化，其中所述反应还在至少一种有机磷化合物作为配体存在下和在水存在下实施并且其中所述反应在不大于100℃的温度下和在不大于30巴的压力下实施。
另一备选实施方案涉及制备包含至少一种通式(I)的不饱和羧酸或其盐的组合物的方法
Figure BDA0002172691070000103
其中
R1是氢、线性或支化C1-C24-烷基、具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基、未取代的C5-C12-环烷基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C5-C12-环烷基或未取代的芳基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的芳基，
R2是氢、线性或支化C1-C24-烷基或具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基，或
R1和R2与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或是带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基，
其中对选自通式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇
Figure BDA0002172691070000111
施以通过在包含至少一种元素周期表的第8、9和10族的金属的过渡金属催化剂存在下与一氧化碳反应的羰基化，其中所述反应还在至少一种有机磷化合物作为配体存在下和在基于烯丙醇计亚化学计算量的化合物B)存在下实施
Figure BDA0002172691070000112
其中
R10和R11互相独立地为C1-C6-烷基、C1-C6-氟烷基或未取代或被选自溴、硝基和C1-C4-烷基的取代基取代的苯基；
并且其中所述反应在不大于100℃的温度下实施。具体而言，所述反应在不大于100℃的温度和不大于30巴的压力下实施。
在这一变体中也有可能在有利地温和的反应条件下进行该反应。其中选自通式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇在化合物B)存在下用于该反应的本发明的方法的实施方案在下文中也称为“变体3”。
本发明进一步提供一种制备(-)-降龙涎香醚(VIII)的方法
Figure BDA0002172691070000121
其中
a1)提供可通过上文定义的方法获得的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的混合物；
b1)对(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的混合物施以分离以获得(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸；
c1)对(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸施以还原以获得(3E,7E)均法呢醇((3E,7E)-homofarnesol)(VI)；
d1)对(3E,7E)均法呢醇((3E,7E)-homofarnesol)(VI)施以环化以获得(-)-降龙涎香醚(VIII)；
或
a2)提供可通过上文定义的方法获得的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的混合物；
b2)对(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的混合物施以分离以获得(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸；
c2)对(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸施以环化以获得香紫苏内酯(VII)(sclareolide(VII))；
d2)对香紫苏内酯(VII)施以还原以获得(-)-降龙涎香醚(VIII)。
发明描述
本发明的制备包含至少一种通式(I)的不饱和羧酸的组合物的方法具有下列优点：
-该方法的变体1能将烯丙醇有效和经济地转化成它们的C1扩展不饱和羧酸或相应的羧酸盐。在此有可能实现比现有技术中已知的方法中温和得多的反应条件(同时极低催化剂载量)。具体而言，有可能在比已知方法中更低的温度和/或更低的压力和/或更低的催化剂载量下转化。
-特别有利的是，在本发明的方法的变体1中，在催化(即亚化学计算)量的酐存在下的转化足以在温和反应条件下和在低催化剂载量下将烯丙醇充分羰基化成相应的羧酸。特别令人惊讶地，即使加入催化量的其它酐前体(formers)，如乙酸烯丙酯(乙酸丙烯酯)或不同的烯丙醇酰化产物也足以明显加速该反应。在此不需要加入附加的酐。不希望受制于任何理论，但推测这归因于下述事实：在反应条件下发生加入的酰化烯丙醇(例如乙酸烯丙酯CH2＝CHCH2OAc)的初始羰基化以产生酐中间体(例如CH2＝CHCH2C(O)OAc)且原位形成的酐活化所用烯丙醇(例如橙花叔醇)，随之消去羧酸(例如CH2＝CHCH2CO2H)，同时生成新的酰化烯丙醇(例如乙酸橙花叔醇酯)，其可以进而再被羰基化以产生相应的酐中间体(乙酸和均法呢酸(homofarnesylic acid)的混合酐)。
-在该方法的变体1中使用催化量的亲核试剂的可能性对整个工艺的效率非常有利。
-根据变体1的本发明的方法能在单个反应阶段中将烯丙醇羰基化以获得相应的羧酸或羧酸盐，即不分离中间体。例如，不必使用化学计算量的酰化剂活化第一反应步骤中所用的烯丙醇。
-如果用于羰基化的烯丙醇包含进一步的内双键，这些基本没有被羰基化也没有被异构化。
-该方法的另一变体2基于酰化醇在温和反应条件下在水存在下的羰基化以产生它们的C1扩展不饱和羧酸。
-根据变体1和2的方法能够免除使用外加的氢卤酸及其盐。
-根据变体1的方法尤其能够在温和反应条件下实现具有萜烯类烃基的烯丙醇的羰基化，尤其是芳樟醇的羰基化以产生E/Z-4,8-二甲基-3,7-壬二烯酸，和E-橙花叔醇或法呢醇的羰基化以产生E/Z-均法呢酸(E/Z-homofarnesylic acid)。
-通过根据变体1的方法，有可能有利地将E-橙花叔醇羰基化以获得由(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸(均法呢酸(homofarnesylic acid))和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐构成的反应混合物。
在通式(I)、(II.2)、(III.2)和(IV.2)的化合物中
Figure BDA0002172691070000141
波浪键应该是指该化合物可能是纯Z异构体、纯E异构体或任何E/Z混合物。对本领域技术人员而言不言而喻，在通式(I)、(II.2)和(IV.2)的化合物中，只有当两个不同的取代基R1和R2键合到双键时才可存在E和Z异构体。在通式(III.2)的化合物中，只有当两个不同的取代基R3和R4键合到双键时才可存在E和Z异构体。借助Cahn-Ingold-Prelog规则(见E/Z notation，https://en.wikipedia.org/wiki/E-Z_notation)确定双键处的立体化学构型。
在本发明中，通式(I)的E/Z混合物也被称为式(I)的E/Z酸混合物。在通式(I)的E/Z酸混合物中，R1和R2具有不同含义。式(I)的E/Z酸混合物包含式I的不饱和羧酸的3-(E)异构体和式I的不饱和羧酸的3-(Z)异构体。式I的不饱和羧酸的3-(E)异构体在下文中称为式(I-E)的3-(E)异构体，且该不饱和羧酸的3-(Z)异构体被称为式(I-Z)的3-(Z)异构体。
在化合物I-Z和I-E的通式中
Figure BDA0002172691070000142
取代基R1具有比取代基R2高的根据IUPAC(International Union of Pure andApplied Chemistry)的优先级。根据IUPAC，取代基的优先级顺序依据Cahn-Ingold-Prelog规则。
通常认为过渡金属催化的，尤其是Pd催化的羰基化经由pi-烯丙基络合物进行，这使得有可能由化合物(II.1)或由化合物(II.2)获得包含化合物(I)各自反应产物。
优选地，不在外加氢卤酸存在下并且不在外加碱金属卤化物、碱土金属卤化物或卤化铵存在下进行羰基化。词语“铵盐”是指衍生自NH4 +和单-、二-、三-和四有机铵盐的盐。具体而言，不在外加烷基卤，如NaCl、NaBr、KCl、KBr、LiCl、LiBr等存在下进行羰基化。
优选地，基于通式(II.1)和(II.2)的烯丙醇的含量计，羰基化的反应混合物的卤化物含量不大于2摩尔％，优选不大于1摩尔％。
在本发明中，术语“酰化烯丙醇”、“羧酸烯丙酯”、“烯丙醇的酰化产物”和“烯丙醇酰化产物”同义使用。
词语“脂族”在本发明中包含其中碳原子以直链或支化链排列的烃基。
词语“烷基”和烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基中的所有烷基结构部分在本发明中包括具有1至4("C1-C4-烷基")、1至6("C1-C6-烷基")、1至10("C1-C10-烷基")、1至20("C1-C20-烷基")或1至24("C1-C24-烷基")个碳原子的饱和线性或支化烃基。线性或支化C1-C4-烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基。线性或支化C1-C6-烷基的实例除对C1-C4-烷基给出的定义外还有正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、n-己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。线性或支化C1-C10-烷基的实例除对C1-C6-烷基给出的定义外还有庚基、辛基、壬基、癸基及其位置异构体。C1-C20-烷基的实例除对C1-C10-烷基给出的定义外还有十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基、二十烷基及其位置异构体。
短语“烯基”在本发明中包括具有2至4(C2-C4-烯基)、至6、至8、至10、至16、至20或至24个碳原子和在任何位置的一个、两个、三个或多于三个双键的不饱和线性或支化烃基。具有一个双键的线性或支化C2-C24-烯基的实例是乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、正戊烯基、正己烯基、正庚烯基、正辛烯基、正壬烯基、正癸烯基、正十一烯基、正十二烯基、正十三烯基、正十四烯基、正十五烯基、正十六烯基、正十七烯基、正十八烯基、油烯基、正十九烯基、正二十烯基、正二十一烯基、正二十二烯基、正二十三烯基、正二十四烯基、及其结构异构体。具有在任何位置的两个或三个双键的线性或支化C4-C24-烯基的实例是正丁二烯基、正戊二烯基、正己二烯基、正庚二烯基、正辛二烯基、正辛三烯基、正壬二烯基、正壬三烯基、正癸二烯基、正癸三烯基、正十一碳二烯基、正十一碳三烯基、正十二碳二烯基、正十二碳三烯基、正十三碳二烯基、正十三碳三烯基、正十四碳二烯基、正十四碳三烯基、正十五碳二烯基、正十五碳三烯基、正十六碳二烯基、正十六碳三烯基、正十七碳二烯基、正十七碳三烯基、正十八碳二烯基、正十八碳三烯基、正十九碳二烯基、正十九碳三烯基、正二十碳二烯基、正二十碳三烯基、正二十一碳二烯基、正二十一碳三烯基、正二十二碳二烯基、正二十二碳三烯基、正二十三碳二烯基、正二十三碳三烯基、正二十四碳二烯基、正二十四碳三烯基、亚麻基(linolenyl)及其结构异构体。C2-C24-烯基中的每一双键(除非另行指明)在每种情况下可独立地为E构型或Z构型。
词语“环烷基”在本发明中包括具有3至8("C3-C8-环烷基")，优选5至7个碳环成员("C5-C7-环烷基")的单环饱和烃基。C3-C8-环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
词语“杂环基”(也称为杂环烷基)在本发明中包括具有通常5至8个环原子，优选5或6个环原子的单环饱和脂环族基团，其中1或2个环碳原子被选自氧、氮、NH和N(C1-C4-烷基)的杂原子或含杂原子的基团替代。这样的杂脂环族基团的实例是吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
词语“芳基”在本发明中包括含有6至20个碳环成员的单-、二-或三环芳族环系。未取代的C6-C10-芳基的实例是苯基和萘基。C6-C14-芳基的实例是苯基、萘基、蒽基和菲基。取代芳基通常带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，优选1、2或3个取代基。合适的取代基尤其选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、二烷基氨基。带有1、2或3个选自C1-C6-烷基的取代基的芳基的实例是甲苯基、二甲苯基和三甲苯基。
词语“杂芳基”在本发明中包括含有1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元芳族杂单环，和9-或10-元芳族杂双环，例如包含1至3个氮原子或1个或2个氮原子和1个硫或氧原子作为环成员的碳键合5元杂芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噁二唑基；包含1至3个氮原子作为环成员的氮键合5元杂芳基，如吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基和1,2,4-三唑-1-基；包含1至3个氮原子作为环成员的6元杂芳基，如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基和1,2,4-三嗪基。
卤素是氟、氯、溴或碘。卤化物是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
碱金属对应于根据IUPAC的元素周期表的第1族元素，例如锂、钠、钾、铷或铯，优选锂、钠或钾，尤其是钠或钾。
碱土金属对应于根据IUPAC的元素周期表的第2族元素，例如铍、镁、钙、锶或钡，优选镁或钙。
根据IUPAC的元素周期表的第8族尤其包含铁、钌和锇。根据IUPAC的元素周期表的第9族尤其包含钴、铑、铱。根据IUPAC的元素周期表的第10族尤其包含镍、钯和铂。
词语“铵盐”在本发明中包括衍生自NH4 +的盐和单-、二-、三-和四有机铵盐。键合至铵氮的基团通常各自独立地选自氢和脂族、脂环族和芳族烃基。优选地，键合至铵氮的基团各自独立地选自氢和脂族基团，尤其选自氢和C1-C20-烷基。
词语“酰基”在本发明中包含具有通常1至11，优选2至8个碳原子的烷酰基或芳酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基或萘甲酰基。
乙酰化在本发明中是用乙酰基(-C(＝O)-CH3)交换氢。
在下文中除非更具体地指明，通式(I)、(II.2)、(III.2)和(IV.2)是指任何组成的E/Z混合物和纯构型异构体。此外，通式(I)、(II.2)、(III.2)和(IV.2)是指纯形式的所有立体异构体和式(II.2)、(III.2)和(IV.2)的化合物的外消旋和旋光混合物。
“立体异构体”是具有相同组成但在三维空间中的不同原子排列的化合物。
“对映体”是相对于彼此表现得像图像和镜像的立体异构体。
术语“萜烯类烃基”在本发明中包括在形式(formal)意义上衍生自一个、两个、三个或多于三个异戊二烯单元的烃基。萜烯类烃基可能仍具有双键或可能完全饱和。双键可占据任何所需位置，不包括累积的(cumulated)双键。
术语“法呢醇(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯-1-醇)”在本发明中包含(2E,6E)、(2Z,6Z)、(2Z,6E)和(2E,6Z)异构体和两种、三种或所有提到的法呢醇异构体的混合物。法呢醇可购得。
橙花叔醇具有一个手性中心并可为E/Z混合物的形式，意味着存在四种立体异构体。术语“橙花叔醇(3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇)”在本发明中包括(3S),(6Z)异构体、(3R),(6Z)异构体、(3S),(6E)异构体、(3R),(6E)异构体和它们的任何所需混合物。橙花叔醇可购得。乙酸橙花叔醇酯(乙酸3,7,11-三甲基-1,6,10-辛三烯酯)是橙花叔醇的乙酰化产物。其同样可购得。
均法呢酸(homofarnesylic acid)的另一名称是4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸。
本发明的第一个实施方案(变体1)涉及选自式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙类醇(allylic alcohol)(烯丙醇)的羰基化以产生式(I)的相应C1扩展不饱和羧酸。
式(II.1)的起始化合物可购得或可例如由相应的羰基化合物R1-CO-R2和乙烯基卤化镁制备。式(II.1)的化合物也可由相应的羰基化合物和乙炔化物，如乙炔化钠制备，随后乙炔基部分氢化以产生乙烯基。
在本发明的方法中优选的式(II.1)和(II.2)的烯丙醇是其中R1和R2基团相同或不同并且为氢、线性或支化C1-C16-烷基、具有一个或两个非共轭双键的线性或支化C2-C16-烯基，或R1和R2与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基的那些。
尤其优选的是具有萜烯类烃基的式(II.1)和(II.2)的化合物。R1优选是线性或支化C6-C16-烷基或具有一个或两个非共轭双键的线性或支化C6-C16-烯基。R2优选是氢或C1-C4-烷基，尤其是C1-C2-烷基。根据本发明特别优选的式(II.1)的烯丙醇是3-甲基-1-戊烯-3-醇、1-庚烯-3-醇、1-乙烯基环己醇、芳樟醇和橙花叔醇，尤其是芳樟醇和橙花叔醇，尤其是6E-橙花叔醇。根据本发明特别优选的式(II.2)的烯丙醇是香叶醇和法呢醇。
如果式(II.1)和(II.2)的化合物具有一个或多个不对称中心，也有可能使用对映体混合物或非对映体混合物。本发明的方法可用式(II.1)和(II.2)的化合物的混合物进行。
根据本发明，该方法根据变体1实施，其中选自通式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇在化合物A)存在下用于该反应。可用的化合物A)优选包括线性或支化一元C1-C12-链烷羧酸的酐。此类酐的实例是乙酸酐、丙酸酐、异丙酸酐、丁酸酐、正戊酸酐、甲酸和乙酸的混合酐等。尤其优选的是具有最多5个碳原子的链烷单羧酸的对称酐。同样合适的是线性或支化一元C3-C12-链烯羧酸的酐。这些的实例是(甲基)丙烯酸酐、巴豆酸酐和异巴豆酸酐。同样合适的是线性或支化二元C4-C20-链烷羧酸的酐，例如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十四烷二酸、十五烷二酸、十六烷二酸、十七烷二酸、十八烷二酸的酐。同样合适的是线性或支化二元C4-C20-链烯羧酸的酐，例如马来酸酐或衣康酸酐。同样合适的是脂环族C7-C20-二羧酸的酐，如环戊烷二羧酸酐或环己烷羧酸酐。同样合适的是芳族C8-C20-二羧酸的酐，如邻苯二甲酸酐、1,8-萘甲酸酐或2,3-萘甲酸酐。特别优选使用乙酸酐、丙酸酐、异丙酸酐、丁酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐或邻苯二甲酸酐，尤其是乙酸酐。
合适的化合物A)同样是式(III.1)和(III.2)的酯。在本发明的方法中，双键排列在末端位置(式(III.1)的化合物)还是双键排列在内部位置(式(III.2)的化合物)并不重要。因此，也有可能使用式(III.1)和(III.2)的化合物的混合物。但是，通常不使用式(III.1)和(III.2)的化合物的混合物。
优选的是其中R3和R4基团相同或不同并且为氢、线性或支化C1-C16-烷基、具有一个或两个非共轭双键的线性或支化C2-C16-烯基，或R3和R4与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基的式(III.1)和(III.2)的化合物。或者，在式(III.1)和(III.2)的化合物中，R3和R4与它们键合至的碳原子一起优选形成未取代的C5-C7-环烷基。在式(III.1)和(III.2)的化合物中，R5优选是氢或C1-C4-烷基。R5尤其是C1-C2-烷基。特别优选的是乙酸烯丙酯。
同样优选作为化合物A)的是由用作羰基化的反应物的式(II.1)或(II.2)的醇衍生的式(III.1)或(III.2)的酯。根据本发明特别优选的式(III.1)的酯是线性或支化一元C1-C3-链烷羧酸和选自3-甲基-1-戊烯-3-醇、1-庚烯-3-醇、1-乙烯基环己醇、芳樟醇和橙花叔醇的醇的酯。尤其优选的是乙酸芳樟酯和乙酸橙花叔醇酯，尤其是6E-乙酸橙花叔醇酯。根据本发明特别优选的式(III.2)的化合物是乙酸法呢醇酯。
如果式(III.1)和(III.2)的化合物具有一个或多个不对称中心，也有可能使用对映体混合物或非对映体混合物。
在其中选自通式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇用于该反应的变体1中，根据本发明在基于所用烯丙醇计亚化学计算量的化合物A)存在下实施羰基化，即化合物A)的摩尔量小于烯丙醇的摩尔量。化合物A)与选自式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇的摩尔比通常为0.001:1至大约0.95:1。优选地，基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计，化合物A)的总量不大于50摩尔％，优选不大于40摩尔％，优选不大于30摩尔％。在0.1:1至0.35:1，尤其是0.15:1至0.30:1的范围内的摩尔比特别优选。
在本发明的制备式(I)的羧酸的方法中，加入的酐的效果等同于加入的式(III.1)和(III.2)的酰化烯丙醇的效果。
此外，可以适当的是在亲核试剂存在下进行根据变体1的羰基化。亲核试剂的实例是4-(C1-C4-烷基)吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶和4-(二(C1-C4-烷基)氨基)吡啶。合适的4-(C1-C4-烷基)吡啶是4-甲基吡啶和4-乙基吡啶。合适的4-(二(C1-C4-烷基)氨基)-吡啶是4-(二甲基氨基)吡啶和4-(二乙基氨基)吡啶，尤其是4-二甲基氨基吡啶。通常，选自4-(C1-C4-烷基)吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶和4-(二(C1-C4-烷基)氨基)吡啶的亲核试剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计0.01至5摩尔％，优选0.05至2摩尔％，尤其是0.1至1摩尔％的量使用。
除非明确地另行指明，关于包含至少一种通式(I)的不饱和羧酸的组合物的制备的下列注释涉及本发明的方法的所有变体(变体1、变体2和变体3)。
在所有变体中，一氧化碳量的上限取决于经济原因，尽管过量使用不会不利地影响该反应。有利地，一氧化碳过量使用。一氧化碳通常以每单位化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量或每单位化合物(IV.1)和(IV.2)的总摩尔量至少1.1摩尔的量使用。
羰基化(通过所有变体)根据本发明在包含至少一种元素周期表第8、9或10族的金属的过渡金属催化剂存在下进行。所用过渡金属优选是钯、钌、铑、铱和铁，更优选钯。
通常，过渡金属催化剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总量计或基于化合物(IV.1)和(IV.2)的总量计不大于0.5摩尔％，特别是0.001至0.3摩尔％的量使用。
根据本发明，另外使用至少一种有机磷化合物作为配体。合适的有机磷化合物是单齿和双齿磷配体。有机磷化合物的性质原则上不重要，因此通常建议使用便宜的式(V)的叔单齿膦
Figure BDA0002172691070000221
其中
R7、R8和R9独立地选自未取代和取代的烷基、未取代和取代的环烷基、未取代和取代的杂环基、未取代和取代的芳基和未取代和取代的杂芳基。
优选地，R7、R8和R9独立地为
-未取代或被苯基取代的C1-C18-烷基；
-未取代或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C5-C8-环烷基；
-未取代或被1、2或3个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二(C1-C4-二烷基)氨基、SO3H或SO3M取代的C6-C10-芳基，其中M是Li、Na、K、NH4；
-被1、2或3个选自氟、氯和C1-C10-氟烷基的基团取代的C6-C10-芳基；
-除碳原子外还包含氮原子或氧原子作为环成员的5-或6元饱和杂环基；
-C5-C8-环烷基；或
-除碳原子外还包含选自氮和氧的杂原子的5-或6元杂芳基。
优选的式(V)的膦的实例是三烷基膦、三芳基膦、二烷基芳基膦、烷基二芳基膦、环烷基二芳基膦、二环烷基芳基膦和三环烷基膦。优选的式(V)的膦的实例同样是三杂环基膦和三杂芳基膦。优选的三烷基膦的实例是三乙基膦、三-正丁基膦、三-叔丁基膦、三苄基膦等。优选的三环烷基膦的实例是三(环戊基)膦、三(环己基)膦等。优选的三芳基膦的实例是三苯基膦、三(对甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(邻甲苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(对二甲基氨基苯基)膦、三(间-磺酸根合苯基钠)膦(tri(sodium meta-sulfonatophenyl)phosphine)、二苯基(2-磺酸根合苯基)膦(diphenyl(2-sulfonatophenyl)phosphine)、三(1-萘基)膦和二苯基-2-吡啶基膦。优选的二烷基芳基膦的实例是二甲基苯基膦和二-叔丁基苯基膦。优选的烷基二芳基膦的实例是乙基二苯基膦和异丙基二苯基膦。优选的环烷基二芳基膦的一个实例是环己基二苯基膦。优选的二环烷基芳基膦的一个实例是二环己基苯基膦。优选的三芳基膦的进一步实例是三(邻甲氧基苯基)膦、三(间甲氧基苯基)膦、三(对氟苯基)膦、三(间氟苯基)膦、三(邻氟苯基)膦、三(对氯苯基)膦、三(间氯苯基)膦、三(五氟苯基)膦、三(对三氟甲基苯基)膦、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦、二苯基(邻甲氧基苯基)膦、二苯基(邻甲基苯基)膦、三(3,5-二甲基苯基)膦和三-2-萘基膦。优选的三杂芳基膦的一个实例是三(邻呋喃基)膦。优选的三烷基膦的另一实例是三异丁基膦。优选的三杂环基膦的一个实例是三(1-吡咯烷基)膦。尤其优选的是三苯基膦、二-叔丁基苯基膦、环己基二苯基膦、二环己基苯基膦、三(对甲苯基)膦和三(环己基)膦。
合适的双齿膦配体是2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、1,2-双(二-叔丁基膦基甲基)苯、1,2-双(二-叔戊基膦基甲基)苯和1,2-双(二-叔丁基膦基甲基)萘。
此外，可适当的是在游离形式，即没有键合在络合物内的式(V)的膦和/或双齿膦存在下进行该反应。
有机磷化合物与过渡金属的摩尔比通常为1:1至10:1，优选2:1至5:1。具体而言，式(V)的有机磷化合物与过渡金属的摩尔比通常为1:1至10:1，优选2:1至5:1。
有利的是在隔绝大气氧或降低的大气氧含量下进行羰基化。
除上文作为配体描述的有机磷化合物外，根据本发明使用的羰基化催化剂还可包括至少一种附加配体，优选选自卤化物、胺、乙酸酯、羧酸酯、乙酰丙酮化物、芳基-或烷基磺酸酯、氢化物、CO、烯烃、二烯、环烯烃、腈、含N的杂环、芳族化合物和杂芳族化合物、醚和单齿次膦酸酯(phosphinite)、亚膦酸酯(phosphonite)、亚磷酰胺(phosphoramidite)和亚磷酸酯配体。特别合适的附加配体是羰基、乙酸酯、乙酰丙酮化物和环烯烃，如环辛二烯或降冰片二烯。卤化物同样合适，尤其是氯化物和溴化物。
合适的过渡金属源相当通常是过渡金属、过渡金属化合物和过渡金属络合物，由其在反应区中的羰基化条件下原位形成羰基化催化剂。
提到的过渡金属的合适的化合物尤其是可溶于所选反应介质的那些，例如盐或与合适配体(例如羰基、乙酰丙酮化物、羟基、环辛二烯、降冰片二烯、环辛烯、甲氧基、乙酰基或其它脂族或芳族羧酸酯)的络合物。在本发明的方法中优选的过渡金属化合物是Ru(II)、Ru(III)、Ru(IV)、Ru(0)、Rh(I)、Rh(III)、Rh(0)、Ir(I)、Ir(III)、Ir(IV)、lr(0)化合物、Pd(Il)、Pd(IV)、Pd(0)、Pt(II)、Pt(IV)、Pt(0)化合物和Fe(II)和Fe(III)化合物。
合适的钌盐是例如氯化钌(III)、氧化钌(IV)、氧化钌(VI)或氧化钌(VIII)、钌-氧酸的碱金属盐，如K2RuO4或KRuO4，或钌的络合物。这些包括金属羰基化合物，如十二碳羰基三钌或十八碳羰基六钌，或其中CO已被式PR7R8R9的配体部分替代的混合形式，如Ru(CO)3(P(C6H5)3)2或三(乙酰丙酮)钌(III)。
合适的钯化合物或络合物的过渡金属源的实例包括乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、硝酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、钯(0)二亚苄基丙酮络合物、四(三苯基膦)钯(0)、双(三-邻甲苯基膦)钯(0)、丙酸钯(II)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)、硝酸钯(II)、二氯化双(乙腈)钯(II)、二氯化双(苯甲腈)钯(II)。
适合作为过渡金属源的铑化合物或络合物的实例包括铑(II)和铑(III)盐，如铑(II)或铑(III)羧酸盐、铑(II)和铑(III)乙酸盐等。另外合适的是铑络合物，如双羰基乙酰丙酮铑、乙酰丙酮双乙烯铑(I)、乙酰丙酮环辛二烯基铑(I)、乙酰丙酮降冰片二烯基铑(I)、乙酰丙酮羰基三苯基膦铑(I)、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16等。
适合作为过渡金属源的铁化合物是Fe2(CO)10、Fe2(CO)9、三(乙酰丙酮)铁(III)。
所用催化剂可均匀溶解在液体反应介质中或在多相反应的情况下，可作为所谓的均相催化剂溶解在反应介质的液相中，或可作为所谓的多相催化剂为负载或非负载形式。
如果该转化在不存在附加共反应物的情况下进行，获得式(I)的酸。所得式(I)的酸可通过本身为本领域技术人员已知的方法，例如通过蒸馏从反应混合物中取出，并且剩余催化剂可用于进一步的反应。也可从反应混合物中萃取获得式(I)的酸。
羰基化(在所有变体中)可在存在或不存在碱的情况下进行。碱不同于亲核试剂。合适的碱是无机和有机碱。优选的无机碱的实例是碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐。优选的碱金属是钠和钾，特别优选的是钠。优选的碱土金属是镁和钙。合适的碱同样是选自4-(C1-C4-烷基)吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶和4-(二-(C1-C4-烷基)氨基)吡啶如4-(二甲基氨基)吡啶的亲核试剂以外的有机碱。碱，例如附加的胺的存在促进通式(I)的羧酸的盐的形成，从而显著改进转化率。此外，在反应条件下由酐形成的酸被该碱中和或缓冲。还有可能由式(I)的羧酸的盐通过热手段，例如通过反应输出物的蒸馏或通过酸化生成游离酸。优选在亲核试剂如4-(二甲基氨基)吡啶以外的胺存在下实施羰基化。更特别使用叔胺或碱性N-杂芳族化合物。
叔胺的实例包括三烷基胺，尤其是三(C1-C15-烷基)胺，如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、三己基胺、三辛基胺、十三烷基胺、N,N-二甲基乙基胺、二甲基丙基胺或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；芳胺，如二甲基苯胺或三苄胺；环胺，如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N'-二甲基哌嗪。其中优选的是三烷基胺，如三乙基胺。同样合适的是N-杂芳族化合物，如吡啶、N-甲基咪唑或喹啉。选自4-(C1-C4-烷基)吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶和4-(二-(C1-C4-烷基)氨基)吡啶如4-(二甲基氨基)-吡啶的亲核试剂以外的碱通常以0.8摩尔至1.2摩尔/摩尔化合物(I)的量使用。
尤其在胺存在下羰基化的情况下，反应混合物的酸化和萃取是获得游离酸的合适方法。或者，可通过蒸馏从反应混合物中分离游离酸，因为式(I)的不饱和酸的盐在热的作用下分解以产生式(I)的游离不饱和酸和胺。
羰基化(在所有变体中)可在存在或不存在外加惰性溶剂的情况下进行。惰性溶剂被理解为是指在反应条件下不与所用化合物(即反应物、产物和催化剂)化学反应的溶剂。合适的惰性溶剂是非质子有机溶剂，例如芳烃，如甲苯或二甲苯，脂环族烃，如环己烷，和环醚，如四氢呋喃或二氧杂环己烷。出于实际原因，羰基化优选在不存在惰性溶剂的情况下进行。但是，如果所用反应物在反应条件下微溶，则使用溶剂是可取的。
羰基化可连续、半连续或分批进行。
压力(在所有变体中)可在宽范围内选择，例如大气压至不大于90巴，优选至不大于30巴，更优选至不大于25巴，更优选不大于20巴，尤其不大于15巴。合适的压力范围是例如1.1至90巴、1.1至30巴、2至20巴、5至15巴。
反应温度(在所有变体中)可在室温(25℃)至100℃的宽范围内选择，但其优选不大于80℃，尤其是不大于75℃。
在本发明的方法的一个具体实施方案中，羰基化在不大于90℃的温度下和在不大于20巴的压力下实施。
合适的耐压反应器同样是本领域技术人员已知的并例如描述在Ullmanns
Figure BDA0002172691070000261
der technischen Chemie[Ullmann’s Encyclopedia of IndustrialChemistry],第1卷,第3版,1951,第769页及其后中。一般而言，可视需要配备搅拌装置和内衬的高压釜用于本发明的方法。
根据本发明使用的催化剂可通过本领域技术人员已知的常规方法从羰基化反应的输出物中分离并可再用于羰基化。
可通过本领域技术人员已知的常规方法对反应混合物施以后处理。为此，可对在羰基化中获得的反应混合物施以至少一个后处理步骤以除去至少一种下列组分：
-羰基化催化剂，
-未转化的式(II.1)和(II.2)或(IV.1)和(IV.2)的化合物，
-式(I)的化合物以外的反应产物，
-溶剂。
本发明的另一实施方案(变体2)涉及，如上文解释，选自式(IV.1)和(IV.2)的化合物的酰化烯丙醇的羰基化以产生式(I)的相应C1扩展不饱和羧酸或其盐，其包括选自式(IV.1)和(IV.2)的化合物的化合物与一氧化碳在包含至少一种元素周期表的第8、9或10族的金属的过渡金属催化剂存在下的反应，其中所述反应还在至少一种有机磷化合物作为配体存在下和在水存在下实施并且其中所述反应在不大于100℃的温度下实施。
在本发明的方法中优选的式(IV.1)和(IV.2)的化合物是其中R1和R2基团相同或不同并且为氢、线性或支化C1-C16-烷基、具有一个或两个非共轭双键的线性或支化C2-C16-烯基，或R1和R2与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基的那些。
尤其优选的是具有萜烯类烃基的的式(IV.1)和(IV.2)的化合物。R1优选是线性或支化C6-C16-烷基或具有一个或两个非共轭双键的线性或支化C6-C16-烯基。R2优选是氢或C1-C4-烷基，尤其是C1-C2-烷基。R6优选是C1-C2-烷基。根据本发明特别优选的是线性或支化一元C1-C3-链烷羧酸和选自3-甲基-1-戊烯-3-醇、1-庚烯-3-醇、1-乙烯基环己醇、芳樟醇和橙花叔醇的烯丙醇的酯。根据本发明特别优选的是乙酸芳樟酯和乙酸橙花叔醇酯，尤其是6E-乙酸橙花叔醇酯。根据本发明特别优选的式(IV.2)的化合物是乙酸法呢醇酯。
如果式(IV.1)和(IV.2)的化合物具有一个或多个不对称中心，也有可能使用对映体混合物或非对映体混合物。本发明的方法可用式(IV.1)和(IV.2)的化合物的混合物进行。但是，优选使用式(IV.1)或式(IV.2)的化合物。
式(IV.1)的化合物例如可通过用式(II.1)的烯丙醇将式R6-C(O)OH的羧酸酯化获得，和式(IV.2)的化合物，例如通过用式(II.2)的烯丙醇将式R6-C(O)OH的羧酸酯化获得。
根据本发明，在水存在下实施羰基化。水与式(IV.1)和(IV.2)的化合物的总摩尔量的摩尔比通常为1:1至10:1，但优选为1.1:1至3:1。
关于合适的过渡金属催化剂、合适的作为配体的有机磷化合物、反应温度、反应压力、反应时间、溶剂的使用、亲核试剂的使用、亲核试剂以外的碱的使用，尤其是4-(二甲基氨基)吡啶以外的胺的使用和反应装置，参考上文的叙述。
本发明的另一实施方案(变体3)涉及，如上所述，通式(II.1)和(II.2)的化合物的羰基化以产生式(I)的相应C1扩展不饱和羧酸或其盐，其包括选自式(II.1)和(II.2)的化合物的化合物与一氧化碳在包含至少一种元素周期表的第8、9和10族的金属的过渡金属催化剂存在下的反应，其中所述反应还在至少一种有机磷化合物作为配体存在下和在基于烯丙醇计亚化学计算量的化合物B)存在下实施并且其中所述反应在不大于100℃的温度下实施。在化合物B)中，R10和R11优选具有相同含义。可用的化合物B)优选包括甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯基磺酸酐、对甲苯磺酸酐、4-溴苯基磺酸酐和4-硝基苯基磺酸酐。
在其中选自通式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇用于反应的变体3中，根据本发明在基于所用烯丙醇计亚化学计算量的化合物B)存在下实施羰基化，意味着化合物B)的摩尔量小于烯丙醇的摩尔量。化合物B)与选自式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇的摩尔比通常为0.001:1至大约0.95:1。优选地，基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计，化合物B)的总量不大于50摩尔％，优选不大于40摩尔％。在0.1:1至0.35:1，尤其是0.15:1至0.30:1的范围内的摩尔比特别优选。
在通过变体3制备式(I)的羧酸的本发明的方法中，加入的磺酸酐的效果等同于在变体1中加入的化合物A)的效果。
关于合适的过渡金属催化剂、合适的作为配体的有机磷化合物、反应温度、反应压力、反应时间、溶剂的使用、亲核试剂的使用、亲核试剂以外的碱的使用和反应装置，参考上文的叙述。
通过变体3的羰基化优选在不大于100℃的温度下和在不大于30巴的压力下实施。
在本发明的方法的变体1、2和3中，有可能在温和反应条件下由商业物质，如法呢醇或橙花叔醇以高收率获得均法呢酸(homofarnesylic acid)。
更特别地，本发明的方法适用于在温和反应条件下由芳樟醇制备E/Z-4,8-二甲基-3,7-壬二烯酸。
更特别地，本发明的方法同样适用于由E-橙花叔醇以80:20至50:50，优选70:30至55:45的重量比制备(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐。所得异构体混合物中的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的比例通常高于(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的比例。可对所得组合物施以一种异构体的至少部分富集。
在根据变体1、2和3的方法中，一般而言，当式(I)中的R1和R2具有不同含义时，获得式(I)的E/Z异构体混合物或其盐。式(I)的E/Z异构体混合物包含式(I-E)的3-(E)酸和式(I-Z)的3-(Z)酸
Figure BDA0002172691070000291
其中R1和R2具有不同定义且R1具有根据IUPAC的较高优先级。
通常，这两种异构体仅一种是有价值的产品。优选对通过本发明的方法获得的式(I)的E/Z异构体混合物施以一种异构体的至少部分富集。可通过色谱法或蒸馏或如EP17157974.1中所述实施这种混合物的可能的异构体分离以部分富集一种异构体。
有价值的产品通常是式(I-E)的3-(E)酸，而非同样以显著量获得的式(I-Z)的3-(Z)酸。
因此在经济上可取的是，首先从包含式I的E/Z异构体混合物的根据本发明获得的组合物中分离至少一部分式(I-E)的3-(E)酸，并将不想要的式(I-Z)的3-(Z)酸至少部分转化成有价值的产品，即转化成式(I-E)的3-(E)酸。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制备式(I)的E/Z异构体混合物的方法包含下列附加步骤：
(1)在醇和脂肪酶存在下对包含式(I)的E/Z异构体混合物的组合物施以酶催化的酯化，其中将式(I-E)的3-(E)酸至少部分转化成3-(E)酯，以获得包含3-(E)酯、未转化的式(I-E)的3-(E)酸和未转化的式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物；
(2)将(1)中获得的组合物分离以获得贫化式(I-E)的3-(E)酸并富集式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物，和获得包含3-(E)酯的组合物；
(3)对(2)中获得的贫化式(I-E)的3-(E)酸并富集式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物施以异构化以提高式(I-E)的3-(E)酸的含量；和
(4)任选地，将(2)中获得的3-(E)酯裂解以获得式(I-E)的3-(E)酸。
3-(E)-不饱和羧酸和3-(Z)-不饱和羧酸的混合物与醇的酶法催化的酯化方法是例如EP 17157974.1中已知的。
许多脂肪酶能以高底物选择性催化酯化。优选地，脂肪酶是南极假丝酵母脂肪酶(Candida antarctica lipase，CALB)或固定在聚合物载体，如Novozym
Figure BDA0002172691070000301
上的形式。酶催化的酯化优选在脂族醇存在下进行。合适的脂族醇是C1-C20-链烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇和正辛醇。酶催化的酯化可任选在稀释剂或溶剂存在下进行。合适的稀释剂或溶剂的实例尤其是脂族烃，如己烷、环己烷、庚烷、辛烷；芳烃，例如甲苯、二甲苯；二烷基醚，如甲基叔丁基醚和二异丙基醚。通常每当量3-(E)酸使用1-5当量醇。该酯化通常在0至80℃范围内的温度下进行。
脂肪酶使得式(I-E)的3-(E)酸与醇的酯化比相应的式(I-Z)的3-(Z)酸快得多。因此，获得可分离的组合物，其包含3-(E)酯、未转化的式(I-E)的3-(E)酸和未转化的式(I-Z)的3-(Z)酸。
在步骤(1)中获得的组合物可通过萃取或蒸馏分离。
在步骤(4)中，任选对在步骤(2)中分离的3-(E)酯施以酸-、碱-或酶-催化的酯裂解以获得式(I-E)的3-(E)酸或其盐。由于式(I-E)的化合物通常是有价值的产品，进行酯裂解是适当的。
在另一优选实施方案中，本发明的制备式(I)的E/Z异构体混合物的方法包含下列附加步骤：
(i)在醇存在下对包含式(I)的E/Z异构体混合物的组合物施以酯化以获得3-(E)酯和3-(Z)酯；
(ii)对(i)中获得的3-(E)酯和3-(Z)酯施以脂肪酶催化的酶法水解，其中脂肪酶至少部分裂解3-(E)酯以产生式(I-E)的3-(E)酸以获得包含式(I-E)的化合物的3-(E)酸、未转化的3-(E)酯和未转化的3-(Z)酯的组合物；
(iii)将(ii)中获得的组合物分离以获得包含式(I-E)的化合物的3-(E)酸的组合物，和获得包含未转化的3-(E)酯和未转化的3-(Z)酯的组合物；
(iv)对(iii)中获得并包含未转化的3-(E)酯和未转化的3-(Z)酯的组合物施以酯裂解以获得贫化式(I-E)的3-(E)酸或其盐并富集式(I-Z)的3-(Z)酸或其盐的组合物；和
(v)对(iv)中获得并贫化式(I-E)的3-(E)酸并富集式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物施以异构化以提高式(I-E)的3-(E)酸的含量。
优选地，步骤(i)中的酯化用脂族醇实施。合适的脂族醇是C1-C20-链烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇和正辛醇。该酯化可在酸、碱或酶催化下进行。该酯化通常在0至80℃范围内的温度下进行。
3-(E)-不饱和羧酸和3-(Z)-不饱和羧酸的混合物在水存在下的酶法催化的酯裂解方法是例如EP 17157974.1中已知的。
许多脂肪酶能以高底物选择性催化酯裂解。在步骤(ii)中，在水和脂肪酶存在下对步骤(i)中获得的组合物施以酶催化的酯裂解以获得包含式(I-E)的3-(E)酸、未转化的3-(E)酯和未转化的3-(Z)酯的组合物。该脂肪酶优选是南极假丝酵母脂肪酶(CALB)或固定在聚合物载体，如Novozym
Figure BDA0002172691070000311
上的形式。
在步骤(ii)中获得的组合物可通过蒸馏或萃取分离。这产生包含式(I-E)的3-(E)酸的组合物。同样获得包含3-(E)酯和3-(Z)酯的组合物。
步骤(iv)中的酯裂解可在酸、碱或酶催化下实施。这产生包含式(I-E)的3-(E)酸或其盐和式(I-Z)的3-(Z)酸或其盐的组合物，其与步骤(i)中所用的组合物相比具有降低的式(I-E)的3-(E)酸的含量和提高的式(I-Z)的3-(Z)酸的含量。
在上述方法的步骤(3)和(v)中，对所得组合物施以式(I-Z)的3-(Z)酸的异构化成式(I-E)的3-(E)酸，以提高有价值的产品的比例。该异构化优选在有机酸的酐和碱存在下实施。合适的酐是脂族C1-C12单羧酸的酐、脂族C4-C20二羧酸的酐、脂环族C7-C20二羧酸的酐、芳族C8-C20二羧酸的酐、脂族磺酸的酐和芳族磺酸的酐。合适的碱是碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、胺、碱性N-杂芳族化合物、碱性离子交换剂及其混合物。该异构化优选在有机酸的酐和碱存在下实施。该方法可有利地在60至175℃，优选70至160℃的温度下进行。
压力不重要。因此，该异构化可在升高的压力、降低的压力或大气压下进行。当使用在标准压力下的沸点低于反应温度的碱和/或酐时，适当地在压力反应器中进行该方法。有利地，也可在本发明的方法的条件下进行该异构化。有利地，该异构化不要求存在过渡金属催化剂。
可对通过本发明的方法获得的通式(I)的化合物施以还原以将酸或酯基团转化成相应的醇。在一个具体实施方案中，首先，例如如上所述，对可如上所述获得的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的混合物施以分离以获得(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸，并对(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸施以还原以获得(3E,7E)-均法呢醇((3E,7E)-homofarnesol)(VI)
Figure BDA0002172691070000321
(3E,7E)-均法呢醇((3E,7E)-homofarnesol)(VI)同样是用于制备芳香化学品的重要中间体。
本发明进一步提供(-)-降龙涎香醚的制备。可如下列图式1中所示由立体异构纯的(3E/7E)-均法呢酸((3E/7E)-homofarnesylic acid)通过已知方法进行制备。
图式1:
Figure BDA0002172691070000331
在此完全参考EP 16156410、WO 2010/139719和WO 2012/066059的公开内容，它们描述了使用环化酶的不饱和底物(例如萜烯类的烃)的生物催化环化。
香紫苏内酯(VII)可以例如通过根据本发明制备的(3E/7E)-均法呢酸((3E/7E)-homofarnesylic acid)的环化酶催化的转化获得。然后可将香紫苏内酯(VII)化学还原，例如通过与LiAlH4或NaBH4反应，以获得降龙涎香醚-1,4-二醇(ambrox-1,4-diol)(参见Mookherjee等人；Perfumer and Flavourist(1990),15:27)。然后可通过已知方法将降龙涎香醚-1,4-二醇(Ambrox-1,4-diol)进一步转化成(-)-降龙涎香醚。
能够实现对末端羧酸基团氢化的良好选择性以获得相应醇的氢化催化剂同样是本领域技术人员已知的。基本可避免化合物(I)中存在的双键的氢化和异构化。
同样已知的是(3E,7E)-均法呢醇((3E,7E)-homofarnesol)环化成降龙涎香醚，存在酶法环化和化学环化的描述。在这方面，参考下列文献的公开内容：
P.F.Vlad等人Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,Engl.Transl.1991,746描述了使用超酸(在2-硝基丙烷中的氟磺酸)的环化反应。另一合适的方法包括H.Yamamoto等人J.Am.Chem.Soc.2002,3647所述均法呢基三乙基甲硅烷基醚(homofarnesyl triethylsilyl ether)在O-(o-氟苄基)联萘酚(O-(o-fluorobenzyl)binol)和SnCl4存在下的对映选择性多烯环化。
优选的是如WO 2010/139719中所述的生物催化环化。据此，步骤d1)中的环化在具有均法呢醇-降龙涎香醚(homofarnesol-ambrox)环化酶活性的多肽作为酶存在下进行。
对于通过这一变体制备(-)-降龙涎香醚，使均法呢醇(homofarnesol)与均法呢醇-降龙涎香醚精(homofarnesol-ambroxan)环化酶接触和/或用均法呢醇-降龙涎香醚精(homofarnesol-ambroxan)环化酶培养，然后分离形成的降龙涎香醚。
在一个实施方案中，使均法呢醇(homofarnesol)与在介质中的均法呢醇-降龙涎香醚精(homofarnesol-ambroxan)环化酶接触和/或用其培养以在环化酶存在下将均法呢醇(homofarnesol)转化成降龙涎香醚。优选地，该介质是水性反应介质。该水性反应介质优选是通常具有优选5至8的pH的缓冲溶液。所用缓冲剂可以是柠檬酸盐、磷酸盐、TRIS(三(羟甲基)氨基甲烷)或MES(2-(N-吗啉基)乙磺酸)缓冲剂。此外，该反应介质可包含附加添加剂，例如清洁剂(例如牛磺脱氧胆酸盐)。
均法呢醇(homofarnesol)优选以5至100mM，更优选15至25mM的浓度用于该酶促反应。这一反应可连续或分批进行。
该酶促环化适当地在比所用环化酶的失活温度低的反应温度下进行。步骤d1)中的反应温度优选在-10至100℃，更优选0至80℃，特别是15至60℃，尤其是20至40℃的范围内。
降龙涎香醚反应产物可用有机溶剂萃取并任选蒸馏以提纯。下面指定合适的溶剂。
除单相水性体系外，也有可能使用两相体系。在这一变体中，有可能将形成的降龙涎香醚富集在非水相中以将其分离。此处的第二个相优选选自离子液体和有机水不混溶溶剂。在反应后，在有机相中的降龙涎香醚容易与包含生物催化剂的水相分离。非水反应介质被理解为是指包含基于液体反应介质的总重量计少于1重量％，优选少于0.5重量％的水的反应介质。更特别地，该反应可在有机溶剂中进行。合适的有机溶剂是例如优选具有5至8个碳原子的脂族烃，如戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷或环辛烷，优选具有1或2个碳原子的卤代脂族烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷，芳烃，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯，优选具有4至8个碳原子的脂族无环和环状醚或醇，如乙醇、异丙醇、二乙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、四氢呋喃，或酯，如乙酸乙酯或乙酸正丁基酯，或酮，如甲基异丁基酮或二氧杂环己烷或其混合物。特别优选使用上文提到的庚烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯。
合适的酶描述在WO 2010/139719中，其全文经此引用并入本文。据此，该酶是通过核酸分子编码的多肽，该核酸分子包含至少一个选自下列的核酸分子：
a)编码包含SEQ ID NO 2、5、6、7、8、9、10或11的多肽的核酸分子；b)包含至少一种具有SEQ ID NO 1中所示的序列的多肽的核酸分子；c)编码其序列与序列SEQ ID NO 2、5、6、7、8、9、10或11具有至少46％同一性的多肽的核酸分子；d)根据(a)至(c)的核酸分子，其是根据SEQ ID NO 2、5、6、7、8、9、10或11的序列的功能等同多肽或片段；e)编码通过借助根据序列No.3和4的引物扩增来自cDNA库或来自基因组DNA的核酸分子或借助从头合成化学合成核酸分子而得的具有均法呢醇-降龙涎香醚精(homofarnesol-ambroxan)环化酶活性的功能等同多肽的核酸分子；f)编码在严格条件下与根据(a)至(c)的核酸分子杂交的具有均法呢醇-降龙涎香醚精(homofarnesol-ambroxan)环化酶活性的功能等同多肽的核酸分子；g)编码可使用根据(a)至(c)的核酸分子或至少15nt，优选20nt、30nt、50nt、100nt、200nt或500nt的其片段作为探针在严格杂交条件下从DNA库中分离的具有均法呢醇-降龙涎香醚精(homofarnesol-ambroxan)环化酶活性的功能等同多肽的核酸分子；和h)编码具有均法呢醇-降龙涎香醚精(homofarnesol-ambroxan)环化酶活性的功能等同多肽的核酸分子，其中该多肽的序列与序列SEQ ID NO 2、5、6、7、8、9、10或11具有至少46％的同一性；i)编码具有均法呢醇-降龙涎香醚精(homofarnesol-ambroxan)环化酶活性的功能等同多肽的核酸分子，其中该多肽用选自a)至h)中描述的那些的核酸分子编码并已借助单克隆抗体分离或可借助单克隆抗体分离；j)编码具有均法呢醇-降龙涎香醚精(homofarnesol-ambroxan)环化酶活性的功能等同多肽的核酸分子，其中该多肽具有与由选自a)至h)中描述的那些的核酸分子编码的多肽相似或类似的结合位点。
尽管已有许多芳香化学品(香精和香料)及其制备方法，但始终需要新型组分以能够满足极其多样化的应用领域所需的大量性质，还需要简单合成途径以可提供它们。本发明的方法能够有效制备通式(I)的化合物，其可在新型和已知的芳香化学品，如(-)-降龙涎香醚的供应中充当有用的合成单元。在酸官能氢化后，有可能获得醇，其也可以是有用的合成单元并适合用作表面活性剂醇。
通过下列实施例详细阐释本发明。下列实施例证实可以有利地用不同反应物和过渡金属催化剂进行本发明。
缩写:
Ac2O代表乙酸酐；DMAP代表4-(二甲基氨基)吡啶；eq.代表当量；Fe(acac)3代表三(乙酰丙酮)铁(III)；area％代表面积百分比；GC代表气相色谱法；[Ir(COD)Cl]2代表二氯化双(1,5-环辛二烯)二铱(I)；MTBE代表甲基叔丁基醚；NEt3代表三乙胺；org.代表有机；P(Cy)3代表三环己基膦；Pd(acac)2代表双(乙酰丙酮)钯(II)；Pd(dba)2代表双(二亚苄基丙酮)钯(0)；Pd(OAc)2代表乙酸钯(II)；Rh(CO)2(acac)代表(乙酰丙酮)二羰基铑(I)；Ru(acac)3代表三(乙酰丙酮)钌(III)；Acid sel.代表酸选择性；THF代表四氢呋喃；TPP代表三苯基膦；rpm代表每分钟的转数。
借助GC、1H NMR和13C NMR分析识别产物。反应混合物的后处理不是最优化的。
实施例1:由芳樟醇开始的Pd催化羰基化
在氩气下在玻璃高压釜中最初装载乙酸钯(II)(19毫克，0.085毫摩尔)、三苯基膦(51毫克，0.195毫摩尔)和DMAP(49毫克，0.4毫摩尔)。在氩气对流中加入芳樟醇(10.8克，70毫摩尔)、三乙胺(6.9克，68毫摩尔)和乙酸酐(2克，20毫摩尔)。随后施加10巴CO并将该混合物在这一压力下和在内部温度60℃下在1000rpm下搅拌24小时。此后将该混合物冷却至室温并减压。反应输出物的GC分析得出94％的转化率，对E/Z-4,8-二甲基-3,7-壬二烯酸目标产物的选择性为62％。
在反应结束后，加入MTBE(25毫升)和NaOH水溶液(5％，70毫升)。分离相，水相用MTBE(2x 50毫升)洗涤。用H2SO4(20％)使水相达到pH＝1并用MTBE(3x 50毫升)萃取。合并来自酸性萃取的有机相，用水(3x 70毫升)洗涤至中性并经MgSO4干燥。在浓缩后，获得7.1克(56％)E/Z-4,8-二甲基-3,7-壬二烯酸，E/Z比为55:45(1H NMR)。NMR数据符合Snyder等人Angew.Chem.,121,2009,8039的数据。13C NMR(CDCl3),E-均月桂烯基羧酸(E-homomyrcenylcarboxylic acid):179.9,139.5,131.7,125.1,116.2,40.2,34.0,27.2,26.2,18.0,16.6；Z-均月桂烯基羧酸(Z-homomyrcenylcarboxylic acid):179.9,139.5,132.1,124.8,117.0,34.0,32.6,27.0,26.2,23.7,18.0.
实施例1.1-1.12:由芳樟醇开始的Pd催化羰基化
重复实施例1。用于芳樟醇的羰基化的原料、在24小时后的转化率和对E/Z-4,8-二甲基-3,7-壬二烯酸目标产物的选择性报道在表I中。
表I:芳樟醇的羰基化
Figure BDA0002172691070000371
Figure BDA0002172691070000381
a)加入10毫升吡啶而非NEt3；
b)加入10毫升THF而非NEt3；
c)加入10毫升甲苯而非NEt3；
d)加入10毫升二氧杂环己烷而非NEt3；
e)80℃而非60℃；
f)加入10毫升THF而非NEt3、100℃而非60℃；
g)加入10毫升THF而非NEt3、80℃而非60℃.
对比例1.10表明在EP 0146859的条件下(PdCl2/TPP)在不存在酐源时在10巴下没有实现转化，并且甚至在100℃下也最多极少转化成目标产物(对比例1.11)。对比例1.12表明在使用Pd(OAc)2的情况下在不存在酐源时仅实现极低转化。
实施例1.13-1.17:使用周期表的第8和9族的过渡金属催化剂由芳樟醇开始的羰基化
重复实施例1。用于芳樟醇的羰基化的原料、在24小时后的转化率和对目标产物(E/Z-4,8-二甲基-3,7-壬二烯酸)的选择性报道在表II中。
表II:芳樟醇的羰基化
Figure BDA0002172691070000391
实施例2:3-甲基-1-戊烯-3-醇的羰基化
在氩气下在玻璃高压釜中最初装载乙酸钯(II)(22毫克，0.1毫摩尔)、三苯基膦(52毫克，0.2毫摩尔)和DMAP(49毫克，0.4毫摩尔)。在氩气对流中加入3-甲基-1-戊烯-3-醇(6.7克，67毫摩尔)、三乙胺(6.7克，67毫摩尔)和乙酸酐(2克，20毫摩尔)。随后施加10巴CO并将该混合物在这一压力下和在内部温度60℃下在1000rpm下搅拌24小时。此后将该混合物冷却至室温并减压。反应输出物的GC分析得出70％的转化率，对E/Z-(4-甲基)-3-己烯酸目标产物的选择性为75％。
在反应结束后，加入MTBE(25毫升)和NaOH水溶液(5％，50毫升)。分离相，水相用MTBE(2x 25毫升)洗涤。用H2SO4(20％)使水相达到pH＝1并用MTBE(3x 25毫升)萃取。合并来自酸性萃取的有机相，用水(5x 25毫升)洗涤至中性并经MgSO4干燥。在浓缩后，作为浅黄色油获得2.3克(27％)E/Z-(4-甲基)-3-己烯酸，E/Z比为3:2(1H NMR)。13C NMR(d8-甲苯):E-(4-甲基)-3-己烯酸:179.7,140.8,114.5,33.7,32.5,16.1,12.6；Z-(4-甲基)-3-己烯酸:179.7,141.1,115.5,33.4,25.2,22.8,12.6.
实施例3:1-庚烯-3-醇的羰基化
在氩气下在玻璃高压釜中最初装载乙酸钯(II)(22毫克，0.1毫摩尔)、三苯基膦(52毫克，0.22毫摩尔)和DMAP(55毫克，0.45毫摩尔)。在氩气对流中加入1-庚烯-3-醇(7.6克，66毫摩尔)、三乙胺(6.7克，67毫摩尔)和乙酸酐(1.8克，17毫摩尔)。随后施加10巴CO并将该混合物在这一压力下和在内部温度60℃下在1000rpm下搅拌24小时。此后将该混合物冷却至室温并减压。反应输出物的GC分析得出75％的转化率，对E/Z-3-辛烯酸目标产物的选择性为50％。
在反应结束后，加入MTBE(25毫升)和NaOH水溶液(5％，50毫升)。分离相，水相用MTBE(2x 50毫升)洗涤。用H2SO4(大约20毫升，20％)使水相达到pH＝1并用MTBE(3x 50毫升)萃取。合并来自酸性萃取的有机相，用水(4x 50毫升)洗涤至中性并经MgSO4干燥。在浓缩后，获得2.4克(26％)E/Z-3-辛烯酸，E/Z比为78:22(1H NMR)。NMR数据符合来自Wirth等人Org.Lett.,9,2007,3169的数据。13C NMR(d8-甲苯),E-3-辛烯酸:179.4,135.0,121.4,38.0,32.5,31.6,22.6,14.1.
实施例4:E-橙花叔醇的羰基化
在氩气下在钢高压釜中最初装载乙酸钯(II)(46毫克，0.2毫摩尔)、三苯基膦(120毫克，0.46毫摩尔)和DMAP(56毫克，0.46毫摩尔)。在氩气对流中加入E-橙花叔醇(34克，152.6毫摩尔)、三乙胺(17克，167毫摩尔)和乙酸酐(3.6克，35毫摩尔)。随后施加10巴CO并将该混合物在这一压力下和在内部温度70℃下在1000rpm下搅拌24小时。在24小时后，将该混合物冷却至室温并减压。反应输出物的GC分析得出95％的转化率，对E/Z-均法呢酸(E/Z-homofarnesylic acid)目标产物的选择性为81％.
在反应结束后，粗产物通过Kugelrohr蒸馏(1毫巴，至170℃)提纯。这产生23克(61％)E/Z-均法呢酸(E/Z-homofarnesylic acid)，具有97％的纯度(GC)，E-均法呢酸(E-homofarnesylic acid):Z-均法呢酸(Z-homofarnesylic acid)的异构体比为64:36(GC)。
13C NMR(CDCl3):E-均法呢酸(E-homofarnesylic acid):179.1,139.8,135.4,131.4,124.4,123.8,114.9,33.6,39.8,39.6,26.8,25.8,26.4,17.8,16.5,16.1；Z-均法呢酸(Z-homofarnesylic acid):179.2,139.7,135.7,131.2,124.5,123.7,115.9,39.8,33.5,32.2,26.8,26.3,25.7,23.4,17.7,16.0.
重复实施例4。用于E-橙花叔醇的羰基化的原料、在24小时和6小时后的转化率和E/Z-均法呢酸(E/Z-homofarnesylic acid)目标产物的收率(两种异构体之和)报道在表III中。
表III:E-橙花叔醇的羰基化
Figure BDA0002172691070000411
a)NEt3量的一半；
b)23摩尔％的乙酸烯丙酯(CAS 591-87-7)而非Ac2O；
c)30摩尔％的E-乙酸橙花叔醇酯而非Ac2O；
d)30摩尔％的E-乙酸橙花叔醇酯而非Ac2O；
e)120℃；
f)THF代替NEt3；
g)0.3摩尔％的P(Cy)3而非TPP；
h)0.3摩尔％的三(对甲苯基)膦而非TPP；
i)0.3摩尔％的二(叔丁基)苯基膦而非TPP；
k)0.3摩尔％的环己基二苯基膦而非TPP；
#作为选择性和转化率的乘积经由GC area％测定的收率
实施例5:E-乙酸橙花叔醇酯的羰基化
在氩气下在钢高压釜中最初装载乙酸钯(II)(50毫克，0.22毫摩尔)、三苯基膦(130毫克，0.5毫摩尔)和DMAP(70毫克，0.57毫摩尔)。在氩气对流中加入E-乙酸橙花叔醇酯(42.5克，142毫摩尔)、三乙胺(9克，89毫摩尔)和水(2.8克，156毫摩尔)。随后施加10巴CO并将该混合物在这一压力下和在内部温度70℃下在1000rpm下搅拌24小时。此后将该混合物冷却至室温并减压。反应输出物的GC分析得出97％的转化率，对E/Z-均法呢酸(E/Z-homofarnesylic acid)的选择性为71％。E-均法呢酸(E-homofarnesylic acid):Z-均法呢酸(Z-homofarnesylic acid)的比率＝64:36(GC)。
重复实施例5。用于E-乙酸橙花叔醇酯的羰基化的原料、在4小时和24小时后的转化率和E/Z-均法呢酸(E/Z-homofarnesylic acid)目标产物的收率(两种异构体之和)报道在表IV中。
表IV:E-乙酸橙花叔醇酯的羰基化
Figure BDA0002172691070000431
实施例6:1-乙烯基环己醇的羰基化
在氩气下在玻璃高压釜中最初装载乙酸钯(II)(22毫克，0.1毫摩尔)、三苯基膦(54毫克，0.21毫摩尔)和DMAP(50毫克，0.41毫摩尔)。在氩气对流中加入1-乙烯基环己醇(8.35克，66毫摩尔)、三乙胺(6.7克，67毫摩尔)和乙酸酐(1.8克，17毫摩尔)并施加10巴CO。将该混合物在内部温度60℃下在1000rpm下搅拌20小时，使压力保持在10巴，并在48小时后将该混合物冷却至室温并减压。GC转化率:54％；对3-亚环己基丙酸的选择性:63％.
在反应结束后，加入MTBE(25毫升)和NaOH水溶液(5％，50毫升)。分离相，水相用MTBE(2x 50毫升)洗涤。用H2SO4(大约30毫升，20％)使水相达到pH＝1并用MTBE(3x 50毫升)萃取。合并来自酸性萃取的有机相，用水(4x 50毫升)洗涤至中性并经MgSO4干燥。浓缩产生3.1克(31％)3-亚环己基丙酸。13C NMR(d8-甲苯):180.0,143.8,112.9,37.5,33.3,29.4,29.0,28.1,27.4.
实施例7:包含E/Z-均法呢酸(E/Z-homofarnesylic acid)的组合物的异构体分离和异构化以富集E均法呢酸(E-homofarnesylic acid)
异构体分离:
将实施例4中获得的混合物溶解在正庚烷(100克)中，加入异丙醇(10克)和Novozym 435(0.5克)并将该混合物在60℃下搅拌大约17小时。然后滤除酶。在0℃的温度下，加入甲醇和水，并在低于10℃的温度下通过加入NaOH水溶液将反应混合物的pH调节到12-13。分离相，产生包含(3E,7E)-均法呢酸((3E,7E)-homofarnesylic acid)异丙酯作为主要组分的有机相和具有以68％:14％:17％:1％的比率(HPLC)包含3Z,7E-均法呢酸((3Z,7E)-homofarnesylic acid):3E,7E-均法呢酸((3E,7E)-homofarnesylic acid):2E,7E-均法呢酸((2E,7E-)-homofarnesylic acid):其它化合物的组成的水相。
异构化:
在氩气下在钢高压釜中最初装载乙酸钯(II)(22毫克，0.098毫摩尔)、三苯基膦(58毫克，0.22毫摩尔)和DMAP(25毫克，0.2毫摩尔)。在氩气相对流中加入3Z,7E-均法呢酸((3Z,7E)-homofarnesylic acid):3E,7E-均法呢酸((3E,7E)-homofarnesylic acid):2E,7E-均法呢酸((2E,7E-)-homofarnesylic acid):其它化合物(以68％:14％:17％:1％的比率)的酸混合物(17.5克，51毫摩尔)、三乙胺(8.1克，80毫摩尔)和乙酸酐(1.7克，17毫摩尔)并注入CO至20巴。随后将该混合物在内部温度140℃下搅拌14小时(1000rpm)。在此过程中，使压力保持在20巴。此后冷却至室温并减压。这产生以22％:33％:21％:24％的比率(HPLC)包含3Z,7E-均法呢酸((3Z,7E)-homofarnesylic acid):3E,7E-均法呢酸((3E,7E)-homofarnesylic acid):2E,7E-均法呢酸((2E,7E-)-homofarnesylic acid):其它化合物的组合物。

Claims (80)

1.一种制备包含至少一种通式(I)的不饱和羧酸或其盐的组合物的方法
Figure FDA0003531694960000011
其中
R1是氢、线性或支化C1-C24-烷基、具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基、未取代的C5-C12-环烷基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C5-C12-环烷基或未取代的C6-C10-芳基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C6-C10-芳基，
R2是氢、线性或支化C1-C24-烷基或具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基，或
R1和R2与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或是带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基，
其中对选自通式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇
Figure FDA0003531694960000012
施以通过在包含至少一种元素周期表的第8、9和10族的金属的过渡金属催化剂存在下与一氧化碳反应的羰基化，其中所述反应还在至少一种有机磷化合物作为配体存在下和在基于烯丙醇计亚化学计算量的选自脂族C1-C12-单羧酸的酐、脂族C4-C20-二羧酸的酐、脂环族C7-C20-二羧酸的酐、芳族C8-C20-二羧酸的酐和式(III.1)和(III.2)的酰化烯丙醇的化合物A)存在下实施
Figure FDA0003531694960000021
其中
R3是氢、线性或支化C1-C24-烷基、具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基、未取代的C5-C12-环烷基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C5-C12-环烷基或未取代的C6-C10-芳基或被1、2或3个C1-C6-烷基取代的C6-C10-芳基，
R4是氢、线性或支化C1-C24-烷基或具有1、2、3或多于3个C-C双键的线性或支化C2-C24-烯基，或
R3和R4与它们键合至的碳原子一起形成未取代的C5-C7-环烷基或是带有1、2或3个线性或支化C1-C6-烷基的C5-C7-环烷基，
R5是C1-C5-烷基，
并且其中所述反应在不大于100℃的温度下实施；
或者
其中对选自通式(II.1)和(II.2)的化合物的烯丙醇
Figure FDA0003531694960000022
施以通过在包含至少一种元素周期表的第8、9和10族的金属的过渡金属催化剂存在下与一氧化碳反应的羰基化，其中所述反应还在至少一种有机磷化合物作为配体存在下和在基于烯丙醇计亚化学计算量的化合物B)存在下实施
Figure FDA0003531694960000023
其中
R10和R11互相独立地为C1-C6-烷基、C1-C6-氟烷基或未取代或被选自溴、硝基和C1-C4-烷基的取代基取代的苯基；
并且其中所述反应在不大于100℃的温度下实施。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在不大于30巴的压力下实施。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述羰基化不在外加氢卤酸存在下并且不在外加碱金属卤化物、碱土金属卤化物或卤化铵存在下进行。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述羰基化不在外加氢卤酸存在下并且不在外加碱金属卤化物、碱土金属卤化物或卤化铵存在下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中基于通式(II.1)和(II.2)的烯丙醇的总含量计或基于通式(IV.1)和(IV.2)的酯的总含量计，羰基化的反应混合物的卤化物含量不大于2摩尔％。
6.根据权利要求2所述的方法，其中基于通式(II.1)和(II.2)的烯丙醇的总含量计或基于通式(IV.1)和(IV.2)的酯的总含量计，羰基化的反应混合物的卤化物含量不大于2摩尔％。
7.根据权利要求3所述的方法，其中基于通式(II.1)和(II.2)的烯丙醇的总含量计或基于通式(IV.1)和(IV.2)的酯的总含量计，羰基化的反应混合物的卤化物含量不大于2摩尔％。
8.根据权利要求4所述的方法，其中基于通式(II.1)和(II.2)的烯丙醇的总含量计或基于通式(IV.1)和(IV.2)的酯的总含量计，羰基化的反应混合物的卤化物含量不大于2摩尔％。
9.根据权利要求5至8任一项所述的方法，其中基于通式(II.1)和(II.2)的烯丙醇的总含量计或基于通式(IV.1)和(IV.2)的酯的总含量计，羰基化的反应混合物的卤化物含量不大于1摩尔％。
10.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述化合物A)选自乙酸酐和乙酸烯丙酯。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物A)选自乙酸酐和乙酸烯丙酯。
12.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中所用的化合物A)是衍生自用作羰基化反应物的式(II.1)或(II.2)的醇的式(III.1)或(III.2)的酯。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所用的化合物A)是衍生自用作羰基化反应物的式(II.1)或(II.2)的醇的式(III.1)或(III.2)的酯。
14.根据权利要求1至8、11、13任一项所述的方法，其中所述反应还在选自4-(二(C1-C4-烷基)氨基)吡啶、4-(C1-C4-烷基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶的亲核试剂存在下实施。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述反应还在选自4-(二(C1-C4-烷基)氨基)吡啶、4-(C1-C4-烷基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶的亲核试剂存在下实施。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应还在选自4-(二(C1-C4-烷基)氨基)吡啶、4-(C1-C4-烷基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶的亲核试剂存在下实施。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述反应还在选自4-(二(C1-C4-烷基)氨基)吡啶、4-(C1-C4-烷基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶的亲核试剂存在下实施。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述亲核试剂是4-(二甲基氨基)吡啶。
19.根据权利要求15至17任一项所述的方法，其中所述亲核试剂是4-(二甲基氨基)吡啶。
20.根据权利要求14的方法，其中选自4-(二(C1-C4-烷基)氨基)吡啶、4-(C1-C4-烷基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶的亲核试剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计0.01至5摩尔％的量使用。
21.根据权利要求14的方法，其中选自4-(二(C1-C4-烷基)氨基)吡啶、4-(C1-C4-烷基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶的亲核试剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计0.05至2摩尔％的量使用。
22.根据权利要求14的方法，其中选自4-(二(C1-C4-烷基)氨基)吡啶、4-(C1-C4-烷基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶的亲核试剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计0.1至1摩尔％的量使用。
23.根据权利要求15至18任一项所述的方法，其中所述亲核试剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计0.01至5摩尔％的量使用。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述亲核试剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计0.05至2摩尔％的量使用。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述亲核试剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计0.1至1摩尔％的量使用。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述亲核试剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计0.01至5摩尔％的量使用。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述亲核试剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计0.05至2摩尔％的量使用。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述亲核试剂以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计0.1至1摩尔％的量使用。
29.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28任一项所述的方法，其中所述过渡金属以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计或基于化合物(IV.1)和(IV.2)的总摩尔量计不大于0.5摩尔％的量用于所述反应。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述过渡金属以基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计或基于化合物(IV.1)和(IV.2)的总摩尔量计不大于0.3摩尔％的量用于所述反应。
31.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30任一项所述的方法，其中所述过渡金属选自Pd、Ru、Rh、Ir和Fe作为过渡金属。
32.根据权利要求31所述的方法，其中使用Pd作为过渡金属。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述过渡金属选自Pd、Ru、Rh、Ir和Fe作为过渡金属。
34.根据权利要求33所述的方法，其中使用Pd作为过渡金属。
35.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34任一项所述的方法，其中所述有机磷化合物选自单齿和双齿膦。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述有机磷化合物选自三烷基膦、三芳基膦、二烷基芳基膦、烷基二芳基膦、环烷基二芳基膦、二环烷基芳基膦、三环烷基膦、三杂环基膦和三杂芳基膦。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述有机磷化合物是三苯基膦、二-叔丁基苯基膦、环己基二苯基膦、二环己基苯基膦、三(对甲苯基)膦或三环己基膦。
38.根据权利要求31所述的方法，其中所述有机磷化合物选自单齿和双齿膦。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述有机磷化合物选自三烷基膦、三芳基膦、二烷基芳基膦、烷基二芳基膦、环烷基二芳基膦、二环烷基芳基膦、三环烷基膦、三杂环基膦和三杂芳基膦。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述有机磷化合物是三苯基膦、二-叔丁基苯基膦、环己基二苯基膦、二环己基苯基膦、三(对甲苯基)膦或三环己基膦。
41.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34、36至40任一项所述的方法，其中基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计，化合物A)的总量不大于50摩尔％。
42.根据权利要求41所述的方法，其中基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计，化合物A)的总量不大于30摩尔％。
43.根据权利要求35所述的方法，其中基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计，化合物A)的总量不大于50摩尔％。
44.根据权利要求43所述的方法，其中基于化合物(II.1)和(II.2)的总摩尔量计，化合物A)的总量不大于30摩尔％。
45.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34、36至40、42至44任一项所述的方法，其中所述反应还在不同于选自4-(二甲基氨基)-吡啶、4-(C1-C4-烷基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶的亲核试剂的碱存在下实施。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述反应还在碱性N-杂芳族化合物、三烷基胺、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐存在下实施。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述反应还在三乙胺存在下实施。
48.根据权利要求41所述的方法，其中所述反应还在不同于选自4-(二甲基氨基)-吡啶、4-(C1-C4-烷基)吡啶和4-(1-吡咯烷基)吡啶的亲核试剂的碱存在下实施。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述反应还在碱性N-杂芳族化合物、三烷基胺、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐存在下实施。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述反应还在三乙胺存在下实施。
51.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34、36至40、42至44、46至50任一项所述的方法，其中所述反应在外加非质子有机溶剂存在下实施。
52.根据权利要求45所述的方法，其中所述反应在外加非质子有机溶剂存在下实施。
53.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34、36至40、42至44、46至50、52任一项所述的方法，其中所述反应在不大于80℃的温度下实施。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述反应在不大于75℃的温度下实施。
55.根据权利要求51所述的方法，其中所述反应在不大于80℃的温度下实施。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述反应在不大于75℃的温度下实施。
57.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34、36至40、42至44、46至50、52、54至56任一项所述的方法，其中所述反应在不大于25巴的压力下实施。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述反应在不大于20巴的压力下实施。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述反应在不大于15巴的压力下实施。
60.根据权利要求53所述的方法，其中所述反应在不大于25巴的压力下实施。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述反应在不大于20巴的压力下实施。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述反应在不大于15巴的压力下实施。
63.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34、36至40、42至44、46至50、52、54至56、58至62任一项所述的方法，其中用于所述反应的通式(II.1)的化合物选自橙花叔醇、芳樟醇、3-甲基-1-戊烯-3-醇、1-庚烯-3-醇和1-乙烯基环己醇。
64.根据权利要求57所述的方法，其中用于所述反应的通式(II.1)的化合物选自橙花叔醇、芳樟醇、3-甲基-1-戊烯-3-醇、1-庚烯-3-醇和1-乙烯基环己醇。
65.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34、36至40、42至44、46至50、52、54至56、58至62、64任一项所述的方法，其中E-橙花叔醇用于所述反应。
66.根据权利要求63所述的方法，其中E-橙花叔醇用于所述反应。
67.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34、36至40、42至44、46至50、52、54至56、58至62、64、66任一项所述的方法，其中对E-橙花叔醇施以羰基化，以产生包含80:20至50:50重量比的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基-十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐的反应混合物。
68.根据权利要求67所述的方法，其中对E-橙花叔醇施以羰基化，以产生包含70:30至55:45重量比的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基-十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐的反应混合物。
69.根据权利要求65所述的方法，其中对E-橙花叔醇施以羰基化，以产生包含80:20至50:50重量比的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基-十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐的反应混合物。
70.根据权利要求69所述的方法，其中对E-橙花叔醇施以羰基化，以产生包含70:30至55:45重量比的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基-十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐的反应混合物。
71.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34、36至40、42至44、46至50、52、54至56、58至62、64、66、68至70任一项所述的方法，其中用于所述反应的通式(II.2)的化合物是法呢醇。
72.根据权利要求67所述的方法，其中用于所述反应的通式(II.2)的化合物是法呢醇。
73.根据权利要求1至8、11、13、15至18、20至22、24至28、30、32至34、36至40、42至44、46至50、52、54至56、58至62、64、66、68至70、72任一项所述的方法，其中包含所述至少一种式(I)的不饱和羧酸的组合物是包含式(I-E)的3-(E)酸和式(I-Z)的3-(Z)酸的式(I)的E/Z异构体混合物
Figure FDA0003531694960000091
其中
R1和R2具有不同定义且R1具有根据IUPAC的较高优先级；
并对这种式(I)的E/Z异构体混合物施以一种异构体的富集。
74.根据权利要求71所述的方法，其中包含所述至少一种式(I)的不饱和羧酸的组合物是包含式(I-E)的3-(E)酸和式(I-Z)的3-(Z)酸的式(I)的E/Z异构体混合物
Figure FDA0003531694960000092
其中
R1和R2具有不同定义且R1具有根据IUPAC的较高优先级；
并对这种式(I)的E/Z异构体混合物施以一种异构体的富集。
75.根据权利要求73的方法，其中包含所述至少一种式(I)的不饱和羧酸的组合物是包含式(I-E)的3-(E)酸和式(I-Z)的3-(Z)酸的式(I)的E/Z异构体混合物，其中，所述方法还包括：
(1)在醇和脂肪酶存在下对包含式(I)的E/Z异构体混合物的组合物施以酶催化的酯化，其中将式(I-E)的3-(E)酸至少部分转化成3-(E)酯，以获得包含3-(E)酯、未转化的式(I-E)的3-(E)酸和未转化的式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物；
(2)将(1)中获得的组合物分离以获得贫化式(I-E)的3-(E)酸并富集式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物，和获得包含3-(E)酯的组合物；
(3)对(2)中获得的贫化式(I-E)的3-(E)酸并富集式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物施以异构化以提高式(I-E)的3-(E)酸的含量；和
(4)任选地，将(2)中获得的3-(E)酯裂解以获得式(I-E)的3-(E)酸。
76.根据权利要求74的方法，其中包含所述至少一种式(I)的不饱和羧酸的组合物是包含式(I-E)的3-(E)酸和式(I-Z)的3-(Z)酸的式(I)的E/Z异构体混合物，其中，所述方法还包括：
(1)在醇和脂肪酶存在下对包含式(I)的E/Z异构体混合物的组合物施以酶催化的酯化，其中将式(I-E)的3-(E)酸至少部分转化成3-(E)酯，以获得包含3-(E)酯、未转化的式(I-E)的3-(E)酸和未转化的式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物；
(2)将(1)中获得的组合物分离以获得贫化式(I-E)的3-(E)酸并富集式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物，和获得包含3-(E)酯的组合物；
(3)对(2)中获得的贫化式(I-E)的3-(E)酸并富集式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物施以异构化以提高式(I-E)的3-(E)酸的含量；和
(4)任选地，将(2)中获得的3-(E)酯裂解以获得式(I-E)的3-(E)酸。
77.根据权利要求73的方法，其中包含所述至少一种式(I)的不饱和羧酸的组合物是包含式(I-E)的3-(E)酸和式(I-Z)的3-(Z)酸的式(I)的E/Z异构体混合物，其中，所述方法还包括，
(i)在醇存在下对包含式(I)的E/Z异构体混合物的组合物施以酯化以获得3-(E)酯和3-(Z)酯；
(ii)对(i)中获得的3-(E)酯和3-(Z)酯施以脂肪酶催化的酶法水解，其中脂肪酶至少部分裂解3-(E)酯以产生式(I-E)的3-(E)酸以获得包含式(I-E)的化合物的3-(E)酸、未转化的3-(E)酯和未转化的3-(Z)酯的组合物；
(iii)将(ii)中获得的组合物分离以获得包含式(I-E)的化合物的3-(E)酸的组合物，和获得包含未转化的3-(E)酯和未转化的3-(Z)酯的组合物；
(iv)对(iii)中获得并包含未转化的3-(E)酯和未转化的3-(Z)酯的组合物施以酯裂解以获得贫化式(I-E)的3-(E)酸或其盐并富集式(I-Z)的3-(Z)酸或其盐的组合物；和
(v)对(iv)中获得并贫化式(I-E)的3-(E)酸并富集式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物施以异构化以提高式(I-E)的3-(E)酸的含量。
78.根据权利要求74的方法，其中包含所述至少一种式(I)的不饱和羧酸的组合物是包含式(I-E)的3-(E)酸和式(I-Z)的3-(Z)酸的式(I)的E/Z异构体混合物，其中，所述方法还包括，
(i)在醇存在下对包含式(I)的E/Z异构体混合物的组合物施以酯化以获得3-(E)酯和3-(Z)酯；
(ii)对(i)中获得的3-(E)酯和3-(Z)酯施以脂肪酶催化的酶法水解，其中脂肪酶至少部分裂解3-(E)酯以产生式(I-E)的3-(E)酸以获得包含式(I-E)的化合物的3-(E)酸、未转化的3-(E)酯和未转化的3-(Z)酯的组合物；
(iii)将(ii)中获得的组合物分离以获得包含式(I-E)的化合物的3-(E)酸的组合物，和获得包含未转化的3-(E)酯和未转化的3-(Z)酯的组合物；
(iv)对(iii)中获得并包含未转化的3-(E)酯和未转化的3-(Z)酯的组合物施以酯裂解以获得贫化式(I-E)的3-(E)酸或其盐并富集式(I-Z)的3-(Z)酸或其盐的组合物；和
(v)对(iv)中获得并贫化式(I-E)的3-(E)酸并富集式(I-Z)的3-(Z)酸的组合物施以异构化以提高式(I-E)的3-(E)酸的含量。
79.根据权利要求75至78任一项所述的方法，其中在有机酸的酐和碱存在下实施异构化以提高式(I-E)的3-(E)酸的含量。
80.一种制备(-)-降龙涎香醚(VIII)的方法
Figure FDA0003531694960000121
其中
a1)提供通过权利要求1至79任一项中所述的方法获得的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的混合物；
b1)对(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的混合物施以分离以获得(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸；
c1)对(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸施以还原以获得(3E,7E)-均法呢醇(VI)；
d1)对(3E,7E)-均法呢醇(VI)施以环化以获得(-)-降龙涎香醚(VIII)；
或
a2)提供通过权利要求1至79任一项中所述的方法获得的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的混合物；
b2)对(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的混合物施以分离以获得(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸；
c2)对(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸施以环化以获得香紫苏内酯(VII)；
d2)对香紫苏内酯(VII)施以还原以获得(-)-降龙涎香醚(VIII)。
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PL (1) PL3585764T3 (zh)
WO (1) WO2018153727A2 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2890814T3 (es) 2017-02-24 2022-01-24 Basf Se Procedimiento de preparación del ácido (3E,7E)-homofarnésico o del éster del ácido (3E,7E)-homofarnésico
US20210009495A1 (en) * 2018-02-13 2021-01-14 Basf Se Method for the isomerization of a 3-(z)-unsaturated carboxylic acid to the 3-(e)-isomer
CN111822050B (zh) * 2020-07-16 2022-07-12 万华化学集团股份有限公司 一种羰基化反应催化剂组合物及制备新戊二醇的方法
CN114605280A (zh) * 2022-03-31 2022-06-10 海南普利制药股份有限公司 一种制备碘帕醇中间体的改进方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2217534A1 (de) * 1972-04-12 1973-10-31 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von vinylessigsaeure
EP0428979A2 (en) * 1989-11-13 1991-05-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Carbonylation of allylic butenols and butenol esters
DE4301555C1 (de) * 1993-01-21 1994-07-07 Henkel Kgaa Verfahren zur Herstellung von Norambreinolid
US6015923A (en) * 1998-12-17 2000-01-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the preparation of 3-pentenoic acid from allylic butenyl alcohols or esters using a nickel catalyst

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801743A (en) 1981-06-22 1989-01-31 National Distillers And Chemical Corporation Process for preparing carboxylic acids
DE3345375A1 (de) 1983-12-15 1985-06-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 4-substituierten but-3-en-l-carbonsaeuren und von deren estern
US4585594A (en) * 1984-12-11 1986-04-29 Basf Aktiengesellschaft Preparation of 4-substituted but-3-ene-1-carboxylic acids and their esters
US5326888A (en) * 1990-10-09 1994-07-05 Henkel Research Corporation Carbonylation of allylic alcohols and synthesis of an ambergris fragance compound
DE10242636A1 (de) * 2002-09-13 2004-03-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Dialdehyden und/oder ethylenisch ungesättigten Monoaldehyden durch Hydroformylierung ethylenisch ungesättigter Verbindungen
EP3404108A1 (de) 2009-06-05 2018-11-21 Basf Se Biokatalytische herstellung von ambroxan
US8932839B2 (en) 2010-11-17 2015-01-13 Basf Se Method for the biocatalytic cyclization of terpenes and cyclase mutants employable therein
ES2743161T3 (es) 2010-11-17 2020-02-18 Basf Se Procedimiento para la ciclación biocatalítica de terpenos y mutantes de ciclasa que pueden usarse en el mismo
CN104245647B (zh) * 2012-04-16 2017-06-09 巴斯夫欧洲公司 制备(3e,7e)‑高法呢醇的改进方法
GB2535911B (en) 2013-10-25 2020-10-21 Sound Agriculture Company Strigolactone formulations and uses thereof
US20180134680A1 (en) 2015-05-29 2018-05-17 Basf Se Method for producing cyclic esters
MX2018010024A (es) 2016-02-19 2018-11-09 Basf Se Ciclacion enzimatica de acido homofarnesilico.
ES2890814T3 (es) * 2017-02-24 2022-01-24 Basf Se Procedimiento de preparación del ácido (3E,7E)-homofarnésico o del éster del ácido (3E,7E)-homofarnésico
CN107337572A (zh) 2017-05-31 2017-11-10 中国科学技术大学 一种制备β,γ‑不饱和羧酸类化合物的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2217534A1 (de) * 1972-04-12 1973-10-31 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von vinylessigsaeure
EP0428979A2 (en) * 1989-11-13 1991-05-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Carbonylation of allylic butenols and butenol esters
DE4301555C1 (de) * 1993-01-21 1994-07-07 Henkel Kgaa Verfahren zur Herstellung von Norambreinolid
US6015923A (en) * 1998-12-17 2000-01-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the preparation of 3-pentenoic acid from allylic butenyl alcohols or esters using a nickel catalyst

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