ES2927262T3 - Métodos para el tratamiento de trastornos de movimiento involuntario anormales - Google Patents

Métodos para el tratamiento de trastornos de movimiento involuntario anormales Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen nuevos regímenes de dosificación para compuestos de benzoquinolina sustituidos con deuterio y métodos para el tratamiento de actividad muscular anormal, trastornos del movimiento y afecciones relacionadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para el tratamiento de trastornos de movimiento involuntario anormales
Esta solicitud reclama el beneficio de la prioridad de las solicitudes provisionales estadounidenses núm. 62/129,616, presentada el 6 de marzo de 2015, núm. 62/175,112, presentada el 12 de junio de 2015, y núm. 62/180,012, presentada el 15 de junio de 2015.
En la presente se divulgan nuevos regímenes de dosificación para compuestos de benzoquinolina sustituidos con deuterio, y métodos para el tratamiento de movimientos involuntarios anormales, actividad muscular anormal, trastornos del movimiento y afecciones relacionadas.
Los trastornos del movimiento son afecciones neurológicas que afectan a la velocidad, la fluidez, la calidad y la facilidad del movimiento. Los trastornos del movimiento pueden clasificarse en dos categorías básicas: los que se caracterizan por un movimiento desordenado o excesivo (denominados “discinesia” e “hipercinesia” o “trastornos hipercinéticos del movimiento”, respectivamente), y los que se caracterizan por la lentitud o la falta de movimiento (denominados “hipocinesia”, “bradicinesia” o “acinesia”). Un ejemplo de trastorno de movimiento “hipercinético” es la corea, como la asociada a la enfermedad de Huntington (HD), mientras que la enfermedad de Parkinson (EP) puede clasificarse como “hipocinética”, ya que suele caracterizarse por movimientos lentos y deliberados, o incluso por congelación en el lugar. Tanto los trastornos del movimiento hipercinéticos como los hipocinéticos pueden afectar gravemente a la calidad de vida del sujeto, dificultando las tareas cotidianas. Además, los trastornos del movimiento pueden causar dolor físico al sujeto y aumentar la probabilidad de accidentes.
Por ejemplo, la corea es un movimiento anormal, involuntario y repentino que puede afectar a todos los grupos musculares y fluir aleatoriamente de una región del cuerpo a otra; como muchos movimientos involuntarios anormales, suele denominarse alternativamente trastorno del movimiento. La corea es un rasgo distintivo de la enfermedad de Huntington. Se calcula que en Estados Unidos de América hay unas 30.000 personas con la enfermedad de Huntington. Hasta el 90 % de los pacientes con la HD experimentan corea y ésta es de moderada a grave en aproximadamente el 70 % de estos pacientes. Los médicos la consideran una afección grave, dada su importante interferencia en el funcionamiento diario y el mayor riesgo de lesiones para el paciente. En sus primeras fases, la corea puede contribuir a que se produzcan alteraciones en el habla, la escritura y las actividades de la vida diaria, como alimentarse, vestirse y bañarse. En sus fases más avanzadas, la corea puede provocar inestabilidad para caminar y un mal control en la postura, con un mayor riesgo de lesiones graves por caídas o por chocar con objetos. Se ha demostrado que la gravedad de la corea y el parkinsonismo se asocian de forma independiente con las caídas en los pacientes en fase avanzada de la HD. La disfagia es un componente de la HD y puede provocar neumonía por aspiración recurrente, pérdida de peso y problemas de comportamiento.
La guía de la Academia Americana de Neurología indica que “la enfermedad de Huntington sigue siendo una enfermedad neurodegenerativa devastadora que necesita tratamientos neuroprotectores y sintomáticos” y que “el tratamiento de la corea es una parte importante del manejo de la enfermedad de Huntington”. Una encuesta realizada a 52 expertos internacionales indicó que tratarían la corea por las siguientes razones: 88 % por lesión física, 81 % por pérdida de equilibrio, 77 % por aislamiento social y 77 % por interferencia con el trabajo. A pesar de esta orientación, los pacientes con HD que tienen corea no suelen ser tratados.
La única terapia aprobada por la FDA en Estados Unidos de América para el tratamiento de la corea asociada a la HD es la tetrabenazina (XENAZINE®), un inhibidor del VMAT2. La tetrabenazina reduce las concentraciones presinápticas de monoaminas, como la dopamina, en las neuronas que regulan los movimientos del cuerpo. Aunque aproximadamente 30.000 personas en Estados Unidos de América están afectadas por la HD y aproximadamente 200.000 individuos pueden ser portadores del gen y estar en riesgo de desarrollar la HD, de acuerdo con una presentación en noviembre de 2013 de Lundbeck, sólo aproximadamente 4.000 pacientes recibieron esta terapia. Una mayoría sustancial de pacientes con corea de la HD no están recibiendo tratamiento con tetrabenazina. Además, basándose en entrevistas con médicos en 2011, se estima que el uso de la tetrabenazina en los trastornos del movimiento hipercinético distintos de la corea de la HD puede suponer hasta la mitad de su uso, lo que indica que tan solo 2.000 pacientes con HD están recibiendo tetrabenazina. Además, un informe del Baylor College of Medicine indicó que sólo 78 de los 349 pacientes con trastornos del movimiento hipercinético tratados con tetrabenazina entre 2006 y 2009 eran pacientes con corea. Está claro que existe una necesidad sustancial de tratamientos eficaces para los trastornos del movimiento, que sólo se satisface parcialmente con las terapias disponibles.
Además de la corea, el deterioro de los síntomas motores generales perturba gravemente el funcionamiento cotidiano. Los Institutos Nacionales de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares consideran que las evaluaciones de la función motora de la escala unificada de valoración de la enfermedad de Huntington (UHDRS, por sus siglas en inglés) en la puntuación motora total (TMS, por sus siglas en inglés) son un resultado fundamental en la evaluación de la HD. Todos los grandes ensayos clínicos aleatorios de fase 2b/3 que se están llevando a cabo en Estados Unidos de América en pacientes con HD están utilizando la UHDRS-TMS como criterio de valoración principal. Se han demostrado correlaciones significativas entre la UHDRS-TMS y las medidas funcionales para el sueño, el descanso, la alimentación, el trabajo, las actividades recreativas y los pasatiempos, la deambulación, la movilidad, el cuidado y el movimiento del cuerpo, la interacción social, la comunicación y las dimensiones físicas y psicosociales en pacientes con la HD. Las puntuaciones más altas en la UHDRS-TMS se asocian con una probabilidad estadísticamente significativa menor de realizar un trabajo, gestionar las finanzas, conducir con seguridad, supervisar a los niños y hacer voluntariado. Cada empeoramiento de 1 punto en la TMS se asoció a una reducción de entre el 5 % y el 10 % en la probabilidad de ser capaz de realizar estas determinadas tareas. La UHDRS-TMS es un predictor independiente de la discapacidad funcional basado en escalas como el cuestionario de salud de 36 ítems versión corta (SF-36).
También en Estados Unidos de América, se calcula que 500.000 pacientes padecen el trastorno del movimiento de discinesia tardía y experimentan una actividad muscular anormal. La discinesia tardía es un trastorno del movimiento hipercinético que suele manifestarse como movimientos rápidos, repetitivos y estereotípicos que pueden ser inducidos por ciertos fármacos, como los neurolépticos, por ejemplo, los bloqueadores de los receptores de la dopamina, que se utilizan para tratar afecciones psiquiátricas, así como por fármacos como la metoclopramida, que se utilizan para tratar diversos trastornos gastrointestinales. Estos pacientes son tratados en gran medida por psiquiatras y neurólogos especializados en trastornos del movimiento, y no existen tratamientos aprobados por la f Da para la discinesia tardía.
También en Estados Unidos de América, se calcula que unos 100.000 niños tienen tics (movimientos involuntarios anormales o vocalizaciones) asociados al síndrome de Tourette, y se estima que el 27 % están clasificados como moderados o graves. El pico de gravedad del trastorno se sitúa en torno a los 12 años, y se calcula que entre el 13 % y el 22 % de los niños afectados siguen tomando medicamentos para los tics cuando son adultos. En más de 30 años se han introducido pocos fármacos nuevos para el tratamiento de los tics asociados al síndrome de Tourette; se pueden identificar insuficiencias en los dos neurolépticos aprobados y en un antagonista de la dopamina recientemente aprobado. Por ejemplo, estos tratamientos conllevan, entre otros efectos adversos, el riesgo de causar déficits neurológicos permanentes, como la discinesia tardía.
En consecuencia, sigue siendo necesario mejorar las composiciones, los regímenes de dosificación y los métodos para el tratamiento de la actividad muscular anormal, el movimiento involuntario anormal y otros trastornos relacionados.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra el cambio en la puntuación media de corea observado en los pacientes que tomaron deutetrabenazina o placebo en el estudio Primer-HD.
La FIG. 2 presenta el cambio medio desde el punto de partida en la alteración de la deglución a lo largo del tiempo para la deutetrabenazina y el placebo (según lo determinado por el cuestionario), demostrando una mejora significativa en la deglución con el tratamiento con deutetrabenazina.
La FIG. 3 presenta el cambio medio en el peso corporal (kg) a lo largo del tiempo para la deutetrabenazina y el placebo en el estudio Primer-HD.
La FIG. 4 muestra la puntuación total media del comportamiento (A), la ansiedad (B) y el comportamiento compulsivo (C) de los sujetos tratados con deutetrabenazina en comparación con el grupo de placebo, del estudio Primer-HD.
La FIG. 5 muestra el cambio en la puntuación media de corea observado en los pacientes que pasaron de tetrabenazina a deutetrabenazina, y la dosis media diaria de tetrabenazina o deutetrabenazina correspondiente a la puntuación de corea, del estudio ARC-HD. En la figura, el asterisco (*) en la semana 8 indica p = 0,0252.
La FIG. 6 muestra el cambio en la puntuación motora total media observada en los pacientes que cambiaron de tetrabenazina a deutetrabenazina a partir del estudio ARC-HD.
La FIG. 7 presenta el cambio medio desde el inicio del estudio en las alteraciones de la deglución a lo largo del tiempo en los pacientes que pasaron de tetrabenazina a deutetrabenazina (según lo determinado por el cuestionario) del estudio ARC-HD, demostrando una tendencia hacia la mejora de la deglución con el tratamiento con deutetrabenazina.
La FIG. 8 muestra los datos del estudio abierto a largo plazo en pacientes con discinesia tardía de un estudio de discinesia tardía como porcentaje de sujetos tratados que mejoraron mucho o mucho en una escala Likert de siete puntos de la impresión global de cambio del paciente (PGIC) y la impresión clínica global del cambio (CGIC).
La FIG. 9 muestra el cambio medio en las puntuaciones de tics motores, vocales y totales combinados en los sujetos tratados en el estudio piloto sobre el síndrome de Tourette, desde el inicio del estudio hasta el final del tratamiento en la semana 8 y el periodo de reposo en la semana 9. La línea superior (triángulos) representa la puntuación del tic vocal; la línea del medio representa la puntuación del tic motor (cuadrados), y la línea inferior (diamantes) representa la puntuación del tic total (combinado motor y vocal). El tratamiento con deutetrabenazina redujo (mejoró) tanto los tics motores como los vocales.
La FIG. 10 muestra el cambio en la impresión clínica global del síndrome de Tourette en los sujetos tratados en el estudio piloto del síndrome de Tourette, desde el inicio del estudio hasta la semana 8; la mejora se mide por la reducción de la puntuación del TS-CGI.
La FIG. 11 muestra la impresión global de cambio del paciente con síndrome de Tourette en los sujetos tratados en el estudio piloto sobre el Síndrome de Tourette, en la semana 8; la mejora se mide por el aumento positivo de la puntuación TS-PGIC, en la que, por ejemplo, 1 indica una mínima mejora; 2, una gran mejora; y 3, una gran mejora.
Descripción detallada de la invención
Se divulga en la presente un método para tratar el movimiento involuntario anormal en un sujeto, que comprende:
a) administrar al sujeto una cantidad diaria inicial de una tetrabenazina sustituida por deuterio que comprende al menos aproximadamente 6 mg al día;
b) determinar después de aproximadamente una semana el grado de control del movimiento involuntario anormal logrado con la cantidad diaria inicial y la tolerabilidad de la cantidad diaria inicial;
c) aumentar la cantidad diaria de tetrabenazina sustituida por deuterio hasta 6 o más mg/día hasta una cantidad diaria posterior si el grado de control del movimiento involuntario anormal es inadecuado y la cantidad diaria inicial es tolerable; opcionalmente, repetir las etapas b) y c) hasta que el grado de control del movimiento involuntario anormal sea adecuado y la cantidad diaria de tetrabenazina sustituida por deuterio sea tolerable; y
d) si cualquier cantidad posterior es intolerable, disminuyendo la cantidad diaria por debajo de 6 o más mg/día hasta una cantidad diaria posterior.
También se divulga un método para tratar el movimiento involuntario anormal en un sujeto, que comprende:
a) administrar al sujeto una cantidad diaria inicial de deutetrabenazina de al menos aproximadamente 6 mg al día; b) determinar después de aproximadamente una semana el grado de control del movimiento involuntario anormal logrado con la cantidad diaria inicial y la tolerabilidad de la cantidad diaria inicial;
c) aumentar la cantidad diaria de deutetrabenazina hasta 6 mg/día a una cantidad diaria posterior si el movimiento involuntario anormal no se reduce y la cantidad diaria inicial es tolerable;
d) después de aproximadamente una semana, opcionalmente, repetir las etapas b) y c) siempre que el movimiento involuntario anormal se reduzca y la cantidad diaria de deutetrabenazina sea tolerable; y
e) si no se tolera una cantidad posterior, disminuir la cantidad diaria en al menos 6 mg/día hasta una cantidad diaria posterior.
En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es causado por un trastorno del movimiento.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre acatisia, acinesia, ataxia, atetosis, balismo, bradicinesia, parálisis cerebral, corea, degeneración corticobasal, disquinesias (por ejemplo, paroxística), distonía (general, segmental o focal) incluyendo blefaroespasmo, calambre del escritor (distonía de las extremidades), distonía laríngea (disfonía espasmódica) y distonía oromandibular, temblor esencial, geniospasmo, paraplejia espástica hereditaria, enfermedad de Huntington, atrofia multisistémica (síndrome de Shy-Drager), mioclonía, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de Rett, tortícolis espasmódica (distonía cervical), espasticidad debida a un accidente cerebrovascular, parálisis cerebral, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal o del cerebro, trastorno del movimiento estereotípico, estereotipia, corea de Sydenham, sincinesia, discinesia tardía, tics, síndrome de Tourette y enfermedad de Wilson.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es un trastorno del movimiento hipercinético.
En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal se elige entre la corea, la acatisia, la discinesia, el temblor y el tic.
En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es la corea. En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es la corea asociada a la enfermedad de Huntington. En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es un tic. En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es un tic asociado al síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía, los tics asociados al síndrome de Tourette, la distonía y la discinesia inducida por levodopa de la enfermedad de Parkinson.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía y el síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es la enfermedad de Huntington.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es la corea asociada a la enfermedad de Huntington.
En ciertas realizaciones, la ausencia de una reducción o suspensión en una cantidad diaria inicial o posterior indica que la cantidad diaria es tolerable. En ciertas realizaciones, la tolerabilidad se determina mediante la evaluación de uno o más de los niveles de depresión, ansiedad, insomnio, somnolencia, fatiga, mareos, inquietud, agitación, irritabilidad, acatisia, discinesia tardía, deglución, parkinsonismo, vómitos y náuseas del sujeto. En ciertas realizaciones, una dosis no se tolera si se producen una o más de las anteriores. En ciertas realizaciones, no se tolera una dosis si se produce somnolencia o mareos.
En ciertas realizaciones, la tetrabenazina sustituida por deuterio es deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la deutetrabenazina es una forma más isomérica de la deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de la deutetrabenazina es un isómero alfa. En ciertas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una forma más isomérica de tetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de tetrabenazina es un isómero alfa.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 70 % de una cantidad diaria total existente de tetrabenazina que proporciona un control adecuado del movimiento involuntario anormal. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % de una cantidad diaria total existente de tetrabenazina que proporciona un control adecuado del movimiento involuntario anormal. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 55 % de una cantidad diaria total existente de tetrabenazina que proporciona un control adecuado del movimiento involuntario anormal. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % de una cantidad diaria total existente de tetrabenazina que proporciona un control adecuado del movimiento involuntario anormal.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en una o dos dosis.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se administra en dos dosis, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 15 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 21 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 24 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 27 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 27 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 30 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 30 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 33 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 33 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 36 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 36 mg; y
la primera dosis de aproximadamente 39 mg y la segunda dosis de aproximadamente 39 mg.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 15 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 21 mg; y
la primera dosis es de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 24 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina administrada es menor o igual a aproximadamente 48 mg, o menor o igual a aproximadamente 36 mg para un sujeto que recibe simultáneamente un fuerte inhibidor de la CYP2D6. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina, cinacalcet y ritonavir. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre la paroxetina, la fluoxetina y el bupropión.
En ciertas realizaciones, el grado de control de la corea mejora con una reducción de al menos 0,5 puntos en la puntuación de la corea máxima total (TMC, por sus siglas en inglés). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1 punto. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1,5 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,0 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,5 puntos. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 8,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 10,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,7. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 14,0.
En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 10 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 15 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 20 %.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora. En ciertas realizaciones, la función motora mejora con una reducción de al menos 1 punto en la puntuación motora total (TMS). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 2 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 3 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 4 puntos.
En ciertas realizaciones, la distonía mejora. En ciertas realizaciones, la marcha mejora. En ciertas realizaciones, se alivia la inestabilidad postural. En ciertas realizaciones, el tratamiento reduce los síntomas del parkinsonismo.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no empeora el equilibrio. En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el equilibrio.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el funcionamiento físico. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 con respecto al inicio del estudio. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 en comparación con los sujetos no tratados.
En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en las escalas PGIC y CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en las escalas PGIC y CGIC.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora la deglución.
En determinadas realizaciones, el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad o la fatiga.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no causa síntomas significativos de parkinsonismo o disfagia.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no prolonga significativamente el intervalo QT. En ciertas realizaciones, el tratamiento no cambia significativamente el valor de QTcF. En ciertas realizaciones, el aumento máximo del QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquier realización anterior en los párrafos [023] - [054] anteriores puede combinarse con una o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. Tal y como se utiliza en la presente, dos realizaciones son “mutuamente excluyentes” cuando una de ellas se define como algo que no puede solaparse con la otra. También se proporciona el uso de deutetrabenazina para tratar el movimiento involuntario anormal en un sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [023] -[054] anteriores. También se proporciona el uso de deutetrabenazina en la fabricación de un medicamento para tratar el movimiento involuntario anormal en un sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [023] -[054] anteriores. También se proporciona una composición que comprende deutetrabenazina para tratar el movimiento involuntario anormal en un sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [023] -[054] anteriores.
También se proporciona un método de transición de un sujeto que recibe una cantidad diaria total existente de tetrabenazina para el control del movimiento involuntario anormal, que comprende:
a) administrar al sujeto una cantidad diaria inicial de una tetrabenazina sustituida por deuterio que es de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 70 % de la cantidad diaria total existente de tetrabenazina y es al menos de aproximadamente 6 mg por día;
b) suspender simultáneamente la cantidad diaria de tetrabenazina;
c) opcionalmente, después de aproximadamente una semana, determinar el grado de control del movimiento involuntario anormal logrado con la cantidad diaria inicial de tetrabenazina sustituida por deuterio y la tolerabilidad de la cantidad inicial;
d) opcionalmente, si el grado de control del movimiento involuntario anormal es comparable al control cuando el sujeto recibía tetrabenazina o es inadecuado y la cantidad inicial es tolerable, aumentar la cantidad diaria en 6 o más mg/día hasta una cantidad diaria posterior;
e) opcionalmente, repetir las etapas c) y d) hasta que el grado de control del movimiento involuntario anormal mejore y la cantidad inicial sea tolerable; y
f) opcionalmente, si alguna cantidad posterior es intolerable, disminuir la cantidad diaria en 6 o más mg/día a una cantidad diaria posterior.
También se proporciona un método de transición de un sujeto que recibe una cantidad diaria existente de tetrabenazina para el control del movimiento involuntario anormal de la tetrabenazina a la deutetrabenazina, que comprende:
a) suspender la cantidad diaria de tetrabenazina;
b) al día siguiente, administrar al sujeto una cantidad diaria inicial de deutetrabenazina, que es de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 70 % de la cantidad diaria total existente de tetrabenazina y es de al menos aproximadamente 6 mg al día;
c) después de aproximadamente una semana, determinar el grado de control del movimiento involuntario anormal logrado con la cantidad diaria inicial de tetrabenazina sustituida por deuterio y la tolerabilidad de la cantidad inicial; d) si el grado de control del movimiento involuntario anormal es comparable al control cuando el sujeto recibía tetrabenazina o es inadecuado y la cantidad inicial es tolerable, aumentar la cantidad diaria en 6 mg/día hasta una cantidad diaria posterior de deutetrabenazina;
e) después de aproximadamente una semana, opcionalmente, repitiendo las etapas c) y d) siempre que se reduzca el movimiento involuntario anormal y se tolere la cantidad; y
f) opcionalmente, si no se tolera una cantidad posterior, disminuir la cantidad diaria por debajo de 6 mg/día hasta una cantidad diaria posterior.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % de la cantidad diaria total existente de tetrabenazina y es al menos de aproximadamente 6 mg por día. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 55 % de la cantidad diaria total existente de tetrabenazina y es al menos de aproximadamente 6 mg por día. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % de la cantidad diaria total existente de tetrabenazina y es al menos de aproximadamente 6 mg por día.
En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es causado por un trastorno del movimiento.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre acatisia, acinesia, ataxia, atetosis, balismo, bradicinesia, parálisis cerebral, corea, degeneración corticobasal, disquinesias (por ejemplo, paroxística), distonía (general, segmental o focal) incluyendo blefaroespasmo, calambre del escritor (distonía de las extremidades), distonía laríngea (disfonía espasmódica) y distonía oromandibular, temblor esencial, geniospasmo, paraplejia espástica hereditaria, enfermedad de Huntington, atrofia multisistémica (síndrome de Shy-Drager), mioclonía, enfermedad de Parkinson, Disquinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de Rett, tortícolis espasmódica (distonía cervical), espasticidad debida a un accidente cerebrovascular, parálisis cerebral, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal o del cerebro, trastorno del movimiento estereotípico, estereotipia, corea de Sydenham, sincinesia, discinesia tardía, tics, síndrome de Tourette y enfermedad de Wilson.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es un trastorno del movimiento hipercinético.
En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal se elige entre la corea, la acatisia, la discinesia, el temblor y el tic.
En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es la corea. En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es la corea asociada a la enfermedad de Huntington. En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es un tic. En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es un tic asociado al síndrome de Tourette. En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía, los tics asociados al síndrome de Tourette, la distonía y la discinesia inducida por levodopa de la enfermedad de Parkinson.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía y el síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es la enfermedad de Huntington.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es la corea asociada a la enfermedad de Huntington.
En ciertas realizaciones, la ausencia de una reducción o suspensión en una cantidad diaria inicial o posterior indica que la cantidad diaria es tolerable. En ciertas realizaciones, la tolerabilidad se determina mediante la evaluación de uno o más de los niveles de depresión, ansiedad, insomnio, somnolencia, fatiga, mareos, inquietud, agitación, irritabilidad, acatisia, discinesia tardía, deglución, parkinsonismo, vómitos y náuseas del sujeto. En ciertas realizaciones, una dosis no se tolera si se producen una o más de las anteriores. En ciertas realizaciones, no se tolera una dosis si se produce somnolencia o mareos.
En ciertas realizaciones, la tetrabenazina sustituida por deuterio es deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la deutetrabenazina es una forma más isomérica de la deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de la deutetrabenazina es un isómero alfa. En ciertas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una forma más isomérica de tetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de tetrabenazina es un isómero alfa.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en una o dos dosis.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se administra en dos dosis, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 15 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 21 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 24 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 27 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 27 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 30 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 30 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 33 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 33 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 36 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 36 mg; y
la primera dosis de aproximadamente 39 mg y la segunda dosis de aproximadamente 39 mg.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 15 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 21 mg; y
la primera dosis de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis de aproximadamente 24 mg.
En ciertas realizaciones:
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproximadamente 12,5 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproximadamente 25 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente 12 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproximadamente 37,5 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente 18 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproximadamente 50 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente 24 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproximadamente 62,5 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente 30 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproximadamente 75 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente 36 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproximadamente 87,5 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente 42 mg; o
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproximadamente 100 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina administrada es menor o igual a aproximadamente 48 mg, o menor o igual a aproximadamente 36 mg para sujetos que reciben simultáneamente un fuerte inhibidor de la CYP2D6. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina, cinacalcet y ritonavir. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre la paroxetina, la fluoxetina y el bupropión.
En ciertas realizaciones, el control de la corea mejora con una reducción de al menos 0,5 puntos en la puntuación de la corea máxima total (TMC). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1 punto. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1,5 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,0 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,5 puntos. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 8,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 10,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,7. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 14,0.
En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 10 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 15 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 20 %.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora con una reducción de al menos 1 punto en la puntuación motora total (TMS). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 2 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 3 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 4 puntos.
En ciertas realizaciones, la distonía mejora. En ciertas realizaciones, la marcha mejora. En ciertas realizaciones, se alivia la inestabilidad postural. En ciertas realizaciones, el tratamiento reduce los síntomas significativos de parkinsonismo.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no empeora el equilibrio del sujeto. En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el equilibrio.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el funcionamiento físico. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 con respecto al inicio del estudio. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 en comparación con los sujetos no tratados.
En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en las escalas PGIC y CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en las escalas PGIC y CGIC.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora la deglución.
En determinadas realizaciones, el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad o la fatiga.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no causa parkinsonismo o disfagia significativos.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no prolonga significativamente el intervalo QT. En ciertas realizaciones, el tratamiento no cambia significativamente el valor de QTcF. En ciertas realizaciones, el aumento máximo del QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquier realización anterior en los párrafos [056] - [090] anteriores puede combinarse con una o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. También se proporciona el uso de deutetrabenazina para la transición de un sujeto que recibe una cantidad diaria total existente de tetrabenazina para el control del movimiento involuntario anormal, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [056] - [090] anteriores. También se proporciona el uso de deutetrabenazina en la fabricación de un medicamento para la transición de un sujeto que recibe una cantidad diaria total existente de tetrabenazina para el control del movimiento involuntario anormal, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [056] - [090] anteriores. También se proporciona una composición que comprende deutetrabenazina para su uso en la transición de un sujeto que recibe una cantidad diaria total existente de tetrabenazina para el control del movimiento involuntario anormal, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [056] -[090] anteriores.
También se proporciona un método para tratar un trastorno del movimiento en un sujeto que comprende la administración de una cantidad diaria de un inhibidor de VMAT2, en donde ya sea:
la corea se reduce en al menos un 10 % y se cumple uno o más de los siguientes aspectos:
la función motora mejora en al menos un 10 %;
el funcionamiento físico del sujeto mejora;
la deglución mejora;
el equilibrio no empeora;
el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad, la fatiga, el parkinsonismo o la disfagia; y el aumento máximo de QTcF es inferior a 5 ms;
o la función motora mejora en al menos un 10 %, y se cumplen una o más de los siguientes aspectos:
la corea se reduce en al menos un 10 %;
el funcionamiento físico del sujeto mejora;
la deglución mejora;
el equilibrio no empeora;
el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad, la fatiga, el parkinsonismo o la disfagia; y el aumento máximo de QTcF es inferior a 5 ms.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre acatisia, acinesia, ataxia, atetosis, balismo, bradicinesia, parálisis cerebral, corea, degeneración corticobasal, discinesias (por ejemplo, paroxística), distonía (general, segmental o focal) incluyendo blefaroespasmo, calambre del escritor (distonía de las extremidades), distonía laríngea (disfonía espasmódica) y distonía oromandibular, temblor esencial, geniospasmo, paraplejia espástica hereditaria, enfermedad de Huntington, atrofia multisistémica (síndrome de Shy-Drager), mioclonía, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de Rett, tortícolis espasmódica (distonía cervical), espasticidad debida a un accidente cerebrovascular, parálisis cerebral, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal o del cerebro, trastorno del movimiento estereotípico, estereotipia, corea de Sydenham, sincinesia, discinesia tardía, tics, síndrome de Tourette y enfermedad de Wilson.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es un trastorno del movimiento hipercinético.
En ciertas realizaciones, la distonía mejora. En ciertas realizaciones, la marcha mejora. En ciertas realizaciones, se alivia la inestabilidad postural. En ciertas realizaciones, el tratamiento reduce los síntomas significativos de parkinsonismo.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía y los tics asociados al síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es la enfermedad de Huntington. En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es la corea. En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es la corea asociada a la enfermedad de Huntington.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es un tic. En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es un tic asociado al síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una tetrabenazina sustituida por deuterio. En ciertas realizaciones, la tetrabenazina sustituida por deuterio es deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la deutetrabenazina es una forma más isomérica de la deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de la deutetrabenazina es un isómero alfa. En ciertas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una forma más isomérica de tetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de tetrabenazina es un isómero alfa. En algunas modalidades, el inhibidor de VMAT2 es valbenazina.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en una o dos dosis.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en dos dosis, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 15 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 21 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 24 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 27 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 27 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 30 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 30 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 33 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 33 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 36 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 36 mg; y
la primera dosis de aproximadamente 39 mg y la segunda dosis de aproximadamente 39 mg.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 15 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 21 mg; y
la primera dosis de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis de aproximadamente 24 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina administrada es menor o igual a aproximadamente 48 mg, o menor o igual a aproximadamente 36 mg para sujetos que reciben simultáneamente un fuerte inhibidor de la CYP2D6. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina, cinacalcet y ritonavir. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre la paroxetina, la fluoxetina y el bupropión.
En ciertas realizaciones, el control de la corea mejora con una reducción de al menos 0,5 puntos en la puntuación de la corea máxima total (TMC). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1 punto. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1,5 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,0 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,5 puntos. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 8,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 10,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,7. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 14,0.
En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 10 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 15 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 20 %.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora con una reducción de al menos 1 punto en la puntuación motora total (TMS). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 2 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 3 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 4 puntos.
En ciertas realizaciones, la distonía mejora. En ciertas realizaciones, la marcha mejora. En ciertas realizaciones, se mejora la inestabilidad postural. En ciertas realizaciones, el tratamiento reduce los síntomas significativos de parkinsonismo. En ciertas realizaciones, el tratamiento no empeora el equilibrio del sujeto. En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el equilibrio.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el funcionamiento físico. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 con respecto al inicio del estudio. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 en comparación con los sujetos no tratados.
En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en las escalas PGIC y CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en las escalas PGIC y CGIC. En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora la deglución.
En determinadas realizaciones, el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad o la fatiga.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no causa parkinsonismo o disfagia significativos.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no prolonga significativamente el intervalo QT. En ciertas realizaciones, el tratamiento no cambia significativamente el valor de QTcF. En ciertas realizaciones, el aumento máximo del QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones como las mencionadas en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [089] -[0115], en donde ya sea:
la corea se reduce en al menos un 10 % y se cumplen dos o más de los siguientes aspectos:
la función motora mejora en al menos un 10 %;
el funcionamiento físico del sujeto mejora;
la deglución mejora;
el equilibrio no empeora;
el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad, la fatiga, el parkinsonismo o la disfagia; y el aumento máximo de QTcF es inferior a 5 ms; o la función motora mejora en al menos un 10 %, y se cumplen dos o más de los siguientes aspectos:
la corea se reduce en al menos un 10 %;
el funcionamiento físico del sujeto mejora;
la deglución mejora;
el equilibrio no empeora;
el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad, la fatiga, el parkinsonismo o la disfagia; y el aumento máximo de QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones como las mencionadas en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [089] -[0115], en donde ya sea:
la corea se reduce en al menos un 10 % y se cumplen tres o más de los siguientes aspectos:
la función motora mejora en al menos un 10 %;
el funcionamiento físico del sujeto mejora;
la deglución mejora;
el equilibrio no empeora;
el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad, la fatiga, el parkinsonismo o la disfagia; y el aumento máximo de QTcF es inferior a 5 ms;
o la función motora mejora en al menos un 10 %, y se cumplen tres o más de los siguientes aspectos:
la corea se reduce en al menos un 10 %;
el funcionamiento físico del sujeto mejora;
la deglución mejora;
el equilibrio no empeora;
el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad, la fatiga, el parkinsonismo o la disfagia; y el aumento máximo de QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquier realización anterior en los párrafos [092] -[0120] anteriores puede combinarse con una o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. También se proporciona el uso de un inhibidor de VMAT2 para tratar un trastorno del movimiento en un sujeto, como se expone en la presente o en cualquiera de las realizaciones mencionadas en los párrafos [092] -[0120] anteriores. También se proporciona el uso de un inhibidor de VMAT2 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del movimiento en un sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [092] -[0120] anteriores. También se proporciona una composición que comprende un inhibidor de VMAT2 para uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento en un sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [092] -[0120] anteriores.
También se proporciona un método para tratar el movimiento involuntario anormal en un sujeto, que comprende la administración de una cantidad diaria inicial de un inhibidor de VMAT2 al sujeto, de manera que:
a) reduce adecuadamente el movimiento involuntario anormal del sujeto; y
b) mejora uno o más de los síntomas de ansiedad, deglución, peso corporal, irritabilidad, comportamiento general y comportamiento compulsivo del sujeto.
En otras realizaciones, el método comprende las etapas adicionales de:
c) determinar después de aproximadamente una semana el grado de control del movimiento involuntario anormal logrado con la cantidad diaria inicial y la tolerabilidad de la cantidad diaria inicial; y
d) aumentar la cantidad diaria de la tetrabenazina sustituida por deuterio, aumentando en 6 o más mg/día a una cantidad diaria posterior si el grado de control del movimiento involuntario anormal es inadecuado y la cantidad diaria inicial es tolerable;
e) opcionalmente, repetir las etapas b) y c) hasta que el grado de control del movimiento involuntario anormal sea adecuado y la cantidad diaria de la tetrabenazina sustituida por deuterio sea tolerable; y
f) si cualquier cantidad posterior es intolerable, disminuyendo la cantidad diaria por debajo de 6 o más mg/día hasta una cantidad diaria posterior.
También se proporciona un método para tratar el movimiento involuntario anormal en un sujeto, que comprende la administración de una cantidad diaria de deutetrabenazina al sujeto, que:
a) reduce adecuadamente el movimiento involuntario anormal del sujeto; y
b) mejora uno o más de los síntomas del sujeto de depresión, insomnio, somnolencia, fatiga, mareos, falta de descanso, agitación, acatisia, parkinsonismo, náuseas, ansiedad, alteración de la deglución, aumento de peso corporal, irritabilidad y comportamiento compulsivo.
En ciertas realizaciones, el método comprende las etapas adicionales de:
c) determinar después de aproximadamente una semana de tratamiento el grado de control del movimiento involuntario anormal logrado con la cantidad diaria de deutetrabenazina (la cantidad diaria inicial) y la tolerabilidad de la cantidad diaria inicial; y
d) aumentar la cantidad diaria de la tetrabenazina sustituida por deuterio en al menos 6 mg/día hasta una cantidad diaria posterior si no se reduce el movimiento involuntario anormal y se tolera la cantidad diaria inicial;
e) después de una semana, opcionalmente, repetir las etapas b) y c) siempre que el movimiento involuntario anormal se reduzca y la cantidad diaria de tetrabenazina sustituida por deuterio sea tolerable; y
f) si no se tolera una cantidad posterior, disminuir la cantidad diaria por debajo de 6 mg/día hasta una cantidad diaria posterior.
En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es causado por un trastorno del movimiento.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre la corea asociada a la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía, un tic asociado al síndrome de Tourette, la distonía y la discinesia inducida por levodopa de la enfermedad de Parkinson.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre la corea asociada a la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía y los tics asociados al síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es la corea asociada a la enfermedad de Huntington.
En ciertas realizaciones, la actividad muscular anormal es un tic. En ciertas realizaciones, la actividad muscular anormal es un tic asociado al síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina mejora uno o más de los síntomas de ansiedad, deglución, peso corporal, irritabilidad, comportamiento general y comportamiento compulsivo del sujeto. En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento es la corea asociada a la enfermedad de Huntington, y la cantidad diaria de deutetrabenazina mejora uno o más de los síntomas del sujeto de depresión, insomnio, somnolencia, fatiga, mareos, inquietud, agitación, acatisia, parkinsonismo, náuseas, ansiedad, alteración de la deglución, aumento de peso corporal, irritabilidad y comportamiento compulsivo. En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento se elige entre la discinesia tardía y el síndrome de Tourette, y la cantidad diaria de deutetrabenazina mejora uno o más de los síntomas de depresión, insomnio, somnolencia, fatiga, mareos, inquietud, agitación, acatisia, parkinsonismo, náuseas, ansiedad, deficiencia para tragar, irritabilidad y comportamiento compulsivo del sujeto.
En ciertas realizaciones, la ausencia de una reducción o suspensión en una cantidad diaria inicial o posterior indica que la cantidad diaria es tolerable. En ciertas realizaciones, la tolerabilidad se determina mediante la evaluación de uno o más de los niveles de depresión, ansiedad, insomnio, somnolencia, fatiga, mareos, inquietud, agitación, irritabilidad, acatisia, discinesia tardía, deglución, parkinsonismo, vómitos y náuseas del sujeto. En ciertas realizaciones, una dosis no se tolera si se producen una o más de las anteriores. En ciertas realizaciones, no se tolera una dosis si se produce somnolencia o mareos.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una tetrabenazina sustituida por deuterio. En ciertas realizaciones, la tetrabenazina sustituida por deuterio es deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la deutetrabenazina es una forma más isomérica de la deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de la deutetrabenazina es un isómero alfa. En ciertas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una forma más isomérica de tetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de tetrabenazina es un isómero alfa. En algunas modalidades, el inhibidor de VMAT2 es valbenazina.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en una o dos dosis.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se administra en dos dosis, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg; la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 15 mg; la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg; la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 21 mg; la primera dosis es de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 24 mg; la primera dosis es de aproximadamente 27 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 27 mg; la primera dosis es de aproximadamente 30 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 30 mg; la primera dosis es de aproximadamente 33 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 33 mg; la primera dosis es de aproximadamente 36 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 36 mg; y la primera dosis de aproximadamente 39 mg y la segunda dosis de aproximadamente 39 mg.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg; la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 15 mg; la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg; la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 21 mg; y la primera dosis de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis de aproximadamente 24 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina administrada es menor o igual a aproximadamente 48 mg, o menor o igual a aproximadamente 36 mg para sujetos que reciben simultáneamente un fuerte inhibidor de la CYP2D6. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina, cinacalcet y ritonavir. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre la paroxetina, la fluoxetina y el bupropión.
En ciertas realizaciones, el control de la corea mejora con una reducción de al menos 0,5 puntos en la puntuación de la corea máxima total (TMC). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1 punto. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1,5 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,0 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,5 puntos. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 8,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 10,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,7. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 14,0.
En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 10 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 15 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 20 %.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora con una reducción de al menos 1 punto en la puntuación motora total (TMS). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 2 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 3 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 4 puntos.
En ciertas realizaciones, la distonía mejora. En ciertas realizaciones, la marcha mejora. En ciertas realizaciones, se mejora la inestabilidad postural. En ciertas realizaciones, el tratamiento reduce los síntomas significativos de parkinsonismo.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no empeora el equilibrio del sujeto. En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el equilibrio.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el funcionamiento físico. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 con respecto al inicio del estudio. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 en comparación con los sujetos no tratados.
En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en las escalas PGIC y CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en las escalas PGIC y CGIC.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora la deglución.
En determinadas realizaciones, el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad o la fatiga.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no causa parkinsonismo o disfagia significativos.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no prolonga significativamente el intervalo QT. En ciertas realizaciones, el tratamiento no cambia significativamente el valor de QTcF. En ciertas realizaciones, el aumento máximo del QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquier realización anterior en los párrafos [0122] -[0152] anteriores puede combinarse con una o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. También se proporciona el uso de un inhibidor de VMAT2 para tratar el movimiento involuntario anormal en un sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0122] -[0152] anteriores. También se proporciona el uso de un inhibidor de VMAT2 en la fabricación de un medicamento para tratar el movimiento involuntario anormal en un sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0122] -[0152] anteriores. También se proporciona una composición que comprende un inhibidor de VMAT2 para uso en el tratamiento de los movimientos involuntarios anormales en un sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0122] -[0152] anteriores.
También se proporciona un método para reducir la corea y mejorar la función motora en un sujeto con la enfermedad de Huntington, que comprende la administración de una cantidad diaria de un inhibidor de VMAT2.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una tetrabenazina sustituida por deuterio. En ciertas realizaciones, la tetrabenazina sustituida por deuterio es deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la deutetrabenazina es una forma más isomérica de la deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de la deutetrabenazina es un isómero alfa. En ciertas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una forma más isomérica de tetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de tetrabenazina es un isómero alfa. En algunas modalidades, el inhibidor de VMAT2 es valbenazina. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en una o dos dosis.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en dos dosis, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 15 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 21 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 24 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 27 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 27 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 30 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 30 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 33 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 33 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 36 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 36 mg; y la primera dosis de aproximadamente 39 mg y la segunda dosis de aproximadamente 39 mg.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg; la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es
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de aproximadamente 15 mg; la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg; la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 21 mg; y
la primera dosis es de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis de aproximadamente 24 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina administrada es menor o igual a aproximadamente 48 mg, o menor o igual a aproximadamente 36 mg para sujetos que reciben simultáneamente un fuerte inhibidor de la CYP2D6. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina, cinacalcet y ritonavir. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre la paroxetina, la fluoxetina y el bupropión.
En ciertas realizaciones, el control de la corea mejora con una reducción de al menos 0,5 puntos en la puntuación de la corea máxima total (TMC). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1 punto. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1,5 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,0 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,5 puntos. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 8,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 10,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,7. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 14,0.
En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 10 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 15 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 20 %.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora con una reducción de al menos 1 punto en la puntuación motora total (TMS). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 2 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 3 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 4 puntos.
En ciertas realizaciones, la distonía mejora. En ciertas realizaciones, la marcha mejora. En ciertas realizaciones, se mejora la inestabilidad postural. En ciertas realizaciones, el tratamiento reduce los síntomas significativos de parkinsonismo.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no empeora el equilibrio del sujeto. En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el equilibrio.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el funcionamiento físico. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 con respecto al inicio del estudio. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 en comparación con los sujetos no tratados.
En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en las escalas PGIC y CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en las escalas PGIC y CGIC.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora la deglución.
En determinadas realizaciones, el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad o la fatiga.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no causa parkinsonismo o disfagia significativos.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no prolonga significativamente el intervalo QT. En ciertas realizaciones, el tratamiento no cambia significativamente el valor de QTcF. En ciertas realizaciones, el aumento máximo del QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquier realización anterior en los párrafos [0154] -[0173] anteriores puede combinarse con una o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. También se proporciona el uso de un inhibidor de VMAT2 para la corea y que mejora la función motora en un sujeto con enfermedad de Huntington, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0154] - [0173] anteriores. También se proporciona el uso de un inhibidor de VMAT2 en la fabricación de un medicamento para la corea y que mejora la función motora en un sujeto con enfermedad de Huntington, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0154] - [0173] anteriores. También se proporciona una composición que comprende un inhibidor de VMAT2 para uso en la corea y que mejora la función motora en un sujeto con enfermedad de Huntington, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0154] -[0173] anteriores.
También se proporciona un método para mejorar la función motora en un sujeto con la enfermedad de Huntington, discinesia tardía o síndrome de Tourette, que comprende la administración de aproximadamente una cantidad diaria de un inhibidor de VMAT2. En ciertas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una tetrabenazina sustituida por deuterio.
En ciertas realizaciones, el sujeto tiene la enfermedad de Huntington. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene discinesia tardía. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene el síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, la tetrabenazina sustituida por deuterio es deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la deutetrabenazina es una forma más isomérica de la deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de la deutetrabenazina es un isómero alfa. En ciertas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una forma más isomérica de tetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de tetrabenazina es un isómero alfa.
En algunas modalidades, el inhibidor de VMAT2 es valbenazina.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en una o dos dosis.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en dos dosis, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente segunda dosis es de aproximadamente 12 mg;
la primera dosis es de aproximadamente segunda dosis es de aproximadamente 15 mg;
la primera dosis es de aproximadamente segunda dosis es de aproximadamente 18 mg;
la primera dosis es de aproximadamente segunda dosis es de aproximadamente 21 mg;
la primera dosis es de aproximadamente segunda dosis es de aproximadamente 24 mg;
la primera dosis es de aproximadamente segunda dosis es de aproximadamente 27 mg;
la primera dosis es de aproximadamente segunda dosis es de aproximadamente 30 mg;
la primera dosis es de aproximadamente segunda dosis es de aproximadamente 33 mg;
la primera dosis es de aproximadamente
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segunda dosis es de aproximadamente 36 mg; y la primera dosis de aproximadamente 39 mg y la segunda dosis de aproximadamente 39 mg.
En ciertas realizaciones:
la primera dosis es de aproximadamente 6 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 6 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 9 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 9 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 12 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 12 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 15 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 15 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 18 mg y la segunda dosis es de aproximadamente 18 mg;
la primera dosis es de aproximadamente 21 mg y la
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segunda dosis es de aproximadamente 21 mg; y la primera dosis es de aproximadamente 24 mg y la segunda dosis de aproximadamente 24 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina administrada es menor o igual a aproximadamente 48 mg, o menor o igual a aproximadamente 36 mg para sujetos que reciben simultáneamente un fuerte inhibidor de la CYP2D6. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina, cinacalcet y ritonavir. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre la paroxetina, la fluoxetina y el bupropión.
En ciertas realizaciones, el control de la corea mejora con una reducción de al menos 0,5 puntos en la puntuación de la corea máxima total (TMC). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1 punto. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 1,5 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,0 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMC es de al menos 2,5 puntos. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 8,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 10,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,0. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 12,7. En ciertas realizaciones, la mejora es sobre una puntuación TMC al “inicio del estudio” previa al tratamiento de al menos 14,0.
En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 10 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 15 %. En ciertas realizaciones, la corea se reduce en al menos un 20 %.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora.
En ciertas realizaciones, la función motora mejora con una reducción de al menos 1 punto en la puntuación motora total (TMS). En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 2 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 3 puntos. En ciertas realizaciones, la reducción de la puntuación TMS es de al menos 4 puntos.
En ciertas realizaciones, la distonía mejora. En ciertas realizaciones, la marcha mejora. En ciertas realizaciones, se alivia la inestabilidad postural. En ciertas realizaciones, el tratamiento reduce los síntomas del parkinsonismo.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no empeora el equilibrio del sujeto. En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el equilibrio.
En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala PGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en la escala CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado mucho en las escalas PGIC y CGIC. En ciertas realizaciones, el sujeto ha mejorado bastante en las escalas PGIC y CGIC.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora el funcionamiento físico. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 con respecto al inicio del estudio. En ciertas realizaciones, el funcionamiento físico del sujeto mejora según la escala de funcionamiento físico SF-36 en comparación con los sujetos no tratados.
En ciertas realizaciones, el tratamiento mejora la deglución.
En determinadas realizaciones, el tratamiento no provoca un aumento significativo del insomnio, la depresión, la ansiedad, la agitación, la ideación suicida, la acatisia, la irritabilidad o la fatiga.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no causa parkinsonismo o disfagia significativos.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no prolonga significativamente el intervalo QT. En ciertas realizaciones, el tratamiento no cambia significativamente el valor de QTcF. En ciertas realizaciones, el aumento máximo del QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquier realización anterior en los párrafos [0175] -[0196] anteriores puede combinarse con una o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. También se proporciona el uso de un inhibidor de VMAT2 para la corea y que mejora la función motora en un sujeto con enfermedad de Huntington, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0175] -[0196] anteriores. También se proporciona el uso de deutetrabenazina o un inhibidor de VMAT2 en la fabricación de un medicamento para mejorar la función motora en un sujeto con enfermedad de Huntington, discinesia tardía o síndrome de Tourette, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0175] - [0196] anteriores. También se proporciona una composición que comprende deutetrabenazina o un inhibidor de VMAT2, para uso en la mejora de la función motora en un sujeto con la enfermedad de Huntington, discinesia tardía o síndrome de Tourette, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0175] -[0196] anteriores.
También se proporciona un método para reducir tics motores o fónicos en un sujeto con síndrome de Tourette, que comprende la administración de aproximadamente una cantidad diaria de deutetrabenazina.
En ciertas realizaciones, los tics son tics motores.
En ciertas realizaciones, los tics son tics fónicos.
En ciertas realizaciones, el sujeto tiene entre 6 y 16 años. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene entre 12 y 18 años. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene entre 6 y 18 años.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 48 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina administrada es menor o igual a aproximadamente 48 mg, o menor o igual a aproximadamente 36 mg para sujetos que reciben simultáneamente un fuerte inhibidor de la CYP2D6. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina, cinacalcet y ritonavir. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre la paroxetina, la fluoxetina y el bupropión.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina con alimentos.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se divide en al menos dos dosis.
En ciertas modalidades, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en dos dosis iguales, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis.
En determinadas realizaciones, los tics motores o fónicos se reducen en más de un > 25 %, según la puntuación total de tics de la escala de gravedad global de tics de Yale.
En ciertas realizaciones, los tics motores o fónicos se reducen en 2 o más puntos en la impresión clínica global del síndrome de Tourette (TS-CGI).
En ciertas realizaciones, los tics motores o fónicos se reducen en 1 o más puntos en la impresión global del paciente con síndrome de Tourette (TS-PGIS). En ciertas realizaciones, los tics motores o fónicos se reducen en 2 o más puntos en la impresión global del paciente con síndrome de Tourette (TS-PGIS).
En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos dos semanas.
En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos ocho semanas. En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos doce semanas.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquier realización anterior en los párrafos [0198] -[0211] anteriores puede combinarse con una o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. También se proporciona el uso de deutetrabenazina o un inhibidor de VMAT2, para reducir los tics motores o fónicos en un sujeto con síndrome de Tourette, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0198] -[0211] anteriores. También se proporciona el uso de deutetrabenazina o un inhibidor de VMAT2 en la fabricación de un medicamento, para reducir los tics motores o fónicos en un sujeto con síndrome de Tourette, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0198] - [0211] anteriores. También se proporciona una composición que comprende deutetrabenazina o un inhibidor de VMAT2, para uso en reducir los tics motores o fónicos en un sujeto con síndrome de Tourette, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0198] -[0211] anteriores.
También se proporciona un método para reducir tics motores y fónicos en un sujeto con síndrome de Tourette, que comprende la administración de aproximadamente una cantidad diaria de deutetrabenazina.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 48 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de entre 6 y 48 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina administrada es menor o igual a aproximadamente 48 mg, o menor o igual a aproximadamente 36 mg para sujetos que reciben simultáneamente un fuerte inhibidor de la CYP2D6. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina, cinacalcet y ritonavir. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre la paroxetina, la fluoxetina y el bupropión.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina con alimentos.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se divide en al menos dos dosis.
En ciertas modalidades, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra en dos dosis iguales, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis.
En ciertas realizaciones, el sujeto tiene entre 6 y 16 años. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene entre 12 y 18 años. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene entre 6 y 18 años.
En determinadas realizaciones, los tics motores y fónicos se reducen en más de un > 25 %, según la puntuación total de tics de la escala de gravedad global de tics de Yale.
En ciertas realizaciones, los tics motores o fónicos se reducen en 2 o más puntos en la impresión clínica global del síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos dos semanas. En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos ocho semanas. En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos doce semanas.
En ciertas realizaciones, la deutetrabenazina es una forma más isomérica de la deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de la deutetrabenazina es un isómero alfa.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no prolonga significativamente el intervalo QT. En ciertas realizaciones, el tratamiento no cambia significativamente el valor de QTcF. En ciertas realizaciones, el aumento máximo del QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquier realización anterior en los párrafos [0213] -[0223] anteriores puede combinarse con una o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. También se proporciona el uso de deutetrabenazina o un inhibidor de VMAT2, para reducir los tics motores y fónicos en un sujeto con síndrome de Tourette, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0213] -[0223] anteriores. También se proporciona el uso de deutetrabenazina o un inhibidor de VMAT2 en la fabricación de un medicamento, para reducir los tics motores y fónicos en un sujeto con síndrome de Tourette, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0213] - [0223] anteriores. También se proporciona una composición que comprende deutetrabenazina o un inhibidor de VMAT2, para uso en reducir los tics motores y fónicos en un sujeto con síndrome de Tourette, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0213] -[0223] anteriores.
También se proporciona un método para reducir la gravedad de los tics, medida por la impresión clínica global de severidad del paciente con síndrome de Tourette (TS-PGIS) del sujeto en un sujeto con síndrome de Tourette, que comprende la administración de aproximadamente una cantidad diaria de deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, el método comprende: a) administrar una cantidad diaria de deutetrabenazina; y b) al menos una vez cada 4 semanas, evaluar la gravedad de los tics mediante la TS-PGIS. En otras realizaciones, el método además comprende: c) después de evaluar la gravedad de los tics utilizando la TS-PGIS, si la cantidad diaria de deutetrabenazina es tolerable, aumentar la cantidad diaria de deutetrabenazina en al menos 6 mg/día; d) repetir las etapas b) y c) hasta que la TS-PGIS no se reduzca más o la cantidad diaria de deutetrabenazina se tolere; y e) si cualquier cantidad posterior no se tolera, disminuir la cantidad diaria de deutetrabenazina por debajo de 6 mg/día.
En ciertas realizaciones, los tics son tics motores.
En ciertas realizaciones, los tics son tics fónicos.
En ciertas realizaciones, el sujeto tiene entre 6 y 16 años. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene entre 12 y 18 años. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene entre 6 y 18 años.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de entre 6 mg y 48 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se administra con alimentos.
En ciertas realizaciones, la gravedad del tic se evalúa utilizando la TS-PGIS al menos cada dos semanas. En ciertas realizaciones, la gravedad del tic se evalúa utilizando la TS-PGIS al menos semanalmente. En ciertas realizaciones, la gravedad del tic se evalúa utilizando la TS-PGIS al menos mensualmente. En ciertas realizaciones, la gravedad del tic se evalúa utilizando la TS-PGIS al menos cada tres meses.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se divide en dos dosis.
En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos dos semanas. En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos ocho semanas. En ciertas realizaciones, la reducción es desde el inicio del estudio hasta al menos doce semanas.
En ciertas realizaciones, la deutetrabenazina es una forma más isomérica de la deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de la deutetrabenazina es un isómero alfa.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no prolonga significativamente el intervalo QT. En ciertas realizaciones, el tratamiento no cambia significativamente el valor de QTcF. En ciertas realizaciones, el aumento máximo del QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquier realización anterior en los párrafos [0213] -[0234] anteriores puede combinarse con una o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. También se proporciona el uso de deutetrabenazina para reducir la severidad de los tics, medida por la impresión clínica global de severidad del paciente con síndrome de Tourette (TS-PGIS) del sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0213] - [0234] anteriores. También se proporciona el uso de deutetrabenazina en la producción para reducir la severidad de los tics, medida por la impresión clínica global de severidad del paciente con síndrome de Tourette (TS-PGIS) del sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0213] - [0234] anteriores. También se proporciona una composición que comprende deutetrabenazina para uso en reducir la severidad de los tics, medida por la impresión clínica global de severidad del paciente con síndrome de Tourette (TS-PGIS) del sujeto, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0213] -[0234] anteriores.
También se proporciona un método para mantener el control de los movimientos involuntarios anormales en un sujeto humano con un trastorno del movimiento, que comprende la administración al sujeto de una cantidad diaria terapéuticamente eficaz de deutetrabenazina durante un periodo de tiempo suficiente para realizar una o más de las siguientes acciones: reducir la corea en al menos un 10 %; mejorar la función motora en al menos un 10 %; mejorar el funcionamiento físico; mejorar la deglución; mejorar el equilibrio; reducir los movimientos involuntarios anormales en sujetos con discinesia tardía; reducir los tics motores; reducir los tics vocales/fonéticos; reducir los tics motores y vocales/fónicos; reducir el deterioro en sujetos con síndrome de Tourette; reducir la gravedad del síndrome de Tourette; reducir la impresión global de gravedad del paciente en sujetos con síndrome de Tourette; y mejorar mucho o bastante la impresión global de cambio del paciente del paciente.
En ciertas realizaciones, el trastorno se elige entre la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía y el síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, o la mejora en cada uno de los criterios de valoración anteriores se mide de la siguiente manera: la reducción de la corea se mide por la escala unificada de valoración de la enfermedad de Huntington (UHDRS) o una subescala de la misma; la reducción de la corea se mide por la puntuación de la corea máxima total (TMC) de la UHDRS; la mejora de la función motora se mide por la puntuación de la motricidad total (TMS) de la UHDRS; la mejora del funcionamiento físico se mide con la escala de funcionamiento físico SF-36; la mejora de la deglución se mide con el cuestionario de alteración de la deglución (SDQ); la mejora del equilibrio se mide con el test de equilibrio de Berg (BBT); la reducción de los movimientos involuntarios anormales en sujetos con discinesia tardía se mide con el AIMS; la reducción de los tics motores en los sujetos con síndrome de Tourette se mide con la MTSS del YGTSS; la reducción de los tics vocales/fónicos en los sujetos con síndrome de Tourette se mide con la VTSS del YGTSS; la reducción de los tics totales (motores y vocales/fónicos) se mide con el TTS de la YGTSS; la reducción del deterioro se mide con la puntuación de deterioro de la YGTSS; la reducción de la gravedad del síndrome de Tourette se mide con la puntuación de gravedad global de la YGTSS; y la reducción de la impresión global de gravedad del paciente en sujetos con síndrome de Tourette se mide con la TS-PGIS.
En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 72 mg y aproximadamente 78 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina se elige entre aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 42 mg y aproximadamente 48 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad diaria de deutetrabenazina administrada es menor o igual a aproximadamente 48 mg, o menor o igual a aproximadamente 36 mg para sujetos que reciben simultáneamente un fuerte inhibidor de la CYP2D6. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina, cinacalcet y ritonavir. En ciertas realizaciones, el fuerte inhibidor de la CYP2D6 se elige entre la paroxetina, la fluoxetina y el bupropión.
En ciertas realizaciones, el periodo de tiempo suficiente es de al menos cuatro semanas. En ciertas realizaciones, el periodo de tiempo suficiente es de al menos ocho semanas. En ciertas realizaciones, el periodo de tiempo suficiente es de al menos doce semanas.
En ciertas realizaciones, la reducción o la mejora de la medida o medidas pertinentes es de al menos un 10 % con respecto al inicio del estudio. En ciertas realizaciones, la reducción o mejora de la medida pertinente o de al menos una de las medidas es de al menos un 20 % con respecto al inicio del estudio. En ciertas realizaciones, la reducción o mejora de la medida pertinente o de al menos una de las medidas es de al menos un 30 % con respecto al inicio del estudio. En ciertas realizaciones, la reducción o mejora de la medida pertinente o de al menos una de las medidas es de al menos un 40 % con respecto al inicio del estudio. En ciertas realizaciones, la reducción o mejora de la medida pertinente o de al menos una de las medidas es de al menos un 50 % con respecto al inicio del estudio.
En ciertas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Huntington. En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es la corea asociada a la enfermedad de Huntington.
En ciertas realizaciones, el trastorno es la discinesia tardía.
En ciertas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Tourette. En ciertas realizaciones, el movimiento involuntario anormal es un tic asociado al síndrome de Tourette.
En ciertas realizaciones, la deutetrabenazina es una forma más isomérica de la deutetrabenazina. En ciertas realizaciones, la forma más isomérica de la deutetrabenazina es un isómero alfa.
En ciertas realizaciones, el tratamiento no prolonga significativamente el intervalo QT. En ciertas realizaciones, el tratamiento no cambia significativamente el valor de QTcF. En ciertas realizaciones, el aumento máximo del QTcF es inferior a 5 ms.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquier realización anterior en los párrafos [0238] -[0246] anteriores puede combinarse con una o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. También se proporciona el uso de deutetrabenazina para mantener el control de los movimientos involuntarios anormales en un sujeto humano con un trastorno del movimiento, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0238] -[0246] anteriores. También se proporciona el uso de deutetrabenazina en la fabricación de un medicamento para mantener el control de los movimientos involuntarios anormales en un sujeto humano con un trastorno del movimiento, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0238] - [0246] anteriores. También se proporciona una composición que comprende deutetrabenazina para mantener el control de los movimientos involuntarios anormales en un sujeto humano con un trastorno del movimiento, como se establece en la presente o en cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0238] -[0246] anteriores.
Composiciones
La tetrabenazina (Nitoman, Xenazina, Ro 1-9569), 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)- 2H-benzo[a]quinolina, es un inhibidor del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2). La tetrabenazina se prescribe habitualmente para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; and Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17). La tetrabenazina está sujeta a un extenso metabolismo oxidativo, que incluye la O-demetilación de los grupos metoxi, así como la hidroxilación del grupo isobutilo (Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655). Los efectos adversos asociados a la administración de tetrabenazina incluyen el síndrome neuroléptico maligno, la somnolencia, la fatiga, el nerviosismo, la ansiedad, el insomnio, la agitación, la confusión, la hipotensión ortostática, las náuseas, los mareos, la depresión y el parkinsonismo.
Figure imgf000023_0001
Tetrabenazina
Análogos de la tetrabenazina enriquecidos con deuterio
La d6-Tetrabenazina (equivalente a la deutetrabenazina, SD-809 o DTBZ) es un análogo deuterado de la tetrabenazina actualmente en desarrollo clínico. US 8,524,733, US 20100130480, y US 20120003330.
Figure imgf000024_0001
d6- Tetrabenazina
(RR, SS)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
En todos los métodos y composiciones divulgados en la presente que utilizan deutetrabenazina, la deutetrabenazina puede administrarse o formularse como parte de una composición farmacéutica en donde la composición tiene un enriquecimiento de deuterio de al menos el 90 % en cada una de las posiciones designadas D. En ciertas realizaciones, la composición tiene un enriquecimiento de deuterio de al menos el 95 % en cada una de las posiciones designadas D. En ciertas realizaciones, la composición tiene un enriquecimiento de deuterio de al menos el 98 % en cada una de las posiciones designadas D.
En los seres humanos, como se muestra a continuación, la d6-tetrabenazina se convierte rápida y ampliamente en el hígado (de forma similar a la tetrabenazina no enriquecida isotópicamente) en los principales metabolitos activos de la dihidrotetrabenazina (HTBZ) denominados d6-a-HTBZ y d6-p-HTBz (como una mezcla de los isómeros y -) que tienen las estructuras siguientes (se muestran los isómeros ). Se cree que estos metabolitos impulsan la eficacia clínica.
Figure imgf000024_0002
Las tetrabenazinas sustituidas con deuterio incluyen, además de la deutetrabenazina divulgada anteriormente, compuestos como los divulgados en US 8,524,733, US 20100130480, y US 20120003330, y PCT/US2014/066740, presentado el 14 de noviembre de 2014. Los ejemplos de tales compuestos se dan en las siguientes fórmulas estructurales.
Figure imgf000024_0003
R1-R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y
deuterio; y
al menos uno de R1-R27 es deuterio.
En ciertas realizaciones, la Fórmula I puede incluir un solo enantiómero, una mezcla del (+)-enantiómero y del (-)-enantiómero, una mezcla de aproximadamente el 90 % o más en peso del (-)-enantiómero y de aproximadamente el 10 % o menos en peso del (+)-enantiómero, una mezcla de aproximadamente el 90 % o más en peso del (+)-enantiómero y aproximadamente el 10 % o menos en peso del (-)-enantiómero, un diastereómero individual, o una mezcla de diastereómeros del mismo.
Figure imgf000025_0001
R28-R46 y R48-R56 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y deuterio;
R47 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, -C(O)O-alquilo y -C(O)-alquilo de C1-6, o un grupo escindible en condiciones fisiológicas, en donde dicho alquilo o alquilo de C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -NH-C(NH)NH2, -CO2H, -CO2alquilo, -SH, -C(O)NH2, -NH2, fenilo, -OH, 4-hidroxifenilo, imidazolilo e indolilo, y cualquier sustituyente R46 está opcionalmente sustituido con deuterio; y
al menos uno de R28-R56 es deuterio o contiene deuterio.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula II tienen estereoquímica alfa.
En otras realizaciones, los compuestos de la Fórmula II tienen estereoquímica beta.
En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula II son una mezcla de estereoisómeros alfa y beta. En otras realizaciones, la proporción de estereoisómeros alfa/beta es de al menos 100:1, al menos 50:1, al menos 20:1, al menos 10:1, al menos 5:1, al menos 4:1, al menos 3:1, o al menos 2:1. En otras realizaciones, la proporción de estereoisómeros beta/alfa es de al menos 100:1, al menos 50:1, al menos 20:1, al menos 10:1, al menos 5:1, al menos 4:1, al menos 3:1 o al menos 2:1.
En ciertas realizaciones, si R50-R56 son deuterio, al menos uno de R1-R49 es deuterio.
En ciertas realizaciones de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula estructural III:
Figure imgf000025_0002
o una sal, estereoisómero o mezcla racémica de los mismos, en donde:
R57-R83 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y deuterio; y al menos uno de R57-R83 es deuterio.
En ciertas realizaciones de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula estructural IV:
Figure imgf000026_0001
o una sal, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo, en donde:
R84-R110 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y deuterio; y al menos uno de R84-R110 es deuterio.
Los metabolitos de tetrabenazina sustituidos con deuterio incluyen, además de d6-a-HTBZ y d6-p-HTBZ divulgados anteriormente, los compuestos divulgados en las siguientes fórmulas estructurales.
Los términos “alfa-dihidrotetrabenazina”, “a-dihidrotetrabenazina”, o los términos “alfa” o “estereoisómero alfa” o el símbolo “a” aplicados a la dihidrotetrabenazina se refieren a cualquiera de los estereoisómeros de dihidrotetrabenazina que tienen las fórmulas estructurales que se muestran a continuación, o a una mezcla de los mismos:
Figure imgf000026_0002
Los términos “alfa” o “estereoisómero alfa” o el símbolo “a” aplicados a un compuesto de Fórmula II se refieren a cualquiera de los estereoisómeros de los compuestos de Fórmula II que se muestran a continuación, o a una mezcla de los mismos:
Figure imgf000026_0003
y
Figure imgf000027_0001
Los términos “beta-dihidrotetrabenazina”, “p-dihidrotetrabenazina”, o los términos “beta” o “estereoisómero beta” o el símbolo “p” aplicados a la dihidrotetrabenazina se refieren a cualquiera de los estereoisómeros de la dihidrotetrabenazina que tienen las fórmulas estructurales que se muestran a continuación, o a una mezcla de los mismos:
Figure imgf000027_0002
Los términos “beta” o “estereoisómero beta” o el símbolo “p” aplicados a un compuesto de Fórmula II se refieren a cualquiera de los estereoisómeros de los compuestos de Fórmula II que se muestran a continuación, o a una mezcla de los mismos:
Figure imgf000027_0003
y
Figure imgf000027_0004
Los términos “enantiómero 3S,11bS” o el término “enantiómero 3R,11bR” se refieren a cualquiera de los estereoisómeros del metabolito d6-tetrabenazina M4 que tienen las fórmulas estructurales que se muestran a continuación:
Figure imgf000028_0001
En ciertas realizaciones, una estructura química puede dibujarse como el enantiómero 3S,11bS o el enantiómero 3R,11bR, pero el texto de la memoria descriptiva puede indicar que se pretende describir el enantiómero 3S,11bS, el enantiómero 3R,11bR, una mezcla racémica de los mismos, o todo lo anterior.
Los términos “(3S, 11 bS)-enantiómero” o “(3R, 11 bR)-enantiómero” o el cómo se aplica a un compuesto de Fórmula I se refiere a cualquiera de los estereoisómeros de los compuestos de Fórmula III que se muestran a continuación:
Figure imgf000028_0003
El término “mezcla de diastereómeros” se refiere a cualquiera de los estereoisómeros del metabolito d6-tetrabenazina M1 que tienen las fórmulas estructurales que se muestran a continuación:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
En ciertas realizaciones, una estructura química puede dibujarse como uno de los diastereómeros mostrados anteriormente, pero el texto de la memoria descriptiva puede indicar que se pretende describir cada diastereómero individual o una mezcla de los mismos, o todo lo anterior.
El término “mezcla de diastereómeros” aplicado a un compuesto de Fórmula IV se refiere a una mezcla de los estereoisómeros de los compuestos de Fórmula IV mostrados a continuación:
Figure imgf000029_0002
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Otros análogos de la tetrabenazina enriquecidos con deuterio son los análogos de la valbenazina. La valbenazina (NBI-98854, CAS # 1025504-59-9, (SM2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il-2-amino-3-metilbutanoato) es un inhibidor del VMAT2. La valbenazina se está investigando actualmente para el tratamiento de los trastornos del movimiento, incluida la discinesia tardía. WO 2008058261; WO 2011153157; y US 8,039,627. La valbenazina, un éster de valina de la (+)-a-dihidrotetrabenazina, en los seres humanos se hidroliza lentamente a (+)-a-dihidrotetrabenazina, que es un metabolito activo de la tetrabenazina que se utiliza actualmente para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; and Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17.
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Valbenazina
La dihidrotetrabenazina, formada por la hidrólisis del éster de valina de la valbenazina, está sujeta a un amplio metabolismo oxidativo, que incluye la O-demetilación de los grupos metoxi, así como la hidroxilación del grupo isobutilo (Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655). Los efectos adversos potencialmente asociados a la administración de valbenazina incluyen el síndrome neuroléptico maligno, la somnolencia, la fatiga, el nerviosismo, la ansiedad, el insomnio, la agitación, la confusión, la hipotensión ortostática, las náuseas, los mareos, la depresión y el parkinsonismo.
Los análogos sustituidos por deuterio de la valbenazina incluyen los descritos en el WO2014120654. Los ejemplos de tales compuestos se dan en las siguientes fórmulas.
En ciertas realizaciones de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula estructural I:
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o una sal de la misma, en donde:
R1-R19 y R21-R29 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y deuterio;
R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, -C(O)O-alquilo y -C(O)-alquilo de C1-6, o un grupo escindible en condiciones fisiológicas, en donde dicho alquilo o alquilo de Ci -6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -NH-C(NH)NH2, -CO2H, -CO2alquilo, -SH, -C(O)NH2, -NH2, fenilo, -OH, 4-hidroxifenilo, imidazolilo e indolilo, y cualquier sustituyente R20 está opcionalmente sustituido con deuterio; y
al menos uno de R1-R29 es deuterio o contiene deuterio.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula V tienen estereoquímica (+)-alfa.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula V tienen estereoquímica (-)-alfa.
En otras realizaciones, los compuestos de la Fórmula V tienen estereoquímica (+)-beta.
En otras realizaciones, los compuestos de la Fórmula V tienen estereoquímica (-)-beta.
En aún otras realizaciones, los compuestos de Fórmula I son una mezcla de estereoisómeros alfa y beta. En aún otras realizaciones, la proporción de estereoisómeros alfa/beta es de al menos 100:1, al menos 50:1, al menos 20:1, al menos 10:1, al menos 5:1, al menos 4:1, al menos 3:1, o al menos 2:1. En aún otras realizaciones, la proporción de estereoisómeros beta/alfa es de al menos 100:1, al menos 50:1, al menos 20:1, al menos 10:1, al menos 5:1, al menos 4:1, al menos 3:1 o al menos 2:1.
En ciertas realizaciones, la presente divulga un compuesto de Fórmula estructural VI:
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o una sal o estereoisómero del mismo, en donde:
R1-R19 y R21-R39 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y deuterio; al menos uno de R1-R19 y R21-R39 es deuterio.
En ciertas realizaciones de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula estructural Vil:
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o una sal o estereoisómero del mismo, en donde:
R20 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)O-alquilo y -C(O)-alquilo de C1-6, o un grupo escindible en condiciones fisiológicas, en donde dicho alquilo o alquilo de C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -NH-C(NH)NH2, -CO2H, -CO2alquilo, -SH, -C(O)NH2, -NH2, fenilo, -Oh, 4-hidroxifenilo, imidazolilo e indolilo, y cualquier sustituyente R20 está opcionalmente sustituido con deuterio.
Los compuestos divulgados en la presente también pueden contener isótopos menos prevalentes para otros elementos, incluyendo, pero no se limitan a, 13C o 14C para el carbono, 33S, 34S o 36S para el azufre, 15N para el nitrógeno y 17O o 18O para el oxígeno.
Efecto cinético isotópico del deuterio
El deuterio (D) es un isótopo natural, no radiactivo y estable del hidrógeno (H), que contiene un protón y un neutrón en su núcleo. La presencia del neutrón duplica la masa del D en comparación con la del H, lo que a su vez aumenta la frecuencia de vibración del enlace covalente C-D en comparación con el enlace covalente C-H. El aumento de la frecuencia de vibración de un enlace covalente da lugar a un aumento de la energía de activación necesaria para romper ese enlace y, en consecuencia, a un aumento de la fuerza del enlace. Este aumento de la fuerza del enlace covalente puede, en ciertos casos, alterar la cinética de la ruptura del enlace covalente, dando lugar a lo que se conoce como efecto cinético isotópico (KIE, por sus siglas en inglés). Bajo ciertas condiciones específicas que implican varios aspectos mecánicos cuánticos de la ruptura del enlace covalente, la sustitución de un enlace covalente C-H por un enlace covalente C-D puede dar lugar a un KIE de deuterio significativo. Un gran KIE de deuterio para un fármaco que es un sustrato del CYP450 puede, en ciertos casos, conducir a una mejora en los parámetros farmacocinéticos de ese fármaco, lo que puede potencialmente resultar en una diferenciación entre los fármacos deuterados y los no deuterados. Los enlaces covalentes C-D de la deutetrabenazina satisfacen una serie de criterios químicos y biológicos que actúan conjuntamente para proporcionar un KIE de deuterio lo suficientemente grande como para ralentizar la O-demetilación de los metabolitos activos de la deutetrabenazina en comparación con la tetrabenazina. Es importante señalar que la magnitud de este KIE de deuterio no podía predecirse a priori y, por lo tanto, no era posible saber de antemano si la sustitución de un enlace covalente C-H en la tetrabenazina por un enlace covalente C-D habría dado lugar a una diferencia biológica notable y/o mejorada.
La deutetrabenazina o d6-tetrabenazina es un inhibidor del VMAT2.
En la d6-tetrabenazina, seis átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de deuterio, como se muestra en la figura anterior. Hay pruebas sustanciales de que la d6-tetrabenazina forma enlaces covalentes estables, y de que su grupo trideuterometilo (-CD3) es una fracción estable unida covalentemente sin distinciones ni calificaciones de ese enlace en comparación con un grupo metilo (-CH3).
En primer lugar, la naturaleza covalente del enlace C-D puede establecerse mediante métodos espectroscópicos como la espectroscopia infrarroja (IR). La absorción IR característica de los estiramientos C-D en aproximadamente 2000-2300 cm-1 (Miller y Corcelli, 2009) se utiliza a menudo por los investigadores como sondas específicas del sitio y no perturbadoras para los estudios de proteínas (Miller y Corcelli, 2009; Zimmermann et al., 2011). La d6-tetrabenazina tiene distintas absorciones IR en 2060-2250 cm-1 que se atribuyen a los estiramientos C-D. Estas bandas de absorción están ausentes en el espectro IR de la forma no deuterada de la tetrabenazina.
En segundo lugar, la d6-tetrabenazina no es una forma de sal de la tetrabenazina. El espectro de masas de la deutetrabenazina muestra el ion molecular protonado a m/z 324,18 [M+1]. Esto coincide con el número de masa predicho de la d6-tetrabenazina como molécula intacta.
En tercer lugar, los átomos de deuterio de la d6-tetrabenazina no se intercambian con el hidrógeno en condiciones fisiológicas normales. El pKa de los enlaces C-H alifáticos no conjugados está en el intervalo de 45-50, lo que significa que, en equilibrio, la relación entre las especies disociadas y las no disociadas es inferior a 10-45. En comparación, los enlaces C-H de los grupos metoxi de la tetrabenazina y, por extensión, los enlaces C-D de los grupos metoxi de la d6-tetrabenazina son aún menos ácidos, con un valor pKa cercano a 50. Esto significa que habría que aumentar el pH de una solución acuosa a más de 45 antes de que cualquiera de los átomos de deuterio de la deutetrabenazina pudiera empezar a intercambiarse con átomos de hidrógeno.
Por último, la d6-tetrabenazina o deutetrabenazina ha sido administrada a seres humanos en estudios clínicos y sometida a diversas incubaciones in vitro con múltiples procesos enzimáticos. Los metabolitos activos conocidos, así como otros metabolitos posteriores, han sido monitorizados en incubaciones in vitro y/o en plasma humano mediante métodos LC/MS/MS. Estos metabolitos se han sintetizado y se ha confirmado que contienen los grupos trideuterometilos esperados (-CD3), lo que confirma que los enlaces covalentes C-D de la deutetrabenazina son estables y se trasladan a los metabolitos posteriores de la deutetrabenazina. La deutetrabenazina tiene un perfil farmacocinético diferenciado en comparación con la dotetrabenazina.
Debido al efecto cinético isotópico del deuterio (KIE), la sustitución de H por D en un enlace covalente C-H en un fármaco de molécula pequeña tiene el potencial de atenuar el metabolismo del fármaco (Baillie, 1981) al requerir más energía para su escisión por enzimas como las isozimas del citocromo P450 (CYP450). La magnitud del KIE de deuterio varía en función de la naturaleza del enlace C-H que se rompe y de si la escisión de ese enlace es la etapa que limita la velocidad del metabolismo oxidativo del fármaco por una isoenzima del CYP.
Al atenuar el metabolismo de esta forma, la semivida de eliminación (t1/2), la exposición (AUC [área bajo la curva de nivel plasmático-tiempo]) y la concentración plasmática máxima (Cmáx) pueden verse alteradas en relación con la forma no deuterada del fármaco (Kushner et al., 1999; Baillie, 1981). La sustitución de D por H en posiciones específicas de un fármaco tiene también el potencial de atenuar la descomposición de los metabolitos que contienen deuterio del fármaco original deuterado. Muchas sustituciones de deuterio de sitios metabólicos oxidativos clave no producen ningún efecto; por lo tanto, se requieren datos empíricos para determinar si la deuteración tiene resultados potencialmente relevantes in vivo. La tetrabenazina contiene numerosos enlaces covalentes C-H que están sujetos al metabolismo oxidativo por las enzimas CYP450. Por todo lo anterior, un medicamento con una vida media más larga puede dar lugar a una mayor eficacia, una mejor seguridad y tolerabilidad, una mejor calidad de vida y un potencial ahorro de costes a largo plazo. Se pueden utilizar varios patrones de deuteración para (a) reducir o eliminar los metabolitos no deseados, (b) aumentar la vida media del fármaco original, (c) disminuir el número de dosis necesarias para lograr un efecto deseado, (d) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para lograr un efecto deseado, (e) aumentar la formación de metabolitos activos, si se forma alguno, (f) disminuir la producción de metabolitos deletéreos en tejidos específicos, y/o (g) crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para la polifarmacia, sea ésta intencional o no. El enfoque de la deuteración ha demostrado la capacidad de ralentizar el metabolismo de la tetrabenazina y atenuar la variabilidad entre pacientes.
Abreviaturas y definiciones
Para facilitar la comprensión de la divulgación, a continuación, se definen una serie de términos y abreviaturas utilizados en la presente:
Todas las publicaciones y referencias citadas en la presente se incorporan expresamente por referencia en su totalidad. Sin embargo, con respecto a cualquier término similar o idéntico que se encuentre tanto en las publicaciones o referencias incorporadas como en las explícitamente expuestas o definidas en este documento, las definiciones o significados de esos términos explícitamente expuestos en este documento prevalecerán en todos los aspectos.
Las formas singulares “un”, “una” y “el”, “la” pueden referirse a artículos plurales a menos que se indique específicamente lo contrario.
Cuando se divulgan intervalos de valores y se utiliza la notación “de n1 ... a n2” o “n1-n2”, donde n1 y n2 son los números, entonces, a menos que se especifique lo contrario, esta notación pretende incluir los números mismos y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser integral o continuo entre los valores finales e incluirlos.
El término “y/o” cuando se utiliza en una lista de dos o más elementos, significa que cualquiera de los elementos de la lista puede emplearse por sí mismo o en combinación con cualquiera de los elementos de la lista. Por ejemplo, la expresión “A y/o B” se refiere a cualquiera de los elementos A y B o a ambos, es decir, A solo, B solo o A y B en combinación. La expresión “A, B y/o C” se refiere a A solo, B solo, C solo, A y B en combinación, A y C en combinación, B y C en combinación o A, B y C en combinación.
El término “aproximadamente”, tal y como se utiliza en la presente cuando se refiere a un valor medible, como una cantidad de un compuesto, una dosis, un tiempo, una temperatura y similares, pretende abarcar variaciones del 20 %, el 10 %, el 5 %, el 1 %, el 0,5 % o incluso el 0,1 % de la cantidad especificada.
Como se utiliza en la presente, el término “anormal” se refiere a una actividad o característica que difiere de una actividad o característica normal.
Como se utiliza en la presente, el término “actividad muscular anormal” se refiere a la actividad muscular que difiere de la actividad muscular en un sujeto sano. La actividad anormal puede estar disminuida o aumentada en comparación con la actividad normal. Un aumento de la actividad muscular puede dar lugar a movimientos anormales excesivos, a movimientos normales excesivos o a una combinación de ambos.
El término “acontecimiento adverso” (“AE, por sus siglas en inglés”) se refiere a cualquier acontecimiento médico adverso en un paciente al que se le ha administrado un fármaco, independientemente de que tenga una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un acontecimiento adverso puede ser cualquier signo físico, síntoma o parámetro de laboratorio desfavorable y no intencionado que se desarrolle o empeore en gravedad durante el curso de este estudio, o un empeoramiento significativo de la enfermedad en estudio o de cualquier enfermedad concurrente, se considere o no relacionada con el fármaco del estudio. Una nueva enfermedad o el empeoramiento de una enfermedad preexistente se considerará un acontecimiento adverso. Las afecciones crónicas estables (como la artritis) que estén presentes antes de entrar en el estudio y no empeoren durante el mismo no se considerarán acontecimientos adversos. Un AE leve es aquel que no limita las actividades del sujeto; un AE moderado es aquel que provoca alguna limitación de las actividades habituales; y un AE grave es aquel que incapacita al sujeto para realizar sus actividades habituales.
Un “acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento” es un acontecimiento adverso que, a juicio de un médico o clínico, está relacionado con el fármaco administrado. Se debe entender que esta determinación no se reduce a menudo a una pregunta de sí/no, sino que puede situarse en un continuo en donde es más o menos probable que el AE esté relacionado con el tratamiento, incluyendo la cercanía de la manifestación del evento a la dosis, la desaparición del AE tras la interrupción o la reducción de la dosis del fármaco, y el fracaso de otros factores (por ejemplo, condiciones preexistentes, factores ambientales, etc.) para explicar el AE.
El término “inhibidor del CYP2D6” se refiere a un fármaco que inhibe el CYP2D6, por lo que no está disponible para metabolizar otros compuestos de sustrato; la coadministración de un fármaco metabolizado por el CYP2D6 con un inhibidor del CYP2D6 debe realizarse con precaución y, a menudo, a una dosis reducida, ya que la concentración plasmática del fármaco será a menudo. Entre los inhibidores del CYP2D6 se encuentran la amiodarona, el celecoxib, la cloroquina, la clorpromazina, la cimetidina, el citalopram, la clomipramina, la codeína, la delavirdina, la desipramina, el dextropropoxifeno, el diltiazem, la doxorrubicina, la entacapona (dosis altas), la fluoxetina, la flufenazina, la fluvaxamina, el haloperidol, el labetalol, la lobelina, la lomustina, la metadona, el mibefradil, la moclobemida, la nortuloxelina, la paroxetina, la perfenazina, la propafenona, la quinacrina, la quinidina, la ranitidina, la risperidona, el ritonavir, la serindola, la sertralina, la tioridazina, el ácido valproico, la venlafaxina, la vinblastina, la vincristina, la vinorelbina y la yohimbina. Los fuertes inhibidores del CYP2D6 incluyen la fluoxetina, la aroxetina, el bupropión, la quinidina, el cinacalcet y el ritonavir.
El término “grado”, tal como se utiliza en la presente en referencia al control de la actividad muscular anormal o del movimiento involuntario anormal (por ejemplo, la corea), es sinónimo de “nivel”.
El término “trastorno”, tal y como se utiliza en la presente, pretende ser generalmente sinónimo, y se utiliza indistintamente, de los términos “enfermedad”, “síndrome” y “condición” (como en la condición médica), en el sentido de que todos reflejan una condición anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que perjudica el funcionamiento normal, y que se manifiesta habitualmente mediante signos y síntomas distintivos.
Los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” incluyen el alivio o la eliminación de un trastorno o de uno o más de los síntomas asociados a un trastorno, o el alivio o la erradicación de las causas del propio trastorno. Tal y como se utiliza en la presente, la referencia al “tratamiento” de un trastorno pretende incluir la prevención.
Los términos “evitar”, “que previene” y “prevención” se refieren a un método para retrasar o impedir la aparición de un trastorno; y/o sus síntomas asociados, impidiendo que un sujeto adquiera un trastorno o reduciendo el riesgo de que adquiera un trastorno.
Los términos “tolerable” y “tolerabilidad” se refieren a la cantidad de tetrabenazina sustituida por deuterio (por ejemplo, deutetrabenazina) u otro fármaco (por ejemplo, inhibidor de la VMAT sustituido por deuterio, o valbenazina) que produce bajas tasas de acontecimientos adversos como somnolencia, irritabilidad, fatiga, vómitos y náuseas en los pacientes y en la que los acontecimientos adversos no conducen a la reducción de la dosis de la tetrabenazina sustituida por deuterio u otro fármaco, a la suspensión de la tetrabenazina sustituida por deuterio u otro fármaco, o a la retirada del fármaco tetrabenazina sustituida por deuterio u otro fármaco.
La tetrabenazina sustituida con deuterio también se considera tolerable si no se agrava ningún síntoma subyacente como la depresión, la ansiedad, las tendencias suicidas o el parkinsonismo en pacientes con enfermedades o afecciones como la enfermedad de Huntington, la discinesia tardía o el síndrome de Tourette. Tolerable y tolerable también se refiere a la cantidad de deutetrabenazina (u otro fármaco, en su caso) que no requiere un ajuste por debajo de la dosis regular (por ejemplo, diaria), o una suspensión de la dosis, por ejemplo, debido a efectos adversos. Una cantidad tolerable puede variar entre sujetos, y también dentro de un sujeto a lo largo de una enfermedad o curso de tratamiento.
El término “adecuado”, tal como se utiliza en la presente, en referencia al control de la actividad muscular anormal o del movimiento involuntario anormal (por ejemplo, la corea) en un sujeto, se refiere a un nivel de control que es observable y satisfactorio para el sujeto. El clínico o investigador, en consulta con el sujeto, determinará cuándo se ha alcanzado un nivel adecuado de control de la actividad muscular anormal o del movimiento involuntario anormal (por ejemplo, la corea). Habitualmente, la adecuación de un nivel de control de la actividad muscular anormal o del movimiento involuntario anormal proporcionado por una cantidad de un fármaco se verá afectada por la tolerabilidad de esa cantidad, y a menudo será la cantidad máxima tolerada que produce un aumento observable del control (la cantidad “óptima”). La cantidad de deutetrabenazina puede aumentarse semanalmente hasta que haya un control adecuado de la corea, el sujeto experimente un acontecimiento adverso “clínicamente significativo” definido por el protocolo (definido como relacionado con la medicación del estudio y a) de intensidad moderada o grave o b) que cumpla los criterios de un acontecimiento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés), o se alcance la dosis máxima permitida. Un nivel adecuado puede variar entre sujetos, y también dentro de un mismo sujeto a lo largo de una enfermedad o curso de tratamiento.
Las frases “mejorar”, “mejoran por”, “reducir”, “reducen por” y similares, utilizadas en referencia a un nivel, grado o cantidad en que se reduce, mejora, etc. alguna cualidad en un sujeto o sujetos por el tratamiento con un compuesto, se entiende en comparación con un sujeto o sujetos no tratados. Alternativamente, si se indica explícitamente, estas frases pueden ser en comparación con un sujeto o sujetos tratados con un estándar de cuidado. Dichas medidas pueden realizarse por referencia a una escala o evaluación relevante conocida en la técnica (véanse, por ejemplo, los ejemplos proporcionados en la presente de escalas de control de trastornos y/o de erradicación de trastornos, y las escalas de Likert).
El término “movimiento involuntario anormal”, tal y como se utiliza en la presente, incluye los movimientos involuntarios asociados o causados por trastornos del movimiento.
El término “sujeto” se refiere a un animal, incluyendo, pero no se limita a, un primate (por ejemplo, humano, mono, chimpancé, gorila y similares), roedores (por ejemplo, ratas, ratones, jerbos, hámsteres, hurones y similares), lagomorfos, cerdos (por ejemplo, cerdo, cerdo miniatura), equinos, caninos, felinos y similares. Los términos “sujeto” y “paciente” se utilizan indistintamente en la presente en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, como un paciente humano.
La GTS-QOL consiste en dos partes. La primera parte suele ser una evaluación de veintisiete preguntas sobre diversos aspectos de cómo los tics afectan a la vida del sujeto, cada una de las cuales se califica en una escala de cinco opciones: ningún problema, problema leve, problema moderado, problema marcado o problema grave. Se pueden enfocar subescalas que combinan algunos de estos aspectos, como, por ejemplo, la subescala física/actividades de la vida diaria (ADL, por sus siglas en inglés). La segunda parte es una calificación simple de la satisfacción vital del sujeto, donde 100 es extremadamente satisfecho y 0 es extremadamente insatisfecho.
Puntuación del funcionamiento físico SF-36. La SF-36 es una encuesta de salud breve con 36 preguntas que se utiliza para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (Ware, 1996). La SF-36 ha sido útil para comparar poblaciones específicas y comparar la carga relativa de varias enfermedades. El SF-36 ha sido evaluado en pacientes con HD y ha demostrado tener una sólida validez de constructo y fiabilidad test-retest y también ha sido capaz de discriminar de los controles de la misma edad y de los datos normativos en la escala de funcionamiento físico de 10 ítems (Ho, 2004). Aunque en este estudio se administró todo el SF-36, se analizó la escala de funcionamiento físico (también conocida como PF-10) como el criterio de evaluación secundario clave. La escala de funcionamiento físico es un subconjunto de 10 ítems de la SF-36 que examina las limitaciones percibidas por el sujeto en relación con su salud en las actividades físicas. La puntuación del funcionamiento físico de la SF-36 es una escala de 10 ítems en la que los sujetos califican su capacidad para realizar actividades físicas rutinarias como caminar, subir escaleras, bañarse o vestirse. Dado el potencial de la corea para interferir con las habilidades motoras básicas, la marcha y el caminar, no es inesperado que los sujetos con una función más deteriorada experimenten un mayor beneficio en esta medida.
La impresión global del paciente con síndrome de Tourette (TS-PGIS) es una nueva escala de cinco puntos en la que el 1 indica que no hay tics, el 2 indica que los tics son leves (no son molestos, no se notan y no interfieren en la vida diaria), el 3 indica que son moderados (pueden ser molestos, se notan y a veces interfieren en la vida diaria), el 4 indica que son marcados (son muy molestos, se notan e interfieren en la vida diaria) y el 5 indica que son graves (son muy molestos, siempre se notan e impiden la mayoría de las actividades diarias).
El intervalo sin tics es una escala de cinco puntos en la que 1 indica un intervalo de al menos un día desde el último tic, 2 indica un intervalo de entre 6 horas y menos de un día desde el último tic, 3 indica un intervalo de entre una hora y menos de 6 horas desde el último tic, 4 indica un intervalo de entre cinco minutos y menos de una hora desde el último tic, y 5 indica menos de cinco minutos desde el último tic.
La TS-CGI es una escala de siete puntos puntuada por el clínico, en la que 1 indica normalidad o ausencia de tics, 2 indica que los tics pueden o no estar presentes, 3 indica tics motores y/o fónicos leves y observables que pueden o no ser notados, no llamarían la atención del individuo y están asociados con ninguna angustia o deterioro, 4 indica tics motores y/o fónicos moderados y observables que siempre serían notados, llamarían la atención del individuo, 5 indica tics motores y/o fónicos marcados y exagerados que son perturbadores, siempre llamarían la atención del individuo y siempre están asociados con una angustia o deterioro significativo, 6 indica tics motores y/o fónicos severos y extremadamente exagerados que son perturbadores, siempre llamarían la atención del individuo y están asociados con una lesión o incapacidad para llevar a cabo las funciones diarias, y 7 indica tics extremos e incapacitantes.
El YGTSS es una evaluación completa de varios aspectos y de la gravedad de los tics motores y fónicos. En un aspecto, cada una de las cinco categorías -número, frecuencia, intensidad, complejidad e interferencia- se puntúa de 0 a 5 tanto para los tics motores como para los fónicos, lo que produce una puntuación de gravedad del tic de 0 a 25 para cada una de la puntuación de gravedad del tic vocal (VTSS, por sus siglas en inglés) y la puntuación de gravedad del tic motor (MTSS, por sus siglas en inglés). Sumados, constituyen la puntuación total de la gravedad del tic (TTS, por sus siglas en inglés). Por separado, el deterioro de la vida del paciente se puntúa en una escala de 0 a 50, en donde 0 indica que no hay deterioro, 10 que es mínimo, 20 que es leve, 30 que es moderado, 40 que es marcado y 50 que es grave, lo que da una puntuación de deterioro. Cuando la puntuación del deterioro se suma a la puntuación TTS, se obtiene la puntuación global de la gravedad (GSS, por sus siglas en inglés) de la YGTSS.
La impresión global del cambio del paciente con síndrome de Tourette (TS-PGIC) es una escala de siete puntos en la que -3 indica que ha empeorado bastante, -2 indica que ha empeorado mucho, -1 indica que ha empeorado mínimamente, 0 indica que no ha habido cambios, 1 indica que ha mejorado mínimamente, 2 indica que ha mejorado mucho y 3 indica que ha mejorado bastante.
La GTS-QOL consiste en dos partes. La primera parte suele ser una evaluación de veintisiete preguntas sobre diversos aspectos de cómo los tics afectan a la vida del sujeto, cada una de las cuales se califica en una escala de cinco opciones: ningún problema, problema leve, problema moderado, problema marcado o problema grave. La segunda parte es una calificación simple de la satisfacción vital del sujeto, donde 100 es extremadamente satisfecho y 0 es extremadamente insatisfecho.
El intervalo sin tics es una escala de cinco puntos en la que 1 indica un intervalo de al menos un día desde el último tic, 2 indica un intervalo de entre 6 horas y menos de un día desde el último tic, 3 indica un intervalo de entre una hora y menos de 6 horas desde el último tic, 4 indica un intervalo de entre cinco minutos y menos de una hora desde el último tic, y 5 indica menos de cinco minutos desde el último tic.
El término “VMAT2” se refiere al transportador vesicular de monoaminas 2, una proteína integral de membrana que actúa transportando monoaminas, en particular neurotransmisores como la dopamina, la norepinefrina, la serotonina y la histamina, desde el citosol celular a las vesículas sinápticas.
El término “trastorno mediado por el VMAT2” se refiere a un trastorno que se caracteriza por una actividad anormal del VMAT2. Un trastorno mediado por el VMAT2 puede estar total o parcialmente mediado por la modulación del VMAT2. En particular, un trastorno mediado por el VMAT2 es aquel en el que la inhibición del VMAT2 produce algún efecto sobre el trastorno subyacente, por ejemplo, la administración de un inhibidor del VMAT2 produce alguna mejora en al menos algunos de los pacientes tratados.
El término “inhibidor del VMAT2”, “inhibir el VMAT2”, o “inhibición del VMAT2” se refiere a la capacidad de un compuesto divulgado en la presente para alterar la función del VMAT2. Un inhibidor del VMAT2 puede bloquear o reducir la actividad del VMAT2 mediante la formación de un enlace covalente reversible o irreversible entre el inhibidor y el VMAT2 o mediante la formación de un complejo unido de forma no covalente. Dicha inhibición puede manifestarse sólo en determinados tipos de células o puede depender de un evento biológico particular. El término “inhibidor del VMAT2”, “inhibir el VMAT2” o “inhibición del VMAT2” también se refiere a la alteración de la función del VMAT2 mediante la disminución de la probabilidad de que se forme un complejo entre un VMAT2 y un sustrato natural.
Los compuestos divulgados en la presente pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. El término “sal terapéuticamente aceptable”, tal como se utiliza en la presente, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos divulgados en la presente que son terapéuticamente aceptables tal como se define en la presente. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos o por separado, haciendo reaccionar el compuesto apropiado con un ácido o una base adecuados. Las sales terapéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida y básica.
Los ácidos adecuados para uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limita a el ácido acético, el ácido 2 ,2-dicloroacético, los aminoácidos acilados, el ácido adípico, el ácido algínico, el ácido ascórbico, el ácido L-aspártico, el ácido bencenosulfónico, el ácido benzoico, el ácido 4-acetamidobenzoico, el ácido bórico, el ácido (+)-canfórico, el ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido hidródico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.
Bases adecuadas para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo,pero no se limita a, bases inorgánicas, como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, alifáticas y aromáticas, incluyendo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, IH-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1 -(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanediol y trometamina.
Si bien es posible que los compuestos de la invención en cuestión se administren como producto químico en bruto, también es posible presentarlos como una composición farmacéutica. En consecuencia, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos divulgados en la presente, o una o más sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente uno o más otros ingredientes terapéuticos. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Se puede utilizar cualquiera de las técnicas, portadores y excipientes conocidos como adecuados y como se entiende en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente pueden fabricarse de cualquier manera conocida en la técnica, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como una forma de dosificación de liberación modificada, incluyendo formas de dosificación de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Estas formas farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con los métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Las composiciones incluyen las adecuadas para la administración oral, parenteral (incluida la subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluida la dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, del estado y el trastorno del receptor. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Habitualmente, estos métodos incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la invención en cuestión o una sal farmacéutica, profármaco o solvato del mismo (“ingrediente activo”) con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de los compuestos divulgados en la presente adecuados para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, obleas o tabletas, cada una de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse en forma de bolo, electuario o pasta.
Entre los preparados farmacéuticos que pueden utilizarse por vía oral se encuentran las tabletas, las cápsulas duras de gelatina, así como las cápsulas blandas y selladas de gelatina y un plastificante, como el glicerol o el sorbitol. Las tabletas comprimidas pueden fabricarse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma libre como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensoactivos o dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden estar opcionalmente recubiertas o ranuradas y pueden ser formuladas para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en ellas. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos en mezcla con cargas como la lactosa, aglutinantes como los almidones, y/o lubricantes como el talco o el estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados. Para ello, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de las grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Los compuestos pueden formularse para su administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en forma de polvo o en estado deshidrocongelado (liofilizado) que sólo requiere la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas (aceitosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, como el aceite de sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, como el oleato de etilo o los triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como la carboximetilcelulosa de sodio, el sorbitol o el dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizadores o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada como sacarosa y acacia o tragacanto.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases convencionales para supositorios como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
Ciertos compuestos divulgados en la presente pueden administrarse tópicamente, es decir, por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto divulgado en la presente externamente a la epidermis o a la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, el ojo y la nariz, de manera que el compuesto no entre significativamente en el torrente sanguíneo. En cambio, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetrar a través de la piel hasta el lugar de la inflamación, como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para su administración en el ojo, el oído o la nariz.
Para la administración por inhalación, los compuestos pueden administrarse desde un insuflador, paquetes presurizados con nebulizador u otros medios convenientes para la administración de un aerosol. Los envases presurizados pueden incluir un propulsor adecuado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para entregar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden adoptar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, como la lactosa o el almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatinas o blísteres, a partir de los cuales el polvo puede administrarse con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Las formulaciones de dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se menciona a continuación, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Los compuestos pueden administrarse por vía oral o mediante inyección a una dosis de entre 0,1 y 500 mg/kg al día. El intervalo de dosis para humanos adultos es generalmente de 5 mg a 2 g/día. Las tabletas u otras formas de presentación suministradas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o más compuestos que sea eficaz a dicha dosis o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contengan de 5 mg a 500 mg, generalmente alrededor de 10 mg a 200 mg.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden formularse o administrarse utilizando cualquiera de las formulaciones y métodos divulgados en la solicitud de patente estadounidense núm. 14/030,322, presentada el 18 de septiembre de 2013, que se incorpora como referencia en su totalidad.
Los compuestos pueden administrarse de varios modos, por ejemplo, por vía oral, tópica o por inyección. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico que lo atiende. El nivel de dosis específico para un paciente concreto dependerá de diversos factores, como la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, las dietas, el momento de la administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, el trastorno concreto que se esté tratando y la gravedad del trastorno que se esté tratando. Asimismo, la vía de administración puede variar en función del trastorno y su gravedad.
En el caso de que el estado del paciente no mejore, a discreción del médico, la administración de los compuestos puede administrarse de forma crónica, es decir, durante un periodo de tiempo prolongado, incluso durante toda la vida del paciente, con el fin de mejorar o controlar o limitar los síntomas del trastorno del paciente.
En el caso en donde el estado del paciente mejore, a criterio del médico la administración de los compuestos puede darse de forma continua o suspenderse temporalmente durante un tiempo determinado (es decir, un “descanso del medicamento”).
Una vez que se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga la mejora del trastorno. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier reaparición de los síntomas.
En la presente se describen métodos para tratar un trastorno mediado por VMAT2 que comprenden la administración a un sujeto que tiene o se sospecha que tiene dicho trastorno, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se divulga en la presente o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los trastornos mediados por VMAT2 incluyen, pero no se limitan a, trastornos crónicos del movimiento hipercinético, enfermedad de Huntington, hemibalismo, corea senil, trastornos de tics, disquinesia tardía, distonía, síndrome de Tourette, depresión, cáncer, artritis reumatoide, psicosis, esclerosis múltiple, asma, y/o cualquier trastorno que pueda reducirse, aliviarse o prevenirse mediante la administración de un inhibidor del VMAT2.
También se divulgan en la presente métodos para tratar la actividad muscular anormal, el movimiento involuntario anormal o los trastornos del movimiento, que comprenden la administración a un sujeto que tiene o se sospecha que tiene dicho trastorno, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se divulga en la presente o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los trastornos del movimiento incluyen acatisia, acinesia, ataxia, atetosis, balismo, bradicinesia, parálisis cerebral, corea, degeneración corticobasal, disquinesias (por ejemplo, paroxística), distonía (general, segmental o focal) incluyendo blefaroespasmo, calambre del escritor (distonía de las extremidades), distonía laríngea (disfonía espasmódica) y distonía oromandibular, temblor esencial, geniospasmo, paraplejia espástica hereditaria, enfermedad de Huntington, atrofia multisistémica (síndrome de Shy-Drager), mioclonía, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de Rett, tortícolis espasmódica (distonía cervical), espasticidad debida a un accidente cerebrovascular, parálisis cerebral, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal o del cerebro, trastorno del movimiento estereotípico, estereotipia, corea de Sydenham, sincinesia, discinesia tardía, tics, síndrome de Tourette y enfermedad de Wilson.
En ciertas realizaciones, un método para tratar la actividad muscular anormal, el movimiento involuntario anormal o el trastorno del movimiento comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se divulga en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, con el fin de afectar: (1 ) disminución de la variación interindividual de los niveles plasmáticos del compuesto o de un metabolito del mismo; (2 ) aumento de los niveles plasmáticos medios del compuesto o disminución de los niveles plasmáticos medios de al menos un metabolito del compuesto por unidad de dosis; (3) disminución de la inhibición y/o del metabolismo por al menos una isoforma del citocromo P450 o de la monoaminooxidasa en el sujeto; (4) disminución del metabolismo a través de al menos una isoforma del citocromo P450 expresada polimórficamente en el sujeto; (5) al menos una mejora estadísticamente significativa en el control del trastorno y/o en la erradicación del mismo; (6) una mejora del efecto clínico durante el tratamiento del trastorno, (7) la prevención de la reaparición, o el retraso de la disminución o la aparición, de parámetros alimentarios o hepáticos anormales como beneficio clínico principal, o (8) la reducción o la eliminación de cambios nocivos en cualquier parámetro de diagnóstico de la función hepatobiliar, en comparación con el correspondiente compuesto no enriquecido isotópicamente.
En ciertas realizaciones, disminuye la variación interindividual de los niveles plasmáticos de los compuestos divulgados en la presente, o de sus metabolitos; aumentan los niveles plasmáticos medios del compuesto divulgado en la presente; disminuyen los niveles plasmáticos medios de un metabolito del compuesto divulgado en la presente; disminuye la inhibición de una isoforma del citocromo P450 o de la monoamino oxidasa por un compuesto divulgado en la presente; o disminuye el metabolismo del compuesto según se divulga en la presente por parte de al menos una isoforma del citocromo P450 expresada polimórficamente; en más de un 5 %, más de un 10 %, más de un 20 %, más de un 30 %, más de un 40 % o más de un 50 % en comparación con el correspondiente compuesto no enriquecido isotópicamente.
Los niveles plasmáticos del compuesto divulgado en la presente, o de sus metabolitos, pueden medirse utilizando los métodos descritos por Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950; Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7; Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55; Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5; Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82; y todas las referencias citadas en ellos o las modificaciones realizadas.
Los ejemplos de isoformas del citocromo P450 en un sujeto mamífero incluyen, pero no se limitan a, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, y CYP51.
Los ejemplos de isoformas de la monoamino oxidasa en un sujeto mamífero incluyen, pero no se limitan a, MAOa y MAOb.
La inhibición de la isoforma del citocromo P450 se mide por el método de Ko et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351). La inhibición de la isoforma MAOa se mide por el método de Weyler et al. (J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207). La inhibición de la isoforma MAOb se mide por el método de Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192).
Los ejemplos de isoformas del citocromo P450 expresadas polimórficamente en un sujeto mamífero incluyen, pero no se limitan a, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.
Las actividades metabólicas de los microsomas hepáticos, las isoformas del citocromo P450 y las isoformas de la monoamino oxidasa se miden mediante los métodos descritos en la presente.
Los ejemplos de criterios de valoración de control y/o erradicación de trastornos mejorados, o efectos clínicos mejorados incluyen, pero no se limita a:
b. puntuaciones de la escala unificada de valoración de la enfermedad de Huntington (UHDRS) mejorada;
c. puntuaciones de la corea máxima total (TMC) de la UHDRS mejoradas;
d. puntuaciones motoras totales (TMS) de la UHDRS mejoradas;
e. puntuaciones de la impresión global del cambio del paciente (PGIC) mejoradas;
f. puntuaciones de la impresión global clínica del cambio (CGIC) mejoradas;
g. puntuaciones de la escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson mejoradas, incluida la puntuación de disartria;
h. puntuaciones de la escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS) mejoradas;
i. puntuaciones de la escala de calificación de la discinesia de Goetz mejoradas;
j. puntuaciones de la escala unificada de valoración de la discinesia mejoradas;
k. puntuaciones del cuestionario de la enfermedad de Parkinson PDQ-3 mejoradas;
l. puntuaciones de la escala global de calificación de la discinesia de los primates mejoradas;
m. puntuaciones de la escala de equilibrio de Berg mejoradas;
n. puntuaciones de la escala de funcionamiento físico SF-36 mejoradas;
o. puntuaciones de la escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS) reducidas;
p. puntuaciones de la escala de evaluación de severidad de riesgo de suicidio de Columbia (C-SSRS) reducidas; q. puntuaciones del cuestionario de trastornos de la deglución (SDQ) mejoradas;
r. puntuaciones de la escala de evaluación de acatisia de Barnes (BARS) mejoradas (reducidas);
s. puntuaciones de la escala de somnolencia de Epworth (ESS) reducidas;
t. puntuación de la distonía craniocervical 24 (CDQ-24) modificada mejorada;
u. evaluación cognitiva de Montreal (MoCA);
v. puntuaciones de la escala de gravedad global de los tics de Yale (YGTSS) mejoradas, incluidas las puntuaciones de gravedad de los tics motores, gravedad de los tics vocales, deterioro de la puntuación total de gravedad de los tics (TTS) y gravedad global (GSS) de los mismos;
w. puntuación total de la gravedad de los tics (TTS) mejorada (reducida);
x. puntuación de la impresión clínica global del síndrome de Tourette (TS-CGI) mejorada;
y. puntuación de la impresión global del paciente sobre la gravedad del síndrome de Tourette (TS-PGIS) mejorada; z. Inventario de depresión infantil 2 (CDI-2 ; versiones para padres y autoinforme);
aa. Escala de clasificación de gravedad de riesgo suicida de Columbia en niños (C-SSRS);
bb. Puntuación de la escala Yale-Brown para el trastorno obsesivo-compulsivo en niños (CY-BOCS);
cc. síndrome de Gilles de la Tourette - Calidad de vida (GTS-QOL), incluyendo la puntuación de la subescala física/de actividades de la vida diaria, la puntuación de satisfacción general con la vida medida por la escala analógica visual (VAS), la puntuación de la subescala psicológica, la puntuación de la subescala obsesivo-compulsiva y/o la puntuación de la subescala cognitiva;
Algunos ejemplos de criterios de valoración de la función hepatobiliar para el diagnóstico son, pero no se limita a, la alanina aminotransferasa (“ALT”), transaminasa sérica glutámico-pirúvica (“SGPT”), aspartato aminotransferasa (“AST” o “SGOT”), relación ALT/AST, aldolasa sérica, fosfatasa alcalina (“ALP”), niveles de amoníaco, bilirrubina, gamma-glutamil transpeptidasa (“GGTP”, “y-GTP” o “GGT”), leucina aminopeptidasa (“LAP”), biopsia hepática, ecografía hepática, gammagrafía hepática, 5'-nucleotidasa y proteínas sanguíneas. Los puntos finales hepatobiliares se comparan con los niveles normales indicados en “Diagnostic and Laboratory Test Reference”, 4th edition, Mosby, 1999. Estos ensayos son realizados por laboratorios acreditados según un protocolo estándar.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, ciertos compuestos y formulaciones divulgados en la presente también pueden ser útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos son los caballos, los perros y los gatos.
Terapia combinada
Los compuestos descritos en la presente también pueden combinarse o utilizarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento de los trastornos mediados por el VMAT2. O, sólo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente puede mejorarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí solo el adyuvante puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global para el paciente aumenta).
Estos otros agentes, adyuvantes o fármacos, pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para ello, de forma simultánea o secuencial con un compuesto como el divulgado en la presente. Cuando un compuesto como el descrito en la presente se utiliza simultáneamente con uno o más fármacos, puede utilizarse una composición farmacéutica que contenga dichos fármacos además del compuesto descrito en la presente, pero no es necesario.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden combinarse con uno o más precursores de dopamina, incluyendo, pero no se limita a, la levodopa.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden combinarse con uno o más inhibidores de la DOPA-descarboxilasa, incluyendo, pero no se limita a, la carbidopa.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden combinarse con uno o más inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT), incluyendo, pero sin limitarse a, entacapona y tolcapona.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden combinarse con uno o más agonistas de los receptores de dopamina, incluyendo, pero no se limita a, apomorfina, bromocriptina, ropinirol y pramipexol.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden combinarse con uno o más agentes neuroprotectores, incluyendo, pero no se limita a, selegilina y riluzol.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden combinarse con uno o más antagonistas del NMDA, incluyendo, pero no se limita a, la amantidina.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden combinarse con uno o más antipsicóticos, incluyendo, pero sin limitarse a, clorpromazina, levomepromazina, promazina, acepromazina, triflupromazina, ciamemazina, clorproetazina, dixirazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tiopropazato, trifluoperazina, acetofenazina, tioproperazina, butaperazina, perazina, periciazina, tioridazina, mesoridazina, pipotiazina, haloperidol, trifluperidol, melperona, moperona, pipamperona, bromperidol, benperidol, droperidol, fluanisona, oxipertina, molindona, sertindol, ziprasidona, flupentixol, clopentixol, clorprotixeno, tiotixeno, zuclopentixol, fluspirileno, pimozida, penfluridol, loxapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, tetrabenazina, sulpirida, sultoprida, tiaprida, remoxiprida, amisulprida, veraliprida, levosulpirida, litio, protipendil, risperidona, clotiapina, mosapramina, zotepina, pripiprazol y paliperidona.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden combinarse con una o más benzodiazepinas (“tranquilizantes menores”), incluyendo, pero sin limitarse a alprazolam, adinazolam, bromazepam, camazepam, clobazam, clonazepam, clotiazepam, cloxazolam, diazepam, loflazepato de etilo, estizolam, fludiazepam, flunitrazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, medazepam, dazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, clorazepato de potasio, pinazepam, prazepam, tofisopam, triazolam, temazepam y clordiazepóxido.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden combinarse con olanzapina o pimozida.
Los compuestos divulgados en la presente también pueden administrarse en combinación con otras clases de compuestos, incluidos, pero no se limita a, agentes antirretrovirales; inhibidores del CYP3A; inductores del CYP3A; inhibidores de la proteasa; agonistas adrenérgicos; anticolinérgicos; estabilizadores de mastocitos; xantinas; antagonistas de los leucotrienos; tratamientos con glucocorticoides; anestésicos locales o generales; agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), como el naproxeno; agentes antibacterianos, como la amoxicilina; inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), como el anacetrapib; agentes antifúngicos, como el isoconazol tratamientos contra la sepsis, como la drotrecogina-a; esteroides, como la hidrocortisona; anestésicos locales o generales, como la ketamina; inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), como la atomoxetina; inhibidores de la recaptación de dopamina (DARI), como el metilfenidato; inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI), como el milnaciprán; sedantes, como el diazefam; inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina (NDRI), como el bupropión; inhibidores de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina (SNDR), como la venlafaxina; inhibidores de la monoaminooxidasa, como la selegilina; fosfolípidos hipotalámicos; inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), como el fosforamidón; opiáceos, como el tramadol; antagonistas de los receptores de tromboxano, como el ifetroban; abridores de los canales de potasio; inhibidores de la trombina, como la hirudina; fosfolípidos hipotalámicos; inhibidores de los factores de crecimiento, como los moduladores de la actividad del PDGF; antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF); agentes antiplaquetarios, como los bloqueadores de la GPIIb/IIIa (por ejemplo, abdximab, eptifibatida y tirofiban), antagonistas de P2Y(AC) (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina y CS-747), y aspirina; anticoagulantes, como la warfarina; heparinas de bajo peso molecular, como la enoxaparina; inhibidores del factor VIIa e inhibidores del factor Xa; inhibidores de la renina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores duales NEP-ACE), como omapatrilat y gemopatrilat; inhibidores de la HMG CoA reductasa, como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (también conocido como itavastatina, nisvastatina o nisbastatina), y ZD-4522 (también conocido como rosuvastatina, o atavastatina o visastatina); inhibidores de la escualeno sintetasa; fibratos; secuestradores de ácidos biliares, como questran; niacina; agentes antiateroscleróticos, como inhibidores de la ACAT; inhibidores de la MTP bloqueadores de los canales de calcio, como el besilato de amlodipino; activadores de los canales de potasio; agentes alfa-muscarínicos; agentes beta-muscarínicos, como el carvedilol y el metoprolol; agentes antiarrítmicos; diuréticos, como la clorotiazida, la hidroclorotiazida y la flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico, tricrinofeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona; agentes trombolíticos, como el activador tisular del plasminógeno (tPA), el tPA recombinante, la estreptoquinasa, la uroquinasa, la prouroquinasa y el complejo activador de la estreptoquinasa anisoilada (APSAC); agentes antidiabéticos, como las biguanidas (por ejemplo, la metformina) inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), tiozolidinediones (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) y agonistas de PPAR-gamma; antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, como la espironolactona y la eplerenona; secretagogos de la hormona del crecimiento; inhibidores de la aP2; inhibidores de la fosfodiesterasa, como los inhibidores de la PDE III (por ejemplo, cilostazol) e inhibidores de la PDE V (por ejemplo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo); inhibidores de la proteína tirosina quinasa; antiinflamatorios; antiproliferativos, como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetilo; agentes quimioterapéuticos; inmunosupresores; agentes anticancerígenos y agentes citotóxicos (por ejemplo, agentes alquilantes, como las mostazas de nitrógeno, los alquilsulfonatos, las nitrosoureas, las etileniminas y los triazenos); antimetabolitos, como los antagonistas del folato, los análogos de las purinas y los análogos de las pirimidinas antibióticos, como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y plicamicina; enzimas, como la L-asparaginasa; inhibidores de la farnesil-proteína transferasa; agentes hormonales, como los glucocorticoides (por ejemplo, cortisona), estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas y antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, y acetato de octreotida; agentes disruptores de microtúbulos, como las ecteinascidinas; agentes estabilizadores de los microtúbulos, como el pacitaxel, el docetaxel y las epotilonas A-F; productos derivados de plantas, como los alcaloides de la vinca, las epipodofilotoxinas y los taxanos; e inhibidores de la topoisomerasa; inhibidores de la prenil-proteína transferasa; y ciclosporinas; esteroides, como la prednisona y la dexametasona; fármacos citotóxicos, como la azatioprina y la ciclofosfamida; inhibidores del TNF-alfa, como el tenidap; anticuerpos contra el TNF o el receptor soluble del TNF, como el etanercept, la rapamicina y la leflunimida e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), como el celecoxib y el rofecoxib; y agentes diversos como la hidroxiurea, la procarbazina, el mitotano, la hexametilmelamina, los complejos de coordinación de oro y platino, como el cisplatino, el satraplatino y el carboplatino.
Así, en otro aspecto, ciertas realizaciones proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos mediados por el VMAT2 en un sujeto que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto divulgado en la presente eficaz para reducir o prevenir dicho trastorno en el sujeto, en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento de dicho trastorno. En un aspecto relacionado, ciertas realizaciones proporcionan composiciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto divulgado en la presente en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de trastornos mediados por el VMAT2.
Métodos sintéticos generales para preparar los compuestos
Los compuestos divulgados en la presente pueden prepararse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica y modificaciones rutinarias de los mismos, y/o siguiendo procedimientos similares a los descritos en US 20100130480 (párrafos [0093]-[0121]), US 20120003330 (párrafos [0104]-[0162]), WO 2005077946; WO 2008/058261; EP 1716145; Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196; Kilbourn et al., Chirality, 1997, (9), 59-62; Boldt et al., Synth. Commun., 2009, (39), 3574-3585; Rishel et al., J. Org. Chem., 2009, (74), 4001-4004; DaSilva et al., Appl. Radiat. Isot., 1993, 44(4), 673-676; Popp et al., J. Pharm. Sci., 1978, 67(6), 871-873; Ivanov et al., Heterocycles 2001, 55(8), 1569-1572; US 2,830,993; US 3,045,021; WO 2007130365; WO 2008058261, que se incorporan en su totalidad, así como las referencias citadas en ellas y las modificaciones rutinarias de las mismas.
El hidrógeno isotópico puede introducirse en un compuesto como el descrito en la presente mediante técnicas sintéticas que emplean reactivos deuterados, en las que las tasas de incorporación están predeterminadas; y/o mediante técnicas de intercambio, en donde las tasas de incorporación están determinadas por condiciones de equilibrio, y pueden ser muy variables dependiendo de las condiciones de reacción. Las técnicas sintéticas, donde el tritio o el deuterio se insertan directa y específicamente mediante reactivos tritiados o deuterados de contenido isotópico conocido, pueden producir una elevada abundancia de tritio o deuterio, pero pueden estar limitadas por la química requerida. Las técnicas de intercambio, por otro lado, pueden producir una menor incorporación de tritio o deuterio, a menudo con el isótopo distribuido en muchos sitios de la molécula.
En ciertas realizaciones, los ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen un compuesto seleccionado de la lista descrita en el párrafo [0122] del documento US 20100130480 y en el párrafo [0163] del documento US 20120003330, que se incorporan como referencia.
Los cambios en las propiedades metabólicas in vitro de algunos de los compuestos divulgados en la presente en comparación con sus análogos no enriquecidos isotópicamente y los métodos para determinar dichos cambios se han descrito en el párrafo [0125] del documento US 20100130480 y en los párrafos [0165]-[0185] del documento US 20120003330, que se incorporan a la presente como referencia.
Formulaciones
Los compuestos pueden formularse para su uso en los regímenes de dosificación y métodos divulgados en la presente mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se divulga en el documento US2014/0336386. A continuación, se proporcionan ejemplos de estas formulaciones.
15 mg de d6-Tetrabenazina de Liberación Prolongada Gastro-Erosional (Tableta pequeña) (Formulación A). La Tabla 1 a continuación divulga los elementos de una tableta de formulación de granulación gastro-erosional de 350 mg de peso total que comprende 15 mg (RR, SS)-1,3,4,6,7 ,11 b-hexahidro-9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metilpropil)-2 H-benzo[a]quinolizin-2-ona.
Tabla 1
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La d6-Tetrabenazina (molida) se combina con manitol en polvo, celulosa microcristalina, PVP K29/32 y Tween 80 (polisorbato 80) en un granulador de alto cizallamiento y se mezcla inicialmente en seco a alta velocidad del impulsor y el cortador durante 5 minutos. Mientras se mezcla a alta velocidad del impulsor y baja velocidad del picador, se añade agua purificada a los polvos de mezcla para granular el material. La mezcla adicional y la adición de agua con el impulsor alto y la velocidad alta del cortador continúan hasta que se alcanza el punto final de granulación deseado. La granulación resultante se criba en húmedo para romper cualquier aglomerado de gran tamaño y el material se añade a un secador de lecho fluido y se seca a 60 °C hasta que se alcanza la L.O.D. (pérdida por secado) deseada. El material seco se criba a través de una criba de malla #20 y el material de gran tamaño se muele hasta alcanzar un tamaño de partícula ligeramente inferior a 20 mallas. El material secado y dimensionado se combina con el manitol secado por aspersión y el POLYOX® N60K en un mezclador difusivo (V-Blender) donde se mezcla durante 15 minutos. A continuación, el estearato de magnesio se hace pasar por una criba de malla #30 y se añade al material mezclado en la V-Blender. El contenido se lubrica durante 3 minutos y se descarga para la compresión de las tabletas. Utilizando una prensa rotativa de tabletas equipada con punzones y matrices de la forma y el tamaño deseados, la mezcla lubricada se comprime en tabletas de un peso teórico de 350 mg.
7.5 mg de d6-Tetrabenazina de Liberación Prolongada Gastro-Erosional (Tableta pequeña) (Formulación A). La tabla 2, a continuación, revela los elementos de una tableta de granulación gastro-erosional de 350 mg de peso total que contiene 7.5 mg de d6-tetrabenazina. El mismo proceso descrito para el ejemplo 1.
Tabla 2
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15 mg de d6-Tetrabenazina de Liberación Prolongada Gastro-Erosional (Tableta pequeña) (Formulación B). La Tabla 3, a continuación, revela los elementos de una tableta de formulación gastro-retentiva de 700 mg de peso total que comprende 15 mg de d6-tetrabenazina. La tableta gastro-retentiva es una cápsula alargada que tiene unas dimensiones de aproximadamente 1,8000 cm (0,7087 pulgadas) de largo por 0,7800 cm (0,3071 pulgadas) de ancho, con extremos redondeados y una profundidad de copa de 0,1371 cm (0,0540 pulgadas) en cada lado opuesto.
Tabla 3
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7.5 mg de d6-Tetrabenazina de liberación prolongada gastro-retentiva (Tableta grande) (Formulación B). La Tabla 4, a continuación, revela los elementos de una tableta de formulación gastro-retentiva de 700 mg de peso total que comprende 7.5 mg de d6-tetrabenazina. La tableta gastro-retentiva es una cápsula alargada que tiene unas dimensiones de aproximadamente 1,8000 cm (0,7087 pulgadas) de largo por 0,7800 cm (0,3071 pulgadas) de ancho, con extremos redondeados y una profundidad de copa de 0,1371 cm (0,0540 pulgadas) en cada lado opuesto. El mismo proceso descrito para el ejemplo 1, pero el peso de compresión teórico es de 700 mg.
Tabla 4
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Tableta de liberación inmediata de 6 mg de de-tetrabenazina. La Tabla 5 que se presenta a continuación revela los elementos de la tableta de liberación inmediata de 125 mg de peso total que comprende 6 mg de d6-tetrabenazina.
Tabla 5
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La d6-Tetrabenazina (molida) se combina con manitol en polvo, celulosa microcristalina, glicolato sodio almidón, PVP K29/32 y Tween 80 (polisorbato 80) en un granulador de alto cizallamiento y se mezcla inicialmente en seco a alta velocidad del impulsor y el cortador durante 5 minutos. Mientras se mezcla a alta velocidad del impulsor y baja velocidad del picador, se añade agua purificada a los polvos de mezcla para granular el material. La mezcla adicional y la adición de agua con el impulsor alto y la velocidad alta del cortador continúan hasta que se alcanza el punto final de granulación deseado. La granulación resultante se criba en húmedo para romper cualquier aglomerado de gran tamaño y el material se añade a un secador de lecho fluido y se seca a 60 °C hasta que se alcanza la L.O.D (pérdida por secado) deseada. El material seco se criba a través de una criba de malla #20 y el material de gran tamaño se muele hasta alcanzar un tamaño de partícula ligeramente inferior a 20 mallas. El material secado y dimensionado se combina con manitol secado por aspersión y glicolato almidón de sodio.
En todos los métodos y composiciones divulgados en la presente que utilizan deutetrabenazina, la deutetrabenazina puede ser administrada o formulada como parte de una composición farmacéutica como se divulga en las tablas 1-5 anteriores.
Ensayos clínicos y resultados
Primer-HD
Primer-HD fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, diseñado para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la deutetrabenazina en sujetos con corea asociada a la HD. Este ensayo se realizó en Estados Unidos y Canadá, en colaboración con el Huntington Study Group.
Diseño del estudio
Los sujetos del Primer-HD fueron tratados con deutetrabenazina o placebo, comenzando con 6 mg una vez al día y titulando semanalmente a dosis de hasta 24 mg dos veces al día (48 mg de dosis máxima diaria total). Se inscribieron un total de 90 sujetos (45 en cada grupo) para su evaluación durante 13 semanas. Los sujetos fueron titulados individualmente a una dosis óptima durante un máximo de ocho semanas, recibieron una terapia de mantenimiento a la dosis óptima durante cuatro semanas y se les retiró la medicación del estudio en la última semana del ensayo.
Disposición de los sujetos y características demográficas y basales
De los 90 sujetos asignados al azar, 87 completaron el estudio. La población del estudio era la típica de los sujetos con corea asociada a la HD. Al inicio del estudio, la edad media de los sujetos era de 53,7 años. La mayoría de los sujetos eran blancos (92,2 %) y hombres (55,6 %). La media de la longitud de repetición del CAG entre la población de sujetos era de 43,9. Al inicio del estudio, la puntuación media de la TMC era de 12,7 en la población general (intervalo 8,0-19,5).
Criterios de valoración y mediciones del estudio
El criterio de valoración primario de la eficacia del estudio fue el cambio desde el inicio del estudio hasta el tratamiento de mantenimiento (promedio de los valores de la semana 9 y la semana 12) en la puntuación máxima de corea de la UHDRS. La puntuación máxima total, o TMC, es una evaluación cuantitativa basada en el médico de la corea en siete regiones del cuerpo: cara, boca/lengua, tronco y las cuatro extremidades, y las puntuaciones más altas representan una corea más grave. Este es el mismo criterio de valoración que aceptó la FDA cuando consideró y aprobó la tetrabenazina en 2008 (NDA 21894).
La puntuación motora total (TMS) de la UHDRS se especificó previamente como un criterio de valoración de la eficacia adicional en el Primer-HD. La TMS evalúa todas las características motoras de la HD, incluyendo ítems que abordan las anormalidades motoras características distintas de la corea, como la distonía, la marcha, el parkinsonismo y la inestabilidad postural.
La relevancia clínica del cambio en la puntuación del TMC se evaluó con cuatro criterios de valoración secundarios preespecificados que evaluaron los cambios desde el inicio del estudio hasta el final del tratamiento (semana 12). Estos criterios de valoración secundarios se evaluaron de forma jerárquica:
1. Éxito del tratamiento basado en la impresión global de cambio del paciente (PGIC);
2. Éxito del tratamiento basado en la impresión clínica global del cambio (CGIC);
3. Escala de funcionamiento físico del SF-36; y
4. Equilibrio, evaluado por el prueba de equilibrio de Berg (BBT).
El PGIC y el CGIC son cuestionarios de un solo ítem que piden al sujeto y al investigador, respectivamente, que evalúen los síntomas generales de la HD del sujeto en visitas específicas después de iniciar la terapia. Ambas evaluaciones utilizan una escala de Likert de 7 puntos, con respuestas que van desde bastante peor (-3) a bastante mejor (+3) para evaluar la respuesta general al tratamiento. A los pacientes y a los médicos se les preguntó: “Con respecto a sus síntomas generales de la enfermedad de Huntington (o los del sujeto), ¿cómo se describiría a sí mismo (o al sujeto) en comparación con inmediatamente antes de comenzar la medicación del estudio?” El éxito del tratamiento de acuerdo con estas escalas se definió como una calificación de mucho mejor o bastante mejor en la semana 12. Los sujetos que no tuvieron una respuesta en la semana 12 se consideraron fracasos del tratamiento.
También se supervisaron los acontecimientos adversos (AE) y su posible asociación con el tratamiento. Las categorías de AE de especial atención incluyeron los que se sabe que están asociados con el uso de tetrabenazina:
• Trastornos psiquiátricos: insomnio, depresión/depresión agitada, sueños anormales, agitación, ansiedad, ideación suicida, compulsiones, comportamiento impulsivo y trastornos del sueño;
• Trastornos del sistema nervioso: somnolencia, mareo, acatisia/inestabilidad, trastornos cognitivos, babeo, discinesia, migraña, cefalea, pérdida de conciencia y síncope (desmayo);
• Trastornos generales: irritabilidad, fatiga, alteración en la marcha, dolor de pecho y resaca; y
• Trastornos gastrointestinales: diarrea, sequedad de boca, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal superior, dispepsia, deposiciones frecuentes, dolor gastrointestinal, vómitos, disfagia, flatulencia e hipersecreción salival.
Además de los indicadores de los AE, se utilizaron escalas de valoración para controlar la posible toxicidad subclínica debida a la excesiva depleción de monoaminas. Estas escalas de seguridad se emplearon en el programa de desarrollo de la tetrabenazina. Estas escalas aplicadas en el Primer-HD incluyeron la escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HADS), la escala de calificación de la severidad del suicidio de Columbia (C-SSRS), el cuestionario de alteración de la deglución (SDQ), la escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson (ítem de disartria) (UPDRS [disartria]), la escala de calificación de acacia de Barnes (BARS), y la escala de somnolencia de Epworth (ESS). Además, la UHDRS, que incluye medidas cognitivas, conductuales y funcionales, se realizó en las visitas clave.
El cuestionario de trastornos de la deglución (SDQ) se utilizó de forma prospectiva para evaluar el deterioro de la deglución durante el estudio, ya que la disfagia es un problema común en los pacientes con HD. Esta evaluación de 15 ítems ha sido validada en pacientes con enfermedad de Parkinson y ha demostrado ser una herramienta sensible y precisa para identificar a los pacientes con trastornos de la deglución derivados de diferentes etiologías. El SDQ está recomendado por los elementos de datos comunes del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares para evaluar el deterioro de la deglución en la enfermedad de Parkinson, y por lo tanto también es relevante para los pacientes con HD, dado que pueden tener bradicinesia y otros síntomas parkinsonianos como parte de su enfermedad.
Se observaron pequeñas fluctuaciones en los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura) durante el estudio.
Resultados
La dosis media al final del período de tratamiento fue de 39,7 mg (SD 9,3 mg, intervalo 12 - 48 mg) en el grupo de deutetrabenazina y de 43. 3mg (7,6mg, intervalo 12-48mg) en el grupo de placebo. La dosis media para los 10 sujetos del grupo de deutetrabenazina con la función CYP2D6 alterada (malos metabolizadores o que tomaban medicamentos fuertemente inhibidores del CYP2D6) fue de 34,8 mg (3,8 mg, intervalo 30-42 mg). Las tasas de cumplimiento global fueron del 94,1 % y del 95,1 % para los grupos de placebo y deutetrabenazina, respectivamente.
El tratamiento con deutetrabenazina produjo mejoras en todos los criterios de valoración y redujo la incidencia de acontecimientos adversos. En los resultados que aparecen a continuación, DTBZ = deutetrabenazina, CI = intervalo de confianza (basado en la distribución t); SD = desviación estándar; las medias de mínimos cuadrados y el valor p se obtuvieron a partir de una prueba de dos caras del efecto del tratamiento a partir de un modelo de análisis de covarianza con un término para el tratamiento y la puntuación inicial como covariable.
Puntuación de la corea máxima total (TMC). El tratamiento con deutetrabenazina dio lugar a una sólida mejora de la puntuación máxima de corea. La puntuación TMC en un momento dado se determina a partir del ítem 12 de la UHDRS. El cambio en la TMC es la diferencia entre los valores iniciales y los del tratamiento de mantenimiento. El valor inicial es la media de los valores de cribado y del día 0 y el valor de la terapia de mantenimiento es la media de los valores de la semana 9 y de la semana 12. Para el criterio de evaluación primario, los sujetos que recibieron deutetrabenazina lograron una reducción significativa de 2,5 unidades en la puntuación TMC desde el inicio del estudio hasta el tratamiento de mantenimiento en comparación con el placebo (p<0,0001). Esta reducción de la corea máxima representó una reducción de 21 puntos porcentuales en comparación con el placebo (p<0,0001). La deutetrabenazina (DTBZ) se administró aproximadamente a la mitad de la dosis diaria de tetrabenazina. Por lo tanto, la eficacia de la deutetrabenazina se consiguió con aproximadamente la mitad de la dosis diaria de tetrabenazina.
Tabla 6. Puntuación corea máxima total - Cambio desde el inicio del estudio hasta la terapia de mantenimiento
Cambio en la corea máxima total
Puntuación Diferencia de medias (DTBZ - Placebo y 95 %) Estadística DTBZ (N=45) Placebo (N=45) CI)
Cambio absoluto en la puntuación de la corea máxima total (criterio de valoración de la eficacia primaria) Media de mínimos ~4,4 (3,°) - 1,9 (2,7 ~2,5 W -1,3)
cuadrados (SD)
Valor-p -- -- <0,0001
Porcentaje de cambio en la puntuación de la corea máxima total (criterio de valoración adicional de la eficacia) (%)
Media de mínimos -37 (25,7) -16 (19,6) -21 (-30,5, -11,1)
cuadrados (SD)
Valor-p -- -- <0,0001
Puntuación motora total (TMS). Además, se observó una mejora estadísticamente significativa en la TMS de 4,0 unidades, en comparación con el placebo. El hecho de que la mejora de la TMS fuera de mayor magnitud que la mejora de la puntuación del TMC (-2,5 unidades), sugiere un beneficio del tratamiento con deutetrabenazina sobre otros síntomas motores de la HD, además de la reducción de la corea. La mayor parte de esta mejora se debió a la corea, pero la puntuación total de distonía máxima también contribuyó, con una mejora de la deutetrabenazina de 0,9 (SE 0,24) puntos frente al placebo de 0,1 (SE 0,32) puntos (p=0,02). Desde el inicio del estudio hasta el tratamiento de mantenimiento, la TMC mejoró en un 37 % en los grupos de deutetrabenazina frente al 16 % de mejora en el grupo de placebo (p < 0,0001). Los cambios en otros componentes motores de la UHDRS no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento, incluyendo que no hubo diferencias significativas en los cambios en la subpuntuación del parkinsonismo (puntuaciones de los dedos; pronación/supinación; rigidez; bradicinesia; marcha; marcha en tándem; y puntuaciones de la prueba de retropulsión) entre los grupos de deutetrabenazina y placebo.
Tabla 7: Puntuación motora total - Cambio desde el inicio del estudio hasta la terapia de mantenimiento Estadística DTBZ (N=45) Placebo (N=45) Diferencia de medias (DTBZ - Placebo y 95 % del CI
Media de 7,4 (6,3) -3,4 (5,5) -4,0 (-6,5, -1,5)
mínimos
cuadrados (SD)
Valor-p -- -- 0,0023
Puntuación motora total: comparación con tetrabenazina. Por el contrario, en un estudio controlado con placebo de 12 semanas de duración, se demostró que la tetrabenazina mejoraba la puntuación TMC de la UHDRS, pero el tratamiento con tetrabenazina no mostró una mejora estadísticamente significativa en la TMS (grupo de estudio de Huntington, 2006). Estos resultados sugieren que la tetrabenazina controla la corea asociada a la HD, pero los pacientes pueden experimentar un posible deterioro de la función motora que compensa el beneficio observado en la corea.
Conclusión. Por lo tanto, la deutetrabenazina puede representar una opción superior para el tratamiento de los trastornos del movimiento en general. Cabe destacar que la deutetrabenazina alcanzó la eficacia con aproximadamente la mitad de la dosis diaria de tetrabenazina.
Impresión global del cambio por parte del paciente (PGIC) e impresión clínica global del cambio (CGIC). Al final de la terapia, el 51 % (23 de 45) de los sujetos tratados con deutetrabenazina mejoraron mucho o mucho según la PGIC, en comparación con el 20 % (9 de 45) de los sujetos del grupo placebo (p=0,0020). Los médicos tratantes observaron resultados similares, ya que el 42 % (19 de 45) de los sujetos tratados con deutetrabenazina fueron evaluados como si hubieran logrado el éxito del tratamiento con base en el CGIC, en comparación con el 13 % (6 de 45) de los sujetos del grupo de placebo (p=0,0022). Estos resultados indican que los sujetos tratados con deutetrabenazina experimentaron un beneficio clínicamente significativo en sus síntomas generales de la HD y sus médicos tratantes también pudieron observar el beneficio.
La mejora en las puntuaciones de las evaluaciones de los médicos y de los pacientes indica que la mejora medida por el TMC y el TMS se tradujo en una mejora de los síntomas de la HD y apoya aún más el beneficio clínico de la deutetrabenazina.
_________________ Ta b la 8: Éxito del tratamiento al final de la terapia determinado por el P G IC y el C G IC _________________ DTBZ (N=45) (%) Placebo (N=45) (%) Diferencia de porcentajes para el éxito del tratamiento (DTBZ - Placebo) y 95 __________________________________________________ _____________________________ % del CI_______________ Impresión global del cambio por parte del paciente: Exito del tratamiento al final de la terapiab
51 20 31 (12 ,4 , 49,8)
V alo r-p C____________ --__________________ --____________________________ 0,0020____________________________________ Impresión clínica global del cambio: Éxito del tratamiento al final de la terapiab
42 13 29 (11,4 , 46,4)
V alo r-p C____________ --_______________________ --_____________________________0,0022____________________________________
Puntuación del funcionamiento físico SF-36. S e seleccio nó la puntuación de funcionam iento físico del S F -36 como criterio de valoración secundario clave porque es un instrumento informado por el paciente que se ha utilizado en m uchos estados de enferm edad y evalúa las actividades fís ica s relevantes para los pacientes que viven con HD. La puntuación de funcionam iento físico de 10 ítem s pregunta a los pacientes sobre el autocuidado, como bañarse, vestirse, levantar o cargar las provisiones, subir uno o m ás tram os de escaleras, agacharse, arrodillarse, cam inar 100 metros o m ás, y actividades m oderadas o vigorosas. S e ha dem ostrado que la puntuación del funcionam iento físico S F -36 mide el deterioro experimentado por las personas que viven con HD.
El cam bio medio desde el inicio del estudio hasta la sem a na 12 en la puntuación de funcionam iento físico S F -36 se proporciona a continuación, donde los sujetos tratados con deutetrabenazina demostraron una m ejora m edia de 0,74 en los pacientes tratados con respecto al inicio del estudio, en com paración con un em peoram iento de 3 ,61 unidades en el grupo de placebo (una diferencia de 4,3 unidades). En los sujetos con corea m ás grave al inicio del estudio (TM C > la m ediana de la población, o T M C > 12 ; n = 49), el beneficio de la deutetrabenazina en el funcionam iento físico fue m ás pronunciado, con una m ejora media de 7 ,1 unidades respecto al placebo (p = 0,0075).
El cam bio desde el inicio hasta la sem ana 12 en la puntuación de funcionam iento físico de la S F -36 mostró que los sujetos tratados con S D -809 tuvieron una m ayor mejora en la función fís ica en com paración con los sujetos tratados con placebo (p = 0,03). El a ná lis is del S F -36 según la gravedad inicial de la corea indicó que S D -809 tuvo un m ayor beneficio en los sujetos con corea m ás grave (p=0,0075). Dado el potencial de la corea para interferir con las habilidades motoras básicas, la m archa y el cam inar, no es inesperado que los sujetos con una función m ás deteriorada experimenten un m ayor beneficio en esta medida.
Dado el importante impacto negativo que la corea tiene en la calidad de vida y el funcionam iento físico del paciente, la m ejora estadísticam ente significativa en la evaluación de los sujetos de su capacidad para realizar actividades de la vida diaria apoya aún m ás el beneficio clínico de la deutetrabenazina.
Ta b la 9: Puntuación del funcionam iento físico S F -36 - Cam bio desde el inicio del estudio hasta la sem a na 12
Cambio en la puntuación SF-36 desde el inicio del estudio hasta la semana 12 Estadística DTBZ (N=45) Placebo (N=45) Diferencia de medias (DTBZ - Placebo y 95 % del
CI
N 45 43
Media de m ínim os
cuadrados (SD ) 0,74 (9,773) -3 ,61 (9,669) 4,34 (0 ,41, 8,27)
V alo r-p - - - - 0,0308
Prueba de equilibrio de Berg. La B B T es una evaluación del equilibrio de 14 ítem s que se utilizó para evaluar si la reducción de la corea tenía un impacto en el equilibrio, ya que m uchos m edicam entos utilizados actualm ente para tratar la corea pueden em peorar el equilibrio. La B B T se evaluó como m edida de seguridad y como criterio de valoración de la eficacia. Com o se resum e a continuación, la deutetrabenazina no empeoró el equilibrio al final del tratamiento y, de hecho, los datos favorecieron num éricam ente a la deutetrabenazina, aunque la m ejora no fue estadísticam ente significativa (p = 0 ,1415 ). A dem ás, no hubo diferencias estadísticam ente significativas entre la deutetrabenazina y el placebo en la B B T observada durante el curso del estudio.
Ta b la 10: Cam bio en la puntuación de la prueba de equilibrio de Berg desde el inicio del estudio hasta la sem ana 12
Cambio en la puntuación BBT desde el inicio del estudio hasta la semana 12 Diferencia de medias (DTBZ - Placebo y 95 % del Estadística DTBZ (N=45) Placebo (N=45) CI
Media de m ínim os
cuadrados (SD) 2 ,2 (3,47) 1,3 (4,04) 1,0 (-0,3, 2,3)
Valor-p - - -- 0 ,1415
Eventos adversos. La deutetrabenazina fue generalm ente bien tolerada. La s ta sa s globales de acontecim ientos adversos (AE) fueron las mismas entre los grupos de deutetrabenazina y placebo, con un 60,0 % de sujetos en cada grupo que experimentaron al menos un AE. No hubo muertes en el estudio. Hubo un sujeto con dos AE graves (colecistitis y depresión agitada) en el grupo de deutetrabenazina, y un sujeto con un AE grave (exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o EPOC) en el grupo de placebo. El mismo sujeto que experimentó los AE graves en el grupo de deutetrabenazina también informó de ideación suicida, que no se consideró un AE grave, y posteriormente se retiró del estudio debido a un AE de agitación. En el grupo de placebo, un sujeto indicó ideación suicida en la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia y un sujeto se retiró del estudio debido a un AE de fibrilación auricular. La evidencia de una buena tolerabilidad está indicada además por las mismas tasas de AE que conducen a la reducción de la dosis, la suspensión de la dosis y la retirada. Por último, el estado genético del CYP2D6 no influyó en la dosificación en este estudio ni en la tasa de AE. Como era de esperar, los metabolizadores deficientes, ya sea por la genética o por la medicación concomitante, recibieron una dosis ligeramente inferior y sin EA adicionales, lo que respalda la idea de que la dosificación de la deutetrabenazina puede gestionarse clínicamente sin depender de la costosa determinación del genotipo.
Tabla 11: Visión general de los efectos adversos derivados del tratamiento
Tipo de evento DTBZ (N=45) n (%) Placebo (N=45) n (%) Cualquier AE emergente del tratamiento (TEAE) 27 (60,0) 27 (60,0)
Cualquier trastorno psiquiátrico TEAE 8 (17,8) 8 (17,8)
Cualquier trastorno del sistema nervioso TEAE 8 (17,8) 10 (22 ,2 )
Cualquier TEAE grave 1 (2 ,2 ) 1 (2 ,2 )
Cualquier TEAE que dé lugar a una reducción de
la dosis 3 (6,7) 3 (6,7)
Cualquier TEAE que dé lugar a una suspensión
de la dosis 1 (2 ,2 ) 1 (2 ,2 )
Cualquier TEAE que haya provocado la retirada 1 (2 ,2 ) 1 (2 ,2 )
del estudio
También se observaron tasas similares de AE entre los sistemas corporales psiquiátrico y del sistema nervioso, que son áreas de especial importancia para los pacientes con HD. El número de sujetos que informaron de AE en determinadas clases de órganos del sistema psiquiátrico, del sistema nervioso, gastrointestinal y otros trastornos generales se enumeran en la Tabla 12 a continuación. Estos sistemas corporales se destacan porque incluyen muchos de los síntomas subyacentes observados en pacientes con HD y también fueron AE frecuentes observados con tetrabenazina. Los sujetos tratados con deutetrabenazina presentaron tasas bajas de insomnio, depresión, ansiedad, agitación, ideación suicida, acatisia, irritabilidad y fatiga, y estas tasas fueron similares o inferiores a la incidencia observada en los sujetos tratados con placebo. Es importante destacar que no se notificaron AE de parkinsonismo o disfagia en el grupo de deutetrabenazina. El Ae más común observado en el grupo de deutetrabenazina fue la somnolencia, que se observó en el 11,1 % de los sujetos frente al 4,4 % en el grupo de placebo, o una diferencia entre el fármaco y el placebo del 6,7 %.
Tabla 12: Eventos adversos emergentes del tratamiento
Sistema Clase Órgano Término preferido DTBZ (N = 45) n (%) Placebo (N = 45) n (%)
TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Insomnio 3(6,7) 2 (4,4)
Depresión/Agitación 2 (4,4) 3 (6,7)
Depresión
Sueños anormales 1 (2 ,2 ) 1 (2 ,2 )
Agitación 1 (2 ,2 ) 0
Ansiedad 1 (2 ,2 ) 1 (2 ,2 )
Ideación suicida 1 (2 ,2 ) 0
Compulsiones 0 1 (2 ,2 ) Comportamiento impulsivo 0 1 (2 ,2 )
Trastorno del sueño 0 3 (6,7)
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO Somnolencia 5 (11,1) 2 (4,4)
Mareos 2(4,4) 4(8,9)
Acatisia/ 1 (2 ,2 ) 1 (2 ,2 )
Inquietud
Trastorno cognitivo 1 (2 ,2 ) 0
Babeo 1 (2 ,2 ) 0
Discinesia 1 (2 ,2 ) 0
Migraña 1 (2 ,2 ) 0
Dolor de cabeza 0 3 (6,7)
Pérdida de conciencia 0 1 (2 ,2 ) Síncope 0 1 (2 ,2 )
TRASTORNOS GENERALES Irritabilidad 3 (6,7) 6 (13,3)
Fatiga 3 (6,7) 2 (4,4)
Alteración de la marcha 1 (2 ,2 ) 0
Dolor torácico 1 (2 ,2 ) 0
Resaca 1 (2 ,2 ) 0
Sistema Clase Órgano Término preferido DTBZ (N = 45) n (%) Placebo (N = 45) n (%)
GASTROINTESTINAL Diarrea 4(8,9) 0
TRASTORNOS Boca seca 4(8,9) 3 (6,7)
Constipación 2 (4,4) 1 (2 ,2 )
Náuseas 1 (2 ,2 ) 2 (4,4)
Dolor abdominal superior 1 (2 ,2 ) 0
Dispepsia 1 (2 ,2 ) 0
Evacuaciones intestinales 1 (2,2) 0
frecuentes
Dolor gastrointestinal 1 (2 ,2 ) 0
Vómitos 0 3 (6,7)
Disfagia 0 1 (2 ,2 )
Flatulencia 0 1 (2 ,2 ) Hipersecreción salival 0 1 (2 ,2 )
Seguridad. Además de los indicadores de los AE, se utilizaron escalas de valoración para controlar la posible toxicidad subclínica debida a la excesiva depleción de monoaminas. Estas escalas de seguridad se emplearon en el programa de desarrollo de la tetrabenazina. Estas escalas aplicadas en el Primer-HD incluyeron la escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HADS, por sus siglas en inglés), la escala de calificación de la severidad del suicidio de Columbia (C-SSRS, por sus siglas en inglés), el cuestionario de alteración de la deglución (SDQ, por sus siglas en inglés), la escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson (ítem de disartria) (UPDRS [disartria]), la escala de calificación de acacia de Barnes (BARS, por sus siglas en inglés), y la escala de somnolencia de Epworth (ESS, por sus siglas en inglés). Además, la UHDRS, que incluye medidas cognitivas, conductuales y funcionales, se realizó en las visitas clave.
Estas escalas de seguridad mostraron que la deutetrabenazina no causaba depresión, ansiedad, ideación suicida, acatisia, somnolencia o dificultad para hablar, ya que las diferencias entre los grupos en las escalas eran pequeñas y no eran clínicamente significativas. De hecho, la función de deglución, que es una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes con HD, demostró mejorar significativamente en los sujetos tratados con deutetrabenazina en comparación con el placebo y fue consistente con la mejora observada en la función motora. La relevancia clínica de esta mejora se describe a continuación.
Alteración de la deglución. El cuestionario de trastornos de la deglución (SDQ) se utilizó de forma prospectiva para evaluar el deterioro de la deglución durante el estudio, ya que la disfagia es un problema común en los pacientes con HD. Esta evaluación de 15 ítems ha sido validada en pacientes con enfermedad de Parkinson y ha demostrado ser una herramienta sensible y precisa para identificar a los pacientes con trastornos de la deglución derivados de diferentes etiologías. El SDQ está recomendado por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) como elementos de datos comunes para evaluar el deterioro de la deglución en la enfermedad de Parkinson, y por lo tanto también es relevante para los pacientes con HD, dado que pueden tener bradicinesia y otros síntomas parquinsonianos como parte de su enfermedad. La Figura 2 presenta el cambio medio desde el inicio del estudio en el s Dq a lo largo del tiempo, demostrando una mejora significativa en la deglución con el tratamiento con deutetrabenazina, en comparación con el placebo.
Evaluaciones adicionales de la UHDRS. La escala de calificación UHDRS se evaluó a lo largo del estudio Primer-HD para controlar la seguridad. La evaluación de la subpuntuación de parkinsonismo de la Evaluación Motora UHDRS (Parte I) no identificó evidencia de parkinsonismo en los sujetos tratados con deutetrabenazina o placebo, lo que es consistente con la ausencia de AE de síntomas extrapiramidales. Estos resultados fueron apoyados además por la falta de cambios significativos en cualquiera de los grupos de tratamiento en la pregunta de disartria de la UPDRS.
Los resultados de la evaluación cognitiva de la UHDRS (Parte II) tampoco demostraron cambios significativos desde el punto de partida ni tendencias consistentes entre los grupos de tratamiento, lo que indica que no hay deterioro de la función cognitiva con el tratamiento.
La evaluación conductual UHDRS (Parte III) demostró una mejora en la puntuación total media de la conducta de los sujetos tratados con deutetrabenazina en comparación con el grupo de placebo, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística. Es importante destacar que no hubo un empeoramiento del estado de ánimo depresivo, la apatía, la autoestima, la irritabilidad, el comportamiento agresivo, las ideas suicidas, las alucinaciones o los delirios. La mejora en la puntuación global fue impulsada por las diferencias en la ansiedad y el comportamiento compulsivo (Figura 4 A-C).
La puntuación de la evaluación funcional de la UHDRS (parte IV), la puntuación de la escala de independencia (parte V) y la puntuación de la capacidad funcional total (parte VI), que se evaluaron al inicio del estudio y de nuevo en la semana 12 , no mostraron cambios clínicamente relevantes respecto al inicio del estudio en ninguno de los grupos de tratamiento ni diferencias entre los grupos de tratamiento.
Se observaron pequeñas fluctuaciones en las constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura) durante el estudio; estos cambios fueron en general similares en los grupos de tratamiento con deutetrabenazina y placebo y no se evaluaron como clínicamente significativos. No se observaron diferencias consistentes entre los grupos. Además, no hubo evidencia de que la hipotensión, los mareos o la ortostatismo estuvieran asociados al tratamiento con deutetrabenazina.
Peso corporal. En comparación con el grupo de placebo, el tratamiento con deutetrabenazina produjo un aumento de peso medio de aproximadamente 2,1 kg con respecto al placebo (en la semana 12, cambio medio (SD) en el peso corporal de 1,8 (3,4) kg para la deutetrabenazina frente a -0,30 (2,5) kg en el placebo (efecto del tratamiento, 2,1 kg). El aumento de peso se correlaciona con la mejora de los resultados del tratamiento y de la salud de los pacientes con corea, y puede ser consecuencia, en parte, de la reducción de la corea (por lo que la mejora de la deglución puede conducir a una mejor ingesta de alimentos, que cuando se combina con un menor consumo de energía calórica debido a la reducción de los movimientos involuntarios anormales, puede traducirse en un aumento de peso), además de la mejora de la función o de los síntomas conductuales, como la ansiedad, que pueden suprimir el apetito.
Efectos adversos y seguridad: comparación con la tetrabenazina. La farmacocinética variable de la tetrabenazina puede afectar a su tolerabilidad y limitar su uso clínico. Las vidas medias de los metabolitos activos circulantes, la a- y la pdihidrotetrabenazina, son cortas. Estas cortas vidas medias requieren una dosificación frecuente y dan lugar a grandes fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas. Las elevadas concentraciones máximas y la variabilidad de los niveles plasmáticos asociados a la tetrabenazina pueden contribuir a la escasa tolerabilidad que a menudo se observa.
En consecuencia, la información de prescripción de la tetrabenazina contiene varias advertencias sobre los efectos adversos y el potencial de problemas de seguridad:
• Una advertencia en el recuadro indica que la tetrabenazina aumenta el riesgo de depresión y de pensamientos y comportamientos suicidas (ideación suicida) en pacientes con HD.
• Se han observado altas tasas de efectos adversos emergentes del tratamiento en pacientes tratados con tetrabenazina en comparación con los tratados con placebo, incluyendo somnolencia/sedación, insomnio, depresión, acatisia, ansiedad y fatiga (véase la Tabla a continuación).
• Se interrumpió el aumento de la dosis o se redujo la dosis del fármaco del estudio debido a los acontecimientos adversos en el 52 % (28 de 54) de los pacientes asignados al azar a la tetrabenazina.
• En el ensayo controlado y aleatorizado de 12 semanas de duración con tetrabenazina, se observaron acontecimientos adversos sugestivos de parkinsonismo (por ejemplo, parkinsonismo, bradicinesia, hipertonía, rigidez) en el 15 % de los pacientes con tetrabenazina en comparación con el 0 % de los pacientes con placebo.
• Una advertencia y precaución cita el riesgo de disfagia, un síntoma subyacente de la HD y un efecto secundario conocido de la reducción de la neurotransmisión dopaminérgica. Aunque en el ensayo de 12 semanas se notificaron bajas tasas de disfagia, en los estudios abiertos se observó disfagia en el 8 % al 1 o % de los pacientes tratados con tetrabenazina, con algunos casos asociados a neumonía por aspiración. No está claro si estos casos estaban asociados con el tratamiento, sin embargo, la FDA expresó su preocupación de que los eventos de disfagia, que pueden tener consecuencias clínicas devastadoras, pueden haber sido significativamente subestimados en la NDA de tetrabenazina. Cabe destacar que en un estudio retrospectivo de 98 pacientes tratados con tetrabenazina por trastornos del movimiento hipercinético, se observó disfagia en el 19 % de los pacientes.
• Con 50 mg, la tetrabenazina provocó un aumento medio de aproximadamente 8 ms en el intervalo QTc (intervalo de confianza [IC] de dos lados al 90 %: 5,0, 10,4 ms).
El perfil de seguridad de la tetrabenazina observado en el ensayo controlado de 12 semanas se refleja en la información de prescripción, como se resume a continuación.
Tabla 13: Reacciones adversas emergentes del tratamiento en pacientes tratados con tetrabenazina que ocurren con mayor frecuencia que el placebo en un ensayo de 12 semanas, doble ciego y controlado con placebo de tetrabenazina Sistema corporal Término preferido
Tetrabenazina (N = 54) n
(%) Placebo (N = 30) n (%) TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Sedación/somnolencia 17 (31) 1 (3)
Insomnio 12 (22) 0
Depresión 10 (19) 0 Ansiedad/ansiedad 8 (15) 1 (3)
agravada
Irritabilidad 5 (9) 1 (3)
Disminución del apetito 2 (4) 0
Reacción obsesiva 2 (4) 0
Sistema corporal Término preferido
Tetrabenazina (N = 54) n Placebo (N = 30) n (%) (%)
CENTRAL Y PERIFÉRICA Acatisia 10 (19) 0
SISTEMA NERVIOSO Dificultad de equilibrio 5 (9) 0
Parkinsonismo/bradiquines 5 (9) 0
ia
Mareos 2 (4) 0
Disartria 2 (4) 0
Marcha inestable 2 (4) 0
Dolor de cabeza 2 (4) 1 (3)
SISTEMA GASTROINTESTINAL Náuseas 7 (13) 2 (7) TRASTORNOS Vómitos 3 (6) 1 (3)
CUERPO EN GENERAL Fatiga 12 (22) 4 (13)
Caída 8 (15) 4 (13)
GENERAL Laceración (cabeza) 3 (6) 0
Equimosis 3 (6) 0
TRASTORNOS DEL Infección en las vías
SISTEMA RESPIRATORIO respiratorias superiores 6 (11 ) 2 (7)
Dificultad para respirar 2 (4) 0
Bronquitis 2 (4) 0
TRASTORNOS DEL SISTEMA URINARIO Disuria 2 (4) 0
En comparación con la deutetrabenazina, la tetrabenazina parece producir más efectos adversos.
ARC-HD
En un segundo ensayo clínico, se aplicó un método para convertir a los pacientes con un control adecuado de la corea con tetrabenazina al tratamiento con deutetrabenazina. Alternativas para reducir la corea en la enfermedad de Huntington (ARC-HD) fue un estudio abierto de un solo brazo en el que se invitó a participar a sujetos con HD manifiesta que estaban recibiendo dosis de tetrabenazina aprobadas por la FDA para el tratamiento de la corea o que habían completado con éxito el Primer-HD.
El estudio comprendía, por tanto, dos cohortes. La cohorte de extensión (75 sujetos) completó con éxito el estudio del Primer-HD descrito anteriormente, incluyendo un reposo de 1 semana; la cohorte de cambio (37 sujetos) cambió de la noche a la mañana de una dosis estable (>8 semanas) con tetrabenazina a deutetrabenazina basándose en un método de conversión diseñado para lograr una exposición sistémica comparable a los metabolitos a y p totales. Otros criterios clave de inclusión para el estudio fueron: diagnóstico de HD manifiesta, según lo indicado por los intervalos característicos de la exploración motora; una repetición de citosina adenina guanina (CAG) ampliada documentada (>37) y una puntuación de la capacidad funcional total (CFT) >5 en el momento de la selección o antes de la misma; ser capaz de deambular sin ayuda durante al menos 20 metros (se permiten dispositivos de ayuda como un andador o un bastón); y que el sujeto tenga un cuidador de confianza que interactúe con el sujeto a diario, supervise la administración del fármaco del estudio, garantice la asistencia a las visitas del estudio y participe en las evaluaciones, según sea necesario. Los criterios clave de exclusión incluían enfermedades psiquiátricas graves no tratadas o infratratadas (por ejemplo depresión) en el momento del cribado o del inicio del estudio; antagonistas de los receptores de la dopamina, agonistas de la dopamina, levodopa, reserpina, antagonistas de los receptores del N-metil-D-aspartato o inhibidores de la monoaminooxidasa concomitantes en los 30 días anteriores al cribado o al inicio del estudio; y una puntuación >11 en la subescala de depresión de la escala de ansiedad y depresión del hospital (HADS), una puntuación de>11 en el cuestionario de alteraciones de la deglución (SDQ), o una puntuación de disartria de la escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) de>3 en el cribado o al inicio del estudio.
Los participantes eran 58 % hombres, 95 % blancos, y tenían una edad media de 54 años. La puntuación media (SD) del TMC al inicio fue de 12,2 (4,6) y la longitud media (s D) de la repetición del CAG fue de 44 (3,7)
Diseño del estudio
La guía para los investigadores sobre la conversión de sujetos de dosis estables de tetrabenazina a deutetrabenazina en el estudio ARC-HD de cambio fue diseñada para minimizar el riesgo de que la conversión de dosis resultara en una pérdida de eficacia o en un aumento de los eventos adversos. El método de conversión aplicado se basó en la modelización y simulación de los datos farmacocinéticos de la fase 1 de deutetrabenazina y tetrabenazina. El objetivo del análisis farmacocinético fue identificar un régimen de dosificación inicial de deutetrabenazina que se predijo que proporcionaría una exposición en estado estacionario de los metabolitos activos a y p que era menor o igual que al AUC previsto en estado estacionario de los metabolitos activos alfa y beta de tetrabenazina, pero con una Cmáx menor.
En un ensayo clínico de fase 1, abierto y cruzado, cada uno de los 24 sujetos voluntarios sanos recibió dosis únicas de 25 mg de tetrabenazina y 15 mg de deutetrabenazina. Uno de los objetivos del ensayo clínico era evaluar y comparar la seguridad de la deutetrabenazina en relación con la tetrabenazina.
Los sujetos de la cohorte de cambio completaron una evaluación de cribado completa. Los sujetos que cumplían los requisitos para participar en el estudio fueron posteriormente convertidos de su régimen de dosis de tetrabenazina a un régimen de dosis de deutetrabenazina que se preveía que era comparable a su régimen de tetrabenazina existente. Los sujetos recibieron el régimen de tetrabenazina existente hasta la medianoche del día 0 y se cambiaron al régimen de deutetrabenazina asignado a la mañana siguiente (día 1 del estudio). La dosis inicial se basó en un método de conversión, definido por una comparación farmacocinética de Fase 1 de deutetrabenazina y tetrabenazina que sugiere una dosis inicial de deutetrabenazina que es aproximadamente el 50 % de la dosis de tetrabenazina existente (Tabla 15). Después de la primera semana de tratamiento con deutetrabenazina, se permitió ajustar la dosis de deutetrabenazina al aumentarla o disminuirla una vez por semana en incrementos de 6 mg/día hasta que se identificara una dosis que controlara adecuadamente la corea, el sujeto experimentara un evento adverso “clínicamente significativo” definido por el protocolo, o se alcanzara la dosis máxima permitida. El investigador, en consulta con el sujeto y el cuidador, determinó cuándo se había alcanzado un nivel adecuado de control de la corea. Si un sujeto experimentaba un acontecimiento adverso “clínicamente significativo” atribuible a la deutetrabenazina, el investigador determinaba si era necesario reducir o suspender la dosis.
T l 1 . M r r l ^ i n l r i n r n zin l r n zin
Figure imgf000053_0001
Los sujetos de la cohorte de extensión completaron un reposo de 1 semana al final del Primer-HD, durante el cual las puntuaciones medias de TMC volvieron al inicio del estudio. La dosis de deutetrabenazina para estos sujetos se tituló desde una dosis inicial de 6 mg al día hasta una dosis que controlara la corea y fuera bien tolerada.
Para ambas cohortes, se utilizaron tabletas orales de 6 mg, 9 mg y 12 mg. Las dosis de 12 mg y superiores se administraron en dos dosis divididas con un intervalo de aproximadamente 10 horas. Todos los regímenes de tratamiento del estudio se administraron por vía oral con las comidas. La dosis total máxima diaria de deutetrabenazina se fijó en 72 mg al día, a menos que el sujeto estuviera recibiendo un inhibidor fuerte del CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina), en cuyo caso la dosis total máxima diaria era de 36 mg.
Los sujetos asistieron a visitas clínicas regulares para evaluar la seguridad y establecer una dosis óptima. El investigador, en consulta con el sujeto y el cuidador, determinaba cuándo se alcanzaba un nivel adecuado de control de la corea; la dosis de DTBZ podía aumentarse semanalmente hasta que hubiera un control adecuado de la corea, el sujeto experimentara un acontecimiento adverso clínicamente significativo definido por el protocolo o se alcanzara la dosis máxima permitida. Durante el tratamiento a largo plazo, todos los sujetos tuvieron contacto regular con el centro del estudio para evaluar la seguridad y el control de la corea. El tratamiento a largo plazo continuará hasta que la deutetrabenazina esté disponible comercialmente en los Estados Unidos de América.
Un total de 37 sujetos con corea asociada a la HD que estaba adecuadamente controlada con tetrabenazina y que habían pasado del tratamiento con tetrabenazina al tratamiento con deutetrabenazina en el ARC-HD de cambio fueron incluidos en un análisis realizado para evaluar el mantenimiento del control de la corea tras la conversión de dosis. Cada uno de los sujetos incluidos en el análisis fue convertido del tratamiento con tetrabenazina a una dosis diaria de deutetrabenazina, administrada dos veces al día, que era aproximadamente del 30 % al 50 % de su dosis diaria total anterior de tetrabenazina.
Resultados
Dosis y eficacia. Dadas las diferencias en el tratamiento previo y los cambios esperados en el control de la corea tras el inicio del tratamiento con deutetrabenazina en las dos cohortes, los datos de eficacia se resumen por separado para estos dos grupos. A continuación, se presentan los datos de las dos cohortes hasta la semana 15. Como este estudio está en curso, los datos de las semanas siguientes todavía se están recopilando y analizando, y los resultados comprenden muy pocos pacientes para sacar conclusiones significativas en esta etapa.
Dosis - Cohorte de cambio. La dosis media de TBZ al inicio del estudio fue de 42 mg y, tras el cambio nocturno, la dosis media de deutetrabenazina fue de 20 mg. Las dosis medias diarias de deutetrabenazina tras el cambio de TBZ se indican en la Tabla 15.
Tabla 15: Dosis de TBZ al inicio del estudio y conversión y valoración de la dosis de DTBZ
Dosis diaria de DTBZ (mg)
Estadística Dosis de TBZ al inicio (mg) Día 1 hasta la semana 1 Semana 4 Semana 8 Semana 15
n 37 37 36 22 15 Media (SD) 42,1 20,3 29,7 33,5 36,0 Dosis (19,58) (10,23) (10,44) (11,36) (14,70) Mínimo, Máximo 12,5, 100 6,48 12,48 12,48 12,60
Dosis - cohorte de extensión. Las dosis medias diarias de deutetrabenazina tras el reposo y las dosis iniciales de 6 mg/día se indican en la Tabla 16.
Tabla 16: Valoración de la dosis diaria de DTBZ
Dosis diaria de DTBZ (mg)
Estadística Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 15
n 62 56 44 34
Media (SD) 11,8 24,2 38,9 41,1
Dosis (1,07) (4,57) (11,09) (9,24)
Mínimo, Máximo 6,12 6,36 6,48 18,48
Coreas máximas totales (TMC) - Cohorte de cambio. Una semana después del cambio a deutetrabenazina, en un momento en el que los sujetos seguían recibiendo su dosis diaria total inicial de deutetrabenazina, la puntuación media de la corea total disminuyó aproximadamente un punto con respecto al valor inicial (el cambio medio de 6 errores estándar [SE] con respecto al valor inicial fue de -0,72 ± 2,6), lo que indica que la deutetrabenazina mantuvo el control de la corea en estos sujetos. A un subconjunto de 35 sujetos también se les evaluó la corea cuatro semanas después de cambiar a deutetrabenazina. En este grupo de sujetos, el cambio medio (± SE) respecto al inicio del estudio fue de -0,7 ± 3,0 en la semana 4, lo que demuestra aún más el mantenimiento del control de la corea. Además, se disponía de datos de 21 pacientes en la semana 8; estos datos demostraron un cambio desde el inicio de -1,9 ± 3,5 unidades en la puntuación TMC; en la semana 15, -1,2 ± 4,1 unidades. Los resultados se presentan en la Tabla 17. En la Figura 6 se presenta un resumen del cambio en la puntuación media de corea observada y la dosis media diaria de tetrabenazina o deutetrabenazina correspondiente a la puntuación de corea.
Tabla 17: Puntuación de la corea máxima total (cohorte de cambio)
Puntuación de la corea máxima total
a Cambio medio (SD) desde el inicio
Punto de tiempo n Puntuación medi
(SD) n
del estudio p-valora
Inicio del estudio 37 12,47 (5,26) -- -- --Semana 1 37 11,76 (5,11) 37 -0,72 (2,59) 0,1007 Semana 4 36 11.86 (5,23) 36 -0,74 (3,01) 0,1507 Semana 8 21 10,10 (5,56) 21 -1.86 (3,52) 0,0252 Semana 15 15 10.87 (5,99) 15 -1.17 (4,07) 0,2850
Coreas Máximas Totales (TMC) - cohorte de extensión. En la semana 2, se observó una disminución media (SD) estadísticamente significativa con respecto a la línea de base de 1,9 (3,0) unidades (p<0,0001). Este efecto persistió hasta la semana 15, momento en el que la disminución media (SD) desde el inicio fue de 4,5 (5,0) unidades (p=0,0001). Estos resultados son coherentes con los observados para la DTBZ en el primer-HD. Los resultados se presentan en la Tabla 18.
Tabla 18: Puntuación de la corea máxima total (cohorte de extensión)
Puntuación de la corea máxima total
ación media Cambio medio (SD) desde el inicio
Punto de tiempo n Puntu
(SD) n
del estudio p-valora Inicio del estudio 71 12,0 (4,25) -- -- --Semana 2 61 10.1 (3,41) 58 -1,9(2,95) <0,0001 Semana 4 55 9,8 (3,69) 52 -2,5 (3,21) <0,0001 Semana 8 43 7,9 (3,91) 40 -4,5 (3,34) <0,0001 Semana 15 34 7,9 (4,05) 33 -4,5 (4,04) <0,0001
Puntuación motora total (TMS) - Cohorte de cambio. Además, los síntomas motores generales, evaluados por la TMS, se mantuvieron tras la conversión de la dosis y parecieron mejorar en la semana 8, como indica un cambio medio (SD) desde el inicio en la TMS de -3,7 (7,8). Los resultados se presentan en la Tabla 19.
Tabla 19: Puntuación motora total a lo largo del tiempo (cohorte de cambio)
Puntuación motora total
Punto de tiempo n Puntuación media Cambio medio (SD) desde el inicio
(SD) n del estudio p-valora
Inicio del estudio 37 38,49 (18,679) -- -- --Semana 1 37 36,35 (18,043) 37 -2,14 (5,414) 0,0218 Semana 4 36 37,14 (19,516) 36 -1,85 (8,419) 0,1966 Semana 8 24 34,58 (18,268) 24 -3.73 (7.787) 0,0279 Semana 15 15 35,00 (22,984) 15 -1,93 (10,910) 0,5037
En la Figura 7 se presenta un resumen del cambio en la puntuación media de corea observada y la dosis media diaria de tetrabenazina o deutetrabenazina correspondiente a la puntuación de corea.
Puntuación motora total (TMS) - cohorte de extensión. Se observaron disminuciones medias estadísticamente significativas en la TMS con respecto al valor inicial ya en la semana 2 (3,9 unidades; p<0,0001) y persistieron hasta la semana 15 (8,0 unidades; p=0,0001). Los resultados se presentan en la siguiente Tabla 20.
Tabla 20: Puntuación motora total (cohorte de extensión)
Puntuación motora total
Punto de tiempo n Puntuación media Cambio med
(SD) -i io (SD) desde el inicio . a de .l estudio p r-valora Inicio del estudio 71 35,3 (16,34) -- -- --Semana 2 61 32,4 (15,23) 58 -3,9 (6,67) <0,0001 Semana 4 55 32,1 (16,84) 52 -5,9 (7,88) <0,0001 Semana 8 43 31,0 (18,07) 40 -8,3 (8,58) <0,0001 Puntuación motora total
Puntuación media
Punto de tiempo n esde el inicio
(SD) n Cambio med .i .o . (SD i) d p-val . a del estudio r ora Semana 15 35 30,5 (17,70)_______ 33 -8,0 (8,41) <0,0001
El hecho de que la mejora media de la TMS ((-3,7 unidades en la semana 8 en la cohorte de cambio y -8,0 unidades en la semana 15 en la cohorte de extensión) fuera mayor en magnitud que la mejora media de la puntuación de la TMC (-1,9 unidades en la semana 8 en la cohorte de cambio y -4,5 unidades en la semana 15 en la cohorte de extensión) sugiere un beneficio del tratamiento con DTBZ en otros síntomas motores de la HD, además de la reducción de la corea.
Se espera que otras tetrabenazinas y valbenazinas sustituidas por deuterio sean eficaces en el tratamiento de la corea y otros síntomas asociados a la enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento, así como de los movimientos involuntarios anormales en general.
Eventos adversos. En general, DTBZ fue bien tolerado, y los resultados de seguridad tanto en la cohorte de reincidencia como en la de cambio coincidieron con el perfil de seguridad observado en el primer-HD.
En la cohorte de extensión, 39 (52,0 %) sujetos experimentaron AE, y los AE fueron evaluados como de intensidad leve o moderada en 36 (92,3 %) de estos 39 sujetos. Los AE más frecuentes en la cohorte de extensión fueron caídas (10 sujetos, [13 %]), somnolencia (6 [8 %]), depresión (6 [8 %]) e insomnio (6 [8 %]). Un porcentaje similar de sujetos de la cohorte de extensión experimentó AE desde el día 1 hasta la semana 8 (45,3 %) en comparación con la semana 8 hasta la fecha de cierre de la visita (43,2 %). Cinco sujetos tuvieron un AE que condujo a una reducción o suspensión de la dosis. Tres sujetos experimentaron AE graves (ansiedad, depresión mayor, ideación suicida, deshidratación, encefalopatía y depresión suicida), y uno de estos AE graves (depresión mayor) condujo a la retirada del estudio. Otros tres sujetos se retiraron del estudio debido a un AE (empeoramiento de la corea, ideación suicida y depresión).
En la cohorte de cambio, 21 (56,8 %) sujetos experimentaron al menos un AE, con AE evaluados como de intensidad leve a moderada en 20 (95,2 %) de los 21 sujetos. Los AE más frecuentes en la cohorte de cambio fueron somnolencia (9 sujetos [24 %]), ansiedad (3 [8 %]) y caída (3 [8 %]). La mayoría de estos acontecimientos comunes se produjeron durante las primeras 8 semanas del estudio (22 sujetos de cambio habían alcanzado la semana 8 en la fecha de corte de la visita). Los acontecimientos adversos más comunes se produjeron en tasas similares desde el día 1 hasta la semana 1, desde la semana 2 hasta la semana 4 y desde la semana 5 hasta la semana 8. No se produjeron acontecimientos adversos de corea o empeoramiento de la corea durante el período de notificación, incluida la primera semana después de la conversión de tetrabenazina a deutetrabenazina. Dos sujetos experimentaron AE graves (neumonía y deshidratación), ningún sujeto se retiró del estudio debido a un AE, y cuatro sujetos tuvieron un AE que llevó a una reducción o suspensión de la dosis.
No hubo aumentos aparentes en la incidencia global de AE en sujetos con metabolismo CYP2D6 alterado (incluyendo sujetos que usan un inhibidor fuerte del CYP2D6 y metabolizadores pobres del CYP2D6).
Los AE frecuentes emergentes del tratamiento, definidos como eventos que ocurren en al menos el 4 % de los sujetos en todos los periodos de tiempo en cualquier cohorte, se resumen a continuación en la Tabla 21. Los AE más frecuentes durante todo el período de tratamiento en la cohorte de extensión fueron caídas (10 sujetos, [13,3 %]), somnolencia (6 [8,0 %]), depresión (8 [10,7 %]) e insomnio (6 [8,0 %]). Los AE más frecuentes durante todo el período de tratamiento en la cohorte de cambio fueron caída (3 sujetos, [8,1 %]), somnolencia (9 [24,3 %], pero la mayoría fueron transitorios y no requirieron un ajuste de la dosis), depresión (8 [10,7 %]) y ansiedad (3 [8,1 %]). Los tipos de acontecimientos adversos comunes observados fueron coherentes con los observados con el tratamiento con deutetrabenazina en el primer-HD. Las caídas son difíciles de evaluar en esta población de estudio con corea y HD; la mayoría de las caídas no se consideraron relacionadas con el fármaco del estudio.
Tabla 21. TEAE que se produjeron en al menos el 4 % de los sujetos en cualquiera de las cohortes
Evento Cohorte de extensión (N=75) n (%) Cohorte de cambio (N=37) n (%)
Caída 10 (13,3) 3 (8,1)
Depresión 8 (10,7) 2 (5,4)
Somnolencia 6 (8,0) 9 (24,3)
Insomnio 6 (8,0) 1 (2,7)
Diarrea 4(5,3) 2 (5,4)
Ansiedad 3(4,0) 3 (8,1)
Constipación 3(4,0) 2 (5,4)
Boca seca 3(4,0) 2 (5,4)
Irritabilidad 3(4,0) 2 (5,4)
Evento Cohorte de extensión (N=75) n (%) Cohorte de cambio (N=37) n (%)
Vómitos 3(4,0) 1 (2,7)
Fatiga 3(4,0) 1 (2,7)
Trastorno del sueño 3 (4,0) 0
Nasofaringitis 2 (2,7) 2 (5,4)
Desorientación 0 2 (5,4)
Medidas de seguridad adicionales. Se incorporaron escalas de seguridad en el diseño del estudio para controlar la toxicidad subclínica asociada al tratamiento con deutetrabenazina. Estos incluyeron los valores observados y los cambios en la UHDRS, el SDQ, la pregunta de disartria de la UPDRS, la escala de calificación de la Acacia de Barnes (BARS), la HADS, la escala de somnolencia de Epworth (ESS), la escala de calificación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) y la evaluación cognitiva de Montreal (MoCAC). El análisis global de las escalas de seguridad no mostró un aumento del riesgo con el tratamiento con deutetrabenazina hasta la semana 28 a partir de la fecha de corte de la visita para este estudio. Ocho pacientes de extensión tuvieron un aparente declive en dos de las cuatro medidas cognitivas (MoCA y la tarea de fluidez verbal) en la Semana 28. Estos cambios se asociaron a menudo con AE (por ejemplo, somnolencia, fatiga, infección del tracto urinario) y no se asociaron normalmente con una reducción del rendimiento en las medidas funcionales. No se observaron cambios clínicamente relevantes en las constantes vitales, los ECG o las evaluaciones de laboratorio clínico durante el estudio. En lo que respecta al peso corporal, desde el inicio hasta la semana 15, el peso corporal aumentó en la cohorte de extensión y cambió mínimamente en la cohorte de cambio. Después de la semana 15, se observó una tendencia a la pérdida de peso en la semana 28 en ambas cohortes (cohorte de extensión, 1,4 kg; cohorte de cambio, 1,9 kg), aunque la disminución del número de sujetos que alcanzaron el hito de la semana 28 limita la interpretación de estos resultados.
En conjunto, los resultados de este estudio apoyan a la deutetrabenazina como una opción terapéutica eficaz, con un perfil de seguridad favorable, para el tratamiento de la corea asociada a la HD. Los resultados apoyan la seguridad de un cambio nocturno de TBZ a una dosis de deutetrabenazina que coincida con el AUC previsto, lo que puede lograrse sin una pérdida de control de la corea.
Discinesia tardía
Se llevó a cabo un estudio abierto de un solo brazo en el que participaron sujetos masculinos y femeninos con discinesia tardía (TD) de moderada a grave inducida por fármacos, para evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento de mantenimiento a largo plazo con deutetrabenazina, y para evaluar la eficacia del tratamiento de mantenimiento a largo plazo de deutetrabenazina para reducir la gravedad de los movimientos involuntarios anormales de la TD.
Diseño del estudio. Los criterios de inclusión incluían: tener al menos 18 años; haber completado con éxito un estudio previo controlado con deutetrabenazina para el tratamiento de la TD de moderada a grave; antecedentes de uso de un antagonista de los receptores de dopamina durante al menos 3 meses (o 1 mes en sujetos de 60 años o más); diagnóstico clínico de TD y haber tenido síntomas durante al menos 3 meses; para sujetos con enfermedad psiquiátrica subyacente:
• psiquiátricamente estable desde el punto de vista psiquiátrico y sin cambios en la medicación psicoactiva durante más de 30 días antes del cribado (45 días para los antidepresivos)
• los sujetos con medicación de acción prolongada (de depósito) han estado en terapia estable (dosis, frecuencia) durante >3 meses antes del cribado; y
• el sujeto tiene un proveedor de salud mental que está al tanto de la participación del sujeto en el ensayo y no prevé ningún cambio en el régimen de tratamiento del sujeto (medicamento, dosis, frecuencia) en los próximos 3 meses; • historial de cumplimiento de la medicación prescrita; capacidad de tragar el fármaco del estudio entero; vivir en un entorno estable y contar con la supervisión adecuada cuando sea necesario para cumplir con todos los procedimientos del estudio, asistir a todas las visitas del estudio y participar de forma segura en el ensayo; capacidad de lectura suficiente para comprender las escalas de valoración completadas por el sujeto; las mujeres en edad fértil se comprometen a utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables desde la selección hasta la finalización del estudio si son sexualmente activas:
• DIU o sistema intrauterino colocado durante al menos 3 meses antes del cribado;
• El sujeto o su pareja utilizan un método de barrera con espermicida desde el cribado hasta la finalización del estudio;
• La pareja tiene una vasectomía documentada >6 meses antes de la inscripción; o
• Anticoncepción hormonal estable (con régimen oral, transdérmico o de depósito aprobado) durante al menos 3 meses antes del cribado,
Los criterios de exclusión incluyen: que el sujeto haya recibido tetrabenazina en los 7 días anteriores al inicio del estudio, o cualquiera de los siguientes medicamentos en los 30 días anteriores al inicio del estudio: reserpina, a-metil-p-tirosina (AMPT), toxina botulínica (dentro de los 3 meses anteriores a la línea de base), y medicamentos con fuerte actividad anticolinérgica (trihexifenidilo, benzatropina, orfenadrina, prociclidina y biperideno), metoclopramida, prometazina, proclorperazina, estimulantes (i. e., metilfenidato, anfetamina/dextroanfetamina, lisdexanfetamina, etc.), inhibidores de la monoaminooxidasa y (MAOI), levodopa o agonistas de la dopamina; el sujeto tiene una condición neurológica distinta de la TD que puede interferir con la evaluación de la gravedad de las disquinesias; enfermedad psiquiátrica grave no tratada o infratratada al inicio del estudio; ideación suicida activa al inicio del estudio; antecedentes de cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores al inicio del estudio: intención previa de actuar sobre la ideación suicida con un plan específico (respuesta positiva a la pregunta 5 de la C-SSRS) independientemente del nivel de ambivalencia en el momento de la ideación suicida, actos preparatorios previos para cometer un suicidio o conducta suicida, o intento de suicidio previo real, interrumpido o abortado; puntuación >11 en la subescala de depresión de la escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HADS) al inicio del estudio; el sujeto es discapacitado en su desarrollo o tiene evidencia de demencia; el sujeto tiene una enfermedad inestable o grave al inicio del estudio; historia (dentro de los 3 meses) o presencia de comportamiento violento; valor de QTcF >450 ms (hombres) o >460 ms (mujeres), o >480 ms (con bloqueo de rama derecha [RBBB]) en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones al inicio del estudio; evidencia de deterioro hepático en el cribado, según lo indicado por: aspartato transaminasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN), fosfatasa alcalina (ALP) o bilirrubina total (TBil) >2 veces el ULN (pero los sujetos con síndrome de Gilbert pueden participar si lo aprueba el monitor médico, y los sujetos con anomalías en dos o más de estos analitos (AST, ALT, ALP, TBil) deben ser aprobados por el monitor médico para ser inscritos), y tiempo de protrombina >4 segundos prolongado; antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo; evidencia de insuficiencia renal significativa en el momento del cribado, indicada por un aclaramiento de creatinina <50 mL/min, según la fórmula de Cockroft-Gault; alergia conocida a la tetrabenazina o a cualquiera de los componentes de la deutetrabenazina; haber participado en un ensayo de un fármaco o dispositivo en investigación (distinto del estudio de deutetrabenazina elegible) y haber recibido el fármaco del estudio en los 30 días (o 5 vidas medias del fármaco) anteriores al inicio del estudio, lo que sea más largo; estar embarazada o en periodo de lactancia en el momento del inicio del estudio; y consumo actual de drogas ilícitas en el momento del inicio del estudio.
Régimen de dosis. Las tabletas de deutetrabenazina se suministraron en dosis de 6, 9, 12, 15 y 18 mg. Durante el ajuste/valoración de la dosis, la deutetrabenazina se suministraba en tarjetas blíster semanales. Durante el tratamiento a largo plazo, la deutetrabenazina se suministró en frascos de 30 unidades. Los fármacos del estudio se administraron de la siguiente manera. Todos los regímenes de tratamiento se administraron dos veces al día (BID) con las comidas, con un intervalo de aproximadamente 10 horas durante el día. La dosis inicial fue deutetrabenazina 12 mg/día (6 mg BID) independientemente del tratamiento previo en el ensayo principal. La asignación del tratamiento anterior del ensayo principal se mantuvo ciega. La dosis máxima diaria total de deutetrabenazina fue de 48 mg/día (24 mg BID), a menos que el sujeto esté tomando un inhibidor fuerte del CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina o bupropión), en cuyo caso la dosis máxima diaria total es de 36 mg/día. Las dosis diarias de hasta 36 mg/día se administraron como una tableta BID, mientras que las dosis diarias de 42 mg/día y 48 mg/día se administraron como dos tabletas BID. Durante el periodo de valoración, la dosis de deutetrabenazina debía aumentarse semanalmente en incrementos de 6 mg al día hasta que 1 ) hubiera un control adecuado de la discinesia; 2) el sujeto experimentara un AE clínicamente significativo definido por el protocolo (definido como relacionado con el fármaco del estudio y a) de intensidad moderada o grave o b) que cumpliera los criterios de un SAE); o 3) se alcanzara la dosis máxima permitida. Si un sujeto experimentaba un AE clínicamente significativo atribuible a la deutetrabenazina, el investigador determinaba si era necesario reducir o suspender la dosis.
Tratamiento a largo plazo. Para todos los sujetos que participen en el período de tratamiento a largo plazo, la dosis de deutetrabenazina puede ajustarse (aumentar o disminuir) en incrementos de 6 mg al día, si es necesario, para optimizar el control de la discinesia y minimizar los AE. Sin embargo, estos cambios de dosis no deben producirse con más frecuencia que una vez por semana.
Periodo de valoración (hasta 6 semanas). Los sujetos que completaron con éxito un estudio de padres fueron elegibles para inscribirse en este estudio después de un período de reposo de 1 semana y la evaluación final. Como los sujetos habían suspendido el fármaco del estudio o el placebo durante 1 semana, se sometieron a la valoración de la dosis de deutetrabenazina en este estudio. Durante la valoración, el investigador, en consulta con el sujeto, determinó cuándo se había alcanzado un nivel adecuado de control de la discinesia. La dosis de deutetrabenazina se ajustó (aumenta o disminuye) en incrementos de 6 mg al día hasta una vez por semana, hasta que se alcanzara un control adecuado de la discinesia, se produjera un acontecimiento adverso clínicamente significativo relacionado con el fármaco del estudio (ya sea a) de intensidad moderada o grave o b) un acontecimiento adverso grave), o se alcanzara la dosis máxima permitida. Si un sujeto experimentaba un AE clínicamente significativo atribuible a la deutetrabenazina, el investigador determinaba si era necesario reducir o suspender la dosis. Los sujetos tuvieron un contacto telefónico en la semana 1 y una visita clínica en la semana 2 , para evaluar la seguridad y establecer una dosis del fármaco del estudio que controlara adecuadamente la discinesia y fuera bien tolerada. Aunque los sujetos entraron en el período de tratamiento a largo plazo después de la semana 2 , la valoración continuó hasta la semana 6 para optimizar la dosis.
Período de tratamiento a largo plazo (hasta 52 semanas). Durante el tratamiento a largo plazo, los sujetos continuarán la valoración hasta la semana 6. Durante este período, se contactará con todos los sujetos por teléfono en la semana 3 (la primera semana del período de tratamiento a largo plazo) y en la semana 5, y volverán a la clínica en las semanas 4, 6, 15, 28, 41 y 54 para evaluar la seguridad y el control de la discinesia. Los sujetos que no hayan alcanzado un nivel de dosis que controle adecuadamente la discinesia y sea bien tolerado en la visita de la semana 6 deberán tener visitas no programadas o contactos telefónicos para ajustar aún más su dosis al aumentar o disminuir. Las interacciones con el centro clínico para el ajuste de la dosis deben alternar entre los contactos telefónicos y las visitas a la clínica. Durante el tratamiento a largo plazo, se pueden hacer más ajustes de la dosis de deutetrabenazina, si es necesario, pero no más a menudo que semanalmente y sólo en incrementos de 6 mg por día. Los ajustes de dosis deben basarse en toda la información disponible, incluidos los informes de los sujetos y de los cuidadores (si procede) sobre los AE y el control de la discinesia, así como la información de las escalas de valoración y las evaluaciones de seguridad, cuando estén disponibles.
S e g u im ie n to de la s e g u rid a d d e sp u é s d e l tra tam ie n to . Todos los sujetos suspenderán el fármaco del estudio en la visita de la semana 54 y volverán a su última visita clínica en la semana 55 para evaluar la seguridad, el control de la discinesia y la función motora. Durante este período de reposo de 1 semana, los sujetos no deben tomar medicamentos concomitantes prohibidos. Los sujetos también tendrán un contacto telefónico de seguimiento en la semana 58, cuatro semanas después de su última dosis del fármaco del estudio, para evaluar los AE y el uso de la medicación concomitante.
C rite rio s de e va lu a c ió n de s e g u rid a d La seguridad y la tolerabilidad serán evaluadas a lo largo del estudio mediante el monitoreo de los siguientes parámetros: eventos adversos (AE), pruebas de laboratorio clínico, examen físico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson (UPDRS, por sus siglas en inglés) Parte III (examen motor), escala de calificación de acacia de Barnes (BARS), escala de ansiedad y depresión del hospital (HADS), escala de calificación de la severidad del suicidio de Columbia (C-SSRS), escala de somnolencia de Epworth (ESS), y evaluación cognitiva de Montreal (MoCA©).
C rite rio s de e va lu a c ió n de e fica c ia Para evaluar la eficacia se utilizaron o se utilizarán las siguientes medidas: cambio en la puntuación de la escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS) (puntos 1 a 7) desde el inicio del estudio hasta el final de la terapia a largo plazo (semana 54), evaluada por una calificación central en vídeo ciega; proporción de sujetos que constituyen un éxito del tratamiento al final de la terapia a largo plazo (semana 54), según la impresión clínica global del cambio (CGIC) (en la que un éxito del tratamiento se define como una mejora muy importante o bastante importante); cambio en la puntuación de distonía craneocervical modificada (CDQ-24) desde el inicio de este estudio hasta el final del tratamiento a largo plazo (semana 54); proporción de sujetos que tienen una reducción del 50 % o más en la puntuación AIMS desde el inicio de este estudio hasta el final del tratamiento a largo plazo (semana 54); proporción de sujetos que tienen un éxito en el tratamiento al final de la terapia a largo plazo (semana 54), basado en la impresión global del cambio del paciente (PGIC) (en la que un éxito en el tratamiento se define como mucho mejor o bastante mejor); cambio porcentual en la puntuación AIMS desde el inicio de este estudio hasta el final de la terapia a largo plazo (semana 54); y en base al cambio en la puntuación AIMS desde el inicio de este estudio hasta el final de la terapia a largo plazo (semana 54), según la evaluación por vídeo central ciega, la proporción acumulada de respondedores que van desde una mejora del 10 % desde el inicio del estudio hasta una mejora del 90 % desde el inicio del estudio en pasos de 10 puntos porcentuales.
R e su lta dos . Los resultados se muestran en la Figura 9 , que muestra que en la semana 6 del estudio, más del 50 % de los sujetos habían mejorado mucho o bastante de acuerdo con la PGIC y CGIC.
ARM-TD
Se diseñó y llevó a cabo un estudio clínico adicional, el estudio para reducir los movimientos en la discinesia tardía (ARM-TD), para evaluar la eficacia de SD-809 (deutetrabenazina) en el tratamiento de la discinesia tardía de moderada a grave. El estudio ARM-TD fue un estudio 1:1, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, en el que participaron 117 pacientes en todo el mundo (104 de los cuales completaron el ensayo) con discinesia tardía de moderada a grave.
Los sujetos fueron seleccionados para su inclusión en el estudio de la siguiente manera. Los criterios de inclusión incluían: entre 18 y 75 años, inclusive; antecedentes de uso de un antagonista de los receptores de la dopamina durante al menos 3 meses (o 1 mes en los sujetos de 60 años o más); diagnóstico clínico de TD, y haber tenido síntomas durante al menos 3 meses antes del cribado; los síntomas de TD son molestos para el sujeto o causan deterioro funcional; en las visitas de cribado e iniciales, el sujeto tiene movimientos anormales moderados o graves según el criterio del investigador, basado en el punto 8 del AIMS, y una puntuación total del AIMS motor de >6 (basada en los puntos 1 a 7), según la evaluación del investigador principal; en el caso de los sujetos con enfermedades psiquiátricas subyacentes, el sujeto es estable desde el punto de vista psiquiátrico y no ha tenido ningún cambio en la medicación psicoactiva (incluidos, entre otros, neurolépticos, benzodiacepinas, anticonvulsivos y estabilizadores del estado de ánimo) durante >30 días antes del cribado (45 días para los antidepresivos); los sujetos que toman medicamentos de acción prolongada (de depósito) han seguido un tratamiento estable (dosis, frecuencia) durante más de >3 meses antes del cribado; y el sujeto tiene un proveedor de salud mental que conoce la participación del sujeto en el ensayo, y no prevé ningún cambio en el régimen de tratamiento del sujeto (medicamento, dosis, frecuencia) en los próximos 3 meses; historial de cumplimiento de la medicación prescrita; capacidad de tragar el medicamento del estudio entero; consentimiento informado por escrito; el sujeto tiene buena salud general, vive en un entorno estable, se espera que complete todas las evaluaciones del estudio, y tiene la supervisión adecuada cuando sea necesario para cumplir con todos los procedimientos del estudio, asistir a todas las visitas del estudio y participar de forma segura en el ensayo; suficientes habilidades de lectura para comprender las escalas de valoración completadas por el sujeto; y, si es mujer y está en edad fértil, está de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos aceptables desde el cribado hasta la finalización del estudio si es sexualmente activo.
Los criterios de exclusión incluían puntuación >11 en la subescala de depresión de la escala de ansiedad y depresión del hospital (HADS) en el cribado o al inicio del estudio; discapacidad en el desarrollo o evidencia de demencia; enfermedad inestable o grave en el cribado o al inicio del estudio; antecedentes (en los últimos 3 meses) o presencia de comportamiento violento; valor de QTcF >450 ms (hombres) o >460 ms (mujeres), o >480 ms (con bloqueo de rama derecha [RBBB]) en el ECG de 12 derivaciones en el momento del cribado; evidencia de alteración hepática en el momento del cribado, indicada por: AST o ALT >2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN), o ALP o bilirrubina total >2 veces el ULN (donde las anormalidades en dos o más de estas AST, ALT, ALP, TBil deben ser aprobadas por el monitor médico para ser inscritos, pero los sujetos con síndrome de Gilbert son elegibles si son aprobados por el monitor médico), o tiempo de protrombina >4 segundos prolongado, o HBsAg positivo; evidencia de insuficiencia renal significativa en el momento del cribado, indicada por un aclaramiento de creatinina <50 mL/min, según la fórmula de Cockroft-Gault; alergia conocida a la tetrabenazina o a cualquiera de los componentes de la deutetrabenazina; el sujeto ha participado en un ensayo de fármacos o dispositivos en investigación y ha recibido el fármaco del estudio en un plazo de 30 días (o 5 vidas medias del fármaco) antes del cribado, lo que sea más largo; está embarazada o en período de lactancia en el momento del cribado o al inicio del estudio; ha reconocido el consumo de drogas ilícitas en el momento del cribado; antecedentes de abuso de alcohol o sustancias en los 12 meses anteriores, según la definición del DSM-V, o el sujeto es incapaz de abstenerse de abusar de sustancias durante todo el estudio; y análisis de orina positivo de drogas (para anfetaminas, barbitúricos, benzodiacepinas, fenciclidina, cocaína u opiáceos) en el cribado o al inicio del estudio, excepto si el sujeto está recibiendo una dosis estable de una benzodiacepina.
Dosificación. Los pacientes inscritos recibieron deutetrabenazina o placebo, que se valoró a partir de una dosis inicial de 6 mg de deutetrabenazina (que, como en estudios anteriores, proporciona un AUC de (a p)-HTBZ total comparable a 12,5 mg de tetrabenazina) hasta una dosis óptima de entre 12 y 48 mg/día en el transcurso de seis semanas, en incrementos de 6 mg/día por semana. A continuación, se administró el fármaco a esa dosis durante otras seis semanas para un tratamiento total de 12 semanas, seguido de un período de reposo de 1 semana. La asignación aleatoria a cada grupo fue 1:1 y se estratificó según el uso inicial de antagonistas de los receptores de la dopamina (si se tomaban o no). Las tabletas de deutetrabenazina o el placebo se suministraron en forma de comprimidos de 6, 9, 12, 15 y 18 mg y se administraron por la mañana y por la noche con las comidas (con un intervalo recomendado de 10 horas; con un intervalo mínimo de 6 horas). Se permitieron suspensiones de dosis de hasta una semana si el sujeto experimentaba un acontecimiento adverso clínicamente significativo.
Objetivos y criterios de evaluación del estudio. Los objetivos del estudio eran evaluar la eficacia de SD-809 en la reducción de la gravedad de los movimientos involuntarios anormales asociados a la discinesia tardía y la seguridad y tolerabilidad de la terapia de valoración y mantenimiento con deutetrabenazina en sujetos con discinesia tardía inducida por el fármaco. El criterio de valoración primario de la eficacia es el cambio en la puntuación AIMS (puntos 1 a 7) desde el inicio del estudio hasta la semana 12, evaluado mediante una calificación central por vídeo ciega. La puntuación AIMS inicial se define para cada sujeto como la evaluación del día 0. El AIMS se compone de 12 ítems administrados y puntuados por el clínico. Los ítems 1-10 se califican en una escala anclada de 5 puntos y consisten en lo siguiente:
• Los ítems 1-4 evalúan los movimientos orofaciales;
• Los ítems 5-7 se refieren a la discinesia de las extremidades y del tronco;
• Los ítems 8-10 se refieren a la gravedad global juzgada por el examinador, y a la conciencia del paciente de los movimientos y la angustia asociada a ellos; y
• Los ítems 11-12 son preguntas de sí/no relativas a los problemas relacionados con los dientes y/o las prótesis dentales, ya que dichos problemas pueden confundirse con la discinesia.
Se puede calcular una puntuación total de los ítems 1 a 7 (movimientos orofaciales, de las extremidades y del tronco) que representa los movimientos observados, y las puntuaciones más altas indican una discinesia más grave. El ítem 8 puede utilizarse como índice de gravedad global; los ítems 9 y 10 proporcionan información adicional con respecto a la incapacidad y la conciencia del paciente; y los ítems 11 y 12 proporcionan información que puede ser útil para determinar los movimientos de los labios, la mandíbula y la lengua.
Los criterio de evaluación secundarios clave son: 1) la proporción de sujetos que son un éxito del tratamiento en la semana 12, según la impresión clínica global del cambio (CGIC); 2) la proporción de sujetos que son un éxito del tratamiento en la semana 12, según la impresión global del cambio del paciente (PGIC); y 3) el cambio en el cuestionario de distonía craniocervical modificado (CDQ-24) desde el inicio hasta la semana 12. Al igual que en los estudios anteriores, el éxito del tratamiento PGIC/CGIC puede definirse como muy mejorado o muy mejorado en una escala de Likert de 7 puntos, que va desde bastante peor hasta bastante mejor en la semana 12. El CDQ-24 es un cuestionario de calidad de vida específico de la enfermedad desarrollado para su uso en pacientes con distonía craneocervical, que incluye tanto la distonía cervical (CD) como el blefaroespasmo (BPS). Se seleccionó el CDQ-24 para su uso en el presente estudio porque incluye dominios que son relevantes no sólo para la CD y el BPS, sino también para la TD, como el estigma, el bienestar emocional, el dolor, las actividades de la vida diaria y la vida social/familiar. Para el presente estudio, el CDQ-24 se ha modificado de forma que las preguntas se centran más directamente en el impacto de la TD (en contraposición a la CD/BPS) en la calidad de vida.
Los criterios de evaluación secundarios adicionales incluyeron 1) el cambio porcentual en la puntuación AIMS (calificación central) desde el inicio hasta la semana 12; 2) basándose en el cambio en la puntuación AIMS (calificación central) desde el inicio hasta la semana 12 , la proporción acumulada de respondedores para los niveles de respuesta que van desde una mejora del 10 % desde el inicio hasta una mejora del 90 % desde el inicio en etapas de 10 puntos porcentuales; y 3) cambio en la puntuación del AIMS (puntos 1 a 7) desde el inicio hasta la semana 12, evaluado por el evaluador local, donde la puntuación del AIMS inicial se define para cada sujeto como la evaluación del día 0.
Por último, en cada centro clínico, un investigador con experiencia en la evaluación de trastornos del movimiento se encargó de confirmar el diagnóstico de TD, realizar todas las evaluaciones clínicas y tomar decisiones sobre el ajuste de la dosis del fármaco del estudio. La seguridad también se controló a través de la notificación de eventos adversos y otras medidas, incluyendo, pero no limitándose a la UPDRS, BARS, HADS, C-SSRS, ESS y MoCA.
Mediciones y estadísticas. Las grabaciones digitales de vídeo de las evaluaciones AIMS realizadas en todas las visitas clínicas (en el cribado, inicio del estudio, las semanas 2, 4, 6, 9 y 12) fueron calificadas por pares de calificadores centrales que eran expertos en trastornos del movimiento y estaban cegados al brazo de tratamiento, la secuencia del vídeo y la puntuación AIMS del investigador. El análisis se llevó a cabo mediante un modelo lineal mixto para medidas repetidas (MMRM) con el cambio en la puntuación AIMS como variable dependiente. El modelo incluyó efectos fijos para el grupo de tratamiento, el punto de tiempo (cinco niveles: Semanas 2, 4, 6, 9 y 12), la interacción grupo de tratamiento por punto temporal y la variable de estratificación de la aleatorización. Se utilizó el modelo de covarianza no estructurado y el análisis primario comparó los grupos de deutetrabenazina y placebo en la semana 12 utilizando una prueba de dos caras al nivel de significación del 5 %.
Resultados de eficacia. Los datos de primera línea mostraron que el estudio cumplió su criterio de evaluación primario. Los pacientes que tomaron deutetrabenazina lograron una mejora de 3,0 puntos en la puntuación AIMS desde el inicio hasta el final de la terapia en comparación con 1,6 puntos en el placebo (p = 0,0188) para un efecto clínicamente significativo. Además, los criterio de evaluación secundarios favorecieron numéricamente a la deutetrabenazina. Los resultados se presentan en la Tabla 22,
Tabla 22
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Resultados de seguridad. El estudio también mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable para la deutetrabenazina, incluyendo bajas tasas de depresión, somnolencia, insomnio y acatisia. Menos pacientes que tomaron deutetrabenazina que placebo experimentaron acontecimientos adversos graves (4 pacientes [6,9 %] con deutetrabenazina frente a 6 [10,2 %] con placebo; ninguno de los acontecimientos adversos estaba relacionado con el tratamiento) o experimentaron acontecimientos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento (1 paciente [1,7 %] frente a 2 pacientes [3,4 %]). Los acontecimientos adversos neuropsiquiátricos en esta población de pacientes se asociaron con poca frecuencia al tratamiento con SD-809 en comparación con el placebo, e incluyeron somnolencia/sedación (9 [15,5 %] frente a 6 [10,2 %]), insomnio (4 [6,9 %] frente a 1 [1,7 %]), acatisia (3 [5,2 %] frente a 0 [0,0 %]) (un paciente de cada grupo de tratamiento informó de depresión/estado de ánimo deprimido, y un paciente del grupo de placebo informó de ideas suicidas frente a ninguno del grupo de SD-809. Tres pacientes abandonaron el estudio por acontecimientos adversos (1 en el grupo de deutetrabenazina frente a 2 en el grupo de placebo). Para todos los demás efectos secundarios notificados en el estudio, las tasas en el grupo de deutetrabenazina fueron similares o inferiores a las del grupo de placebo. Los resultados se muestran en la Tabla 23, que incluye los acontecimientos adversos observados en 3 o más sujetos.
Tabla 23
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Basándose en los estudios divulgados en la presente, se espera que la deutetrabenazina, otras tetrabenazinas sustituidas por deuterio y la valbenazina sean eficaces en el tratamiento de la discinesia tardía y otros trastornos y síntomas del movimiento, como las discinesias en general, la distonía, el balismo, la acinesia y el parkinsonismo, y que los regímenes de dosificación y los métodos divulgados en la presente produzcan beneficios significativos para los pacientes.
Síndrome de Tourette
El síndrome de Tourette (TS, por sus siglas en inglés) es un trastorno neurológico caracterizado por movimientos y vocalizaciones repetitivos, estereotipados e involuntarios, llamados tics, que según los criterios del d SM-V se presentan por primera vez en la infancia, antes de los 18 años. Varios estudios han servido o podrían servir para demostrar la eficacia y tolerabilidad de la deutetrabenazina en la reducción de los síntomas asociados al TS, incluyendo los tics motores y fónicos.
Estudio piloto abierto de seguridad y eficacia en pacientes con TS
Se llevó a cabo un estudio piloto abierto 1) para evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con deutetrabenazina, y 2) para evaluar la eficacia de la deutetrabenazina para suprimir los tics motores y fónicos del TS. Diseño del estudio. Los criterios de inclusión (en el momento del cribado, a menos que se indique lo contrario) incluían: 12 a 18 años, inclusive; diagnóstico de TS según el DSM-V y haber manifestado tics motores y fónicos dentro de los 3 meses anteriores al cribado; puntuación total de tics de 19 o superior en el YGTSS; puntuación del TS-CGI de 4 o superior (consistente con una enfermedad moderada); la gravedad y la frecuencia de los tics se han mantenido estables durante al menos 2 semanas; ser capaz de tragar la medicación del estudio entera; estar dispuesto a adherirse al régimen de medicación y a cumplir con todos los procedimientos; buen estado de salud general, según los antecedentes médicos y psiquiátricos, así como el examen físico y neurológico; consentimiento informado por escrito (sujeto y padre/tutor); y las mujeres en edad fértil se comprometen a utilizar un método anticonceptivo aceptable hasta la finalización del estudio, incluida la abstinencia, el DIU o el sistema intrauterino colocado durante al menos 3 meses antes; el sujeto o su pareja utilizan un método de barrera (por ejemplo, condón, diafragma o capuchón cervical) con espermicida; la pareja tiene una vasectomía documentada > 6 meses antes de la inscripción; anticoncepción hormonal estable (con régimen oral, transdérmico o de depósito aprobado) durante al menos 3 meses antes.
Los criterios de exclusión (en el momento del cribado o al inicio del estudio, a menos que se indique lo contrario) incluían enfermedades psiquiátricas graves no tratadas o insuficientemente tratadas, como depresión, esquizofrenia o trastorno bipolar (pero los sujetos que reciben tratamiento antidepresivo pueden inscribirse si toman una dosis estable durante al menos 8 semanas antes); antecedentes de pensamientos o conductas suicidas, incluida la intención previa de actuar según la ideación suicida con un plan específico (respuesta positiva a la pregunta 5 de la escala de calificación de la gravedad del suicidio de Columbia [C-SSRS]), independientemente del nivel de ambivalencia en el momento de la ideación suicida, de los actos o conductas preparatorias previas o del intento de suicidio real, interrumpido o abortado; el sujeto ha recibido cualquiera de los siguientes medicamentos concomitantes en los 14 días anteriores al cribado o al inicio del estudio: tetrabenazina, neurolépticos (orales o de depósito, típicos y atípicos; depósito\dentro los 3 meses anteriores al cribado), guanfacina o clonidina (en los 7 días anteriores al cribado o al inicio del estudio), benzodiazepinas como clonazepam, topiramato, metoclopramida, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI), levodopa o agonistas de la dopamina, reserpina (en los 21 días anteriores al cribado o al inicio del estudio), toxina botulínica (en los 3 meses anteriores al cribado o al inicio del estudio); el sujeto está siendo tratado con estimulación cerebral profunda para el control de los tics; inteligencia o capacidades mentales por debajo de la media, en opinión del investigador; trastorno neurológico progresivo o degenerativo o un trastorno estructural del cerebro; sujeto que recibe más de un agente para el tratamiento de cada síntoma conductual comórbido; sujeto que requiere tratamiento con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT (pero se permite el citalopram y el escitalopram cuando se administran de acuerdo con la etiqueta aprobada); valor QTcF > 440 ms en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones; alergia conocida a cualquiera de los componentes de la medicación del estudio; participación en un ensayo de fármacos o dispositivos en investigación en los 30 días (o 5 vidas medias de fármacos) anteriores a la selección, lo que sea más largo; embarazo o lactancia; uso actual de drogas ilícitas; y antecedentes de abuso de alcohol o sustancias en los 12 meses anteriores, según la definición del DSM-V, o incapacidad de abstenerse de abusar de sustancias durante el estudio.
Los sujetos que completaron el ensayo recibieron tratamiento con el fármaco del estudio durante un total de 8 semanas y tuvieron un seguimiento de seguridad 4 semanas después del tratamiento. A lo largo del estudio, un evaluador independiente evaluó la gravedad de los tics con la escala global de gravedad de tics de Yale (YGTSS) y el impacto de los tics con la escala de impresión global clínica del TS (TS-CGI). El evaluador independiente no tendrá conocimiento de la atención clínica del sujeto, incluidos los medicamentos o los informes de eventos adversos (AE).
Régimen de dosis. El fármaco del estudio estaba disponible en cinco dosis: 6, 9, 12, 15 y 18 mg, todos ellos idénticos en tamaño, forma y color (blanco). Los sujetos que cumplían los requisitos para participar en el estudio fueron asignados a un tratamiento con deutetrabenazina y fueron titulados durante 6 semanas a un nivel de dosis del fármaco del estudio que suprimía adecuadamente los tics y era bien tolerado (es decir, la dosis óptima). Los sujetos mantuvieron ese nivel de dosis durante todo el período de tratamiento. Los sujetos que estaban recibiendo una terapia CBIT (intervención conductual integral para Tics) podían participar siempre y cuando la terapia hubiera sido estable/en curso durante al menos 4 semanas antes de la selección y se esperara que fuera estable durante la duración del ensayo. El fármaco del estudio se dosificó de la siguiente manera. Todas las dosis de tratamiento se administraron con las comidas. Se administró una dosis diaria de 6 mg una vez al día por la mañana, y las dosis diarias de 12 mg y superiores se administraron dos veces al día en dosis divididas, con un intervalo de aproximadamente 10 horas durante el día. La dosis inicial fue de deutetrabenazina 6 mg por la mañana. La dosis del fármaco del estudio se ajustó opcionalmente cada semana en incrementos de 6 mg/día durante el período de titulación para identificar un nivel de dosis que suprimiera los tics y fuera bien tolerado. Las reducciones de dosis fueron en incrementos de 6 mg/día. En este estudio, la dosis máxima diaria total de deutetrabenazina en la visita de la semana 5 o posterior fue de 36 mg (18 mg dos veces al día [BID]).
Visita de cribado/inicio del estudio. Una vez obtenido el consentimiento informado/por escrito, los sujetos que cumplían los criterios de selección fueron sometidos a una evaluación exhaustiva que incluía un examen físico y neurológico. A continuación, los sujetos se sometieron a una evaluación inicial de la gravedad de los tics (realizada por un evaluador independiente) y de las enfermedades comórbidas. Tras esta evaluación, a los sujetos que seguían cumpliendo los criterios de selección se les proporcionó deutetrabenazina y se les indicó que iniciaran el tratamiento el día 1, el día siguiente a la visita inicial.
Período de valoración (6 semanas). Los sujetos y sus padres/tutores interactuaron semanalmente con el personal de investigación clínica, ya sea por contacto telefónico o visita a la clínica, hasta la sexta semana del período de titulación, a fin de evaluar la seguridad y establecer una dosis de deutetrabenazina que suprimiera adecuadamente los tics y fuera bien tolerada. Las evaluaciones de seguridad durante la titulación incluyeron la evaluación de los signos vitales, el monitoreo de los eventos adversos y las escalas de calificación para la depresión y la ideación y el comportamiento suicida. Se programaron visitas al estudio en persona en las semanas 2 y 4 después de iniciar la terapia y se programaron contactos telefónicos en las semanas 1,3, 5 y 6 después de iniciar la terapia para evaluar la supresión de tics y los eventos adversos. El YGTSS y el TS-CGI fueron evaluados por un evaluador independiente. El investigador, en consulta con el sujeto y los padres/tutores, determinó cuándo se había alcanzado un nivel adecuado de supresión de tics. La dosis de deutetrabenazina se incrementó semanalmente hasta que se produjo una supresión adecuada de los tics, el sujeto experimentó un AE “clínicamente significativo” definido por el protocolo (definido como un AE relacionado con la medicación del estudio y (1 ) de intensidad moderada o grave o (2 ) que cumple los criterios de un acontecimiento adverso grave [SAE]), o se alcanzó la dosis máxima permitida. Aunque se podían hacer ajustes de dosis hasta la llamada telefónica de la semana 5 inclusive, si se alcanzaba una dosis estable antes de eso, el sujeto continuaba con esa dosis durante el resto del período de valoración y durante la dosificación de mantenimiento. Una vez que se lograba una supresión adecuada de los tics, no se aumentaba más la dosis del fármaco del estudio. Si un sujeto experimentaba un AE “clínicamente significativo” atribuido al fármaco del estudio, el investigador utilizaba su criterio para determinar si era necesario reducir o suspender la dosis. Los ajustes de dosis debían realizarse con base en toda la información disponible, incluyendo los informes de los sujetos y de los padres/tutores sobre los AE y la supresión de tics, la evaluación clínica de la seguridad y la eficacia por parte del investigador, así como la información de las escalas de valoración. Al final del período de titulación, se estableció la dosis del sujeto para el período de mantenimiento.
Período de mantenimiento (2 semanas). Los sujetos continuaron recibiendo su dosis de mantenimiento durante las siguientes 2 semanas, aunque se permitieron reducciones de dosis por AE. Los sujetos volvieron a la clínica en la semana 8 para una evaluación completa, que incluía un examen físico y neurológico y la realización de todas las escalas de valoración, incluidas la YGTSS y la TS-CGI, que fueron evaluadas por un evaluador independiente. Los sujetos suspendieron el fármaco del estudio en la visita de la semana 8.
Seguimiento (4 semanas). Los sujetos regresaron 1 semana después de la visita de la semana 8 para evaluar la seguridad y la supresión de tics. Los sujetos también tuvieron un contacto telefónico de seguimiento 4 semanas después de su última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos que completaron el estudio fueron potencialmente elegibles para participar en un estudio de seguridad a largo plazo si se realizara dicho estudio.
Farmacocinética. Se realizó un subestudio de PK para evaluar la PK de la deutetrabenazina y sus metabolitos en hasta 9 de los 21 sujetos inscritos. Los sujetos del subestudio de PK se sometieron a un muestreo sanguíneo secuencial de PK en el transcurso de 6 horas después de la dosis en la visita de la semana 8. Para los sujetos que no participaron en el subestudio de PK, se obtuvo una única muestra de PK en la semana 8 en el momento de la extracción de sangre para las pruebas de laboratorio clínico.
Criterios de evaluación de seguridad. La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron a lo largo del estudio mediante la monitorización de los siguientes parámetros: acontecimientos adversos (AE), pruebas de laboratorio clínico, exploración física, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, escala de calificación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS), inventario de depresión de Beck, segunda versión (BDI-II), y la escala obsesivo-compulsiva infantil de Yale-Brown (CY-BOCS).
Criterios de evaluación de eficacia. Se utilizaron las siguientes medidas para evaluar la eficacia: Escala global de severidad de tics de Yale (YGTSS), puntuación total de severidad de tics (TTS) de la YGTSS, puntuación global de severidad (GSS) de la YGTSS, impresión clínica global del síndrome de Tourette (TS-CGI), e impresión global del cambio del paciente con síndrome de Tourette (TS-PGIC).
Resultados. Los resultados iniciales indican que la deutetrabenazina es eficaz en el tratamiento de los tics asociados al síndrome de Tourette. Se observó una tendencia consistente de mejora en la gravedad de los tics motores, vocales y totales, y en la gravedad de los tics globales de Yale desde el inicio hasta el final de la fase de tratamiento de ocho semanas. Esto culminó en un cambio medio de - 10,4 unidades en la gravedad total de los tics. Además, la interrupción del tratamiento después de la semana 8 condujo a un ligero aumento de los tics. Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 24; ND indica que no hay datos.
Tabla 24
Visita MTSS VTSS Total (N=23)
TTS Deterioro GSS
B* n 23 23 23 23 23
Media (SD) 17,4 (3,95) 14,2 (5,66) 31,6 (7,92) 34,3 (9,45) 66,0 (15,99) Mediana 18 15 31 30 68
Mín, Máx 10,24 0,22 19,46 20,50 39,96
Sm 2 n 21 21 21 ND 21
Media (SD) 15,9 (5,06) 13,5 (5,64) 29,4 (9,81) ND 59,4 (19,45) Mediana 16 14 28 ND 57
Mín, Máx 0,24 4,22 4,46 ND 4,96
A B- Sm 2 n 21 21 21 ND 21
Media (SD) -1,9 (2,67) -1,0 (3,29) -2,9 (5,37) ND -7,7 (12,25) Mediana 0 0 0 ND 0
Mín, Máx -10,0 -11,4 -21,4 ND -41, 12 Semana 4 n 21 21 21 ND 21
Media (SD) 14,2 (6,30) 12,1 (6,60) 26,3 (11,91) ND 51,1 (22,64) Mediana 14 12 27 ND 51
Mín, Máx 0, 25 0, 25 0, 50 ND 0, 100
A B- Semana 24 n 21 21 21 ND 21
Media (SD) -3,5 (4,32) -2,5 (4,55) -6,0 (8,18) ND -16,0 (18,84) Mediana -2 0 -3 ND -12
Mín, Máx -15,2 -12,4 -25,4 ND -55,4 Semana 8 n 23 23 23 21 23
Media (SD) 12.0 (5.35) 9.2 (6.64) 21.2 (10.95) 22.9 (11.46) 45.1 (21.71) Mediana 11 9 23 20 47
Mín, Máx 0, 24 0, 24 0, 48 0-50 0, 98
A B- Semana 28 n 23 23 23 21 23
Media (SD) -5,3 (4,98) -5,0 (4,41) -10,4 (8,83) -11,9 (9,28) -20,8 (17,61) Mediana -4 -4 -10 -10 -16 Mín, Máx -15 ,6 -14 ,2 -25 ,5 -30 -0 -50, 15
Sm 9 n 18 18 18 ND 18
Media (SD) 13 ,9 (4,94) 11, 7 (7,30) 25 ,6 (11,06 ) ND 51,7 (22,98) Mediana 14 ,5 10 ,5 26 ND 51
Mín, Máx 5 ,25 0 ,25 10 ,50 ND 14, 100
A B- Sm 9 n 18 18 18 ND 18
Media (SD) -3 ,4 (3 ,15 ) -2 ,9 (3,80) -6 ,3 (6,49) ND -14 ,7 (15 ,50 ) Mediana -3 -2 ,5 -5 ND -10 ,5
Mín, Máx - 11, 1 - 11, 3 -22 ,4 ND -45,4
*B = inicio del estudio; Sm = sem ana
A dem ás, los resultados prelim inares indican m ejoras en varias otras m edidas relevantes. En el P G IC , se observó una m ejora m edia de 1,8 puntos (en la esca la de 7 puntos m encionada anteriormente, en la que 1 = m ínim a mejora, 2 = mejora importante, 3 = mejora muy importante), lo que sugiere que los pacientes mejoran en general después de 8 se m a n a s de tratamiento (aproxim adam ente un 75 % de m ejora importante o muy importante). En la T S -C G I, se observó una mejora media desde un valor inicial de 4,7 a 3 ,7 en la sem a na 8 (en una esca la de 7 puntos en la que lo m ás bajo es lo mejor). Por último, el perfil de los acontecim ientos adversos pareció en general coherente con los estudios anteriores.
S e espera que la deutetrabenazina, otras tetrabenazinas sustituidas por deuterio y la valbenazina sean eficaces en el tratamiento del síndrom e de Tourette y otros trastornos y síntom as del movimiento, como los tics, la estereotipia, la acatisia, la d iscinesia y el síndrom e de las piernas inquietas, y que los regím enes de dosificación y los métodos divulgados en la presente produzcan beneficios significativos para los pacientes.
E s tu d io a le a to rio de fase 2 /3 de do ce se m a n a s de d u ra c ió n so b re la s e g u rid a d y la e fica c ia en p a c ie n te s con TS
P rop ós ito . El objetivo primario de este estudio es evaluar la eficacia de la deutetrabenazina para reducir los tics motores y fónicos aso ciado s al T S ; el objetivo secundario de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento de valoración y mantenimiento con deutetrabenazina.
D ise ñ o d e l es tud io . S e trata de un estudio de fase 2/3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos en el que se invitará a participar a pacientes con tics aso ciado s al T S . El estudio incluirá a pacientes m asculinos y fem eninos de entre 6 y 16 años (inclusive) con un tic asociado al síndrom e de Tourette (TS). Los pacientes serán aleatorizados y estratificados por edad al inicio del estudio [6 a 11 años, 12 a 16 años]). La dosis del fárm aco del estudio para cada paciente se ajustará a un nivel óptimo, seguido de un tratamiento de mantenimiento a e sa dosis. El período de tratamiento global tendrá una duración de 12 sem anas. El período de valoración será de 7 sem anas, y el período de mantenimiento será de 5 sem anas, al que seguirá un período de reposo de 1 sem ana. Pacientes
C rite rio s de in c lus ión . Los pacientes pueden participar en el estudio si cum plen todos los criterios siguientes: 6 a 16 años, inclusive, al inicio del estudio; peso de al m enos 44 libras (20 kg) al inicio del estudio; cum ple con los criterios diagnósticos del m anual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (D SM -V ) para el T S y, en opinión del investigador, el paciente y el cuidador/adulto, los tics activos del paciente están causando angustia o deterioro; T T S de 20 o m ás en la Y G T S S en el momento del cribado y al inicio del estudio; capacidad de tragar la m edicación del estudio entera; el paciente y el cuidador/adulto están dispuestos a seguir el régimen de m edicación y a cum plir con todos los procedim ientos del estudio; buen estado de salud general, tal y como indican los antecedentes m édicos y psiquiátricos, a s í como la exploración fís ica y neurológica; capacidad de entender la naturaleza del estudio y su s procedimientos, y se espera que completen el estudio tal y como está diseñado (en opinión del investigador); consentim iento informado por escrito; las m ujeres/niñas en edad fértil (no estériles quirúrgicam ente (> 3 m eses) -m ediante ligadura de trompas, histerectomía, ovariectom ía- o congénitam ente estériles) cu yas parejas m asculinas estén en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos m ientras dure el estudio y durante los 30 d ías siguientes a la interrupción del fárm aco del estudio (los métodos anticonceptivos aceptables son los que tienen una tasa de fracaso inferior al 1 % anual, por ejem plo g., DIU, anticonceptivo hormonal oral, implantado, transdérm ico o inyectado, método de barrera con esperm icida y vasecto m ía de la pareja.
C rite rio s de e xc lus ió n . Los pacientes no serán inscritos en este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios trastorno neurológico distinto del T S que pueda oscurecer la evaluación de los tics; el trastorno de movimiento predominante del paciente es la estereotipia (m ovimientos coordinados que se repiten de forma continua e idéntica) aso ciad a al trastorno del espectro autista; diagnóstico confirmado de trastorno bipolar, esquizofrenia u otro trastorno psicótico; depresión clínicam ente significativa en el momento del cribado o al inicio del estudio (pero los pacientes que reciben terapia antidepresiva pueden ser inscritos si reciben una dosis estable durante al m enos 6 se m a n a s antes del cribado (véase la lista de antidepresivos prohibidos m ás abajo); antecedentes de intención su icida o comportamientos relacionados en los 2 años anteriores al cribado: intención previa de actuar sobre la ideación su icida con un plan específico, independientemente del nivel de ambivalencia, en el momento del pensamiento suicida; actos o comportamientos previos de preparación para el suicidio; historia de un intento de suicidio previo real, interrumpido o abortado; un familiar de primer grado que haya completado el suicidio; TOC clínicamente significativo al inicio del estudio que, en opinión del investigador, es la causa principal del deterioro; el paciente ha recibido CBIT para el TS o CBT para el TOC en las 4 semanas anteriores al cribado; el paciente ha recibido cualquiera de los siguientes medicamentos concomitantes para los tics dentro de las ventanas de exclusión especificadas del cribado:
• Antes de 3 meses: neurolépticos de depósito, toxina botulínica o tetrabenazina;
• En un plazo de 21 días: reserpina;
• En un plazo de 14 días: inhibidores de la monoaminooxidasa, neurolépticos (orales), antipsicóticos típicos y atípicos, metoclopramida, levodopa y agonistas de la dopamina (nota: se permite el uso de benzodiazepinas si el uso principal no es para los tics y la dosis ha sido estable durante al menos 4 semanas antes del cribado; se permite el uso de topiramato (hasta 200 mg/día) si la dosis ha sido estable durante al menos 4 semanas antes del cribado; y se permite el uso de guanfacina o clonidina si la dosis ha sido estable durante al menos 4 semanas antes del cribado);
tratamiento con estimulación cerebral profunda, o estimulación transmagnética o estimulación transcraneal de corriente directa para la reducción de los tics en las 4 semanas anteriores a la visita de cribado; una enfermedad inestable o grave en el momento del cribado o en la línea de base; el paciente requiere tratamiento con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT (lista a continuación); valor del intervalo QTcF >440 mseg en el ECG de 12 derivaciones en el momento del cribado; evidencia de deterioro hepático (indicado por AST o ALT >2,5 x el límite superior del intervalo normal (ULN) en el cribado o ALP o bilirrubina total (Tbil) >2 x ULN en el cribado, aunque los pacientes con síndrome de Gilbert y los pacientes con anomalías en 2 o más de AST, ALT, ALP y Tbil son elegibles para participar si lo aprueba el monitor médico; evidencia de deterioro renal clínicamente significativo, indicado por una creatinina sérica >1,5 x ULN en el momento del cribado; alergia conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio; el paciente ha participado en un ensayo de un fármaco o dispositivo en investigación y ha recibido el fármaco/intervención del estudio en un plazo de 30 días o 5 vidas medias del fármaco desde el momento inicial, lo que sea más largo; embarazo o lactancia; antecedentes o reconocimiento de abuso de alcohol o sustancias en los 12 meses anteriores, según la definición del DSM-V; resultado positivo en la prueba de detección de drogas en orina o incapacidad de abstenerse de abusar de sustancias durante todo el estudio; y un diagnóstico del DSM-V basado en los módulos del inventario MINI Kid realizados en el momento del cribado que, en opinión del investigador, hace que el paciente no sea apto para el estudio.
Los medicamentos prohibidos son: azitromicina, cloroquina / mefloquina, claritromicina, domperidona, droperidol, eritromicina, moxifloxacina, sevoflurano, probucol, esparfloxacina, clorpromazina, aripiprazol, haloperidol, maleato de asenapina, loxapina, clozapina, molindona, iloperidona, perfenazina, lurasidona, pimozida, olanzapina, proclorperazina, olanzapina/fluoxetina, tioridazina paliperidona, tiotixeno, quetiapina, trifluoperazina, risperidona, compuestos que contienen prometazina, ziprasidona y tiaprida.
C rite rio s de e v a lu a c ió n de e ficac ia . El criterio de valoración principal del estudio será el cambio en la puntuación total de tics (TTS) de la escala global de gravedad de tics de Yale (YGTSS) desde el inicio hasta la semana 12, con el objetivo de reducir los tics motores y fónicos/vocales. Los criterios secundarios de valoración de la eficacia serán los cambios en la puntuación del síndrome de Tourette-impresión global clínica (TS-CGI), la puntuación del síndrome de Tourette-impresión global del paciente de la gravedad (TS-PGIS) y la subescala física/de actividades de la vida diaria del síndrome de Gilles de la Tourette (GTS-QOL), todo ello desde el inicio hasta la semana 12.
C rite rio s de e va lu a c ió n de seg u ridad . Los criterios de valoración de seguridad serán: la incidencia de acontecimientos adversos; los valores observados y los cambios con respecto a los valores iniciales en las constantes vitales; los valores observados y los cambios con respecto a los valores iniciales en el inventario de depresión infantil 2 (CDI-2; versiones de los padres y de autoinforme); los valores observados en la escala de calificación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) de los niños; los valores observados en los parámetros del electrocardiograma (ECG) y los cambios con respecto al cribado de hallazgos anormales clínicamente significativos; y los valores observados y los cambios con respecto al cribado en los parámetros de laboratorio clínico (hematología, química y análisis de orina).
P e río d o de va lo ra c ió n (7 sem a na s). Los pacientes que sigan siendo elegibles para participar en el estudio serán asignados al azar en la visita inicial (día 1 ) y esa noche (es decir, después de la visita del estudio) recibirán 6 mg del fármaco del estudio ciego con alimentos.
La dosis del fármaco del estudio se aumentará hasta que 1) haya una reducción óptima de los tics, según determine el investigador, en consulta con el paciente y el cuidador/adulto; 2 ) la dosis no sea tolerable.
P e río d o de m a n te n im ie n to . Al final del periodo de valoración, se establecerá la dosis del paciente para el periodo de mantenimiento. Los pacientes continuarán recibiendo su dosis de mantenimiento durante las siguientes 5 semanas, aunque se permiten reducciones de dosis por eventos adversos. Los pacientes volverán a la clínica en las semanas 9 y 12 para evaluar la seguridad y la eficacia. En la semana 12, los pacientes serán sometidos a una evaluación completa, que incluirá medidas de seguridad y eficacia.
P e rio d o de reposo . Todos los pacientes suspenderán el fármaco del estudio en la visita de la semana 12 y volverán una sem ana después para evaluar la seguridad y la reducción de los tics (sem ana 13).
R é g im e n de dosis . Com o se ha comentado anteriormente, el fárm aco del estudio se adm inistrará en forma de tabletas orales a una dosis inicial de 6 mg una vez al d ía y se irá evaluando. La s tabletas de deutetrabenazina estarán disponibles en las siguientes dosis: 6, 9, 12 , 15 y 18 mg, distinguibles por la im presión y el color. S e proporcionarán instrucciones para asegurar que la dosis inicial de 6 mg en todos los pacientes se adm inistrará por la noche los d ías 1 y 2, seguida de la adm inistración por la m añana durante el resto de la sem ana 1 (si el peso corporal es <40 kg); el fárm aco del estudio debe tragarse entero y tom arse con los alimentos; las dosis d iarias posteriores de 12 mg y superiores se adm inistrarán dos ve ce s al día en 2 dosis divididas, con un intervalo aproxim ado de 8 a 10 horas durante el día; debe transcurrir un mínim o de 6 horas entre las dosis; si un paciente se salta una dosis, y ésta se encuentra dentro de las 6 horas de la siguiente dosis, la dosis saltada debe ser omitida; si los pacientes experimentan insom nio m ientras toman la dosis inicial de 6 mg por la noche, pueden cam biar a tom arla como dosis matutina durante 2 d ías; después de la primera sem ana, los aum entos de dosis no deben ocurrir con m ás frecuencia que cada 5 d ías; y las reducciones de dosis, si son necesarias, deben ser en increm entos de 6 mg.
C e g a m ie n to y a lea to rizac ión . Los pacientes serán asignados aleatoriam ente a recibir tratamiento con deutetrabenazina o placebo equivalente en una proporción de 1 :1.
R e su lta d o s esp e ra dos . S e espera que la adm inistración de una cantidad tolerable de deutetrabenazina, entre 6 y 48 mg, en el estudio anterior en pacientes con síndrom e de Tourette: reduzca la gravedad total de los tics, tanto motores como fónicos/vocales, el deterioro y/o las puntuaciones de gravedad global, mejore la calidad de vida, la satisfacción vital general y/o la im presión global de cam bio del paciente o de la clínica, y mejore (alargue) el intervalo libre de tics. S e espera que la seguridad se a consistente con lo observado en estudios anteriores.
E s tu d io a b ie rto de fase 3 a la rg o p la zo so b re la s e g u rid a d y la e fica c ia en p a c ie n te s con TS
P rop ós ito . El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento a largo plazo con deutetrabenazina; el objetivo secundario es evaluar la eficacia.
D ise ñ o d e l es tud io . El estudio incluirá a pacientes m asculinos y fem eninos con un tic asociado al síndrom e de Tourette (T S) que hayan completado previam ente su participación en cualquiera de los estudios clín icos de deutetrabenazina m encionados anteriormente.
C ribado . S e obtendrá el consentim iento informado antes de realizar cualquier procedimiento del estudio. Los pacientes que hayan dejado de tomar el fárm aco del estudio durante varios m eses en el momento de la inscripción, y que estén estables desde el punto de vista m édico y psiquiátrico, se som eterán a una evaluación de cribado como se ha descrito anteriormente en el estudio aleatorio. Para reducir la carga de los pacientes, algunos de los datos recogidos en el estudio aleatorio anterior se utilizarán para proporcionar los datos correspondientes en este estudio abierto. Los pacientes podrán ser som etidos a una nueva evaluación a discreción del monitor médico. Los criterios de inclusión y exclusión serán sim ilares a los discutidos anteriormente para el estudio aleatorio, con la excepción de que la participación en cualquiera de los ensayo s anteriores es un criterio de inclusión y no de exclusión, y que los datos relativos a los diagnósticos D S M -V descalificantes pueden obtenerse de la visita de cribado del estudio aleatorio.
V isita in ic ia l d e l es tud io . P ara los pacientes inscritos en el estudio aleatorio anterior, la visita de referencia se realizará sim ultáneam ente con la visita de la sem ana 13 de dicho estudio. No es necesario repetir las evaluacio nes de la sem ana 13 esp ecificadas para la visita inicial de ese estudio. Para todos los pacientes, la visita inicial tendrá lugar el mismo día que la primera dosis program ada del fárm aco del estudio (día 1). Para los pacientes con anorm alidades de laboratorio clínicam ente significativas en la sem ana 12 en el estudio aleatorio anterior, el valor de la sem ana 13 servirá como inicio en este estudio. El monitor m édico debe aprobar la renovación de estos pacientes y puede retrasarse.
P e río d o de va lo ra c ió n (7 sem a na s). Com o los pacientes del estudio piloto habrán dejado de tomar el fárm aco del estudio durante varios m eses en el momento de la inscripción, y como los pacientes del estudio aleatorio habrán dejado de tomar el fárm aco del estudio o el placebo durante 1 sem ana, todos los pacientes se som eterán a una valoración de dosis en este estudio. Los pacientes recibirán 6 mg de deutetrabenazina con com ida la noche del día 1.
P e río d o de m a n te n im ie n to (47 sem a na s). Al final del periodo de valoración, se establecerá la dosis inicial del paciente para el periodo de mantenimiento. Durante el período de mantenimiento se pueden realizar ajustes de la dosis de deutetrabenazina (aum entar o dosminuir), si es necesario, pero no m ás a menudo que cada 5 d ías y sólo en increm entos de 6 mg. Los ajustes de la dosis deben realizarse basándose en toda la información disponible, incluyendo los informes del paciente y del cuidador/adulto sobre los acontecim ientos adversos y la reducción de los tics, la evaluación clín ica de la seguridad y la eficacia por parte del investigador, el peso del paciente y el estado de la m edicación con C Y P 2 D 6 , y la información de las e sca la s de valoración. Durante el período de mantenimiento, se program arán visitas al estudio en persona (en la clínica) en las se m a n a s 8, 15 , 28, 41 y 54 para evaluar la seguridad y la eficacia. En la sem a na 54, los pacientes se som eterán a una evaluación completa como la m encionada en el ensayo aleatorio.
R e p o so y seg u im ien to . Todos los pacientes suspenderán el fárm aco del estudio en la visita de la sem ana 54 y volverán una semana después (semana 55) para evaluar la seguridad y la reducción de los tics. Los pacientes tendrán un contacto telefónico de seguimiento para la evaluación de la seguridad 1 semana después del final del período de reposo (2 semanas después de su última dosis del fármaco del estudio [semana 56]).
R é g im e n de dosis . El fármaco del estudio se administrará como en el caso del ensayo aleatorio.
C rite rio s de e v a lu a c ió n d e l es tud io . Los criterios de evaluación de seguridad serán los mismos que en el estudio aleatorio. Los criterios de evaluación de la eficacia incluirán los criterios de evaluación de la eficacia primaria y secundaria, como en el estudio aleatorio, con el objetivo de reducir la gravedad de los tics motores y fónicos/vocales. Los criterios de valoración exploratorios serán como los anteriores en el estudio aleatorizado, desde el inicio del estudio hasta cada visita.
R e su lta d o s e sp e ra dos . Se espera que la administración de una cantidad tolerable de deutetrabenazina, entre 6 y 48 mg, en el estudio anterior en pacientes con síndrome de Tourette: reduzca la gravedad total de los tics, tanto motores como fónicos/vocales, el deterioro, y/o las puntuaciones globales de gravedad, mejore la calidad de vida, la satisfacción vital general, y/o la impresión global de gravedad del paciente o la impresión clínica global de cambio, y mejore (alargue) el intervalo libre de tics. Se espera que la seguridad sea consistente con lo observado en estudios anteriores.
Prolongación del QT
Las interacciones medicamentosas en el tratamiento de pacientes con HD y otros trastornos que implican movimientos involuntarios anormales también pueden ser una preocupación seria. La depresión es una comorbilidad común en la HD y los pacientes suelen ser tratados con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), incluyendo citalopram y escitalopram, que tienen riesgo de prolongación del QT. Además, debido a las frecuentes anomalías conductuales, varios estudios indicaron que los pacientes con HD suelen recibir tratamiento con antipsicóticos (entre una cuarta parte y dos tercios de los pacientes con HD han recibido antipsicóticos. Se sabe que los antipsicóticos prolongan el intervalo Qt . De acuerdo con la guía de la FDA, la prolongación del intervalo QT puede favorecer el desarrollo de arritmias cardíacas, como la torsade de pointes, que puede degenerar en fibrilación ventricular y provocar la muerte. Según la información de prescripción de Estados Unidos de América, la tetrabenazina no debe utilizarse junto con agentes que se sabe que prolongan el intervalo QT.
D ise ñ o d e l es tud io . Las interacciones medicamentosas en el tratamiento de pacientes con HD y otros trastornos que implican movimientos involuntarios anormales también pueden ser una preocupación seria. Se trata de un estudio cruzado de seis periodos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y positivo, para evaluar los efectos de la deutetrabenazina en dosis bajas (12 mg) y altas (24 mg) sobre la repolarización cardíaca, basándose en los cambios corregidos con placebo y ajustados en el tiempo con respecto al valor inicial del intervalo QTcF. La sensibilidad del ensayo se estableció utilizando moxifloxacina 400 mg como control positivo.
La medida de resultado clave fue determinar el efecto de las dosis únicas de deutetrabenazina en el intervalo QTc. Se seleccionó una dosis de 50 mg de deutetrabenazina, ya que ésta fue la dosis máxima empleada en el estudio del TQT para la tetrabenazina y dio lugar a la Advertencia y Precaución en la etiqueta del producto. Se seleccionó una dosis de 24 mg de deutetrabenazina porque proporciona una exposición sistémica (AUC) comparable a la de 50 mg de tetrabenazina, pero con una concentración máxima (Cmáx) más baja.
R e su lta dos . Para la deutetrabenazina , las dosis de 12 mg y 24 mg condujeron a aumentos máximos del QTc corregidos por el tiempo de 2,8 ms y 4,5 ms, respectivamente. En el caso de la deutetrabenazina, el cambio corregido por el placebo en el QTcF y el límite superior del intervalo de confianza del 90 % de los dos lados estuvo por debajo del umbral de preocupación regulatoria (5 ms) para ambos niveles de dosis. Por el contrario, el cambio máximo en el QTcF, ajustado al tiempo y al placebo, para tetrabenazina 50 mg fue de 7,6 ms, de acuerdo con la información de prescripción de tetrabenazina. Los resultados se presentan en la siguiente Tabla 25.
Tabla 25: Cambio máximo ajustado por placebo en el QTcF con deutetrabenazina y tetrabenazina DTBZ 12 mg DTBZ 24 mg Tetrabenazina 50 mg Moxifloxacina 400 Parámetro mg
Cambio ajustado por placebo desde 2,8 4,5 7,6 14,0
el inicio del estudio (mg)
Intervalo de confianza del 90 % a dos (0,7, 4,8) (2,4, 6,5) (5,6, 9,5) (11,9, 16,0) caras
En la tabla anterior, el AAQTcF se define como la diferencia entre el cambio medio por mínimos cuadrados con respecto al inicio del estudio para el fármaco activo y el placebo. La deutetrabenazina se comparó con la deutetrabenazina placebo (administrada en condiciones de alimentación) y la tetrabenazina se comparó con la tetrabenazina placebo (administrada en condiciones de ayuno). El AAQTcF máximo se observó en el punto de tiempo de 8 horas para la deutetrabenazina y en el punto de tiempo de 3 horas para la tetrabenazina. El límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95 % es el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 90 %.
Conclusión. Estos resultados apoyan el hecho de que el perfil farm acocinético diferenciado y la menor Cmáx a so ciad a a la deutetrabenazina en com paración con la tetrabenazina mejoran el perfil de seguridad de la deutetrabenazina al reducir el riesgo de arritm ias potencialmente mortales.
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar las características ese n cia le s de esta invención y, sin apartarse del a lcan ce de las reivindicaciones, puede realizar d iversos cam bios y m odificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Deutetrabenazina, o una com posición que com prende deutetrabenazina, para su uso en el tratamiento de movimientos involuntarios anorm ales en un sujeto que comprende:
a) adm inistrar al sujeto una cantidad diaria inicial de deutetrabenazina de al m enos aproxim adam ente 6 mg al día; b) determinar después de aproxim adam ente una sem a na el grado de control del movimiento involuntario anormal logrado con la cantidad diaria inicial y la tolerabilidad de la cantidad diaria inicial;
c) aum entar la cantidad diaria de deutetrabenazina en 6 m g/día o m ás a una cantidad diaria posterior si el grado de control del movimiento involuntario anorm al es inadecuado y la cantidad diaria es tolerable;
d) opcionalmente, repetir las etapas b) y c) hasta que el grado de control del movimiento involuntario anormal sea adecuado y la cantidad diaria de deutetrabenazina se a tolerable; y
e) si no se tolera una cantidad posterior, dism inuir la cantidad diaria por debajo de 6 m g/día o m ás hasta una cantidad diaria posterior.
2. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el movimiento involuntario anorm al está asociado a un trastorno del movimiento o es causado por un movimiento involuntario; preferentemente, en donde el trastorno del movimiento se elige entre la enferm edad de Huntington, la d iscin esia tardía y el síndrom e de Tourette; preferentemente, donde el movimiento involuntario anormal se elige entre la corea, la corea a so ciad a a la enferm edad de Huntington, la acatisia, la d iscinesia, el temblor, el tic y el tic asociado al síndrom e de Tourette.
3. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la tolerabilidad se determina mediante la evaluación de uno o m ás de los niveles de depresión, ansiedad, insomnio, som nolencia, fatiga, m areos, inquietud, agitación, irritabilidad, acatisia, d iscin esia tardía, deglución, parkinsonism o, vómitos y n áu sea s del sujeto.
4. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina se adm inistra en una dosis o en dos dosis; preferentemente en la que la cantidad diaria de deutetrabenazina es de 24 -48 mg, o de 36-48 mg, o en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina se seleccio na de entre unos 6 mg, aproxim adam ente 12 mg, aproxim adam ente 18 mg, aproxim adam ente 24 mg, aproxim adam ente 30 mg, aproxim adam ente 36 mg, aproxim adam ente 42 mg y aproxim adam ente 48 mg.
5. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se elige entre unos 6 mg, aproxim adam ente 12 mg, aproxim adam ente 18 mg, aproxim adam ente 24 mg, aproxim adam ente 30 mg, aproxim adam ente 36 mg, aproxim adam ente 42 mg y aproxim adam ente 48 mg.
6. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se adm inistra en dos dosis, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis; en donde:
la primera dosis es de aproxim adam ente 6 mg y la segunda dosis es de aproxim adam ente 6 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 9 mg y la segunda dosis es de aproxim adam ente 9 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 12 mg y la segunda dosis de aproxim adam ente 12 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 15 mg y la segunda dosis de aproxim adam ente 15 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 18 mg y la segunda dosis de aproxim adam ente 18 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 21 mg y la segunda dosis de aproxim adam ente 21 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 24 mg y la segunda dosis de aproxim adam ente 24 mg.
7. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina adm inistrada es menor o igual a aproxim adam ente 48 mg, o menor o igual a aproxim adam ente 36 mg para un sujeto que recibe sim ultáneam ente un fuerte inhibidor de la C Y P 2 D 6.
8. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el movimiento involuntario anormal es la corea aso ciad a a la enferm edad de Huntington y en la que la corea se reduce en al m enos 0,5 puntos, medidos por la puntuación total de corea m áxim a (TM C) de la e sca la unificada de valoración de la enferm edad de Huntington (U H D R S); preferentemente, la reducción de la puntuación T M C es de al m enos 1 punto; de al m enos 1,5 puntos; de al m enos 2 puntos; o de al m enos 2 ,5 puntos, o en el que el movimiento involuntario anormal es la corea y en el que la corea se reduce en al m enos un 10 % ; en al m enos un 15 % ; o en al m enos un 20 % .
9. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento no cam bia significativam ente el valor del Q T c F en el sujeto.
10. Deutetrabenazina o una com posición que com prende deutetrabenazina, para su uso en el tratamiento del movimiento involuntario anormal mediante la transición de un sujeto que recibe una cantidad diaria existente de tetrabenazina, para el control del movimiento involuntario anormal de tetrabenazina a deutetrabenazina, que comprende:
a) suspender la cantidad diaria de tetrabenazina;
b) al día siguiente, adm inistrar al sujeto una cantidad diaria inicial de deutetrabenazina, que es de aproxim adam ente el 30 % a aproxim adam ente el 70 % de la cantidad diaria total existente de tetrabenazina y es de al m enos aproxim adam ente 6 mg al día;
c) después de aproxim adam ente una sem ana, determ inar el grado de control del movimiento involuntario anorm al logrado con la cantidad diaria inicial de tetrabenazina sustituida por deuterio y la tolerabilidad de la cantidad inicial;
d) si el grado de control del movimiento involuntario anormal es com parable al control cuando el sujeto recibía tetrabenazina o es inadecuado y la cantidad inicial es tolerable, aum entar la cantidad diaria en 6 m g/día hasta una cantidad diaria posterior de deutetrabenazina;
e) después de aproxim adam ente una sem ana, opcionalmente, repitiendo las etapas c) y d) siem pre que se reduzca el movimiento involuntario anormal y se tolere la cantidad; y
f) opcionalmente, si no se tolera una cantidad posterior, dism inuir la cantidad diaria por debajo de 6 m g/día hasta una cantidad diaria posterior.
11. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el movimiento involuntario anormal está asociado a un trastorno del movimiento o es causado por un movimiento involuntario; preferentemente, en donde el trastorno del movimiento se elige entre la enferm edad de Huntington, la d iscin esia tardía y el síndrom e de Tourette; preferentemente, en donde el movimiento involuntario anormal se elige entre la corea, la corea aso cia d a a la enferm edad de Huntington, la acatisia, la d iscinesia, el temblor, el tic y el tic asociado al síndrom e de Tourette.
12. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el trastorno del movimiento es la enferm edad de Huntington y en donde el movimiento involuntario anorm al es la corea aso cia d a a la enferm edad de Huntington.
13. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 12 , en donde la tolerabilidad se determina mediante la evaluación de uno o m ás de los niveles de depresión, ansiedad, insom nio, som nolencia, fatiga, m areos, inquietud, agitación, irritabilidad, acatisia, d iscinesia tardía, deglución, parkinsonism o, vóm itos y n áu sea s del sujeto.
14. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 , en donde las etapas c) y d) se repiten hasta que el grado de control del movimiento involuntario anormal se a adecuado y la cantidad diaria de deutetrabenazina se a tolerable.
15. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina se adm inistra en una dosis o en dos dosis; preferentemente en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina es de 24 -48 mg, o de 36-48 mg, o en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina se seleccio na de entre unos 6 mg, aproxim adam ente 12 mg, aproxim adam ente 18 mg, aproxim adam ente 24 mg, aproxim adam ente 30 mg, aproxim adam ente 36 mg, aproxim adam ente 42 mg y aproxim adam ente 48 mg.
16. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se adm inistra en una dosis y es preferentemente de unos 6 mg/día.
17. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina se adm inistra en dos dosis, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis; en donde:
la primera dosis es de aproxim adam ente 6 mg y la segunda dosis es de aproxim adam ente 6 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 9 mg y la segunda dosis es de aproxim adam ente 9 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 12 mg y la segunda dosis es de aproxim adam ente 12 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 15 mg y la segunda dosis es de aproxim adam ente 15 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 18 mg y la segunda dosis es de aproxim adam ente 18 mg;
la primera dosis es de aproxim adam ente 21 mg y la segunda dosis es de aproxim adam ente 21 mg; o
la primera dosis es de aproxim adam ente 24 mg y la segunda dosis es de aproxim adam ente 24 mg.
18. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde:
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproxim adam ente 12 ,5 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproxim adam ente 6 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproxim adam ente 25 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproxim adam ente 12 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproxim adam ente 37,5 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproxim adam ente 18 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproxim adam ente 50 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproxim adam ente 24 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproxim adam ente 62,5 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproxim adam ente 30 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproxim adam ente 75 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproxim adam ente 36 mg;
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproxim adam ente 87,5 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproxim adam ente 42 mg; o
la cantidad diaria total existente de tetrabenazina es de aproxim adam ente 100 mg y la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es de aproxim adam ente 48 mg.
19. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina adm inistrada es menor o igual a aproxim adam ente 48 mg, o menor o igual a aproxim adam ente 36 mg para un sujeto que recibe sim ultáneam ente un fuerte inhibidor de la C Y P 2 D 6.
20. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 19, en donde el movimiento involuntario anormal es la corea aso cia d a a la enferm edad de Huntington y en la que la corea se reduce en al m enos 0,5 puntos, m edidos por la puntuación total de corea máxima (TM C) de la e sca la unificada de valoración de la enferm edad de Huntington (U H D R S); preferentemente, la reducción de la puntuación T M C es de al m enos 1 punto; de al m enos 1,5 puntos; de al m enos 2 puntos; o de al m enos 2 ,5 puntos, o en el que el movimiento involuntario anormal es la corea y en el que la corea se reduce en al m enos un 10 % ; en al m enos un 15 % ; o en al m enos un 20 % .
21. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 19, en donde el tratamiento no cam bia significativam ente el valor del Q T cF .
22. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento del movimiento involuntario anormal com prende el mantenimiento del control de los movimientos involuntarios anorm ales en un sujeto hum ano con un trastorno del movimiento, que comprende la adm inistración al sujeto de una cantidad diaria terapéuticam ente eficaz de deutetrabenazina durante un período de tiempo suficiente para hacer uno o m ás de los siguientes: reducir la corea en al m enos un 10 % ; mejorar la función motora en al m enos un 10 % ; mejorar el funcionam iento físico; mejorar la deglución; mejorar el equilibrio; reducir los movimientos involuntarios anorm ales en sujetos con d iscin esia tardía; o mejorar mucho o muy mucho el paciente de la impresión clínica global de cambio.
23. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 22 , en donde el aumento de la cantidad diaria de deutetrabenazina es de 6 mg o de 12 mg.
24. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el aumento de la cantidad diaria de deutetrabenazina es de 6 mg.
25. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el aumento de la cantidad diaria de deutetrabenazina es de 12 mg.
26. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde se adm inistra una dosis de mantenimiento una vez que se ha producido la m ejora del estado del sujeto.
27. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o las reivindicaciones 10 a 14, en donde la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es para su adm inistración en una dosis o en dos dosis.
28. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o las reivindicaciones 10 a 14, en donde la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es para su adm inistración en una dosis.
29. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o las reivindicaciones 10 a 14, en donde la cantidad diaria inicial de deutetrabenazina es para su adm inistración en dos dosis.
30. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o las reivindicaciones 10 a 14, en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina es para su adm inistración en una dosis o en dos dosis.
31. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o las reivindicaciones 10 a 14, en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina es para su adm inistración en una dosis.
32. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o las reivindicaciones 10 a 14, en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina es para su adm inistración en dos dosis.
33. La deutetrabenazina o la com posición que com prende deutetrabenazina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o las reivindicaciones 10 a 14, en donde la cantidad diaria de deutetrabenazina se adm inistra en dos dosis, que consisten en una primera dosis y una segunda dosis; en donde:
la primera dosis es de 6 mg y la segunda dosis es de 6 mg;
la primera dosis es de 9 mg y la segunda dosis es de 9 mg;
la primera dosis es de 12 mg y la segunda dosis es de 12 mg;
la primera dosis es de 15 mg y la segunda dosis es de 15 mg;
la primera dosis es de 18 mg y la segunda dosis es de 18 mg;
la primera dosis es de 21 mg y la segunda dosis es de 21 mg; o
la primera dosis es de 24 mg y la segunda dosis es de 24 mg.
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