CN111741943A - 将3-(z)-不饱和羧酸异构化成3-(e)-异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使式I‑Z的3‑(Z)‑不饱和羧酸或其盐异构化以得到式I‑E的3‑(E)‑不饱和羧酸或其盐的方法，其中R2是C1‑C24烷基，具有1、2、3或多于3个C‑C双键的C2‑C24链烯基，未取代或被取代的C5‑C12环烷基，或者未取代或被取代的芳基；R1是氢或具有对于R2所述的含义之一；前提是R2具有根据IUPAC的高于R1的优先性；其中式I‑Z化合物的异构化是在有机酸酐和碱的存在下进行，或在式CR11R12C(O)的烯酮和碱的存在下进行，其中R11和R12具有在权利要求和说明书中所述的含义。特别是，本发明涉及从包含(3Z,7E)‑和(3E,7E)‑高金合欢酸的组合物制备具有增加含量的(3E,7E)‑高金合欢酸的组合物的方法。
Description
发明背景
本发明涉及将3-(Z)-不饱和羧酸在碱和酰化剂例如有机酸酐或烯酮化合物的存在下异构化成3-(E)-不饱和羧酸的方法，尤其涉及从包含(3Z,7E)-和(3E，7E)-高金合欢酸的组合物制备具有增加含量的(3E，7E)-高金合欢酸的组合物的方法。
现有技术
烯丙基醇的羰基化反应产物是用于制备许多商业产品的有价值的中间体。例如，通过属于烯丙基醇的橙花叔醇和金合欢醇进行羰基化反应，可以得到羧酸，其在被还原成相应的醇之后可以环化得到有价值的芳香化学品。例如，从E-橙花叔醇的羰基化反应得到的(3E,7E)-高金合欢酸可以还原得到(3E,7E)-高金合欢醇：
并且其可以进一步环化得到(-)-降龙涎香醚：
(-)-降龙涎香醚是一种重要的芳香化学品，所以(3E,7E)-高金合欢酸是用于制备(-)-降龙涎香醚的重要中间体。
在文献中已经描述了直接制备(3E,7E)-高金合欢酸的许多方法。可以在工业规模上获得包含(3E,7E)-和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物，并且不是昂贵的。
WO 2014/079691例如描述了通过β-金合欢烯在水和含有膦配体的二氯化钯配合物的存在下进行羰基化反应制备E/Z-高金合欢酸的方法。
WO 92/06063例如描述了通过添加催化量的氯化钯(II)使(E)-橙花叔醇进行羰基化反应制备E/Z-高金合欢酸的方法。E/Z-高金合欢酸是作为异构体混合物得到的。
WO 2018/153727描述了通过相应的烯丙基醇或酰基化醇进行羰基化反应制备3-不饱和羧酸的方法，例如(E)-橙花叔醇在过渡金属催化剂和有机酸酐的存在下在至多100℃的温度下进行羰基化反应。在这种情况下通常得到E/Z异构体混合物，其中除了3-(E)-异构体之外还包含显著量的3-(Z)-异构体，例如比率为50:50至70:30的(3E,7E)-高金合欢酸和(3Z,7E)-高金合欢酸的异构体混合物。相应异构体混合物的分离仅仅困难地通过色谱法或通过蒸馏进行。
WO 2018/154048描述了使用特定的脂肪酶和醇从包含(3Z,7E)-高金合欢酸和(3E,7E)-高金合欢酸的组合物部分分离立体化学纯的(3E,7E)-高金合欢酸的第一种方法。在第一种方法中得到的组合物包含与起始组合物相比的更高含量的(3Z,7E)-高金合欢酸和更低含量的(3E,7E)-高金合欢酸。还描述了使用特定的脂肪酶和水从包含(3Z,7E)-高金合欢酸酯和(3E,7E)-高金合欢酸酯的组合物部分分离立体化学纯的(3E，7E)-高金合欢酸的第二种方法。在第二种方法中得到的组合物包含与起始组合物相比的更高含量的(3Z,7E)-高金合欢酸酯和更低含量的(3E,7E)-高金合欢酸酯。然后，由此得到的高金合欢酸酯混合物可以通过酯裂解(酸催化、碱催化或酶催化的)转化成(3E,7E)-和(3Z,7E)-高金合欢酸的混合物。所以，在通过这两种方法分离(3E,7E)-高金合欢酸中得到显著量的(3Z,7E)-高金合欢酸，其不能用于制备(-)-降龙涎香醚。
为了实现更经济可行的工艺，希望在现有技术组合物中存在的不需要的产物，即3-(Z)-异构体，可以被至少部分地转化成3-(E)-异构体，从而提高有价值产物、即(3E,7E)-高金合欢酸的比例。
在原则上，使(Z)-链烯异构化成(E)-链烯的方法是已知的。可以知道的有加热转化，光化学转化，使用催化剂进行的转化，以及通过试剂调节的转化。
M.Yus和F.Foubelo在Science of Synthesis，47(2009),第1076页描述了各种用于将(Z)-链烯异构化成在热力学上更稳定的(E)-链烯的方法，例如在过渡金属催化剂例如三氢(三磷)铑(III)的存在下进行。甚至在低于100℃的温度下，这种转化是在一定程度上可能的。
Jung等在J.Org.Chem.2007,72，5424-5426中描述了异构化方法，其中需要使用钯催化剂和超过化学计算量的三丁基氢化锡。
由于高温，(Z)-链烯的纯加热转化通常不是经济可行的选择，这是因为大多数(Z)-链烯在低于180℃的温度下是构型稳定的。所以，加热异构化在大多数情况下需要高于180℃的温度，参见J.Org.Chem.1987,52,5636-5638页。
但是，在文献中没有发现关于能在温和反应条件下经济有效地进行加热Z/E异构化的工艺。在这里应当理解的是，在低于180℃的温度和在不存在过渡金属催化剂的情况下，异构化不是通过光化学方式进行，而是通过加热方式进行。
现有技术的方法仅仅通常适用于双键的异构化，但是在一些情况下双键发生位移。例如，C.Mazet等在Acc.Chem.Res.2016,49,第1232页或在JACS 2014，136,第16882页描述了导致双键位移的催化剂。
所以，仍然需要能在温和反应条件下将3-(Z)-不饱和羧酸转化成3-(E)-不饱和羧酸的方法。特别是，此方法应当能将(3Z,7E)-高金合欢酸选择性地转化成(3E,7E)-高金合欢酸，其不会异构化其它双键。此转化应当有效地且在单个合成步骤中进行。
所以，本发明的目的是提供在温和反应条件下将3-(Z)-不饱和羧酸异构化成3-(E)-不饱和羧酸的方法。特别是，此方法能在温和反应条件下将(3Z,7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐转化成(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸或其盐。
令人惊奇地发现，3-(Z)-不饱和羧酸在碱和酰化剂例如有机酸的酸酐或烯酮化合物的存在下被至少部分地异构化成3-(E)-不饱和羧酸。还发现该异构化反应可以在低于180℃的温度和不存在过渡金属催化剂的情况下进行。
发明概述
本发明的主题是一种使式I-Z的3-(Z)-不饱和羧酸或其盐异构化以得到式I-E的3-(E)-不饱和羧酸或其盐的方法，
其中
R1是氢，直链或支化的C1-C24烷基，直链或支化的具有1、2、3或多于3个C-C双键的C2-C24链烯基，未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C5-C12环烷基，或者未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C6-C20芳基；和
R2是直链或支化的C1-C24烷基，直链或支化的具有1、2、3或多于3个C-C双键的C2-C24链烯基，未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C5-C12环烷基，或者未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C6-C20芳基；
前提是R2具有根据IUPAC的高于R1的优先性；
其中式I-Z化合物或其盐的异构化是在有机酸的酸酐和碱的存在下进行；或
其中式I-Z化合物或其盐的异构化是在碱和式V烯酮的存在下进行：
其中
R11和R12各自独立地选自氢，直链或支化的C1-C24烷基，未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C5-C12环烷基，或者未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C6-C14芳基。
在一个具体实施方案中，本发明的主题是一种使式I-Z的3-(Z)-不饱和羧酸或其盐异构化以得到式I-E的3-(E)-不饱和羧酸或其盐的方法，
其中
R1是氢，直链或支化的C1-C24烷基，直链或支化的具有1、2、3或多于3个C-C双键的C2-C24链烯基，未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C5-C12环烷基，或者未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C6-C20芳基；和
R2是直链或支化的C1-C24烷基，直链或支化的具有1、2、3或多于3个C-C双键的C2-C24链烯基，未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C5-C12环烷基，或者未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C6-C20芳基；
前提是R2具有根据IUPAC的高于R1的优先性；
其中式I-Z化合物或其盐的异构化是在有机酸的酸酐和碱的存在下进行。
发明详述
在化合物I-Z和I-E的通式中，
显然仅仅当两个不同的取代基R1和R2与双键连接时可以存在E-和Z-异构体。在本发明中，取代基R2具有根据IUPAC(International Union of Pure and AppliedChemistry)的优先性。根据IUPAC，取代基是按照Cahn-Ingold-Prelog规则所述的顺序排列优先化的(参见E/Z标记，https://en.wikipedia.org/wiki/E-Z_notation).
在通式(I)、(II.2)、(III.2)和(IV.2)的化合物中，
波浪键用于表示其在每种情况下可以是纯Z-异构体、纯E-异构体或任何所需的E/Z-混合物的形式。
本发明方法能使式I-Z的3-(Z)-不饱和羧酸或其盐在温和反应条件下至少部分地异构化成3-(E)-不饱和羧酸或其盐。
在本发明中，表述“脂族”包括烃基，其中碳原子在直链或支链中排列。
在本发明中，表述“脂环族”包括环状的饱和的或不饱和碳基团，并且不包括芳族基团。
在本发明中，表述“烷基”以及在烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基中的所有烷基部分包括直链或支化的饱和烃基，其具有1-4个碳原子("C1-C4烷基")、1-6个碳原子("C1-C6烷基")、1-10个碳原子("C1-C10烷基")、1-20碳原子("C1-C20烷基")或1-24个碳原子("C1-C24烷基")。直链或支化的C1-C4烷基的实例是甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基。直链或支化的C1-C6烷基的实例除了关于C1-C4烷基所述的定义之外还包括正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。直链或支化的C1-C10烷基的实例除了关于C1-C6烷基所述的定义之外还包括庚基，辛基，壬基，癸基以及它们的位置异构体。C1-C20烷基的实例除了关于C1-C10烷基所述的定义之外还包括十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基，二十一烷基，二十二烷基，二十三烷基，二十四烷基，二十五烷基，二十六烷基，二十七烷基，二十八烷基，二十九烷基三十烷基以及它们的位置异构体。
在本发明中，表述“链烯基”包括直链或支化的不饱和烃基，其具有2至4个(C2-C4链烯基)、至6个、至8个、至10个、至16个、至20个或至24个碳原子和处于任何位置的1、2、3或多于3个双键。直链或支化的具有一个双键的C2-C24链烯基的实例是乙烯基，烯丙基(2-丙烯-1-基)，1-甲基丙-2-烯-1-基，2-丁烯-1-基，3-丁烯-1-基，正戊烯基，正己烯基，正庚烯基，正辛烯基，正壬烯基，正癸烯基，正十一碳烯基，正十二碳烯基，正十三碳烯基，正十四碳烯基，正十五碳烯基，正十六碳烯基，正十七碳烯基，正十八碳烯基，油基，正十九碳烯基，正二十碳烯基，正二十一碳烯基，正二十二碳烯基，正二十三碳烯基，正二十四碳烯基以及它们的结构异构体。直链或支化的具有处于任何位置的2或3个双键的C4-C24链烯基的实例是正丁二烯基，正戊二烯基，正己二烯基，正庚二烯基，正辛二烯基，正辛三烯基，正壬二烯基，正壬三烯基，正癸二烯基，正癸三烯基，正十一碳二烯基，正十一碳三烯基，正十二碳二烯基，正十二碳三烯基，正十三碳二烯基，正十三碳三烯基，正十四碳二烯基，正十四碳三烯基，正十五碳二烯基，正十五碳三烯基，正十六碳二烯基，正十六碳三烯基，正十七碳二烯基，正十七碳三烯基，正十八碳二烯基，正十八碳三烯基，正十九碳二烯基，正十九碳三烯基，正二十碳二烯基，正二十碳三烯基，正二十一碳二烯基，正二十一碳三烯基，正二十二碳二烯基，正二十二碳三烯基，正二十三碳二烯基，正二十三碳三烯基，正二十四碳二烯基，正二十四碳三烯基，亚麻基，和它们的结构异构体。在C2-C24链烯基中的任何双键可以各自互相独立地按照E和Z构型存在。
在本发明中，表述“环烷基”包括单环状的饱和烃基，其具有3-8个("C3-C8环烷基")、优选5-7个碳环成员("C5-C7环烷基")。C3-C8环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明中，表述“杂环基”(也称为杂环烷基)包括单环的饱和脂环族基团，其一般具有5-8个环原子，优选5或6个环原子，其中1或2个环碳原子已经被选自氧、氮、NH和N(C1-C4烷基)的杂原子或含杂原子的基团取代。这种杂脂环族基团的实例是吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
在本发明中，表述“芳基”包括单核、双核或三核的包含6-20个碳环成员的芳环体系。未取代的C6-C10芳基的实例是苯基和萘基。C6-C14芳基的实例是苯基、萘基、蒽基和菲基。取代的芳基通常带有1、2、3、4或5个、优选1、2或3个相同或不同的取代基。合适的取代基特别选自烷基，环烷基、芳基、烷氧基、二烷基氨基。带有1、2或3个选自C1-C6烷基的取代基的芳基的实例是甲苯基、二甲苯基和三甲苯基。
在本发明中，表述“杂芳基”包括5-6员的芳族杂单环，其包含1、2、3或4个选自氧、氮或硫的杂原子，和9或10员芳族杂环，例如C-键接的5员杂芳基，其含有1-3个氮原子或一个或两个氮原子和一个硫或氧原子作为环成员，例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，异
唑基，异噻唑基，吡唑基，
唑基，噻唑基，咪唑基，4-咪唑基，1，2,4-
二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2，4-三唑基，1，3，4-
二唑基；经由氮键接的5员杂芳基，其含有1-3个氮原子作为环成员，例如吡咯-1-基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，1,2,3-三唑-1-基和1,2，4-三唑-1-基；6员杂芳基，其含有1-3个氮原子作为环成员，例如吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1,3，5-三嗪基和1,2,4-三嗪基。
卤素是氟、氯、溴或碘。卤化物是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
碱金属对应于根据IUPAC的元素周期表的1族元素，例如锂、钠、钾、铷或铯，优选锂、钠或钾，尤其是钠或钾。
碱土金属对应于根据IUPAC的元素周期表的2族元素，例如铍、镁,钙、锶或钡，优选镁或钙。
根据IUPAC的元素周期表的8族元素尤其包括铁、钌和锇。根据IUPAC的元素周期表的9族元素尤其包括钴、铑、铱。根据IUPAC的元素周期表的10族元素尤其包括镍、钯和铂。
在本发明中，表述“其盐”表示羧基的盐。羧基的盐可以按照已知方式制备，包括无机盐，例如钠、钾、钙、铵等等；与有机碱形成的盐，例如酸加成的胺和盐；例如与无机酸形成的盐，例如盐酸或硫酸，以及与有机酸形成的盐，例如乙酸。
在本发明中，表述“铵盐”包括从NH4 +衍生的盐和单-、二-、三-和四有机基铵盐。与铵氮原子键接的基团通常在每种情况下独立地选自氢和脂族、脂环族和芳族烃基团。优选，与铵氮原子键接的基团各自独立地选自氢和脂族基团，尤其选自氢和C1-C20烷基。
在本发明中，表述“酰基”包括烷酰基或芳酰基，其一般具有1-11个、优选2-8个碳原子，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，苯甲酰基或萘酰基。
“立体异构体”是具有相同组成、但具有在三维空间中的不同原子排布的化合物。
“对映异构体”是立体异构体，其具有彼此之间的镜像。“对映异构纯”表示除了特别说明的对映体之外，在分析中没有检测到具有至少一个不对称中心的化合物的其它对映异构形式。
在本发明中，术语“类似萜烯的烃基”包括从1、2、3或多于3个异戊二烯单元衍生的烃基。在这种情况下，类似萜烯的烃基可以仍然包含双键或是完全饱和的。在这种情况下，双键可以处于任何位置，其中不包括累积双键。
在本发明中，术语“金合欢醇(3,7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯-1-醇)”包括(2E)，(6E)-异构体、(2Z)，(6Z)-异构体、(2Z)，(6E)-异构体和(2E),(6Z)-异构体，以及所述金合欢醇的两种、三种或全部异构体的混合物。金合欢醇是可商购的。
橙花叔醇具有一个手性中心，并可以作为E/Z混合物存在，所以有四种立体异构体。在本发明中，术语“橙花叔醇(3,7,11-三甲基-1,6，10-十二碳三烯-3-醇)”包括(3S),(6Z)-异构体，(3R),(6Z)-异构体，(3S)，(6E)-异构体，(3R)，(6E)-异构体，和任何所需的其混合物。橙花叔醇是可商购的。乙酸橙花基酯(乙酸3，7，11-三甲基-1，6，10-辛三烯基酯)是橙花叔醇的乙酰基化产物。其是可商购的。
高金合欢酸的另一个名称是4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸。所以，(3Z，7E)-高金合欢酸的另一个名称是(3Z，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸。所以，(3E，7E)-高金合欢酸的另一个名称是(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸。
除非另有说明，下文中关于本发明方法所述的合适和优选的条件适用于在碱和有机酸的酸酐的存在下进行的异构化，以及在碱和式V烯酮化合物的存在下进行的异构化。
除非另有说明，以下实施方案同时适用于纯的(Z)-异构体，包含(Z)-异构体的组合物，以及适用于包含(E)-异构体和(Z)-异构体的组合物。
在式I-Z和I-E的化合物中，R1优选是氢，直链或支化的C1-C16烷基，或直链或支化的具有一个或两个非共轭双键的C2-C16链烯基。R1特别是氢或C1-C4烷基，尤其是C1-C2烷基。在式I-Z和I-E的化合物中，R2优选是直链或支化的C1-C16烷基，或直链或支化的具有一个或两个非共轭双键的C2-C16链烯基，尤其是类似萜烯的烃基团。R2特别是直链或支化的C6-C16烷基，或直链或支化的具有一个或两个非共轭双键C6-C16链烯基。R2优选具有比R1多一个碳原子。
适合用作式I-Z的3-(Z)-不饱和羧酸的物质是纯3-(Z)-不饱和羧酸；包含3-(Z)-不饱和羧酸的组合物；以及包含3-(Z)-不饱和羧酸和3-(E)-不饱和羧酸的组合物。在一个优选实施方案中，在该组合物中的3-(Z)-不饱和羧酸的比例大于3-(E)-不饱和羧酸的比例。
根据本发明的第一种实施方案，式I-Z的纯异构体或其盐用于本发明方法中。
根据本发明的另一个优选实施方案，在本发明方法中所用的组合物包含式I-Z化合物或其盐以及式I-E化合物或其盐。本发明方法得到一种组合物，在该组合物中的式I-E化合物的含量高于在所用组合物中的I-E化合物的含量。
优选，在所用组合物中，化合物I-Z或其盐与化合物I-E或其盐之间的重量比率是大于50:50，优选大于85:15。
本发明方法特别适合用于提高在包含作为式I-Z化合物的(3Z,7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸和作为I-E化合物的(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸的组合物中的(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸或其盐的含量。
例如，通过WO 2018/153727所述的方法得到组合物，其包含3-不饱和羧酸或其盐、尤其(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸或其盐和(3Z,7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸或其盐的E/Z混合物。根据用于制备包含通式I不饱和羧酸或其盐的至少一种E/Z混合物的组合物的第一种实施方案(变体1)，
其中R1和R2如上所定义，
选自通式(II.1)和(II.2)化合物的烯丙醇
通过在过渡金属催化剂存在下与一氧化碳反应进行羰基化反应，所述过渡金属催化剂包含元素周期表8、9或10族的至少一种金属，其中该反应另外在至少一种作为配体的有机磷化合物的存在下和在基于烯丙基醇计低于化学计算量的化合物A)的存在下进行，所述化合物A)是选自脂族C1-C12单羧酸的酸酐，脂族C4-C20二羧酸的酸酐，脂环族C7-C20二羧酸的酸酐，芳族C8-C20二羧酸的酸酐，以及式(III.1)和(III.2)的酰基化烯丙基醇：
其中
R5是C1-C5烷基；和
R6和R7具有上文关于R1和R2所述的定义之一；和
其中该反应是在至多100℃的温度下进行。
根据用于制备包含通式(I)不饱和羧酸或其盐的至少一种E/Z混合物的组合物的第二种实施方案(变体2)，
其中R1和R2是如上所定义,
选自通式(IV.1)和(IV.2)化合物的酰基化醇
其中R8是C1-C5烷基，通过在过渡金属催化剂存在下与一氧化碳反应进行羰基化反应，所述过渡金属催化剂包含元素周期表8、9或10族的至少一种金属，其中该反应另外在至少一种作为配体的有机磷化合物的存在下和在水的存在下进行，并且其中该反应是在至多100℃的温度下进行。
根据用于制备组合物的第三种实施方案(变体3)，包含通式(I)不饱和羧酸或其盐、选自通式(II.1)和(II.2)化合物的烯丙基醇的至少一种E/Z混合物
其中R1和R2是如上所定义,
通过在过渡金属催化剂存在下与一氧化碳反应进行羰基化反应，所述过渡金属催化剂包含元素周期表8、9或10族的至少一种金属，其中该反应另外在至少一种有机磷化合物作为配体的存在下和在基于烯丙基醇计低于化学计算量的化合物B)的存在下进行，
其中
R9和R10各自独立地是C1-C6烷基，C1-C6-氟烷基，或苯基，其是未取代的或被选自溴、硝基和C1-C4烷基的一个取代基取代；
并且其中该反应是在至多100℃的温度下进行。
所述羰基化反应是根据上述三种变体方案在包含元素周期表8、9或10族的至少一种金属的过渡金属催化剂的存在下进行。所用的过渡金属优选是钯、钌、铑、铱和铁，特别优选钯。单齿和双齿磷配体适合用作有机磷化合物。在原则上，所用的有机磷化化合物的类型是不重要的，所以通常可以使用成本有效的单齿叔膦。另外，所用的羰基化反应催化剂可以具有至少一种其它配体。
可以合适地根据上述变体1和3在亲核试剂的存在下进行羰基化反应。亲核试剂的实例是4-(C1-C4烷基)吡啶，4-(1-吡咯烷基)吡啶，和4-(二-(C1-C4烷基)氨基)吡啶。羰基化反应可以根据所有上述变体方案在存在或不存在碱的情况下进行，所述碱是与亲核试剂不同的，但是，羰基化反应优选在碱的存在下进行。合适的碱是有机碱和无机碱。合适的碱尤其是胺。也有利的是在排除大气氧或使用减少量的大气氧的情况下进行羰基化反应。羰基化反应可以根据所有上述变体方案在宽范围的压力下进行，例如从大气压到至多90巴，优选至多30巴，优选至多25巴，更优选至多20巴，尤其是至多15巴。合适的压力范围例如是1.1-90巴，1.1-30巴，2-20巴，5-15巴。根据上述变体方案的反应温度可以在从室温(20℃)至100℃的宽范围内选择，但是优选至多80℃，尤其是不超过75℃。羰基化反应的反应出料可以通过蒸馏进行后处理。在蒸馏之后得到组合物，其包含(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸、(3Z,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸以及少量的(2E，7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸和可能的其它化合物。
上述方法能从可商购的物质例如金合欢醇或橙花叔醇开始，在温和条件下以高产率制备(3E，7E)-和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸或其盐。特别是，上述方法能从(E)-橙花叔醇制备按照通常80:20至50:50、优选70:30至50:50的重量比率包含(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸或其盐和(3Z，7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐的组合物。在所得的异构体混合物中，(3E,7E)-4，8,12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸的比例通常大于(3Z,7E)-4，8,12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸的比例。所得组合物可以通过如下所述的异构体分离操作或通过例如蒸馏至少部分富集一种异构体。
WO 2018/154048描述了初始所得的包含3-(Z)-不饱和羧酸和3-(E)-不饱和羧酸的混合物的可能的异构体分离。WO 2018/154048特别描述了包含(3E，7E)-和(3Z,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的混合物的异构体分离，得到富含(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸的第一料流，和得到富含(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸的第二料流。
从3-(Z)-不饱和羧酸和3-(E)-不饱和羧酸开始进行的酶催催化酯化反应能制备包含3-(Z)-不饱和羧酸和3-(E)-不饱和羧酸的组合物，其中3-(Z)-不饱和羧酸的比例大于3-(E)-不饱和羧酸的比例。例如在WO 2018/154048所述的方法中得到这种组合物。
在本发明方法中，优选使用这种的组合物，其包含作为I-Z化合物的(3Z,7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸和作为I-E化合物的(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸，并且该组合物是从包括以下步骤的方法得到：
(a)提供第一种组合物，其包含(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3E,7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸；
(b)使来自步骤(a)的第一种组合物在醇和脂肪酶的存在下进行酶催化的酯化反应，其中得到包含(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸酯、未反应的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸和未反应的(3Z,7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸的组合物；和
(c)从在步骤(b)中得到的组合物分离出包含(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸酯的组合物，并得到第二种组合物，其包含(3Z,7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸，其中在第二种组合物中的(3Z，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸的含量高于在步骤(a)中提供的第一种组合物。
用于步骤(b)中的脂肪酶的合适实例是南极假丝酵母脂肪酶(CALB)和固定在聚合物载体上的形式，例如Novozym 
酶催化的酯化反应优选在脂族醇的存在下进行。合适的脂族醇是C1-C20链烷醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，正戊醇，正己醇，正庚醇和正辛醇。酶催化的酯化反应可以任选地在稀释剂或溶剂的存在下进行。合适的稀释剂或溶剂的实例特别是脂族烃，例如己烷、环己烷、庚烷、辛烷；芳族烃，例如甲苯、二甲苯；二烷基醚，例如甲基叔丁基醚和二异丙基醚。通常，按照每当量的(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸计，使用1-5当量的醇。酯化反应通常在0-80℃范围内的温度下进行。
3E，7E-异构体与醇的脂肪酶酯化反应比相应3Z,7E-异构体显著更快，这得到可分离的组合物，其包含(3E,7E)-4，8,12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸酯、(3Z,7E)-4，8,12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸和(3E，7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸。
在步骤(b)中得到的组合物可以通过萃取或蒸馏来分离，其中分离出包含(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸酯的组合物，并得到第二种组合物，其包含(3Z，7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸和(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸，其中在第二种组合物中的(3Z，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸的含量高于在步骤(a)中提供的第一种组合物。
从包含3-(Z)-不饱和羧酸酯和3-(E)-不饱和羧酸酯的组合物开始进行的酶催化皂化反应也能制备包含3-(Z)-不饱和羧酸和3-(E)-不饱和羧酸的组合物，其中3-(Z)-不饱和羧酸的比例大于3-(E)-不饱和羧酸的比例。例如在WO 2018/154048所述的方法中得到这种组合物。
所以在本发明方法中，也优选使用这样的组合物，其包含作为I-Z化合物的(3Z,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸和作为I-E化合物的(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸，并且该组合物是通过包括以下步骤的方法得到的：
(d)提供包含(3E，7E)-4，8,12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸酯和(3Z，7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸酯的组合物；
(e)使在步骤(d)中提供的组合物在脂肪酶的存在下进行酶催化的酯裂解反应，其中得到包含(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸酯、未反应的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸和未反应的(3Z，7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸的组合物；
(f)从在步骤(e)中得到的组合物分离出包含(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸的组合物，并得到包含(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸酯和(3E，7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸酯的组合物；和
(g)使在步骤(f)中得到的包含(3Z,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸酯和(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸酯的组合物进行酯裂解反应，得到包含(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸或其盐和(3E，7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸或其盐的组合物。
在步骤(d)中提供的组合物可以通过(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸与醇的酯化反应得到。
在步骤(d)中提供的组合物在步骤(e)中在脂肪酶的存在下进行酶催化的酯裂解，其中得到组合物，其包含(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸、未反应的(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸酯和未反应的(3Z,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸酯。脂肪酶的合适实例是南极假丝酵母脂肪酶(CALB)和固定在聚合物载体上的形式，例如Novozym
酶催化的酯裂解反应通常在水的存在下进行。
在步骤(e)中得到的组合物可以通过蒸馏或萃取进行分离。所以，从步骤(e)得到的组合物在步骤(f)中分离出包含(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸的组合物，并得到包含(3Z,7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸酯和(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸酯的组合物。
在步骤(g)中的酯裂解反应可以用酸、碱或酶催化，其中得到包含(3Z,7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐和(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸或其盐的组合物。
在本发明方法中使用的组合物优选包含重量比率为1:99至50:50的(3E,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸或其盐和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸或其盐。特别是，在本发明方法中使用这样的组合物，其中(3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸或其盐与(3Z，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7,11-三烯酸或其盐之间的重量比率是在15:85至50:50范围内，优选15:85至50:50。
根据本发明，式I-Z的3-(Z)-不饱和羧酸的异构化反应是在碱的存在下进行。合适的碱是选自碱金属碳酸盐，碱土金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱土金属碳酸氢盐，碱金属磷酸盐，碱土金属磷酸盐，胺，碱性N-杂芳族体系，碱性离子交换剂，及其混合物。
合适的碱金属碳酸盐例如是锂、钠或钾的碳酸盐。合适的碱金属碳酸氢盐例如是锂、钠或钾的碳酸氢盐。合适的碱土金属碳酸盐例如是钙和镁的碳酸盐。合适的碱土金属碳酸氢盐例如是钙和镁的碳酸氢盐。合适的碱金属磷酸盐是钠和钾的磷酸盐。合适的碱土金属磷酸盐是镁和钙的磷酸盐。合适的碱性离子交换剂例如是具有仲或叔氨基或季铵基团的碱性阴离子交换剂或其混合物。在下文中特别优选碱金属碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾。
合适的胺是单烷基胺，二烷基胺，三烷基胺；尤其是单-(C1-C20烷基)胺，例如单-(C1-C15烷基)胺，二-(C1-C20烷基)胺，例如二-(C1-C15烷基)胺，三-(C1-C20烷基)胺，例如三-(C1-C15烷基)胺，例如单甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，单乙基胺，二乙基胺，三乙胺，单丙基胺，二丙基胺，三丙基胺，二丁基胺，三丁基胺，三己基胺，二己基胺，三辛基胺，三癸基胺，N，N-二甲基乙基胺，二甲基丙基胺，N，N-二异丙基乙基胺(Hünig's碱)；和脂环族胺，例如二环己基胺，N,N-二甲基环己基胺和N,N-二甲基十二烷基胺。合适的胺的其它实例是1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，哌啶，N-(C1-C6烷基)哌啶，例如N-甲基哌啶和N-乙基哌啶，吗啉，N-(C1-C6烷基)吗啉，例如N-乙基吗啉和N-甲基吗啉。合适的胺的其它实例是哌嗪和1-(C1-C4烷基)哌嗪。合适的碱性N-杂芳族体系是未取代的碱性N-杂芳族体系，例如吡啶，咪唑，N-(C1-C6烷基)咪唑，例如N-甲基咪唑和喹啉；和碱性N-杂芳族体系，其在碳环成员处带有选自C1-C4烷基、二-(C1-C4烷基)氨基和吡咯烷基的取代基，例如4-甲基吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
下文中特别优选胺。特别优选三甲基胺，二甲基胺，单甲基胺，三乙胺，二乙基胺，单乙基胺，三丙基胺，二丙基胺，三丁基胺，二丁基胺，三己基胺，二己基胺，二环己基胺，吗啉，哌啶，N，N-二异丙基乙基胺和N-乙基哌啶，和它们的混合物。
显然也可以使用两种或更多种上述碱的混合物。
在原料是包含式I-Z化合物或其盐和式I-E化合物或其盐的组合物的情况下，碱的用量通常是等于或大于0.1-5摩尔的碱/每摩尔总量的式I-Z化合物或其盐和式I-E化合物或其盐。碱的用量优选是0.2-3摩尔的碱/每摩尔总量的式I-Z化合物和式I-E化合物。如果使用式I-Z的纯Z-异构体或其盐或者包含式I-Z化合物或其盐的组合物，则碱的用量通常是0.1-5摩尔的碱/每摩尔的式I-Z化合物或其盐。
在本发明的一个实施方案中，3-(Z)-不饱和羧酸I-Z的异构化反应是在碱和有机酸的酸酐的存在下进行。合适的有机酸尤其是羧酸和有机磺酸。优选，酸酐选自脂族C1-C12-单羧酸的酸酐，脂族C4-C20-二羧酸的酸酐，脂环族C7-C20-二羧酸的酸酐，芳族C8-C20-二羧酸的酸酐，脂族磺酸的酸酐，或芳族磺酸的酸酐。
合适的脂族C1-C12-单羧酸的酸酐是直链或支化的一元C1-C12链烷羧酸的酸酐。实例是乙酸酐，丙酸酐，异丙酸酐，丁酸酐，正戊酸酐，甲酸和乙酸的混合酸酐等等。其中，优选的是具有至多5个碳原子的链烷单羧酸的对称酸酐。这些还包括直链或支化的一元C3-C12链烯羧酸的酸酐。其实例是(甲基)丙烯酸酐、巴豆酸酐和异巴豆酸酐。脂族C4-C20-二羧酸的酸酐的合适实例是直链或支化的二元C4-C20链烷羧酸的酸酐，例如以下酸的酸酐：琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，癸二酸，十一烷二酸，十二烷二酸，十三烷二酸，十四烷二酸，十五烷二酸，十六烷二酸，十七烷二酸，十八烷二酸。这些还包括直链或支化的二元C4-C20链烯羧酸的酸酐，例如马来酸酐或衣康酸酐。脂环族C7-C20-二羧酸的酸酐的合适实例是环戊烷二羧酸酐和环己烷羧酸酐。也合适的是芳族C8-C20-二羧酸的酸酐，例如邻苯二甲酸酐、1,8-萘羧酸酐或2,3-萘羧酸酐。下文中优选乙酸酐、丙酸酐、异丙酸酐、丁酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸酐，尤其是乙酸酐和马来酸酐。
也合适的是式III的有机磺酸酐：
其中
R3和R4各自独立地是C1-C6烷基，C1-C6-氟烷基；苯基，其是未取代的或被选自溴、硝基和C1-C4烷基的取代基取代。
在式III的酸酐中，R3和R4优选具有相同的定义。R3和R4尤其是C1-C4烷基，C1-C4-氟烷基；和苯基，其是未取代的或被选自溴、硝基和C1-C4烷基的取代基取代。下文中优选甲烷磺酸酐，三氟甲烷磺酸酐，苯基磺酸酐，对-甲苯磺酸酐，4-溴苯基磺酸酐和4-硝基苯基磺酸酐；其中特别优选甲烷磺酸酐和对-甲苯磺酸酐。
所述酸酐可以有利地按照低于化学计算量至化学计算量使用，基于式I-Z和I-E化合物或其盐的总量计。优选使用0.05-0.8摩尔的酸酐/每摩尔总量的式I-Z化合物或其盐和式I-E化合物或其盐。酸酐的用量特别是0.1-0.5摩尔的酸酐/每摩尔总量的化合物I-Z或其盐和化合物I-E或其盐。如果使用式I-Z的纯Z-异构体或其盐或者包含式I-Z化合物或其盐的组合物，则酸酐的用量通常是0.1-0.5摩尔的酸酐/每摩尔的式I-Z化合物或其盐。
在本发明的另一个实施方案中，3-(Z)-不饱和羧酸I-Z的异构化反应是在碱和式V烯酮的存在下进行：
其中
R11和R12各自独立地选自氢，直链或支化的C1-C24烷基，未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C5-C12环烷基，或者未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C6-C14芳基。
优选的是式V的烯酮，其中R11和R12各自独立地选自氢，C1-C10烷基，和具有1、2或3个双键的C10-C18链烯基。尤其是，R11和R12都是氢。也尤其优选的是高金合欢酸的烯酮，即式V化合物，其中R11是氢，并且R12是2,6,10-三甲基十一碳-1,5,9-三烯基。
式V烯酮化合物的最简单的代表性例子是CH2＝C＝O(乙烯酮)。乙烯酮优选通过丙酮或乙酸在通常高于650℃的温度下进行高温裂解得到。用于产生乙烯酮的温度是优选在650-1000℃范围内，特别优选700-900℃。
在一个具体实施方案中，乙烯酮是在减压下制备的。此压力是优选在约100-900毫巴的范围内，特别优选300-500毫巴，尤其是350-450毫巴。在另一个实施方案中，乙烯酮是在环境压力("未加压的")下制备的。在此情况下，压力是优选在约950-1050毫巴的范围内。
用于制备乙烯酮的方法和设备例如可以参见Organic Syntheses，Coll.Vol.1,第330页(1941)和Vol.4,第39页(1925)，以及Chemiker Zeitung[The Chemists Journal]97,No.2,67-73页(1979)。如果在本发明方法中使用具有CR11R12＝C＝O的式V烯酮化合物，其中R11和R12与氢不同，则该制备原则上可以通过公知的方法进行。这些方法例如包括从具有相邻氢的羰基卤化物消除卤化氢。这些方法例如可以参见Organikum,VEB Deutscher Verlagder Wissenschaften,第16版,Berlin 1986,章3.1.5，尤其是第234页。烯酮化合物的制备也可以通过羰基卤化物与重氮甲烷反应进行Arndt-Eistert合成。
因为式V的烯酮化合物、尤其乙烯酮是具有特殊反应性的化合物并且其具有强的二聚形成二烯酮的趋势，所以在本发明方法中所用的烯酮化合物优选仅仅在使用之前的短时间内制备。当使用刚好在使用之前制备的乙烯酮时，本发明方法是特别有利的，例如通过丙酮、乙酸或乙酸酐的热裂解或通过乙酰氯使用碱例如三乙胺进行脱氯化氢。
式V的烯酮可以经由任何合适的设备引入。良好分布和快速混合是有利的。合适的设备例如是可固定在位置处的喷枪，或优选喷嘴。喷嘴可以位于或靠近反应器的底部。为此目的，喷嘴可以设计成围绕反应器的中空室的开口。但是，优选使用被合适进料管线浸渍的喷嘴。多个喷嘴可以例如以环的形式排布。这些喷嘴可以是向上或向下的。喷嘴优选倾斜向下。
式V烯酮的用量可以有利地是低于化学计算量至化学计算量，基于式I-Z和I-E化合物或其盐的总量计。优选使用0.05-0.8摩尔的式V烯酮/每摩尔总量的式I-Z化合物或其盐和式I-E化合物或其盐。式V烯酮的用量特别是0.1-0.5mol/每摩尔总量的化合物I-Z或其盐和化合物I-E或其盐。
在本发明方法的一个优选实施方案中，异构化反应是在上述碱和有机酸酐的存在下进行。
本发明方法可以在不含溶剂的情况下或在惰性溶剂或稀释剂中进行。合适的稀释剂或溶剂的实例特别是脂族烃，例如己烷、环己烷、庚烷、辛烷；芳族烃，例如甲苯、二甲苯；二烷基醚，例如甲基叔丁基醚和二异丙基醚。当此方法在不存在溶剂的情况下进行时，酸酐和/或碱可以用作溶剂或稀释剂。
本发明方法通常在20℃以上的反应温度下进行。此方法优选在60-175℃范围内的温度下进行，尤其是70-160℃。
本发明方法可以在正压、负压或大气压下进行。当使用在标准压力下具有低于反应温度的沸点的碱和/或酸酐时，本发明方法是在压力反应器中进行。当使用在标准压力下具有高于反应温度的沸点的碱和有机酸酐时，本发明方法通常在玻璃反应器或玻璃容器中进行。
当使用在标准压力下具有低于反应温度的沸点的碱和/或烯酮时，本发明方法是在压力反应器进行。
本发明方法优选在1-25巴的压力下进行，优选1.1-25巴。
特别是，本发明方法在60-175℃的温度和1-25巴的压力下进行，例如1.1-25巴。
合适的耐压反应是本领域技术人员公知的，例如参见Ullmann's Encyclopediaof Industrial Chemistry,Vol.1,第3版,1951,769页起。可以有利地在本发明方法中使用高压釜，其可以在需要时配备搅拌设备和内部衬里。
在70-160℃温度下的反应时间通常是3-24小时。
本发明方法可以在大气氧或一氧化碳的存在下或任选地在保护气体气氛下进行。
本发明方法也可以有利地在用于制备3-不饱和羧酸的条件下通过烯丙醇或酰基化醇在过渡金属催化剂和在有机酸酐的存在下进行。WO 2018/153727描述了这种方法。
本发明方法可以在至少部分分离上述3-(E)异构体之后作为间歇或连续工艺进行。
得到的反应混合物可以任选地进行提纯以除去副产物，例如通过与水、酸、酸的水溶液或碱的水溶液混合，分离各相，和任选地通过色谱法或通过蒸馏提纯粗产物。
下面通过工作实施例更详细地说明本发明。
HPLC-分析:
光谱仪:Agilent Series 1100
柱:Chiralpak AD-RH 5μm 150*4.6mm，来自Daicel
稀释剂:A:在水中0.1体积％H3PO4
B:在乙腈中0.1体积％H3PO4
| 时间[分钟] | ％B<sup>#</sup> | 流速[mL/min] |
| 0.0 | 40 | 1.2 |
| 25.0 | 70 | 1.2 |
| 30.0 | 100 | 1.2 |
| 40.0 | 100 | 1.2 |
| 30.1 | 40 | 1.2 |
#基于A+B＝100％
检测器:UV检测器λ＝205nm，BW＝5nm
流速:1.2mL/min
注射:5μL
温度:40℃
时间:45分钟
压力:约70巴
下文中所用的缩写具有以下含义：
高金合欢酸：4,8,12-三甲基十三碳-3,7，11-三烯酸。
3Z,7E-高金合欢酸：(3Z,7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸。
3E，7E-高金合欢酸：(3E,7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯酸。
2E，7E-高金合欢酸：(2E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-2,7,11-三烯酸。
Ac2O:乙酸酐。
eq:当量。
实施例1:提供包含高金合欢酸的组合物
在钢制高压釜中在氩气下装入乙酸钯(II)(46mg,0.2mmol)、三苯基膦(120mg,0.46mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP,56mg,0.46mmol)。在氩气逆流中加入(E)-橙花叔醇(34g,152.6mmol)、三乙胺(17g,167mmol)和乙酸酐(3.6g,35mmol)。然后施加10巴的CO，并将混合物在该压力下在1000rpm下在70℃内部温度下搅拌24小时。在24小时后，将混合物冷却到室温和解压。反应出料的GC分析显示转化率为95％，对于产物(3E,7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的选择性为81％。
在反应结束后，粗产物通过库格尔若(Kugelrohr)蒸馏(1毫巴，至多170℃)进行提纯。这得到23g(61％)的E/Z-高金合欢酸，其纯度(GC)为97％，并且(3E,7E-高金合欢酸和2E,7E-高金合欢酸)：(3Z,7E-高金合欢酸)的异构体比率等于64:36(GC)。
所得混合物溶解在正庚烷(100g)中，并向其中加入异丙醇(10g)和Novozym 435(0.5g)，将混合物在60℃下搅拌约17小时。然后，过滤出酶。在0℃温度下，加入甲醇和水，并通过在低于10℃的温度下加入NaOH水溶液将反应混合物的pH调节到pH 12-13。分离各相，得到含有(3E,7E)-高金合欢酸异丙基酯作为主要组分的有机相，和含有组合物的水相，该组合物包含比率为68％:14％:17％:1％(HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E,7E-高金合欢酸:2E，7E-高金合欢酸:其它化合物。该组合物用于以下工作实施例中。
实施例2:
在钢制高压釜中在氩气下装入乙酸钯(II)(22mg,0.098mmol)、三苯基膦(58mg,0.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(25mg,0.2mmol)。在氩气逆流中加入根据实施例1的包含(3E,7E)-高金合欢酸、(2E，7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)、三乙胺(8.1g，80mmol)和乙酸酐(1.7g,17mmol)，然后施加20巴的CO。然后将该混合物在140℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。压力保持恒定为20巴。然后将混合物冷却到室温和解压。这得到包含比率为22％:33％:21％:24％(HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E,7E-高金合欢酸:2E,7E-高金合欢酸:其它化合物的组合物。
实施例3:
在钢制高压釜中在20巴的CO下装入根据实施例1的包含(3E，7E)-高金合欢酸、(2E，7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(35g)、三乙胺(16g，158mmol)和乙酸酐(3.4g,33mmol)。然后将该混合物在140℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为22％:34％:21％:23％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E，7E-高金合欢酸:2E,7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例4a：混合物在3巴氮气下使用三乙胺作为碱进行异构化
在钢制高压釜中在3巴的氮气下装入根据实施例1的包含(3E,7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)、三乙胺(8g，79mmol和乙酸酐(1.7g,16mmol)。将该混合物在140℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为20％:29％:23％:28％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E，7E-高金合欢酸:2E,7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例4b:混合物在3巴氮气下使用二异丙基乙基胺作为碱进行异构化
在钢制高压釜中在3巴的氮气下装入根据实施例1的包含(3E，7E)-高金合欢酸、(2E，7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)、二异丙基乙基胺(10g,78mmol)和乙酸酐(1.7g,16mmol)。将该混合物在140℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为22％:31％:24％:23％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E,7E-高金合欢酸:2E,7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例4c:混合物在3巴氮气下使用N-乙基哌啶作为碱进行异构化
在钢制高压釜中在3巴的氮气下装入根据实施例1的包含(3E，7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)、N-乙基哌啶(9g，79mmol)和乙酸酐(1.7g，16mmol)。将该混合物在140℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为22％:33％:23％:22％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E，7E-高金合欢酸:2E,7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例4d:混合物在3巴氮气下在120℃下使用N-乙基哌啶作为碱进行异构化
在钢制高压釜中在3巴的氮气下装入根据实施例1的包含(3E，7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)、N-乙基哌啶(9g,79mmol)和乙酸酐(1.7g,16mmol)。将该混合物在120℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为24％:35％:26％:15％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E,7E-高金合欢酸:2E,7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例4e:混合物在3巴氮气下在100℃下使用N-乙基哌啶作为碱进行异构化
在钢制高压釜中在3巴的氮气下装入根据实施例1的包含(3E,7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)、N-乙基哌啶(9g，79mmol)和乙酸酐(1.7g，16mmol)。将该混合物在100℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为29％:32％:26％:13％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E，7E-高金合欢酸:2E,7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例4f1-4f4:混合物使用N-乙基哌啶作为碱在不同浓度下和在存在或不存在溶剂二甲苯的情况下进行异构化
实施例4f1-4f4的典型实验工序按照下文关于实施例4f1所述进行。
实施例4f1:
在关闭的25mL玻璃烧瓶中装入根据实施例1的包含(3E,7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(5.0g)、N-乙基哌啶(2.5g,22mmol＝1.5当量)和乙酸酐(0.5g,4.9mmol)。将该混合物在下表1所示的内部温度下加热并搅拌14小时。然后将该混合物冷却到室温。所得组合物包含比率为32％:22％:23％:23％(根据HPLC)的3E，7E-高金合欢酸:3Z,7E-高金合欢酸:2E,7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例4f2-4f4按照与实施例4f1相似的方式进行，不同之处是按照下表1所示改变N-乙基哌啶的浓度和/或内部温度。另外，实施例4f2和4f3是在下表1所示的溶剂的存在下进行。
表1：根据实施例1的包含(3E,7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z，7E)-高金合欢酸的组合物在乙酸酐/N-乙基哌啶的存在下和在存在或不存在溶剂的情况下使用各种浓度的N-乙基哌啶进行异构化
实施例5:
在钢制高压釜中在20巴的CO下装入根据实施例1的包含(3E，7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)、三乙胺(8g,79mmol)和乙酸酐(0.5g,5mmol)。将该混合物在140℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为28％:29％:27％:16％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E，7E-高金合欢酸:2E,7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例6:
在钢制高压釜中在20巴的CO下装入根据实施例1的包含(3E，7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)、三乙胺(1g，9.9mmol)和乙酸酐(1.7g,16mmol)。将该混合物在140℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为20％:22％:25％:33％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E，7E-高金合欢酸:2E,7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例7:
在钢制高压釜中在20巴的CO下装入根据实施例1的包含(3E，7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)、三乙胺(8.1g,80mmol)和乙酸酐(1.7g,17mmol)。将该混合物在100℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)，压力保持恒定为20巴。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为20％:22％:26％:32％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E,7E-高金合欢酸:2E，7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例8:混合物在不存在酸酐的情况下进行异构化
在钢制高压釜中在20巴的CO下装入根据实施例1的包含(3E，7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)和三乙胺(8g,79mmol)。将该混合物在140℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为42％:7％:19％:30％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E,7E-高金合欢酸:2E，7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例9:在用乙酸代替乙酸酐的情况下进行异构化
在钢制高压釜中在3巴的氮气下装入根据实施例1的包含(3E,7E)-高金合欢酸、(2E,7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)、三乙胺(8g，79mmol)和乙酸(1g,16.6mmol)。将该混合物在140℃内部温度下搅拌14小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。所得组合物包含比率为44％:18％:23％:15％(根据HPLC)的3Z,7E-高金合欢酸:3E,7E-高金合欢酸:2E，7E-高金合欢酸:其它化合物。
实施例10:采用纯加热方式的对比例
在钢制高压釜中装入根据实施例1的包含(3E，7E)-高金合欢酸、(2E，7E)-高金合欢酸)和(3Z,7E)-高金合欢酸的组合物(17.5g)，并将该混合物在140℃内部温度下搅拌24小时(1000rpm)。然后将混合物冷却到室温和解压。在起始混合物组合物中的3Z,7E-高金合欢酸:3E,7E-高金合欢酸:2E，7E-高金合欢酸:其它化合物的比率保持不变。
Claims (15)
1.一种使式I-Z的3-(Z)-不饱和羧酸或其盐异构化以得到式I-E的3-(E)-不饱和羧酸或其盐的方法，
其中
R1是氢，直链或支化的C1-C24烷基，直链或支化的具有1、2、3或多于3个C-C双键的C2-C24链烯基，未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C5-C12环烷基，或者未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C6-C20芳基；和
R2是直链或支化的C1-C24烷基，直链或支化的具有1、2、3或多于3个C-C双键的C2-C24链烯基，未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C5-C12环烷基，或者未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C6-C20芳基；
前提是R2具有根据IUPAC的高于R1的优先性；
其中式I-Z化合物或其盐的异构化是在有机酸的酸酐和碱的存在下进行；或
其中式I-Z化合物或其盐的异构化是在碱和式V烯酮的存在下进行：
其中
R11和R12各自独立地选自氢，直链或支化的C1-C24烷基，未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C5-C12环烷基，或者未取代的或被1、2或3个C1-C6烷基取代的C6-C14芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式I-Z化合物或其盐的异构化是在有机酸的酸酐和碱的存在下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中使用包含式I-Z化合物或其盐和式I-E化合物或其盐的组合物，并且式I-E化合物或其盐被异构化成式I-E化合物或其盐，其中得到一种组合物，在该组合物中的式I-E化合物的含量高于在所用组合物中的化合物I-E的含量。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中在所用的组合物中，化合物I-Z或其盐与化合物I-E或其盐之间的重量比率是大于50:50，优选大于85:15。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所用的组合物包含作为式I-Z化合物的(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和作为式I-E化合物的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其中从包括以下步骤的方法得到的组合物用于进行异构化：
(a)提供第一种组合物，其包含(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸；
(b)使来自步骤(a)的第一种组合物在醇和脂肪酶的存在下进行酶催化的酯化反应，其中得到包含(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸酯、未反应的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和未反应的(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的组合物；和
(c)从在步骤(b)中得到的组合物分离出包含(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸酯的组合物，并得到第二种组合物，其包含(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸，其中在第二种组合物中的(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的含量高于在步骤(a)中提供的第一种组合物。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所用的组合物是通过包括以下步骤的方法得到的：
(d)提供包含(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸酯和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸酯的组合物；
(e)使在步骤(d)中提供的组合物在脂肪酶的存在下进行酶催化的酯裂解反应，其中得到包含(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸酯、未反应的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸和未反应的(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的组合物；
(f)从在步骤(e)中得到的组合物分离出包含(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸的组合物，并得到包含(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸酯和(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸酯的组合物；和
(g)使在步骤(f)中得到的包含(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸酯和(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸酯的组合物进行酯裂解反应，得到包含(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐和(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐的组合物。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中用于异构化的组合物包含重量比率为1:99至50:50的(3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐和(3Z,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯酸或其盐。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中此方法是在60-175℃、优选70-160℃的温度下进行。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中碱是选自碱金属碳酸盐，碱土金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱土金属碳酸氢盐，碱金属磷酸盐，碱土金属磷酸盐，胺，碱性N-杂芳族体系，碱性离子交换剂，及其混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中碱是选自以下的胺：三甲基胺，二甲基胺，单甲基胺，三乙胺，二乙基胺，单乙基胺，三丙基胺，二丙基胺，三丁基胺，二丁基胺，三己基胺，二己基胺，二环己基胺，吗啉，哌啶，N,N-二异丙基乙基胺，N-乙基哌啶，或其混合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中按照每摩尔的式I-Z化合物或其盐和式I-E化合物或其盐计使用0.1-5摩尔的碱。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中酸酐是选自脂族C1-C12-单羧酸的酸酐，脂族C4-C20-二羧酸的酸酐，脂环族C7-C20-二羧酸的酸酐，芳族C8-C20-二羧酸的酸酐，脂族磺酸的酸酐，和芳族磺酸的酸酐；酸酐优选是选自乙酸酐、马来酸酐、对甲苯磺酸酐或甲烷磺酸酐。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中按照每摩尔的式I-Z化合物或其盐和式I-E化合物或其盐计使用0.05-0.8摩尔的酸酐，优选按照每摩尔的式I-Z化合物或其盐和式I-E化合物或其盐计使用0.1-0.5摩尔的酸酐。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在式V化合物中，R11和R12各自独立地选自氢，C1-C10烷基，或具有1、2或3个双键的C10-C18链烯基；优选R11和R12都是氢；或者R11是氢，且R12是2,6,10-三甲基十一碳-1,5,9-三烯基。
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