KR20210149246A

KR20210149246A - 비정상적 불수의 운동 장애의 치료 방법

Info

Publication number: KR20210149246A
Application number: KR1020217039416A
Authority: KR
Inventors: 데이빗 스탬러; 마이클 팡칭 황
Original assignee: 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2015-03-06
Filing date: 2016-03-07
Publication date: 2021-12-08
Also published as: US11564917B2; CN114788824A; AU2016229949B2; SG11201706959TA; DK3265085T3; IL288712B1; US20160287574A1; AU2021204740A1; HRP20221106T1; US11446291B2; KR20170122820A; EP3265085B1; US10959996B2; CA3236214A1; LT3265085T; US20170151227A1; MX2021009830A; US11648244B2; HUE059747T2; JP2021183630A

Abstract

중수소-치환된 벤조퀴놀린 화합물에 대한 새로운 투여 요법, 및 비정상적 근육 활동, 운동 장애 및 관련 상태의 치료 방법이 본원에 개시된다.

Description

비정상적 불수의 운동 장애의 치료 방법{METHODS FOR THE TREATMENT OF ABNORMAL INVOLUNTARY MOVEMENT DISORDERS}

본 출원은 2015년 3월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 62/129,616, 2015년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 62/175,112, 및 2015년 6월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 62/180,012의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가출원 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 기재된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

중수소-치환된 벤조퀴놀린 화합물에 대한 새로운 투여 요법, 및 비정상적 불수의 운동, 비정상적 근육 활동, 운동 장애 및 관련 상태의 치료 방법이 본원에 개시된다.

운동 장애는 운동의 속도, 능숙도, 질 및 용이성에 영향을 미치는 신경계 상태이다. 운동 장애는 2개의 기본 카테고리로 분류될 수 있다: 장애성 또는 과도한 운동을 특징으로 하는 것 (각각 "이상운동증" 및 "과다운동증" 또는 "과다운동성 운동 장애"로서 지칭됨), 및 운동의 둔화 또는 결여를 특징으로 하는 것 ("과소운동증", "운동완만" 또는 "무운동증"으로서 지칭됨). "과다운동성" 운동 장애의 예는 무도병, 예컨대 헌팅톤병 (HD)과 연관된 것이며, 반면에 파킨슨병 (PD)은 종종 느린 고의적 운동 또는 심지어 제자리 정지를 특징으로 하기 때문에 "과소운동성"으로서 분류될 수 있다. 과다운동성 및 과소운동성 운동 장애는 둘 다 대상체의 삶의 질에 심하게 영향을 미쳐, 일상 과제를 곤란하게 만들 수 있다. 추가적으로, 운동 장애는 대상체에게 신체 통증을 유발하고 사고의 확률을 증가시킬 수 있다.

예를 들어, 무도병은 모든 근육군에 영향을 미치고 한 신체 영역에서 또 다른 곳으로 무작위로 옮겨 갈 수 있는 비정상적 불수의 돌발성 운동이며; 많은 비정상적 불수의 운동과 같이, 종종 대안적으로 운동 장애로서 지칭된다. 무도병은 헌팅톤병의 특징이다. 미국에서, 30,000명의 사람들이 헌팅톤병을 갖는 것으로 추정된다. HD를 갖는 환자 중 많게는 90%가 무도병을 경험하고, 그것은 이들 환자 중 대략 70%에서 중등도 내지 중증이다. 무도병의 상당한 일상 기능 방해 및 환자에 대한 손상의 증가된 위험성을 고려하여, 임상의는 그것을 심각한 상태인 것으로 간주한다. 무도병은, 그의 초기 단계에서, 말하기, 쓰기, 및 먹기, 입기 및 목욕하기와 같은 일상 생활 활동의 장애를 일으킬 수 있다. 무도병은, 그의 후기 단계에서, 보행 불안정성 및 불량한 자세 제어와 함께, 낙상 또는 물체로의 동요로부터의 심각한 손상의 증가된 위험성을 유발할수 있다. 무도병 및 파킨슨증의 중증도는 HD를 갖는 후기-단계 환자에서 낙상과 독립적으로 연관된 것으로 제시된 바 있다. 연하곤란은 HD의 구성요소이고, 재발성 흡인성 폐렴, 체중 감소 및 행동 문제로 이어질 수 있다.

미국 신경학회의 가이드라인은 "헌팅톤병이 신경보호 및 대증 치료를 필요로 하는 파괴적인 신경변성 질환으로 남아있다" 및 "무도병을 치료하는 것이 헌팅톤병 관리의 중요한 부분이다"라고 나타낸다. 52명의 국제 전문가의 조사는 이들이 하기 이유로 무도병을 치료할 것이라고 나타냈다: 88% 신체 손상, 81% 균형 상실, 77% 사회적 고립 및 77% 업무 방해. 이 안내에도 불구하고, 무도병을 갖는 HD를 갖는 환자는 종종 치료되지 않는다.

HD와 연관된 무도병의 치료를 위한 미국에서의 유일한 FDA-승인된 요법은 VMAT2의 억제제인 테트라베나진 (제나진(XENAZINE)®)이다. 테트라베나진은 신체 운동을 조절하는 뉴런에서 도파민과 같은 모노아민의 시냅스전 농도를 감소시킨다. 룬드벡(Lundbeck)에 의한 2013년 11월 프레젠테이션에 따르면, 미국에서 대략 30,000명의 사람들이 HD로 이환되고, 대략 200,000명의 개체가 그 유전자를 보유하여 HD를 발달시킬 위험성이 있을 수 있지만, 단지 대략 4,000명의 환자만이 이 요법을 받았다. HD의 무도병을 갖는 환자 중 상당수가 테트라베나진을 사용한 치료를 받고 있지 않다. 게다가, 2011년에 의사와의 인터뷰에 기반하면, HD의 무도병 이외의 다른 과다운동성 운동 장애에서의 테트라베나진의 사용이 그의 사용의 최대 절반을 차지할 수 있는 것으로 추정되며, 이는 겨우 2,000명의 HD 환자가 테트라베나진을 받고 있다는 것을 나타낸다. 추가적으로, 베일러 의과 대학(Baylor College of Medicine)으로부터의 보고는 2006년 내지 2009년에 테트라베나진으로 치료된 349명의 과다운동성 운동 장애 환자 중 단지 78명만이 무도병을 갖는 환자였다는 것을 나타냈다. 명백하게, 운동 장애의 유효 치료에 대한 실질적인 필요성이 존재하며, 이는 이용가능한 요법에 의해 단지 부분적으로만 충족된다.

무도병에 추가로, 전체 운동 증상에서의 장애는 일상 기능을 심하게 파괴한다. 국립 신경계 장애 및 졸중 연구소는 총 운동 점수 (TMS)로의 통합 헌팅톤병 등급화 척도 (UHDRS) 운동 기능 평가가 HD의 평가에서 핵심 결과인 것으로 간주한다. 미국에서 HD를 갖는 환자에 대한 모든 현재 모집중인 대형 2b/3상 무작위화 임상 시험은 그의 1차 종점으로서 UHDRS-TMS를 사용하고 있다. UHDRS-TMS와 수면, 휴식, 식사, 업무, 오락 및 패스트-타임즈, 보행, 이동성, 신체 관리 및 운동, 사회적 상호작용, 커뮤니케이션, 신체적 및 정신사회적 차원에 대한 기능적 측정 사이의 유의한 상관관계가 HD를 갖는 환자에서 제시된 바 있다. UHDRS-TMS 점수가 보다 높을수록 업무 수행, 재정 관리, 안전한 운전, 소아 감독 및 자원봉사의 가능성이 통계적으로 유의하게 보다 낮은 것과 연관된다. TMS에서의 매 1-점 악화는 이들 특정 과제를 완료할 수 있는 가능성에서의 5% 내지 10% 감소와 연관되었다. UHDRS-TMS는 36-항목 단축-서식 건강 조사 (SF-36)를 포함한 척도에 기반하는 기능적 장애의 독립적 예측인자이다.

또한 미국에서, 500,000명의 환자가 운동 장애인 지연성 이상운동증을 갖고 비정상적 근육 활동을 경험하는 것으로 추정된다. 지연성 이상운동증은 정신 상태를 치료하기 위해 사용되는 특정 약물, 예컨대 신경이완제, 예컨대 도파민 수용체 차단제, 뿐만 아니라 다양한 위장 장애를 치료하기 위해 사용되는 약물, 예컨대 메토클로프라미드에 의해 유발될 수 있는 신속, 반복적, 상동증적 운동으로서 전형적으로 나타나는 과다운동성 운동 장애이다. 이들 환자는 주로 정신과의사 및 운동 장애 신경과의사에 의해 관리되며, 지연성 이상운동증에 대한 FDA-승인된 치료는 존재하지 않는다.

또한 미국에서, 100,000명의 소아가 투렛 증후군과 연관된 틱 (비정상적 불수의 운동 또는 발성)을 갖는 것으로 추정되며, 여기서 27%는 중등도 내지 중증으로서 분류되는 것으로 추정된다. 장애의 피크 중증도는 대략 12세이며, 여기서 이환된 소아 중 13% 내지 22%는 성인처럼 틱에 대한 의약을 계속 복용하는 것으로 추정된다. 30년 넘게 투렛 증후군과 연관된 틱을 치료하기 위해 소수의 새로운 약물이 도입되었으며; 2종의 승인된 신경이완제 및 1종의 최근에-승인된 도파민 길항제에서 부적합이 확인될 수 있다. 예를 들어, 이들 치료는, 다른 유해 사건 중에서, 영구적 신경계 결핍, 예컨대 지연성 이상운동증을 유발할 위험성을 보유한다.

따라서, 비정상적 근육 활동, 비정상적 불수의 운동 및 다른 관련 장애의 치료를 위한 개선된 조성물, 투여 요법 및 방법에 대한 필요성이 남아있다.

도 1은 제1-HD 연구로부터 듀테트라베나진 또는 위약을 복용하는 환자에서 관찰된 평균 무도병 점수에서의 변화를 보여준다.
도 2는 듀테트라베나진 및 위약에 대한 시간 경과에 따른 삼킴 장애에 있어서의 기준선으로부터의 평균 변화를 제시하며, 듀테트라베나진 치료를 사용한 경우 삼킴에 있어서의 유의한 개선을 입증한다.
도 3은 제1-HD 연구로부터 듀테트라베나진 및 위약에 대한 시간 경과에 따른 체중 (kg)에 있어서의 기준선으로부터의 평균 변화를 제시한다.
도 4는 제1-HD 연구로부터 위약군과 비교하여 듀테트라베나진-치료된 대상체에 대한 평균 총 행동 점수 (a), 불안 (b) 및 강박 행동 (c)을 보여준다.
도 5는 ARC-HD 연구로부터, 테트라베나진에서 듀테트라베나진으로 전환된 환자에서 관찰된 평균 무도병 점수에서의 변화, 및 무도병 점수에 상응하는 테트라베나진 또는 듀테트라베나진의 평균 1일 용량을 보여준다. 도면에서, 제8주에서의 별표 (*)는 p = 0.0252를 나타낸다.
도 6은 ARC-HD 연구로부터 테트라베나진에서 듀테트라베나진으로 전환된 환자에서 관찰된 평균 총 운동 점수에서의 변화를 보여준다.
도 7은 ARC-HD 연구로부터 테트라베나진에서 듀테트라베나진으로 전환된 환자에서 시간 경과에 따른 삼킴 장애에 있어서의 기준선으로부터의 평균 변화 (설문지에 의해 결정됨)를 제시하며, 듀테트라베나진 치료를 사용한 경우 삼킴에 있어서의 개선 경향을 입증한다.
도 8은 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 및 임상 전반적 변화 인상 (CGIC)의 7-점 리커트 척도에 있어서 많이 개선된 또는 매우 많이 개선된 치료된 대상체의 퍼센트로서, 지연성 이상운동증 연구로부터의 지연성 이상운동증 환자에서의 개방-표지 장기 데이터를 보여준다.
도 9는 파일럿 투렛 증후군 연구에서 기준선으로부터 제8주의 치료 종료시 및 제9주의 휴약까지 치료된 대상체에서의 운동, 음성 및 합한 총 틱 점수에서의 평균 변화를 보여준다. 상단 선 (삼각형)은 음성 틱 점수를 나타내고; 중간 선은 운동 (사각형) 틱 점수를 나타내고; 하단 선 (마름모형)은 총 (합한 운동 및 음성) 틱 점수를 나타낸다. 듀테트라베나진을 사용한 치료는 운동 및 음성 틱을 둘 다 낮췄다 (개선시켰다).
도 10은 파일럿 투렛 증후군 연구에서 기준선으로부터 제8주까지 치료된 대상체에서의 투렛 증후군 임상 전반적 인상에서의 변화를 보여주며; 개선은 TS-CGI 점수에서의 감소에 의해 측정된다.
도 11은 파일럿 투렛 증후군 연구에서 제8주에 치료된 대상체에서의 투렛 증후군 환자 전반적 변화 인상을 보여주며; 개선은 TS-PGIC 점수에서의 양성 증가에 의해 측정되는데, 여기서 예를 들어 1은 최소로 개선됨을 나타내고; 2는 많이 개선됨을 나타내고; 3은 매우 많이 개선됨을 나타낸다.

a) 대상체에게 1일에 적어도 약 6 mg을 포함하는 초기 1일량의 중수소 치환된 테트라베나진을 투여하는 단계;

b) 약 1주 후에 초기 1일량으로 달성된 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도 및 초기 1일량의 내약성을 결정하는 단계;

c) 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도가 부적절하고 초기 1일량이 내약성 있는 경우에 중수소 치환된 테트라베나진의 1일량을 6 mg/일 이상 상향하여 후속 1일량으로 증가시키는 단계;

d) 임의로, 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도가 부적절하고 중수소 치환된 테트라베나진의 1일량이 내약성 있을 때까지 단계 b) 및 c)를 반복하는 단계; 및

e) 임의의 후속 양이 내약성 없는 경우에, 1일량을 6 mg/일 이상 하향하여 후속 1일량으로 감소시키는 단계

를 포함하는, 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.

a) 대상체에게 1일에 적어도 약 6 mg의 초기 1일량의 듀테트라베나진을 투여하는 단계;

c) 비정상적 불수의 운동이 감소되지 않고 초기 1일량이 내약성 있는 경우에 듀테트라베나진의 1일량을 6 mg/일 상향하여 후속 1일량으로 증가시키는 단계;

d) 약 1주 후에, 임의로, 비정상적 불수의 운동이 감소되고 듀테트라베나진의 1일량이 내약성 있다면 단계 b) 및 c)를 반복하는 단계; 및

e) 임의의 후속 양이 내약성 없는 경우에, 1일량을 적어도 6 mg/일 하향하여 후속 1일량으로 감소시키는 단계

를 포함하는, 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하는 방법이 또한 개시된다.

특정 실시양태에서, 비정상적 불수의 운동은 운동 장애에 의해 유발된다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 정좌불능, 무운동증, 운동실조, 무정위운동증, 발리스무스, 운동완만, 뇌성 마비, 무도병, 피질기저 변성, 이상운동증 (예를 들어, 발작성), 안검연축, 필기자 경련 (사지 이상긴장증), 후두 이상긴장증 (연축성 발성장애) 및 구강하악 이상긴장증을 포함한 이상긴장증 (전신성, 분절성 또는 초점성), 본태성 진전, 이근연축, 유전성 경직성 하반신마비, 헌팅톤병, 다계통 위축 (샤이 드래거 증후군), 근간대성경련, 파킨슨병, 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증, 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 연축성 사경 (자궁경부 이상긴장증), 졸중으로 인한 경직, 뇌성 마비, 다발성 경화증, 척수 또는 뇌 손상, 상동증적 운동 장애, 상동증, 시데남 무도병, 연합운동, 지연성 이상운동증, 틱, 투렛 증후군, 및 윌슨병으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 과다운동성 운동 장애이다.

특정 실시양태에서, 비정상적 불수의 운동은 무도병, 정좌불능, 이상운동증, 진전 및 틱으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 비정상적 불수의 운동은 무도병이다. 특정 실시양태에서, 비정상적 불수의 운동은 헌팅톤병과 연관된 무도병이다. 특정 실시양태에서, 비정상적 불수의 운동은 틱이다. 특정 실시양태에서, 비정상적 불수의 운동은 투렛 증후군과 연관된 틱이다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병, 지연성 이상운동증, 투렛 증후군과 연관된 틱, 이상긴장증 및 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병, 지연성 이상운동증 및 투렛 증후군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병이다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병과 연관된 무도병이다.

특정 실시양태에서, 초기 또는 후속 1일량의 감소 또는 중단의 부재는 1일량이 내약성 있다는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 내약성은 대상체의 우울증, 불안, 불면증, 졸림, 피로, 어지럼증, 안절부절, 초조, 과민성, 정좌불능, 지연성 이상운동증, 삼킴, 파킨슨증, 구토 및 오심의 수준 중 1종 이상의 평가에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 용량은 상기 중 1종 이상이 발생하는 경우에 내약성이 없다. 특정 실시양태에서, 용량은 졸림 또는 어지럼증이 발생하는 경우에 내약성이 없다.

특정 실시양태에서, 중수소 치환된 테트라베나진은 듀테트라베나진이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진은 듀테트라베나진의 플러스 이성질체 형태이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 플러스 이성질체 형태는 알파 이성질체이다. 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 테트라베나진의 플러스 이성질체 형태이다. 특정 실시양태에서, 테트라베나진의 플러스 이성질체 형태는 알파 이성질체이다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 비정상적 불수의 운동의 적절한 제어를 제공하는, 테트라베나진의 기존 총 1일량의 약 30% 내지 약 70%이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 비정상적 불수의 운동의 적절한 제어를 제공하는, 테트라베나진의 기존 총 1일량의 약 40% 내지 약 60%이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 비정상적 불수의 운동의 적절한 제어를 제공하는, 테트라베나진의 기존 총 1일량의 약 45% 내지 약 55%이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 비정상적 불수의 운동의 적절한 제어를 제공하는, 테트라베나진의 기존 총 1일량의 약 30% 내지 약 50%이다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 1회 용량 또는 2회 용량으로 투여된다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg, 약 48 mg, 약 54 mg, 약 60 mg, 약 66 mg, 약 72 mg 및 약 78 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg 및 약 48 mg으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 제1 용량 및 제2 용량으로 이루어진 2회 용량으로 투여된다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이고;

제1 용량은 약 27 mg이고, 제2 용량은 약 27 mg이고;

제1 용량은 약 30 mg이고, 제2 용량은 약 30 mg이고;

제1 용량은 약 33 mg이고, 제2 용량은 약 33 mg이고;

제1 용량은 약 36 mg이고, 제2 용량은 약 36 mg이고;

제1 용량은 약 39 mg이고, 제2 용량은 약 39 mg이다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg 내지 약 78 mg이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg, 약 48 mg, 약 54 mg, 약 60 mg, 약 66 mg, 약 72 mg 및 약 78 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg 및 약 48 mg으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은 강한 CYP2D6 억제제를 공동으로 받는 대상체에 대해 약 48 mg 이하 또는 약 36 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 강한 CYP2D6 억제제는 플루옥세틴, 파록세틴, 부프로피온, 퀴니딘, 시나칼세트 및 리토나비르로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 강한 CYP2D6 억제제는 파록세틴, 플루옥세틴 및 부프로피온으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 무도병 제어의 정도는 총 최대 무도병 (TMC) 점수에서 적어도 0.5점의 감소만큼 개선된다. 특정 실시양태에서, TMC 점수에서의 감소는 적어도 1점이다. 특정 실시양태에서, TMC 점수에서의 감소는 적어도 1.5점이다. 특정 실시양태에서, TMC 점수에서의 감소는 적어도 2.0점이다. 특정 실시양태에서, TMC 점수에서의 감소는 적어도 2.5점이다. 특정 실시양태에서, 개선은 사전-치료에 비해, 적어도 8.0의 "기준선" TMC 점수이다. 특정 실시양태에서, 개선은 사전-치료에 비해, 적어도 10.0의 "기준선" TMC 점수이다. 특정 실시양태에서, 개선은 사전-치료에 비해, 적어도 12.0의 "기준선" TMC 점수이다. 특정 실시양태에서, 개선은 사전-치료에 비해, 적어도 12.7의 "기준선" TMC 점수이다. 특정 실시양태에서, 개선은 사전-치료에 비해, 적어도 14.0의 "기준선" TMC 점수이다.

특정 실시양태에서, 무도병은 적어도 10% 감소된다. 특정 실시양태에서, 무도병은 적어도 15% 감소된다. 특정 실시양태에서, 무도병은 적어도 20% 감소된다.

특정 실시양태에서, 운동 기능이 개선된다. 특정 실시양태에서, 운동 기능은 총 운동 점수 (TMS)에서 적어도 1점의 감소만큼 개선된다. 특정 실시양태에서, TMS 점수에서의 감소는 적어도 2점이다. 특정 실시양태에서, TMS 점수에서의 감소는 적어도 3점이다. 특정 실시양태에서, TMS 점수에서의 감소는 적어도 4점이다.

특정 실시양태에서, 이상긴장증이 개선된다. 특정 실시양태에서, 보행이 개선된다. 특정 실시양태에서, 자세 불안정성이 완화된다. 특정 실시양태에서, 치료는 파킨슨증의 증상을 감소시킨다.

특정 실시양태에서, 치료는 균형을 악화시키지 않는다. 특정 실시양태에서, 치료는 균형을 개선시킨다.

특정 실시양태에서, 치료는 신체 기능을 개선시킨다. 특정 실시양태에서, 대상체의 신체 기능은 SF-36 신체 기능 척도에 의해 측정된 바와 같이 개선된다. 특정 실시양태에서, 대상체의 신체 기능은 기준선으로부터 SF-36 신체 기능 척도에 의해 측정된 바와 같이 개선된다. 특정 실시양태에서, 대상체의 신체 기능은 비치료 대상체와 비교하여 SF-36 신체 기능 척도에 의해 측정된 바와 같이 개선된다.

특정 실시양태에서, 대상체는 PGIC 척도에서 많이 개선된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PGIC 척도에서 매우 많이 개선된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 CGIC 척도에서 많이 개선된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 CGIC 척도에서 매우 많이 개선된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PGIC 및 CGIC 척도에서 많이 개선된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PGIC 및 CGIC 척도에서 매우 많이 개선된다.

특정 실시양태에서, 치료는 삼킴을 개선시킨다.

특정 실시양태에서, 치료는 불면증, 우울증, 불안, 초조, 자살 관념, 정좌불능, 과민성 또는 피로의 유의한 증가를 유발하지 않는다.

특정 실시양태에서, 치료는 파킨슨증 또는 연하곤란의 유의한 증상을 유발하지 않는다.

특정 실시양태에서, 치료는 QT 간격을 유의하게 연장하지 않는다. 특정 실시양태에서, 치료는 QTcF 값을 유의하게 변화시키지 않는다. 특정 실시양태에서, QTcF의 최대 증가는 5 ms 미만이다.

상기 공보 단락 [023] - [054] (명세서 단락번호 <0018> - <0073>)에서의 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 어느 1개 이상과 조합될 수 있는 (조합이 상호 배타적이 아니라면) 실시양태가 또한 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, 2개의 실시양태는 하나가 다른 것과 중복될 수 없는 것이라고 정의되는 경우에 "상호 배타적"이다. 본원 또는 상기 공보 단락 [023] - [054] (명세서 단락번호 <0018> - <0073>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하기 위한 듀테트라베나진의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [023] - [054] (명세서 단락번호 <0018> - <0073>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 듀테트라베나진의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [023] - [054] (명세서 단락번호 <0018> - <0073>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하기 위한 듀테트라베나진을 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

a) 테트라베나진의 기존 총 1일량을 받는 대상체에게 테트라베나진의 기존 총 1일량의 약 30% 내지 약 70%이며 1일에 적어도 약 6 mg인 초기 1일량의 중수소 치환된 테트라베나진을 투여하는 단계;

b) 공동으로 테트라베나진의 1일량을 중단하는 단계;

c) 임의로, 약 1주 후에, 초기 1일량의 중수소 치환된 테트라베나진으로 달성된 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도 및 초기 양의 내약성을 결정하는 단계;

d) 임의로, 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도가 대상체가 테트라베나진을 받았을 때의 제어와 필적하거나 또는 부적절하고 초기 양이 내약성 있는 경우에, 1일량을 6 mg/일 이상 상향하여 후속 1일량으로 증가시키는 단계;

e) 임의로, 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도가 개선되고 초기 양이 내약성 있을 때까지 단계 c) 및 d)를 반복하는 단계; 및

f) 임의로, 임의의 후속 양이 내약성 없는 경우에, 1일량을 6 mg/일 이상 하향하여 후속 1일량으로 감소시키는 단계

를 포함하는, 비정상적 불수의 운동의 제어를 위해 테트라베나진의 기존 총 1일량을 받는 대상체를 전환시키는 방법이 또한 제공된다.

a) 테트라베나진의 기존 1일량을 중단하는 단계;

b) 다음 날, 대상체에게 테트라베나진의 기존 총 1일량의 약 30% 내지 약 70%이며 1일에 적어도 약 6 mg인 초기 1일량의 듀테트라베나진을 투여하는 단계;

c) 약 1주 후에, 초기 1일량의 중수소 치환된 테트라베나진으로 달성된 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도 및 초기 양의 내약성을 결정하는 단계;

d) 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도가 대상체가 테트라베나진을 받았을 때의 제어와 필적하거나 또는 부적절하고 초기 양이 내약성 있는 경우에, 1일량을 6 mg/일 상향하여 듀테트라베나진의 후속 1일량으로 증가시키는 단계;

e) 약 1주 후에, 임의로, 비정상적 불수의 운동이 감소되고 양이 내약성 있다면 단계 c) 및 d)를 반복하는 단계; 및

f) 임의로, 임의의 후속 양이 내약성 없는 경우에, 1일량을 6 mg/일 하향하여 후속 1일량으로 감소시키는 단계

를 포함하는, 비정상적 불수의 운동의 제어를 위해 테트라베나진의 기존 1일량을 받는 대상체를 테트라베나진에서 듀테트라베나진으로 전환시키는 방법이 또한 제공된다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 테트라베나진의 기존 총 1일량의 약 40% 내지 약 60%이며 1일에 적어도 약 6 mg이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 테트라베나진의 기존 총 1일량의 약 45% 내지 약 55%이며 1일에 적어도 약 6 mg이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 테트라베나진의 기존 총 1일량의 약 30% 내지 약 50%이며 1일에 적어도 약 6 mg이다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병이다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg, 약 48 mg, 약 54 mg, 약 60 mg, 약 66 mg, 약 72 mg 및 약 78 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg 및 약 48 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg 내지 약 78 mg이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg, 약 48 mg, 약 54 mg, 약 60 mg, 약 66 mg, 약 72 mg 및 약 78 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg 및 약 48 mg으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이고;

제1 용량은 약 27 mg이고, 제2 용량은 약 27 mg이고;

제1 용량은 약 30 mg이고, 제2 용량은 약 30 mg이고;

제1 용량은 약 33 mg이고, 제2 용량은 약 33 mg이고;

제1 용량은 약 36 mg이고, 제2 용량은 약 36 mg이고;

제1 용량은 약 39 mg이고, 제2 용량은 약 39 mg이다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이다.

특정 실시양태에서:

테트라베나진의 기존 총 1일량은 약 12.5 mg이고, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 6 mg이거나;

테트라베나진의 기존 총 1일량은 약 25 mg이고, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 12 mg이거나;

테트라베나진의 기존 총 1일량은 약 37.5 mg이고, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 18 mg이거나;

테트라베나진의 기존 총 1일량은 약 50 mg이고, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 24 mg이거나;

테트라베나진의 기존 총 1일량은 약 62.5 mg이고, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 30 mg이거나;

테트라베나진의 기존 총 1일량은 약 75 mg이고, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 36 mg이거나;

테트라베나진의 기존 총 1일량은 약 87.5 mg이고, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 42 mg이거나; 또는

테트라베나진의 기존 총 1일량은 약 100 mg이고, 듀테트라베나진의 초기 1일량은 약 48 mg이다.

특정 실시양태에서, 무도병 제어는 총 최대 무도병 (TMC) 점수에서 적어도 0.5점의 감소만큼 개선된다. 특정 실시양태에서, TMC 점수에서의 감소는 적어도 1점이다. 특정 실시양태에서, TMC 점수에서의 감소는 적어도 1.5점이다. 특정 실시양태에서, TMC 점수에서의 감소는 적어도 2.0점이다. 특정 실시양태에서, TMC 점수에서의 감소는 적어도 2.5점이다. 특정 실시양태에서, 개선은 사전-치료에 비해, 적어도 8.0의 "기준선" TMC 점수이다. 특정 실시양태에서, 개선은 사전-치료에 비해, 적어도 10.0의 "기준선" TMC 점수이다. 특정 실시양태에서, 개선은 사전-치료에 비해, 적어도 12.0의 "기준선" TMC 점수이다. 특정 실시양태에서, 개선은 사전-치료에 비해, 적어도 12.7의 "기준선" TMC 점수이다. 특정 실시양태에서, 개선은 사전-치료에 비해, 적어도 14.0의 "기준선" TMC 점수이다.

특정 실시양태에서, 운동 기능이 개선된다.

특정 실시양태에서, 운동 기능은 총 운동 점수 (TMS)에서 적어도 1점의 감소만큼 개선된다. 특정 실시양태에서, TMS 점수에서의 감소는 적어도 2점이다. 특정 실시양태에서, TMS 점수에서의 감소는 적어도 3점이다. 특정 실시양태에서, TMS 점수에서의 감소는 적어도 4점이다.

특정 실시양태에서, 치료는 대상체의 균형을 악화시키지 않는다. 특정 실시양태에서, 치료는 균형을 개선시킨다.

특정 실시양태에서, 치료는 삼킴을 개선시킨다.

특정 실시양태에서, 치료는 유의한 파킨슨증 또는 연하곤란을 유발하지 않는다.

상기 공보 단락 [056] - [090] (명세서 단락번호 <0081> - <0147>)에서의 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 어느 1개 이상과 조합될 수 있는 (조합이 상호 배타적이 아니라면) 실시양태가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [056] - [090] (명세서 단락번호 <0081> - <0147>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 비정상적 불수의 운동의 제어를 위해 테트라베나진의 기존 총 1일량을 받는 대상체를 전환시키기 위한 듀테트라베나진의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [056] - [090] (명세서 단락번호 <0081> - <0147>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 비정상적 불수의 운동의 제어를 위해 테트라베나진의 기존 총 1일량을 받는 대상체를 전환시키기 위한 의약의 제조에서의 듀테트라베나진의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [056] - [090] (명세서 단락번호 <0081> - <0147>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 비정상적 불수의 운동의 제어를 위해 테트라베나진의 기존 총 1일량을 받는 대상체를 전환시키는데 사용하기 위한 듀테트라베나진을 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

1일량의 VMAT2 억제제의 투여를 포함하며, 여기서

무도병이 적어도 10% 감소되고, 하기:

운동 기능이 적어도 10% 개선됨;

대상체의 신체 기능이 개선됨;

삼킴이 개선됨;

균형이 악화되지 않음;

치료가 불면증, 우울증, 불안, 초조, 자살 관념, 정좌불능, 과민성, 피로, 파킨슨증 또는 연하곤란의 유의한 증가를 유발하지 않음; 및

QTcF의 최대 증가가 5 ms 미만임

중 어느 1개 이상이 참이거나;

또는 운동 기능이 적어도 10% 개선되고, 하기:

무도병이 적어도 10% 감소됨;

대상체의 신체 기능이 개선됨;

삼킴이 개선됨;

균형이 악화되지 않음;

QTcF의 최대 증가가 5 ms 미만임

중 어느 1개 이상이 참인,

대상체에서 운동 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병, 지연성 이상운동증 및 투렛 증후군과 연관된 틱으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병이다. 특정 실시양태에서, 운동 장애는 무도병이다. 특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병과 연관된 무도병이다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 틱이다. 특정 실시양태에서, 운동 장애는 투렛 증후군과 연관된 틱이다.

특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 중수소 치환된 테트라베나진이다. 특정 실시양태에서, 중수소 치환된 테트라베나진은 듀테트라베나진이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진은 듀테트라베나진의 플러스 이성질체 형태이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 플러스 이성질체 형태는 알파 이성질체이다. 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 테트라베나진의 플러스 이성질체 형태이다. 특정 실시양태에서, 테트라베나진의 플러스 이성질체 형태는 알파 이성질체이다. 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 발베나진이다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 제1 용량 및 제2 용량으로 이루어진 2회 용량으로 투여된다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이고;

제1 용량은 약 27 mg이고, 제2 용량은 약 27 mg이고;

제1 용량은 약 30 mg이고, 제2 용량은 약 30 mg이고;

제1 용량은 약 33 mg이고, 제2 용량은 약 33 mg이고;

제1 용량은 약 36 mg이고, 제2 용량은 약 36 mg이고;

제1 용량은 약 39 mg이고, 제2 용량은 약 39 mg이다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이다.

특정 실시양태에서, 운동 기능이 개선된다.

특정 실시양태에서, 이상긴장증이 개선된다. 특정 실시양태에서, 보행이 개선된다. 특정 실시양태에서, 자세 불안정성이 개선된다. 특정 실시양태에서, 치료는 파킨슨증의 증상을 감소시킨다.

특정 실시양태에서, 치료는 삼킴을 개선시킨다.

상기 공보 단락 [089] - [0115] (명세서 단락번호 <0146> - <0208>)에서의 임의의 실시양태에 열거된 바와 같은 실시양태가 또한 제공되며, 여기서

무도병이 적어도 10% 감소되고, 하기:

운동 기능이 적어도 10% 개선됨;

대상체의 신체 기능이 개선됨;

삼킴이 개선됨;

균형이 악화되지 않음;

QTcF의 최대 증가가 5 ms 미만임

중 어느 2개 이상이 참이거나;

또는 운동 기능이 적어도 10% 개선되고, 하기:

무도병이 적어도 10% 감소됨;

대상체의 신체 기능이 개선됨;

삼킴이 개선됨;

균형이 악화되지 않음;

QTcF의 최대 증가가 5 ms 미만임

중 어느 2개 이상이 참이다.

무도병이 적어도 10% 감소되고, 하기:

운동 기능이 적어도 10% 개선됨;

대상체의 신체 기능이 개선됨;

삼킴이 개선됨;

균형이 악화되지 않음;

QTcF의 최대 증가가 5 ms 미만임

중 어느 3개 이상이 참이거나;

또는 운동 기능이 적어도 10% 개선되고, 하기:

무도병이 적어도 10% 감소됨;

대상체의 신체 기능이 개선됨;

삼킴이 개선됨;

균형이 악화되지 않음;

QTcF의 최대 증가가 5 ms 미만임

중 어느 3개 이상이 참이다.

상기 공보 단락 [092] - [0120] (명세서 단락번호 <0166> - <0245>)에서의 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 어느 1개 이상과 조합될 수 있는 (조합이 상호 배타적이 아니라면) 실시양태가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [092] - [0120] (명세서 단락번호 <0166> - <0245>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체에서 운동 장애를 치료하기 위한 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [092] - [0120] (명세서 단락번호 <0166> - <0245>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체에서 운동 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [092] - [0120] (명세서 단락번호 <0166> - <0245>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체에서 운동 장애를 치료하는데 사용하기 위한 VMAT2 억제제를 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

a) 대상체의 비정상적 불수의 운동을 적절하게 감소시키고;

b) 대상체의 불안, 삼킴, 체중, 과민성, 전체 행동 및 강박 행동의 증상 중 1종 이상을 개선시키는 방식으로,

대상체에게 초기 1일량의 VMAT2 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

추가 실시양태에서, 방법은 추가의 하기 단계를 포함한다:

c) 약 1주 후에 초기 1일량으로 달성된 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도 및 초기 1일량의 내약성을 결정하는 단계;

d) 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도가 부적절하고 초기 1일량이 내약성 있는 경우에 중수소 치환된 테트라베나진의 1일량을 6 mg/일 이상 상향하여 후속 1일량으로 증가시키는 단계;

e) 임의로, 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도가 적절하고 중수소 치환된 테트라베나진의 1일량이 내약성 있을 때까지 단계 b) 및 c)를 반복하는 단계; 및

f) 임의의 후속 양이 내약성 없는 경우에, 1일량을 6 mg/일 이상 하향하여 후속 1일량으로 감소시키는 단계.

대상체에게 1일량의 듀테트라베나진을 투여하여,

a) 대상체의 비정상적 불수의 운동을 적절하게 감소시키고;

b) 대상체의 우울증, 불면증, 졸림, 피로, 어지럼증, 안절부절, 초조, 정좌불능, 파킨슨증, 오심, 불안, 삼킴 장애, 체중 증가, 과민성 및 강박 행동의 증상 중 1종 이상을 개선시키는 것

을 포함하는, 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

특정 실시양태에서, 방법은 추가의 하기 단계를 포함한다:

c) 치료 약 1주 후에 1일량의 듀테트라베나진 (초기 1일량)으로 달성된 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도 및 초기 1일량의 내약성을 결정하는 단계;

d) 비정상적 불수의 운동이 감소되지 않고 초기 1일량이 내약성 있는 경우에 중수소 치환된 테트라베나진의 1일량을 적어도 6 mg/일 상향하여 후속 1일량으로 증가시키는 단계;

e) 1주 후에, 임의로, 비정상적 불수의 운동이 감소되고 중수소 치환된 테트라베나진의 1일량이 내약성 있다면 단계 b) 및 c)를 반복하는 단계; 및

f) 임의의 후속 양이 내약성 없는 경우에, 1일량을 6 mg/일 하향하여 후속 1일량으로 감소시키는 단계.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병과 연관된 무도병, 지연성 이상운동증, 투렛 증후군과 연관된 틱, 이상긴장증 및 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병과 연관된 무도병, 지연성 이상운동증 및 투렛 증후군과 연관된 틱으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 비정상적 근육 활동은 틱이다. 특정 실시양태에서, 비정상적 근육 활동은 투렛 증후군과 연관된 틱이다.

특정 실시양태에서, 1일량의 듀테트라베나진은 대상체의 불안, 삼킴, 체중, 과민성, 전체 행동 및 강박 행동의 증상 중 1종 이상을 개선시킨다. 특정 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병과 연관된 무도병이고, 1일량의 듀테트라베나진은 대상체의 우울증, 불면증, 졸림, 피로, 어지럼증, 안절부절, 초조, 정좌불능, 파킨슨증, 오심, 불안, 삼킴 장애, 체중 증가, 과민성 및 강박 행동의 증상 중 1종 이상을 개선시킨다. 특정 실시양태에서, 운동 장애는 지연성 이상운동증 및 투렛 증후군으로부터 선택되고, 1일량의 듀테트라베나진은 대상체의 우울증, 불면증, 졸림, 피로, 어지럼증, 안절부절, 초조, 정좌불능, 파킨슨증, 오심, 불안, 삼킴 장애, 과민성 및 강박 행동의 증상 중 1종 이상을 개선시킨다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이고;

제1 용량은 약 27 mg이고, 제2 용량은 약 27 mg이고;

제1 용량은 약 30 mg이고, 제2 용량은 약 30 mg이고;

제1 용량은 약 33 mg이고, 제2 용량은 약 33 mg이고;

제1 용량은 약 36 mg이고, 제2 용량은 약 36 mg이고;

제1 용량은 약 39 mg이고, 제2 용량은 약 39 mg이다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이다.

특정 실시양태에서, 운동 기능이 개선된다.

특정 실시양태에서, 치료는 삼킴을 개선시킨다.

상기 공보 단락 [0122] - [0152] (명세서 단락번호 <0249> - <0309>)에서의 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 어느 1개 이상과 조합될 수 있는 (조합이 상호 배타적이 아니라면) 실시양태가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0122] - [0152] (명세서 단락번호 <0249> - <0309>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하기 위한 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0122] - [0152] (명세서 단락번호 <0249> - <0309>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0122] - [0152] (명세서 단락번호 <0249> - <0309>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하는데 사용하기 위한 VMAT2 억제제를 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

1일량의 VMAT2 억제제의 투여를 포함하는, 헌팅톤병을 갖는 대상체에서 무도병을 감소시키고 운동 기능을 개선시키는 방법이 또한 제공된다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg, 약 48 mg, 약 54 mg, 약 60 mg, 약 66 mg, 약 72 mg 및 약 78 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg 및 약 48 mg으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이고;

제1 용량은 약 27 mg이고, 제2 용량은 약 27 mg이고;

제1 용량은 약 30 mg이고, 제2 용량은 약 30 mg이고;

제1 용량은 약 33 mg이고, 제2 용량은 약 33 mg이고;

제1 용량은 약 36 mg이고, 제2 용량은 약 36 mg이고;

제1 용량은 약 39 mg이고, 제2 용량은 약 39 mg이다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg 내지 약 78 mg이다. 특정 실시양태에서, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은 강한 CYP2D6 억제제를 공동으로 받는 대상체에 대해 약 48 mg 이하 또는 약 36 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 강한 CYP2D6 억제제는 플루옥세틴, 파록세틴, 부프로피온, 퀴니딘, 시나칼세트 및 리토나비르로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 강한 CYP2D6 억제제는 파록세틴, 플루옥세틴 및 부프로피온으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 운동 기능이 개선된다.

특정 실시양태에서, 치료는 삼킴을 개선시킨다.

상기 공보 단락 [0154] - [0173] (명세서 단락번호 <0311> - <0349>)에서의 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 어느 1개 이상과 조합될 수 있는 (조합이 상호 배타적이 아니라면) 실시양태가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0154] - [0173] (명세서 단락번호 <0311> - <0349>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 헌팅톤병을 갖는 대상체에서 무도병 및 운동 기능의 개선을 위한 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0154] - [0173] (명세서 단락번호 <0311> - <0349>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 헌팅톤병을 갖는 대상체에서 무도병 및 운동 기능의 개선을 위한 의약의 제조에서의 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0154] - [0173] (명세서 단락번호 <0311> - <0349>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 헌팅톤병을 갖는 대상체에서 무도병 및 운동 기능의 개선에 사용하기 위한 VMAT2 억제제를 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

약 1일량의 VMAT2 억제제의 투여를 포함하는, 헌팅톤병, 지연성 이상운동증 또는 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 기능을 개선시키는 방법이 또한 제공된다. 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 중수소 치환된 테트라베나진이다.

특정 실시양태에서, 대상체는 헌팅톤병을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 지연성 이상운동증을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 투렛 증후군을 갖는다.

특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 발베나진이다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이고;

제1 용량은 약 27 mg이고, 제2 용량은 약 27 mg이고;

제1 용량은 약 30 mg이고, 제2 용량은 약 30 mg이고;

제1 용량은 약 33 mg이고, 제2 용량은 약 33 mg이고;

제1 용량은 약 36 mg이고, 제2 용량은 약 36 mg이고;

제1 용량은 약 39 mg이고, 제2 용량은 약 39 mg이다.

특정 실시양태에서:

제1 용량은 약 6 mg이고, 제2 용량은 약 6 mg이고;

제1 용량은 약 9 mg이고, 제2 용량은 약 9 mg이고;

제1 용량은 약 12 mg이고, 제2 용량은 약 12 mg이고;

제1 용량은 약 15 mg이고, 제2 용량은 약 15 mg이고;

제1 용량은 약 18 mg이고, 제2 용량은 약 18 mg이고;

제1 용량은 약 21 mg이고, 제2 용량은 약 21 mg이고;

제1 용량은 약 24 mg이고, 제2 용량은 약 24 mg이다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg 내지 약 78 mg이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg, 약 48 mg, 약 54 mg, 약 60 mg, 약 66 mg, 약 72 mg 및 약 78 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg 및 약 48 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은 강한 CYP2D6 억제제를 공동으로 받는 대상체에 대해 약 48 mg 이하 또는 약 36 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 강한 CYP2D6 억제제는 플루옥세틴, 파록세틴, 부프로피온, 퀴니딘, 시나칼세트 및 리토나비르로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 강한 CYP2D6 억제제는 파록세틴, 플루옥세틴 및 부프로피온으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 운동 기능이 개선된다.

특정 실시양태에서, 치료는 삼킴을 개선시킨다.

상기 공보 단락 [0175] - [0196] (명세서 단락번호 <0351> - <0391>)에서의 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 어느 1개 이상과 조합될 수 있는 (조합이 상호 배타적이 아니라면) 실시양태가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0175] - [0196] (명세서 단락번호 <0351> - <0391>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 헌팅톤병, 지연성 이상운동증 또는 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 기능을 개선시키기 위한 듀테트라베나진 또는 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0175] - [0196] (명세서 단락번호 <0351> - <0391>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 헌팅톤병, 지연성 이상운동증 또는 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 기능을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 듀테트라베나진 또는 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0175] - [0196] (명세서 단락번호 <0351> - <0391>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 헌팅톤병, 지연성 이상운동증 또는 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 기능을 개선시키는데 사용하기 위한 듀테트라베나진 또는 VMAT2 억제제를 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

약 1일량의 듀테트라베나진의 투여를 포함하는, 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 또는 소리 틱을 감소시키는 방법이 또한 제공된다.

특정 실시양태에서, 틱은 운동 틱이다.

특정 실시양태에서, 틱은 소리 틱이다.

특정 실시양태에서, 대상체는 6 내지 16세이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 12 내지 18세이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 6 내지 18세이다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg 내지 약 48 mg이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg 및 약 48 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은 강한 CYP2D6 억제제를 공동으로 받는 대상체에 대해 약 48 mg 이하 또는 약 36 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 강한 CYP2D6 억제제는 플루옥세틴, 파록세틴, 부프로피온, 퀴니딘, 시나칼세트 및 리토나비르로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 강한 CYP2D6 억제제는 파록세틴, 플루옥세틴 및 부프로피온으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 식품과 함께 투여된다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 적어도 2회 용량으로 분할된다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 제1 용량 및 제2 용량으로 이루어진 2회 동일 용량으로 투여된다.

특정 실시양태에서, 운동 또는 소리 틱은 예일 전반적 틱 중증도 척도의 총 틱 점수에 의해 측정된 바와 같이 ≥25% 감소된다.

특정 실시양태에서, 운동 또는 소리 틱은 투렛 증후군 임상 전반적 인상 (TS-CGI)에서 2점 이상 감소된다.

특정 실시양태에서, 운동 또는 소리 틱은 투렛 증후군 환자 전반적 중증도 인상 (TS-PGIS)에서 1점 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 운동 또는 소리 틱은 투렛 증후군 환자 전반적 중증도 인상 (TS-PGIS)에서 2점 이상 감소된다.

특정 실시양태에서, 감소는 기준선으로부터 적어도 2주까지이다.

특정 실시양태에서, 감소는 기준선으로부터 적어도 4주까지이다. 특정 실시양태에서, 감소는 기준선으로부터 적어도 8주까지이다. 특정 실시양태에서, 감소는 기준선으로부터 적어도 12주까지이다.

상기 공보 단락 [0198] - [0211] (명세서 단락번호 <0393> - <0405>)에서의 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 어느 1개 이상과 조합될 수 있는 (조합이 상호 배타적이 아니라면) 실시양태가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0198] - [0211] (명세서 단락번호 <0393> - <0405>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 또는 소리 틱을 감소시키기 위한 듀테트라베나진 또는 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0198] - [0211] (명세서 단락번호 <0393> - <0405>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 또는 소리 틱을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 듀테트라베나진 또는 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0198] - [0211] (명세서 단락번호 <0393> - <0405>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 또는 소리 틱을 감소시키는데 사용하기 위한 듀테트라베나진 또는 VMAT2 억제제를 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

약 1일량의 듀테트라베나진의 투여를 포함하는, 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 및 소리 틱을 감소시키는 방법이 또한 제공된다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg 내지 약 48 mg이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 6 내지 48 mg이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg 및 약 48 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은 강한 CYP2D6 억제제를 공동으로 받는 대상체에 대해 약 48 mg 이하 또는 약 36 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 강한 CYP2D6 억제제는 플루옥세틴, 파록세틴, 부프로피온, 퀴니딘, 시나칼세트 및 리토나비르로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 강한 CYP2D6 억제제는 파록세틴, 플루옥세틴 및 부프로피온으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 운동 및 소리 틱은 예일 전반적 틱 중증도 척도의 총 틱 점수에 의해 측정된 바와 같이 ≥25% 감소된다.

특정 실시양태에서, 운동 또는 소리 틱은 투렛 증후군 임상 전반적 인상에서 2점 이상 감소된다.

특정 실시양태에서, 감소는 기준선으로부터 적어도 2주까지이다. 특정 실시양태에서, 감소는 기준선으로부터 적어도 4주까지이다. 특정 실시양태에서, 감소는 기준선으로부터 적어도 8주까지이다. 특정 실시양태에서, 감소는 기준선으로부터 적어도 12주까지이다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진은 듀테트라베나진의 플러스 이성질체 형태이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 플러스 이성질체 형태는 알파 이성질체이다.

상기 공보 단락 [0213] - [0223] (명세서 단락번호 <0407> - <0417>)에서의 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 어느 1개 이상과 조합될 수 있는 (조합이 상호 배타적이 아니라면) 실시양태가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0213] - [0223] (명세서 단락번호 <0407> - <0417>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 및 소리 틱을 감소시키기 위한 듀테트라베나진 또는 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0213] - [0223] (명세서 단락번호 <0407> - <0417>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 및 소리 틱을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 듀테트라베나진 또는 VMAT2 억제제의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0213] - [0223] (명세서 단락번호 <0407> - <0417>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 및 소리 틱을 감소시키는데 사용하기 위한 듀테트라베나진 또는 VMAT2 억제제를 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

약 1일량의 듀테트라베나진의 투여를 포함하는, 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 대상체의 투렛 증후군 환자 전반적 중증도 인상 (TS-PGIS)에 의해 측정된 바와 같은 틱 중증도를 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 다음을 포함한다: a) 1일량의 듀테트라베나진을 투여하는 단계; 및 b) 4주마다 적어도 1회, TS-PGIS를 사용하여 틱 중증도를 평가하는 단계. 추가 실시양태에서, 방법 추가적으로 다음을 포함한다: c) TS-PGIS를 사용하여 틱 중증도를 평가한 후, 듀테트라베나진의 1일량이 내약성 있는 경우에, 듀테트라베나진의 1일량을 적어도 6 mg/일 증가시키는 단계; d) TS-PGIS가 추가로 감소되지 않거나 또는 듀테트라베나진의 1일량이 내약성 있을 때까지 단계 b) 및 c)를 반복하는 단계; 및 e) 임의의 후속 양이 내약성 없는 경우에, 듀테트라베나진의 1일량을 6 mg/일 하향하여 감소시키는 단계.

특정 실시양태에서, 틱은 운동 틱이다.

특정 실시양태에서, 틱은 소리 틱이다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 6 내지 48 mg이다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 42 mg 및 약 48 mg으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 식품과 함께 투여된다.

특정 실시양태에서, 틱 중증도는 TS-PGIS를 사용하여 적어도 2주마다 평가된다. 특정 실시양태에서, 틱 중증도는 TS-PGIS를 사용하여 적어도 매주 평가된다. 특정 실시양태에서, 틱 중증도는 TS-PGIS를 사용하여 적어도 매월 평가된다. 특정 실시양태에서, 틱 중증도는 TS-PGIS를 사용하여 적어도 3개월마다 평가된다.

특정 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 2회 용량으로 분할된다.

상기 공보 단락 [0213] - [0234] (명세서 단락번호 <0407> - <0428>)에서의 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 어느 1개 이상과 조합될 수 있는 (조합이 상호 배타적이 아니라면) 실시양태가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0213] - [0234] (명세서 단락번호 <0407> - <0428>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체의 투렛 증후군 환자 전반적 중증도 인상 (TS-PGIS)에 의해 측정된 바와 같은 틱 중증도를 감소시키기 위한 듀테트라베나진의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0213] - [0234] (명세서 단락번호 <0407> - <0428>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체의 투렛 증후군 환자 전반적 중증도 인상 (TS-PGIS)에 의해 측정된 바와 같은 틱 중증도를 감소시키기 위한 제조에서의 듀테트라베나진의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0213] - [0234] (명세서 단락번호 <0407> - <0428>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 대상체의 투렛 증후군 환자 전반적 중증도 인상 (TS-PGIS)에 의해 측정된 바와 같은 틱 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 듀테트라베나진을 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

운동 장애를 갖는 인간 대상체에게 치료상 유효한 1일량의 듀테트라베나진을 하기: 무도병을 적어도 10% 감소시킴; 운동 기능을 적어도 10% 개선시킴; 신체 기능을 개선시킴; 삼킴을 개선시킴; 균형을 개선시킴; 지연성 이상운동증을 갖는 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 감소시킴; 운동 틱을 감소시킴; 음성/소리 틱을 감소시킴; 운동 및 음성/소리 틱을 감소시킴; 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 장애를 감소시킴; 투렛 증후군의 중증도를 감소시킴; 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 환자 전반적 중증도 인상을 감소시킴; 및 대상체의 환자 또는 임상 전반적 변화 인상을 많이 또는 매우 많이 개선시킴 중 1개 이상을 행하기에 충분한 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 불수의 운동의 제어를 유지하는 방법이 또한 제공된다.

특정 실시양태에서, 장애는 헌팅톤병, 지연성 이상운동증 및 투렛 증후군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 상기 각각의 종점에서의 개선은 하기와 같이 측정된다: 무도병의 감소는 통합 헌팅톤병 등급화 척도 (UHDRS) 또는 그의 하위척도에 의해 측정되고; 무도병의 감소는 UHDRS의 총 최대 무도병 (TMC) 점수에 의해 측정되고; 운동 기능의 개선은 UHDRS의 총 운동 점수 (TMS) 점수에 의해 측정되고; 신체 기능의 개선은 SF-36 신체 기능 척도에 의해 측정되고; 삼킴의 개선은 삼킴 장애 설문지 (SDQ)에 의해 측정되고; 균형의 개선은 베르그 균형 시험 (BBT)에 의해 측정되고; 지연성 이상운동증을 갖는 대상체에서 비정상적 불수의 운동의 감소는 AIMS에 의해 측정되고; 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 운동 틱의 감소는 YGTSS의 MTSS에 의해 측정되고; 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 음성/소리 틱의 감소는 YGTSS의 VTSS에 의해 측정되고; 총 (운동 및 음성/소리) 틱의 감소는 YGTSS의 TTS에 의해 측정되고; 장애의 감소는 YGTSS의 장애 점수에 의해 측정되고; 투렛 증후군의 중증도의 감소는 YGTSS의 전반적 중증도 점수에 의해 측정되고; 투렛 증후군을 갖는 대상체에서 환자 전반적 중증도 인상의 감소는 TS-PGIS에 의해 측정된다.

특정 실시양태에서, 충분한 기간은 적어도 4주이다. 특정 실시양태에서, 충분한 기간은 적어도 8주이다. 특정 실시양태에서, 충분한 기간은 적어도 12주이다.

특정 실시양태에서, 관련 측정 또는 측정들에서의 감소 또는 개선은 기준선에 비해 적어도 10%만큼이다. 특정 실시양태에서, 관련 측정 또는 측정들 중 적어도 1개에서의 감소 또는 개선은 기준선에 비해 적어도 20%만큼이다. 특정 실시양태에서, 관련 측정 또는 측정들 중 적어도 1개에서의 감소 또는 개선은 기준선에 비해 적어도 30%만큼이다. 특정 실시양태에서, 관련 측정 또는 측정들 중 적어도 1개에서의 감소 또는 개선은 기준선에 비해 적어도 40%만큼이다. 특정 실시양태에서, 관련 측정 또는 측정들 중 적어도 1개에서의 감소 또는 개선은 기준선에 비해 적어도 50%만큼이다.

특정 실시양태에서, 장애는 헌팅톤병이다. 특정 실시양태에서, 비정상적 불수의 운동은 헌팅톤병과 연관된 무도병이다.

특정 실시양태에서, 장애는 지연성 이상운동증이다.

특정 실시양태에서, 장애는 투렛 증후군이다. 특정 실시양태에서, 비정상적 불수의 운동은 투렛 증후군과 연관된 틱이다.

상기 공보 단락 [0238] - [0246] (명세서 단락번호 <0432> - <0440>)에서의 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 어느 1개 이상과 조합될 수 있는 (조합이 상호 배타적이 아니라면) 실시양태가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0238] - [0246] (명세서 단락번호 <0432> - <0440>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 운동 장애를 갖는 인간 대상체에서 비정상적 불수의 운동의 제어를 유지하기 위한 듀테트라베나진의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0238] - [0246] (명세서 단락번호 <0432> - <0440>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 운동 장애를 갖는 인간 대상체의 비정상적 불수의 운동의 제어를 유지하기 위한 의약의 제조에서의 듀테트라베나진의 용도가 또한 제공된다. 본원 또는 상기 공보 단락 [0238] - [0246] (명세서 단락번호 <0432> - <0440>)에서의 상기 임의의 실시양태에 제시된 바와 같이, 운동 장애를 갖는 인간 대상체에서 비정상적 불수의 운동의 제어를 유지하기 위한 듀테트라베나진을 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

조성물

1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀린인 테트라베나진 (니토만, 제나진, Ro 1-9569)은 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제이다. 테트라베나진은 통상적으로 헌팅톤병의 치료를 위해 처방된다 (Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; 및 Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17). 테트라베나진은 메톡시 기의 O-탈메틸화 뿐만 아니라 이소부틸 기의 히드록실화를 포함한 광범위한 산화적 대사에 적용된다 (Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655). 테트라베나진의 투여와 연관된 유해 효과는 신경이완제 악성 증후군, 졸음, 피로, 신경과민, 불안, 불면증, 초조, 혼란, 기립성 저혈압, 오심, 어지럼증, 우울증 및 파킨슨증을 포함한다.

테트라베나진

중수소 농축 테트라베나진 유사체

d₆-테트라베나진 (동등하게, 듀테트라베나진, SD-809, 또는 DTBZ)은 현재 임상 개발 중인 테트라베나진의 중수소화 유사체이다. US 8,524,733, US 20100130480, 및 US 20120003330.

d₆-테트라베나진

(RR, SS)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-d₃)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온

듀테트라베나진을 사용하는 본원에 개시된 모든 방법 및 조성물에서, 듀테트라베나진은 D로 지정된 각각의 위치에서 적어도 90%의 중수소 농축을 갖는 제약 조성물의 일부로서 투여 또는 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 D로 지정된 각각의 위치에서 적어도 95%의 중수소 농축을 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물은 D로 지정된 각각의 위치에서 적어도 98%의 중수소 농축을 갖는다.

인간에서, 하기 제시된 바와 같이, d₆-테트라베나진은 간에서 (비-동위원소 농축 테트라베나진으로와 유사하게) 하기 구조를 갖는 (+ 이성질체가 제시됨) d₆-α-HTBZ 및 d₆-β-HTBZ로서 (+ 및 - 이성질체의 혼합물로서) 지칭되는 주요 활성 디히드로테트라베나진 (HTBZ) 대사물로 신속하게 및 광범위하게 전환된다. 이들 대사물은 임상 효능을 유도하는 것으로 여겨진다.

중수소 치환된 테트라베나진은, 상기 개시된 듀테트라베나진에 추가로, US 8,524,733, US 20100130480 및 US 20120003330, 및 2014년 11월 14일에 출원된 PCT/US2014/066740에 개시된 바와 같은 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 하기 구조 화학식으로 주어진다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 I 또는 그의 염, 용매화물 또는 전구약물을 갖는다:

<화학식 I>

여기서

R₁-R₂₇은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁-R₂₇ 중 적어도 1개는 중수소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 I은 그의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 II 또는 그의 염을 갖는다:

<화학식 II>

여기서

R₂₈-R₄₆ 및 R₄₈-R₅₆은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₄₇은 수소, 중수소, -C(O)O-알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬, 또는 생리학적 조건 하에 절단가능한 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 C_1-6알킬은 -NH-C(NH)NH₂, -CO₂H, -CO₂알킬, -SH, -C(O)NH₂, -NH₂, 페닐, -OH, 4-히드록시페닐, 이미다졸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 R₄₆ 치환기는 추가로 중수소로 임의로 치환되고;

R₂₈-R₅₆ 중 적어도 1개는 중수소이거나 또는 중수소를 함유한다.

특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 알파 입체화학을 갖는다.

추가 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 베타 입체화학을 갖는다.

추가 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 알파 및 베타 입체이성질체의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 알파/베타 입체이성질체의 비는 적어도 100:1, 적어도 50:1, 적어도 20:1, 적어도 10:1, 적어도 5:1, 적어도 4:1, 적어도 3:1, 또는 적어도 2:1이다. 추가 실시양태에서, 베타/알파 입체이성질체의 비는 적어도 100:1, 적어도 50:1, 적어도 20:1, 적어도 10:1, 적어도 5:1, 적어도 4:1, 적어도 3:1, 또는 적어도 2:1이다.

특정 실시양태에서, R₅₀-R₅₆이 중수소인 경우에, R₁-R₄₉ 중 적어도 1개는 중수소이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 III 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물을 갖는다:

<화학식 III>

여기서

R₅₇-R₈₃은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅₇-R₈₃ 중 적어도 1개는 중수소이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 IV 또는 그의 염, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 갖는다:

<화학식 IV>

여기서

R₈₄-R₁₁₀은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₈₄-R₁₁₀ 중 적어도 1개는 중수소이다.

중수소 치환된 테트라베나진 대사물은 상기 개시된 d₆-α-HTBZ 및 d₆-β-HTBZ에 추가로, 하기 구조 화학식에 개시된 화합물을 포함한다.

용어 "알파-디히드로테트라베나진", "α-디히드로테트라베나진", 또는 디히드로테트라베나진에 적용된 용어 "알파" 또는 "알파 입체이성질체" 또는 기호 "α"는 하기 제시된 구조 화학식을 갖는 디히드로테트라베나진 입체이성질체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물을 지칭한다:

(+)-알파-디히드로테트라베나진 (-)-알파-디히드로테트라베나진.

화학식 II의 화합물에 적용된 용어 "알파" 또는 "알파 입체이성질체" 또는 기호 "α"는 하기 제시된 화학식 II의 화합물의 입체이성질체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물을 지칭한다:

용어 "베타-디히드로테트라베나진", "β-디히드로테트라베나진", 또는 디히드로테트라베나진에 적용된 용어 "베타" 또는 "베타 입체이성질체" 또는 기호 "β"는 하기 제시된 구조 화학식을 갖는 디히드로테트라베나진 입체이성질체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물을 지칭한다:

(+)-베타-디히드로테트라베나진 (-)-베타-디히드로테트라베나진.

화학식 II의 화합물에 적용된 용어 "베타" 또는 "베타 입체이성질체" 또는 기호 "β"는 하기 제시된 화학식 II의 화합물의 입체이성질체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물을 지칭한다:

용어 "3S,11bS 거울상이성질체" 또는 용어 "3R,11bR 거울상이성질체"는 하기 제시된 구조 화학식을 갖는 d₆-테트라베나진 M4 대사물 입체이성질체 중 어느 하나를 지칭한다:

(3S, 11bS)-거울상이성질체 (3R, 11bR)-거울상이성질체.

특정 실시양태에서, 화학 구조는 3S,11bS 거울상이성질체 또는 3R,11bR 거울상이성질체로서 도시될 수 있지만, 본 명세서의 텍스트는 3S,11bS 거울상이성질체, 3R,11bR 거울상이성질체, 그의 라세미 혼합물을 나타낼 수 있거나, 또는 상기 모두를 기재하는 것으로 의도될 수 있다.

용어 "(3S, 11bS)-거울상이성질체" 또는 "(3R, 11bR)-거울상이성질체" 또는 화학식 I의 화합물에 적용된 바와 같은 것은 하기 제시된 화학식 III의 화합물의 입체이성질체 중 어느 하나를 지칭한다:

(3S, 11bS)-거울상이성질체

(3R, 11bR)-거울상이성질체.

용어 "부분입체이성질체의 혼합물"은 하기 제시된 구조 화학식을 갖는 d₆-테트라베나진 M1 대사물 입체이성질체 중 어느 하나를 지칭한다:

특정 실시양태에서, 화학 구조는 상기 제시된 부분입체이성질체 중 하나로서 도시될 수 있지만, 본 명세서의 텍스트는 각각의 개별 부분입체이성질체 또는 그의 혼합물을 나타낼 수 있거나, 또는 상기 모두를 기재하는 것으로 의도될 수 있다.

화학식 IV의 화합물에 적용된 용어 "부분입체이성질체의 혼합물"은 하기 제시된 화학식 IV의 화합물의 입체이성질체의 혼합물을 지칭한다:

추가의 중수소 농축된 테트라베나진 유사체는 발베나진의 유사체를 포함한다. 발베나진 (NBI-98854, CAS # 1025504-59-9, (S)-(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트)은 VMAT2 억제제이다. 발베나진은 지연성 이상운동증을 포함한 운동 장애의 치료에 대해 현재 연구중이다. WO 2008058261; WO 2011153157; 및 US 8,039,627. (+)-α-디히드로테트라베나진의 발린 에스테르인 발베나진은 인간에서, 현재 헌팅톤병의 치료를 위해 사용되는 테트라베나진의 활성 대사물인 (+)-α-디히드로테트라베나진으로 천천히 가수분해된다. 문헌 [Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; 및 Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17].

발베나진

발베나진의 발린 에스테르의 가수분해에 의해 형성된 디히드로테트라베나진은 메톡시 기의 O-탈메틸화 뿐만 아니라 이소부틸 기의 히드록실화를 포함한 광범위한 산화적 대사에 적용된다 (Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655). 발베나진의 투여와 잠재적으로 연관된 유해 효과는 신경이완제 악성 증후군, 졸음, 피로, 신경과민, 불안, 불면증, 초조, 혼란, 기립성 저혈압, 오심, 어지럼증, 우울증 및 파킨슨증을 포함한다.

발베나진의 중수소-치환된 유사체는 WO2014120654에 개시된 바와 같은 것을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 하기 화학식에 주어진다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 I 또는 그의 염을 갖는다:

<화학식 V>

여기서

R₁-R₁₉ 및 R₂₁-R₂₉는 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂₀은 수소, 중수소, -C(O)O-알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬, 또는 생리학적 조건 하에 절단가능한 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 C_1-6알킬은 -NH-C(NH)NH₂, -CO₂H, -CO₂알킬, -SH, -C(O)NH₂, -NH₂, 페닐, -OH, 4-히드록시페닐, 이미다졸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 R₂₀ 치환기는 추가로 중수소로 임의로 치환되고;

R₁-R₂₉ 중 적어도 1개는 중수소이거나 또는 중수소를 함유한다.

특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 (+)-알파 입체화학을 갖는다.

특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 (-)-알파 입체화학을 갖는다.

추가 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 (+)-베타 입체화학을 갖는다.

추가 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 (-)-베타 입체화학을 갖는다.

추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 알파 및 베타 입체이성질체의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 알파/베타 입체이성질체의 비는 적어도 100:1, 적어도 50:1, 적어도 20:1, 적어도 10:1, 적어도 5:1, 적어도 4:1, 적어도 3:1, 또는 적어도 2:1이다. 추가 실시양태에서, 베타/알파 입체이성질체의 비는 적어도 100:1, 적어도 50:1, 적어도 20:1, 적어도 10:1, 적어도 5:1, 적어도 4:1, 적어도 3:1, 또는 적어도 2:1이다.

특정 실시양태에서, 구조 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:

<화학식 VI>

여기서

R₁-R₁₉ 및 R₂₁-R₃₉는 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁-R₁₉ 및 R₂₁-R₃₉ 중 적어도 1개는 중수소이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 VII 또는 그의 염 또는 입체이성질체를 갖는다:

<화학식 VII>

여기서

R₂₀은 -C(O)O-알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬, 또는 생리학적 조건 하에 절단가능한 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 C_1-6알킬은 -NH-C(NH)NH₂, -CO₂H, -CO₂알킬, -SH, -C(O)NH₂, -NH₂, 페닐, -OH, 4-히드록시페닐, 이미다졸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 R₂₀ 치환기는 추가로 중수소로 임의로 치환된다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한 탄소에 대해 ¹³C 또는 ¹⁴C, 황에 대해 ³³S, ³⁴S 또는 ³⁶S, 질소에 대해 ¹⁵N, 및 산소에 대해 ¹⁷O 또는 ¹⁸O를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다른 원소에 대해 보다 덜 보편적인 동위원소를 함유할 수 있다.

중수소 동역학적 동위원소 효과

중수소 (D)는 그의 핵에 양성자 및 중성자 둘 다를 함유하는, 수소 (H)의 자연 발생 비-방사성 안정성 동위원소이다. 중성자의 존재는 H와 비교하였을 때 D의 질량을 2배로 하며, 이는 차례로 C-H 공유 결합과 비교하여 C-D 공유 결합의 진동수를 증가시킨다. 공유 결합의 진동수의 증가는 그 결합을 파괴하는데 요구되는 활성화 에너지의 증가 및 결과적으로 결합 강도의 증가를 유발한다. 이 증가된 공유 결합 강도는 특정 경우에서 공유 결합 절단의 동역학을 변경시켜 동역학적 동위원소 효과 (KIE)로 공지된 것을 유발할 수 있다. 공유 결합 절단의 다양한 양자 기계적 측면을 수반하는 특정 구체적 조건 하에서, 공유 C-H 결합을 공유 C-D 결합으로 대체하는 것은 의미있는 중수소 KIE를 유발할 수 있다. CYP450 기질인 약물에 대한 큰 중수소 KIE는 특정 경우에서 상기 약물의 약동학적 파라미터의 개선으로 이어질 수 있으며, 이는 잠재적으로 중수소화 및 비-중수소화 약물 사이의 차별을 가져올 수 있다. 듀테트라베나진 내 공유 C-D 결합은 협력하여 작용하는 다수의 화학적 및 생물학적 기준을 충족하여, 테트라베나진과 비교하여 듀테트라베나진의 활성 대사물의 O-탈메틸화를 둔화시키는데 충분히 큰 중수소 KIE를 제공한다. 이 중수소 KIE의 크기는 선험적으로 예측될 수 없었고, 따라서 테트라베나진 내 C-H 공유 결합을 C-D 공유 결합으로 대체하는 것이 주목할 만하고/거나 개선된 생물학적 차이로 이어일지 여부를 사전에 알기란 가능하지 않았다는 것을 주목하는 것이 중요하다.

듀테트라베나진 또는 d₆-테트라베나진은 VMAT2 억제제이다.

d₆-테트라베나진에서, 6개의 수소 원자는 상기 도면에 제시된 바와 같이 중수소 원자로 대체된다. d₆-테트라베나진이 안정한 공유 결합을 형성하고, 그의 트리듀테로메틸 기 (-CD₃)가 메틸 기 (-CH₃)와 비교하여 상기 결합의 구별이나 자격이 없는 공유 결합된 안정한 모이어티라는 실질적인 증거가 존재한다.

첫째로, C-D 결합의 공유 성질은 분광학적 방법, 예컨대 적외선 (IR) 분광분석법에 의해 확립될 수 있다. 대략 2000-2300 cm-1에서의 C-D 스트레치의 특징적 IR 흡수 (Miller and Corcelli, 2009)가 종종 단백질 연구를 위해 부위-특이적 및 비-섭동 프로브로서 연구자에 의해 사용된다 (Miller and Corcelli, 2009; Zimmermann et al., 2011). d₆-테트라베나진은 C-D 스트레치에 기인하는 2060-2250 cm-1에서의 특유한 IR 흡수를 갖는다. 이들 흡수 밴드는 테트라베나진의 비-중수소화 형태의 IR 스펙트럼에는 부재한다.

두번째로, d₆-테트라베나진은 테트라베나진의 염 형태가 아니다. 듀테트라베나진의 질량 스펙트럼은 m/z 324.18 [M+1]에서의 양성자화 분자 이온을 나타낸다. 이는 무손상 분자로서의 d₆-테트라베나진의 예측된 질량수와 일치한다.

세번째로, d₆-테트라베나진 내 중수소 원자는 정상 생리학적 조건 하에서 수소와 교환되지 않는다. 비-공액 지방족 C-H 결합의 pKa는 45-50의 범위이며, 이는 평형에서 비-해리 종에 대한 해리 종의 비가 10-45 미만이라는 것을 의미한다. 비교하면, 테트라베나진의 메톡시 기의 C-H 결합, 및 확장하면, d₆-테트라베나진의 메톡시 기의 C-D 결합은, 훨씬 덜 산성이며 pKa 값이 50에 근접한다. 이는 듀테트라베나진 내 임의의 중수소 원자가 잠재적으로 수소 원자와 교환되기 시작할 수 있기 전에 수용액의 pH를 45 초과로 증가시킬 필요가 있을 것임을 의미한다.

최종적으로, d₆-테트라베나진 또는 듀테트라베나진은 임상 연구에서 인간에게 투여되었으며, 다중 효소적 과정을 사용한 다양한 시험관내 인큐베이션에 적용되었다. 공지된 활성 대사물 뿐만 아니라 추가의 하류 대사물이 시험관내 인큐베이션에서 및/또는 인간 혈장에서 LC/MS/MS 방법에 의해 모니터링되었다. 이들 대사물은 예상된 트리듀테로메틸 기 (-CD₃)를 함유하도록 합성 및 확인되었으며, 이는 듀테트라베나진 내 공유 C-D 결합이 안정하고, 듀테트라베나진의 하류 대사물로 전달된다는 것을 확인시켜 준다. 듀테트라베나진은 d₀-테트라베나진과 비교하여 차별화된 약동학 프로파일을 갖는다.

중수소 동역학적 동위원소 효과 (KIE)로 인해, 소분자 약물에서의 공유 C-H 결합 내 H를 D로 대체하는 것은 효소, 예컨대 시토크롬 P450 동종효소 (CYP450)에 의한 절단에 보다 많은 에너지를 요구함으로써 약물의 대사를 감쇠시키는 잠재력을 갖는다 (Baillie, 1981). 중수소 KIE의 크기는 파괴되는 C-H 결합의 성질 및 상기 결합의 절단이 CYP 동종효소에 의한 약물의 산화적 대사에서의 속도-제한 단계인지 여부에 따라 달라진다.

이 방식으로 대사를 감쇠시킴으로써, 제거 반감기 (t_1/2), 노출 (AUC [혈장 수준-시간 곡선하 면적]) 및 피크 혈장 농도 (Cmax)는 약물의 비-중수소화 형태에 비해 변경될 수 있다 (Kushner et al., 1999; Baillie, 1981). 약물 내 특정 위치에서의 H를 D로 치환하는 것은 또한 중수소화 모 약물의 중수소 함유 대사물의 파괴를 감쇠시키는 잠재력을 갖는다. 주요 산화적 대사 부위의 많은 중수소 치환은 어떠한 효과도 나타내지 않으며; 따라서 중수소화가 생체내에서 잠재적으로 관련된 결과를 갖는지 여부를 결정하는데 경험적 데이터가 요구된다. 테트라베나진은 CYP450 효소에 의한 산화적 대사에 적용되는 수많은 C-H 공유 결합을 함유한다. 상기 모든 이유로, 보다 긴 반감기를 갖는 의약은 보다 큰 효능, 보다 우수한 안전성 및 내약성, 개선된 삶의 질, 및 장기적으로 비용 절감의 잠재력을 가져올 수 있다. 다양한 중수소화 패턴은 (a) 원치않는 대사물을 감소 또는 제거하는데, (b) 모 약물의 반감기를 증가시키는데, (c) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 수를 감소시키는데, (d) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 양을 감소시키는데, (e) 활성 대사물이 형성되는 경우에 그의 형성을 증가시키는데, (f) 특정 조직에서의 유해 대사물의 생산을 감소시키는데, 및/또는 (g) 다제약요법이 의도적이든지 아니든지 간에 다제약요법에 대해 보다 효과적인 약물 및/또는 보다 안전한 약물을 생성하는데 사용될 수 있다. 중수소 접근법은 테트라베나진의 대사를 둔화시키고 환자간 가변성을 감쇠시키는 능력을 입증하였다.

약어 및 정의

본 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 본원에 사용된 다수의 용어 및 약어가 하기와 같이 정의된다:

본원에 인용된 모든 공개 및 참고문헌은 명백하게 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 포함된 공개 또는 참고문헌 둘 다에서 발견된 임의의 유사하거나 동일한 용어 및 본 명세서에 명백하게 제시되거나 정의된 그러한 용어에 관하여, 본 명세서에 명백하게 제시된 그러한 용어 정의 또는 의미가 모든 면에서 우선할 것이다.

단수 형태는 구체적으로 언급되지 않는 한 복수 지시대상을 지칭할 수 있다.

값의 범위가 개시되고 표기법 "n1에서 ... n2로" 또는 "n1-n2"가 사용되며, 여기서 n1 및 n2가 숫자인 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 이 표기법은 숫자 자체 및 이들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 양끝 값을 포함하여 그 사이의 정수일 수 있거나 또는 그 사이의 연속수일 수 있다.

용어 "및/또는"은 2개 이상의 항목의 목록에 사용되는 경우에, 열거된 항목 중 어느 1개가 그 자체로 또는 열거된 항목 중 어느 1개 이상과 조합되어 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 표현 "A 및/또는 B"는 A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 다, 즉 A 단독, B 단독, 또는 A 및 B의 조합을 의미하는 것으로 의도된다. 표현 "A, B 및/또는 C"는 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B의 조합, A 및 C의 조합, B 및 C의 조합, 또는 A, B 및 C의 조합을 의미하는 것으로 의도된다.

화합물의 양, 용량, 시간, 온도 등과 같은 측정가능한 값을 지칭하는 경우에 본원에 사용된 용어 "약"은 명시된 양의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5% 또는 심지어 0.1%의 변동을 포괄하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "비정상적"은 정상 활성 또는 특색과 상이한 활성 또는 특색을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "비정상적 근육 활동"은 건강한 대상체에서의 근육 활동과 상이한 근육 활동을 지칭한다. 비정상적 활동은 정상 활동과 비교하여 감소 또는 증가될 수 있다. 근육 활동의 증가는 과도한 비정상적 운동, 과도한 정상 운동, 또는 둘 다의 조합을 유발할 수 있다.

용어 "유해 사건" ("AE")은 약물이 투여된 환자에서 이 치료와 인과 관계를 갖는지 여부에 상관없이 임의의 불리한 의학적 사건을 의미한다. 따라서, 유해 사건은 연구 약물과 관련된 것으로 간주되든지 아니든지 간에, 이 연구의 과정 동안 중증도를 발달 또는 악화시키는 임의의 불리한 및 의도되지 않은 신체 징후, 증상 또는 실험힐 파라미터, 또는 연구 중인 질환 또는 임의의 공동 질환의 유의한 악화일 수 있다. 새로운 상태 또는 기존 상태의 악화는 유해 사건으로 간주될 것이다. 연구 진입 전에 존재하며 이 연구 동안 악화되지 않은 안정한 만성 상태 (예컨대 관절염)는 유해 사건으로 간주되지 않을 것이다. 경도 AE는 대상체의 활동을 제한하지 않는 것이고; 중등도 AE는 일상 활동의 일부 제한을 유발하는 것이고; 중증 AE는 대상체가 일상 활동을 수행할 수 없게 하는 것이다.

"치료-관련 유해 사건"은 의사 또는 임상의의 판단으로 투여된 약물과 관련된 유해 사건이다. 이러한 결정은, 종종 예/아니오 질문으로 축소되는 것이 아니라, 투여에 대한 사건 징후의 근사도, 약물 용량의 중단 또는 감소시에 AE의 소멸, 및 다른 요인 (예를 들어, 기존 상태, 환경 요인 등)으로는 AE를 설명하지 못하는 것을 포함하여, AE가 치료-관련된 것일 가능성이 다소 존재하는 연속체에 놓여 있을 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "CYP2D6 억제제"는 CYP2D6을 억제하여 그것이 다른 기질 화합물을 대사하는데 이용가능하지 않게 만드는 약물을 지칭하며; CYP2D6에 의해 대사되는 약물과 CYP2D6 억제제와의 공-투여는 주의깊게 수행되어야 하고, 약물의 혈장 농도가 종종 그러한 것처럼 종종 감소된 투여량으로 수행되어야 한다. CYP2D6 억제제는 아미오다론, 셀레콕시브, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시메티딘, 시탈로프람, 클로미프라민, 코데인, 델라비르딘, 데시프라민, 덱스트로프로폭시펜, 딜티아젬, 독소루비신, 엔타카폰 (고용량), 플루옥세틴, 플루페나진, 플루복사민, 할로페리돌, 라베탈롤, 로벨린, 로무스틴, 메타돈, 미베프라딜, 모클로베미드, 노르툴록셀린, 파록세틴, 페르페나진, 프로파페논, 퀴나크린, 퀴니딘, 라니티딘, 리스페리돈, 리토나비르, 세르틴돌, 세르트랄린, 티오리다진, 발프로산, 벤라팍신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 요힘빈을 포함한다. 강한 CYP2D6 억제제는 플루옥세틴, 파록세틴, 부프로피온, 퀴니딘, 시나칼세트 및 리토나비르를 포함한다.

비정상적 근육 활동 또는 비정상적 불수의 운동 (예를 들어, 무도병)의 제어와 관련하여 본원에 사용된 용어 "도"는 "수준"과 동의어인 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "장애"는 용어 "질환", "증후군" 및 "상태" (의학적 상태에서와 같은)와, 모두가 정상 기능을 손상시키는 인간 또는 동물의 신체 또는 그의 일부 중 하나의 비정상적 상태를 반영한다는 점에서, 일반적으로 동의어로 의도되고 상호교환가능하게 사용되며, 전형적으로 징후 및 증상을 구별함으로써 분명해진다.

용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애 또는 장애와 연관된 증상 중 1종 이상을 완화 또는 제거하는 것; 또는 장애의 원인(들) 자체를 완화 또는 근절하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 장애의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애 및/또는 그의 수반되는 증상의 발병을 지연 또는 불가능하게 하거나, 대상체가 장애를 얻는 것을 막거나, 또는 대상체가 장애를 얻을 위험성을 감소시키는 방법을 지칭한다.

용어 "내약성 있는" 및 "내약성"은 중수소-치환된 테트라베나진 (예를 들어, 듀테트라베나진) 또는 다른 약물 (예를 들어, 중수소-치환된 VMAT 억제제 또는 발베나진)의 그러한 양이 환자에서 유해 사건, 예컨대 졸림, 과민성, 피로, 구토 및 오심의 낮은 비율을 나타내고 유해 사건이 중수소 치환된 테트라베나진 또는 다른 약물의 용량 감소, 중수소 치환된 테트라베나진 또는 다른 약물의 중단, 또는 약물 중수소 치환된 테트라베나진 또는 다른 약물의 철회를 유도하지 않는 것을 지칭한다. 중수소 치환된 테트라베나진은 또한 질환 또는 상태, 예컨대 헌팅톤병, 지연성 이상운동증 또는 투렛 증후군을 갖는 환자에서 임의의 기저 증상, 예컨대 우울증, 불안, 자살경향성, 파킨슨증이 악화되지 않는 경우에 내약성 있는 것으로 간주된다. 내약성 있는 및 내약성은 또한 듀테트라베나진 (또는 적용가능한 경우에 다른 약물)의 그러한 양이, 예를 들어 유해 효과로 인한 규칙적 (예를 들어, 1일) 용량의 하향 조정 또는 용량의 중단을 필요로 하지 않는 것을 지칭할 것이다. 내약성 있는 양은 질환 경과 또는 치료 과정에 걸쳐 대상체 사이에서 및 또한 대상체 내에서 달라질 수 있다.

대상체에서 비정상적 근육 활동 또는 비정상적 불수의 운동 (예를 들어, 무도병)의 제어와 관련하여 본원에 사용된 용어 "적절한"은 제어의 수준이 대상체에 대해 관찰가능하고 만족스러운 것을 지칭한다. 임상의, 조사자는 대상체와 협의하여, 비정상적 근육 활동 또는 비정상적 불수의 운동 (예를 들어, 무도병)의 제어의 적절한 수준이 달성된 때를 결정할 것이다. 전형적으로, 소정 양의 약물에 의해 제공된 비정상적 근육 활동 또는 비정상적 불수의 운동의 제어의 수준의 적절성은 그 양의 내약성에 의해 영향을 받을 것이고, 종종 관찰가능한 제어의 증가를 생성하는 최대 내약 양 ("최적" 양)일 것이다. 듀테트라베나진의 양은, 무도병의 적절한 제어가 있거나, 대상체가 프로토콜 정의된 "임상적으로 유의한" 유해 사건 (연구 의약과 관련되어 있으며 a) 강도가 중등도 또는 중증이거나 또는 b) 심각한 유해 사건 (SAE)에 대한 기준을 충족하는 것으로 정의됨)을 경험하거나, 또는 최대 허용가능한 용량에 도달할 때까지, 매주 기준으로 증가될 수 있다. 적절한 수준은 질환 경과 또는 치료 과정에 걸쳐 대상체 사이에서 및 또한 대상체 내에서 달라질 수 있다.

대상체 또는 대상체들에서 화합물을 사용한 치료에 의해 일부 품질을 감소시키고, 개선시키는 등의 수준, 정도 또는 양과 관련하여 사용된 어구 "개선시키다", "에 의해 개선된", "감소시키다", "에 의해 감소된" 등은 비치료 대상체 또는 대상체들과 비교한 것으로 의도된다. 대안적으로, 명백하게 그렇게 언급된 경우에, 이들 어구는 표준 관리로 치료된 대상체 또는 대상체들과 비교한 것일 수 있다. 이러한 측정은 관련 기술분야에 공지된 관련 척도 또는 평가 (예를 들어, 장애-제어 및/또는 장애-근절 종점 척도 및 리커트 척도의 본원에 제공된 예)를 참조하여 이루어질 수 있다.

본원에 사용된 용어 "비정상적 불수의 운동"은 운동 장애와 연관되거나 또는 그에 의해 유발된 불수의 운동을 포함한다.

용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (예를 들어, 래트, 마우스, 저빌, 햄스터, 페릿 등), 토끼류, 돼지 (예를 들어, 돼지, 소형 돼지), 말, 개, 고양이 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간 환자와 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

GTS-QOL은 2개의 부분으로 이루어진다. 제1 부분은 전형적으로 어떻게 틱이 대상체의 삶에 영향을 미치는지 다양한 측면의 27개의 질문 평가이며, 각각은 문제 없음, 경미한 문제, 중간 정도의 문제, 현저한 문제, 또는 심한 문제의 5지선다 척도로 평가된다. 이들 측면의 일부를 조합한 하위척도는, 예컨대, 예를 들어 신체/일상 생활 활동 (ADL) 하위척도에 초점이 맞추어져 있을 수 있다. 제2 부분은 대상체의 삶 만족도의 간단한 평가이며, 여기서 100은 매우 만족이고, 0은 매우 불만족이다.

SF-36 신체 기능 점수. SF-36은 건강-관련 삶의 질을 평가하는데 사용되는 36개의 질문을 갖는 단축-서식 건강 조사이다 (Ware, 1996). SF-36은 특정 집단을 비교하고 다양한 질환의 상대적 부담을 비교하는데 유용하였다. SF-36은 HD 환자에서 평가되었고, 강건한 구축 타당성 및 시험-재시험 신뢰성을 갖는 것으로 제시되었으며, 또한 연령-매칭 대조군 및 10-항목 신체 기능 척도에 대한 규준 데이터와 식별될 수 있었다 (Ho, 2004). 전체 SF-36이 이 연구에서 관리되었지만, 신체 기능 척도 (또한 PF-10으로 공지됨)가 주요 2차 종점으로서 분석되었다. 신체 기능 척도는 대상체의 인지된 건강-관련 제한을 신체 활동으로 검사하는 SF-36의 10-항목 하위세트이다. SF-36 신체 기능 점수는 대상체가 일상적인 신체 활동, 예컨대 걷기, 계단 오르기, 목욕하기 또는 입기를 수행하는 그의 능력을 평가하는 10-항목 척도이다. 기본 운동 기능, 보행 및 걷기를 방해하는 무도병의 잠재력을 고려하면, 보다 손상된 기능을 갖는 대상체가 이 측정에서 보다 큰 이익을 경험할 것임은 예상치 못한 것이 아니다.

투렛 증후군 환자 전반적 중증도 인상 (TS-PGIS)은 신규 5-점 척도이며, 여기서 1은 틱이 없음을 나타내고, 2는 경도 틱을 나타내고 (고통스럽지 않거나, 뚜렷하지 않거나, 또는 일상 생활을 방해하지 않음), 3은 중등도 틱을 나타내고 (고통스럽고, 뚜렷하고, 때때로 일상 생활을 방해할 수 있음), 4는 현저한 틱을 나타내고 (매우 고통스럽고, 뚜렷하고, 일상 생활을 방해함), 5는 중증 틱을 나타낸다 (심하게 고통스럽고, 항상 뚜렷하고, 대부분의 일상 활동을 막음).

틱-부재 간격은 5-점 척도이며, 여기서 1은 마지막 틱 이후로 적어도 1일의 간격을 나타내고, 2는 마지막 틱 이후로 6시간 내지 1일 미만의 간격을 나타내고, 3은 마지막 틱 이후로 1시간 내지 6시간 미만의 간격을 나타내고, 4는 마지막 틱 이후로 5분 내지 1시간 미만의 간격을 나타내고, 5는 마지막 틱 이후로 5분 미만을 나타낸다.

TS-CGI는 임상의에 점수화된 7-점 척도이며, 여기서 1은 정상 또는 틱이 없음을 나타내고, 2는 틱이 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있음을 나타내고, 3은 뚜렷할 수 있거나 뚜렷하지 않을 수 있고, 개체에게 주의를 환기시키지 않을 것이고, 고통 또는 장애 없음과 연관되는 경도의 관찰가능한 운동 및/또는 소리 틱을 나타내고, 4는 항상 뚜렷할 것이고, 개체에게 주의를 환기시킬 것이고, 일부 고통 또는 장애와 연관될 수 있는 중등도의 관찰가능한 운동 및/또는 소리 틱을 나타내고, 5는 파괴적이고, 항상 개체에게 주의를 환기시킬 것이고, 항상 유의한 고통 또는 장애와 연관되는 현저한 과장된 운동 및/또는 소리 틱을 나타내고, 6은 파괴적이고, 항상 개체에게 주의를 환기시킬 것이고, 일상 기능 수행 손상 또는 불능과 연관되는 중증의 극도로 과장된 운동 및/또는 소리 틱을 나타내고, 7은 극도의 무력화 틱을 나타낸다.

YGTSS는 운동 및 소리 틱의 다양한 측면 및 중증도의 종합적 평가이다. 한 측면에서, 각각의 5개의 카테고리 - 수, 빈도, 강도, 복잡성 및 방해 - 는 운동 및 소리 틱 둘 다에 대해 0 내지 5로 점수화되며, 각각의 음성 틱 중증도 점수 (VTSS) 및 운동 틱 중증도 점수 (MTSS)에 대해 0 내지 25의 틱 중증도 점수를 나타낸다. 합해지면, 이들은 총 틱 중증도 (TTS) 점수를 구성한다. 개별적으로, 환자의 삶의 장애는 0 내지 50의 척도로 점수화되며, 여기서 0은 장애 없음을 나타내고, 10은 최소이고, 20은 경도이고, 30은 중등도이고, 40은 현저하고, 50은 중증으로, 장애 점수가 산출된다. 장애 점수가 TTS 점수에 더해지는 경우에, 이는 YGTSS의 완전한 전반적 중증도 점수 (GSS)를 구성한다.

투렛 증후군 환자 전반적 변화 인상 (TS-PGIC)은 7-점 척도이며, 여기서 -3은 매우 많이 악화됨을 나타내고, -2는 많이 악화됨을 나타내고, -1은 최소로 악화됨을 나타내고, 0은 변화 없음을 나타내고, 1은 최소로 개선됨을 나타내고, 2는 많이 개선됨을 나타내고, 3은 매우 많이 개선됨을 나타낸다.

GTS-QOL은 2개의 부분으로 이루어진다. 제1 부분은 전형적으로 어떻게 틱이 대상체의 삶에 영향을 미치는지 다양한 측면의 27개의 질문 평가이며, 각각은 문제 없음, 경미한 문제, 중간 정도의 문제, 현저한 문제, 또는 심한 문제의 5지선다 척도로 평가된다. 제2 부분은 대상체의 삶 만족도의 간단한 평가이며, 여기서 100은 매우 만족이고, 0은 매우 불만족이다.

용어 "VMAT2"는 세포 시토졸로부터 시냅스 소포 내로 모노아민-특히 신경전달물질, 예컨대 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 및 히스타민-을 수송하도록 작용하는 내재성 막 단백질인 소포성 모노아민 수송체 2를 지칭한다.

용어 "VMAT2-매개 장애"는 비정상적 VMAT2 활성을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. VMAT2-매개 장애는 VMAT2를 조정함으로써 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, VMAT2-매개 장애는 VMAT2의 억제가 기저 장애에 일부 효과를 유발하며, 예를 들어 VMAT2 억제제의 투여가 치료될 환자의 적어도 일부에서 일부 개선을 유발하는 것이다.

용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제하다", 또는 "VMAT2의 억제"는 VMAT2의 기능을 변경하는 본원에 개시된 화합물의 능력을 지칭한다. VMAT2 억제제는 억제제와 VMAT2 사이의 가역적 또는 비가역적 공유 결합을 형성함으로써 또는 비공유 결합된 복합체의 형성을 통해 VMAT2의 활성을 차단 또는 감소시킬 수 있다. 이러한 억제는 단지 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있거나 또는 특정한 생물학적 사건에 좌우될 수 있다. 용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제하다", 또는 "VMAT2의 억제"는 또한 VMAT2와 천연 기질 사이에 복합체가 형성되는 확률을 감소시킴으로써 VMAT2의 기능을 변경하는 것을 지칭한다.

본원에 개시된 화합물은 치료상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료상 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같이 치료상 허용되는 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나 또는 개별적으로 적절한 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 치료상 허용되는 염은 산 및 염기 부가염을 포함한다.

제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예컨대 1급, 2급, 3급 및 4급 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2급 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 및 트로메타민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물이 미가공 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 제약 조성물로서 제공하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 특정 화합물 중 1종 이상, 또는 그의 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을, 그의 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 좌우된다. 임의의 널리 공지된 기술, 담체 및 부형제가 적합한 것으로서 및 관련 기술분야; 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 또한 지연-, 연장-, 장기-, 지속-, 펄스형-, 제어-, 가속- 및 신속-, 표적화-, 프로그램화-방출을 포함한 변형 방출 투여 형태, 및 위 체류 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 이들 투여 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.

조성물은, 가장 적합한 경로가 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 좌우될 수 있지만, 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 수질내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (피부, 협측, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")이 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합되도록 한 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제제는 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 이산 단위, 예컨대 캡슐, 카쉐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸시-피트 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 모든 경구 투여를 위한 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸시-피트 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인 또는 특징화하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기 내에 첨가된 보존제와 함께 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 멸균 발열원-무함유 물의 첨가만이 요구되는 분말 형태 또는 동결-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는, 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 작용제를 함유할 수 있다.

이전에 기재된 제제에 추가로, 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식에 의해 (예를 들어 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.

협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 파스틸 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 향미 기재, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.

화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제 중에 제제화될 수 있다.

본원에 개시된 특정 화합물은 국소로, 즉 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 표피 또는 협강으로의 본원에 개시된 화합물의 외부 적용, 및 귀, 눈 및 코 안으로의 이러한 화합물의 점적주입을 포함하여, 화합물이 혈류에 상당히 진입되지 않도록 한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.

국소 투여에 적합한 제제는 피부를 통해 염증 부위로의 침투에 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 점적제를 포함한다.

흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 취입기, 네뷸라이저 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 통상적인 수단으로부터 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있으며, 이로부터 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.

바람직한 단위 투여 제제는 본원 하기에 언급된 바와 같은 유효 용량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다.

화합물은 경구로 또는 주사를 통해 1일에 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 이산 단위로 제공되는 정제 또는 다른 형태의 제공물은 편리하게는 그러한 투여량으로 또는 그의 다수의 것으로서 효과적인 양의 1종 이상의 화합물, 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 대략 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 단위를 함유할 수 있다.

단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2013년 9월 18일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 14/030,322 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 제제화 및 방법을 사용하여 제제화 또는 투여될 수 있다.

화합물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경구로, 국소로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책임일 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 치료될 정확한 장애, 및 치료될 장애의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다. 또한, 투여 경로는 장애 및 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다.

환자의 상태가 개선되지 않는 경우에는, 의사의 판단에 따라, 환자의 장애의 증상을 호전시키거나 또는 달리 제어 또는 제한하기 위해, 화합물의 투여가 만성적으로, 즉 환자 삶의 지속기간 전반을 포함한 연장된 기간 동안 투여될 수 있다.

환자의 상태가 개선된 경우에는, 의사의 판단에 따라, 화합물의 투여가 연속적으로 제공되거나 또는 일시적으로 특정 기간 (즉, "휴약기") 동안 중단될 수 있다.

환자의 상태의 개선이 발생하면, 필요한 경우에 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도 또는 둘 다는, 증상에 따라, 개선된 장애가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발시에 장기적으로 간헐적 치료가 요구될 수 있다.

VMAT2-매개 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, VMAT2-매개 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.

VMAT2-매개 장애는 만성 과다운동성 운동 장애, 헌팅톤병, 편측발리스무스, 노인성 무도병, 틱 장애, 지연성 이상운동증, 이상긴장증, 투렛 증후군, 우울증, 암, 류마티스 관절염, 정신병, 다발성 경화증, 천식, 및/또는 VMAT2 억제제를 투여함으로써 경감, 완화 또는 예방될 수 있는 임의의 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

또한, 비정상적 근육 활동, 비정상적 불수의 운동 또는 운동 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 근육 활동, 비정상적 불수의 운동 또는 운동 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.

운동 장애는 정좌불능, 무운동증, 운동실조, 무정위운동증, 발리스무스, 운동완만, 뇌성 마비, 무도병, 피질기저 변성, 이상운동증 (예를 들어, 발작성), 안검연축, 필기자 경련 (사지 이상긴장증), 후두 이상긴장증 (연축성 발성장애) 및 구강하악 이상긴장증을 포함한 이상긴장증 (전신성, 분절성, 초점성), 본태성 진전, 이근연축, 유전성 경직성 하반신마비, 헌팅톤병, 다계통 위축 (샤이 드래거 증후군), 근간대성경련, 파킨슨병, 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증, 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 연축성 사경 (자궁경부 이상긴장증), 졸중으로 인한 경직, 뇌성 마비, 다발성 경화증, 척수 또는 뇌 손상, 상동증적 운동 장애, 상동증, 시데남 무도병, 연합운동, 지연성 이상운동증, 틱, 투렛 증후군, 및 윌슨병을 포함한다.

특정 실시양태에서, 비정상적 근육 활동, 비정상적 불수의 운동 또는 운동 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하여, 하기에 영향을 미친다: (1) 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 감소된 개체간 변동; (2) 투여 단위당 화합물의 증가된 평균 혈장 수준 또는 화합물의 적어도 1종의 대사물의 감소된 평균 혈장 수준; (3) 대상체에서의 적어도 1종의 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 옥시다제 이소형의 감소된 억제 및/또는 그에 의한 대사; (4) 대상체에서의 적어도 1종의 다형성-발현된 시토크롬 P₄₅₀ 이소형을 통한 감소된 대사; (5) 적어도 1종의 통계적으로-유의하게 개선된 장애-제어 및/또는 장애-근절 종점; (6) 장애의 치료 동안의 개선된 임상 효과; (7) 1차 임상 이익으로서 비정상적 영양 또는 간 파라미터의 재발 방지, 또는 저하 또는 출현의 지연; 또는 (8) 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여 임의의 진단 간담도 기능 종점에서의 유해한 변화의 감소 또는 제거.

특정 실시양태에서, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과만큼; 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 개체간 변동이 감소되거나; 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 평균 혈장 수준이 증가되거나; 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사물의 평균 혈장 수준이 감소되거나; 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 의한 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 옥시다제 이소형의 억제가 감소되거나; 또는 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사가 적어도 1종의 다형성-발현된 시토크롬 P₄₅₀ 이소형에 의해 감소된다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준은 문헌 [Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950; Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7; Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55; Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5; Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82]; 및 그에 인용된 임의의 참고문헌에 기재된 방법 또는 그로 이루어진 임의의 변형을 사용하여 측정될 수 있다.

포유동물 대상체에서의 시토크롬 P₄₅₀ 이소형의 예는 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46 및 CYP51을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

포유동물 대상체에서의 모노아민 옥시다제 이소형의 예는 MAO_A 및 MAO_B를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

시토크롬 P₄₅₀ 이소형의 억제는 문헌 [Ko et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351)]의 방법에 의해 측정된다. MAO_A 이소형의 억제는 문헌 [Weyler et al. (J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207)]의 방법에 의해 측정된다. MAO_B 이소형의 억제는 문헌 [Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192)]의 방법에 의해 측정된다.

포유동물 대상체에서의 다형성-발현된 시토크롬 P₄₅₀ 이소형의 예는 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

간 마이크로솜, 시토크롬 P₄₅₀ 이소형 및 모노아민 옥시다제 이소형의 대사 활성은 본원에 기재된 방법에 의해 측정된다.

개선된 장애-제어 및/또는 장애-근절 종점 또는 개선된 임상 효과의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

b. 개선된 통합 헌팅톤병 등급화 척도 (UHDRS) 점수;

c. 개선된 UHDRS의 총 최대 무도병 (TMC) 점수;

d. 개선된 UHDRS의 총 운동 점수 (TMS);

e. 개선된 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 점수;

f. 개선된 임상 전반적 변화 인상 (CGIC) 점수;

g. 개선된 구음장애 점수를 포함한 통합 파킨슨병 등급화 척도 점수;

h. 개선된 비정상적 불수의 운동 척도 (AIMS) 점수;

i. 개선된 괴츠 이상운동증 등급화 척도 점수;

j. 개선된 통합 이상운동증 등급화 척도 점수;

k. 개선된 PDQ-39 파킨슨병 설문지 점수;

l. 개선된 전반적 영장류 이상운동증 등급화 척도 점수;

m. 개선된 베르그 균형 시험 점수;

n. 개선된 SF-36 점수의 신체 기능 척도;

o. 감소된 병원 불안 및 우울증 척도 (HADS) 점수;

p. 감소된 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS) 점수;

q. 개선된 삼킴 장애 설문지 (SDQ) 점수;

r. 개선된 (감소된) 반즈 정좌불능 등급화 척도 (BARS) 점수;

s. 감소된 에프워스 졸림증 척도 (ESS) 점수;

t. 개선된 변형된 두개경부 이상긴장증 24 (CDQ-24) 점수;

u. 몬트리올 인지 평가 (MoCA);

v. 개선된 운동 틱 중증도, 음성 틱 중증도, 총 틱 중증도 점수 (TTS) 장애 및 그의 전반적 중증도 (GSS) 점수를 포함한 예일 전반적 틱 중증도 척도 (YGTSS) 점수;

w. 개선된 (감소된) 총 틱 중증도 점수 (TTS);

x. 개선된 투렛 증후군 임상 전반적 인상 (TS-CGI) 점수;

y. 개선된 투렛 증후군에서의 환자 전반적 중증도 인상 (TS-PGIS) 점수;

z. 소아 우울증 검사 2 (CDI-2; 부모 및 자기-보고 버전);

aa. 소아 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS);

bb. 소아 예일-브라운 강박 척도 (CY-BOCS) 점수;

cc. 신체/일상 생활 활동 하위척도 점수, 시각 상사 척도 (VAS)에 의해 측정된 전체 삶 만족도 점수, 심리적 하위척도 점수, 강박 하위척도 점수 및/또는 그의 인지 하위척도 점수를 포함한 질 드 라 투렛 증후군 - 삶의 질 (GTS-QOL);

진단 간담도 기능 종점의 예는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ("ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제 ("SGPT"), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 ("AST" 또는 "SGOT"), ALT/AST 비, 혈청 알돌라제, 알칼리성 포스파타제 ("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 ("GGTP", "γ-GTP", 또는 "GGT"), 류신 아미노펩티다제 ("LAP"), 간 생검, 간 초음파검사, 간 핵 스캔, 5'-뉴클레오티다제 및 혈액 단백질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 간담도 종점은 문헌 ["Diagnostic and Laboratory Test Reference", 4^th edition, Mosby, 1999]에 주어진 바와 같은 언급된 정상 수준과 비교된다. 이들 검정은 표준 프로토콜에 따라 공인 실험실에 의해 실행된다.

인간 치료에 유용한 것 이외에, 본원에 개시된 특정 화합물 및 제제는 또한 포유동물, 설치류 등을 포함한 반려 동물, 외래 동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.

조합 요법

본원에 개시된 화합물은 또한 조합되거나 VMAT2-매개 장애의 치료에 유용한 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 1종의 치료 유효성은 아주반트의 투여에 의해 증진될 수 있다 (즉, 그 자체로의 아주반트는 단지 최소의 치료 이익만을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 조합되어 환자에 대한 전체 치료 이익이 증진됨).

이러한 다른 작용제, 아주반트 또는 약물은 이에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본원에 개시된 화합물에 추가로 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 이용될 수 있지만, 요구되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 레보도파를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 도파민 전구체와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 카르비도파를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 DOPA 데카르복실라제 억제제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 엔타카폰 및 톨카폰을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 아포모르핀, 브로모크립틴, 로피니롤 및 프라미펙솔을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 도파민 수용체 효능제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 셀레겔린 및 릴루졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 신경보호제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 아만티딘을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 NMDA 길항제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 클로르프로마진, 레보메프로마진, 프로마진, 아세프로마진, 트리플루프로마진, 시아메마진, 클로르프로에타진, 딕시라진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오프로파제이트, 트리플루오페라진, 아세토페나진, 티오프로페라진, 부타페라진, 페라진, 페리시아진, 티오리다진, 메소리다진, 피포티아진, 할로페리돌, 트리플루페리돌, 멜페론, 모페론, 피팜페론, 브롬페리돌, 벤피리돌, 드로페리돌, 플루아니손, 옥시페르틴, 몰린돈, 세르틴돌, 지프라시돈, 플루펜틱솔, 클로펜틱솔, 클로르프로틱센, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 플루스피릴렌, 피모지드, 펜플루리돌, 록사핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 테트라베나진, 술피리드, 술토프리드, 티아프리드, 레목시프리드, 아미술프리드, 베랄리프리드, 레보술피리드, 리튬, 프로티펜딜, 리스페리돈, 클로티아핀, 모사프라민, 조테핀, 프리피프라졸 및 팔리페리돈을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 항정신병제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 알프라졸람, 아디나졸람, 브로마제팜, 카마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로티아제팜, 클록사졸람, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 에스티졸람, 플루디아제팜, 플루니트라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 메다제팜, 다졸람, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 칼륨 클로라제페이트, 피나제팜, 프라제팜, 토피소팜, 트리아졸람, 테마제팜 및 클로르디아제폭시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 벤조디아제핀 ("약한 신경안정제")과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 올란자핀 또는 피모지드와 조합될 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 또한 항레트로바이러스제; CYP3A 억제제; CYP3A 유도제; 프로테아제 억제제; 아드레날린성 효능제; 항콜린제; 비만 세포 안정화제; 크산틴; 류코트리엔 길항제; 글루코코르티코이드 치료제; 국부 또는 전신 마취제; 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 나프록센; 항박테리아제, 예컨대 아목시실린; 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 예컨대 아나세트라피브; 항진균제, 예컨대 이소코나졸; 패혈증 치료제, 예컨대 드로트레코긴-α; 스테로이드제, 예컨대 히드로코르티손; 국부 또는 전신 마취제, 예컨대 케타민; 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRI), 예컨대 아토목세틴; 도파민 재흡수 억제제 (DARI), 예컨대 메틸페니데이트; 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 예컨대 밀나시프란; 진정제, 예컨대 디아제팜; 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 (NDRI), 예컨대 부프로피온; 세로토닌-노르에피네프린-도파민-재흡수-억제제 (SNDRI), 예컨대 벤라팍신; 모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대 셀레길린; 시상하부 인지질; 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 억제제, 예컨대 포스포르아미돈; 오피오이드, 예컨대 트라마돌; 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대 이페트로반; 칼륨 채널 개방제; 트롬빈 억제제, 예컨대 히루딘; 시상하부 인지질; 성장 인자 억제제, 예컨대 PDGF 활성의 조정제; 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; 항혈소판제, 예컨대 GPIIb/IIIa 차단제 (예를 들어, 압식시맙, 엡티피바티드, 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제 (예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린; 항응고제, 예컨대 와파린; 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린; 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; 레닌 억제제; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제), 예컨대 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (일명 이타바스타틴, 니스바스타틴, 또는 니스바스타틴), 및 ZD-4522 (또한 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로 공지됨); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제, 예컨대 퀘스트란; 니아신; 항아테롬성동맥경화제, 예컨대 ACAT 억제제; MTP 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성화제; 알파-무스카린제; 베타-무스카린제, 예컨대 카르베딜롤 및 메토프롤롤; 항부정맥제; 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤조티아지드, 에타크린산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드, 및 스피로노락톤; 혈전용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체 (APSAC); 항당뇨병제, 예컨대 비구아니드 (예를 들어 메트포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), 인슐린, 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 및 글리피지드), 티오졸리딘디온 (예를 들어 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 효능제; 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 스피로노락톤 및 에플레레논; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 억제제; 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대 PDE III 억제제 (예를 들어, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제 (예를 들어, 실데나필, 타달라필, 바르데나필); 단백질 티로신 키나제 억제제; 항염증제; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프), 미코페놀레이트 모페틸; 화학요법제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제 (예를 들어, 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 및 트리아젠); 항대사물, 예컨대 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리딘 유사체; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 및 플리카마이신; 효소, 예컨대 L-아스파라기나제; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 호르몬제, 예컨대 글루코코르티코이드 (예를 들어, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제, 및 옥트레오티드 아세테이트; 미세관-파괴제, 예컨대 엑테이나시딘; 미세관-안정화제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 에포틸론 A-F; 식물-유래 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 및 탁산; 및 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 및 시클로스포린; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 덱사메타손; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-알파 억제제, 예컨대 테니답; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대 에타네르셉트, 라파마이신, 및 레플루니미드; 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 기타 작용제, 예컨대 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 사트라플라틴, 및 카르보플라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 부류의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다.

따라서, 또 다른 측면에서, 특정 실시양태는 VMAT2-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 대상체에서 상기 장애를 감소 또는 예방하는데 유효한 양의 본원에 개시된 화합물을, 상기 장애의 치료를 위한 적어도 1종의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 VMAT2-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 관련 측면에서, 특정 실시양태는 본원에 개시된 적어도 1종의 화합물을 VMAT2-매개 장애의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 포함하는 치료 조성물을 제공한다.

화합물의 제조를 위한 일반적 합성 방법

본원에 개시된 바와 같은 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 및 그의 상용 변형에 의해, 및/또는 US 20100130480 (단락 [0093]-[0121]), US 20120003330 (단락 [0104]-[0162]), WO 2005077946; WO 2008/058261; EP 1716145; [Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196; Kilbourn et al., Chirality, 1997, (9), 59-62; Boldt et al., Synth. Commun., 2009, (39), 3574-3585; Rishel et al., J. Org. Chem., 2009, (74), 4001-4004; DaSilva et al., Appl. Radiat. Isot., 1993, 44(4), 673-676; Popp et al., J. Pharm. Sci., 1978, 67(6), 871-873; Ivanov et al., Heterocycles 2001, 55(8), 1569-1572]; US 2,830,993; US 3,045,021; WO 2007130365; WO 2008058261 (이들은 그 전문이 본원에 포함됨), 및 그에 인용된 참고문헌에 기재된 것과 유사한 절차 및 그의 상용 변형에 따라 제조될 수 있다.

동위원소 수소는 혼입 속도가 미리 결정되는 중수소화 시약을 사용하는 합성 기술에 의해 및/또는 혼입 속도가 평형 조건에 의해 결정되는 교환 기술에 의해 본원에 개시된 바와 같은 화합물 내로 도입될 수 있고, 반응 조건에 따라 고도로 가변성일 수 있다. 삼중수소 또는 중수소가 공지된 동위원소 함량의 삼중수소 또는 중수소화 시약에 의해 직접적으로 및 특이적으로 삽입되는 합성 기술은 높은 삼중수소 또는 중수소 존재비를 제공할 수 있지만, 요구되는 화학에 의해 제한될 수 있다. 교환 기술은, 다른 한편으로는, 보다 낮은 삼중수소 또는 중수소 혼입을 제공할 수 있으며, 이때 동위원소는 종종 분자 상의 다수의 부위에 걸쳐 분포된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 구체적 예는 US 20100130480의 단락 [0122] 및 US 20120003330의 단락 [0163] (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 목록으로부터 선택된 화합물을 포함한다.

본원에 개시된 특정 화합물의 시험관내 대사 특성을 그의 비-동위원소 농축 유사체와 비교하였을 때의 변화 및 이러한 변화를 결정하는 방법이 US 20100130480의 단락 [0125] 및 US 20120003330의 단락 [0165]-[0185] (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되었다.

제제

화합물은, 예를 들어 US2014/0336386에 개시된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 본원에 개시된 투여 요법 및 방법에 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 이들 제제의 예는 하기에 제공된다.

15 mg d₆-테트라베나진 위-침식 연장 방출 (소형 정제) (제제 A). 하기 표 1은 15 mg (RR, SS)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-d₃)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온을 포함하는 350 mg 총 중량 위-침식 과립화 제제 정제의 요소를 개시한다.

표 1

d₆-테트라베나진 (밀링됨)을 만니톨 분말, 미세결정질 셀룰로스, PVP K29/32 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80)과 함께 고전단 과립화기 내에서 합하고, 5분 동안 높은 임펠러 및 쵸퍼 속도로 초기에 건식 혼합한다. 높은 임펠러 속도 및 낮은 쵸퍼 속도로 혼합하는 동안에, 정제수를 혼합 분말에 첨가하여 물질을 과립화한다. 목적하는 과립화 종점이 달성될 때까지 높은 임펠러 및 높은 쵸퍼 속도로 추가의 혼합 및 물 첨가를 계속한다. 생성된 과립을 습식 스크리닝하여 임의의 특대 응집체를 파괴하고, 물질을 유동층 건조기에 첨가하고, 목적하는 L.O.D. (건조 감량)가 달성될 때까지 60℃에서 건조시킨다. 건조 물질을 #20 메쉬 스크린을 통해 체질하고, 특대 물질을 20 메쉬 바로 아래 크기의 입자 크기로 밀링한다. 건조되고 크기 조정된 물질을 분무 건조 만니톨 및 폴리옥스(POLYOX)® N60K와 확산성 혼합기 (V-블렌더) 내에서 합하고, 여기서 이를 15분 동안 블렌딩한다. 이어서 스테아르산마그네슘을 #30 메쉬 스크린에 통과시키고, V-블렌더에서 블렌딩된 물질에 첨가한다. 이어서 내용물을 3분 동안 윤활시키고, 정제 압축을 위해 배출시킨다. 목적하는 형상 및 크기의 펀치 및 다이가 장착된 회전식 정제 프레스를 사용하여, 윤활된 블렌드를 이론적 중량 350 mg의 정제로 압축한다.

7.5 mg d₆-테트라베나진 위-침식 연장 방출 (소형 정제) (제제 A). 하기 표 2는 7.5 mg d₆-테트라베나진을 포함하는 350 mg 총 중량 위-침식 과립화 제제 정제의 요소를 개시한다. 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법.

표 2

15 mg d₆-테트라베나진 위-체류 연장 방출 (대형 정제) (제제 B). 하기 표 3은 15 mg d₆-테트라베나진을 포함하는 700 mg 총 중량 위-체류 제제 정제의 요소를 개시한다. 위-체류 정제는 각각의 대향하는 측면 상에 0.0540 in.의 컵 깊이를 갖는 둥근 말단을 갖는, 대략 0.7087 in. 길이 x 0.3071 in. 폭의 치수를 갖는 길쭉한 캡슐이다.

표 3

7.5 mg d₆-테트라베나진 위-체류 연장 방출 (대형 정제) (제제 B). 하기 표 4는 7.5 mg d₆-테트라베나진을 포함하는 700 mg 총 중량 위-체류 제제 정제의 요소를 개시한다. 위-체류 정제는 각각의 대향하는 측면 상에 0.0540 in.의 컵 깊이를 갖는 둥근 말단을 갖는, 대략 0.7087 in. 길이 x 0.3071 in. 폭의 치수를 갖는 길쭉한 캡슐이다. 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법. 그러나 이론적 압축 중량은 700 mg이다.

표 4

6 mg d₆-테트라베나진 즉시 방출 정제. 하기 표 5는 6 mg d₆-테트라베나진을 포함하는 125 mg 총 중량 즉시-방출 정제의 요소를 개시한다.

표 5

d₆-테트라베나진 (밀링됨)을 만니톨 분말, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스타치 글리콜레이트, PVP K29/32 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80)과 함께 고전단 과립화기 내에서 합하고, 5분 동안 높은 임펠러 및 쵸퍼 속도로 초기에 건식 혼합한다. 높은 임펠러 속도 및 낮은 쵸퍼 속도로 혼합하는 동안에, 정제수를 혼합 분말에 첨가하여 물질을 과립화한다. 목적하는 과립화 종점이 달성될 때까지 높은 임펠러 및 높은 쵸퍼 속도로 추가의 혼합 및 물 첨가를 계속한다. 생성된 과립을 습식 스크리닝하여 임의의 특대 응집체를 파괴하고, 물질을 유동층 건조기에 첨가하고, 목적하는 L.O.D. (건조 감량)가 달성될 때까지 60℃에서 건조시킨다. 건조 물질을 #20 메쉬 스크린을 통해 체질하고, 특대 물질을 20 메쉬 바로 아래 크기의 입자 크기로 밀링한다. 건조되고 크기 조정된 물질을 분무 건조된 만니톨 및 소듐 스타치 글리콜레이트와 합한다.

듀테트라베나진을 사용하는 본원에 개시된 모든 방법 및 조성물에서, 듀테트라베나진은 상기 표 1-5에 개시된 바와 같은 제약 조성물의 일부로서 투여 또는 제제화될 수 있다.

임상 시험 및 결과

제1-HD

제1-HD는 HD와 연관된 무도병을 갖는 대상체에서 듀테트라베나진의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 설계된 무작위화 이중-맹검 위약-대조 병행-군 연구였다. 이 시험은 헌팅톤 연구군과 협력하여 미국 및 캐나다에서 수행하였다.

연구 설계

제1-HD에서의 대상체를 듀테트라베나진 또는 위약으로, 1일에 1회 6 mg에서 시작하여 1일에 2회 최대 24 mg의 용량 (48 mg 총 최대 1일 용량)으로 매주 적정하여 치료하였다. 총 90명의 대상체 (각각의 군에서 45명)를 13주에 걸친 평가를 위해 등록시켰다. 대상체를 개별적으로 최대 8주에 걸쳐 최적 용량으로 적정하고, 4주 동안 최적 용량으로 유지 요법을 받게하고, 시험 최종 주에서 연구 의약을 중단하였다.

대상체 배치 및 인구통계 및 기준선 특징

무작위화된 90명의 대상체 중에서, 87명의 대상체가 연구를 완료하였다. 연구 집단은 HD와 연관된 무도병을 갖는 대상체에 대해 전형적이었다. 기준선에서, 대상체의 평균 연령은 53.7세였다. 대상체의 대다수는 백인 (92.2%) 및 남성 (55.6%)이었다. 대상체 집단 중에서 평균 CAG 반복 길이는 43.9였다. 기준선에서, 평균 TMC 점수는 전체 집단에서 12.7이었다 (범위 8.0-19.5).

연구 종점 및 측정

연구를 위한 1차 효능 종점은 UHDRS의 최대 무도병 점수에 있어서 기준선으로부터 유지 요법 (제9주 및 제12주 값의 평균)까지의 변화였다. 총 최대 점수 또는 TMC는 7개의 신체 영역: 안면, 구강/혀, 체간부 및 4개의 사지에서의 무도병에 대한 임상의-기반 정량적 평가이며, 보다 높은 점수일수록 보다 중증의 무도병을 나타낸다. 이는 FDA가 2008년에 테트라베나진을 고려하고 승인하였을 때 그에 의해 허용된 동일한 종점이다 (NDA 21894).

UHDRS의 총 운동 점수 (TMS)는 제1-HD에서 추가의 효능 종점으로서 사전명시되었다. TMS는 무도병 이외의 다른 특징적인 운동 이상, 예컨대 이상긴장증, 보행, 파킨슨증 및 자세 불안정성을 다루는 항목을 포함한, HD의 모든 운동 특색을 평가한다.

TMC 점수 변화의 임상 관련성은 기준선으로부터 치료 종료시 (제12주)까지의 변화를 평가한 4개의 사전명시된 2차 종점으로 평가하였다. 이들 2차 종점은 계층적 방식으로 시험하였다:

1. 환자 전반적 변화 인상 (PGIC)에 기반한 치료 성공;

2. 임상 전반적 변화 인상 (CGIC)에 기반한 치료 성공;

3. SF-36의 신체 기능 척도; 및

4. 베르그 균형 시험 (BBT)에 의해 평가된 균형.

PGIC 및 CGIC는 요법을 개시한 후 특정 방문에서 대상체의 전체 HD 증상을 평가하기 위해 대상체 및 조사자에게 각각 질문하는 단일-항목 설문지이다. 두 평가는 요법에 대한 전체 반응을 평가하기 위해, 반응이 매우 많이 악화됨 (-3)에서 매우 많이 개선됨 (+3)의 범위인 7-점 리커트 척도를 사용한다. 환자 및 임상의는, "당신의 (또는 대상체의) 전체 헌팅톤병 증상에 관하여, 연구 의약을 시작하기 직전과 비교하여 당신 자신을 (또는 대상체를) 어떻게 설명할 것인가" 질문받았다. 이들 척도에 따른 치료 성공은 제12주에서의 많이 개선됨 또는 매우 많이 개선됨의 등급화로서 정의하였다. 제12주에서 반응을 갖지 않은 대상체는 치료 실패인 것으로 가정하였다.

유해 사건 (AE) 및 그의 치료와의 잠재적 연관성을 또한 모니터링하였다. 특정한 초점의 AE의 카테고리는 테트라베나진 사용과 연관된 것으로 공지된 것을 포함하였다:

정신 장애: 불면증, 우울증/초조 우울증, 비정상적 꿈, 초조, 불안, 자살 관념, 강박행위, 충동 행동, 및 수면 장애;

신경계 장애: 졸림, 어지럼증, 정좌불능/안절부절, 인지 장애, 침흘림, 이상운동증, 편두통, 두통, 의식 상실, 및 실신 (기절);

전신 장애: 과민성, 피로, 보행 장애, 흉통, 및 숙취; 및

위장 장애: 설사, 구강 건조, 변비, 오심, 상부 복통, 소화불량, 빈번한 장 운동, 위장 통증, 구토, 연하곤란, 고창, 및 타액 과다분비.

AE 보고에 추가로, 과도한 모노아민 고갈로 인한 잠재적 준임상 독성에 대해 모니터링하는데 등급화 척도를 사용하였다. 이러한 안전성 척도를 테트라베나진 개발 프로그램에 사용하였다. 제1-HD에 적용된 이들 척도는 병원 불안 및 우울증 척도 (HADS), 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS), 삼킴 장애 설문지 (SDQ), 통합 파킨슨병 등급화 척도 (구음장애 항목) (UPDRS [구음장애]), 반즈 정좌불능 등급화 척도 (BARS), 및 에프워스 졸림증 척도 (ESS)를 포함하였다. 추가로, 인지, 행동 및 기능적 측정을 포함하는 UHDRS를 주요 방문에서 수행하였다.

연하곤란이 HD를 갖는 환자에서 흔한 문제이기 때문에 연구 동안 삼킴 장애를 평가하기 위해 삼킴 장애 설문지 (SDQ)를 전향적으로 사용하였다. 이 15-항목 평가는 파킨슨병을 갖는 환자에서 검증되었고, 상이한 병인으로부터 발생하는 삼킴 장애를 갖는 환자를 확인하기 위한 민감하고 정확한 도구인 것으로 제시되었다. SDQ는 파킨슨병에서 삼킴 장애를 평가하기 위한 것으로 국립 신경계 장애 및 졸중 연구소의 공통 데이터 요소에 의해 권장되고, 따라서 또한 HD를 갖는 환자가 그의 질병의 일부로서 운동완만 및 다른 파킨슨병 증상을 가질 수 있다는 것을 고려하면 이들에 대해 관련이 있다.

활력 징후 (혈압, 심박수, 호흡률 및 온도)에서의 소수 변동이 연구 동안 관찰되었다.

결과

치료 기간 종료시의 평균 용량은 듀테트라베나진 군에서 39.7mg (SD 9.3mg, 범위 12 - 48mg) 및 위약군에서 43.3mg (7.6mg, 범위 12-48mg)이었다. 손상된 CYP2D6 기능을 갖는 10명의 듀테트라베나진 군 대상체 (저대사자 또는 강한 CYP2D6 억제 의약을 받는 자)에 대한 평균 투여량은 34.8mg (3.8mg, 범위 30-42mg)이었다. 전체 순응도 비율은 위약군 및 듀테트라베나진 군에 대해 각각 94.1% 및 95.1%였다.

듀테트라베나진을 사용한 치료는 모든 종점에서의 개선 및 유해 사건의 발생률 감소를 가져왔다. 하기 결과에서, DTBZ = 듀테트라베나진, CI = 신뢰 구간 (t-분포를 기준으로 함); SD = 표준 편차; 최소 제곱 평균 및 p-값은 공변량으로서 치료 기간 및 기준선 점수를 사용한 공분산 모델로부터의 치료 효과 및 그의 분석의 양측 검정으로부터 수득하였다.

총 최대 무도병 점수 (TMC). 듀테트라베나진을 사용한 치료는 최대 무도병 점수의 강건한 개선을 유발하였다. 주어진 시점에서의 TMC 점수는 UHDRS의 항목 12로부터 결정된다. TMC에서의 변화는 기준선과 유지 요법 값 사이의 차이이다. 기준선 값은 스크리닝 및 제0일 값의 평균이고, 유지 요법 값은 제9주 및 제12주 값의 평균이다. 1차 종점의 경우, 듀테트라베나진을 받는 대상체는 위약과 비교하여 기준선으로부터 유지 요법까지의 TMC 점수에서 2.5 단위의 유의한 감소를 달성하였다 (p<0.0001). 최대 무도병에서의 이 감소는 위약과 비교하여 21 백분율 포인트의 감소를 나타냈다 (p<0.0001). 듀테트라베나진 (DTBZ)을 테트라베나진의 1일 용량의 대략 절반으로 투여하였다. 따라서, 듀테트라베나진의 효능을 테트라베나진의 1일 용량의 약 절반에서 달성하였다.

표 6: 총 최대 무도병 점수 - 기준선으로부터 유지 요법까지의 변화

총 운동 점수 (TMS). 추가적으로, 위약과 비교하여 4.0 단위의 TMS에서의 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었다. TMS 개선이 TMC 점수 개선 (-2.5 단위)보다 크기가 더 크다는 사실은, 무도병에서의 감소에 추가로, HD의 다른 운동 증상에 대한 듀테트라베나진 치료의 이익을 시사한다. 이 개선의 대다수는 무도병으로 인한 것이지만, 총 최대 이상긴장증 점수도 또한 기여하였으며, 여기서 듀테트라베나진은 위약 0.1 (SE 0.32) 점에 비해 0.9 (SE 0.24) 점 개선시켰다 (p=0.02). 기준선으로부터 유지 요법까지, TMC는 위약군에서 16% 개선에 비해 듀테트라베나진 군에서 37% 개선되었다 (p < 0.0001). 다른 UHDRS 운동 성분에서의 변화는, 듀테트라베나진 군 및 위약군 사이의 파킨슨증 하위점수 (핑거 탭; 회내/회외; 강성; 운동완만; 보행; 일자 걸음; 및 후방돌진 잡아당기기 시험 점수)에서의 변화에 어떠한 유의한 차이도 없었다는 것을 포함하여, 치료군 사이에서 유의하게 상이하지 않았다.

표 7: 총 운동 점수 - 기준선으로부터 유지 요법까지의 변화

총 운동 점수: 테트라베나진과의 비교. 대조적으로, 12-주 위약-대조 연구에서, 테트라베나진은 UHDRS의 TMC 점수를 개선시키는 것으로 입증되었지만, 테트라베나진 치료는 TMS에서의 통계적으로 유의한 개선을 나타내지는 못했다 (헌팅톤 연구군, 2006). 이들 결과는, 테트라베나진이 HD와 연관된 무도병을 제어하지만, 환자가 무도병에 대해 관찰된 이익을 상쇄시키는 가능한 운동 기능 저하를 경험할 수 있다는 것을 시사한다.

결론. 따라서, 듀테트라베나진은 일반적으로 운동 장애의 치료를 위한 최상의 선택을 나타낼 수 있다. 듀테트라베나진이 테트라베나진의 1일 용량의 약 절반에서 효능을 달성하였다는 것은 주목할 만하다.

환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 및 임상 전반적 변화 인상 (CGIC). 요법 종료시에, 듀테트라베나진-치료된 대상체의 51% (45명 중 23명)는 위약군에서의 20% (45명 중 9명)의 대상체와 비교하여 PGIC를 기준으로 많이 개선 또는 매우 많이 개선되었다 (p=0.0020). 유사한 발견이 치료하는 의사에 의해서도 관찰되었으며, 여기서 42% (45명 중 19명)의 듀테트라베나진-치료된 대상체가 위약군에서의 13% (45명 중 6명)의 대상체와 비교하여 CGIC를 기준으로 치료 성공을 달성한 것으로 평가되었다 (p=0.0022). 이들 결과는 듀테트라베나진-치료된 대상체가 그의 전체 HD 증상에 대한 임상적으로 의미있는 이익을 경험하였으며 그를 치료하는 임상의도 또한 이익을 관찰할 수 있었다는 것을 나타낸다.

이들 의사 및 환자 평가 점수에서의 개선은 TMC 및 TMS에 의해 측정된 개선이 HD 증상의 개선으로 번역되었다는 것을 나타내고, 추가로 듀테트라베나진의 임상 이익을 지지한다.

표 8: PGIC 및 CGIC에 의해 결정된 요법 종료시의 치료 성공

SF-36 신체 기능 점수. SF-36의 신체 기능 점수는, 그것이 많은 질환 상태에 사용되어 온 환자-보고 수단이고 HD와 함께 살아가는 환자와 관련된 신체 활동을 평가하기 때문에, 주요 2차 종점으로서 선택되었다. 10-항목 신체 기능 점수는 환자에게 자기-관리, 예컨대 목욕하기, 입기, 식료품 들어올리기 또는 운반하기, 1단 이상의 계단 오르기, 구부리기, 무릎꿇기, 100 야드 이상 걷기, 및 중간 정도 내지 격렬한 활동하기에 관하여 질의한다. SF-36 신체 기능 점수는 HD와 함께 살아가는 사람들이 경험한 장애를 측정하는 것으로 나타났다.

SF-36 신체 기능 점수에 있어서 기준선으로부터 제12주까지의 평균 변화가 하기에 제공되며, 여기서 듀테트라베나진 치료된 대상체는 위약군에서 기준선에 비해 3.61 단위의 악화와 비교하여 치료된 환자에서 기준선에 비해 0.74의 평균 개선을 입증하였다 (4.3 단위 차이). 기준선에서 보다 중증의 무도병을 갖는 대상체 (TMC > 집단의 중앙값 또는 TMC >12; n = 49)에서, 신체 기능에 대한 듀테트라베나진의 이익은 위약에 비해 7.1 단위의 평균 개선으로 더 현저하였다 (p = 0.0075).

SF-36 신체 기능 점수에 있어서 기준선으로부터 제12주까지의 변화는 SD-809-치료된 대상체가 위약-치료된 대상체와 비교하여 신체 기능에서의 더 큰 개선을 나타냈다는 것을 제시하였다 (p=0.03). 무도병의 기준선 중증도에 의한 SF-36의 분석은 SD-809가 보다 중증의 무도병을 갖는 대상체에서 보다 큰 이익을 갖는다는 것을 나타냈다 (p=0.0075). 기본 운동 기능, 보행 및 걷기를 방해하는 무도병의 잠재력을 고려하면, 보다 손상된 기능을 갖는 대상체가 이 측정에 대해 보다 큰 이익을 경험할 것이라는 것은 예상밖의 것이 아니다.

무도병이 환자의 삶의 질 및 신체 기능에 대해 갖는 유의한 부정적 영향을 고려하면, 일상 생활 활동을 수행하는 능력에 대한 대상체의 평가에서의 통계적으로 유의한 개선은 듀테트라베나진의 임상 이익을 추가로 지지한다.

표 9: SF-36 신체 기능 점수 - 기준선으로부터 제12주까지의 변화

베르그 균형 시험. 현재 무도병을 치료하는데 사용되는 많은 의약이 균형을 악화시킬 수 있기 때문에, BBT는 무도병을 감소시키는 것이 균형에 대해 영향을 미치는지 여부를 평가하는데 사용된 균형의 14-항목 평가이다. BBT를 안전성 측정 및 효능 종점으로서 평가하였다. 하기에 요약된 바와 같이, 듀테트라베나진은 치료 종료시에 균형을 악화시키지 않았고, 개선이 통계적으로 유의하지는 않았지만 (p=0.1415) 실제로 데이터는 듀테트라베나진에서 수치적으로 유리하였다. 추가로, 연구 과정 동안 BBT에 대한 듀테트라베나진과 위약 사이의 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

표 10: 기준선으로부터 제12주까지 베르그 균형 시험 점수에서의 변화

유해 사건. 듀테트라베나진은 일반적으로 내약성이 우수하였다. 유해 사건 (AE)의 전체 비율은 듀테트라베나진 군 및 위약군 사이에 동일하였으며, 각각의 군에서 대상체의 60.0%는 적어도 1건의 AE를 경험하였다. 연구에서 사망은 존재하지 않았다. 듀테트라베나진 군에서는 2건의 심각한 AE (담낭염 및 초조 우울증)를 갖는 1명의 대상체가 존재하였고, 위약군에서는 1건의 심각한 AE (만성 폐쇄성 폐 질환 또는 COPD의 악화)를 갖는 1명의 대상체가 존재하였다. 듀테트라베나진 군에서 심각한 AE를 경험한 동일한 대상체는 또한 심각한 AE로 간주되지는 않은 자살 관념을 보고하였고, 후속적으로 초조의 AE로 인해 연구로부터 철회되었다. 위약군에서, 1명의 대상체는 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도에서의 자살 관념을 보고하였고, 1명의 대상체는 심방 세동의 AE로 인해 연구로부터 철회되었다. 우수한 내약성의 증거는 동일한 비율의 AE가 용량 감소, 용량 중단 및 철회로 이어진 것에 의해 추가로 나타난다. 최종적으로, CYP2D6 유전적 스테이터스는 이 연구에서의 투여 또는 AE의 비율에 영향을 미치지 않았다. 예상된 바와 같이, 저대사자에게는 유전학 또는 병용 의약을 통해 약간 더 낮은 용량으로 추가의 AE 없이 투여되었으며, 이는 듀테트라베나진 투여가 고비용의 유전자형결정에 의존하지 않으면서 임상적으로 관리될 수 있다는 개념을 지지한다.

표 11: 치료-발현성 유해 사건의 개관

HD를 갖는 환자에 대해 특히 중요한 영역인 정신 및 신경계 신체 계통 중에서 유사한 비율의 AE가 또한 관찰되었다. 정신, 신경계, 위장 및 다른 전신 장애의 특정 기관계 분류에서의 AE를 보고한 대상체 수가 하기 표 12에 열거되어 있다. 이들 신체 계통은 HD를 갖는 환자에서 관찰된 기저 증상의 다수를 포함하고 또한 테트라베나진으로 관찰된 빈번한 AE였기 때문에 강조되어 있다. 듀테트라베나진-치료된 대상체는 낮은 비율의 불면증, 우울증, 불안, 초조, 자살 관념, 정좌불능, 과민성 및 피로를 나타냈고, 이들 비율은 위약-치료된 대상체에서 관찰된 발생률과 유사하거나 또는 그 보다 더 낮았다. 중요하게, 파킨슨증 또는 연하곤란의 AE는 듀테트라베나진 군에서 보고되지 않았다. 듀테트라베나진 군에서 관찰된 가장 흔한 AE는 졸림이었으며, 이는 위약군에서의 4.4%에 비해 대상체의 11.1%에서 관찰되어 약물-위약 차이가 6.7%였다.

표 12: 치료-발현성 유해 사건

안전성. AE 보고에 추가로, 과도한 모노아민 고갈로 인한 잠재적 준임상 독성에 대해 모니터링하는데 등급화 척도를 사용하였다. 이러한 안전성 척도를 테트라베나진 개발 프로그램에 사용하였다. 제1-HD에 적용된 이들 척도는 병원 불안 및 우울증 척도 (HADS), 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS), 삼킴 장애 설문지 (SDQ), 통합 파킨슨병 등급화 척도 (구음장애 항목) (UPDRS [구음장애]), 반즈 정좌불능 등급화 척도 (BARS), 및 에프워스 졸림증 척도 (ESS)를 포함하였다. 추가로, 인지, 행동 및 기능적 측정을 포함하는 UHDRS를 주요 방문에서 수행하였다.

이들 안전성 척도는 듀테트라베나진이 우울증, 불안, 자살경향성, 정좌불능, 졸림 또는 말하기 곤란을 유발하지 않았다는 것을 제시하였으며, 척도에 대한 군 사이의 차이는 적고 임상적으로 유의하지 않았다. 실제로, HD를 갖는 환자에서의 이환율 및 사망률의 중요한 원인인 삼킴 기능은 위약과 비교하여 듀테트라베나진-치료된 대상체에 유의하게 개선된 것으로 제시되었고, 운동 기능에서 보이는 개선과 일치하였다. 이 개선의 임상 관련성은 하기 기재된다.

삼킴 장애. 연하곤란이 HD를 갖는 환자에서 흔한 문제이기 때문에 연구 동안 삼킴 장애를 평가하기 위해 삼킴 장애 설문지 (SDQ)를 전향적으로 사용하였다. 이 15-항목 평가는 파킨슨병을 갖는 환자에서 검증되었고, 상이한 병인으로부터 발생하는 삼킴 장애를 갖는 환자를 확인하기 위한 민감하고 정확한 도구인 것으로 제시되었다. SDQ는 파킨슨병에서 삼킴 장애를 평가하기 위한 것으로 국립 신경계 장애 및 졸중 연구소의 공통 데이터 요소에 의해 권장되고, 따라서 또한 HD를 갖는 환자가 그의 질병의 일부로서 운동완만 및 다른 파킨슨병 증상을 가질 수 있다는 것을 고려하면 이들에 대해 관련이 있다. 도 2는 시간 경과에 따른 SDQ에 있어서의 기준선으로부터의 평균 변화를 제공하며, 이는 위약과 비교하여 듀테트라베나진 치료를 사용한 삼킴에서 유의한 개선을 입증한다.

추가의 UHDRS 평가. 안전성에 대해 모니터링하기 위해 제1-HD 연구 전반에 걸쳐 UHDRS 등급화 척도를 평가하였다. UHDRS 운동 평가 (파트 I)의 파킨슨증 하위점수의 평가는 듀테트라베나진 또는 위약으로 치료된 대상체에서 파킨슨증의 증거를 확인하지 않았으며, 이는 추체외로 증상 AE의 부재와 일치한다. 이들 결과는 UPDRS 구음장애 질문에 대한 어느 하나의 치료군에서의 의미있는 변화의 결여에 의해 추가로 지지되었다.

UHDRS 인지 평가 (파트 II)의 결과는 또한 기준선으로부터의 의미있는 변화 또는 치료군 사이의 일치하는 경향의 부재를 입증하였으며, 이는 치료를 사용한 경우 인지 기능 저하의 부재를 나타낸다.

UHDRS 행동 평가 (파트 III)는 위약군과 비교하여 듀테트라베나진-치료된 대상체에 대해 평균 총 행동 점수에서의 개선을 입증하였지만, 그러나 차이는 통계적 유의성을 달성하지 않았다. 중요하게, 우울한 기분, 무감동, 자존감, 과민성, 공격성 행동, 자살 사고, 환각 또는 망상의 악화는 없었다. 전체 점수에서의 개선은 불안 및 강박 행동에서의 차이에 의해 유도되었다 (도 4 a-c).

기준선 및 다시 제12주에서 평가한 UHDRS 기능적 평가 점수 (파트 IV), 독립성 척도 점수 (파트 V) 및 총 기능적 능력 점수 (파트 VI)는 어느 하나의 치료군에서 기준선으로부터의 임상적으로 관련된 변화 또는 치료군 사이의 차이를 제시하지 않았다.

활력 징후 (혈압, 심박수, 호흡률 및 온도)에서의 소수 변동이 연구 동안 관찰되었으며; 이들 변화는 듀테트라베나진 및 위약 치료군에서 일반적으로 유사하였고, 임상적으로 유의한 것으로 평가되지 않았다. 일치하는 군 사이의 차이는 관찰되지 않았다. 추가로, 저혈압, 어지럼증 또는 기립성이 듀테트라베나진 치료와 연관된 것이라는 증거는 없었다.

체중. 위약군과 비교하여, 듀테트라베나진 치료는 위약에 비해 대략 2.1 kg의 평균 체중 증가를 유도하였다 (제12주에서, 듀테트라베나진의 경우 +1.8 (3.4) kg의 체중의 평균 (SD) 변화 대 위약에서는 -0.30 (2.5) kg (치료 효과, +2.1 kg)). 체중 증가는 무도병 환자에서의 개선된 치료 결과 및 건강과 상관관계가 있고, 기능 또는 행동 증상, 예컨대 식욕을 억제할 수 있는 불안의 개선에 추가로, 부분적으로는 감소된 무도병 (이에 의해 개선된 삼킴은 보다 나은 식품 섭취를 유도할 수 있고, 이는 감소된 비정상적 불수의 운동으로 인해 보다 적은 칼로리의 에너지가 사용되는 것과 조합되는 경우에, 체중 증가로 번역될 수 있음)으로부터 유발될 수 있다.

유해 사건 및 안전성: 테트라베나진과의 비교. 테트라베나진의 가변성 약동학은 그의 내약성에 영향을 미치고 그의 임상 용도를 제한할 수 있다. 순환성 활성 대사물인 α- 및 β-디히드로테트라베나진의 반감기는 짧다. 이들 짧은 반감기는 빈번한 투여를 필요로 하고, 혈장 농도에서의 큰 변동을 유발한다. 테트라베나진과 연관된 혈장 수준에서의 높은 피크 농도 및 가변성은 종종 관찰되는 불량한 내약성의 원인이 될 수 있다.

따라서, 테트라베나진에 대한 처방 정보는 유해 효과 및 안전성 이슈에 대한 잠재력에 관하여 여러 경고문을 함유한다:

박스표시된 경고문은 테트라베나진이 HD를 갖는 환자에서 우울증 및 자살 사고 및 행동 (자살경향성)의 위험성을 증가시킨다는 것을 나타낸다.

위약-치료된 환자와 비교하여 테트라베나진으로 치료된 환자에서 졸림/진정, 불면증, 우울증, 정좌불능, 불안 및 피로를 포함한 치료-발현성 유해 사건의 높은 비율이 관찰되었다 (하기 표 # 참조).

테트라베나진에 무작위화된 환자의 52% (54명 중 28명)에서 유해 사건으로 인해 용량 증량이 중단되었거나 또는 연구 약물의 투여량이 감소되었다.

테트라베나진의 12-주 무작위화 대조 시험에서, 파킨슨증을 시사하는 유해 사건 (예를 들어, 파킨슨증, 운동완만, 고긴장증, 강성)이 위약 환자의 0%와 비교하여 테트라베나진 환자의 15%에서 관찰되었다.

경고문 및 예방조치는 HD의 기저 증상이자 감소된 도파민성 신경전달의 공지된 부작용인 연하곤란의 위험성을 인용한다. 연하곤란의 낮은 비율이 개방-표지 연구 중 12-주 시험에서 보고되었지만, 연하곤란은 테트라베나진-치료된 환자의 8% 내지 10%에서 관찰되었으며, 일부 사례는 흡인성 폐렴과 연관되었다. 이들 사례가 치료와 연관되었는지 여부는 불명확하지만, 그러나 FDA는 굉장한 임상 결과를 가질 수 있는 연하곤란 사건이 테트라베나진 NDA에서 유의하게 과소평가되었을 수 있다는 우려를 표명하였다. 주목할 만하게, 과다운동성 운동 장애에 대해 테트라베나진으로 치료된 98명의 환자의 후향적 연구에서, 연하곤란은 환자의 19%에서 관찰되었다.

50 mg에서, 테트라베나진은 QTc 간격의 대략 8 ms 평균 증가 (90% 양측 신뢰 구간 [CI]: 5.0, 10.4 ms)를 유발하였다.

12-주 대조 시험에서 관찰된 테트라베나진의 안전성 프로파일은 하기에 요약된 바와 같이 처방 정보에 반영된다.

표 13: 테트라베나진의 12-주 이중-맹검 위약-대조 시험에서 위약보다 더 큰 빈도로 발생하는 테트라베나진으로 치료된 환자에서의 치료 발현성 유해 반응

듀테트라베나진과 비교하여, 테트라베나진은 더 많은 유해 효과를 나타내는 것으로 보인다.

ARC-HD

제2 임상 시험에서, 무도병의 적절한 제어 하에 있는 환자를 테트라베나진에서 듀테트라베나진 치료로 전환시키는 방법을 실행하였다. 헌팅톤병에서의 무도병을 감소시키기 위한 대안 (ARC-HD)은 개방-표지 단일-부문 연구였으며, 여기서 무도병의 치료를 위해 테트라베나진의 FDA-승인된 용량을 받고 있거나 또는 제1-HD를 성공적으로 완료한 명백한 HD를 갖는 대상체가 참가하도록 초대되었다.

따라서 연구는 2개의 코호트를 포함하였다. 롤오버 코호트 (75명의 대상체)는 1-주 휴약을 포함한, 상기 기재된 제1-HD 연구를 성공적으로 완료하였고; 스위치 코호트 (37명의 대상체)는 총 α 및 β 대사물에 대한 필적하는 전신 노출을 달성하도록 설계된 전환 방법에 기반하여 테트라베나진을 사용한 안정한 투여 (≥8주)로부터 밤새 듀테트라베나진으로 전환되었다. 연구를 위한 다른 주요 포함 기준은 다음을 포함하였다: 특징적 운동 검사 특색에 의해 나타난 바와 같이 명백한 HD로 진단됨; 스크리닝시에 또는 그 전에 기록된 확장된 시토신 아데닌 구아닌 (CAG) 반복 (≥37) 및 총 기능적 능력 (TFC) 점수 ≥5; 적어도 20 야드 동안 보조 (허용된 보행기 또는 지팡이와 같은 보조 장치) 없이 보행할 수 있음; 및 대상체는 매일 대상체와 상호작용하고, 연구 약물 투여를 감독하고, 연구 방문에의 참석을 보장하고, 필요한 경우 평가에 참가하는 신뢰할 만한 보호자를 가짐. 주요 배제 기준은, 스크리닝 또는 기준선에서 심각한 비치료 또는 덜 치료된 정신 질병 (예를 들어, 우울증); 스크리닝 또는 기준선의 30일 이내에 병용 도파민 수용체 길항제, 도파민 효능제, 레보도파, 레세르핀, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제 또는 모노아민 옥시다제 억제제; 및 스크리닝 또는 기준선에서 병원 불안 및 우울증 척도 (HADS)의 우울증 하위척도에서의 점수 ≥11, 삼킴 장애 설문지 (SDQ)에서의 점수 ≥11, 또는 통합 파킨슨병 등급화 척도 (UPDRS) 구음장애 점수 ≥3을 포함하였다.

참가자는 58% 남성, 95% 백인, 및 평균 연령 54세였다. 기준선에서의 평균 (SD) TMC 점수는 12.2 (4.6)이고, 평균 (SD) CAG 반복 길이는 44 (3.7)였다.

연구 설계

ARC-HD 스위치 연구에서 대상체를 안정한 용량의 테트라베나진에서 듀테트라베나진으로 전환시키는 것에 대한 조사자를 위한 안내는 용량 전환이 효능 상실 또는 증가된 유해 사건을 유발할 위험성을 최소화하도록 설계되었다. 적용된 전환 방법은 듀테트라베나진 및 테트라베나진에 대한 1상 약동학적 데이터의 모델링 및 시뮬레이션에 기반하였다. 약동학적 분석의 목적은, 테트라베나진의 활성 알파 및 베타 대사물의 정상 상태에서의 예측된 AUC보다 더 작거나 동일하지만 더 낮은 Cmax를 갖는, 활성 α 및 β 대사물의 정상 상태에서의 노출을 제공하는 것으로 예측된 듀테트라베나진의 초기 투여 요법을 확인하는 것이었다.

1상 단일-기관 개방-표지 교차 임상 시험에서, 각각의 24명의 건강한 지원자 대상체는 25 mg의 테트라베나진 및 15 mg의 듀테트라베나진의 단일 용량을 받았다. 임상 시험의 목적 중 하나는 테트라베나진에 비해 듀테트라베나진의 안전성을 평가 및 비교하는 것이었다.

스위치 코호트에서의 대상체는 전체 스크리닝 평가를 완료하였다. 후속적으로, 연구에 등록할 자격이 있는 대상체를 그의 테트라베나진 용량 요법에서, 그의 기존 테트라베나진 요법에 필적하는 것으로 예측된 듀테트라베나진 용량 요법으로 전환시켰다. 대상체는 제0일 자정까지 기존 테트라베나진 요법을 받았고, 다음날 아침 (연구의 제1일)에 그의 배정된 듀테트라베나진 요법으로 전환되었다. 초기 용량은 듀테트라베나진 및 테트라베나진의 1상 약동학적 비교에 의해 정의된 전환 방법에 기반하였으며, 이는 기존 테트라베나진 용량의 대략 50%인 듀테트라베나진의 초기 용량을 시사한다 (표 15). 듀테트라베나진 치료의 제1주 후, 듀테트라베나진의 용량은, 무도병을 적절하게 제어하는 용량이 확인되었거나, 대상체가 프로토콜 정의된 "임상적으로 유의한" 유해 사건을 경험하였거나, 또는 최대 허용가능한 용량에 도달하였을 때까지, 1주에 1회 6 mg/일의 증분으로 상향 또는 하향 조정되도록 하였다. 조사자는 대상체 및 보호자와 협의하여, 무도병 제어의 적절한 수준이 달성된 때를 결정하였다. 대상체가 듀테트라베나진에 기인한 "임상적으로 유의한" 유해 사건을 경험한 경우에, 조사자는 용량 감소 또는 중단이 필요한지 여부를 결정하였다.

표 15. 환자를 테트라베나진에서 듀테트라베나진 요법으로 전환시키는 방법

롤오버 코호트에서의 대상체는 제1-HD의 마지막에 1-주 휴약을 완료하였으며, 이 동안에 평균 TMC 점수는 기준선으로 복귀하였다. 이들 대상체에 대한 듀테트라베나진 용량을, 1일에 6 mg의 출발 용량에서 무도병을 제어하고 내약성이 우수한 용량으로 적정하였다.

두 코호트에 대해, 6 mg, 9 mg 및 12 mg의 농도의 경구 정제를 사용하였다. 12 mg 이상의 용량을 대략 10시간 간격의 2개의 분할 용량으로 투여하였다. 모든 연구 치료 요법을 식사와 함께 경구로 투여하였다. 듀테트라베나진의 최대 총 1일 용량은, 대상체가 강한 CYP2D6 억제제 (예를 들어, 파록세틴)를 받고 있는 중 (이 경우에 최대 총 1일 용량은 36 mg임)이 아니라면, 1일에 72 mg으로 설정하였다.

대상체는 안전성을 평가하고 최적 용량을 확립하기 위해 규칙적 클리닉 방문에 참석하였다. 조사자는 대상체 및 보호자와 협의하여, 무도병 제어의 적절한 수준이 달성된 때를 결정하였으며; DTBZ의 용량은, 무도병의 적절한 제어가 있었거나, 대상체가 프로토콜 정의된 임상적으로 유의한 유해 사건을 경험하였거나, 또는 최대 허용가능한 용량에 도달하였을 때까지, 매주 기준으로 증가될 수 있었다. 장기 치료 동안, 모든 대상체는 안전성 및 무도병 제어의 평가를 위해 연구 장소와의 규칙적 접촉을 가졌다. 장기 치료는 듀테트라베나진이 미국에서 상업적으로 입수가능하게 될 때까지 계속될 것이다.

테트라베나진으로 적절히 제어되었다가 ARC-HD 스위치에서 테트라베나진에서 듀테트라베나진 치료로 전환된 HD와 연관된 무도병을 갖는 총 37명의 대상체를, 용량 전환 후 무도병 제어의 유지를 평가하기 위해 수행된 분석에 포함시켰다. 분석에 포함된 대상체를, 각각 테트라베나진 치료에서 그의 선행 총 1일 테트라베나진 용량의 대략 30% 내지 50%인 듀테트라베나진 1일 용량의 1일 2회 투여로 전환시켰다.

결과

용량 & 효능. 2개의 코호트에서 선행 요법에서의 차이 및 듀테트라베나진 요법의 개시 후 무도병 제어에서의 예상된 변화를 고려하여, 이들 2개의 군에 대해 개별적으로 효능 데이터가 요약되어 있다. 2개의 코호트로부터의 데이터는 하기에 제15주까지 제공되어 있다. 이 연구는 진행중이므로, 후속 주로부터의 데이터는 여전히 수집 및 분석 중이고, 결과는 너무 소수의 환자를 포함하여 이 단계에서 의미있는 결론을 이끌어 낼 수 없다.

용량 - 스위치 코호트. 기준선에서의 TBZ의 평균 용량은 42 mg이었고, 밤새 전환 후에, 듀테트라베나진의 평균 용량은 20 mg이었다. TBZ로부터의 전환 후 듀테트라베나진의 평균 1일 용량이 하기 표 15에 주어진다.

표 15: 기준선에서의 TBZ 용량 및 DTBZ 용량 전환 및 적정

용량 - 롤오버 코호트. 휴약 및 6 mg/일의 초기 용량 후 듀테트라베나진의 평균 1일 용량이 하기 표 16에 주어진다.

표 16: DTBZ 1일 용량 적정

총 최대 무도병 (TMC) - 스위치 코호트. 듀테트라베나진으로의 전환 1주 후인, 대상체가 그의 초기 총 1일 듀테트라베나진 용량을 여전히 받고 있는 시기에, 평균 총 무도병 점수는 기준선으로부터 대략 1점 감소하였으며 (기준선으로부터의 평균 ± 표준 오차 [SE] 변화는 -0.72 ± 2.6이었음), 이는 듀테트라베나진이 이들 대상체에서 무도병 제어를 유지하였다는 것을 나타낸다. 35명의 대상체의 하위세트도 또한 무도병이 듀테트라베나진으로의 전환 4주 후에 평가되었다. 대상체의 이 세트에서, 기준선으로부터의 평균 (± SE) 변화는 제4주에서 -0.7 ± 3.0이었으며, 이는 무도병 제어의 유지를 추가로 입증한다. 추가로, 21명의 환자로부터의 데이터가 제8주에 이용가능하였으며; 이들 데이터는 TMC 점수에 있어서 기준선으로부터 -1.9±3.5 단위의 변화를 입증하였고; 제15주에서는 -1.2±4.1 단위의 변화를 입증하였다. 결과가 하기 표 17에 주어진다. 관찰된 평균 무도병 점수에서의 변화 및 무도병 점수에 상응하는 테트라베나진 또는 듀테트라베나진의 평균 1일 용량의 요약은 도 6에 제공되어 있다.

표 17: 총 최대 무도병 점수 (스위치 코호트)

총 최대 무도병 (TMC) - 롤오버 코호트. 제2주에서, 기준선으로부터 1.9 (3.0) 단위의 통계적으로 유의한 평균 (SD) 감소가 관찰되었다 (p<0.0001). 이 효과는 제15주까지 지속되었으며, 이때 기준선으로부터의 평균 (SD) 감소는 4.5 (5.0) 단위였다 (p=0.0001). 이들 결과는 제1-HD에서의 DTBZ에 대해 관찰된 것과 일치한다. 결과가 하기 표 18에 주어진다.

표 18: 총 최대 무도병 점수 (롤오버 코호트)

총 운동 점수 (TMS) - 스위치 코호트. 추가적으로, TMS에 의해 평가된 바와 같은 전체 운동 증상은 용량 전환 후 유지되었고, TMS에 있어서 기준선으로부터 -3.7 (7.8)의 평균 (SD) 변화에 의해 나타난 바와 같이 제8주에서 개선된 것으로 보였다. 결과가 하기 표 19에 주어진다.

표 19: 시간 경과에 따른 총 운동 점수 (스위치 코호트)

관찰된 평균 무도병 점수에서의 변화 및 무도병 점수에 상응하는 테트라베나진 또는 듀테트라베나진의 평균 1일 용량의 요약은 도 7에 제공되어 있다.

총 운동 점수 (TMS) - 롤오버 코호트. TMS에 있어서 기준선으로부터의 통계적으로 유의한 평균 감소는 이르게는 제2주에서 관찰되었고 (3.9 단위; p<0.0001), 제15주까지 지속되었다 (8.0 단위; p=0.0001). 결과가 하기 표 20에 주어진다.

표 20: 총 운동 점수 (롤오버 코호트)

평균 TMS 개선 (스위치 코호트에서 제8주에서 -3.7 단위 및 롤오버 코호트에서 제15주에서 -8.0 단위)이 평균 TMC 점수 개선 (스위치 코호트에서 제8주에서 -1.9 단위 및 롤오버 코호트에서 제15주에서 -4.5 단위)보다 크기가 더 컸다는 사실은, 무도병의 감소에 추가로, HD의 다른 운동 증상에 대한 DTBZ 치료의 이익을 시사한다.

다른 중수소 치환된 테트라베나진 및 발베나진은 일반적으로 무도병 및 헌팅톤병과 연관된 다른 증상 및 다른 운동 장애, 뿐만 아니라 비정상적 불수의 운동의 치료에서 효과적일 것으로 예상된다.

유해 사건. DTBZ는 일반적으로 내약성이 우수하였으며, 롤오버 및 스위치 코호트 둘 다에서의 안전성 결과는 제1-HD에서 관찰된 안전성 프로파일과 일치한다.

롤오버 코호트에서, 39명 (52.0%)의 대상체가 AE를 경험하였으며, AE는 이들 39명의 대상체 중 36명 (92.3%)에서 강도가 경도 또는 중등도인 것으로 평가되었다. 롤오버 코호트에서의 가장 흔한 AE는 낙상 (10명의 대상체, [13%]), 졸림 (6명 [8%]), 우울증 (6명 [8%]) 및 불면증 (6명 [8%])이었다. 롤오버 코호트에서 유사한 백분율의 대상체가 AE를 제8주에서 방문 컷-오프 일까지 (43.2%)와 비교하여 제1일에서 제8주까지 (45.3%) 경험하였다. 5명의 대상체는 용량 감소 또는 용량 중단으로 이어지는 AE를 가졌다. 3명의 대상체는 심각한 AE (불안, 주요 우울증, 자살 관념, 탈수, 뇌병증 및 자살성 우울증)를 경험하였으며, 이들 심각한 AE 중 1건 (주요 우울증)은 연구 철회로 이어졌다. 3명의 추가의 대상체는 AE (악화되는 무도병, 자살 관념 및 우울증)로 인해 연구로부터 철회되었다.

스위치 코호트에서, 21명 (56.8%)의 대상체가 적어도 1건의 AE를 경험하였으며, AE는 21명의 대상체 중 20명 (95.2%)에서 강도가 경도 또는 중등도인 것으로 평가되었다. 스위치 코호트에서의 가장 흔한 AE는 졸림 (9명의 대상체 [24%]), 불안 (3명 [8%]), 및 낙상 (3명 [8%])이었다. 이들 흔한 사건의 대다수는 연구의 최초 8주 동안 발생하였다 (22명의 스위치 대상체는 방문 컷-오프 일까지 제8주에 도달하였음). 가장 흔한 AE는 제1일에서 제1주까지, 제2주에서 제4주까지, 및 제5주에서 제8주까지 유사한 비율로 발생하였다. 테트라베나진에서 듀테트라베나진으로의 전환 후 제1주를 포함한 보고 기간 동안 무도병 또는 악화되는 무도병의 유해 사건은 존재하지 않았다. 2명의 대상체는 심각한 AE (폐렴 및 탈수)를 경험하였고, 어떠한 대상체도 AE로 인해 연구로부터 철회되지 않았으며, 4명의 대상체는 용량 감소 또는 용량 중단으로 이어지는 AE를 가졌다.

CYP2D6 대사가 손상된 대상체 (강한 CYP2D6 억제제를 사용하는 대상체 및 CYP2D6 저대사자 포함)에서 AE의 전체 발생률의 뚜렷한 증가는 없었다.

어느 하나의 코호트에서 모든 기간에 걸쳐 대상체의 적어도 4%에서 발생한 사건으로 정의되는 빈번한 치료-발현성 AE가 하기 표 21에 요약되어 있다. 롤오버 코호트에서 전체 치료 기간 동안 가장 흔한 AE는 낙상 (10명의 대상체, [13.3%]), 졸림 (6명 [8.0%]), 우울증 (8명 [10.7%]), 및 불면증 (6명 [8.0%])이었다. 스위치 코호트에서 전체 치료 기간 동안 가장 흔한 AE는 낙상 (3명의 대상체, [8.1%]), 졸림 (9명의 [24.3%], 그러나 대부분은 일시적이었고 용량 조정을 요구하지 않았음), 우울증 (8명 [10.7%]), 및 불안 (3명 [8.1%])이었다. 관찰된 흔한 유해 사건의 유형은 제1-HD에서 듀테트라베나진 치료로 관찰된 것과 일치하였다. 낙상은 무도병 및 HD를 갖는 이 연구 집단에서 평가하기 곤란하며; 낙상의 대다수는 연구 약물과 관련된 것으로 간주되지 않았다.

표 21: 어느 하나의 코호트에서 대상체의 적어도 4%에서 발생한 TEAE

추가의 안전성 측정. 듀테트라베나진 치료와 연관된 준임상 독성에 대해 모니터링하기 위해 안전성 척도를 연구 설계 내로 혼입시켰다. 이들은 UHDRS, SDQ, UPDRS 구음장애 질문, 반즈 정좌불능 등급화 척도 (BARS), HADS, 에프워스 졸림증 척도 (ESS), 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS), 및 몬트리올 인지 평가 (MoCAⓒ)에서의 관찰된 값 및 변화를 포함하였다. 안전성 척도의 전체 분석은 이 연구에 대한 방문 컷-오프 일자 현재로 제28주까지 듀테트라베나진 치료로 인한 어떠한 증가된 위험성도 제시하지 않았다. 8명의 롤오버 환자는 제28주에 4개의 인지 측정 중 2개 (MoCA 및 언어 능숙도 과제)에서 뚜렷한 저하를 나타냈다. 이들 변화는 종종 AE (예를 들어, 졸림, 피로, 요로 감염)와 연관되어 있었고, 전형적으로 기능적 측정에 대한 감소된 성능과는 연관되어 있지 않았다. 연구 동안 활력 징후, ECG 또는 임상 실험실 평가에서의 어떠한 임상적으로 관련된 변화도 관찰되지 않았다. 체중에 관하여, 기준선으로부터 제15주까지, 체중이 롤오버 코호트에서는 증가하였고, 스위치 코호트에서는 최소로 변화하였다. 제15주 후, 두 코호트에서 제28주에 체중 감소 경향이 있었지만 (롤오버 코호트, 1.4 kg; 스위치 코호트 1.9 kg), 그러나 제28주 이정표에 도달한 대상체 수에서의 감소는 이들 결과의 해석을 제한한다.

종합하면, 이 연구의 결과는 HD와 연관된 무도병의 치료를 위해 유리한 안전성 프로파일을 갖는 효과적인 치료 옵션으로서의 듀테트라베나진을 지지한다. 결과는 무도병 제어의 상실 없이 달성될 수 있는 TBZ에서 듀테트라베나진의 예측된 AUC-매칭 용량으로의 밤새 전환의 안전성을 지지한다.

지연성 이상운동증

중등도 내지 중증 약물-유도된 지연성 이상운동증 (TD)을 갖는 남성 및 여성 대상체에서 듀테트라베나진을 사용한 장기 유지 요법의 안전성 및 내약성을 평가하고, TD의 비정상적 불수의 운동의 중증도를 감소시키는 듀테트라베나진의 장기 유지 요법의 효능을 평가하기 위해, 개방-표지 단일-부문 연구를 수행하였다.

연구 설계. 포함 기준은 다음을 포함하였다: 적어도 18세; 중등도 내지 중증 TD의 치료를 위한 선행 듀테트라베나진 제어 연구의 성공적 완료; 적어도 3개월 (또는 60세 이상의 대상체에서는 1개월) 동안 도파민 수용체 길항제를 사용한 이력; TD의 임상 진단 및 적어도 3개월 동안 증상을 가짐; 기저 정신 질병을 갖는 대상체의 경우:

스크리닝 전 ≥30일 (항우울제의 경우 45일) 동안 정신과적으로 안정하고 정신활성 의약에 변화 없음;

장기 작용 (데포) 의약을 받고 있는 대상체가 스크리닝 전 ≥3개월 동안 안정한 요법 (용량, 빈도)을 받고 있음; 및

대상체는, 그 대상체가 시험에 참가한다는 것을 알고 다음 3개월간 대상체의 치료 요법 (약물, 용량, 빈도)에 대한 어떠한 변화도 예상하지 않는 정신 건강한 부양자를 가짐;

처방된 의약을 준수한 이력; 연구 약물을 통째로 삼킬 수 있음; 안정한 환경에서 살며, 모든 연구 절차를 따르고 모든 연구 방문에 참석하고 시험에 안전하게 참가하는데 필요한 경우 적절한 감독을 받음; 대상체-완료된 등급화 척도를 이해하기 위한 충분한 판독 기술; 가임 여성 대상체는 성적으로 활성인 경우 스크리닝으로부터 연구 완료까지 하기 허용되는 피임 방법 중 하나를 사용하는데 동의함:

IUD 또는 자궁내 시스템이 스크리닝 전 적어도 3개월 동안 준비되어 있음;

대상체 또는 파트너가 스크리닝으로부터 연구 완료까지 살정자제에 의한 장벽 방법을 사용함;

파트너가 등록 >6개월 전 정관절제술 기록을 가짐; 또는

스크리닝 전 적어도 3개월 동안 안정한 호르몬 피임 (승인된 경구, 경피 또는 데포 요법 사용).

배제 기준은 다음을 포함하였다: 대상체가 기준선의 7일 이내에 테트라베나진을 받았거나, 또는 기준선의 30일 이내에 하기 의약 중 어느 것을 받았음: 레세르핀, α-메틸-p-티로신 (AMPT), 보툴리눔 독소 (기준선의 3개월의 이내), 및 강한 항콜린제 활성을 갖는 의약 (트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 오르페나드린, 프로시클리딘, 및 비페리덴), 메토클로프라미드, 프로메타진, 프로클로르페라진, 자극제 (즉, 메틸페니데이트, 암페타민/덱스트로암페타민, 리스덱삼페타민 등), 모노아민 옥시다제 억제제, 및 (MAOI), 레보도파 또는 도파민 효능제; 대상체는 이상운동증의 중증도 평가를 방해할 수 있는 TD 이외의 다른 신경계 상태를 가짐; 기준선에서의 심각한 비치료 또는 덜 치료된 정신 질병; 기준선에서의 적극적 자살 관념; 기준선의 6개월 이내에 하기 중 어느 것의 이력: 자살 사고 시기에 양가성의 수준에 상관없이 특정 계획 (C-SSRS에 있어서 질문 5에 대한 긍정적 답변)을 가지고 자살 관념에 따라 행동하려는 이전의 의도, 자살 또는 자살 행동을 저지르기 위한 이전의 준비 행동, 또는 이전의 실제, 방해된 또는 중단된 자살 시도; 기준선에서의 병원 불안 및 우울증 척도 (HADS)의 우울증 하위척도에서의 점수 ≥11; 대상체가 발달상 장애가 있거나 또는 치매의 증거를 가짐; 대상체가 기준선에서 불안정한 또는 심각한 의학적 질병을 가짐; 격렬한 행동의 이력 (3개월 이내) 또는 존재; 기준선에서의 12-리드 심전도 (ECG)에서 QTcF 값 >450 ms (남성) 또는 >460 ms (여성), 또는 >480 ms (우방실 다발 갈래 차단 [RBBB]의 경우); 다음에 의해 나타난, 스크리닝에서의 간 장애의 증거: 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) >정상 상한치 (ULN)의 2.5배, 알칼리성 포스파타제 (ALP) 또는 총 빌리루빈 (TBil) >ULN의 2배 (그러나 길버트 증후군을 갖는 대상체는 의료 모니터에 의해 승인되는 경우 참가할 자격이 있고, 이들 분석물 (AST, ALT, ALP, TBil) 중 2개 이상에서 이상을 갖는 대상체는 등록될 의료 모니터에 의해 승인되어야 함), 및 프로트롬빈 시간 >4초 지속; 양성 B형 간염 표면 항원 (HBsAg); 콕크로프트-가울트 식에 의해 추정된 바와 같이, 크레아티닌 클리어런스 <50 mL/분에 의해 나타난, 스크리닝에서의 유의한 신장애의 증거; 테트라베나진 또는 듀테트라베나진의 임의의 성분에 대해 공지된 알레르기; 임상시험용 약물 또는 장치 시험 (적격 듀테트라베나진 연구 이외의 다른 것)에 참가하고 기준선의 30일 (또는 5회의 약물 반감기) 중 더 긴 기간 이내에 연구 약물을 받음; 대상체가 기준선에서 임신 또는 모유수유 중임; 및 기준선에서 불법 약물의 현재 사용.

용량 요법. 듀테트라베나진 정제를 6, 9, 12, 15 및 18 mg의 투여량 농도로 제공하였다. 용량 조정/적정 동안, 듀테트라베나진을 매주 블리스터 카드로 공급하였다. 장기 치료 동안에는, 듀테트라베나진을 30-카운트 병으로 공급할 것이다. 연구 약물을 하기와 같이 투여하였다. 모든 치료 요법을 하루 동안 대략 10시간 간격으로 식사와 함께 1일 2회 (BID) 투여하였다. 출발 용량은 모 시험에서의 이전 치료에 상관없이 듀테트라베나진 12 mg/일 (6 mg BID)이었다. 모 시험으로부터의 선행 치료 배정은 맹검으로 남아있었다. 듀테트라베나진의 최대 총 1일 용량은 대상체가 강한 CYP2D6 억제제 (파록세틴, 플루옥세틴, 또는 부프로피온)를 받고 있는 경우 (이 경우에 최대 총 1일 용량은 36 mg/일임)가 아니라면 48 mg/일 (24 mg BID)이었다. 최대 36 mg/일의 1일 용량은 1개의 정제 BID로 주어진 반면에, 42 mg/일 및 48 mg/일의 1일 용량은 2개의 정제 BID로 주어졌다. 적정 기간 동안, 듀테트라베나진의 용량은, 1) 이상운동증의 적절한 제어가 있었거나; 2) 대상체가 프로토콜 정의된 임상적으로 유의한 AE (연구 약물과 관련되어 있으며 a) 강도가 중등도 또는 중증이거나 또는 b) SAE에 대한 기준을 충족하는 것으로 정의됨)를 경험하였거나; 또는 3) 최대 허용가능한 용량에 도달하였을 때까지, 매주 기준으로 1일에 6 mg의 증분으로 증가되어야 한다. 대상체가 듀테트라베나진에 기인한 임상적으로 유의한 AE를 경험한 경우에, 조사자는 용량 감소 또는 중단이 필요한지 여부를 결정하였다.

장기 치료. 장기 치료 기간에 참가한 모든 대상체에 대해, 듀테트라베나진의 용량은, 필요한 경우 AE를 최소화하면서 이상운동증 제어를 최적화하기 위해 1일에 6 mg의 증분으로 (상향 또는 하향) 조정할 수 있다. 그러나, 이러한 용량 변화는 1주에 1회보다 더 빈번하게는 발생하지 않을 수 있다.

적정 기간 (최대 6주). 모 연구를 성공적으로 완료한 대상체는 1-주 휴약 기간 및 최종 평가 후 이 연구에 등록할 자격이 있었다. 대상체가 1주 동안 연구 약물 또는 위약을 중단함에 따라, 이들은 이 연구에서 듀테트라베나진 용량 적정을 겪었다. 적정 동안, 조사자는 대상체와 협의하여, 이상운동증 제어의 적절한 수준이 달성된 때를 결정하였다. 듀테트라베나진의 용량은, 이상운동증의 적절한 제어가 달성되었거나, 연구 약물과 관련된 임상적으로 유의한 유해 사건 (a) 강도가 중등도 또는 중증이거나 또는 b) 심각한 유해 사건)이 발생하였거나, 또는 최대 허용가능한 용량에 도달할 때까지, 1주에 최대 1회 1일에 6 mg의 증분으로 (상향 또는 하향) 조정하였다. 대상체가 듀테트라베나진에 기인한 임상적으로 유의한 AE를 경험한 경우에, 조사자는 용량 감소 또는 중단이 필요한지 여부를 결정하였다. 대상체는 안전성을 평가하며 이상운동증을 적절하게 제어하고 내약성이 우수한 연구 약물의 용량을 확립하기 위해 제1주에 전화 접촉 및 제2주에 클리닉 방문을 하였다. 대상체가 제2주 후 장기 치료 기간에 진입하였더라도, 용량을 최적화하기 위해 제6주까지 계속 적정하였다.

장기 치료 기간 (최대 52주). 장기 치료 동안, 대상체는 제6주까지 계속 적정할 것이다. 이 기간 동안, 모든 대상체는 제3주 (장기 치료 기간의 제1주) 및 제5주에 전화로 접촉될 것이고, 제4주, 제6주, 제15주, 제28주, 제41주 및 제54주에 안전성 및 이상운동증 제어의 평가를 위해 클리닉으로 복귀할 것이다. 제6주 방문까지 이상운동증을 적절하게 제어하고 내약성이 우수한 용량 수준을 달성하지 못한 대상체는 추가로 그의 용량을 상향 또는 하향 조정하기 위해 스케줄에 없었던 방문 또는 전화 접촉을 가져야 한다. 용량 조정을 위한 임상 장소와의 상호작용은 전화 접촉과 클리닉 방문을 교대로 하여야 한다. 장기 치료 동안, 듀테트라베나진의 추가의 용량 조정은 필요한 경우에 이루어질 수 있지만, 매주보다 더 자주는 아니고 단지 1일에 6 mg의 증분으로만이다. 용량 조정은 대상체 및 보호자 (적절한 경우에)의 AE 및 이상운동증 제어의 보고, 뿐만 아니라 이용가능한 경우에 등급화 척도 및 안전성 평가로부터의 정보를 포함한 모든 이용가능한 정보에 기반하여야 한다.

치료후 안전성 추적. 모든 대상체는 제54주 방문에서 연구 약물을 중단할 것이고, 제55주에 안전성, 이상운동증 제어 및 운동 기능의 평가를 위해 그의 최종 클리닉 방문에 복귀할 것이다. 이 1-주 휴약 기간 동안, 대상체는 금지된 병용 의약을 복용하여서는 안된다. 대상체는 또한 그의 마지막 용량의 연구 약물 후 4주인 제58주에 AE 및 병용 의약 용법을 평가하기 위해 추적 전화 접촉을 가질 것이다.

안전성 종점. 안전성 및 내약성은 하기 파라미터를 모니터링함으로써 연구 전반에 걸쳐 평가할 것이다: 유해 사건 (AE), 임상 실험실 시험, 신체 검사, 활력 징후, 12-리드 ECG, 통합 파킨슨병 등급화 척도 (UPDRS) 파트 III (운동 검사), 반즈 정좌불능 등급화 척도 (BARS), 병원 불안 및 우울증 척도 (HADS), 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS), 에프워스 졸림증 척도 (ESS), 및 몬트리올 인지 평가 (MoCAⓒ).

효능 종점. 효능을 평가하기 위해 하기 측정을 사용하였거나 또는 사용할 것이다: 맹검 중앙 비디오 등급화에 의해 평가된, 기준선으로부터 장기 요법 종료시 (제54주)까지의 비정상적 불수의 운동 척도 (AIMS) 점수 (항목 1 내지 7)에서의 변화; 임상 전반적 변화 인상 (CGIC)에 기반한, 장기 요법 종료시 (제54주)에 치료 성공인 대상체의 비율 (여기서 치료 성공은 많이 또는 매우 많이 개선됨으로서 정의됨); 이 연구의 기준선으로부터 장기 요법 종료시 (제54주)까지의 변형된 두개경부 이상긴장증 (CDQ-24) 점수에서의 변화; 이 연구의 기준선으로부터 장기 요법 종료시 (제54주)까지 AIMS 점수에서 50% 이상의 감소를 갖는 대상체의 비율; 환자 전반적 변화 인상 (PGIC)에 기반한, 장기 요법 종료시 (제54주)에 치료 성공인 대상체의 비율 (여기서 치료 성공은 많이 또는 매우 많이 개선됨으로서 정의됨); 이 연구의 기준선으로부터 장기 요법 종료시 (제54주)까지 AIMS 점수에서의 퍼센트 변화; 및 이 연구의 기준선으로부터 장기 요법 종료시 (제54주)까지 AIMS 점수에서의 변화에 기반하여, 맹검 중앙 비디오 등급화에 의해 평가된, 10 백분율 포인트의 단계로 기준선에서 10% 개선으로부터 기준선에서 90% 개선까지의 범위인 반응자의 누적 비율.

결과. 결과는 도 9에 주어지며, 이는 연구의 제6주까지, 대상체의 50% 초과가 PGIC 및 CGIC에 따라 많이 또는 매우 많이 개선되었음을 제시한다.

ARM-TD

중등도 내지 중증 지연성 이상운동증의 치료에서 SD-809 (듀테트라베나진)의 효능을 평가하기 위해 추가의 임상 연구인 지연성 이상운동증에서의 운동 감소 목표 (ARM-TD)를 설계 및 수행하였다. ARM-TD 연구는 중등도 내지 중증 지연성 이상운동증을 갖는 전세계 117명의 환자의 1:1 무작위화 이중-맹검 위약-대조 병행-군 연구였다 (이 중 104명의 환자는 시험을 완료함).

대상체를 연구에의 포함에 대해 하기와 같이 스크리닝하였다. 포함 기준은 다음을 포함하였다: 18 내지 75세 (상하한 포함); 적어도 3개월 (또는 60세 이상의 대상체에서는 1개월) 동안 도파민 수용체 길항제를 사용한 이력; TD의 임상 진단 및 스크리닝 전 적어도 3개월 동안 증상을 가짐; TD 증상이 대상체에게 성가시거나 또는 기능적 손상을 유발함; 스크리닝 및 기준선 방문에서, 대상체가 주요 조사자에 의해 평가된 바와 같이 AIMS의 항목 8 및 총 운동 AIMS 점수 ≥6 (항목 1 내지 7을 기준으로 함)에 기반하여 조사자에 의해 판단된 중등도 내지 중증 비정상적 운동을 가짐; 기저 정신 질병을 갖는 대상체의 경우, 대상체가 스크리닝 전 ≥30일 (항우울제의 경우 45일) 동안 정신과적으로 안정하고 정신활성 의약 (신경이완제, 벤조디아제핀, 항경련제 및 기분 안정제를 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 변화 없음; 장기 작용 (데포) 의약을 받고 있는 대상체가 스크리닝 전 ≥3개월 동안 안정한 요법 (용량, 빈도)을 받고 있음; 및 대상체는, 그 대상체가 시험에 참가한다는 것을 알고 다음 3개월간 대상체의 치료 요법 (약물, 용량, 빈도)에 대한 어떠한 변화도 예상하지 않는 정신 건강한 부양자를 가짐; 처방된 의약을 준수한 이력; 연구 약물을 통째로 삼킬 수 있음; 서면 사전 동의; 대상체가 양호한 전반적 건강을 갖고, 안정한 환경에서 살고, 모든 연구 평가를 완료할 것으로 예상되며, 모든 연구 절차를 따르고 모든 연구 방문에 참석하고 시험에 안전하게 참가하는데 필요한 경우 적절한 감독을 받음; 대상체-완료된 등급화 척도를 이해하기 위한 충분한 판독 기술; 및 여성 및 가임 여성은 성적으로 활성인 경우 스크리닝으로부터 연구 완료까지 허용되는 피임 방법을 사용하는데 동의함.

배제 기준은 다음을 포함하였다: 스크리닝 또는 기준선에서의 병원 불안 및 우울증 척도 (HADS)의 우울증 하위척도에서의 점수 ≥11; 발달상 장애가 있거나 또는 치매의 증거를 가짐; 스크리닝 또는 기준선에서의 불안정한 또는 심각한 의학적 질병; 격렬한 행동의 이력 (3개월 이내) 또는 존재; 스크리닝에서의 12-리드 ECG에서 QTcF 값 >450 ms (남성) 또는 >460 ms (여성), 또는 >480 ms (우방실 다발 갈래 차단 [RBBB]의 경우); 다음에 의해 나타난, 스크리닝에서의 간 장애의 증거: AST 또는 ALT >정상 상한치 (ULN)의 2.5배, ALP 또는 총 빌리루빈 >ULN의 2배 (여기서 이들 AST, ALT, ALP, TBil 중 2개 이상에서의 이상이 등록될 의료 모니터에 의해 승인되어야 하지만, 길버트 증후군을 갖는 대상체는 의료 모니터에 의해 승인되는 경우 자격이 있음), 또는 프로트롬빈 시간 >4초 지속, 또는 양성 HBsAg; 콕크로프트-가울트 식에 의해 추정된 바와 같이, 크레아티닌 클리어런스 <50 mL/분에 의해 나타난, 스크리닝에서의 유의한 신장애의 증거; 테트라베나진 또는 듀테트라베나진의 임의의 성분에 대해 공지된 알레르기; 대상체가 임상시험용 약물 또는 장치 시험에 참가하고 스크리닝의 30일 (또는 5회의 약물 반감기) 중 더 긴 기간 이내에 연구 약물을 받음; 스크리닝 또는 기준선에서 임신 또는 모유수유 중임; 스크리닝에서 불법 약물의 인정된 현재 사용; DSM-V에 정의된, 이전 12개월간 알콜 또는 물질 남용의 이력, 또는 대상체가 연구 전반에 걸쳐 물질 남용을 자제할 수 없음; 및 대상체가 벤조디아제핀의 안정한 용량을 받고 있는 경우를 제외하고, 스크리닝 또는 기준선에서의 양성 소변 약물 스크린 (암페타민, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 펜시클리딘, 코카인, 또는 오피에이트에 대한 것).

투여. 등록 환자는 듀테트라베나진 또는 위약을 받았으며, 이들은 듀테트라베나진의 출발 용량 6 mg (이는 이전 연구에서와 같이, 테트라베나진 12.5 mg과 필적하는 총 (α+β)-HTBZ의 AUC를 제공함)에서 6주 과정에 걸쳐 1주에 6 mg/일의 증분으로 12 내지 48 mg/일의 최적 용량으로 적정되었다. 이어서, 약물을 총 12주의 치료를 위해 또 다른 6주 동안 상기 용량으로 투여한 후, 1-주 휴약 기간이 이어졌다. 각각의 군으로의 무작위화는 1:1이었으며, 도파민 수용체 길항제의 기준선 사용 (현재 복용 대 비복용)에 의해 계층화되었다. 듀테트라베나진 정제 또는 위약을 6, 9, 12, 15 및 18 mg 정제로서 공급하고, 아침 및 저녁 (10시간 간격 권장; 최소 6시간 간격)에 식사와 함께 BID로 투여하였다. 대상체가 임상적으로 유의한 유해 사건을 경험한 경우에 최대 1주의 용량 중단이 허용되었다.

연구 목적 및 종점. 연구의 목적은 지연성 이상운동증과 연관된 비정상적 불수의 운동의 중증도를 감소시키는 것에 있어서 SD-809의 효능 및 약물-유도된 지연성 이상운동증을 갖는 대상체에서 듀테트라베나진을 사용한 적정 및 유지 요법의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다. 1차 효능 종점은 맹검 중앙 비디오 등급화에 의해 평가된, 기준선으로부터 제12주까지의 AIMS 점수 (항목 1 내지 7)에서의 변화이다. 기준선 AIMS 점수는 제0일 평가로서 각각의 대상체에 대해 정의된다. AIMS는 12개의 임상의-투여 및 점수화 항목으로 구성되어 있다. 항목 1-10은 5-점, 고정된 척도로 평가되고, 하기로 이루어져 있다:

항목 1-4는 구강안면 운동을 평가함;

항목 5-7은 사지 및 체간부 이상운동증을 다룸;

항목 8-10은 검사자에 의해 판단된 전반적 중증도 및 이들과 연관된 운동 및 곤란에 대한 환자의 인식을 다룸; 및

항목 11-12는 치아 및/또는 의치와 연관된 문제에 관한 예/아니오 질문임 (이러한 문제가 이상운동증으로 오인될 수 있기 때문).

항목 1 내지 7 (구강안면, 사지 및 체간부 운동)의 총 점수는 계산되어 관찰된 운동을 나타낼 수 있으며, 보다 높은 점수는 보다 중증의 이상운동증을 나타낸다. 항목 8은 전체 중증도 지수로서 사용될 수 있고; 항목 9 및 10은 환자 무능력 및 인식에 관한 추가의 정보를 제공하고; 항목 11 및 12는 입술, 턱 및 혀 운동을 결정하는데 유용할 수 있는 정보를 제공한다.

주요 2차 종점은 다음과 같다: 1) 임상 전반적 변화 인상 (CGIC)에 기반한, 제12주에 치료 성공인 대상체의 비율; 2) 환자 전반적 변화 인상 (PGIC)에 기반한, 제12주에 치료 성공인 대상체의 비율; 및 3) 기준선으로부터 제12주까지의 변형된 두개경부 이상긴장증 설문지 (CDQ-24) 점수에서의 변화. 이전 연구와 같이, PGIC/CGIC 치료 성공은 제12주에 매우 많이 악화됨에서 매우 많이 개선됨의 범위인 7-점 리커트 척도에 있어서 많이 또는 매우 많이 개선됨으로 정의될 수 있다. CDQ-24는 자궁경부 이상긴장증 (CD) 및 안검연축 (BPS) 둘 다를 포함한 두개경부 이상긴장증을 갖는 환자에서 사용하기 위해 개발된 질환-특이적 삶의 질 설문지이다. CDQ-24는 CD 및 BPS, 뿐만 아니라 TD에 관련된 도메인, 예컨대 오명, 감정적 웰빙, 통증, 일상 생활 활동, 및 사회/가정의 삶을 포함하기 때문에 본 연구에 사용하기 위해 선택되었다. 본 연구를 위해, CDQ-24는 질문이 삶의 질에 대한 TD (CD/BPS와 대조적으로)의 영향에 보다 직접적으로 초점을 맞출 수 있도록 변형되었다.

추가의 2차 종점은 1) 기준선으로부터 제12주까지의 AIMS 점수 (중앙 등급화)에서의 퍼센트 변화; 2) 기준선으로부터 제12주까지의 AIMS 점수 (중앙 등급화)에서의 변화에 기반하여, 10 백분율 포인트의 단계로 기준선에서 10% 개선으로부터 기준선에서 90% 개선까지의 범위인 반응자 수준에 대한 반응자의 누적 비율; 및 3) 국부 평가자에 의해 평가된, 기준선으로부터 제12주까지의 AIMS 점수 (항목 1 내지 7)에서의 변화를 포함하였으며, 여기서 기준선 AIMS 점수는 제0일 평가로서 각각의 대상체에 대해 정의된다.

최종적으로, 각각의 임상 장소에서, 운동 장애를 평가하는데 경험이 있는 조사자가 TD의 진단을 확인하고, 모든 임상 평가를 수행하고, 연구 약물의 용량 조정에 관한 결정을 내리는 것을 담당하였다. 안전성은 또한 UPDRS, BARS, HADS, C-SSRS, ESS 및 MoCA를 포함하나 이에 제한되지는 않는 유해 사건 보고 및 다른 측정을 통해 모니터링하였다.

측정 및 통계. (스크리닝, 기준선, 제2주, 제4주, 제6주, 제9주 및 제12주에) 모든 클리닉 방문에서 이루어진 AIMS 평가의 디지털 비디오 기록을 운동 장애에 전문가인 중앙 평가자 쌍에 의해 평가하고, 치료 부문, 비디오의 순서 및 조사자 AIMS 점수에 대해 맹검화하였다. 분석은 종속 변수로서 AIMS 점수에서의 변화를 가지고 반복 측정을 위한 선형 혼합 모델 (MMRM)을 사용하여 수행하였다. 모델은 치료군에 대한 고정 효과, 시점 (5개의 수준: 제2주, 제4주, 제6주, 제9주 및 제12주), 시점 상호작용별 치료군, 및 무작위화 계층화 변수를 포함하였다. 비구조화 공분산 모델을 사용하였으며, 1차 분석은 5% 유의성 수준에서 양측 검정을 사용하여 제12주에 듀테트라베나진 군 및 위약군을 비교하였다.

효능 결과. 탑-라인 데이터는 연구가 그의 1차 종점을 충족하였다는 것을 제시하였다. 듀테트라베나진을 복용한 환자는 임상적으로 의미있는 효과에 대해 기준선으로부터 요법 종료시까지의 AIMS 점수에 있어서 위약에서의 1.6점과 비교하여 3.0점의 개선을 달성하였다 (p = 0.0188). 추가적으로, 2차 종점도 듀테트라베나진에서 수치적으로 유리하였다. 결과가 표 22에 주어진다.

표 22

안전성 결과. 연구는 또한 우울증, 졸림, 불면증 및 정좌불능의 낮은 비율을 포함한, 듀테트라베나진에 대한 유리한 안전성 및 내약성 프로파일을 제시하였다. 위약보다 듀테트라베나진을 복용한 환자가 보다 적게 심각한 유해 사건 (SAE)을 경험하였거나 (듀테트라베나진에서 4명의 환자 [6.9%] 대 위약에서 6명 [10.2%]; SAE 중 치료 관련된 것은 없었음) 또는 중단으로 이어지는 유해 사건을 경험하였다 (1명의 환자 [1.7%] 대 2명의 환자 [3.4%]). 이 환자 집단에서의 신경정신 유해 사건은 위약과 비교하여 드물게 SD-809 치료와 연관되었고, 졸림/진정 (9명 [15.5%] 대 6명 [10.2%]), 불면증 (4명 [6.9%] 대 1명 [1.7%]), 정좌불능 (3명 [5.2%] 대 0명 [0.0%])을 포함하였다 (우울증/우울한 기분은 각각의 치료군에서 1명의 환자에 의해 보고되었고, 자살 관념은 SD-809 군에서 부재에 비해 위약군에서 1명의 환자에 의해 보고되었음). 3명의 환자는 유해 사건으로 연구를 중단하였다 (듀테트라베나진 군에서 1명 대 위약군에서 2명). 연구에서 보고된 모든 다른 부작용의 경우, 듀테트라베나진 군에서의 비율은 위약군과 유사하거나 그 보다 더 낮았다. 결과는 3명 이상의 대상체에서 관찰된 유해 사건을 포함하는 하기 표 23에 제시된다.

표 23

본원에 개시된 연구에 기반하여, 듀테트라베나진, 다른 중수소 치환된 테트라베나진 및 발베나진은 지연성 이상운동증 및 다른 운동 장애 및 증상, 예컨대 일반적으로 이상운동증, 이상긴장증, 발리스무스, 무운동증 및 파킨슨증의 치료에 효과적일 것이며, 본원에 개시된 투여 요법 및 방법은 유의한 환자 이익을 가져올 것이라고 예상된다.

투렛 증후군

투렛 증후군 (TS)은 반복적 상동증적 불수의 운동 및 틱으로 불리는 발성을 특징으로 하는 신경계 장애이며, DSM-V 기준에 따라 18세 전 소아기에서 최초로 나타난다. 운동 및 소리 틱을 포함한 TS와 연관된 증상의 감소에서 듀테트라베나진의 효능 및 내약성을 입증하기 위해 여러 연구가 사용되어 왔거나 사용될 수 있었다.

TS 환자에서 안전성 및 효능의 개방-표지 파일럿 연구

1) 듀테트라베나진을 사용한 치료의 안전성 및 내약성을 평가하고, 2) TS의 운동 및 소리 틱을 억제하는 듀테트라베나진의 효능을 평가하기 위해 개방-표지 파일럿 연구를 착수하였다.

연구 설계. 포함 기준 (달리 나타내지 않는 한, 스크리닝에서)은 다음을 포함하였다: 12 내지 18세 (상하한 포함); TS의 DSM-V 진단 및 스크리닝 전 3개월 이내에 운동 및 소리 틱을 나타냄; YGTSS에 있어서 19 이상의 총 틱 점수; 4 이상의 TS-CGI 점수 (중등도 질병과 일치함); 틱 중증도 및 빈도가 적어도 2주 동안 안정함; 연구 의약을 통째로 삼킬 수 있음; 기꺼이 의약 요법을 고수하고 모든 절차를 따름; 의료 및 정신 병력 뿐만 아니라 신체 및 신경계 검사에 의해 나타난 양호한 전반적 건강; 서면 사전 동의 (대상체 및 부모/후견인); 및 가임 여성 대상체는 연구 완료까지 금욕, IUD 또는 자궁내 시스템이 이전 적어도 3개월 동안 준비되어 있음; 대상체 또는 파트너가 살정자제에 의한 장벽 방법 (예를 들어, 콘돔, 다이어프램 또는 자궁경부 캡)을 사용함; 파트너가 등록 >6개월 전 정관절제술 기록을 가짐; 이전 적어도 3개월 동안 안정한 호르몬 피임 (승인된 경구, 경피 또는 데포 요법 사용)을 포함한, 허용되는 피임 방법을 사용하는데 동의함.

배제 기준 (달리 나타내지 않는 한, 스크리닝 또는 기준선에서)은 다음을 포함하였다: 심각한 비치료 또는 덜 치료된 정신 질병, 예컨대 우울증, 정신분열증 또는 양극성 장애 (그러나 항우울제 요법을 받는 대상체는 이전 적어도 8주 동안 안정한 용량을 받은 경우에 등록될 수 있음); 자살 사고 시기에 양가성의 수준에 상관없이 특정 계획 (콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 [C-SSRS]에 있어서 질문 5에 대한 긍정적 답변)을 가지고 자살 관념에 따라 행동하려는 이전의 의도, 이전의 준비 행위 또는 행동, 또는 이전의 실제, 방해된 또는 중단된 자살 시도; 대상체가 스크리닝 또는 기준선 이전 14일 이내에 하기 임의의 병용 의약을 받았음: 테트라베나진, 신경이완제 (경구 또는 데포, 정형 및 비정형; 데포 /스크리닝의 3개월 이내), 구안파신 또는 클로니딘 (스크리닝 또는 기준선의 7일 이내), 벤조디아제핀, 예컨대 클로나제팜, 토피라메이트, 메토클로프라미드, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 레보도파 또는 도파민 효능제, 레세르핀 (스크리닝 또는 기준선의 21일 이내), 보툴리눔 독소 (스크리닝 또는 기준선의 3개월 이내); 대상체가 틱의 제어를 위해 심부 뇌 자극으로 치료 중임; 조사자의 견해에서, 평균-미만의 지능 또는 정신 능력; 뇌의 진행성 또는 퇴행성 신경계 장애 또는 구조적 장애; 대상체가 각각의 동반이환 행동 증상의 치료를 위한 1종 초과의 작용제를 받고 있음; 대상체가 QT 간격을 연장하는 것으로 공지된 약물을 사용한 치료를 요구함 (그러나 승인된 표지에 따라 투여되는 경우에는 시탈로프람 및 에스시탈로프람이 허용됨); 12-리드 심전도 (ECG)에서 QTcF 값 > 440 ms; 연구 의약의 임의의 성분에 대한 공지된 알레르기; 스크리닝의 30일 (또는 5회의 약물 반감기) 중 더 긴 기간 이내에 임상시험용 약물 또는 장치 시험에의 참가; 임신 또는 모유수유 중임; 불법 약물의 현재 사용; 및 DSM-V에 정의된, 이전 12개월간 알콜 또는 물질 남용의 이력, 또는 연구 전반에 걸쳐 물질 남용을 자제할 수 없음.

시험을 완료한 대상체는 총 8주 동안 연구 약물을 사용한 치료를 받았고, 치료 4주 후 안전성 추적을 가졌다. 연구 전반에 걸쳐, 독립적 평가자는 예일 전반적 틱 중증도 척도 (YGTSS)를 사용한 틱 중증도 및 TS-임상 전반적 인상 (TS-CGI) 척도를 사용한 틱 영향을 평가하였다. 독립적 평가자는 의약 또는 유해 사건 (AE)의 보고를 포함한, 대상체의 임상 관리에 관한 지식을 갖고 있지 않을 것이다.

용량 요법. 연구 약물을 5개의 용량 농도: 6, 9, 12, 15 및 18 mg으로 이용가능하였으며, 이들 모두는 크기, 형상 및 색 (백색)이 동일하였다. 연구에 대한 자격을 갖춘 대상체를 듀테트라베나진을 사용한 치료에 배정하였으며, 틱을 적절하게 억제하고 내약성이 우수한 연구 약물의 용량 수준 (즉, 최적 용량)으로 6주에 걸쳐 적정하였다. 이어서, 대상체는 치료 기간의 지속 기간 동안 상기 용량 수준을 유지하였다. CBIT (틱에 대한 종합적 행동 개입) 요법을 받고 있는 대상체는 요법이 스크리닝 전 적어도 4주 동안 안정하고/진행중이며 시험의 지속기간 동안 안정할 것으로 예상되는 한 참가하도록 허용되었다. 연구 약물을 하기와 같이 투여하였다. 모든 치료 용량을 식사와 함께 투여하였다. 6 mg의 1일 용량을 아침에 1일 1회 제공하고, 12 mg 이상의 1일 용량을 하루 동안 대략 10시간 간격으로 1일 2회 분할 용량으로 투여하였다. 출발 용량은 AM에 듀테트라베나진 6 mg이었다. 연구 약물의 용량은 틱을 억제하고 내약성이 우수한 용량 수준을 확인하기 위해 적정 기간 동안 매주 6 mg/일의 증분으로 임의로 조정하였다. 용량 감소는 6 mg/일의 증분으로였다. 이 연구에서, 제5주 방문 또는 그 이후에서 듀테트라베나진의 최대 총 1일 용량은 36 mg (18 mg 1일 2회 [BID])이었다.

스크리닝/기준선 방문. 사전 동의/서면 동의를 얻은 후, 선택 기준을 충족한 대상체는 신체 및 신경계 검사를 포함한 종합적 평가를 가졌다. 이어서, 대상체는 틱 중증도 (독립적 평가자에 의해 수행됨) 및 동반이환 질병의 기준선 평가를 겪었다. 이 평가 후, 선택 기준을 계속 충족한 대상체에게 듀테트라베나진을 제공하고, 기준선 방문 다음날인 제1일에 치료를 시작하도록 지시하였다.

적정 기간 (6주). 대상체 및 그의 부모/후견인은, 안전성을 평가하며 틱을 적절하게 억제하고 내약성이 우수한 듀테트라베나진의 용량을 확립하기 위해, 적정 기간의 제6주까지 매주 임상 연구 스태프와 전화 접촉 또는 클리닉 방문에 의해 상호작용하였다. 적정 동안 안전성 평가는 활력 징후의 평가, 유해 사건에 대한 모니터링, 및 우울증 및 자살 관념 및 행동에 대한 등급화 척도를 포함하였다. 틱 억제 및 유해 사건을 평가하기 위해 개인 연구 방문은 요법을 개시한 후 제2주 및 제4주에 스케줄링하였고, 전화 접촉은 요법을 개시한 후 제1주, 제3주, 제5주 및 제6주에 스케줄링하였다. YGTSS 및 TS-CGI를 독립적 평가자에 의해 평가하였다. 조사자는 대상체 및 부모/후견인과 협의하여, 틱 억제의 적절한 수준이 달성된 때를 결정하였다. 듀테트라베나진의 용량은, 틱의 적절한 억제가 있었거나, 대상체가 프로토콜-정의된 "임상적으로 유의한" AE (연구 의약과 관련되어 있으며 (1) 강도가 중등도 또는 중증이거나 또는 (2) 심각한 유해 사건 [SAE]에 대한 기준을 충족하는 AE로 정의됨)를 경험하였거나, 또는 최대 허용가능한 용량에 도달했을 때까지, 매주 기준으로 증가시켰다. 최대 제5주 전화 통화까지 용량 조정이 이루어질 수 있지만, 그 전에 안정한 용량에 도달한 경우에, 대상체는 적정 기간의 나머지 동안 및 유지 투여 전반에 걸쳐 상기 용량을 계속 받았다. 일단 틱의 적절한 억제가 달성되면, 연구 약물의 용량을 추가로 증가시키지 않았다. 대상체가 연구 약물에 기인한 "임상적으로 유의한" AE를 경험한 경우에, 조사자는 용량 감소 또는 중단이 필요한지 여부를 결정하기 위해 그 또는 그녀의 판단을 사용하였다. 용량 조정은 AE 및 틱 억제의 대상체 및 부모/후견인 보고, 조사자에 의한 안전성 및 효능의 임상 평가, 뿐만 아니라 등급화 척도로부터의 정보를 포함한 모든 이용가능한 정보에 기반하여 이루어졌다. 적정 기간 종료시에, 유지 기간에 대해 대상체의 용량을 확립하였다.

유지 기간 (2주). 대상체는, AE에 대한 용량 감소가 허용되었을 지라도, 다음 2주에 걸쳐 그의 유지 용량을 계속 받았다. 대상체는 신체 및 신경계 검사를 포함한 완전한 평가 및 독립적 평가자에 의해 평가된 YGTSS 및 TS-CGI를 포함한 모든 등급화 척도의 수행을 위해 제8주에 클리닉으로 복귀하였다. 대상체는 제8주 방문에 연구 약물을 중단하였다.

추적 (4주). 대상체는 안전성 및 틱 억제의 평가를 위해 제8주 방문 1주 후에 복귀하였다. 대상체는 또한 그의 마지막 용량의 연구 약물 4주 후에 추적 전화 접촉을 가졌다. 연구를 완료한 대상체는 장기 안전성 연구가 수행되는 경우에 잠재적으로 이러한 연구에 참가할 자격이 있었다.

약동학. 21명의 등록된 대상체 중 최대 9명에서 듀테트라베나진 및 그의 대사물의 PK를 평가하기 위해 PK 하위연구를 수행하였다. PK 하위연구에서의 대상체는 제8주 방문에 6시간 투여후의 과정에 걸쳐 순차적 PK 혈액 샘플링을 겪었다. PK 하위연구에 참가하지 않은 대상체에 대해서는, 제8주에 임상 실험실 시험을 위한 혈액 채취시에 단일 PK 샘플을 수득하였다.

안전성 종점. 안전성 및 내약성은 하기 파라미터를 모니터링함으로써 연구 전반에 걸쳐 평가하였다: 유해 사건 (AE), 임상 실험실 시험, 신체 검사, 활력 징후, 12-리드 ECG, 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS), 베크 우울증 검사, 제2 버전 (BDI-II), 및 소아의 예일-브라운 강박 척도 (CY-BOCS).

효능 종점. 효능을 평가하기 위해 하기 측정을 사용하였다: 예일 전반적 틱 중증도 척도 (YGTSS), YGTSS의 총 틱 중증도 점수 (TTS), YGTSS의 전반적 중증도 점수 (GSS), 투렛 증후군 임상 전반적 인상 (TS-CGI), 및 투렛 증후군 환자 전반적 변화 인상 (TS-PGIC).

결과. 초기 결과는 듀테트라베나진이 투렛 증후군과 연관된 틱의 치료에 효과적이라는 것을 나타낸다. 기준선으로부터 8-주 치료기 종료시까지 운동, 음성, 총 틱 중증도 및 예일 전반적 총 틱 중증도에서 일치하는 개선 경향이 관찰되었다. 이는 총 틱 중증도에서 -10.4 단위의 평균 변화로 끝이 났다. 추가적으로, 제8주 후 치료 중단은 틱의 경미한 증가로 이어졌다. 결과가 하기 표 24에 주어지며; ND는 데이터 부재를 나타낸다.

표 24

*B = 기준선; Wk = 주

추가적으로, 예비 결과는 여러 다른 관련 측정에서의 개선을 나타낸다. PGIC에서, 1.8점의 평균 개선이 관찰되었으며 (상기 7-점 척도에 있어서 1 = 최소로 개선됨, 2 = 많이 개선됨, 3 = 매우 많이 개선됨), 이는 환자가 치료 8주 후에 일반적으로 개선됨 (약 75% 많이 또는 매우 많이 개선됨)을 나타낸다. TS-CGI에서, 제8주에 기준선으로부터 4.7 내지 3.7의 평균 개선이 관찰되었다 (7점 척도에 있어서 낮을수록 좋음). 최종적으로, 유해 사건 프로파일은 이전 연구와 일반적으로 일치하는 것으로 보였다.

듀테트라베나진, 다른 중수소 치환된 테트라베나진 및 발베나진은 투렛 증후군 및 다른 운동 장애 및 증상, 예컨대 틱, 상동증, 정좌불능, 이상운동증 및 하지 불안 증후군의 치료에 효과적일 것이며, 본원에 개시된 투여 요법 및 방법은 유의한 환자 이익을 가져올 것이라고 예상된다.

TS 환자에서 안전성 및 효능의 12-주 무작위화 2/3상 연구

목적. 이 연구의 1차 목적은 TS와 연관된 운동 및 소리 틱을 감소시키는 듀테트라베나진의 효능을 평가하는 것이고; 이 연구의 2차 목적은 듀테트라베나진을 사용한 적정 및 유지 요법의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다.

연구 설계. 이는 TS와 연관된 틱을 갖는 환자가 참가하도록 초대될 2/3상 무작위화 이중-맹검 위약-대조 병행 군 연구이다. 연구는 투렛 증후군 (TS)과 연관된 틱을 갖는 6 내지 16세 (상하한 포함) 남성 및 여성 환자를 포함할 것이다. 환자는 무작외화되고, 기준선에서 연령별로 계층화될 것이다 [6 내지 11세, 12 내지 16세]. 각각의 환자에 대한 연구 약물의 용량은 최적 수준으로 적정된 후, 그 용량에서 유지 요법이 이어질 것이다. 전체 치료 기간은 12주 지속기간일 것이다. 적정 기간은 7주일 것이고, 유지 기간은 5주일 것이며, 이후 1주의 휴약 기간이 이어질 것이다.

포함 기준. 환자는 이들이 하기 기준 모두를 충족하는 경우에 연구에 등록될 수 있다: 기준선에서 6 내지 16세 (상하한 포함); 기준선에서 적어도 44 파운드 (20 kg)의 체중; TS에 대한 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-V) 진단 기준을 충족하고, 조사자, 환자 및 보호자/성인의 견해에서, 환자의 활성 틱이 곤란 또는 장애를 유발함; 스크리닝 및 기준선에서의 YGTSS에 있어서 20 이상의 TTS; 연구 의약을 통째로 삼킬 수 있음; 환자 및 보호자/성인이 기꺼이 의약 요법을 고수하고 모든 연구 절차를 따름; 의료 및 정신 병력 뿐만 아니라 신체 및 신경계 검사에 의해 나타난 양호한 전반적 건강; 연구 및 그의 절차의 성질을 이해할 수 있고, 설계된 대로 연구를 완료할 것으로 예상됨 (조사자의 견해에서); 서면 사전 동의; 남성 파트너가 가임인 가임 여성/소녀 (난관 결찰, 자궁절제술, 난소절제술을 통해 외과적으로 불임이 아님 (≥ 3개월) 또는 선천적으로 불임이 아님)는 연구의 지속기간 동안 및 연구 약물의 중단 후 30일 동안 피임을 사용하여야 함 (허용되는 피임 방법은 1년에 1% 미만의 실패율을 갖는 것, 예를 들어 IUD, 경구, 이식된, 경피 또는 주사된 호르몬 피임제, 살정자제에 의한 장벽 방법, 및 파트너 정관절제술임).

배제 기준. 환자는 이들이 하기 기준 중 어느 것을 충족하는 경우에 이 연구에 등록되지 않을 것이다: 틱의 평가를 모호하게 할 수 있는 TS 이외의 다른 신경계 장애; 환자의 우세한 운동 장애가 자폐증 스펙트럼 장애와 연관된 상동증 (계속해서 및 동일하게 반복되는 협응 운동)임; 양극성 장애, 정신분열증 또는 또 다른 정신병적 장애의 확인된 진단; 스크리닝 또는 기준선에서 임상적으로 유의한 우울증 (그러나 항우울제 요법을 받는 환자는 스크리닝 전 적어도 6주 동안 안정한 용량을 받는 경우에 등록될 수 있음 (금지된 항우울제에 대해서는 하기 목록 참조)); 스크리닝의 2년 이내에 자살 의도 또는 관련 행동의 이력: 자살 사고 시기에 양가성의 수준에 상관없이 특정 계획을 가지고 자살 관념에 따라 행동하려는 이전의 의도; 이전의 자살 준비 행위 또는 행동; 이전의 실제, 방해된 또는 중단된 자살 시도의 이력; 자살을 완료한 1차 친족; 조사자의 견해에서, 장애의 주요 원인인 기준선에서의 임상적으로 유의한 OCD; 환자가 스크리닝의 4주 이내에 TS에 대한 CBIT 또는 OCD에 대한 CBT를 받았음; 환자가 스크리닝의 명시된 배제 기간 이내에 틱에 대한 하기 병용 의약 중 어느 것을 받았음:

3개월 이내: 데포 신경이완제, 보툴리눔 독소, 또는 테트라베나진;

21일 이내: 레세르핀;

14일 이내: 모노아민 옥시다제 억제제, 신경이완제 (경구), 정형 및 비정형 항정신병제, 메토클로프라미드, 레보도파, 및 도파민 효능제 (주: 벤조디아제핀의 사용은 1차 사용이 틱에 대한 것이 아니고 투여가 스크리닝 전 적어도 4주 동안 안정한 경우에 허용됨; 토피라메이트의 사용 (최대 200 mg/일)은 투여가 스크리닝 전 적어도 4주 동안 안정한 경우에 허용됨; 및 구안파신 또는 클로니딘의 사용은 투여가 스크리닝 전 적어도 4주 동안 안정한 경우에 허용됨);

스크리닝 방문의 4주 이내에 틱의 감소를 위한 심부 뇌 자극, 또는 경자기 자극 또는 경두개 직류 자극을 사용한 치료; 스크리닝 또는 기준선에서의 불안정한 또는 심각한 의학적 질병; 환자가 QT 간격을 연장하는 것으로 공지된 약물 (하기 목록)을 사용한 치료를 요구함; 스크리닝에서의 12-리드 ECG에서 QTcF 간격 값 >440 msec; 스크리닝에서의 AST 또는 ALT >2.5 x 정상 상한치 (ULN) 또는 스크리닝에서의 ALP 또는 총 빌리루빈 (Tbil) >2 x ULN에 의해 나타난 간 장애의 증거, 하지만 길버트 증후군을 갖는 환자 및 AST, ALT, ALP 및 Tbil 중 2개 이상에서의 이상을 갖는 환자는 의료 모니터에 의해 승인되는 경우 참가할 자격이 있음; 스크리닝에서의 혈청 크레아티닌 >1.5 x ULN에 의해 나타난 임상적으로 유의한 신장애의 증거; 연구 약물 제품의 임의의 성분에 대한 공지된 알레르기; 환자가 임상시험용 약물 또는 장치 시험에 참가하였고, 기준선의 30일 또는 5회의 약물 반감기 중 더 긴 기간 이내에 연구 약물/개입을 받았음; 임신 또는 모유수유 중임; DSM-V에 정의된, 이전 12개월간 인정된 알콜 또는 물질 남용의 이력; 양성 소변 약물 스크린 시험 결과 또는 연구 전반에 걸쳐 물질 남용을 자제할 수 없음; 및 조사자의 견해에서, 환자를 연구에 대해 부적합하게 만드는, 스크리닝에서 수행된 미니 키드 인벤토리 모듈에 기반한 DSM-V 진단.

금지된 약물은 다음을 포함한다: 아지트로마이신, 클로로퀸 / 메플로퀸, 클라리트로마이신, 돔페리돈, 드로페리돌, 에리트로마이신, 목시플록사신, 세보플루란, 프로부콜, 스파르플록사신, 클로르프로마진, 아리피프라졸, 할로페리돌, 아세나핀 말레에이트, 록사핀, 클로자핀, 몰린돈, 일로페리돈, 페르페나진, 루라시돈, 피모지드, 올란자핀, 프로클로르페라진, 올란자핀 / 플루옥세틴, 티오리다진 팔리페리돈, 티오틱센, 퀘티아핀, 트리플루오페라진, 리스페리돈, 프로메타진-함유 화합물, 지프라시돈, 및 티아프리드.

효능 종점. 연구의 1차 효능 종점은 운동 및 소리/음성 틱 감소의 목적을 갖는, 기준선으로부터 제12주까지의 예일 전반적 틱 중증도 척도 (YGTSS)의 총 틱 점수 (TTS)에서의 변화일 것이다. 2차 효능 종점은 모두 기준선으로부터 제12주까지의 투렛 증후군-임상 전반적 인상 (TS-CGI) 점수, 투렛 증후군-환자 전반적 중증도 인상 (TS-PGIS) 점수, 및 질 드 라 투렛 증후군 - 삶의 질 (GTS-QOL) 신체/일상 생활 활동 (ADL) 하위척도에서의 변화일 것이다.

안전성 종점. 안전성 종점은 다음일 것이다: 유해 사건의 발생률; 활력 징후에 있어서 기준선으로부터의 관찰된 값 및 변화; 소아 우울증 검사 2 (CDI-2; 부모 및 자기-보고 버전)에 있어서 기준선으로부터의 관찰된 값 및 변화; 소아의 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS)에 있어서 관찰된 값; 임상적으로 유의한 비정상적 소견에 대한 스크리닝으로부터의 심전도 (ECG) 파라미터 및 시프트에서의 관찰된 값; 및 임상 실험실 파라미터 (혈액학, 화학 및 요분석)에 있어서 스크리닝으로부터의 관찰된 값 및 변화.

적정 기간 (7주). 연구에의 참가에 적격인 채로 남아있는 환자는 기준선 방문 (제1일)에 무작외화될 것이고, 그 저녁 (즉, 연구 방문 후)에 식품과 함께 맹검 연구 약물 6 mg을 받을 것이다.

연구 약물의 용량은 1) 조사자가 환자 및 보호자/성인과 협의하여 결정한 틱의 최적 감소가 있고; 2) 용량이 내약성 없을 때까지 증가될 것이다.

유지 기간. 적정 기간 종료시에, 유지 기간에 대해 환자의 용량이 확립될 것이다. 환자는, 유해 사건에 대한 용량 감소가 허용되더라도, 다음 5주에 걸쳐 그의 유지 용량을 계속 받을 것이다. 환자는 안전성 및 효능의 평가를 위해 제9주 및 제12주에 클리닉으로 복귀할 것이다. 제12주에서, 환자는 안전성 및 효능 측정을 포함한 완전한 평가를 겪을 것이다.

휴약 기간. 모든 환자는 제12주 방문에 연구 약물을 중단할 것이고, 안전성 및 틱 감소의 평가를 위해 1주 후 (제13주)에 복귀할 것이다.

용량 요법. 상기 논의된 바와 같이, 연구 약물은 1일 1회 6 mg의 출발 용량으로 경구 정제로서 투여하고, 적정할 것이다. 듀테트라베나진의 정제는 하기 용량 농도: 6, 9, 12, 15 및 18 mg으로 이용가능할 것이며, 각인 및 색에 의해 구별가능하다. 지침서가 다음을 보장하기 위해 제공될 것이다: 모든 환자에서 6 mg의 출발 용량은 제1일 및 제2일에 저녁에 투여할 것이고, 이어서 제1주의 나머지 동안 AM 투여할 것임 (체중이 <40 kg인 경우); 연구 약물은 통째로 삼켜야 하고 식품과 함께 복용하여야 함; 12 mg 이상의 후속 1일 용량은 하루 동안 대략 8 내지 10시간 간격으로 1일 2회 2개의 분할 용량으로 투여할 것임; 용량 사이에 최소 6시간이 경과하여야 함; 환자가 용량을 놓치고 그것이 다음 용량의 6시간 이내인 경우에, 놓친 용량은 건너뛰어야 함; 환자가 저녁에 초기 6-mg 용량을 복용하면서 불면증을 경험한 경우에, 2일 동안 아침 용량으로서 복용하는 것으로 전환시킬 수 있음; 제1주 후, 용량 증가는 5일마다보다 더 빈번하게 발생하여서는 안됨; 및 용량 감소는, 필요한 경우에, 6 mg의 증분으로여야 함.

맹검 및 무작위화. 환자는 듀테트라베나진 또는 매칭 위약을 1:1 비로 사용한 치료를 받기 위해 무작위로 배정될 것이다.

예상된 결과. 투렛 증후군 환자에서의 상기 연구에서, 듀테트라베나진의 내약성 있는 양 6 내지 48 mg의 투여는 총 틱 중증도, 운동 및 소리/음성 틱 둘 다, 장애 및/또는 전반적 중증도 점수를 감소시키고, 삶의 질, 전체 삶 만족도 및/또는 환자 또는 임상 전반적 변화 인상을 개선시키고, 틱-부재 간격을 개선 (연장)시킬 것으로 예상된다. 안전성은 이전 연구에서 관찰된 것과 일치할 것으로 예상된다.

TS 환자에서 안전성 및 효능의 장기 개방-표지 3상 연구

목적. 이 연구의 1차 목적은 듀테트라베나진을 사용한 장기 요법의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이고; 2차 목적은 효능을 평가하는 것이다.

연구 설계. 연구는 이전에 듀테트라베나진의 상기 임상 연구 중 어느 하나에의 참가를 완료한 투렛 증후군 (TS)과 연관된 틱을 갖는 남성 및 여성 환자를 포함할 것이다.

스크리닝. 서면 동의/찬성은 임의의 연구 절차가 수행되기 전에 얻을 것이다. 등록 시기에 수개월 동안 연구 약물을 받지 않고 의학적 및 정신과적 관점에서 안정한 환자는 무작위화 연구에서 상기 기재된 바와 같은 스크리닝 평가를 겪을 것이다. 환자 부담을 감소시키기 위해, 상기 무작위화 연구에서 수집된 일부 데이터는 이 개방 표지 연구에서 상응하는 데이터를 제공하는데 사용될 것이다. 환자는 의료 모니터의 판단으로 재스크리닝될 수 있다. 포함 및 배제 기준은 무작위화 시험에 대해 상기 논의된 것과 유사할 것이며, 단 상기 시험 중 어느 하나에의 참가는 배제가 아니라 포함 기준이라는 점 및 DSM-V 진단의 자격박탈에 관한 데이터는 무작위화 연구의 스크리닝 방문으로부터 얻을 것이라는 점은 제외이다.

기준선 방문. 상기 무작위화 연구에 등록된 환자에 대해, 기준선 방문은 그 연구의 제13주 방문과 동시에 발생할 것이다. 그 연구의 기준선 방문에 대해서도 명시된 것에 대해 명시된 제13주 평가는 반복될 필요가 없다. 모든 환자에 대해, 기준선 방문은 스케줄링된 제1 용량의 연구 약물과 동일한 날 (제1일)에 발생할 것이다. 상기 무작위화 연구에서 제12주에 임상적으로 유의한 실험실 이상을 갖는 환자에 대해, 제13주 값은 이 연구에서 기준선의 역할을 할 것이다. 이러한 환자에 대한 롤오버는 의학 모니터에 의해 승인되어야 하고, 지연될 수 있다.

적정 기간 (7주). 파일럿 연구로부터의 환자는 등록 시기에 수개월 동안 연구 약물을 받지 않고, 무작위화 연구로부터의 환자는 1주 동안 연구 약물 또는 위약을 중단할 것이기 때문에, 모든 환자는 이 연구에서 용량 적정을 겪을 것이다. 환자는 제1일 저녁에 식품과 함께 듀테트라베나진 6 mg을 받을 것이다.

유지 기간 (47주). 적정 기간 종료시에, 유지 기간에 대한 환자의 초기 용량이 확립될 것이다. 필요한 경우에, 유지 기간 동안 듀테트라베나진의 용량 조정 (상향 또는 하향)이 이루어질 수 있지만, 5일마다보다 더 자주는 아니고 단지 6 mg의 증분으로만이다. 용량 조정은 유해 사건 및 틱 감소의 환자 및 보호자/성인 보고, 조사자에 의한 안전성 및 효능의 임상 평가, 환자의 체중 및 CYP2D6 의약 스테이터스, 및 등급화 척도로부터의 정보를 포함한 모든 이용가능한 정보에 기반하여 이루어져야 한다. 유지 기간 동안, 안전성 및 효능의 평가를 위해 개인 (클리닉) 연구 방문이 제8주, 제15주, 제28주, 제41주 및 제54주에 스케줄링될 것이다. 제54주에, 환자는 무작위화 시험에서 상기와 같은 완전한 평가를 겪을 것이다.

휴약 및 추적. 모든 환자는 제54주 방문에 연구 약물을 중단할 것이고, 안전성 및 틱 감소의 평가를 위해 1주 후 (제55주)에 복귀할 것이다. 환자는 휴약 기간 종료 1주 후 (그의 마지막 용량의 연구 약물 2주 후 [제56주])에 안전성 평가를 위해 추적 전화 접촉을 가질 것이다.

용량 요법. 연구 약물은 무작위화 시험을 위해 상기와 같이 투여될 것이다.

연구 종점. 안전성 종점은 무작위화 연구에서 상기와 같은 것일 것이다. 효능 종점은 운동 및 소리/음성 틱의 중증도 감소의 목적을 갖는, 무작위화 연구에서 상기와 같은 1차 및 2차 효능 종점을 포함할 것이다. 탐색적 종점은 기준선으로부터 각각의 방문까지의, 무작위화 연구에서 상기와 같은 것이다.

예상된 결과. 투렛 증후군 환자에서의 상기 연구에서, 듀테트라베나진의 내약성 있는 양 6 내지 48 mg의 투여는 총 틱 중증도, 운동 및 소리/음성 틱 둘 다, 장애 및/또는 전반적 중증도 점수를 감소시키고, 삶의 질, 전체 삶 만족도 및/또는 환자 전반적 중증도 인상 또는 임상 전반적 변화 인상을 개선시키고, 틱-부재 간격을 개선 (연장)시킬 것으로 예상된다. 안전성은 이전 연구에서 관찰된 것과 일치할 것으로 예상된다.

QT 연장

HD 및 비정상적 불수의 운동을 수반하는 다른 장애를 갖는 환자의 치료에서의 약물-약물 상호작용은 또한 심각한 문제일 수 있다. 우울증은 HD에서 흔한 동반이환이고, 환자는 QT 연장에 대한 위험성을 갖는 시탈로프람 및 에스시탈로프람을 포함한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)로 종종 치료된다. 추가적으로, 빈번한 행동 이상으로 인해, 여러 연구는 HD를 갖는 환자가 항정신병제를 사용한 치료를 종종 받는다는 것을 나타냈다 (HD의 환자의 1/4 내지 2/3는 항정신병제를 받았음). 항정신병제는 QT 간격을 연장하는 것으로 공지되어 있다. FDA 안내에 따르면, QT 간격의 연장은 심장 부정맥, 예컨대 토르사드 드 포인트의 발생을 촉진할 수 있으며, 이는 심실 세동으로 악화되어 사망으로 이어질 수 있다. 미국 처방 정보에 따르면, 테트라베나진은 QT 간격을 연장하는 것으로 공지되어 있는 작용제와 함께 사용되어서는 안된다.

연구 설계. QT 간격을 증가시키는 테트라베나진에 대한 공지된 위험성을 고려하여, 치료 부문으로서 테트라베나진을 포함한 듀테트라베나진의 TQT 연구를 48명의 건강한 지원자에서 수행하였다. 이는 QTcF 간격에 있어서 기준선으로부터의 위약-보정된, 시간-매칭된 변화에 기반하여, 심장 재분극에 대한 저용량 (12 mg) 및 고용량 (24 mg) 듀테트라베나진의 효과를 평가하기 위한, 단일-기관 무작위화 이중-맹검 위약- 및 양성-제어 6-기간 교차 연구였다. 검정 감도는 양성 대조군으로서 목시플록사신 400 mg을 사용하여 확립하였다.

주요 결과 측정은 QTc 간격에 대한 듀테트라베나진의 단일 용량의 효과를 결정하는 것이었다. 테트라베나진의 50 mg 용량이 테트라베나진에 대한 TQT 연구에서 사용된 최대 용량이기 때문에 선택되었고, 제품 라벨에 경고 및 예방조치가 되었다. 듀테트라베나진의 24-mg 용량은 테트라베나진의 50 mg과 필적하는 전신 노출 (AUC)을 제공하지만 더 낮은 피크 농도 (Cmax)를 갖기 때문에 선택되었다.

결과. 듀테트라베나진의 경우, 12-mg 및 24-mg 용량은 각각 2.8 ms 및 4.5 ms인 QTc에 있어서의 위약-보정된 시간-매칭된 최대 증가를 유도하였다. 듀테트라베나진의 경우, QTcF에 있어서 기준선으로부터의 위약-보정된 변화 및 양측 90% 신뢰 구간의 상한계는 두 용량 수준에 대한 규제 우려의 역치 (5 ms) 미만이었다. 대조적으로, 테트라베나진 50 mg의 경우 QTcF에 있어서 기준선으로부터의 최대 시간-매칭된, 위약-조정된 변화는 7.6 ms였으며, 이는 테트라베나진 처방 정보와 일치한다. 결과가 하기 표 25에 주어진다.

표 25: 듀테트라베나진 및 테트라베나진을 사용한 QTcF에 있어서의 기준선으로부터의 최대 위약-조정된 변화

상기 표에서, ΔΔQTcF는 활성 약물 및 위약에 대한 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화 사이의 차이로서 정의된다. 듀테트라베나진은 듀테트라베나진 위약 (섭식 조건 하에 투여됨)과 비교하고, 테트라베나진은 테트라베나진 위약 (공복 상태 하에 투여됨)과 비교하였다. 최대 ΔΔQTcF는 듀테트라베나진에 대해 8-시간 시점 및 테트라베나진에 대해 3-시간 시점에서 관찰되었다. 95% 단측 신뢰 구간의 상한치는 90% 양측 신뢰 구간의 상한치이다.

결론. 이들 결과는 테트라베나진과 비교하여 듀테트라베나진과 연관된 차별화된 약동학적 프로파일 및 더 낮은 C_max가 생명-위협 부정맥에 대한 위험성을 감소시킴으로써 듀테트라베나진의 안전성 프로파일을 개선시킨다는 사실을 지지한다.

상기 기재로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 용법 및 조건에 적합화시키기 위해 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 실시할 수 있다.

Claims

a) 대상체에게 1일에 적어도 약 6 mg의 초기 1일량의 듀테트라베나진을 투여하는 단계;
b) 약 1주 후에 초기 1일량으로 달성된 비정상적 불수의 운동의 제어의 정도 및 초기 1일량의 내약성을 결정하는 단계;
c) 비정상적 불수의 운동이 감소되지 않고 초기 1일량이 내약성 있는 경우에 듀테트라베나진의 1일량을 6 mg/일 상향하여 후속 1일량으로 증가시키는 단계;
d) 약 1주 후에, 임의로, 비정상적 불수의 운동이 감소되고 듀테트라베나진의 1일량이 내약성 있다면 단계 b) 및 c)를 반복하는 단계; 및
e) 임의의 후속 양이 내약성 없는 경우에, 1일량을 적어도 6 mg/일 하향하여 후속 1일량으로 감소시키는 단계
에 의해 대상체에서 비정상적 불수의 운동을 치료하기 위한 듀테트라베나진 또는 듀테트라베나진을 포함하는 조성물의 용도.