ES2837829T3 - Tratamiento de trastorno del espectro autista - Google Patents

Abstract

Un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene síntomas centrales de trastorno del espectro autista (ASD), en el que el agonista alfa-2 adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en clonidina y guanfacina.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de trastorno del espectro autista

1. Campo de la invención

La invención se refiere al tratamiento de un paciente que tiene síntomas centrales de trastorno del espectro autista. Más particularmente, la invención se refiere a la administración a una persona que tiene síntomas centrales de trastorno del espectro autista de una cantidad terapéuticamente eficaz de los agonistas alfa-2 adrenérgicos clonidina o guanfacina, en una forma farmacéutica de liberación prolongada y en combinación con cantidades terapéuticamente eficaces de inositol.

2. Descripción de la técnica relacionada

Cuando a un psiquiatra se le presenta un paciente que muestra uno o más comportamientos tales como escasas habilidades sociales, rebeldía, ausencia de paciencia, dificultad en poner atención, conducta ritualista y/o cambios de humor, donde dicho uno o más comportamientos impide el funcionamiento normal, el psiquiatra en primer lugar debe hacer un diagnóstico antes de formular un plan de tratamiento.

Actualmente, la nomenclatura de los psiquiatras, es decir, los criterios para la evaluación y clasificación psiquiátrica se proporciona en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (''DSM''), una "biblia" psiquiátrica periódicamente revisada publicada por la American Psychiatric Association. La versión actual del DSM es DSM 5.0, que se publicó el 18 de mayo de 2013.

El criterio profesional del psiquiatra al hacer un diagnóstico obtiene información en gran medida de los criterios para diversos trastornos expuestos en el DSM. Por ejemplo, tanto, un psiquiatra al que se le presenta un paciente que muestra cualquiera síntoma tales como los descritos anteriormente, consultaría el DSM al hacer un diagnóstico. El diagnóstico, a su vez, orienta un programa de tratamiento. Que un paciente dado se determine que tiene, por ejemplo, ADHD en oposición a hipomanía en trastorno bipolar, depende de si los síntomas del paciente se atienen a los criterios expuestos para estas afecciones en el DSM. Un diagnóstico apropiado es crucial ya que un diagnóstico erróneo probablemente daría lugar a un programa de tratamiento ineficaz o incluso potencialmente dañino.

La definición en el DSM 5.0 de trastorno del espectro autista ("ASD") es la siguiente:

A. Deficiencias persistentes en comunicación social e interacciones sociales entre contextos, no justificados por retrasos generales del desarrollo y manifestados por los 3 siguientes:

1. Deficiencias en reciprocidad social-emocional: que varían desde aproximación social anómala y fracaso en conversación bidireccional normal a través de un intercambio reducido de intereses, emociones y afectos y respuesta hasta ausencia total de inicio de interacción social.

2. Deficiencias en comportamientos comunicativos no verbales usados para la interacción social: que varían desde comunicación verbal y no verbal poco integrada, a través de anomalías en el contacto visual y el lenguaje corporal, o deficiencias en la comprensión y uso de comunicación no verbal, hasta ausencia total de expresión o gestos faciales.

3. Deficiencias en el desarrollo y mantenimiento de relaciones apropiadas a nivel de desarrollo (más allá de los cuidadores); que varían desde dificultades para ajustar el comportamiento para adecuarse a diferentes contextos sociales a través de dificultades en compartir juegos imaginativos y en hacer amigos hasta una ausencia aparente de interés en las personas.

B. Patrones repetitivos, restringidos de comportamiento, intereses o actividades manifestados por al menos de los siguientes:

1. Habla estereotipada o repetitiva, movimientos motores o uso de objetos (tales como estereotipias motoras simples, ecolalia, uso repetitivo de objetos o frases idiosincráticas).

2. Apego excesivo a las rutinas, patrones ritualizados de comportamiento verbal o no verbal, o resistencia excesiva al cambio (tales como rituales motores, insistencia en la misma ruta o alimento, cuestionamiento repetitivo o distrés extremo a los pequeños cambios).

3. Intereses muy restringidos, obsesivos que son anómalos en intensidad o foco (tal como fuerte afecto a o preocupación con respecto a objetos inusuales, intereses excesivamente limitados o perseverantes).

4. Hiper o hiporreactividad a estímulos sensitivos o interés inusual en aspectos sensitivos del entorno (tal como indiferencia aparente al dolor/calor/frío, respuesta adversa a sonidos o texturas específicos, oler o tocar excesivamente objetos, fascinación con las luces u objetos que giran).

C. Los síntomas deben estar presentes en el inicio de la infancia (pero pueden no llegar a manifestarse completamente hasta que las demandas sociales exceden las capacidades limitadas).

D. Los síntomas conjuntamente limitan y alteran el funcionamiento diario.

La parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD y la parte B de la definición del DSM 5.0 de ASD se denominan a partir de ahora en la presente memoria colectivamente "síntomas centrales" de ASD o "síntomas de ASD centrales", ya que están presentes, por definición, en todos los pacientes con ASD. Durante toda esta memoria descriptiva, los síntomas constituyentes de los síntomas centrales de ASD pueden mencionarse individualmente respectivamente como "parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD" y "parte B de la definición del DSM 5.0 de ASD".

Otros síntomas que pueden manifestarse en pacientes con ASD y que están asociados con su ASD se denominan en la presente memoria "síntomas asociados" de ASD o "síntomas de ASD asociados". Dichos síntomas asociados de ASD pueden incluir al menos uno de los siguientes: impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad.

El término "impulsividad", como se usa en la presente memoria, se caracteriza por lo siguiente: a menudo responde antes de haber completado las preguntas y/o a menudo tiene dificultad en esperar su turno y/o a menudo se entromete o interrumpe a los demás (por ejemplo, irrumpe en conversaciones o juegos).

La expresión "deficiencia de concentración" y "deficiencia de atención" son sinónimos entre sí y, por lo tanto, son intercambiables. Como se usa en la presente memoria, las expresiones "deficiencia de concentración" y "deficiencia de atención" se caracterizan por lo siguiente: deficiencias en la concentración evidenciadas por tener a menudo dificultad en mantener la atención en tareas o desempeñar actividades, a menudo no parecen escuchar cuando se les habla directamente, a menudo se distraen fácilmente por estímulos externos.

Las expresiones "inestabilidad emocional" e "irritabilidad", son sinónimas entre sí y, por lo tanto, son intercambiables. Como se usa en la presente memoria, "inestabilidad emocional" e "irritabilidad" están compuestas en el término individual (que es sinónimo con cada término individual): "inestabilidad emocional/irritabilidad". La inestabilidad emocional/irritabilidad se caracteriza por lo siguiente: cambios de humor importantes, reactivos en respuesta a situaciones reales o percibidas cuando las necesidades demandadas no se están cumpliendo en el entorno. La inestabilidad emocional/irritabilidad puede medirse opcionalmente usando la subescala de irritabilidad de Aberrant Behavior Checklist.

El DSM 5.0 proporciona una sola clasificación amplia denominada trastorno del espectro autista o ASD, definido anteriormente. Los pacientes que se pueden haber diagnosticado anteriormente, según la iteración previa del DSM, con trastorno autista, trastorno de Asperger, trastorno de Retts, trastorno desintegrativo infantil o PDD NOS (trastorno generalizado del desarrollo, no especificado de otro modo), ahora pueden volver a clasificarse en el amplio epígrafe de ASD. El DSM 5.0 define los síntomas centrales de ASD que son comunes a estos trastornos generalizados del desarrollo diferenciados (PDD) anteriormente reconocidos (según la iteración previa del DSM).

El DSM 5.0 agrupa todos los PDD diferenciados reconocidos anteriormente bajo el paraguas de ASD porque estos pacientes comparten todos comúnmente los mismos síntomas centrales de ASD, definidos anteriormente. En realidad, sin embargo, además de los síntomas centrales, no todos los pacientes con ASD son idénticos en términos de sintomatología y respuesta al tratamiento. Por ejemplo, fármacos que son eficaces en el tratamiento de algunos síntomas en el trastorno autista original (como se define en la iteración previa del DSM) no necesariamente tendrán el mismo efecto en pacientes que tienen trastorno de Asperger (como se define en la iteración previa del DSM), aunque estos pacientes ahora estén todos agrupados conjuntamente como con ASD según el DSM 5.0. El hecho de que esos dos trastornos previamente distintos no se mencionen en el DSM 5.0 no significa que en realidad esas subpoblaciones de ASD no difieran en términos de sintomatología y respuesta al tratamiento (aunque, de nuevo, comparten los mismos síntomas centrales de ASD como se define en el DSM 5.0).

El propósito del diagnóstico apropiado es guiar el tratamiento apropiado. El solicitante ha descubierto una subpoblación generalizada dentro de ASD que responde particularmente bien a una politerapia que el solicitante ha descubierto. Además de los síntomas centrales de ASD del DSM 5.0, definidos anteriormente, el solicitante ha descubierto pacientes en esta subpoblación que tienen una o más (habitualmente todos) síntomas asociados de ASD, como se definen anteriormente (es decir, impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención y/o inestabilidad emocional/irritabilidad). El solicitante estima que esta subpoblación compone aproximadamente un 80 % de ASD y, por tanto, la inmensa mayoría de pacientes con ASD responderán muy bien a este tratamiento, incluso si la subpoblación específica no es la diana deliberada. Esto es un hallazgo especialmente sorprendente y fundamente, ya que el desarrollo de un tratamiento farmacológico eficaz para pacientes sobre lo que popularmente se ha denominado el "espectro" de autismo, ha confundido a los expertos de salud mental y los desarrolladores de fármacos durante décadas.

Breve compendio

La presente invención se define por las reivindicaciones 1-11.

Se divulga un método para tratar a un paciente que tiene ASD. Como se usa en la presente memoria, el término ASD se define como los criterios diagnósticos para DSM 5.0 publicado por la American Psychiatric Association. El método incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de inositol.

También se proporciona un kit que incluye al menos un primer envase y al menos un segundo envase. El primer envase contiene un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada y el segundo envase contiene inositol. El kit opcionalmente consiste esencialmente en al menos un primer envase y al menos un segundo envase, en el que el primer envase consiste esencialmente en un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada y el segundo envase consiste esencialmente en inositol. En esta realización opcional, no se incluirá ningún otro agente terapéutico que tenga algún efecto farmacológico sustancial.

Se divulga un método para reducir, hasta un clínicamente significativo, uno o más síntomas asociados con ASD en un paciente que tiene ASD, concretamente, al menos uno de los siguientes síntomas: (a) impulsividad; (b) deficiencia de concentración o deficiencia de atención y (c) inestabilidad emocional/irritabilidad.

El método incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada y una cantidad terapéuticamente eficaz de inositol. Una cantidad terapéuticamente eficaz, con respecto a politerapia, es la cantidad de una combinación de un agonista alfa-2 adrenérgico e inositol que reducirá o eliminará uno o más síntomas centrales de ASD o síntomas de ASD asociados. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico individual (un agonista alfa-2 adrenérgico o inositol) es una cantidad del agente que reducirá uno o más síntomas centrales de ASD o síntomas de ASD asociados.

Un envase terapéutico para dosificación a, o para su uso en la dosificación a, un paciente que tiene ASD puede incluir una o más primeras dosis unitarias y una o más segundas dosis unitarias. Cada una o más primeras dosis unitarias incluye un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada y cada una o más segundas dosis unitarias incluye inositol. El envase terapéutico opcionalmente consiste esencialmente en el agente terapéutico inositol y un agonista alfa-2 adrenérgico ya que, en una opción, no se incluirá ningún otro agente terapéutico en el envase que tenga algún efecto farmacológico sustancial. Las cantidades respectivas del agonista alfa-2 adrenérgico y el inositol son eficaces, tras administración simultánea al paciente de la una o más primeras dosis unitarias y la una o más segundas dosis unitarias, para proporcionar mayor eficacia en la reducción de uno o más síntomas asociados con ASD que cualquier administración del agonista alfa-2 adrenérgico en ausencia del inositol o la administración del inositol en ausencia del agonista alfa-2 adrenérgico. Como se usa en la presente memoria, la expresión "mayor eficacia en la reducción" con respecto a uno o más síntomas, significa que basándose en la evaluación cualitativa del psiquiatra usando las habilidades normales y/o la evaluación usando una escala cuantitativa reconocida en el campo de ASD, opcionalmente la escala de respuesta social ("SRS", explicada más completamente a continuación), la mejora en el uno o más síntomas es mayor, y preferiblemente inesperadamente mayor usando la politerapia, que usando un agente farmacéutico de la combinación en ausencia del otro. Los síntomas incluyen los síntomas centrales de ASD y los síntomas asociados de ASD como se define en la presente memoria. El envase terapéutico incluye además un recipiente farmacéutico acabado para que contenga la una o más primeras dosis unitarias y la una o más segundas dosis unitarias. El recipiente contiene además o incluye en el mismo un etiquetado que se refiere al uso del envase en el tratamiento de ASD.

Aunque la presente memoria descriptiva clasifica los síntomas de acuerdo con si son síntomas centrales de ASD frente a síntomas de ASD asociados, los síntomas en general también pueden clasificarse basándose en los agentes terapéuticos frente a los que el solicitante ha descubierto que los síntomas responden principalmente en pacientes de ASD. A este respecto, la presente memoria descriptiva puede referirse a un "primer grupo de síntomas" que puede incluir uno o más de: parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD, impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad. También se divulga un método para reducir, hasta un grado clínicamente significativo, uno o más de un primer grupo de síntomas en un paciente que tiene ASD. La expresión "hasta un grado clínicamente significativo", como se usa en la presente memoria, significa reducción apreciable en un síntoma dado basándose en la evaluación cualitativa del psiquiatra usando las habilidades normales y/o evaluación usando una escala cuantitativa reconocida en el campo de ASD, opcionalmente la SRS. El método incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada. Preferiblemente, el método incluye además reducir, hasta un grado clínicamente significativo, la parte B de la definición del DSM 5.0 de ASD en un paciente que tiene ASD. El método incluye administrar, simultáneamente con la cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada, una cantidad terapéuticamente eficaz de inositol. Opcionalmente, el agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con la cantidad terapéuticamente eficaz de inositol tiene un efecto mayor en reducir la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD y/o el síntoma de ASD asociado de inestabilidad emocional/irritabilidad en el paciente que cualquiera de la administración del agonista alfa-2 adrenérgico en ausencia del inositol o la administración del inositol en ausencia del agonista alfa-2 adrenérgico.

Se divulga un método para reducir, hasta un grado clínicamente significativo, uno o más síntomas asociados con ASD en un paciente que tiene ASD. El método incluye administrar al paciente una dosis eficaz máxima de inositol. La dosis eficaz máxima de inositol se determina proporcionando una cantidad de inositol al paciente que induce diarrea y después valorándola hasta una dosis inferior que no induzca diarrea, pero esté inmediatamente por debajo de una dosis que induzca diarrea. Como se usa en la presente memoria en el contexto anterior, la expresión "inmediatamente por debajo" significa menos que una cantidad que induce diarrea, aunque no sustancialmente menos de esa cantidad. Por ejemplo, "inmediatamente por debajo" puede significar en un 10 % de la cantidad de inositol que induce diarrea en el paciente. La dosis eficaz máxima de acuerdo con este método es la dosis inferior.

Se divulga un método para reducir, hasta un grado clínicamente significativo, uno o más síntomas asociados con ASD en un paciente que tiene ASD, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de inositol, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de inositol es de aproximadamente 12.000 mg a aproximadamente 32.400 mg al día.

Descripción detallada

El solicitante ha descubierto una subpoblación desconocida hasta ahora dentro de ASD del DSM 5.0 (es decir, que por definición tiene los síntomas centrales de ASD y) que también tiene uno o más síntomas asociados con ASD, concretamente, al menos uno de los siguientes síntomas: (a) impulsividad; (b) deficiencia de concentración o deficiencia de atención y (c) inestabilidad emocional/irritabilidad.

Como esta subpoblación dentro de ASD incluye uno o más síntomas que imitan aspectos de trastornos psiquiátricos en pacientes que no tienen ASD, los psiquiatras a veces diagnosticarían incorrectamente a estos pacientes y por consiguiente aplicarían incorrectamente tratamientos que no serían beneficiosos y a menudo exacerbarían más el diagnóstico realizado. Este fenómeno se describe claramente en ejemplos de trabajo a continuación.

El solicitante ha descubierto sorprendentemente que los pacientes con ASD, especialmente dentro de la subpoblación mencionada anteriormente, experimentan una mejora importante en uno o más síntomas de ASD centrales y síntomas asociados con ASD, a través de la administración simultánea de composiciones de liberación prolongada que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa-2 adrenérgico, tal como clonidina de liberación prolongada (por ejemplo, comercializada como KAPVAY®) o guanfacina de liberación prolongada (por ejemplo, comercializada como INTUNIV®), con inositol (analizado adicionalmente a continuación).

Tanto KAPVAY® como INTUNIV® están aprobados por la FDA para el tratamiento de ADHD. Sin embargo, el solicitante ha descubierto que estimulantes, que son el tratamiento de referencia para pacientes con ADHD verdadero, tienden a exacerbar realmente los síntomas en pacientes que tienen ASD, especialmente dentro de esta subpoblación. Para aquellos pacientes con ASD dentro de esta subpoblación que tienen inestabilidad emocional/irritabilidad, este síntoma sugiere un posible trastorno del estado de ánimo, que un psiquiatra no familiarizado con esta subpoblación en ASD puede confundir con trastorno bipolar, por ejemplo. Un psiquiatra estaría lejos de prescribir KAPVAY® o INTUNIV® a pacientes con trastorno sospecha de trastorno bipolar ya que se sabe que los agonistas alfa-2 adrenérgicos podrían exacerbar posiblemente la inestabilidad emocional/irritabilidad encontrada en dichos pacientes. Ha habido informes posteriores a comercialización en la bibliografía psiquiátrica que correlacionan el uso de agonistas alfa-2 adrenérgicos tales como Tenex, INTUNrV® y KAPVAY® con el desarrollo o exacerbación de síntomas maniacos en trastorno bipolar.

Formulaciones de clonidina de liberación prolongada

La clonidina es un agonista alfa-adrenérgico, que se sabe que es eficaz en diversos trastornos clínicos incluyendo hipertensión; la profilaxis de cefaleas por migraña comunes; calmar tics motores tales como en el síndrome de Tourette; y disminución de la hiperactividad, impulsividad y sobreexcitabilidad en ADHD, y muchos síndromes clínicos que implican sobreactivación.

La clonidina es un derivado de imidazolina de dos anillos de 9 carbonos. Como se usa en la presente memoria, el término "clonidina" indica en general uno o más de 2,6-dicloro-N-2-imidazolidiniliden bencenoamina, o bencenoaminas estructural y funcionalmente relacionadas con la misma que se describen en la patente de Estados Unidos n.° 3 454 701. El término clonidina se usa para incluir la base libre de clonidina y las sales farmacéuticamente aceptables preferidas tales como el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, acetato, citrato y sales con otros ácidos orgánicos e inorgánicos atóxicos.

Antes de la introducción de clonidina de liberación prolongada KAPVAY®, el compuesto clonidina se había administrado típicamente en una dosis oral en forma de comprimido de tres a cuatro veces al día o mediante un parche transdérmico. En una formulación oral de acción a corto plazo, la clonidina se absorbe casi completamente del tubo gastrointestinal.

El efecto secundario principal de la clonidina de efecto a corto plazo es la sedación, particularmente aproximadamente una hora después de la dosis administrada cuando el paciente puede llegar a estar transitoriamente sedado, incluso caer dormido. También existe el problema de que el fármaco se deteriore con algún rebrote hiperactivador. Esto puede suceder a mitad de la noche causando insomnio e incluso pesadillas en algunos casos. Dichos efectos secundarios han limitado la utilidad práctica de la clonidina de acción a corto plazo.

El solicitante ha descubierto que las formas farmacéuticas de acción a corto plazo de clonidina son ineficaces en el tratamiento de ASD. La clonidina de liberación prolongada tiene capacidad de efectos terapéuticos estables manteniendo un nivel sérico constante durante un periodo prolongado para evitar los efectos secundarios de "pico y valle" de la sedación transitoria a niveles séricos de pico y el repunte de la exacerbación de los síntomas a niveles valle. Las realizaciones de composiciones de liberación prolongada de clonidina HCl que proporcionan dosificación dos veces al día se describen en la patente de Estados Unidos n.° 5869 100.

Las unidades de dosificación oral de clonidina de liberación prolongada pueden contener una o más composiciones tales como diluyentes o rellenos que son terapéuticamente inertes y farmacéuticamente aceptables y proporcionan volumen. Ejemplos de dichos diluyentes o rellenos incluyen almidón de maíz, lactulosa, dextrosa y similares.

La unidad de dosificación oral de clonidina de liberación prolongada puede estar en forma de un comprimido o una cápsula. Los comprimidos pueden prepararse o fabricarse en cualquier equipo convencional de fabricación de comprimidos. Cuando la unidad de dosificación oral está en forma de una cápsula, la cápsula puede ser, por ejemplo, cualquier cápsula de gelatina convencional de dos partes de tamaño suficiente para contener la formulación.

La cantidad de clonidina que se incluye por unidad de dosificación oral puede variar ampliamente. El intervalo de dosis terapéuticamente eficaz de aproximadamente 0,025 mg a aproximadamente 0,40 mg por unidad se prefiere para algunas aplicaciones. Puede necesitarse dos veces esas cantidades de clonidina por unidad de dosificación oral en una formulación de una vez al día. Preferiblemente, el intervalo de dosis terapéuticamente eficaz de clonidina es de aproximadamente 0,0125 mg a aproximadamente 0,60 mg al día, más preferiblemente de aproximadamente 0,10 mg a aproximadamente 0,40 mg al día. La dosis de la unidad de dosificación oral puede especificarse exactamente, sin embargo, según lo necesario.

Los éteres de celulosa o mezclas de los mismos empleados como matriz de liberación prolongada en las composiciones de clonidina de liberación prolongada son formulaciones ultrafinas de rápida hidratación que tienen un peso molecular promedio en número de al menos 86.000 o una solución acuosa al 2 % de viscosidad de al menos 4000 cps y en la que al menos un 90 % en peso de las partículas de éter de celulosa pueden pasar a través de un tamiz de malla 100. El perfil de liberación prolongada de clonidina puede especificarse por los tipos o cantidades de éteres de celulosa usados. La composición, por tanto, es muy adaptable y versátil para cada uso particular. La formulación farmacéutica oral descrita en el presente documento puede proporcionar periodos de liberación adecuados para la dosificación de clonidina dos veces al día, a intervalos de doce horas. Se prefiere, sin embargo, que la formulación posibilite la dosificación una al día para el tratamiento de ASD.

Una cantidad funcionalmente eficaz de la composición de éter de celulosa puede emplearse en la formulación de clonidina de liberación prolongada. Dicha cantidad es una cantidad suficiente para prolongar la liberación de clonidina durante hasta doce horas en algunos casos, y en ortos casos durante hasta aproximadamente 24 horas (es decir, para dosificación una vez al día). Dicha cantidad puede variar y típicamente varía de aproximadamente un 30 a aproximadamente un 70 por ciento en peso, aunque pueden emplearse cualquier cantidad funcionalmente eficaz.

Una matriz de liberación prolongada preferida es hidroxipropil metilcelulosa tal como Methocel. Un Methocel preferido tiene una sustitución de hidroxipropoxilo de aproximadamente un 7 a aproximadamente un 12 por ciento en peso, una sustitución de metoxilo de aproximadamente un 28 a aproximadamente un 30 por ciento en peso, un peso molecular promedio en número de aproximadamente 86.000, una solución acuosa al 2 % de viscosidad de aproximadamente 4000 cps y un 95 % en peso puede pasar a través de un tamiz de malla 100. Un periodo de liberación de Methocel preferido es K100M que tiene una sustitución de hidroxipropoxilo de aproximadamente un 7 a aproximadamente un 12 por ciento en peso, una sustitución de metoxilo de aproximadamente un 19 a aproximadamente un 24 por ciento en peso, un peso molecular promedio en número de aproximadamente 246.000, una solución acuosa al 2 % de viscosidad de aproximadamente 100.000 cps y al menos un 90 % en peso puede pasar a través de un tamiz de malla 100.

Se incluyen diluyentes y rellenos, tales como almidón de maíz, lactulosa, dextrosa y similares en la preparación de la formulación de clonidina de liberación prolongada de aproximadamente un 30 a aproximadamente un 70 por ciento en peso basado en el peso de la cápsula.

Formulaciones de guanfacina de liberación prolongada

La guanfacina, como la clonidina, es un agonista alfa-2 adrenérgico, y se describe en detalle en la patente de Estados Unidos n.° 5 854 290. El término guanfacina se usa para incluir la base libre de guanfacina y las sales farmacéuticamente aceptables preferidas tales como el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, acetato, citrato y sales con otros ácidos orgánicos e inorgánicos atóxicos. La guanfacina (N-(aminoiminometil)-2,6-diclorobencenoacetamida; N-amidino-2-(2,6 diclorofenil) acetamida) en su forma de acción a corto plazo (Tenex) y su forma de liberación prolongada (INTUNIV®) es un agente hipotensivo aprobado por la FDA. El solicitante ha descubierto que INTUNIV® es eficaz en el tratamiento de los síntomas de ASD. Otros compuestos relacionados con guanfacina que también pueden ser eficaces en el tratamiento de ASD incluyen otros agonistas con selectividad relativa por el subtipo alfa-2A del receptor adrenérgico, tales como las formas de liberación prolongada de UK14304 y guanabenz, o lofexidina.

Las formas de liberación prolongada de guanfacina, tal como el clorhidrato de guanfacina, comercializado como INTUNIV®, pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los contenidos de las patentes de Estados Unidos n.° 6 287 599 y 6811 794.

Un intervalo de dosis terapéuticamente eficaz de guanfacina de liberación prolongada para tratar ASD es de aproximadamente 0,125 mg a aproximadamente 4 mg por unidad, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg por unidad.

Una formulación de comprimido de guanfacina de liberación prolongada comprende además de, por supuesto, el agente activo guanfacina (por ejemplo, como un clorhidrato), al menos un agente de liberación mantenida no dependiente del pH y al menos un agente dependiente del pH que aumente la tasa de liberación de la guanfacina desde el comprimido a un pH en exceso de 5,5, tal como al menos un ácido orgánico que mantiene un microentorno ácido en el comprimido. Un comprimido similar puede incluir clonidina en lugar de guanfacina como agente activo. En general, el agente farmacéuticamente activo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 0,1% en peso a aproximadamente un 70 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 1 % en peso a aproximadamente un 40 % en peso.

Los agentes de liberación mantenida no dependientes del pH que pueden incluirse en la composición incluyen aunque sin limitación, etilcelulosa, acetato de celulosa, copolímeros de acetato de vinilo/cloruro de vinilo, copolímeros de acrilato/metacrilato, poli(óxido de etileno), hidroxipropil metilcelulosa, carragenina, ácido algínico y sales del mismo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma karaya, goma arábiga, goma de tragacanto, goma garrofín, goma guar, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetílico, aceites vegetales hidrogenados y alcohol estearílico. En general, el al menos un agente de liberación mantenida no dependiente del pH está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 50 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 % en peso. Debe entenderse, sin embargo, que el alcance de la presente divulgación no debe limitarse a ningún agente de liberación mantenida no dependiente del pH particular.

Los agentes dependientes del pH que aumentan la tasa de liberación del al menos un agente farmacéuticamente activo desde el comprimido a un pH en exceso de 5,5 incluyen, aunque sin limitación, polímeros que se hinchan a un pH en exceso de 5,5, y agentes entéricos y/o agentes que aumentan la solubilidad del al menos un agente farmacéuticamente activo a un pH mayor de 5,5, manteniendo un microentorno ácido en el comprimido, por ejemplo, un ácido orgánico. El al menos un agente dependiente del pH está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 0,5 % en peso a aproximadamente un 40 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 1 % en peso a aproximadamente un 20 % en peso.

Los polímeros que se hinchan a un pH en exceso de 5,5 incluyen, aunque sin limitación, copolímeros de ácido acrílico, alginato de sodio, carragenina, ácido algínico, pectina y carboximetilcelulosa de sodio.

Los agentes entéricos incluyen, aunque sin limitación, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa, acetato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato, goma laca y ceína.

Agentes que aumentan la solubilidad del al menos un agente farmacéuticamente activo a un pH mayor 5,5 incluyen, aunque sin limitación, ácidos orgánicos. Dichos ácidos orgánicos mantienen un microentorno ácido en el comprimido e incluyen, aunque sin limitación, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido adípico, glucono delta-lactona y ácido málico.

La composición de la presente invención puede incluir además otros materiales tales como agentes de volumen, agentes disgregantes, antiadherentes y emolientes, lubricantes y agentes aglutinantes.

Los agentes de volumen incluyen, aunque sin limitación, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®, FMC Corp., Emcocel®, Mendell Inc.), manitol, xilitol, fosfato de dicalcio (por ejemplo, Emcompress, Mendell Inc.) sulfato de calcio (por ejemplo, Compactrol, Mendell Inc.), almidones, lactosa, sacarosa (Dipac, Amstar y Nutab, Ingredient Technology), dextrosa (Emdex, Mendell, Inc.), sorbitol, polvo de celulosa (Elcema, Degussa Y Solka Floe, Mendell, Inc.). El agente de volumen puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 90 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 10 % en peso a aproximadamente un 50 % en peso.

Los agentes disgregantes que pueden incluirse en la composición incluyen, aunque sin limitación, celulosa microcristalina, almidones, crospovidona (por ejemplo, Polyplasdone XL, International Specialty Products.), glicolato sódico de almidón (Explotab, Mendell Inc.) y croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol, FMC Corp.). El agente disgregante puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 0,5 % en peso a aproximadamente un 30 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 1 % en peso a aproximadamente un 15 % en peso.

Los antiadherentes y emolientes que pueden emplearse en la composición incluyen, aunque sin limitación, talco, almidón de maíz, dióxido de silicio, lauril sulfato de sodio y estearatos metálicos. El antiadherente o emoliente puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 0,2 % en peso a aproximadamente un 15 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 5 % en peso.

Los lubricantes que pueden emplearse en la composición incluyen, aunque sin limitación, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, aceite de semilla de algodón hidrogenado (sterotex), talco y ceras incluyendo, aunque sin limitación, cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetílico, estearato de glicerilo, palmitato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados y alcohol estearílico. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,2 % en peso a aproximadamente un 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,5 % en peso a aproximadamente un 5 % en peso.

Los agentes aglutinantes que pueden emplearse incluyen, aunque sin limitación, polivinilpirrolidona, almidón, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, solución de sacarosa, solución de dextrosa, goma arábiga, goma de tragacanto y goma garrofín. El agente aglutinante puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 0,2 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,5 % en peso a aproximadamente un 5 % en peso.

Las composiciones de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, por un método de compresión directa, o por un método de granulación en húmedo. En el método de compresión directa, el agente farmacéuticamente activo y otros ingredientes se tamizan a través de un tamiz de acero inoxidable, tal como un tamiz de acero de malla 40. Los materiales tamizados entonces se cargan en una mezcladora adecuada y se mezclan durante 10 minutos con una barra intensificadora durante 3 minutos. La mezcla después se comprime en comprimidos en una prensa giratoria usando herramientas apropiadas. Los comprimidos que se han comprimido pueden recubrirse, si se desea.

En el método de granulación en húmedo, el agente farmacéuticamente activo y otros ingredientes se granulan con un líquido de granulación (por ejemplo, alcohol isopropílico, alcohol etílico y agua) en una mezcladora planetaria, mezcladora de alto cizallamiento o granulador de leche fluido. Los agentes aglutinantes pueden estar contenidos en el líquido de granulación o pueden estar en la mezcla seca. Los gránulos húmedos se secan en un horno o secadora de lecho fluido, y después se tamizan a través de un tamiz adecuado para obtener gránulos de flujo libre. Los gránulos resultantes se mezclan con un lubricante y emoliente adecuados, y los gránulos lubricados se comprimen en comprimidos en una prensa giratoria usando herramientas apropiadas. Si se desea, puede aplicarse un recubrimiento sobre los comprimidos que se han comprimido.

Agonistas alfa-2 adrenérgicos y sales de los mismos

La expresión "agonista alfa-2 adrenérgico" se usa en la presente memoria para incluir la base libre del mismo y las sales farmacéuticamente aceptables preferidas tales como el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, acetato, citrato y sales con otros ácidos orgánicos e inorgánicos atóxicos.

Agonistas alfa-2 adrenérgicos alternativos

Se divulgan agonistas alfa-2 adrenérgicos alternativos en la patente de Estados Unidos n.° 8455 548. Ejemplos de agentes divulgados en esa patente incluyen compuestos que tienen las siguientes estructuras:

y

Se contempla que pueden usarse cantidades terapéuticamnenteo efic-aces de agonistas alfa-2 adrenérgicos divulgados en la patente de Estados Unidos 8455 548 de acuerdo con algunas realizaciones de la presente divulgación.

Formulaciones líquidas y otras formulaciones alternativas de clonidina y guanfacina

Como alternativa, la clonidina o guanfacina de liberación prolongada para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, por ejemplo, ASD, y/o uno o más síntomas asociados con ASD, puede administrarse por vía oral como una formulación líquida. Se prefiere que dicha formulación líquida sea insípida y/o inodora porque los niños que tienen ASD son muy particulares, no les gusta tragar pastillas y no responden favorablemente a las medicaciones con sabores u olores fuertes. También se prefiere que dicha formulación líquida sea terapéuticamente eficaz para tratar ASD con administración una vez al día. Las formulaciones líquidas de liberación prolongada pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los contenidos de las patentes de Estados Unidos n.° 8062 667 y 8287 903. Esas dos patentes cubren supuestamente Quillivant XR, una forma líquida de liberación prolongada recientemente aprobada de Ritalin (clorhidrato de metilfenidato) para el tratamiento de ADHD.

Como alternativa, la clonidina o guanfacina de liberación prolongada para el tratamiento de ASD y/o uno o más síntomas asociados con ASD puede administrarse en forma de un parche transdérmico, un aerosol nasal, un nebulizador de inhalación, un supositorio rectal, una inyección o un polvo. Si la forma farmacéutica es un polvo, puede mezclarse en una bebida, combinarse con alimentos (por ejemplo, puré de manzana) o reconstituirse (por ejemplo, por un farmacéutico) en una formulación oral líquida.

Politerapia usando inositol y clonidina o guanfacina

En otro aspecto, la presente invención contempla una politerapia para el tratamiento de ASD y/o uno o más síntomas asociados con ASD. Dicha politerapia incluiría una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa-2 adrenérgico (por ejemplo, clonidina o guanfacina) en forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de inositol. El inositol puede administrarse simultáneamente con dosis terapéuticas de clonidina de liberación prolongada o guanfacina de liberación prolongada, según lo necesario. La expresión "administrado simultáneamente" y "administración simultánea" como se usa en el presente documento con respecto a dos o más agentes farmacéuticos, significa que los agentes se administran en proximidad temporal suficientemente cercana para permitir que sus efectos terapéuticos individuales se solapen. Por tanto, la administración simultánea puede incluir proporcionar los dos o más agentes en una sola formulación, en formulaciones separadas administradas simultáneamente o administraciones separadas administradas minutos entre sí o más tiempo entre sí (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz una vez al día de un agonista alfa-2 adrenérgico en forma farmacéutica de liberación prolongada que se administra a un paciente en la mañana, se "administra simultáneamente" con inositol administrado una vez en la mañana y una vez en la noche ya que los efectos terapéuticos del agonista alfa-2 adrenérgico una vez al día duran todo el día). Por ejemplo, la politerapia de acuerdo con un aspecto de la presente invención puede ser opcionalmente en forma de una sola formulación de liberación prolongada que comprende inositol y clonidina o guanfacina en, por ejemplo, formas farmacéuticas orales sólidas o líquidas. Sin embargo, se contempla que es preferible la administración separada, pero simultánea del agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada e inositol a una forma farmacéutica combinada que comprenda cantidades fijas de ambos agentes, porque la administración de dosificaciones separadas permitiría a los médicos valorar la dosis de cada agente según lo apropiado para un paciente dado.

El inositol o ciclohexano-1,2,3,4,5,6-hexol es un compuesto químico con fórmula C6H12O6 o (-CHOH-)6, un alcohol séxtuple (poliol) de ciclohexano. El inositol existe en nueve estereoisómeros posibles. La forma más prominente, que se produce ampliamente en la naturaleza, es cis-1,2,3,5-trans-4,6-ciclohexanohexol, o mioinositol (denominado antiguamente meso-inositol). El inositol ha demostrado tener un sabor que es la mitad de dulce que el azúcar común. Por esta razón, el solicitante ha descubierto que el sabor del inositol se tolera bien por los pacientes con ASD que son muy particulares y que, por tanto, no responden favorablemente a las medicaciones con sabores u olores fuertes.

El isómero mioinositol, de nuevo la forma más prominente de inositol de origen natural, es un mesocompuesto que tiene un plano ópticamente activo de simetría a través de la molécula.

A demás del mioinositol, los otros estereoisómeros de origen natural (aunque infrecuentes) son escilo-, muco-, O-quiro- y mio-inositol. Otros isómeros son L-quiro-, alio-, epi- y ds-inositol.

La estructura de la forma natural más común de inositol, mioinositol, se muestra a continuación:

Una forma preferida de inositol para su uso de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención es mioinositol vendido en forma de polvo con el nombre FREEDA®. Salvo que se indique de otro modo en esta memoria descriptiva, el término "inositol" o "inositol convencional" se refiere a mioinositol que tiene una potencia sustancialmente similar a la del polvo de inositol mencionado anteriormente, por ejemplo, vendido con el nombre FREEDA®, u otras marcas y formas farmacéuticas que tienen potencias sustancialmente similares. Las dosis terapéuticamente eficaces de inositol (por ejemplo, en forma de polvo) para pacientes con ASD en general pueden variar de aproximadamente 4500 mg a aproximadamente 32.400 mg por día y preferiblemente de aproximadamente 9000 mg a aproximadamente 32.400 mg por día y especialmente preferiblemente de aproximadamente 12.000 mg a aproximadamente 32.400 mg por día, u opcionalmente de aproximadamente 12.000 mg a aproximadamente 24.000 mg por día, u opcionalmente de aproximadamente 12.000 a aproximadamente 18.000 mg por día. La administración una vez al día de inositol dentro de las cantidades de dosificación anteriores está dentro del alcance de la invención. Sin embargo, se prefiere administración dos veces al día o tres veces al día. Por ejemplo, si una dosis diaria preferida de inositol para un paciente dado es 21.000 mg, se prefiere que el inositol se administre al paciente, por ejemplo, 10.500 mg en la mañana y 10.500 mg en la noche (dosificación dos veces al día) o 7000 en la mañana, 7000 alrededor de la hora de la comida y 7000 en la noche (dosificación tres veces al día). Para una minoría de pacientes, especialmente en una población adulta con ASD (edad superior a 18), las dosis terapéuticamente eficaces de inositol pueden ser de menos de 4500 mg/día hasta tan poco como aproximadamente 500 mg/día.

En el tratamiento con inositol de pacientes con ASD, el solicitante ha descubierto, entre otras cosas, los siguientes fenómenos significativos:

(1) El inositol puede administrarse de forma segura, con el único efecto secundario mínimo de diarrea, en dosis que exceden significativamente las dosis administradas a pacientes que no tienen ASD descritas en la bibliografía.

(2) Por lo general, los niños (es decir, por debajo de la edad de 18) como población tienden a tolerar mayores dosis de inositol que los adultos como población, en términos del efecto secundario de diarrea. Por ejemplo, como población, los niños tienden a responder bien aproximadamente 9000 mg o más de inositol dos veces al día, mientras que los adultos tienden a tolerar (pero al mismo tiempo, únicamente requieren) aproximadamente la mitad como mucho. Una minoría de pacientes, especialmente la población adulta, experimentan diarrea con dosis mucho más inferiores de inositol. Por ejemplo, el solicitante ha tratado pacientes para los que aproximadamente 500 mg al día era la dosis máxima que evitaría la diarrea, aunque esa dosis era aún terapéuticamente eficaz en esos pacientes.

(3) El solicitante ha descubierto una correlación entre la dosis eficaz máxima de inositol en un paciente con ASD y el punto en que el inositol induce diarrea en el paciente. En otras palabras, una vez que un paciente experimenta diarrea por inositol, se ha alcanzado el punto de retorno de disminución, ya que parece para el solicitante que aumentar la dosis de inositol en ese punto no reduciría adicionalmente los síntomas de ASD hasta un grado clínicamente significativo. Aunque el solicitante no recomendaría inducir deliberadamente diarrea en un paciente por razones éticas, se cree que la dosis eficaz máxima de inositol para un paciente dado está inmediatamente por debajo de una cantidad que induce diarrea en el paciente. La dosis terapéuticamente eficaz preferida de inositol es la dosis eficaz máxima, aunque la presente invención puede incluir dosis de inositol que son terapéuticamente eficaces y están por debajo de la dosis eficaz máxima. Aunque no es práctico para la dosificación valorar el inositol en pacientes con ASD alterando los cientos o más probablemente miles de miligramos de dosis de inositol, un miligramo de una vez, se puede alterar la dosis en decenas o más probablemente cientos de miligramos de una vez para determinar la dosis eficaz máxima de inositol. Por ejemplo, en un aspecto de la presente invención, la dosis eficaz máxima de inositol para un paciente dado se determina proporcionando una cantidad de inositol al paciente que induce diarrea y después valorándola hasta una dosis inferior que induzca diarrea, pero esté inmediatamente por debajo de una dosis que sí induzca diarrea, en el que la dosis eficaz máxima es la dosis inferior. Un médico puede valorar, por ejemplo, en incrementos de un 5 % o un 10 % de la cantidad de inositol que induce diarrea en el paciente. Opcionalmente, la dosis eficaz máxima está dentro del 10 % de la cantidad de inositol que induce diarrea en el paciente. En dicha realización, por ejemplo, la dosis eficaz máxima para un paciente que experimenta diarrea a 18.000 mg de inositol al día puede estar inmediatamente por debajo de 18.000 mg, incluyendo tan poco como 16.200 mg.

Aunque actualmente se prefiere que el inositol se administre dentro de los intervalos nominales de dosificación descritos anteriormente, se contempla que la potencia del inositol puede aumentarse de modo que pueda administrarse en cantidades nominales menores que las descritas anteriormente con referencia al inositol convencional, pero aún proporcionan eficacia terapéuticamente equivalente dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, el solicitante contempla que el inositol podría administrarse de forma eficaz en dosis de dos a tres veces menores que las cantidades nominales descritas anteriormente de acuerdo con los contenidos de la patente de Estados Unidos n.° 8557 792. Esa patente divulga una formulación de vitamina B12 y el inositol se considera parte del complejo de vitamina B.

Si se toma en forma de polvo, el inositol típicamente se disuelve en alimentos o bebidas. Se contempla que el inositol también pueda administrarse en formas farmacéuticas orales sólidas, tal como en comprimidos o cápsulas.

Como alternativa, como se menciona anteriormente, las cantidades terapéuticamente eficaces de inositol y clonidina o guanfacina pueden combinarse en una sola formulación oral. En un aspecto, esta formulación puede estar en una forma farmacéutica oral sólida, tal como en un comprimido o cápsula. También se contempla que esta formulación oral puede estar en una formulación líquida, preferiblemente una que sea insípida e inodora. La formulación oral puede usarse para administración dos veces al día, pero más preferiblemente administración una vez al día.

Como se describe en los ejemplos a continuación, se ha descubierto que el inositol complementa adecuadamente KAPVAY® o INTUNIV® en el tratamiento de manera más eficaz de los síntomas de ASD centrales y los síntomas asociados con ASD en pacientes que tienen ASD, que el inositol o el agonista alga-2 adrenérgico de liberación prolongada en solitario. En particular, el solicitante ha descubierto que la combinación de inositol con KAPVAY® o INTUNIV® aborda directamente los síntomas centrales de ASD. Además, el solicitante ha descubierto que el inositol complementa el tratamiento del agonista alfa-2 adrenérgico del síntoma de ASD asociado de inestabilidad emocional/irritabilidad, en pacientes con ASD que muestran ese síntoma. En la estimación del solicitante, la adición de inositol ayuda a los que padecen ASD (especialmente niños) a centrarse menos excesivamente en preocupaciones socialmente irrelevantes (es decir, mejora la parte B de la definición del DSM 5.0 de ASD) y a ser menos emocionalmente excitables (es decir, mejora la inestabilidad emocional/irritabilidad asociada con ASD). Al mismo tiempo, el solicitante ha descubierto que KAPVAY® o INTUNIV® ayudan a los que padecen ASD (especialmente niños), entre otras cosas, a centrarse más en estímulos relevantes (es decir, mejora el síntoma de ASD asociado de deficiencia de concentración o deficiencia de atención) y a ser menos impulsivos (es decir, mejora el síntoma de ASD asociado de impulsividad). Los efectos combinados inesperados del inositol con un agonista alfa-2 adrenérgico de liberación prolongada son una mejora realmente notable en la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD y el síntoma de ASD asociado de inestabilidad emocional/irritabilidad, a través de una sinergia de los dos agentes, hasta un grado que el uso de cualquier agente en solitario no sugeriría. Como se usa en la presente memoria, "sinergia" se usa para describir una mejora en el comportamiento de un paciente con ASD que se consigue por el uso combinado de un agonista alfa-2 adrenérgico de liberación prolongada e inositol en comparación con el uso de cualquiera de agonista alfa-2 adrenérgico de liberación prolongada en solitario o inositol en solitario en un paciente con ASD.

Se divulga un tratamiento para un trastorno psiquiátrico tal como ASD, que comprende, en combinación, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada y una cantidad terapéuticamente eficaz de inositol. Se divulga un método de tratamiento de un paciente que tiene un trastorno psiquiátrico tal como ASD, que comprende administrar al paciente, en combinación, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada y una cantidad terapéuticamente eficaz de inositol.

Un método para reducir, hasta un grado clínicamente significativo, uno o más síntomas centrales de ASD y/o síntomas asociados con ASD en un paciente que tiene ASD puede incluir administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada y una cantidad terapéuticamente eficaz de inositol. Los síntomas a reducir de acuerdo con este método incluyen uno o más de: parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD, parte B de la definición del DSM 5.0 de ASD, impulsividad, deficiencia de concentración o de deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad. Preferiblemente, la combinación de los agentes reduce al menos uno de los síntomas anteriores hasta un grado mayor que cualquier agente en solitario. Más preferiblemente, este mayor grado es al menos aditivo, incluso más preferiblemente, en algunas realizaciones, más que aditivo.

Se contempla que el agonista alfa-2 adrenérgico y el inositol, en una forma farmacéutica combinada o formas farmacéuticas separadas, pueden estar en forma de una forma farmacéutica oral sólida (por ejemplo, comprimido, cápsula, comprimido disgregante, goma o pastilla), una forma farmacéutica oral líquida, un parche transdérmico, un aerosol nasal, un nebulizador de inhalación, un supositorio rectal, una inyección o un polvo. Si la forma farmacéutica es un polvo, puede mezclarse en una bebida, combinarse con alimento (por ejemplo, puré de manzana) o reconstituirse (por ejemplo, por un farmacéutico) en una formulación oral líquida. Se contempla además que la politerapia de acuerdo con la invención puede usar un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica y el inositol en otra forma farmacéutica, o ambos en la misma forma farmacéutica, ya sea en una sola forma farmacéutica combinada o por separado.

Kits y envases terapéuticos para tratar ASD

En un aspecto, la presente invención se refiere a un kit que comprende u opcionalmente consiste esencialmente en al menos un primer envase y al menos un segundo envase, conteniendo u opcionalmente consistiendo esencialmente el primer envase en un agonista alfa-2 adrenérgico seleccionado del grupo que consiste en clonidina y guanfacina en una forma farmacéutica de liberación prolongada, conteniendo u opcionalmente consistiendo esencialmente el segundo envase en inositol (en cualquiera de las formas farmacéuticas descritas anteriormente). En una realización opcional, en la que el kit consiste esencialmente en al menos un primer envase y al menos un segundo envase, y el primer envase consiste esencialmente en un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada y el segundo envase consiste esencialmente en inositol, no se incluirá ningún otro agente terapéutico en el envase que tenga algún efecto farmacológico sustancial. Opcionalmente, el kit incluiría instrucciones para coadministrar los contenidos del primer envase con los contenidos del segundo envase a un paciente que tiene ASD. Preferiblemente, el kit incluye una pluralidad de segundos envases, por ejemplo, de 30 a 120 segundos envases, opcionalmente de 45 a 120 segundos envases, opcionalmente de 60 a 120 segundos envases, opcionalmente de 75 a 120 segundos envases, opcionalmente de 90 a 120 segundos envases. Opcionalmente, cada segundo envase contiene de aproximadamente 4500 mg a aproximadamente 9000 mg de inositol. Opcionalmente, si el agonista alfa-2 adrenérgico es una forma farmacéutica oral sólida de clonidina, la forma farmacéutica comprende 0,1 mg de clonidina o 0,2 mg de clonidina. Opcionalmente, si el agonista alfa-2 adrenérgico es una forma farmacéutica oral sólida de guanfacina, la forma farmacéutica comprende 1 mg de guanfacina o 2 mg de guanfacina o 3 mg de guanfacina o 4 mg de guanfacina.

Un envase terapéutico para dosificación a, o para su uso en la dosificación a un paciente que tiene ASD puede incluir una o más primeras dosis unitarias y una o más segundas dosis unitarias. Cada una o más primeras dosis unitarias incluye un agonista alfa-2 adrenérgico (por ejemplo, clonidina o guanfacina) en una forma farmacéutica de liberación prolongada y cada una o más segundas dosis unitarias incluye inositol. Las cantidades respectivas del agonista alfa-2 adrenérgico y el inositol son eficaces, tras administración simultánea al paciente de la una o más primeras dosis unitarias y la una o más segundas dosis unitarias, para proporcionar mayor eficacia en la reducción de la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD y/o el síntoma de ASD asociado de inestabilidad emocional/irritabilidad, que cualquier administración del agonista alfa-2 adrenérgico en ausencia del inositol o la administración del inositol en ausencia del agonista alfa-2 adrenérgico. El envase terapéutico incluye además un recipiente farmacéutico acabado para que contenga la una o más primeras dosis unitarias y la una o más segundas dosis unitarias. El recipiente contiene además o incluye en el mismo un etiquetado que se refiere al uso del envase en el tratamiento de ASD. Opcionalmente, la mayor eficacia en la reducción del uno o más síntomas mencionados anteriormente es al menos aditivo o más que aditivo.

Medición de síntomas de ASD

Pertenece a las capacidades de un psiquiatra de habilidad normal evaluar cada uno de los diversos síntomas y criterios de diagnóstico para ASD en general y para otros síntomas asociados con ASD descritos en la presente memoria, en un entorno clínico, usando su formación y experiencia. Opcionalmente, un psiquiatra puede desear medir estos síntomas y criterios usando una escala cuantitativa reconocida en el campo de ASD, opcionalmente la escala de respuesta social ("SRS"). La escala de respuesta social (SRS) (Constantino, J. et al., J Dev Behav Pediatr, 21:2-11 (2000); Constantino, J. et al., J Autism Dev Disord., 3:427-433 (2003)) es un cuestionario que informa de 65 puntos remitido a la normativa desarrollado para medir los comportamientos sociales, incluyendo la percepción social, el procesamiento de la información social, la comunicación social recíproca y la ansiedad social, tanto en poblaciones clínicas como no clínicas. Se diseña para su uso con niños de edades de 4 a 18. Los puntos de la SRS miden los síntomas de ASD en los dominios de percepción social, procesamiento de la información social, comunicación social recíproca y ansiedad/exclusión social y comportamiento estereotípico/ intereses restringidos. Cada punto se puntúa de 1 (no verdadero) a 4 (casi siempre verdadero). Las puntuaciones se obtienen para cinco subclases de tratamiento: percepción social (por ejemplo, "es consciente de lo que otros están pensando o sintiendo"), conocimiento social (por ejemplo, "no reconoce cuando otros están intentando aprovecharse de él o de ella"), comunicación social (por ejemplo, "evita el contacto visual o tiene contacto visual inusual"), motivación social (por ejemplo, "preferiría estar solo que con otros") y manierismo autista (por ejemplo, "tiene un intervalo inusualmente estrecho de intereses").

Ejemplos de tratamiento de pacientes con ASD

Aspectos de la presente divulgación se explican adicionalmente por los siguientes ejemplos

Ejemplo 1

Un paciente se diagnosticó inicialmente hace diez años con presunto trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) a la edad de seis por su psiquiatra original debido a dificultades con la concentración y la impulsividad que alteraba su funcionamiento social y académico, después de examen normal de laboratorio y físico. El embarazo de la madre del paciente y el parto fueron ordinarios. El paciente cumplió las etapas motoras y de desarrollo normales. El paciente probó muchas medicaciones psicoestimulantes, que son el tratamiento de referencia para el tratamiento de ADHD. Las medicaciones en esta clase incluyen: Adderall/XR, Focalin/XR, Dexedrine, Vyvanse, Ritalin/LA/ER, Metadate ER/CD, Concerta y Daytrana. A pesar de la dosificación y duración adecuadas de los ensayos de varios de estos psicoestimulantes, el paciente manifestó un aumento en la agitación y la impulsividad sin mejora de la concentración en el colegio con estas medicaciones, en lugar del efecto calmante de la medicación estimulante que se esperaba que ejerciera en pacientes con ADHD.

Después del fracaso de estos psicoestimulantes por mejorar los síntomas del paciente, el psiquiatra intentó por separado Strattera, Wellbutrin, Provigil y Nuvigil para tratar ADHD, todos ellos con agitación e impulsividad aumentadas de forma similar en este paciente. Además, muchas de estas medicaciones produjeron los efectos secundarios típicos de apetito disminuido, dolor abdominal, náuseas y dificultad en dormir por la noche. Estos efectos secundarios limitaron la utilidad de los fármacos, particularmente en estos pacientes que son particulares, rígidos e inflexibles cuando toca aceptar un cambio, en este caso, los propios efectos secundarios.

A continuación, el psiquiatra intentó abordar la impulsividad del paciente con guanfacina tres veces al día, de acción a corto plazo (Tenex), seguido de clonidina de acción a corto plazo, seguido de propanolol, que no fueron eficaces porque eran demasiado sedantes. Además, la dosificación tres veces al día de estos fármacos deja picos y valles en los síntomas del paciente y dificultad con el cumplimiento durante el día escolar.

Debido al fracaso de los tratamientos de ADHD, el psiquiatra concluyó que este paciente no tenía ADHD. El psiquiatra, por tanto, cambió su estrategia de tratamiento para abordar síntomas de presunto trastorno obsesivo compulsivo (OCD) que el paciente manifestaba, tal como rigidez y preocupación con su rutina diaria que a menudo distraían al paciente y provocaban que fuera impulsivo y estuviera irritado cuando no se hacía a su manera. Intentó muchas medicaciones serotonérgicas (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ("SSRI") e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina ("SNRI"), que son el tratamiento de referencia para el tratamiento de OCD. Las medicaciones en esta clase incluyen Celexa, Lexapro, Prozac, Luvox/CR, Paxil/CR, Zoloft, Pristiq, Effexor/XR, Cymbalta y Remeron. A pesar de la dosificación y duración adecuadas de los ensayos de varias de estas medicaciones para SSRI/SNRI, el paciente manifestó un aumento en la agitación y la impulsividad sin mejora en la concentración en el colegio con estas medicaciones, en lugar del efecto calmante de las medicaciones SSRI SNRI que se esperaba que ejercieran en pacientes con OCD.

El psiquiatra a continuación presumió que la activación de la agitación y la impulsividad en el paciente con psicoestimulantes y medicaciones serotonérgicas sugería un trastorno del estado de ánimo subyacente tal como trastorno bipolar pediátrico. Además, el psiquiatra determinó que la impulsividad observada debe representar una manifestación pediátrica de hipomanía, a pesar de la ausencia de otros síntomas hipomaniacos encontrados en la versión entonces actual del DSM. Por convención, los psiquiatras se refieren a este fenómeno como bipolar In o hipomanía inducida por medicación que predice y desenmascara el desarrollo de cambios de humor espontáneos de trastorno bipolar genuino que aparecen en el paciente posteriormente en su vida.

Con el paciente diagnosticado (o en su lugar mal diagnosticado) con trastorno bipolar pediátrico, el psiquiatra intentó una serie de estabilizadores del estado de ánimo para abordar la impulsividad del paciente, tales como litio, Depakote, Topamax, Trileptal, Tegretol y Lamictal, todos ellos demostrados ineficaces y que provocaron efectos secundarios de empeoramiento de la concentración del paciente. Dada la ausencia de eficacia de los estabilizadores del estado de ánimo y la ausencia de evidencias claras de trastorno bipolar en este paciente, el psiquiatra cambió su atención a un posible trastorno generalizado del desarrollo tal como trastorno de Asperger, ya que el paciente nunca mostró el retardo en el habla requerido para clasificar un diagnóstico de trastorno autista (que antes del DSM 5.0 se reconocía como un trastorno distinto del trastorno de Asperger y otros PDD, pero ahora se vinculan con estos trastornos previamente distintos en ASD del DSM 5.0, como se explica anteriormente). Aunque este paciente no cumplía todos los criterios para trastorno de Asperger tampoco, excepto que carecía de las habilidades sociales normales. No obstante, el psiquiatra intentó una serie de antipsicóticos atípicos, incluyendo Zyprexa, Geodon, Seroquel, así como dos fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de la irritabilidad en trastorno autista, Ability y Risperdal. Estas medicaciones provocaban una fuerte sedación del paciente, alteraban su concentración adicionalmente y provocaban un aumento en su apetito y su peso. Estos efectos secundarios provocaban mayor irritación en el paciente.

Después de esta serie de malos diagnósticos y pautas de tratamiento que exacerbaban la afección del paciente, el paciente tenía dieciséis años de edad cuando se encontró con el solicitante para una evaluación psiquiátrica. El solicitante determinó que el paciente estaba peor con su pauta de medicación entonces actual que sin ella. Había estado tomando Daytrana®, que parecía empeorar su agitación sin ayudar a su concentración. Había estado tomando Lexapro® que también parecía empeorar su agitación sin ayudar a su rigidez. Había estado tomando Depakote® y Lamictal® que le hicieron estar cansado, sin ayudarle a su agitación y alterando su concentración. Su diagnóstico era completamente incierto hasta que el solicitante lo evaluó para los criterios de diagnóstico para la subpoblación del solicitante descubierta en ASD, que además de los síntomas centrales de ASD, incluye uno o más de los siguientes síntomas de ASD asociados: impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad. Se descubrió que el paciente cumplía los criterios centrales para ASD y, además, mostraba cada uno de los síntomas mencionados anteriormente asociados con ASD.

El solicitante afinó e interrumpió las medicaciones mencionadas anteriormente en el paciente.

El solicitante entonces valoró KAPVAY® de la siguiente manera: 0,1 mg a la hora de acostarse durante una semana; a continuación, 0,1 mg dos veces al día durante una semana; a continuación, 0,1 mg en la mañana y 0,2 mg en la noche durante una semana; y finalmente, 0,2 mg dos veces al día en adelante. Los síntomas en este paciente mejoraron drásticamente sin efectos secundarios. El paciente aún tenía tendencias particulares residuales, leves de rigidez con las normas y la planificación para lo que el solicitante añadió inositol en polvo (vendido con el nombre FREEDA®) 2 cucharas de té y 1/2 (9000 mg) dos veces al día, que se toleró bien. En un mes, el paciente parecía un adolescente normal. Retiró sus medicaciones durante las vacaciones y todos sus síntomas volvieron. Entonces reanudó su pauta y llegó a estar normal de nuevo. Por tanto, un paciente que se había diagnosticado mal y por consiguiente padecía durante muchos años, finalmente pudo vivir básicamente como un adolescente normal porque se le dio el tratamiento apropiado que el solicitante descubrió que era eficaz para tratar a dichos pacientes.

Ejemplos 2

El solicitante evaluó a un paciente de dieciséis años de edad que tenía un historial de síntomas centrales de ASD y también (lo que el solicitante reconoce ahora como) síntomas asociados con ASD, incluyen impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad. Como se analiza a continuación, la importancia clínica de esta sintomatología no se había apreciado previamente o diagnosticado por los psiquiatras del paciente antes de la evaluación del paciente por parte del solicitante.

El paciente se había diagnosticado mal con OCD hacía cuatro años y se le había administrado Prozac® y Zoloft®. Estos fármacos no aliviaron las áreas restringidas de interés, el comportamiento repetitivo y habían provocado que el paciente llegara a estar "salvaje" e incapaz de dormir. Se añadió Risperdal a la pauta terapéutica del paciente para los cambios de humor asociados con posible trastorno bipolar, mal diagnosticado debido a la activación en el SSRF y para ayudar a controlar la agitación asociada con posible trastorno de Asperger. Sin embargo, el paciente no cumplía los criterios para el trastorno de Asperger distintos de la ausencia de habilidades sociales. Entonces se interrumpió el Risperdal debido a la sedación y ganancia de peso. El paciente se cambió a Abilify que también provocó sedación y temblores sin mejora en la concentración.

En el momento en que el paciente se encontró con el solicitante para una evaluación psiquiátrica inicial, estaba peor con su pauta de medicación entonces actual que sin ella. Había estado tomando Zoloft® y Abilify®, así como melatonina para ayudarle a dormir. Su diagnóstico era completamente incierto hasta que el solicitante lo evaluó para los síntomas centrales de ASD y los síntomas de ASD asociados incluyendo impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad.

El solicitante afinó e interrumpió las medicaciones entonces actuales del paciente. El solicitante entonces valoró INTUNIV® 1 mg a la hora de acostarse, aumentando 1 mg adicional en el momento de acostarse cada semana según lo necesario para conseguir el control de los síntomas, hasta un máximo de 4 mg.

Finalmente, al paciente le fue muy bien con INTUNIV® 2 mg a la hora de acostarse, que también le ayudó a dormir por la noche. La adición de inositol 9000 mg dos veces al día para "involucrarse" en determinados tópicos de conversación se encontró que era terapéuticamente beneficioso. En este nuevo tratamiento, los síntomas centrales de ASD y los síntomas ASD asociados en este paciente mejoraron drásticamente sin efectos secundarios. Se descubrió que cuando este paciente interrumpía sus medicaciones, por ejemplo, en vacaciones, todos los síntomas centrales de ASD y los síntomas de ASD asociados volvían. Cuando reanudaba su pauta de tratamiento, estaba normal de nuevo.

Ejemplo 3

Un paciente de seis años de edad, que parece ser el hijo del solicitante, tiene los síntomas centrales de ASD, así como síntomas asociados con ASD, incluyendo impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad. Este paciente se había evaluado por otros especialistas, que habían determinado que tenía algún tipo de trastorno generalizado del desarrollo (PDD-NOS), para lo que no había tratamiento conocido. La afección de este paciente lo hizo no apto para estar en un colegio convencional con niños que tenían habilidades sociales normales.

El solicitante inició el tratamiento usando 1 mg de INTUNIV® una vez al día e inositol 9000 mg dos veces al día. Los resultados fueron poco menos que milagrosos. Todos los síntomas centrales de ASD (partes A y B de la definición del DSM 5.0 de ASD) y los síntomas asociados con ASD (impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad), mejoraron significativamente y sin efectos secundarios. El solicitante, tanto como si psiquiatra como padre que vive con este paciente puede atestiguar la eficacia y tolerabilidad de este tratamiento. El solicitante apreció que su hijo recaería completamente cuando interrumpiera el fármaco, pero llegaría a ser "normal" de nuevo tras reanudar el tratamiento. Por ejemplo, los síntomas del paciente volvieron cuando se le privó de INTUNIV® e inositol durante los fines de semana, pero se anularían tras reanudar la administración del fármaco durante la semana escolar.

Si el solicitante hubiera aceptado simplemente que su hijo tenía alguna forma de PDD-NOS, el solicitante podría haber aceptado la creencia convencional de que no hay tratamiento para su hijo. Como alternativa, el solicitante pudo intentar tratar determinados síntomas de su hijo usando medicaciones que eran conocidas para afecciones que algunos de los síntomas sugerían, tales como ADHD, OCD y trastorno bipolar. Pero dichos intentos no habrían producido resultados beneficiosos o, más probablemente, habrían tenido efectos adversos. Esto es precisamente lo que sucedió a los pacientes descritos en los ejemplos 1 y 2 anteriores, antes de que el solicitante los diagnosticara con ASD y desarrollara un tratamiento apropiado para ellos.

INTUNIV® e inositol han hecho la diferencia para el hijo del solicitante entre la necesidad de pagar una tasa costosa o recursos privados excediendo los 50.000 dólares al año en servicios de educación especial y una educación en un colegio normal elemental convencional, que es el beneficio máximo del paciente. Ahora está sumergido en una clase de niños con habilidades sociales normales y está prosperando en ese entorno.

Ejemplo 4

El solicitante realizó un estudio retrospectivo de cuadros médicos de los pacientes con ASD del solicitante que, además de tener los síntomas centrales de ASD, también tenían síntomas asociados con ASD (impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad. De estos pacientes, 175 habían recibido inicialmente alguna forma de medicación (sin tratamiento de acuerdo con la presente divulgación) o se les había administrado psicoterapia sin medicación. De éstos, un 22 % respondió de alguna manera a la medicación y un 17 % respondió de alguna manera a la psicoterapia en solitario. De éstos, un 77 % en una o más de las siguientes medicaciones experimentaron efectos adversos: estimulantes, SSRI, SNRI, estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos, benzodiacepinas y agonistas alfa-2 de liberación inmediata.

El estudio retrospectivo también consideró lo cuatro siguientes grupos de pacientes con ASD que, además de tener los síntomas centrales de ASD, tenían síntomas de ASD asociados de impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad. A los pacientes en estos grupos se les administró alguna forma de tratamiento de acuerdo con aspectos de la presente divulgación:

Grupo 1 - Pacientes a los que se les administró inositol en solitario;

Grupo 2 - Pacientes a los que se les administró guanfacina HCl de liberación prolongada en solitario;

Grupo 3 - Pacientes a los que se les administró clonidina HCl de liberación prolongada en solitario; y

Grupo 4 - Pacientes a los que se les administró guanfacina HCl de liberación prolongada o clonidina HCl de liberación prolongada, en combinación con inositol.

El grupo 1 incluía 66 pacientes, de los que 62 (94 %) mostraban mejora en la parte B de la definición del DSM 5.0 de ASD y el síntoma de ASD asociado de inestabilidad emocional/irritabilidad. Un 12 % de los pacientes del grupo 1 experimentó un efecto secundario mínimo de diarrea, que se resolvió sustancialmente con reducción de la dosificación.

El grupo 2 incluía 88 pacientes, de los que 84 (95 %) mostraban mejora en la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD y los síntomas de ASD asociados de impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad, con un efecto secundario mínimo de sedación (6 %).

El grupo 3 incluía 25 pacientes, de los que 22 (88 %) mostraban mejora en la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD y los síntomas de ASD asociados de impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad, con un efecto secundario mínimo de sedación (20 %).

El grupo 4 incluía 34 pacientes, de los que 33 (97 %) mostraban mejora en todos los síntomas centrales de ASD y síntomas asociados de ASD, sin incidencia aumentada de efectos adversos encontrados en ningún grupo en solitario.

Es particularmente reseñable en este estudio retrospectivo el grado al que la combinación de agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol mejoraba la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD en los pacientes de estudio. Al aislar los datos reunidos sobre la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD en pacientes de los grupos 1,2, 3 y 4 descritos anteriormente, se observó lo siguiente. Únicamente 2 de 66 (3% de) pacientes en el grupo 1 mostraban mejora en la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD mediante administración de inositol en solitario. 65 de los 88 (74 % de) pacientes en el grupo 2 mostraban mejora en la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD mediante administración de guanfacina de liberación prolongada en solitario. 17 de los 25 (68 % de) pacientes en el grupo 3 mostraban mejora en la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD mediante administración de clonidina de liberación prolongada en solitario. Sorprendentemente, 33 de los 34 (97 % de) pacientes del grupo 4 mostraban mejora en la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD mediante administración de guanfacina de liberación prolongada o clonidina de liberación prolongada en combinación con inositol.

Ejemplo 5

Estudio comparativo de cuatro grupos de tratamiento de pacientes con ASP

Se realizó un estudio que implicaba 28 pacientes que reunían los requisitos para un diagnóstico de ASD. En una primera fase, estos pacientes se dividieron en dos grupos: un grupo de fármaco (16 pacientes) que recibe cantidades terapéuticas de inositol (promedio de 9000 mg a 18.000 mg al día) en una forma farmacéutica en polvo oral durante dos semanas; y un grupo de placebo (12 pacientes) que recibe un placebo en polvo basado en azúcar de repostería (destinado a representar inositol) durante dos semanas. Ningún grupo recibe ningún otro fármaco psiquiátrico durante las dos semanas de administración de fármaco o placebo. Después de estas dos semanas, el progreso de los pacientes en los dos grupos se mide de acuerdo con la SRS. Se descubre que los 16 pacientes en el grupo de fármaco (inositol en solitario) muestran reducción clínicamente significativa en las áreas restringidas de interés y la subescala de comportamientos repetitivos de la SRS. Sin embargo, ninguno de los 12 pacientes en grupo de placebo muestra ninguna reducción medible en las áreas restringidas de interés y la subescala de comportamiento repetitivos de la SRS.

En una segunda fase del estudio, los 28 pacientes se dividen en los siguientes cuatro grupos:

Grupo 1 - 4 pacientes se les administra placebos que representan inositol y placebos que representan INTUNIV®;

Grupo 2 - 8 pacientes se les administra inositol real y placebos que representan INTUNIV®;

Grupo 3 - 8 pacientes que reciben inositol real en la primera fase del estudio siguen recibiendo inositol y, además, se les administra INTUNrV® real. El INTUNrV® se valora desde una dosis diaria de 1 mg a 2 mg, 3 mg o 4 mg según lo necesario para un paciente dado; y

Grupo 4 - 8 pacientes se les administra placebos que representan inositol y se les administra INTUNIV® real. El INTUNIV® se valora desde una dosis diaria de 1 mg a 2 mg, 3 mg o 4 mg según lo necesario para un paciente dado.

Los resultados después de 8 semanas de la segunda fase de este estudio son los siguientes. Los pacientes del grupo 1 no muestran mejora medible en la puntuación total de la SRS o ninguna subescala de la SRS en comparación con su afección antes de la segunda fase del estudio. Los pacientes del grupo 2 muestran mejora clínicamente significativa medida por las áreas restringidas de interés y la subescala de comportamiento repetitivos de la SRS, que a su vez mejora la puntuación de SRS global del paciente. Los pacientes del grupo 3 muestran mejora clínicamente significativa medida por la SRS, tanto en términos de puntuación total de la SRS y de acuerdo con la subescala de la SRS. Los pacientes del grupo 4 muestran mejora clínicamente significativa medida por la puntuación total de la SRS, pero no en las áreas restringidas de interés y la subescala de comportamiento repetitivos de la SRS.

En resumen, los resultados muestran que pacientes con ASD que reciben cantidades terapéuticamente eficaces de un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de inositol experimentan mayor mejora en la puntuación total de la SRS que pacientes con ASD que reciben un agente en ausencia del otro.

Ejemplo 6

Estudio al descubierto usando politerapia en pacientes con ASD

En una tercera fase del estudio descrito en el ejemplo 5, los 28 pacientes del ejemplo 5 se ubican todos en la pauta de politerapia de los pacientes del grupo 3 (es decir, cantidades terapéuticamente eficaces de inositol real en combinación con cantidades terapéuticamente eficaces de INTUNIV® real). Esta tercera fase es una fase de estudio al descubierto que dura ocho semanas. Al concluir la tercera fase, se descubre que 27 de los 28 pacientes muestran mejora clínicamente significativa en la puntuación total de la SRS y de acuerdo con cada subescala de la SRS. Este ejemplo demuestra la eficacia de la politerapia para pacientes con ASD de acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, en comparación con la monoterapia usando un agente en ausencia del otro en esta población de pacientes.

Ejemplo 7

Estudio al descubierto en que el tratamiento para pacientes con ASD se retira gradualmente

En una cuarta fase al descubierto de este estudio descrito en el ejemplo 6, a los 28 pacientes que habían recibido politerapia se les retira el inositol. Después de dos semanas sin inositol, las puntuaciones de estos pacientes en las áreas restringidas de interés y la subescala de comportamientos repetitivos de la SRS vuelven a los niveles anteriores al inositol. A continuación, el INTUNIV® se valora, finalmente hasta cero, para los 28 pacientes. Después de dos semanas completamente sin el INTUNIV®, las puntuaciones totales de la SRS de los pacientes vuelven a los niveles de antes del estudio (es decir, ASD sin tratar).

Hay una necesidad de salud pública urgente para la comunidad de salud mental de comprender que un porcentaje importante de pacientes con ASD responden excepcionalmente bien con efectos secundarios mínimos a inositol en combinación con INTUNrV® o KAPVAY®. La divulgación del solicitante proporciona un medio fácilmente disponible, seguro y comparativamente de bajo coste para posibilitar que estos pacientes que padecen ASD lleven vidas normales. La implementación extendida de esta divulgación abordaría sustancialmente los exorbitantes costes educativos, médicos y sociales provocados por esta afección.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene síntomas centrales de trastorno del espectro autista (ASD), en el que el agonista alfa-2 adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en clonidina y guanfacina.

2. El agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol d la reivindicación 1 para el uso de la reivindicación 1, en el paciente tiene síntomas centrales de ASD y al menos un síntoma de ASD asociado seleccionado del grupo de: impulsividad, deficiencia de concentración o deficiencia de atención e inestabilidad emocional/irritabilidad.

3. El agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol d la reivindicación 1 o 2 para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el paciente tiene el síntoma de ASD asociado de inestabilidad emocional/irritabilidad, y el agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol reduce la inestabilidad emocional o la irritabilidad.

4. El agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol de cualquier reivindicación precedente para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol tiene un mayor efecto en abordar la parte A de la definición del DSM 5.0 de ASD en el paciente que cualquier administración del agonista alfa-2 adrenérgico en ausencia del inositol o la administración del inositol en ausencia del agonista alfa-2 adrenérgico, en el que el mayor efecto es mayor que aditivo, opcionalmente medido de acuerdo con la escala de respuesta social.

5. El agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol de cualquier reivindicación precedente para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el inositol se pretende administrar a una dosis de aproximadamente 12.000 mg a aproximadamente 32.400 mg al día, opcionalmente de aproximadamente 12.000 mg a aproximadamente 24.000 mg al día, opcionalmente a una dosis de aproximadamente 12.000 mg a aproximadamente 18.000 mg al día.

6. El agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol de cualquier reivindicación precedente para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el inositol se pretende administrar a una dosis eficaz máxima para un paciente, estando la dosis eficaz máxima inmediatamente por debajo de una cantidad que induce diarrea en el paciente.

7. El agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol de cualquier reivindicación precedente para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el inositol se pretende administrar en administraciones dos veces al día o tres veces al día.

8. El agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada en combinación con inositol de cualquier reivindicación precedente para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que: (a) el agonista alfa-2 adrenérgico es clonidina que se pretende administrar a una dosis de aproximadamente 0,0125 mg a aproximadamente 0,60 mg al día, opcionalmente de aproximadamente 0,10 mg a aproximadamente 0,60 mg al día; o

(b) en el que el agonista alfa-2 adrenérgico es guanfacina y que se pretende administrar a una dosis de aproximadamente 0,125 mg a aproximadamente 4 mg al día; caracterizado por que el agonista alfa-2 adrenérgico es opcionalmente una forma farmacéutica líquida oral.

9. Un kit que comprende al menos un primer envase y al menos un segundo envase, conteniendo el primer envase un agonista alfa-2 adrenérgico en una forma farmacéutica de liberación prolongada, en el que el agonista alfa-2 adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en clonidina y guanfacina, contenido el segundo envase inositol.

10. El kit de la reivindicación 9 que comprende una pluralidad de segundos envases, opcionalmente de 30 a 120 segundos envases, y en el que cada uno de la pluralidad de segundos envases contiene de aproximadamente

4.500 mg a aproximadamente 9.000 mg de inositol.

11. Una sola forma farmacéutica oral sólida o líquida que comprende, en combinación, a) una clonidina de liberación prolongada o guanfacina de liberación prolongada y b) inositol.