JP2024063208A - 塩、結晶形態、およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンのための、保存安定性が高く、生物学的利用が容易な医薬剤形、それを調製するための信頼できる再現可能なプロセスを提供する。【解決手段】(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩およびそのさまざまな結晶形、ならびにその組成物、医薬、薬学的に許容される製剤、ならびにその製造方法が提供される。さらに、結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHClの特定の粒径分布を含む化合物および該粒径分布を作成および調節する方法が提供される。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年2月16日出願の米国仮出願第62/710,416号に対する優先権を主張し、その開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
技術分野
本明細書では、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩およびその多形体、それらを含む製剤、その製造方法およびさまざまな疾患および障害の治療のためのそれらの使用方法が提供される。本明細書では、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩およびその多形体を含む医薬組成物、該組成物の製造方法、およびさまざまな疾患および障害の治療のためのそれらの使用方法が提供される。
本出願は、2018年2月16日出願の米国仮出願第62/710,416号に対する優先権を主張し、その開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
技術分野
本明細書では、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩およびその多形体、それらを含む製剤、その製造方法およびさまざまな疾患および障害の治療のためのそれらの使用方法が提供される。本明細書では、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩およびその多形体を含む医薬組成物、該組成物の製造方法、およびさまざまな疾患および障害の治療のためのそれらの使用方法が提供される。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの感情障害およびその他のさまざまな中枢神経系障害の治療、予防、または管理における使用もまた、'245特許に開示されている。
原薬は、錠剤およびカプセルなどの固形剤形によって経口投与されることが最も多い。錠剤は、製造者(たとえば、製造の単純さと経済性、梱包の安定性と利便性)と対象者(たとえば、投与量の正確さ、コンパクトさ、携帯性、味が無いことと投与のしやすさ)の両方に与えられる利点のため、剤形として人気を保っている。錠剤の調製では、ほとんどの場合、医薬品有効成分(API)が固体である必要がある。固体APIの製造では、化学的純度や組成など、再現可能な特性を持つ製品を入手する必要がある。多形を示す結晶性固体APIの場合、原薬のバイオアベイラビリティと安定性を確保するために、目的とする多形を生成することが重要である。多形の考慮に加えて、錠剤の製造は結晶サイズおよび形態に敏感であることが多い。多くの結晶化操作の目標は、標準的なろ過装置で簡単に単離される十分な大きさの結晶を生成することであるが、溶解速度を高め、バイオアベイラビリティを改善し、そして、錠剤の形成を容易にするために、より小さな粒径がしばしば望まれる。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンのための、保存安定性が高く、生物学的利用が容易な医薬剤形を調製するための信頼できる再現可能なプロセスが非常に望まれる。
概略
本開示は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩、これらの塩を含む製剤または組成物、化合物、塩、製剤またはそれらの組成物の製造方法、ならびに塩の多形を提供する。さまざまな態様において、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の実質的に純粋な結晶形、その製造方法、それを含む組成物、医薬および製剤、ならびにそれを使用するさまざまな疾患および障害を治療する方法に関する。
本開示は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩、これらの塩を含む製剤または組成物、化合物、塩、製剤またはそれらの組成物の製造方法、ならびに塩の多形を提供する。さまざまな態様において、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の実質的に純粋な結晶形、その製造方法、それを含む組成物、医薬および製剤、ならびにそれを使用するさまざまな疾患および障害を治療する方法に関する。
さまざまな態様では、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩((S)-TPMA HCl)が提供される。さまざまな実施態様では、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の結晶フォームAの結晶形態が提供される。さまざまな実施態様では、フォームAの結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩は、2シータに関して、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とし、さまざまな実施態様では、さらに20.2±0.2°および20.8±0.2°におけるピークを含み、17.9±0.2°、24.8±0.2°および27.1±0.2°の2つ以上にて、顕著なピークを含む。
さまざまな実施態様では、本発明は、フォームAの(S)-TPMA HClの実質的に鏡像異性的に純粋な結晶形態を提供する。たとえば、さまざまな実施態様では、本発明は、約90%より大きい(S)-TPMA HClおよび10%(未満のR)-TPMA HCl、約95%より大きい(S)-TPMA HClおよび5%未満の(R)-TPMA HCl、約97%より大きい(S)-TPMA HClおよび未満の3%(R)-TPMA HCl、約99%より大きい(S)-TPMA HClおよび1%未満の(R)-TPMA HCl、約99.5%より大きい(S)-TPMA HClおよび0.5%未満の(R)-TPMA HCl、約99.7%より大きい(S)-TPMA HClおよび0.3%未満の(R)-TPMA HCl、約99.9%より大きい(S)-TPMA HClおよび0.1%未満の(R)-TPMA HClを含む、TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、フォームAの(S)-TPMA HClの実質的に化学的に純粋な結晶形態を提供する。たとえば、さまざまな実施態様では、本発明は、約80%より大きい化学的純度、約90%より大きい化学的純度、約95%より大きい化学的純度、約97%より大きい化学的純度、約99%より大きい化学的純度、約99.5%より大きい化学的純度、約99.7%より大きい化学的純度、または約99.9%より大きい化学的純度を有するフォームAの(S)-TPMA HCl を提供する。さまざまな実施態様では、8000 ppm未満の残留溶媒、6000 ppm未満の残留溶媒、4000 ppm未満の残留溶媒、2000 ppm未満の残留溶媒、1000 ppm未満の残留溶媒、800 ppm未満の残留溶媒、または500 ppm未満の残留溶媒を有する結晶フォームAの(S)-TPMA HClを提供する。100万分の1(ppm)は、一般に理解されているように、化合物+溶媒の重量の比率としての溶媒の重量に基づいている。(USP 40、§<467>参照)
さまざまな態様では、結晶フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法が提供される。
さまざまな実施態様では、方法は、以下:
(a)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を、4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に溶解すること;
(b)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中に過剰のHClを添加すること;および
(c)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること;を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノール、およびn-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
(a)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を、4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に溶解すること;
(b)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中に過剰のHClを添加すること;および
(c)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること;を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノール、およびn-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法のさまざまな実施態様では、方法は、以下:
(a)溶媒中でラセミ-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを化学量論的過剰の(R)-マンデル酸と合わせること;
(b)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩を単離すること;
(c)(R)-マンデル酸塩から(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを遊離させること;
(d)4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを溶解すること;
(e)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中にHClを添加すること;
(f)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること;を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノール、およびn-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
(a)溶媒中でラセミ-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを化学量論的過剰の(R)-マンデル酸と合わせること;
(b)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩を単離すること;
(c)(R)-マンデル酸塩から(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを遊離させること;
(d)4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを溶解すること;
(e)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中にHClを添加すること;
(f)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること;を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノール、およびn-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
さまざまな態様では、錠剤コアおよび任意のコーティングを含む固形経口剤形が提供される。錠剤コアは、以下:約30 mg~約120 mgのフォームAの結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩;および1つ以上の:(a)マンニトール、および微結晶セルロースなどの1つ以上の充填剤;(b)崩壊剤;および(c)滑沢剤;を含む。さまざまな実施態様では、任意の錠剤コーティングは、(a)ポリマーコーティングシステム、および(b)たとえば、カルナウバワックスなどの研磨剤のうちの1つ以上を含む。
さまざまな態様では、本開示は、(S)-TPMA、塩、およびそれらの多形体を含む組成物、製剤および/または医薬で神経疾患または神経障害を治療する方法に関する。さまざまな態様では、本発明は、結晶(S)-TPMA HClを含む組成物、製剤および/または医薬で神経疾患または神経障害を治療する方法に関する。さまざまな好ましい実施態様では、結晶(S)-TPMA HClは、結晶フォームAの(S)-TPMA HClを含む。
神経疾患および障害として、以下挙げられるが、これらに限定されない:統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、前駆統合失調症、妄想障害、精神病、減弱精神病症候群、パーキンソン病精神病、精神病性障害、せん妄、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、行動障害、感情障害、うつ病、双極性うつ病、大うつ病性障害、気分変調、双極性障害、躁病、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、REM行動障害、薬物乱用または依存症、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、興奮および/または精神病を伴うアルツハイマー病、およびハンチントン舞踏病。
神経疾患および障害として、以下挙げられるが、これらに限定されない:統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、前駆統合失調症、妄想障害、精神病、減弱精神病症候群、パーキンソン病精神病、精神病性障害、せん妄、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、行動障害、感情障害、うつ病、双極性うつ病、大うつ病性障害、気分変調、双極性障害、躁病、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、REM行動障害、薬物乱用または依存症、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、興奮および/または精神病を伴うアルツハイマー病、およびハンチントン舞踏病。
本発明のこれらおよび他の目的、特徴、および利点は、添付の表および図面と併せて、本発明のさまざまな態様および実施態様の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
添付の図面において、同様の参照番号は、さまざまな図における同様の要素および特徴を示す。明確にするために、すべての図において、すべての要素にラベルが付けられているとは限らない。さらに、図面は本文を参照せずに見た場合には必ずしも完全ではなく、発明の原理を説明することに重点が置かれている。
本明細書では以下の略語を使用さする。略語DSCは、示差走査熱量測定を意味する;略語XRDはX線回折を意味する;略語XRPDは、X線粉末回折を意味する;略語NMRは核磁気共鳴を意味する;略語DVSは、動的水蒸気吸着を意味する;略語FBRMは、集束ビーム反射率測定を意味する;略語HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味する;そして略語GCは、ガスクロマトグラフィーを意味する;略語PSDは、粒径分布を意味する;略語D4,3およびD(4,3)は、体積パーセントPSDの体積平均直径を意味する;略語D50は、集団の半分がこの値より上にあり、半分が下にある分布の中央値を意味する;略語D10は、集団の10%がこの値を下回る分布上のポイントを意味する;略語D90は、集団の90%がこの値を下回る分布上のポイントを意味する;略語PVMは、粒子の視覚と測定を意味する;略語TPMAは、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを意味する。本明細書に明示的に記載されていない他の略語は、当技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。
詳細な記載
本明細書に引用されたすべての公開された文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に引用されたすべての公開された文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書における「1つの実施態様」、「実施態様」、「1つの態様」、または「態様」への言及は、実施態様または態様に関連して説明された特定の、特徴、構造、または特性が、教示の少なくとも1つの実施態様または態様に含まれることを意味する。本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数形も含むことを意図している。本明細書で使用される、単数形「a」「an」および「the」は、他に明記されない限り、複数形も包含することを意図する。
特に明記されていない限り、「包含する(includes)」という言葉(または、その変化形、たとえば、「包含する(include)」、「包含している(including)」など)は、制限のないことを意図する。たとえば、「Aは、1、2および3を包含する」とは、Aが1、2および3を包含するが、これらに限定されないことを意味する。
本明細書で使用される、投与が企図される「対象」という用語は、ヒト(すなわち、任意の年齢群の男性または女性、たとえば、小児対象(たとえば、幼児、小児、青年)または成人対象(たとえば、若年成人、中年成人または高齢者)、および/またはその他の霊長類(たとえば、カニクイザル、アカゲザルなど);ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および/またはイヌなどの商業的に重要な哺乳動物を包含する哺乳動物;および/またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および/またはシチメンチョウなどの商業的に重要な鳥類を包含する鳥類を包含するが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、「対象」という用語は、ヒト患者などの患者を意味する。
本明細書で使用される、「治療(treatment)」、「治療する(treat)」、および「治療する(treating)」という用語は、疾患または障害、もしくはその1つ以上の症状の逆転、緩和、その発症の遅延、またはその進行の阻害を意味し、治療的利益を包含するがこれらに限定されない。さまざまな実施態様では、治療は、1つ以上の症状が発現した後に行われる場合がある。他の実施態様では、治療は、症状がない場合でも施される。たとえば、症状の発症前に対象に治療を施すことができる(たとえば、症状の履歴に照らして、および/または遺伝的または その他の()受性因子に照らして)。症状が回復した後に、たとえば、再発を予防または遅延させるために、治療が継続されてもよい。
治療上の利点として、治療されている基礎疾患の根絶および/または改善が挙げられる;治療上の利点として、また、対象に改善が見られるような、基礎疾患に関連する症状の1つ以上の根絶および/または改善が挙げられるが、それでもなお、対象は、基礎疾患に苦しんでいる可能性がある。いくつかの実施態様では、「治療(treatment)」、または「治療する(treating)」は、以下の1つ以上を含む:(a)障害の抑制(たとえば、障害がもたらす1つ以上の症状の減少、および/または障害の程度の減少);(b)障害に関連する1つ以上の症状の発生を遅らせるか、または阻止する(たとえば、障害を安定させる、および/または障害の悪化または進行を遅らせる);および/または(c)障害を軽減する(たとえば、臨床症状の退行を引き起こす、障害を改善する、障害の進行を遅らせる、および/または生活の質を向上させる)。
本明細書で使用される、「治療有効量」または「有効量」という用語は、障害を治療するために対象に投与したときに、障害のそのような治療効果を発揮するのに十分である化合物の量などの、所望の生物学的または医学的応答を誘発するのに有効な量を意味する。有効量は、化合物、障害、およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などに応じて異なる。有効量は、1回または複数回の投与量であってもよい(たとえば、所望の治療エンドポイントを達成するために、単回投与または複数回投与が必要となる場合がある)。有効量は、1つ以上の他の薬剤と組み合わせて、望ましい結果または有益な結果が達成されうるか、または達成される場合、有効量で与えられると見なされうる。化合物の併用作用、相加作用または相乗作用によって、任意の同時投与される化合物の適切な用量は、場合により低下されうる。
本明細書で使用される、障害の発生を「遅らせる」とは、障害の発生を先送りする、妨げる、遅らせる、安定させる、および/または延期することを意味する。遅延は、疾患の病歴および/または治療されている個体に応じて、さまざまな長さの時間になりうる。
本明細書で使用される、「予防」または「予防する」は、障害の臨床症状が発生しないように、障害の発症を防ぐ療法を示す。したがって、「予防」は、対象において疾患の兆候が検出される前に、対象へ、本明細書に開示されている化合物を投与することなどの、療法の実施に関する(たとえば、検出可能な障害症候群がない場合の、本明細書に開示されている化合物の対象への投与)。対象は、リスクのある、または障害を発症している個体でありうる。
本明細書で使用される、「リスクのある」個体とは、治療されるべき障害を発症するリスクのある個体である。これは、たとえば、疾患の発症と相関し、当該技術分野で知られている測定可能なパラメーターである1つ以上の危険因子によって示される場合がある。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入により、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、舌下に、経膣的に、または移植されたリザーバーを介して投与されうる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁液でありうる。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤されうる。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、たとえば、1,3-ブタンジオール中の溶液でもありうる。使用可能な許容されうるビヒクルおよび溶媒として、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液などの任意の経口的に許容される剤形で経口投与されうる。
多形とは、元素または化合物が結晶化して、明確な結晶相になる能力である。多形という用語は、複数の形態を意味するが、この用語は、当技術分野および本明細書では依然として使用されており、現在1つの結晶相しか知られていない場合でも、多形としての化合物の結晶構造を示す。したがって、多形体は、他の多形体とアモルファス(非結晶)相と同じ分子式を共有する別個の固体であるが、固体の特性はその構造に依存しているため、多形体は、さまざまな溶解度プロファイル、さまざまな融点、さまざまな溶解プロファイル、さまざまな熱安定性、さまざまな光安定性、さまざまな吸湿性、さまざまな貯蔵寿命、さまざまな懸濁特性およびさまざまな生理学的吸収率など、しばしば互いに、およびアモルファス相とは異なる物理的特性を示す。結晶性固体への溶媒の封入は溶媒和物をもたらし、溶媒としての水の場合、水和物は、多くの場合、非溶媒和および非水和(たとえば、無水)結晶形態とは明確に異なる1つ以上の物理的性質を備えた区別できる結晶形態をもたらす。
本明細書で使用される、「多形体」という用語は、特定の化学物質によって達成される異なる結晶構造を示す。本明細書で使用される、「溶媒和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒、または溶媒の混合物が結晶構造に組み込まれている結晶形態を示す。同様に、「水和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量の水が結晶構造に組み込まれている結晶形態を示す。
本明細書で使用される「スパン」という用語は、PSDを示す場合、次のように評価される:体積に基づくPSD分布のD値の場合、スパン=[(D90-D10)/D50]。
本明細書で使用される、XRPDとの関連で「有意なピーク」という用語は、約15%より大きい相対強度を有するピークを示す。本明細書で使用される、XRPDとの関連で「有意でないピーク」という用語は、2%未満の相対強度を有するピークを示す。
本明細書で使用される、「多形純度」という用語は、特定の多形体である重量%を示す。たとえば、結晶フォームAの(S)-TPMA HClが95%より大きい多形純度であると特徴付けられる場合、それは95重量%より多い物質が、結晶フォームAの結晶フォームAの(S)-TPMA HClであり、5重量%未満が、任意の他の多形体(たとえば、フォームB)または非晶質体の(S)-TPMA HClであることを意味する。
本明細書で使用される、「キラル純度」および「エナンチオマー純度」という用語は、互換的に用いられ、特定のエナンチオマーである重量%を示す。たとえば、(S)-TPMA含有物質(化合物または結晶など)が95%より大きいキラル純度であると特徴付けられる場合、それは、物質中の95重量%より多いTPMAが、(S)-TPMAエナンチオマーであり、5重量%未満が、TPMAの任意の他のエナンチオマー体であることを意味する。
本明細書で使用される、「化学的純度」という用語は、特定のエナンチオマーまたは多形体を含む、特定の化学物質である重量%を示す。たとえば、結晶フォームAの(S)-TPMA HClが95%より大きい化学的純度であると特徴付けられる場合、それは95重量%より多い物質が、結晶フォームAの結晶フォームAの(S)-TPMA HClであり、5重量%未満が、エナンチオマーおよび多形体以外の任意の他の化合物であることを意味する。
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、獣医学またはヒトの製薬用途に適した医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の物質を示す。
本明細書で使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをともなわずに、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、合理的な利益/リスク比に相応する塩を示す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。たとえば、S. M. Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences、1977、66、1-19に薬学的に許容される塩の詳細を記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが包含される。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって掲載されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される対イオンは、医薬製剤を調製するのに好ましいが、他のアニオンは、合成中間体として非常に許容される。したがって、そのような塩が化学中間体である場合、Xは、ヨウ化物、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などの薬学的に望ましくないアニオンである場合がある。
本明細書で使用される、「薬学的に許容される賦形剤」という用語として、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜への使用が許容されるものとして承認されている、任意の結合剤、充填剤、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、固結防止剤、香料、乾燥剤、可塑剤、崩壊剤、滑沢剤、ポリマーマトリックスシステム、および研磨剤が挙げられるが、これらに限定されない。
さまざまな実施態様では、本発明の医薬組成物は、本発明の組成物を含む薬剤または医薬の製造における薬物の適格な提示または補助を提供するために、限定的ではないが、1つ以上の結合剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、増粘剤または還元剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、味-マスキング剤、香料、香味料、研磨剤、ポリマーマトリックスシステム、可塑剤およびその他の既知の添加剤などの1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことを理解されたい。当業者に周知の担体および賦形剤の例は、たとえば、Ansel、Howard C.、et al.、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott、Williams & Wilkins、2004;Gennaro、Alfonso R.、et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott、Williams & Wilkins、2000;and Rowe、Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago、Pharmaceutical Press、2005に詳細に記載されている。
さまざまな実施態様では、賦形剤の非限定的例として、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガムなどの天然および合成ゴム、セルロースおよびその誘導体(たとえば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(たとえば、No. 2208、2906、2910)、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム(たとえば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(たとえば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーン油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイドシリカゲル(AEROSIL200(ヒュームドシリカ、Evonik製))、合成シリカの凝集エアロゾル(Evonik Degussaで販売)、CAB-O-SIL(Cabot Co.のBoston、MAから販売されている発熱性二酸化ケイ素製品)、着色剤およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
さまざまな実施態様では、組成物は、既知の慣行に従って、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化される。さまざまな実施態様では、本明細書に記載の組成物は、製剤または医薬と呼ばれる。したがって、さまざまな実施態様では、組成物は、たとえば、液体、粉末、エリキシル、注射用溶液、または懸濁液として製剤化される。経口使用のための製剤が好ましく、たとえば、錠剤、カプレット、またはカプセルとして提供され得、ここで、薬理学的に活性な成分は、不活性な固体希釈剤と混合される。さまざまな実施態様では、本明細書に記載の組成物は錠剤として製剤される。さまざまな実施態様では、経口剤形は、固体経口剤形である。さまざまな実施態様では、固形経口剤形は錠剤を含み、固形経口剤形はカプセルを含む。錠剤はまた、造粒剤および崩壊剤を含んでもよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。局所使用のための製剤は、たとえば、局所溶液、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、泡、パッチ、粉末、固形物、スポンジ、テープ、蒸気、ペーストまたはチンキとして提供されてもよい。
したがって、本明細書で提供されるさまざまな態様および実施態様では、特定のエナンチオマーの特定の塩を、それ自体が医薬剤形に役立つ結晶多形体で調製する方法を提供する。さらに、さまざまな態様および実施態様では、医薬として有利な特性を示す独特の剤形のための塩多形の製剤を提供する。
(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンは、他の一般的に認識されている命名体系を使用して命名されるか、または識別される。たとえば、化合物は、一般的な名称、体系的な名称、または非体系的な名称でされるか、または識別される。化学の分野で一般に認識されている命名法として、限定的ではないが、Chemical Abstract Service(CAS)およびInternational Pure Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)挙げられる。ChemDraw Professional 15.0によって提供されるIUPAC名は、ここでは化合物1に使用される。
(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンは、簡潔にするために、本明細書では(S)-TPMAと称される。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAは、薬学的に許容される塩として調製される場合がある。薬学的に許容される塩の非限定程例として、
塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、一水素リン酸塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition、Lippincott Williams and Wilkins、Philadelphia、Pa.、2006に見い出される。
塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、一水素リン酸塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition、Lippincott Williams and Wilkins、Philadelphia、Pa.、2006に見い出される。
いくつかの実施態様では、本明細書は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩、および(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-マレイン酸塩を提供する。
本発明者らは、(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩無水物(以降(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩と称し、簡潔にするために、(S)-TPMA HClとも称する):
(S)-TPMA HCl
が、生理学的条件下で望ましい溶解度を有し、化学的に安定しており、結晶性固体が、製剤に物理的に適していることを見出した。
が、生理学的条件下で望ましい溶解度を有し、化学的に安定しており、結晶性固体が、製剤に物理的に適していることを見出した。
本発明者らは、(S)-TPMA HClが2つの多形体、多形フォームAおよび多形フォームBで存在することも見い出した。さらに、フォームAは、熱力学的に安定しており、他の多形体または非晶質体に実質的に変換されないことがわかった。フォームBの形成は、フォームAよりも速度論的に好ましいことがわかった。しかしながら、フォームBは、フォームAよりも熱力学的に安定性が低いことがわかった;フォームBは、スラリーとして保持され、わずかに加熱されると、フォームBはフォームAに変換される。
(S)-TPMAおよび(S)-TPMA HClの結晶形態、および他の塩、水和物および溶媒和物の結晶形態(本発明の結晶形態を含む)は、限定的ではないが、X線粉末回折(XRPD)パターン、核磁気共鳴(NMR)スペクトル、ラマンスペクトル、赤外線(IR)吸収スペクトル、動的蒸気吸着(DVS)、示差走査熱量測定(DSC)、および融点などのいくつかの従来の分析手法を使用して特徴付けおよび区別することができる。化学純度は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)およびガスクロマトグラフィー(GC)を含むがこれらに限定されない、多くの従来の分析技術を使用して特徴付けることができる。キラル純度(エナンチオマー純度としても知られる)は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を含むがこれに限定されない、多くの従来の分析技術を使用して特徴付けることができる。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClの結晶形態は、X線粉末回折(XRPD)によって特徴付けられる。XRPDは、物質によるX線の回折を測定することにより、物質の粉末サンプルを特徴付ける技法である。XRPD実験の結果は回折パターンである。各結晶固体は、散乱角2θ(2-シータ)の関数として鋭いピークを含む特徴的な回折パターンを生成する。回折パターンの位置(格子間隔に対応)とピーク相対強度の両方が、特定の相および物質を示す。これは、他の物質と比較するための「指紋」を提供する。一連の鋭いピークを含む結晶パターンとは対照的に、非晶質材料(液体、ガラスなど)は、回折パターンにおいて幅広いバックグラウンド信号を生成する。
使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびXRPDパターンの取得に関連するその他のパラメーターによって、外観、強度、および回折パターンの線の位置に多少の変動が生じる可能性があることを理解すべきである。本明細書で提供される図面(たとえば、図2A)のものと「実質的に一致する」XRPDパターンは、その図のXRPDパターンを提供する化合物と同じ結晶形態を有する化合物を表す化合物を表すと当業者がみなすXRPDパターンである。すなわち、XRPDパターンは図面のパターンと同じであるか、または多少異なる可能性がある。そのようなXRPDパターンは、本明細書に提示された回折パターンの各線を必ずしも示すとは限らず、および/または外観、強度、またはデータ取得に関連する条件の違いに起因する前記線の位置のシフトを示す場合がある。当業者は、結晶性化合物のサンプルが、それらのXRPDパターンを比較することにより、本明細書に開示された形態と同じ形態、または異なる形態を有するかどうかを決定することができる。
たとえば、当業者は、HPLCを使用して、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩(TPMA HCl)サンプルのエナンチオマー的同一性を決定することができ、そして、たとえば、サンプルが(S)-TPMA HClとして同定された場合、当業者は、サンプルのXRPDパターンを図2Aおよび/または図2Bと重ね合わせて、当技術分野の専門知識および知識を使用して、サンプルのXRPDパターンが、図2Aに示される結晶フォームAの(S)-TPMA HClまたは図2Bに示されるフォームBの(S)-TPMA HClのXRPDパターンと実質的に一致するか否かを容易に判断することができる。たとえば、HPLCが、サンプルを(S)-TPMA HClであると同定し、サンプルXRPDパターンが、図2Aと実質的に一致する場合、サンプルは、フォームAの(S)-TPMA HClとして簡単かつ正確に同定されうる。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClの結晶形態は、ラマン分光法およびTHzラマン分光法によって特徴付けられる。ピークの位置と相対強度は、化合物の振動、およびその他の低周波モードを示すことができ、他の化合物と比較するための「指紋」を提供することができる。THzラマン分光法は、ストークス信号とアンチストークス信号の両方のテラヘルツ周波数領域に範囲を拡張することにより、さらなる「指紋」情報を提供し、THzラマン分光法は、一般に、多形間の区別などの、ラマン分光法よりもより大きな構造情報を提供する。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClの結晶形態は融点によって特徴付けられる。融点は、キャピラリーチューブなどの従来の方法で決定され、完全な溶融が起こる範囲を超えて、または単一の数値の場合は、その温度±1℃の融点を示す場合がある。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClの結晶形態は、示差走査熱量測定(DSC)によって特徴付けられる。DSCは、サンプルと基準の温度を上げるために必要な熱量の差を温度の関数として測定する熱分析技法である。実験中、サンプルと基準の両方が、実質的に同じ温度に維持される。DSC実験の結果は、DSCサーモグラムと呼ばれる、熱流対温度の曲線である。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClの結晶形態の吸湿性は、動的蒸気吸着(DVS)によって特徴付けられる。DVSは、サンプルを取り巻く蒸気の濃度(相対湿度など)を変化させ、質量の変化を測定することにより、サンプルに吸着された溶媒の量を測定する重量分析技法である。本願では、DVSを使用して、一定温度での定常状態の相対蒸気圧の関数として、収着された蒸気の平衡量を表す、水の収着等温線を生成する。
本明細書で使用される、「実質的に非吸湿性」という用語は、25℃にて0~90%の相対湿度にわたってスキャンした動的蒸気収着(DVS)によって測定した水分吸着等温線の最大質量変化が1%未満を示す化合物を示す。
さまざまな態様および実施態様では、本発明は、(S)-TPMA HClの新しい結晶形態である、フォームAおよびフォームBに関する。フォームAは、フォームBとは異なる多形であり、構造とXRPDパターンが明らかに異なるだけでなく、THzラマンスペクトルも異なることがわかっている。
図1Aおよび1Bは、(S)-TPMA HClフォームA結晶のSEM画像を示し、図1Cおよび1Dは、(S)-TPMA HClフォームB結晶のSEM画像を示す。フォームAは、板状結晶を形成することが観察され、XRPDによって単斜晶系であると決定され、フォームBは中空針状結晶を形成することが観察され、XRPDによって斜方晶系を有することが決定された。従来の合成または塩の変換から単離されるように、(S)-TPMA塩酸塩は通常、フォームAとBの混合物として出現する。
フォームBは、フォームAよりも熱力学的に安定性が低いと判定され、固体状態変換によってフォームAに変換されうる。多形フォームB針状結晶から多形フォームAブロック結晶への固体状態変換は、X線回折によってモニターすることができ、予期せぬことに、結晶格子がフォームAのものに変化しても、目に見える形態は針形状を保持することが見出された。
図2AのXRPDパターンは、伝送モードでの測定;40 kVおよび40 mA 管電力;湾曲したGeモノクロメータ検出器;0.02°20ステップサイズ、12秒ステップ時間、および1.5-50.5°20のスキャン範囲;Cu Kα放射を使用して、Mythen1K検出器によるStoe Stadi P (G.52.SYS.S072)の伝送モードで得られた。検出器モードは、次のように設定された:1°20検出器ステップでのステップスキャン;およびサンプル調製物は、2つのアセテートホイルの間に配置され、Stoeトランスミッションサンプルホルダーにクランプされた10~20 mgのサンプルであった。測定中、サンプルを回転させた。
図2Bおよび2CのXRPDパターンは、Bruker 08 Advance、Cu Kα放射(λ=1.54180 Å)により、40 kV/40 mA 管電力;LynxEye検出器、20におけるステップサイズ0.02°、37秒/ステップ、および2.5°-50° 20走査範囲を用い、反射型測定で得られた。サンプルは、深さ1.0 mmのシリコン単結晶サンプルホルダー上で調製され、カプトンホイルで覆われた。測定中、サンプルを回転させた。
結晶データおよび結晶学的データ収集パラメーターの詳細を表1にまとめ、図2AのXRPDのピークのリストを表2Aに示し、図2BのXRPDのピークを表2Bに記載し、図2CのXRPDのピークを表2Cに記載する。
いくつかの実施態様では、本明細書は、単斜晶系空間群P21によって特徴づけられる結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩は、aが約9.2Å、bが約11.2Å、cが約10.2Å、αが約90°、βが約92°、およびγが約90°である単位格子寸法を有する。
いくつかの実施態様では、本明細書は、斜方晶系空間群P212121によって特徴づけられる結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩は、aが約5.1Å、bが約10.2Å、cが約20.5Å、αが約90°、βが約90°、およびγが約90°である単位格子寸法を有する。
ラマンおよびTHzラマンスペクトル
カイザーラマンRXN-Hybrid-785システムを用いて、レーザー波長 785 nmで、ラマンスペクトルについては、スペクトル範囲:+100 cm-1~+1875 cm-1およびTHzラマンスペクトルについては、スペクトル範囲:-200 cm-1~+200 cm-1でラマンおよびTHzラマンスペクトル解析を行った;スペクトル分解能は、4 cm-1であった。図4A、4Bおよび4Cのラマンスペクトルは、レギュラー・イマース(regular immerse)ラマンプローブを用いて収集し、図4Dおよび4EのTHzラマンスペクトルは、THz-ラマン(登録商標)プローブを用いて収集した。
カイザーラマンRXN-Hybrid-785システムを用いて、レーザー波長 785 nmで、ラマンスペクトルについては、スペクトル範囲:+100 cm-1~+1875 cm-1およびTHzラマンスペクトルについては、スペクトル範囲:-200 cm-1~+200 cm-1でラマンおよびTHzラマンスペクトル解析を行った;スペクトル分解能は、4 cm-1であった。図4A、4Bおよび4Cのラマンスペクトルは、レギュラー・イマース(regular immerse)ラマンプローブを用いて収集し、図4Dおよび4EのTHzラマンスペクトルは、THz-ラマン(登録商標)プローブを用いて収集した。
図4Aおよび4Cに関しては、(S)-TPMA HClのフォームA結晶を粉末として使用し、暗室内でスペクトルを取得した。図4Bおよび4Cに関しては、(S)-TPMA HClのフォームB結晶を、フォームA結晶をイソプロパノールに溶解し、次に、回転蒸発して溶媒を除去することによって新たに生成し、次に、フォームB結晶を粉末として使用し、暗室内でスペクトルを取得した。図4Aのスペクトルのさまざまなピークのリストを表3Aに示し、図4Bのスペクトルのさまざまなピークを表3Bに示す。
図4Dに関しては、(S)-TPMA HClのフォームA結晶を室温にてイソプロパノールに懸濁し、THz-ラマン(登録商標)プローブを用いて懸濁液にてスペクトルを取得した。図4Eに関しては、(S)-TPMA HClのフォームB結晶を、HCl溶液への遊離塩基(S)-TPMAの逆ダンピング付加によって生成し、THz-ラマン(登録商標)プローブを迅速に用いて、懸濁液にてスペクトルを取得した。
ラマンスペクトルとTHzラマンスペクトルの両方は、(a)宇宙線フィルタリングおよび(b)必要に応じて解釈可能なデータを取得するためのベースライン補正と平滑化を使用して取得された;そして、THzラマンスペクトルについてh、同じ条件で収集されたIPAで満たされたウェルのバックグラウンド減算を同じ条件で収集した。
図4Dおよび4Eに関しては、2つの多形のTHzラマンスペクトルは明らかに異なる。たとえば、さまざまな実施態様では、1162 cm-1におけるフォームBのラマンピークのTHZラマンスペクトルおよび1089 cm-1におけるフォームAのラマンピークのTHZラマンスペクトルを用いてこれらの多形を区別することができる。
フォームAおよびBの結晶(S)-TPMA HClは、異なる特性および異なる「指紋」を示す。これらの多形について本明細書に提示されているさまざまな測定値を表4にまとめる。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに214±2℃におけるピークを有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに図3Aと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに図4Aと実質的に一致するラマンスペクトルおよび/または図4Dと実質的に一致するTHzラマンスペクトルによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに215±2℃におけるピークを有するDSCサーモグラムよって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに図3Bまたは図3Cと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに図4Bと実質的に一致するラマンスペクトルおよび/または図4Eと実質的に一致するTHzラマンスペクトルによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、実質的に非吸湿性である、結晶フォームAの(S)-TPMA HClを提供する。さまざまな実施態様では、本発明は、25℃にて0~90%の相対湿度にわたってスキャンした動的蒸気収着(DVS)によって測定した水分吸着等温線において、1%未満、0.5%未満、0.3%未満、0.2%未満、または0.1%未満の最大質量変化を有する、結晶フォームAの(S)-TPMA HClをを提供する。
図5および表5は、結晶フォームAの(S)-TPMA HClのDVS水分吸着等温線を示す。水分吸着等温線は、VTI SGA-100動的蒸気吸着分析装置を使用して生成した。分析前にサンプルを25℃で乾燥させ、5分間または最大180分間で0.0000 wt%の変化という平衡基準を満たした。等温平衡基準は、各相対湿度(RH)ステップにおいて、5分または180分で0.01 wt%より変化が少ないことである。温度は、25℃に固定され、相対湿度のステップ(5%~95%~5%)は5%刻みである。初期サンプルサイズは41~47 mgの範囲であった。
図5は、結晶フォームAの(S)-TPMA HClの2つの異なるロットのDVS水分吸着を示し、表5は、図5でプロットされたデータを示す。これらからわかるように、結晶(S)-TPMA HClフォームAは実質的に非吸湿性であり、95%の相対湿度(RH)でわずか0.2%の最大質量変化を示し、90%RHおよびそれ以下で0.1%未満の質量変化を示す。
さまざまな実施態様では、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる;さまざまな実施態様では、0.2±0.2°および20.8±0.2°におけるピークによってさらに特徴付けられる;および、さまざまな実施態様では、2-シータを単位として、17.9±0.2°、24.8±0.2°および27.1±0.2°から選択されるむXRPDパターンにおける2つ以上の顕著なピークによってさらに特徴付けられる、(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。さまざまな実施態様では、本発明は、図2Bと実質的に一致するXRPDパターンによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、以下の特性:2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン;214±2℃の融点;約99%より大きいキラル純度;約99%より大きい化学的純度;8000 ppm未満の残留溶媒含量;および実質的に非吸湿性であること;によって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、以下の特性:2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに
1つ以上の以下の特性:
(a)2-シータを単位として、0.2±0.2°および20.8±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターン;
(b)2-シータを単位として、17.9±0.2°、24.8±0.2°および27.1±0.2°のうちの2つ以上の顕著なピークをさらに含む粉末X線回折パターン;
(c)214±2℃の融点;
(d)214±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム;
(e)図3Aと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラム;
(f)図4Aと実質的に一致するラマンスペクトル、図4Dと実質的に一致するTHzラマンスペクトル、または両方;
(g)約:(i)90%、(ii)95%、(iii)97%、(iv)99%、(v)99.5%、(vi)99.7%、または(vii)99.9%大きいキラル純度;
(h)約:(i)80%、(ii)90%、(iii)95%、(iv)97%、(v)99%、(vi)99.5%、(vii)99.7%、または(viii)99.9%より大きい化学的純度;
(i)約:(i)8000 ppm、(ii)6000 ppm、(iii)4000 ppm、(iv)2000 ppm、(v)1000 ppm、(vi)800 ppm、または500 ppm未満の量で存在する残留溶媒;
(j)(i)2%、(ii)1%、(iii)0.5%、(iv)0.4%、(v)0.3%、(vi)0.2%、または(vii)0.1%未満の25℃にて0~90%の相対湿度にわたってスキャンした動的蒸気収着(DVS)によって測定した水分吸着等温線の最大質量変化;
(k)(i)1%、(ii)0.5%、(iii)0.4%、(iv)0.3%、(v)0.2%、または(vi)0.1%未満;および好ましくは、0.2%未満の25℃にて0~90%の相対湿度にわたってスキャンした動的蒸気収着(DVS)によって測定した水分吸着等温線の最大質量変化;
によって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
1つ以上の以下の特性:
(a)2-シータを単位として、0.2±0.2°および20.8±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターン;
(b)2-シータを単位として、17.9±0.2°、24.8±0.2°および27.1±0.2°のうちの2つ以上の顕著なピークをさらに含む粉末X線回折パターン;
(c)214±2℃の融点;
(d)214±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム;
(e)図3Aと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラム;
(f)図4Aと実質的に一致するラマンスペクトル、図4Dと実質的に一致するTHzラマンスペクトル、または両方;
(g)約:(i)90%、(ii)95%、(iii)97%、(iv)99%、(v)99.5%、(vi)99.7%、または(vii)99.9%大きいキラル純度;
(h)約:(i)80%、(ii)90%、(iii)95%、(iv)97%、(v)99%、(vi)99.5%、(vii)99.7%、または(viii)99.9%より大きい化学的純度;
(i)約:(i)8000 ppm、(ii)6000 ppm、(iii)4000 ppm、(iv)2000 ppm、(v)1000 ppm、(vi)800 ppm、または500 ppm未満の量で存在する残留溶媒;
(j)(i)2%、(ii)1%、(iii)0.5%、(iv)0.4%、(v)0.3%、(vi)0.2%、または(vii)0.1%未満の25℃にて0~90%の相対湿度にわたってスキャンした動的蒸気収着(DVS)によって測定した水分吸着等温線の最大質量変化;
(k)(i)1%、(ii)0.5%、(iii)0.4%、(iv)0.3%、(v)0.2%、または(vi)0.1%未満;および好ましくは、0.2%未満の25℃にて0~90%の相対湿度にわたってスキャンした動的蒸気収着(DVS)によって測定した水分吸着等温線の最大質量変化;
によって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる;およびさまざまな実施態様では、2-シータを単位として、23.2±0.2°、および31.5±0.2°におけるピークによってさらに特徴付けられる、(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。さまざまな実施態様では、本発明は、図2Cと実質的に一致するXRPDパターンによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、以下の特性:2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに215±2℃の融点によって特徴付けられるフォームBの(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、以下の特性:2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに
1つ以上の以下の特性:
(a)2-シータを単位として、23.2±0.2°、および31.5±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターン;
(b)215±2℃の融点;
(c)215±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム;
(d)図3Bまたは3Cと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラム;
(e)図4Bと実質的に一致するラマンスペクトル、図4Eと実質的に一致するTHzラマンスペクトル、または両方;
(f)約:(i)90%、(ii)95%、(iii)97%、(iv)99%、(v)99.5%、(vi)99.7%、または(vii)99.9%大きいキラル純度;
(g)約:(i)80%、(ii)90%、(iii)95%、(iv)97%、(v)99%、(vi)99.5%、(vii)99.7%、または(viii)99.9%より大きい化学的純度;
(h)約:(i)8000 ppm、(ii)6000 ppm、(iii)4000 ppm、(iv)2000 ppm、(v)1000 ppm、(vi)800 ppm、または500 ppm未満の量で存在する残留溶媒;および
によって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
1つ以上の以下の特性:
(a)2-シータを単位として、23.2±0.2°、および31.5±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターン;
(b)215±2℃の融点;
(c)215±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム;
(d)図3Bまたは3Cと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラム;
(e)図4Bと実質的に一致するラマンスペクトル、図4Eと実質的に一致するTHzラマンスペクトル、または両方;
(f)約:(i)90%、(ii)95%、(iii)97%、(iv)99%、(v)99.5%、(vi)99.7%、または(vii)99.9%大きいキラル純度;
(g)約:(i)80%、(ii)90%、(iii)95%、(iv)97%、(v)99%、(vi)99.5%、(vii)99.7%、または(viii)99.9%より大きい化学的純度;
(h)約:(i)8000 ppm、(ii)6000 ppm、(iii)4000 ppm、(iv)2000 ppm、(v)1000 ppm、(vi)800 ppm、または500 ppm未満の量で存在する残留溶媒;および
によって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
いくつかの実施態様では、本明細書は、以下:
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩、および
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-マレイン酸塩、
から選択される化合物を提供する。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩、および
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-マレイン酸塩、
から選択される化合物を提供する。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩
本明細書は、(S)-TPMAベシル酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩は、結晶である。
本明細書は、(S)-TPMAベシル酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩は、結晶である。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.1±0.2°、12.3±0.2°、および16.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、2-シータを単位として、6.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、2-シータを単位として、12.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、2-シータを単位として、16.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、2-シータを単位として、19.0±0.2°および24.7±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、2-シータを単位として、21.9±0.2°、22.4±0.2°および22.8±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、図25と実質的に一致するXRPDパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、142±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、図26と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.1±0.2°、12.3±0.2°、および16.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図25と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.1±0.2°、12.3±0.2°、および16.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および142±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.1±0.2°、12.3±0.2°、および16.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図26と実質的に一致する粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、単斜系空間群P21によって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、aが約7.7Å、bが約7.5Å、cが約14.8Å、αが約90°、βが約103°、およびγが約90°である単位格子寸法を有する。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90%より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95%より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5%より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99%より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90%より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95%より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5%より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99%より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩
本明細書は、(S)-TPMA R-マンデル酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、結晶である。
本明細書は、(S)-TPMA R-マンデル酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、結晶である。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、9.4±0.2°、14.3±0.2°、および16.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、2-シータを単位として、9.4±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、2-シータを単位として、14.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、2-シータを単位として、16.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、2-シータを単位として、4.7±0.2°および19.6±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、2-シータを単位として、21.8±0.2°、23.7±0.2°および25.0±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、図11と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、129±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、図12と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、9.4±0.2°、14.3±0.2°、および16.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図11と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、9.4±0.2°、14.3±0.2°、および16.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および129±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、9.4±0.2°、14.3±0.2°、および16.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図12と実質的に一致する粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90%より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95%より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5%より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99%より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90%より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95%より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5%より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99%より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩
本明細書は、(S)-TPMA L-酒石酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩は、結晶である。
本明細書は、(S)-TPMA L-酒石酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩は、結晶である。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.3±0.2°、12.7±0.2°、および19.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、2-シータを単位として、6.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、2-シータを単位として、12.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、2-シータを単位として、19.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、2-シータを単位として、12.9±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、および17.4±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、2-シータを単位として、18.1±0.2°、22.9±0.2°、25.8±0.2°、および26.3±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、図14と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、152±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、図15と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.3±0.2°、12.7±0.2°、および19.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図14と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.3±0.2°、12.7±0.2°、および19.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および152±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.3±0.2°、12.7±0.2°、および19.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図15と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90%より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95%より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5%より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99%より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90%より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95%より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5%より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99%より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩
本明細書は、(S)-TPMA D-酒石酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩は、結晶である。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶形態は、フォームDA、フォームDB、またはフォームDCと称される。
本明細書は、(S)-TPMA D-酒石酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩は、結晶である。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶形態は、フォームDA、フォームDB、またはフォームDCと称される。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、7.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、7.0±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、15.0±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、17.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、12.9±0.2°、19.5±0.2°、および20.8±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、21.8±0.2°、22.0±0.2°、26.0±0.2°、および27.8±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、図17と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、169±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、図20と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、7.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.6±0.2におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図17と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、7.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および169±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、7.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図20と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、11.6±0.2°、17.5±0.2°、および20.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、11.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、20.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、23.4±0.2°、29.2±0.2°、および35.8±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、26.9±0.2°、33.4±0.2°、35.3±0.2°、および36.7±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、図18と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、111±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、図21と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、11.6±0.2°、17.5±0.2°、および20.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図18と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、11.6±0.2°、17.5±0.2°、および20.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および111±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、11.6±0.2°、17.5±0.2°、および20.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図21と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、10.8±0.2°、15.8±0.2°、および17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、10.8±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、15.8±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、20.7±0.2°および23.6±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、19.4±0.2°、21.7±0.2°、および26.8±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、図19と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、185±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、図22と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、10.8±0.2°、15.8±0.2°、および17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図19と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、10.8±0.2°、15.8±0.2°、および17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および185±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、10.8±0.2°、15.8±0.2°、および17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図22と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90%より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95%より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5%より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99%より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90%より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95%より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5%より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99%より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩
本明細書は、(S)-TPMAメシル酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAメシル酸塩の結晶形態は、図24と実質的に一致するDVSによって特徴付けられる。
本明細書は、(S)-TPMAメシル酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAメシル酸塩の結晶形態は、図24と実質的に一致するDVSによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90%より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95%より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5%より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99%より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90%より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95%より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5%より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99%より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-マレイン酸塩
本明細書は、(S)-TPMA L-マレイン酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-マレイン酸塩を提供する。
本明細書は、(S)-TPMA L-マレイン酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-マレイン酸塩を提供する。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90%より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95%より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5%より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99%より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90%より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95%より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5%より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99%より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基
本明細書は、(S)-TPMA、または(S)-TPMA遊離塩基とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基は、結晶である。
本明細書は、(S)-TPMA、または(S)-TPMA遊離塩基とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基は、結晶である。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基の結晶形態は、2-シータを単位として、13.6±0.2°、16.4±0.2°、20.0±0.2°、および20.4±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、13.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、16.4±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、20.0±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、20.4±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、22.4±0.2°、23.2±0.2°、および27.3±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、図32と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、13.6±0.2°、16.4±0.2°、20.0±0.2°、および20.4±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図32と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
さまざまな態様では、本発明は、結晶フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法を提供する。さまざまな実施態様では、フォームAの(S)-TPMA HClの製造方法は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンから始まり、さまざまな他の実施態様は、実質的にラセミである(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンから始まる。
さまざまな態様では、本発明は、さまざまな粒径分布を有する結晶フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法を提供する。
実施例1A-1Cは、フォームAの(S)-TPMA HClの製造方法のさまざまな実施態様を提供し、説明する。実施例2は、さまざまな粒径分布のフォームAの(S)-TPMA HClの製造方法を提供し、説明する。
ラセミ(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHCl:
の合成は、US 8,710,245に開示されている。'245特許では、ラセミ体は、カラムクロマトグラフィーによって、(R)および(S)エナンチオマー:
(R)エナンチオマー (S)エナンチオマー
に分割される。(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの遊離塩基は、空気に触れると経時劣化する黄色油状物である。
に分割される。(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの遊離塩基は、空気に触れると経時劣化する黄色油状物である。
本発明の製造方法のさまざまな実施態様では、多形体AおよびBのバランスは、20℃~60℃、好ましくは約40℃の温度での、イソプロパノール中の(S)-TPMA遊離塩基の溶液へのイソプロパノール中の約5%~約10%HCl溶液の制御された添加によって、実質的に純粋な多形フォームAになる。さまざまな実施態様では、制御された添加は、最初にHCl溶液がゆっくりと添加され、速度が着実に増加する対数様添加として行われるのが好ましい。HCl添加速度は、さまざまな実施態様では、HCl溶液の10%が約10分~約90分間の第1の期間にわたって添加され、HCl溶液の30%が約10分~約90分間の第2の期間にわたって添加され、および残りのHCl溶液は、約10分~約90分間の第3の期間にわたって添加される。
さまざまな実施態様では、対数様添加プロファイル(たとえば、Mullin-Nyvltタイプの添加プロファイルが挙げられるが、これに限定されない;たとえば、J.W. Mullin and J. Nyvlt、Chem Eng Sci. 1971;26:3、369-377を参照)での酸性溶液のゆっくりとした添加(たとえば、よりゆっくりとした過飽和速度)、より高い操作温度、より低い出発遊離塩基溶液の濃度、および結晶化混合物のより高い含水量は、フォームAの(S)-TPMA HClの大きい結晶の生成を促進する;一方、より低い操作温度、より高い遊離塩基溶液の濃度、および結晶化混合物のより低い水分含有量は、フォームAの(S)-TPMA HClのより小さい結晶の生成を促進する。平均値、代表値および/または中央値の粒径は、一般的には、望ましいPSDの唯一の決定要因ではなく、PSDの幅がしばしば重要であることを理解すべきである。
本発明者らはまた、結晶(S)-TPMA塩酸塩、特にフォームAの結晶(S)-TPMA塩酸塩の粒径分布を所望の範囲、たとえば、錠剤の圧縮および/または優れた溶解速度の提供に好ましいPSDに調節する方法を見出した。さまざまな実施態様では、(S)-TPMA塩酸塩の粒径分布が、(i)(S)-TPMA HClの形成中のHClの添加速度(たとえば、スキーム4のステップ4b);(ii)HCl添加前の溶液中の(S)-TPMA遊離塩基の濃度(スキーム4のステップ4aと4bの間の化合物F濃度);(ii)HCl添加中の溶液の温度;(iv)結晶化混合物の含水量;および(v)反応プロセス;によって調節されうることが見出された
図7A、7B、8A、8B、8C、および9Aには、実施例2でさらに検討されるさまざまな条件下で得られた、フォームAの(S)-TPMA HClのさまざまなPSDデータが示される。図7A、7B、8A、8B、8CのPSDデータは、Malvern Mastersizer 2000アナライザー装置を使用したレーザー回折粒子サイジング技術によって得られ、図9AのPSDデータは、Horiba LA-920装置を使用したレーザー回折粒子サイジング技術によって得られ、すべてのデータは、粒径の関数としての体積%として表示される。
フォームAの(S)-TPMA HClの結晶のPSDは、さまざまな実施態様において、過飽和生成速度(たとえば、スキーム4のステップ4bのHCl溶液の投与プロファイルによって制御される)、操作温度、含水量、および反応プロセス(たとえば、混合、超音波処理など)の影響を受ける可能性があることが見出された。たとえば、さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClを形成するためのHClの添加中の超音波処理(たとえば、スキーム4のステップ4b)は、HClの添加の過程で核形成を促進することによって、最終的フォームAのな(S)-TPMA HCl結晶サイズ(たとえば、D50=20~30μm)を劇的に減少することができることが見出された。
(S)-TPMA HClの反応性結晶化のさまざまな実施態様では、過飽和生成速度は、HCl溶液の添加速度によって直接制御されうる;より速い投与(HClの添加)は、より小さい結晶の形成を促進し、より遅い投与は、より大きい結晶の形成を促進する。しかしながら、より速い投与は、より広範なPCD分布をもたらす。
さまざまな実施態様では、操作温度は、核形成および結晶成長の速度論的挙動、ならびに溶解度に影響を与えるために使用されうる。より高い温度が、PSDの平均結晶サイズおよび幅を増加させることが見出されている。
さまざまな実施態様では、反応性再結晶化の前の出発(S)-(-)-TPMA遊離塩基濃度は、核生成および結晶成長の速度論的挙動に影響を与えるために使用することができる。出発(S)-(-)-TPMA遊離塩基濃度が高いほど、中央値粒径およびPSDの幅の両方が減少することが見出された。
実施例1A、および上記で説明した実験における溶媒は、イソプロパノールであるが、さまざまな実施態様では、限定的ではないが、温度/溶解度、n-プロパノール、イソプロパノール、およびn-ブタノールなどの炭素数4以下のアルキルアルコールを使用することができる。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基は、90%~100%のイソプロパノールを含む溶媒系に溶解される。
さまざまな実施態様では、溶媒系は、90%~99%のイソプロパノールであり、残りは水である。さまざまな実施態様では、溶媒系は、93%~97%のイソプロパノールであり、残りは水である。
さまざまな実施態様では、溶剤系は>99%イソプロパノールである。さまざまな実施態様では、約5%までの水の存在により、形態的には六角形よりも立方体である(S)-TPMA HCl多形フォームAの結晶がもたらされる。さまざまな実施態様では、本発明の方法は、増加した立方形態を有するフォームAの(S)-TPMA HCl結晶を提供する。本発明の組成物、医薬および製剤のさまざまな実施態様では、増加した立方形態を有するフォームAの(S)-TPMA HCl結晶は、六角形の形態よりも流動性が高いため、および特定の固形経口剤形の形成、たとえば、特定の打錠操作において利点があるため、好ましい。
実施例1Aでは、イソプロパノール中の塩化水素は、6重量%で調製されたが、他の濃度でも使用することができた;たとえば、さまざまな実施形態では、約4%~約10%である。さまざまな実施態様では、4個以下の炭素原子のアルキルアルコール、たとえば、イソプロパノールは、(S)-TPMAにおけるアミンに基づいて、1.0:1から1.2:1までの化学量論比で添加することができる。
4個以下の炭素原子のアルキルアルコール、たとえば、イソプロパノール中の(S)-TPMA遊離塩基の濃度は、広範囲にわたって操作可能であることが観察された。さまざまな実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基溶液の濃度は、約5.0%~25.0重量%、および好ましくは約10%~約15%である。さまざまな実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基溶液の濃度は、約10.0%、約11.0%、約13.0%、または場合によっては、約15.0重量%である。
本明細書の教示を参照すると、当業者は、(S)-TPMA遊離塩基の非常に希薄な溶液は、4個以下の炭素原子のアルキルアルコール、たとえば、イソプロパノール中の(S)-TPMA塩酸塩の限定された溶解性のために、より低い収率をもたらす可能性が高いことを理解するであろう。
いくつかの実施態様では、フォームAの(S)-TPMA HClの結晶の粒径分布は、反応物添加速度、局所的および全体的な過飽和、物質移動、および結晶表面積の間のバランスによって制御することができる。たとえば、Mullin-Nyvltのような添加プロファイル、より高い操作温度、より低い遊離塩基溶液濃度、溶媒系における水の存在、播種を伴う酸溶液のゆっくりとした添加は、より大きい多形フォームA(S)-TPMA HCl結晶の形成を促進し、過飽和中の超音波処理は、より小さい多形フォームA (S)-TPMA HCl結晶の形成を促進することが見出された。
さまざまな実施態様では、本発明は、約15 μm~約30 μmの中央値(D50)、約10 μmより大きいD10および約40 μm未満のD90;ならびに好ましくは、約20 μm~約30 μmのD50である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約15 μm~約30 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約20 μm~約30 μm)である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパンを有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約100 μm~約135 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約100 μm~約110 μmのD50)、約60 μmより大きいD10および約165 μm未満のD90;および好ましくは、約70 μmより大きいD10および約150 μm未満のD90である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約100 μm~約135 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約100 μm~約110 μm)である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパン有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約135 μm~約180 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約160 μm~約170 μmのD50)、約100 μmより大きいD10および約250 μm未満のD90;および好ましくは、約110 μmより大きいD10および約230 μm未満のD90である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約135 μm~約180 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約160 μm~約170 μmのD50)である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパンを有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約185 μm~約23 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約190 μm~約220 μmのD50)、約110 μmより大きいD10および約350 μm未満のD90;および好ましくは、約120 μmより大きいD10および約340 μm未満のD90である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
いくつかの実施態様では、D10は、約50 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約75 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約80 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約90 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約100 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約110 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約120 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約130 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約150 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D90は、約200 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D90は、約250 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D90は、約300 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D90は、約350 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D90は、約400 μmより大きい。いくつかの実施態様では、中央値(D50)は、たとえば、約50 μm~約400 μm、約100 μm~約300 μm、 約120 μm~約300 μmなどの本明細書が提供する実施態様のいずれかにおける範囲内にある。
さまざまな実施態様では、本発明は、約180 μm~約230 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約190 μm~約220 μmのD50)である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパンを有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約15 μm~約30 μmの中央値(D50)、約10 μmより大きいD10および約40 μm未満のD90;および好ましくは、約20 μm~約30 μmのD50、約10 μmより大きいD10および約40 μm未満のD90であるPSD(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する;ここで、方法は、(S)-TPMA HClを形成するための、(S)-TPMAの遊離塩基溶液の過飽和のステップ中の超音波処理を含む。
さまざまな実施態様では、本発明の方法は、
さまざまな実施態様では、約100 μm~約230 μm、約100 μm~約135 μm、約135 μm~約180 μm、または約180 μm~約230 μmの中央値(D50)であるPSD(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有し、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパンを有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を提供する;ここで、方法は、(S)-TPMA HClを形成するための、(S)-TPMAの反応性再結晶化中のHClの対数様添加の使用を含む。さまざまな実施態様では、対数様添加は、第1の期間にわたるHCl溶液の約10%~約15%の添加、第1の期間の後の第2の期間にわたるHCl溶液の約30%~約40%の添加、および第2の期間の後の第3の期間にわたるHCl溶液の残り(約45%~約60%)の添加を含む。さまざまな実施態様では、第1、第2および第3の期間は独立して、約10分~約90分間の範囲内である。さまざまな実施態様では、第1、第2および第3の期間は、互いに±10%以内で、実質的に等しい。
さまざまな実施態様では、約100 μm~約230 μm、約100 μm~約135 μm、約135 μm~約180 μm、または約180 μm~約230 μmの中央値(D50)であるPSD(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有し、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパンを有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を提供する;ここで、方法は、(S)-TPMA HClを形成するための、(S)-TPMAの反応性再結晶化中のHClの対数様添加の使用を含む。さまざまな実施態様では、対数様添加は、第1の期間にわたるHCl溶液の約10%~約15%の添加、第1の期間の後の第2の期間にわたるHCl溶液の約30%~約40%の添加、および第2の期間の後の第3の期間にわたるHCl溶液の残り(約45%~約60%)の添加を含む。さまざまな実施態様では、第1、第2および第3の期間は独立して、約10分~約90分間の範囲内である。さまざまな実施態様では、第1、第2および第3の期間は、互いに±10%以内で、実質的に等しい。
さまざまな態様では、本発明は、結晶フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法を提供する。さまざまな実施態様では、方法は、以下:
(a)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を、4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に溶解すること;
(b)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中に過剰のHClを添加すること;および
(c)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること;を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノールおよびn-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
(a)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を、4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に溶解すること;
(b)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中に過剰のHClを添加すること;および
(c)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること;を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノールおよびn-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法のさまざまな実施態様では、方法は、以下:
(a)溶媒中でラセミ-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを化学量論的過剰の(R)-マンデル酸と合わせること;
(b)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩を単離すること;
(c)(R)-マンデル酸塩から(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを遊離させること;
(d)4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを溶解すること;
(e)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中にHClを添加すること;
(f)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること;を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
(a)溶媒中でラセミ-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを化学量論的過剰の(R)-マンデル酸と合わせること;
(b)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩を単離すること;
(c)(R)-マンデル酸塩から(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを遊離させること;
(d)4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを溶解すること;
(e)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中にHClを添加すること;
(f)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること;を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
(S)-TPMA塩酸塩の合成は、US 8,710,245に開示されている。'245特許で報告された合成手順は、少量の化合物を生成するために使用される。この手順は、クロマトグラフィーによる分離を必要とするが、これは通常、大規模な製造には適していない。たとえば、順相またはキラル相クロマトグラフィー分離は、大規模製造にとっては実用的ではない。分割手順は、キラルクロマトグラフィー分離と置き換えるために開発された。分割手順は、堅牢で実用的でスケールアップが容易であり、さまざまなスケールでの化合物のキラルの生成において日常的に使用される。(S)-TPMA塩酸塩の大規模な製造では、N-Boc-TPMAのキラルクロマトグラフィー分離に代わる、(S)-TPMA遊離塩基のR-マンデル酸媒介分割が開発された。
'245特許の手順は1gスケールで行われる。反応の後処理には、生成物(S)-TPMAトリフラート塩の炭酸カリウムによる中和が含まれ、得られた遊離塩基は、メタノール性HClで処理されて、(S)-TPMA HCl塩を生成し、貧溶媒MTBEの添加後に単離された。
本明細書に記載の方法は、高純度の(S)-TPMAトリフラートを提供した。典型的には、(S)-TPMAトリフラートは>99.2%の純度および76~80%の収率で得られる。本明細書に記載の方法は、遊離塩基を作成し、さらにそれを(S)-TPMA HCl塩に変換する必要がないため、より短時間である。2-メチルTHFは、このステップに適した溶媒である。MTBEは、結晶化ステップのための貧溶媒として使用される。2-メチルTHFは、'245特許の方法で使用されるクラスII溶媒の1,4-ジオキサンよりも非常に望ましい緑色の溶媒である。
本明細書に記載の方法は、高純度の(S)-TPMAトリフラートを提供した。典型的には、(S)-TPMAトリフラートは>99.2%の純度および76~80%の収率で得られる。本明細書に記載の方法は、遊離塩基を作成し、さらにそれを(S)-TPMA HCl塩に変換する必要がないため、より短時間である。2-メチルTHFは、このステップに適した溶媒である。MTBEは、結晶化ステップのための貧溶媒として使用される。2-メチルTHFは、'245特許の方法で使用されるクラスII溶媒の1,4-ジオキサンよりも非常に望ましい緑色の溶媒である。
いくつかの実施態様では、本発明は、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、以下:
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを得ること;および
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを塩基と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得ること;
を含む方法を提供する。
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを得ること;および
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを塩基と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得ること;
を含む方法を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、以下:
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを得ること;
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを塩基と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得ること;
(c)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを(R)-マンデル酸と反応させて、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を得ること;および
(d)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を塩基と反応させて、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得ること;
を含む方法を提供する。
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを得ること;
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを塩基と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得ること;
(c)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを(R)-マンデル酸と反応させて、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を得ること;および
(d)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を塩基と反応させて、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得ること;
を含む方法を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを酸と反応させることを含む方法を提供する。たとえば、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンをHClと反応させると、対応するHCl塩を生成する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートの製造方法を提供する。いくつかの実施態様では、方法は、2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを提供することを含む。いくつかの実施態様では、反応は、溶媒の存在下で行われうる。溶媒は、2-メチルテトラヒドロフランなどのエーテルでありうる。いくつかの実施態様では、2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールと、N-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸との反応は、約50℃~100℃の温度にて行われる。いくつかの実施態様では、温度は、約75℃~85℃、たとえば、80℃である。いくつかの実施態様では、方法は、2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールを、硫酸、N-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させることを含む。
いくつかの実施態様では、本発明は、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法を提供する。いくつかの実施態様では、方法は、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを塩基と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを提供することを含む。いくつかの実施態様では、塩基は、KOHなどのアルカリ金属塩基である。いくつかの実施態様では、反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒は、メチルt-ブチルエーテルなどのエーテルでありうる。
いくつかの実施態様では、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩の製造方法を提供する。いくつかの実施態様では、方法は、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを(R)-マンデル酸と反応させて、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を提供することを含む。いくつかの実施態様では、反応は、アセトニトリルおよびアセトン、またはそれらの混合物などの極性の非プロトン性溶媒中で行われる。
いくつかの実施態様では、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法を提供する。いくつかの実施態様では、方法は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を塩基と反応させて、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを提供することを含む。いくつかの実施態様では、塩基は、KOHなどのアルカリ金属塩基である。いくつかの実施態様では、反応は、溶媒中で行われる。溶媒は、エーテルまたは水、あるいはそれらの混合物でありうる。いくつかの実施態様では、溶媒は、メチルt-ブチルエーテルなどのエーテルである。
実施例1A:(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHClの結晶フォームAの製造
3-チオフェンエタノール(化合物A)(77g)をN-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(69g)の2-メチルテトラヒドロフラン(2Me THF)(595ml、508g)中溶液に添加した。5分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸(99g、58.2ml)を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸が極めて有害な物質であることを認識することが重要である。反応物を1時間加熱(80±2℃)して還流させた。次に該反応物を大気圧下で4-8時間にわたって蒸留させ、副生成物のメタノールを除去し、反応物の容量を標的とする460mlまで減らした。サンプルのHPLC分析(目的とする化合物A、BおよびCのピークのHPLCピーク面積%)により残りの化合物1Bが1.0%未満である場合に反応は終了と判断された。
化合物Bの量が1%以上であるならば、適量の2-メチル THFを加え、標的とする容量まで蒸留を続けた。反応の終了前に標的とする容量に達したならば(約4時間)、300mlの2-メチル THFを該反応物に添加し、蒸留を続けた。反応が終了した後、該反応物を約40-50℃に冷却し、真空蒸留下で325mlの標的容量に濃縮した。次にトルエン(218g(325ml))を約15分間にわたって添加し、ついで形成した反応スラリーを50±2℃で1時間撹拌し、次に撹拌しながら1時間45分にわたって線形にて20±2℃に冷却した。該スラリーを濾過し、生成物のケーキを2-メチル THFおよびトルエン(1:1 容量/容量)で洗浄した。その湿ケーキを真空下にて40±5℃で重量が一定となるまで乾燥させ、ラセミ体のTPMA・トリフルオロメタンスルホン酸塩(化合物C)をオフホワイト色の固体として生成し、約79%の収率で得た。
種々の実施態様において、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(D-DTTA)を分割剤として用いて(S)-TPMA-D-DTTA塩を生成し、本発明者らはD-DTTAを使用することで動力学的に分割されることを見出した。しかしながら、この実施例のスキーム2は、ジアステレオマーの(R)-マンデル酸を用いる結晶化が熱力学に基づく分離であることを見出した。
TPMA・トリフルオロメタンスルホン酸塩(化合物1C)(555.3g)のメチル tert-ブチルエーテル(MTBE、1668ml)中懸濁液に、1.77N水性KOH(1076g)を添加した。10分間撹拌した後、そのpHをチェックし、13未満であるならば、少量部の1.77N KOHをそのpHが13以上になるまで添加した。水層と有機層を静置して分離させ、それぞれを別々に集めた。さらなる処理のためにMTBE(上部の)有機相の層を保持した。(下部の)水相の層をMTBEで2回(最初は835mlおよび2回目は150ml)抽出し、毎回、有機(MBTE)層を集めた。MTBE層(有機層)を合わせ、20%NaCl水溶液(492.9g)で洗浄し、撹拌して相を10分間静置させた。水層を取り除き、残りのMTBE有機層を大気圧下で蒸留させ、反応容量を1.9Lの標的レベルにまで減らした。終了後、そのプロセスストリームを約45℃に冷却し、その温度を35-45℃に維持しながら、真空蒸留下で890mlの標的とする容量まで濃縮した。真空蒸発後の水含量が約0.37重量%であることが判明した。次に濾過を行い、MTBE(204ml)の洗浄液を用いて不溶性材料を除去し、そのプロセスストリーム(濾液)をきれいな反応容器に移した。アセトニトリル(2512mL)を加え、35-45℃で標的とする800mlの容量まで真空蒸留を介して溶媒交換を行い、反応器をアセトニトリル(150ml)で洗浄し、プロセスストリームに加えた。次に、必要に応じて、アセトニトリルを、TPMA遊離塩基(化合物D)のアセトニトリル溶液に添加し、約33重量%の化合物Dを得た。
(R)-マンデル酸(250.3g)のアセトン(1828ml)中溶液を48±2℃の加温に付した。アセトン溶媒はアセトニトリルと置き換え可能である。ついでTPMA遊離塩基のアセトニトリル中溶液(化合物D(302.1g)のアセトニトリル中溶液(917.7g))を、反応温度が51℃より下に維持される速度で、添加した。48±2℃で約10分間撹拌した後、そのプロセスストリームを45℃±2℃に冷却し、1.5gの(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩の結晶種を入れた。そのプロセスストリームを45±2℃で約30分間保持し、90分間にわたって21±2℃に線状に冷却した。45±2℃で約30分間保持した後、そのプロセスストリームを45分間にわたって10±2℃に線状に冷却した。次に該反応スラリーを10±2℃で60分間撹拌し、濾過し、生成物のケーキをアセトン/CH3CN(2.3:1重量/重量)の混合液で洗浄した。その湿ケーキを真空下の40±2℃で重量が一定となるまで乾燥させ、粗(S)-TPMA・(R)-マンデル酸塩(化合物E)を白色の結晶固体として生成し、約41%の収率で得た。
スキーム3:(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩の再結晶
スキーム3は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩((S)-TPMA (R)-マンデル酸塩)を再結晶する方法を提供する。種々の他の再結晶溶媒が使用され得ると理解すべきである。この実施例のスキーム3はアセトンの使用を提供し、本発明者らはアセトンが十分に高い収率と問題となる不純物の効果的な排除との組み合わせを提供しうることを見出した。種々の実施態様において、アセトンの量は、(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩の還流温度でのアセトン中の溶解度に基づいて選択され、好ましくは、粗(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩を還流温度で溶解するのに必要とされる最低量のアセトンが使用された。種々の実施態様において、溶媒はアセトンの代わりにアセトニトリルであり、ここで(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩は約52±2℃で溶解する。種々の実施態様において、スキーム3は種子誘発の結晶化を示すものであり、90分間にわたって47±2℃から21±2℃への線状冷却を行い、つづいて21±2℃で30分間保持し、つづいて45分間にわたって10±2℃に線状冷却に付し、10±2℃で、好ましくは最低1時間保持する。
スキーム2からの粗(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩(化合物E)(200.1g)のアセトン(4205ml)中スラリーを約56℃(アセトンの沸点)への加温に付し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。該溶液を約20分間にわたって47±2℃に冷却した後、(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩の結晶種を添加した。そのプロセスストリームを47±2℃で約30分間撹拌し、90分間にわたって21±2℃まで線状に冷却した。21±2℃で約30分間保持した後、該スラリーを45分間にわたって線状に冷却し、次に10±2℃で1時間撹拌し、濾過し、生成物のケーキをアセトンで(各々、401mlで2回)洗浄した。その湿ケーキを真空下にて約40±2℃で重量が一定になるまで乾燥させ、(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩(精製された化合物E)を白色の結晶固体として生成し、約77%の収率で得た。
この実施例のスキーム4は、(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHCl((S)-TPMA・HCl)の結晶フォームAとしての反応晶析を提供する。本発明者らは(S)-TPMA・HClが結晶化する場合に、それが2種の異なる形態(多形体)、第1の塊状(block like)結晶(フォームA)および第2の針状晶(フォームB)を示すことを見出した。単結晶のx線回折の研究に基づき、本明細書に記載されるように、フォームAは単斜晶系を有し、一方でフォームBは直方晶系を有する。本発明者らは、フォームAがこの実施例の反応条件下で安定した形態であることを見出し、フォームBの形成を回避する方法を見出した。種々の実施態様において、(S)-TPMA・(R)-マンデル酸塩は、最初に遊離塩基に変換され、HClの添加でスラリーを形成する。
スキーム3からの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン(R)-マンデル酸塩(化合物E)(100g)のMTBE(305ml)中懸濁液に、KOH10%水溶液(172.5ml)を添加した。20±2℃で10分間撹拌した後、水層と有機層を分けた。有機MTBE(上部)層をさらなる処理のために確保した。水層のpHが13未満であるならば、少量部のKOH10%溶液を添加してそのpHを13まで上げた。水性(下部)層をMTBEで2回(最初は208mlのMTBEで、次は155mlのMTBEで)逆抽出し、有機層を毎回さらなる処理のために確保した。確保した有機層を合わせ、その合わせた有機層を共沸蒸留に供して水を取り除き、大気圧下で標的とする140mlの容量まで蒸留させた。次にプロセスストリームを濾過し、不溶性材料(例えば、水の除去に起因して沈殿した塩)を除去し、濾液をきれいな反応容器に移した。イソプロパノール(775ml)を加え(プロセスストリームの全容量を約1030mlとし)、溶媒交換を45℃未満の温度で真空蒸留を介して行い、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンのイソプロパノール中16-19%溶液を得た。
種々の実施態様において、添加されるイソプロパノールの量は、遊離塩基(化合物F)の重量%濃度を調整して16-19%となるように選択された。該反応混合物を20±2℃に冷却し、ポリッシュ濾過(polish filter)に付し、濾液を78mlのイソプロパノールで洗浄し、その濾液をきれいな反応容器に移した。次にHClのイソプロパノール中6%(w/w)溶液(201.6g)を該反応容器に45分間にわたって約20±2℃で加えた。種々の実施態様において、HClの標的とする量は、遊離塩基(化合物F)のモル当量と比べて、約10%過剰であることに留意すべきである。HClは、次のように、まず、10%を15分間にわたって添加し、次に30%を15分間にわたって添加し、ついで残りを15分間にわたって加えた。後退曲線インペラを5Lのスケールの反応容器中にて160rpm~270rpmで、約740mlのプロセスストリーム容量で用い、明らかな凝集を観察することなく、合理的な大きさの粒子、および粒子分布を生成した。スラリーを形成し、それを20分間にわたって40±2℃まで線状に加温させ、40±2℃で約30分間保持した。次にそれを20分間にわたって20±2℃まで線状に冷却した。20±2℃で約30分間撹拌した後、スラリーを濾過し、生成物のケーキをイソプロパノール(最初は86ml、次に92ml)で洗浄した。該ケーキを真空下の40±2℃で重量が一定になるまで乾燥させ、(S)-(-)-TPMA・塩酸塩(化合物G)を白色の結晶固体として生成し、約84%の収率で得た。
スキーム4の工程4bにおいて、低い過飽和発生率をもたらす、ゆっくりとした添加が、所望する塊状(S)-(-)-TPMA・HCl結晶(フォームA)の形成に有利に働き、一方で望ましくない針状晶(フォームB)の発生を減らす。高温もまた、フォームBと比べて塊状結晶のフォームAを形成するのに有利に働く。
実施例1Aにおいて得られた(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩(化合物G)の1H NMRスペクトルは、図10において示され、次の特徴を有する:1H NMR(300MHz、DMSO-d6);δ (ppm):2.53(s,3H,-CH3);2.5-2.8 (m,2H,-CH2-);3.15-3.37(2dd,2H,CH2-NH);3.77および4.13(2ddd,2H,CH2-O);5.19(dd,1H,O-CH-C=);6.95(d,J=5Hz,1H,HC=);7.49(dd,J=5Hz,1H,HC=);9.12(br,2H,NH2
+)
実施例1B:(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩の別の製造
2-(チオフェン-3-イル)エタノール(40g、0.31モル)を、メカニカルスターラー、N2インレットおよびサーモカップルを備えた、1Lの反応容器に入れた。N-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(38.8g、0.28モル)および2-メチルテトラヒドロフラン(600mL)を添加した。得られた溶液を約5℃に冷却した。反応温度を20℃未満に維持しながら、硫酸(111.3g、1.13モル)をゆっくりと添加した。反応物を35℃までの加温に供し、4時間撹拌した。反応のHPLC分析は生成物(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン(TPMA)の約31%形成を示した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をメチル tert-ブチルエーテル(MTBE)(300mL)で希釈した。混合物を約10℃に冷却し、反応温度を30℃未満に維持しながら、25重量%のNaOH(500mL)を添加した。混合物を20分間撹拌し、層を分離させた。水層をMTBEで2回(150mLおよび100mL)抽出した。次に有機層を合わせ、蒸留による溶媒の除去を介して濃縮した。ついで濃縮した有機層を0℃に冷却し、トリフル酸(20g、0.13モル)を、反応温度を10℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。得られたスラリーを0℃で30分間撹拌した。該スラリーを濾過し、湿ケーキをMTBE(2x20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させてTPMA-トリフルオロメタンスルホン酸塩(13.0g、収率13.75%、純度97%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 2.62(s,3H)、2.64-2.76(m,2H)、3.22(dd,J=12.91、9.78Hz,1H)、3.40(dd,J=12.91、2.74Hz,1H)、3.79(ddd,J=11.54、8.80、4.30Hz,1H)、4.00-4.20(m,1H)、5.09(dd,J=9.59、1.76Hz,1H)、6.95(d,J=5.09Hz,1H)、7.50(d,J=5.02Hz,1H)、8.59(brs,2H)
13C NMR(101MHz、DMSO-d6)δ ppm 25.53、33.02、52.19、62.73、70.23、124.62、127.54、131.01、134.87
実施例1C. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩の別の製造
TPMA-トリフルオロメタンスルホン酸塩(1.0g、3.0ミリモル)のMTBE(3mL)中スラリーに、10%KOH(2mLの水中0.217g、3.8ミリモル) を添加し、15分間撹拌した。有機層を分離し、水層をMTBE(2x3mL)で抽出した。有機層を合わせ、20重量%水性NaCl(1x2mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を無色の油(0.473g、86.2%)として得た。これをアセトニトリル(2.4mL)に溶かし、R-マンデル酸(0.392g、2.5ミリモル)のアセトニトリル(2.4mL)中溶液に添加した。得られた溶液を38℃に加熱し、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩の結晶(15mg)を播種し、38℃で30分間撹拌し、室温に、次に10℃に冷却した。スラリーを10℃で30分間撹拌し、濾過した。湿ケーキを冷(10℃)アセトニトリル(2x1mL)で洗浄し、乾燥させて粗(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩を白色の固体として得た(0.292g、収率33.75%、純度96%、R:S異性体の比率 9.3:91.7)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.49(s,3H)、2.57-2.79(m,2H)、3.00-3.17(m,2H)、3.69(ddd,J=11.64、8.90、4.50Hz,1H)、4.08(ddd,J=11.35、5.48、3.52Hz,1H)、4.66(s,1H)、4.89-5.07(m,1H)、6.91(d,J=4.70Hz,1H)、7.13-7.32(m,3H)、7.36-7.44(m,3H)
13C NMR(101MHz、DMSO-d6)δ ppm 25.63、33.72、53.42、62.70、71.26、73.20、124.23、126.36、126.42、127.29、127.52、132.48、134.24、142.85、174.78
実施例2:(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHClのフォームAの結晶の粒径分布の調整
一連の実験は、方法を開発し、(S)-(-)-TPMA・HClのフォームAの結晶の種々の粒径分布を提供するために、種々の形態の反応性再結晶化(例えば、実施例1Aのスキーム4)について行われた。反応条件は、この実施例2における記載のように修飾されることを除いて、スキーム4に関して実施例1Aに記載される条件と実質的に同じであった。
この実施例2のPSDデータは、溶媒中に分散したサンプルをレーザー回折粒径測定に付すことで得られた。図7A、7B、8A、8Bおよび8Cのデータは、Malvern Mastersizer 2000アナライザーを用いて得られ、図9AのデータはHoriba LA-920レーザー回折粒径アナライザーを用いて得られた。粒径およびD(4,3)、D10、D50、D90等の値はすべてマイクロメータ(μm)で表され、すべての分布は粒径の関数として容量%で示される。
(S)-TPMA・HClサンプルを、スパン(Span)(登録商標)-85(ソルビタントリオレエート)およびヘキサンの溶液に分散させた。この実施例において、分散剤の溶液はスパン(登録商標)-85(2g)のヘキサン(1リットル)中溶液であり、ヘキサン中0.2%(w/v)スパン(登録商標)-85溶液を製造した。サンプルはすべて、分散剤の溶液に添加する前に#30のメッシュスクリーンに通して緩やかに篩に付した。
分析用の懸濁した溶液は、約5mLのヘキサン中0.2%スパン(登録商標)-85の分散剤の溶液を1.5~3gの篩に付した(S)-TPMA・HClサンプルに添加し、その溶液を全ての固体が湿潤するまで該溶液をゆっくりとかき混ぜることで製造された。次にヘキサン中0.2%スパン(登録商標)-85の分散剤の溶液(35mL)を加え、500rpmに設定したインペラで測定する前に、少なくとも1分間にわたって該溶液を混合し、上記した懸濁した溶液を製造した。(S)-TPMA・HClサンプルの実際の量は、その中に分散剤の溶液を添加し、2~3mLの得られた懸濁した溶液が装置の使用によって測定される時にレーザー減衰率が10%と20%の間になるように、実験で決定され、調整された。
測定の前に、装置を配置し、バックグラウンドを測定し、2~3mLの懸濁した溶液を測定用の装置のサンプルセルに移した。
図7A、7B、8A、8Bおよび8Cのデータは、マルバーン・マスターサイザー(Malvern Mastersizer)2000アナライザーを用いて得られ、表6はこの実施例において使用されたMalvern Mastersizer 2000アナライザーの機器設定についてさらに詳細に記載する。対応する設定および同様の設定が、図9Aのデータ、具体的にはアイソパー(Isopar)G中3%レシチンを用いてHoriba LA-920で生じたPSDデータを獲得するのに使用されるHoriba LA-920レーザー回折粒径アナライザーにも用いられた。
表6
マルバーン・マスターサイザー2000アナライザー装置の設定
表6
マルバーン・マスターサイザー2000アナライザー装置の設定
過飽和の発生率の調節
(S)-(-)-TPMA遊離塩基を含有する溶液(例えば、スキーム4における化合物Fの溶液)は、イソプロパノール(IPA)中HClを添加することにより(S)-(-)-TPMA・HCl塩の結晶形態として反応性の再結晶化に付され、過飽和の(S)-(-)-TPMA・HClを形成し、結晶化が起こった。図6Aおよび6Bは種々の6%HCl/IPAの添加プロフィールを示し、表7にも要約される。図6Aおよび6Bの添加プロフィールについて得られたPSDを測定し、各々、図7Aおよび7Bに示す。表8は図7Aおよび7Bにおいて示されるPSDデータの様々なPSDパラメータを提供する。
過飽和に関与する試薬(IPA中HCl)の対数関数的(logarithmic-like)添加がフォームAの結晶の形成に有利に働き、よりゆっくりした添加速度がより大きな中央粒径およびPSDにより狭いスパンをもたらすことが判明した。
表7
HCL IPA溶液の添加プロフィール
表8
添加プロフィールについての粒径分布パラメータ
表7
HCL IPA溶液の添加プロフィール
添加プロフィールについての粒径分布パラメータ
温度による調整
(S)-(-)-TPMA遊離塩基を含有する溶液(例えば、スキーム4における化合物Fの溶液)は、イソプロパノール(IPA)中HClを2種の温度、25℃および40℃で添加することにより(S)-(-)-TPMA・HCl塩の結晶形態として反応性の再結晶化に付された。表9はこれら2種の温度で測定したPSDデータの種々のPSDパラメータを提供する。
温度の上昇は(S)-(-)-TPMA・HClのフォームA結晶の粒径の中央値および平均値を増加させるが、昇温はまたPSDのスパンも増大させることが判明した。
表9
種々の温度についての粒径分布パラメータ
表9
種々の温度についての粒径分布パラメータ
遊離塩基の濃度による調整
(S)-(-)-TPMA遊離塩基を含有する溶液(例えば、スキーム4における化合物Fの溶液)は、イソプロパノール(IPA)中HClを3種の出発濃度、すなわち10.8%、13.0%および15.2%の(S)-(-)-TPMA遊離塩基に添加することにより、(S)-(-)-TPMA・HCl塩の結晶形態として反応性の再結晶化に付された。表10は図8A-8Cにて示される測定されたPSDデータの様々なPSDパラメータを提供し;ここで、図8Aは15.2%の(S)-(-)-TPMA遊離塩基の濃度でのPSDデータを示し、図8Bは13.0%の(S)-(-)-TPMA遊離塩基の濃度でのPSDデータを示し、図8Cは10.8%の(S)-(-)-TPMA遊離塩基の濃度でのPSDデータを示す。
(S)-(-)-TPMA遊離塩基の出発濃度を上げると、中央粒径およびPSDスパンが両方共に下がり、(S)-(-)-TPMA遊離塩基の出発濃度を下げると、中央粒径およびPSDスパンが両方共に上がることが判明した。
表10
種々の遊離塩基濃度についての粒径分布パラメータ
表10
種々の遊離塩基濃度についての粒径分布パラメータ
水含有量による調整
(S)-(-)-TPMA遊離塩基を含有する溶液(例えば、スキーム4における化合物Fの溶液)は、イソプロパノール(IPA)中HClを、2%-5.5%の範囲にある水含有量(すなわち、核形成前の水含有量)の異なる(S)-(-)-TPMA遊離塩基の溶液に添加することにより、(S)-(-)-TPMA・HCl塩の結晶形態として反応性の再結晶化に付された。表11は示唆される水含有量について測定されたPSDデータの様々なPSDパラメータを提供する。
反応プロセスによる調整
反応性の再結晶化は、2種の異なるプロセス、(i)核形成の間に(例えば、スキーム4の工程4bの間に)、超音波を反応混合物に適用するプラグフローリアクター(Plug Flow Reactor、PFR)工程を利用するプロセス1;および(ii)懸濁液の混合および混合した生成物の除去(mixed suspension and mixed product removal、MSMPR)を含む多段階の工程を含むプロセス2、によって行われた。
プロセス1およびプロセス2の下で反応性の再結晶化に使用される化学、例えば、化合物、濃度および化学量論は、実施例1Aのそれと実質的に同じであった(プロセス1およびプロセス2を実施例1Aのスキーム4において種々の濃度の(S)-(-)-TPMA遊離塩基(化合物F)の溶液で開始する)。
プロセス1の下での反応性の再結晶化は次のように行われた。(S)-(-)-TPMA遊離塩基の溶液およびHCl/IPAの溶液を、蠕動ポンプを用いて別個のフィードストリームとして、Teeミキサーを介してチュービングクリスタライザーに、温度(例えば、40℃に)および滞留時間を制御して供給し、スキーム4の工程4bを行った。結晶化が、Teeでの接触後に、チュービングを介して流れるプロセスストリームとして起こった。N2注入システムを両方のフィードストリームと結合させ、ガスの定期的な導入を可能とした。Teeミキサーの後の、アウトプット溶液を、所望する滞留時間に応じて、所定の長さの管状コイル(1/8インチのPFA管類)に通した。滞留時間が約2.5分間の場合、3.5mのコイル長を用い、滞留時間が約5分間の場合、7mのコイル長を用いた。そのコイルの温度調節は、その中にTee、各々が約10cmのインプットストリームチューブ、およびコイルを浸した、水浴を用いてなされ、ソニケーションはプロセスフローの間に水浴を超音波処理に付すことで達成された。
プロセス2の下での反応性の再結晶化は次のように行われた。多段階のMSMPRプロセスは、出発材料を第1反応容器(第1段階晶析装置)に持続してポンプ供給し、第1反応容器から第2反応容器(第2段階晶析装置)に持続してポンプ供給し、第2反応容器から第3反応容器(第3段階晶析装置)に持続してポンプ供給し、第3反応容器から生成物を受容する容器に持続してポンプ供給する、3段階のプロセスストリームを利用した。操作容量および反応条件は、プロセスの間にて定常状態を維持し、各反応容器は撹拌された。
出発材料の(S)-(-)-TPMA遊離塩基のイソプロパノール溶液およびイソプロパノール中13%HCl溶液を、設定したフロー速度で第1段階にポンプ供給し、各段階での滞留時間および(S)-(-)-TPMA遊離塩基のHClに対する割合を調節した。懸濁液を第1段階晶析装置から第2段階晶析装置に移し、37%のHClイソプロパノール溶液を該第2段階晶析装置にポンプ供給した。懸濁液を第2段階晶析装置から第3段階晶析装置に移し、残り(50%)のHClイソプロパノール溶液を該第3段階晶析装置にポンプ供給した。ポンプ供給は蠕動ポンプで行われた。各段階での種々のフロー条件および他の条件を表12にて要約する。
表12
MSMPR段階条件およびパラメータ
表12
MSMPR段階条件およびパラメータ
表13は、図9Aで示される測定したPSDデータの種々のPSDパラメータを提供し;図9Bおよび9Cは、各々、プロセス2およびプロセス1によって得られる(S)-(-)-TPMA・HClの結晶フォームAのSEM画像を表す。
過飽和の工程の間に超音波処理を行い、中央の粒径が小さく、許容できるPSDスパンのPSDが提供されることが判明した。加えて、過飽和の工程の間の超音波処理が、(S)-(-)-TPMA・HClの塊状結晶形態(フォームA)の主たる形成に有利に働き、針状形態(フォームB)の回避を促進することが判明した。
表13
表13
種々の実施態様において、本発明の結晶形態は、いくつかの有利な物理特性を有する。例えば、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Aの結晶形態は、実質的に非吸湿性であり、種々の実施態様において、動的水蒸気吸着測定装置(dynamic vapor sorption、DVS)で測定されるように、25℃の0~90%の相対湿度でスキャンすると、水分収着等温線において約0.2%未満の、好ましくは約0.1%未満の最大質量変化を示した(例えば、図5を参照のこと)。
本発明の種々の実施態様は、結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Aを、高キラル純度および高化学純度にて提供することを認識すべきである。
種々の実施態様において、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Aのエナンチオマーとして実質的に純粋な結晶形態を提供する。例えば、種々の実施態様において、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約90%より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約10%未満で含有するか、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約95%より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約5%未満で含有するか、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約97%より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約3%未満で含有するか、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約99%より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約1%未満で含有するか、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約99.5%より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約0.5%未満で含有するか、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約99.7%より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約0.3%未満で含有するか、または(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約99.9%より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約0.01%未満で含有する、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの結晶形態を提供する。
種々の実施態様において、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Aの実質的に化学的に純粋な結晶形態を提供する。例えば、種々の実施態様において、本発明は、化学純度が約80%よりも大きいか、化学純度が約90%よりも大きいか、化学純度が約95%よりも大きいか、化学純度が約97%よりも大きいか、化学純度が約99%よりも大きいか、化学純度が約99.5%よりも大きいか、化学純度が約99.7%よりも大きいか、または化学純度が約99.9%よりも大きい、結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Aを提供する。種々の実施態様において、残留溶媒が約8000ppm未満であるか、残留溶媒が約6000ppm未満であるか、残留溶媒が約4000ppm未満であるか、残留溶媒が約2000ppm未満であるか、残留溶媒が約1000ppm未満であるか、残留溶媒が約800ppm未満であるか、残留溶媒が約500ppm未満である、結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Aが提供される。
種々の態様において、本発明は、(S)-TPMA・HCl、および/またはその結晶形態、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、製剤および組成物を提供する。
種々の実施態様において、該組成物は、既知および確立された業務に従って、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を用いて処方される。かくして、種々の実施態様において、該組成物は、例えば、液剤、散剤、エリキシル、注射液、または懸濁液として処方される。薬理学的に活性な成分が不活性な固形希釈剤と混合されている、経口用製剤が好ましく、例えば、錠剤、カプレットまたはカプセルとして提供されてもよい。錠剤はまた、造粒剤および崩壊剤を含んでもよく、被覆されても、されなくてもよい。局所用製剤は、例えば、局所用溶液、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、フォーム、パッチ、散剤、固体、スポンジ、テープ、ベーパー、ペーストまたはチンキとして提供されてもよい。
種々の実施態様において、本明細書では、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物であって、(S)-TPMAの量が、遊離塩基に基づいて、約10mgと約120mgとの間にある、組成物が提供される。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約30mg~約100mgである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mgまたは約100mgである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約30mgである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約50mgである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約75mgである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約100mgである。
種々の実施態様において、本発明は、(S)-TPMA・HClおよび1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物であって、(S)-TPMA・HClの量が約30mgと約120mgとの間にあり、種々の実施態様において、好ましくは約30mgと約90mgとの間にある、組成物を含む。
種々の実施態様において、本明細書では、(S)-TPMA・HCl、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物であって、(S)-TPMA・HClの量が、遊離塩基に基づいて、約10mg~約120mgである、組成物が提供される。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約30mg~約100mgである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mgまたは約100mgである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約30mgである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約50mgである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約75mgである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約100mgである。
種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを含む組成物が固形経口剤形として処方される。(S)-TPMA・HClを含む組成物の全量が、一回の投与単位形、例えば単回錠剤、カプセル等で提供される必要がないことを認識すべきである。種々の実施態様において、組成物は、例えば、2個の投与単位形を投与することで望ましい量の(S)-TPMA・HClの投与がもたらされるような、投与単位形にて提供されることが好ましい。
活性成分((S)-TPMA・HClおよびその結晶性形態)を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適するいずれの形態であってもよい。例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップまたはエリキシルは経口投与に適する形態である。経口的に用いることを意図とする組成物は、口当たりのよい製剤を提供するために、1つ以上の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤を含有しうる。
種々の実施態様において、本発明の組成物は、対象に経口投与されるために処方され;種々の好ましい実施態様において、組成物は固形経口剤形にて提供される。種々の実施態様において、該固形経口剤形は錠剤を含む。
種々の実施態様において、活性成分を、錠剤を製造するのに適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤と一緒に混合して含有する錠剤が提供される。これらの賦形剤は、例えば、微結晶セルロース、マンニトール、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性な希釈剤;トウモロコシ澱粉またはアルギン酸などの造粒および崩壊剤;セルロース、微結晶セルロース、澱粉、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤;クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたは澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤;およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は被覆されていなくてもいいし、既知の技法で被覆されてもよい。
錠剤の製造においては、取り扱いを容易にし、見た目を良くし、安定性を改善し、投与後の薬物の血流へのデリバリーを補助するために、製剤中に賦形剤を配合することがほぼ例外なく要求される。これらのおそらくは不活性である成分、ならびに利用される製造方法は、薬物の吸収または生物学的利用能に影響を与えることが多い。従って、薬物をデリバリーする目標および活性成分の治療効果が軽減されないように、添加剤および製造方法を選択および評価するのに注意しなければならない。薬物の溶解度および他の物理化学的特性は、固形剤形からのその生理学的効果に影響を与える。重要な物理化学的特性は、その粒子の大きさ、粒子が非晶質または結晶であるかどうか、粒子が溶媒和されているか、されていないか、およびその多形体を包含する。臨床的に効果的な他の製剤が得られた時でも、所定のバッチにおける投与単位間での変動、ならびにバッチ間の差異は、薬理学的に許容できない成果をもたらし得る。
種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約2~約80%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約5~約75%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約40~約80%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約50~約80%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約60~約80%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。いくつかの実施態様において、その量は約70%w/wである。
種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75,or 約80 %w/wの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約10%w/wの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約20%w/wの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約40%w/wの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約50%w/wの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約60%w/wの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約70%w/wの量にて含む製剤が提供される。
種々の実施態様において、(S)-TPMA・塩酸塩を約2.4%w/w~約60%w/wの間の範囲にて含み、種々の好ましい実施態様において、約10%w/w~約40%w/wの間の範囲にて含む錠剤の製剤が提供される。
種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約2~約80%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約5~約75%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約5~約50%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約5~約40%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約10~約40%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約10~約40%w/wの間の範囲にて含む製剤が提供される。
種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約10%w/wの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約20%w/wの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約25%w/wの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約30%w/wの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約35%w/wの量にて含む製剤が提供される。
いくつかの実施態様において、製剤は錠剤である。いくつかの実施態様において、製剤は充填剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、製剤は崩壊剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、製剤は滑沢剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、製剤はコーティング剤をさらに含む。
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種々の実施態様において、本明細書において提供される錠剤は:(i)(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約10~約40%w/wの間の範囲にて;(ii)充填剤;(iii)崩壊剤;(iv)滑沢剤;および所望により(v)流動促進剤を含む、コアを含む。いくつかの実施態様において、錠剤は:(i)ポリマーコーティング系としてのマトリックス;および所望により1つ以上の(ii)漂白剤および着色剤、(iii)艶だし剤、および(iv)例えば、種々の錠剤の色を市場のニーズに合わせて提供するのに他の着色剤を含む、コーティング剤を含む。
種々の実施態様において、本明細書において提供される錠剤は:(i)(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約10~約40%w/wの間の範囲にて;(ii)充填剤;(iii)崩壊剤;(iv)滑沢剤;および所望により(v)流動促進剤を含む、コアを含む。いくつかの実施態様において、錠剤は:(i)ポリマーコーティング系としてのマトリックス;および所望により1つ以上の(ii)漂白剤および着色剤、(iii)艶だし剤、および(iv)例えば、種々の錠剤の色を市場のニーズに合わせて提供するのに他の着色剤を含む、コーティング剤を含む。
いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの医薬的に許容される塩は(S)-TPMA・HClである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClはフォームAまたはフォームBである。いくつかの実施態様において、本明細書において、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約2~約80%w/wの間の範囲にて含む、製剤であって、該(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩がフォームAまたはフォームBである、製剤が提供される。
いくつかの実施態様において、充填剤は、微結晶セルロース、マンニトールまたはその組み合わせである。いくつかの実施態様において、崩壊剤は澱粉グリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施態様において、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。いくつかの実施態様において、ポリマーコーティング系は(ヒドロキシプロピル)メチルセルロース(HPMC)/ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である。いくつかの実施態様において、漂白剤および着色剤は二酸化チタンである。いくつかの実施態様において、艶だし剤はカルナウバロウである。
種々の実施態様において、本発明の錠剤は:(a)(i)(S)-TPMA・塩酸塩を約2.4%w/w~約60%w/wの間の範囲にて、種々の実施態様において、約10%w/w~約40%w/wの間の範囲にて;(ii)微結晶セルロースおよびマンニトールを充填剤として;(iii)澱粉グリコール酸ナトリウムを崩壊剤として;(iv)ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として;所望により(v)コロイド状二酸化ケイ素(必要に応じて)を流動促進剤として、含むコア;および(b)(i)(ヒドロキシプロピル)メチルセルロース(HPMC)/ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)マトリックスをポリマーコーティング系として;および所望により1つ以上の(ii)二酸化チタンを漂白剤および着色剤としって、(iii)カルナウバロウを艶だし剤として、および(iv)例えば、種々の錠剤の色を市場のニーズに合わせて提供するのに他の着色剤を含む、コーティング剤を含む。種々の好ましい実施態様において、各成分の濃度は、促進および長期条件で貯蔵された後の粉末流動性、打錠性および錠剤安定性に基づいて、選択される。
いくつかの製剤では、錠剤にマイクロクラッキングが観察された。これは、圧縮プロセスを変更すること、例えば、ダイの中の圧縮位置を変えることにより対処された。製剤からコロイド状二酸化ケイ素(Cabosil)を除外し、微結晶セルロース(MCC):マンニトールの割合を上げることによって押出力を下げることができる。いくつかの実施態様において、製剤はコロイド状二酸化ケイ素を含まず、MCC:マンニトールの割合は約5:1である。APIと、オパドライ(Opadry)03F110000(グリーン)、オパドライ03F180011(ホワイト)、オパドライII85F18422(ホワイト)、コポビドン、クロスポビドンまたはフマル酸ステアリルナトリウムとの二元混合物(1:1)が、密閉したガラスバイアル中にて6または9ヶ月間にわたって40℃/75%RHで貯蔵した場合に、安定していることが分かった。二元賦形剤の適合性データに基づいて、これらの賦形剤は潜在的に錠剤の製剤に使用され得る。APIとコロイド状二酸化ケイ素との二元混合物(1:1)は、40℃/75%RHで2週間経過後でも安定していない。
いくつかの実施態様において、製剤はコロイド状二酸化ケイ素を含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)。いくつかの実施態様において、該製剤はマンニトールを含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム)。いくつかの実施態様において、該製剤はマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素を含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)。
いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・塩酸塩はフォームAまたはフォームBである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・塩酸塩はフォームAである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・塩酸塩はフォームBである。
種々の態様において、(S)-TPMAを含む固形経口剤形を製造する方法が提供される。種々の実施態様において、例えば、直接圧縮するか、乾燥造粒することによって錠剤を形成する方法が提供される。
実施例3:錠剤の形成および製造
(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤は乾燥工程を用いることによって製造された。25mgの錠剤には直接圧縮が使用され、有効性成分含量が50、75および100mgでは、乾燥造粒に付し、つづいて圧縮させる操作が使用された。いくつかの実施態様において、APIは賦形剤とブレンドする前に粉砕される。25mgの錠剤含量の組成を表14において要約し、50、75および100mgの錠剤含量の組成を表15A、表15B、表15Cおよび表15Dにて要約し;それらはコア錠剤と該コアを塗布されるコーティング剤を含む。これらの表において被覆錠の色相として黄色が挙げられるが、錠剤の色相は、例えば、ポリマーコーティング系は変更しないままで、市場のニーズに基づいて変更され得ることを理解すべきである。遊離塩基の量に基づいて、すなわち化合物の(S)-TPMA・塩酸塩中の有効性成分含量が25mgの(S)-TPMAでは、微結晶セルロース、マンニトールおよび澱粉グリコール酸ナトリウムを、個々に、#30メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、低せん断ブレンダーに入れた。該混合物を500回転まででブレンドした。いくつかの例においては、混合物を300回転まででブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを#60メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、ブレンダーに入れ、該混合物をさらに75回回転させてブレンドした。次に該ブレンドを標的とする300mgの錠剤量の錠剤に圧縮した。次に錠剤をオパドライ20A120006イエロー、オパドライ20A18407ホワイトまたはオパドライ20A110008グリーン(ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ヒドロキシプロピルセルロース)で被覆し、乾燥させた後にカルナウバロウを該錠剤に塗布した。
有効性成分含量(遊離塩基の量に基づく)が25mgよりも大きい場合、顆粒内ブレンドは、個々に#30メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、低せん断ブレンダーに入れられた、(S)-TPMA・塩酸塩、微結晶セルロースおよび澱粉グリコール酸ナトリウムを含む。該混合物を500回転まででブレンドした。いくつかの例においては、混合物を300回転まででブレンドした。いくつかの例においては、混合物を250回転まででブレンドし、ステアリン酸マグネシウムを#60メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、該ブレンダーに入れ、該混合物をさらに75回回転させてブレンドした。次に顆粒内ブレンドをリボンに乾燥造粒させ、顆粒に製粉した。
標的とする錠剤の含量に応じて、乾燥造粒させた後に、圧縮する前に、異なる量の顆粒を用いて顆粒外賦形剤とブレンドした。最終ブレンドは、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素(75および100mgについてのみ)およびステアリン酸マグネシウムを含んだ。いくつかの例において、最終ブレンドはコロイド状二酸化ケイ素を含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)。いくつかの実施態様において、最終ブレンドはマンニトールを含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム)。いくつかの例において、最終ブレンドはマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素を含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)。遊離塩基に基づいて、25mg、50mg、75mgおよび100mgの含量の(S)-TPMA・塩酸塩は、コロイド状二酸化ケイ素と一緒か、無しで最終ブレンドより、あるいはマンニトールと一緒か、無しで最終ブレンドより製造できる。微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素は、個々に、#30メッシュスクリーンに通して篩に掛けられるか、または微結晶セルロース(コロイド状二酸化ケイ素についてのみ)と一緒に篩に掛けられ、ブレンドするための(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒と一緒に低せん断ブレンダーに入れられた。混合物を250回回転させてブレンドした。顆粒外ステアリン酸マグネシウムを#60メッシュスクリーンに篩に掛け、ブレンダーに入れた。次に該混合物を75回回転させてブレンドし、ついで標的とする錠剤量が300mgの錠剤に圧縮した。次に錠剤をオパドライ20A120006イエロー、オパドライ20A18407ホワイトまたはオパドライ20A110008グリーン(ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ヒドロキシプロピルセルロース)で被覆し、乾燥させた後、カルナウバロウを該錠剤に塗布した。
有効性成分含量(遊離塩基の量に基づき)が25mgよりも大きい場合、(S)-TPMA・塩酸塩を含む顆粒内ブレンド、微結晶セルロースおよび澱粉グリコール酸ナトリウムを、個々に、#30メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、低せん断ブレンダーに入れた。いくつかの例では、造粒前に(S)-TPMA・塩酸塩を粉砕した。該混合物を300回回転させてブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを#60メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、ブレンダーに入れ、該混合物をさらに75回回転させてブレンドした。次に該顆粒内ブレンドを乾式造粒に付してリボンにし、顆粒に粉砕した。乾燥造粒に付した後、該顆粒および顆粒外賦形剤を圧縮する前にブレンドした。最終ブレンドは、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含んだ。50mgおよび75mgの場合も顆粒外賦形剤としてマンニトールを含有した。微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムを#30メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、ブレンドするために(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒と一緒に低せん断ブレンダーに入れた。該混合物を300回回転させてブレンドした。顆粒外ステアリン酸マグネシウムを#60メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、該ブレンダーに入れた。次に該混合物を75回回転させてブレンドし、ついで標的とする錠剤の重量が300mgの錠剤に圧縮した。次に該錠剤をオパドライ20A120006イエロー、オパドライ20A18407ホワイトまたはオパドライ20A110008グリーン(ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ヒドロキシプロピルセルロース)で被覆し、乾燥させた後にカルナウバロウを該錠剤に塗布した。
25mg、50mg、75mgおよび100mgの4種すべての有効性成分含量について、通常のブレンドを用い、重量が、各々、75mg、150mg、225mgおよび300mgの錠剤を製造することができる。例えば、(S)-TPMA・塩酸塩、微結晶セルロースおよび澱粉グリコール酸ナトリウムを個々に#30メッシュのスクリーンに通して篩に掛けた顆粒内ブレンドを低せん断ブレンダーに入れた。該混合物を300回回転させてブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを#60メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、ブレンダーに入れ、該混合物をさらに75回回転させてブレンドした。次に該顆粒内ブレンドを乾式造粒に付してリボンにし、顆粒に粉砕した。乾燥造粒に付した後、該顆粒および顆粒外賦形剤を圧縮する前にブレンドした。最終ブレンドは、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含んだ。微結晶セルロースおよび澱粉グリコール酸ナトリウムを#30メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、ブレンドするために(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒と一緒に低せん断ブレンダーに入れた。該混合物を300回回転させてブレンドした。顆粒外ステアリン酸マグネシウムを#60メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、該ブレンダーに入れた。次に該混合物を75回回転させてブレンドした。該ブレンドを、25mg、50mg、75mgおよび100mgの錠剤の有効性成分含量について、各々、75mg、150mg、225mgおよび300mgの錠剤に圧縮することができる。言い換えれば、異なる有効性成分含量の(S)-TPMA・塩酸塩は、対応する量のブレンドを適用し、それらを打錠することによって、
同じ成分を有する単一のブレンドから製造され得る。例えば、表15Cおよび表15Dを参照のこと。
表14
有効性成分含量が25mgの(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤の例示としての組成物
表15A
有効性成分含量が50、75および100mgの(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤の例示としての組成物
注記:50mgの有効性成分含量について、表15Aにあるように、同様のバッチをコロイド状二酸化ケイ素(カーボジル)に関して製造した。また、75および100mgの有効性成分含量のバッチも表15Aにあるようにカーボジルを含めないで製造した。
表15B
有効性成分含量が50、75および100mgの(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤のさらなる例示としての組成物
表15C
通常のブレンド製剤
表15D
通常のブレンドを用いて製剤を圧縮するための錠剤製剤の組成物
同じ成分を有する単一のブレンドから製造され得る。例えば、表15Cおよび表15Dを参照のこと。
表14
有効性成分含量が25mgの(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤の例示としての組成物
有効性成分含量が50、75および100mgの(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤の例示としての組成物
表15B
有効性成分含量が50、75および100mgの(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤のさらなる例示としての組成物
通常のブレンド製剤
通常のブレンドを用いて製剤を圧縮するための錠剤製剤の組成物
ポリマーコーティング系の量は実際には表15Dに示される推定値である。より低重量の錠剤が製造される場合、実際の量は変更され、被覆されてもよい。同様にして、艶だし剤の量も実際には推定値である。より低重量の錠剤が製造される場合、実際の量は変更され、被覆かつワックス/艶だしに供される。
実施例4-8および12のXRPD分析を、Cu照射を用いる、デスクトップX線回折装置のMiniFlex II(Rigaku)を利用して行った。チューブの電圧および電流量を、各々、30kVおよび15mAに設定した。散乱スリットを1.25°で固定し、受光スリットを0.3mmで固定した。回折される照射をNaIシンチレーション検出装置で検出した。3~45°2θを0.02-0.05°のステップサイズにて1.0°/分でθ-2θの連続的スキャンを用いた。データを集め、ジェイド(Jade)8.5.4を用いて分析した。各サンプルは、分析用に、それを低バックグラウンドの丸い0.1mmのインデントサンプルホルダーに置くことによって製造された。
実施例4-8についてのDSC分析をティ・エイ・インスツルメント(TA Instrument)のQ100示差走査熱量測定装置を用いて行った。各サンプルはクリンプ蓋を備えたアルミニウム製パンで分析した。各サンプルを、50mL/分の窒素パージの下で、25℃の室温から200-300℃の最終温度まで10℃/分の加熱速度で加熱した。サンプルの大きさは1.6から8.0mgの範囲にあった。
実施例4-8についての電量滴定による水分含量の分析は、水分含量を測定するために、エー・エム・サイエンティフィック・アクアスター(EM Scientific Aquastar)C3000滴定装置を用いて行われた。サンプルの大きさは18mg~134mgの範囲に及んだ。
実施例4-8についてのDVS水分吸着等温線はVTI SGA-100シンメトリックベーパーソープションアナライザー(VTI SGA-100 Symmetric Vapor Sorption Analyzer)を用いて作成された。分析は、平衡基準が5分間または最大180分間で0.0000重量%の変化である、25℃で乾燥させる前分析を包含した。平衡基準は各RH工程で5分間または180分間にて0.01重量%未満の変化であった。温度を25℃で固定し、相対湿度の工程(25%~95%~25%)は5%増加であった。各サンプルについて分析を連続分析にて繰り返した(サンプルは分析装置より除去されなかった)。サンプルの大きさは14mg~73mgの範囲に及んだ。
実施例4:(S)-TPMA・R-マンデル酸塩
実施例4:(S)-TPMA・R-マンデル酸塩
(S)-TPMA・R-マンデル酸塩の結晶形態は、XRPD、DSC、電量滴定およびDVSを用いて分析された。図11はXRPDを示し、表4は一覧のピークを提供する。
表4.(S)-TPMA・R-マンデル酸のXRPD(図12)のピークリスト
表4.(S)-TPMA・R-マンデル酸のXRPD(図12)のピークリスト
図12で示されるDSCは、開始温度が127℃で、129℃にて吸熱ピークを有することを示す。電量滴定によって測定される水分含量は0.03%水であった。該TGAを図13に示す。
実施例5:(S)-TPMA・L-酒石酸塩
実施例5:(S)-TPMA・L-酒石酸塩
(S)-TPMA・L-酒石酸塩の結晶形態は、XRPD、DSC、電量滴定およびDVSを用いて分析された。図14はXRPDを示し、表5は一覧のピークを提供する。
表5. (S)-TPMA・L-酒石酸塩XRPD(図14)のピークリスト
表5. (S)-TPMA・L-酒石酸塩XRPD(図14)のピークリスト
図15で示されるDSCは、開始温度が149℃で、152℃にて吸熱ピークを有することを示す。電量滴定によって測定される水分含量は0.07%水であった。該DVSを図16に示す。
実施例6:(S)-TPMA・D-酒石酸塩
実施例6:(S)-TPMA・D-酒石酸塩
(S)-TPMA・D-酒石酸塩の結晶形態は、XRPD、DSC、電量滴定およびDVSを用いて分析された。3種の結晶形態:形態DA、形態DBおよび形態DCが観察された。図17は形態DAのXRPDを示し;表6Aは一覧のピークを提供する。図18は形態DBのXRPDを示し;表6Bは一覧のピークを提供する。図19は形態DCのXRPDを示し;表6Cは一覧のピークを提供する。形態DA、DBおよびDCのXRPDパターンは、独特で純粋な多形体を示さないかもしれず、形態の混合物であり得る。
表6A. (S)-TPMA・D-酒石酸塩のXRPD(図17)ピークリスト
表6B. (S)-TPMA・D-酒石酸塩のXRPD(図18)ピークリスト
表6C. (S)-TPMA・D-酒石酸塩のXRPD(図19)ピークリスト
表6A. (S)-TPMA・D-酒石酸塩のXRPD(図17)ピークリスト
図20で示される形態DAのDSCは、開始温度が168℃で、170℃にて吸熱ピークを有することを示す。図21で示される形態DBのDSCは、開始温度が107℃で、111℃にて吸熱ピークを有することを示す。図22で示される形態DCのDSCは、開始温度が158℃で、160℃にて吸熱ピークを有すること、および開始温度が183℃で、185℃で吸熱ピークを有することを示す。
を示す。
を示す。
電量滴定によって測定される水分含量は、形態DAでは0.12%であり、形態DBでは0.09%水であり、形態DCでは0.06%であった。形態DAについてのDVSを図23に示す。
実施例7:(S)-TPMA・メシル酸塩および(S)-TPMA・L-リンゴ酸
実施例7:(S)-TPMA・メシル酸塩および(S)-TPMA・L-リンゴ酸
メシル酸塩が多形実験にて観察され、DVSを用いて分析された。図24はDVSを示す。
L-マレイン酸塩が多形実験において観察され、DVSを用いて分析された。図25はDVSを示す。
実施例8:(S)-TPMA・ベシル酸塩
実施例8:(S)-TPMA・ベシル酸塩
(S)-TPMA・ベシル酸塩の結晶形態は、XRPD、DSC、電量滴定およびDVSを用いて分析された。フォームBAが観察された。図25はXRPDを示し、表8はフォームBAの一覧のピークを提供する。
表8. (S)-TPMA・ベシル酸塩のフォームBAのXRPD(図25)ピークアウト
表8. (S)-TPMA・ベシル酸塩のフォームBAのXRPD(図25)ピークアウト
図26で示されるDSCは、開始温度が141℃で、142℃にて吸熱ピークを有することを示す。電量滴定によって測定される水分含量は0.03%水であった。該DVSを図27に示す。
実施例9:固相安定性の研究
実施例9:固相安定性の研究
(S)-TPMA・HClおよび(S)-TPMA・ベシル酸塩の固形サンプル(各約25mg)を4mlの透明なホウケイ酸ガラスのスクリュー型キャップのバイアルに入れた。サンプルを40℃/75%RHで貯蔵し、27日間貯蔵した後にAR&Dで分析した。
結果は、親ピークの面積または不純物の面積%においてHCl塩またはベシル酸塩のいずれにおいても変化のないことを示す。表9にて結果に言及する。
表9. HClおよびベシル酸塩についての固体状態安定性結果
HClおよびベシル酸塩は、40℃/75%RHで27日間経過した後に、固体の状態にて安定している。不純物1は:
である。
実施例10:水性系における溶解度の研究
表9. HClおよびベシル酸塩についての固体状態安定性結果
実施例10:水性系における溶解度の研究
胃液(pH1.2、約0.1N HCl、0.03M NaCl)を模倣し、腸液(pH6.7、0.05M KH2PO4、約0.02N NaOH)および酢酸バッファー(pH4.6、0.02M酢酸ナトリウム、0.03M酢酸)を模倣するバッファー調製物をUSP27[Ref3]に従って製造した。その模倣した胃液または腸液に酵素は添加しなかった。約200mgの選択された塩を透明なガラスHPLCバイアル中で秤量した。1mLの脱イオン水を各バイアルに添加した。各ケースで、透明な溶液を得、最終溶液のpHを測定した。結果(表11a)は該溶液の濃度よりも「大きい」と報告された。
さらなる溶解度実験を(S)-TPMA・HCl塩について行った。約250mgの(S)-TPMA・HCl塩を透明なガラスHPLCバイアル中で秤量した。約900μLの各試験溶媒を各バイアルに添加した。各ケースにて、透明な黄色の溶液が得られ、その最終溶液のpHを測定した。
結果(表10a)をその溶液の濃度よりも「大きい」として報告した。表10aおよび表10bにおいて溶解度の結果に言及する。
表10a. (S)-TPMA塩の脱イオン水中での見かけ溶解度
a=遊離塩基を単位として示される溶解度
表10b. (S)-TPMA・HClの水性バッファー系中での見かけ溶解度
a=遊離塩基を単位として示される溶解度
酵素は模倣した胃液または腸液には添加されなかった。
表10a. (S)-TPMA塩の脱イオン水中での見かけ溶解度
表10b. (S)-TPMA・HClの水性バッファー系中での見かけ溶解度
酵素は模倣した胃液または腸液には添加されなかった。
選択された塩は、SGF(pH1.2)、SIF(pH6.8)および酢酸バッファー(pH4.5)などの生理学的pHおよび条件で良好な溶解度(すなわち、>1mgA/mL)を有した。試験した塩(HCl、L-酒石酸塩、ベシル酸塩、およびR-マンデル酸塩)はすべて脱イオン水中に溶けやすかった。HCl塩はpHが1.3~7.7の範囲の水性バッファー中で溶けやすかった。
実施例11:(S)-TPMA・ベシル酸塩の多形体の研究
実施例11:(S)-TPMA・ベシル酸塩の多形体の研究
多形体の研究を(S)-TPMA・ベシル酸塩で行った。この研究において使用される出発材料は、下記に示される特徴を有する、フォームBAと称される。
(S)-TPMAは、感光性であるため、実験を通して光への暴露が最小限となるように処理された。この研究において、これらの略語が使用される:
ACN-アセトニトリル、B/E-複屈折/消滅、CC-クラッシュ冷却、DCM-ジクロロメタン、DSC-示差走査熱量測定、EtOAc-酢酸エチル、EtOH-エタノール、FE-高速蒸発、H2O-水、IPA-イソプロパノール、IS-十分でないサンプル、MEK-メチルエチルケトン、MeOH-メタノール、mg-ミリグラム、mL-ミリリットル、PO-選択配向、Rotovap-ロータリーエバポレーション、RT-室温/外界温度、S/AS-溶媒/抗溶媒、SC-スロー冷却、SE-低速蒸発、Tg-ガラス転移温度、THF-テトラヒドロフラン、UM-漠然とした形態、v/v-容量/容量、vac-真空、VD-蒸気拡散、VT-可変温度、およびXRPD-X線粉末回折。
ACN-アセトニトリル、B/E-複屈折/消滅、CC-クラッシュ冷却、DCM-ジクロロメタン、DSC-示差走査熱量測定、EtOAc-酢酸エチル、EtOH-エタノール、FE-高速蒸発、H2O-水、IPA-イソプロパノール、IS-十分でないサンプル、MEK-メチルエチルケトン、MeOH-メタノール、mg-ミリグラム、mL-ミリリットル、PO-選択配向、Rotovap-ロータリーエバポレーション、RT-室温/外界温度、S/AS-溶媒/抗溶媒、SC-スロー冷却、SE-低速蒸発、Tg-ガラス転移温度、THF-テトラヒドロフラン、UM-漠然とした形態、v/v-容量/容量、vac-真空、VD-蒸気拡散、VT-可変温度、およびXRPD-X線粉末回折。
近似溶解度決定:試験溶媒のアリコートを、各添加の際に超音波処理しながら、(S)-TPMA・ベシル酸塩の秤量したサンプルに加えた。溶解は目視で検査することで決定された。第1のアリコートを添加することでサンプルが溶解したならば、溶解度は「以上」と報告される。サンプルが溶解しなかったならば、溶解度は「未満」と報告される。実際の溶解度は、溶解速度が遅く、大き過ぎるアリコートを添加することが原因で、報告されるよりも高い可能性がある。
ファースト蒸発:(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造して濾過した。そのサンプルを蒸発させるのに外界条件下で開放したままにした。
スロー蒸発:(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造して濾過した。該サンプルを含有するバイアルをピンホールのあるホイールで覆った。その覆ったサンプルを蒸発させるのに外界条件下で放置した。
スラリー形成:過剰量の固体を含有する(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造し、所定の温度で所定の時間かき混ぜた。
スロー冷却:(S)-TPMA・ベシル酸塩の飽和溶液を高温の油浴中で製造した。サンプルを加温したフィルターを通して加温したバイアルに濾過し、ついでその油浴に戻した。加熱を止め、該サンプルを外界温度までゆっくりと冷却させた。外界温度で沈殿が観察されない場合に、該サンプルを冷蔵庫に入れた。冷蔵庫の後に、サンプルを冷凍庫に移動させた。
クラッシュ冷却:(S)-TPMA・ベシル酸塩の飽和溶液を高温の油浴中で製造した。サンプルを加温したフィルターを通してバイアルに濾過し、ついでドライアイス/アセトン浴中に突っ込んだ。沈殿が生じなかったならば、該サンプルを冷凍庫に入れた。
溶媒/貧溶媒クラッシュ沈殿:(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造し、濾過し、貧溶媒と合わせた。沈殿が観察されなかったならば、該サンプルを冷凍庫に入れた。冷凍庫でも沈殿が得られなかったならば、サンプルを部分的にまたは乾固するかのいずれかまで蒸発させた。
粉砕実験:(S)-TPMA・ベシル酸塩のサンプルを、アゲート球を入れたアゲートキャニスターに入れた。溶媒滴摩砕実験の場合には、少量(10μL)の溶媒を添加した。該サンプルに蓋をし、パラフィルムに供し、レッチェのミキサーミルモデルMM200で20分間にわたって30ヘルツで粉砕した。
蒸気拡散:(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造し、バイアル中に濾過した。該バイアルを、蓋をせず、貧溶媒を含むより大きなバイアルに置いた。そのより大きなバイアルに蓋をし、サンプルを平衡にさせた。
ロータリー蒸発:(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造して濾過した。サンプルを外界温度でロータリーエバポレーターに入れ、蒸発乾固させた。
凍結乾燥:(S)-TPMA・ベシル酸塩の水溶液を製造し、濾過し、ドライアイス/アセトン浴を用いて凍結させた。該サンプルをFTS-Systems Flexi-Dry凍結乾燥器に入れた。
加熱実験:(S)-TPMA・ベシル酸塩のサンプルをバイアルに入れ、蓋をし、所定の温度の油浴に入れた。
機械技術
XRPD:大部分のXRPDパターンは、Opticロング・ファイン焦点源を用いて生成されたCu放射線の入射ビームを使用して、PANalytical X’Pert PRO MPD回折計で収集された。楕円勾配の多層ミラーを用いてCu Kα X線を、サンプルを通して検出器に収束させた。分析の前に、シリコン試験片(NIST SRM 640d)を分析し、そのSi 111ピーク位置を確認した。サンプルの試験片を3μmの厚さのフィルムで挟み、透過幾何学にて分析した。ビーム-ストップ、ショート散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを用いて空気により生成されるバックグラウンドを最小にした。入射ビームと回折ビームのソーラースリットを用いて軸発散による広がりを最小にした。回折パターンは、サンプルから240mm離れて配置したスキャニング位置感作検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを用いて収集された。各パターンのデータ取得パラメータは、ミラーの前の発散スリット(DS)と入射ビームの散乱防止スリット(SS)を含む、このレポートのデータセクションの画像の上に表示される。
1のXRPDパターンを、ロング・ファイン焦点源およびニッケルフィルターを用いて生成されたCu Kα放射線の入射ビームを使用して、PANalytical X’Pert PRO MPD回折計で収集した。回折計は対称ブラッグ・ブレンターノ(Bragg-Brentano)を用いて構成された。分析の前に、シリコン試験片(NIST SRM 640d)を分析し、そのSi 111ピーク位置を確認した。サンプルの試験片はシリコンゼロのバックグラウンドの基板を中心とした円形の薄層として製造された。散乱防止スリット(SS)を用いて空気によって生成されるバックグラウンドを最小にした。入射ビームと回折ビームのソーラースリットを用いて軸発散による広がりを最小にした。回折パターンは、サンプルから240mm離れて配置したスキャニング位置感作検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを用いて収集された。各パターンのデータ取得パラメータは、発散スリット(DS)と入射ビームSSを含む、このレポートのデータセクションの画像の上に表示される。
VT-XRPD(非cGMP):VT-XRPDパターンは、ロング・ファイン焦点源およびニッケルフィルターを用いて生成されたCu Kα放射線の入射ビームを使用して、PANalytical X’Pert PRO MPD回折計で収集された。回折計は対称ブラッグ・ブレンターノ(Bragg-Brentano)ジオメトリーを用いて構成された。分析の前に、シリコン試験片(NIST SRM 640d)を分析し、そのSi 111ピーク位置を確認した。データを集め、Data Collectorソフトウェアv.2.2bを用いて分析した。分析の前に、シリコン試験片(NIST SRM 640d)を分析し、観察されるSi 111ピーク位置がNISTの認定位置と一致していることを確認した。サンプルの試験片はニッケル被覆の銅製ウェルに充填された。散乱防止スリット(SS)を用いて空気によって生成されるバックグラウンドを最小にした。入射ビームと回折ビームのソーラースリットを用いて軸発散による広がりを最小にした。回折パターンは、サンプルから240mm離れて配置したスキャニング位置感作検出器(X’Celerator)を用いて収集された。各パターンのデータ取得パラメータは、発散スリット(DS)と入射ビームSSを含む、このレポートのデータセクションの画像の上に表示される。
アントンパール(Anton Paar)TTK 450ステージを用い、温度の関数としてイン・サイチュXRPDパターンを集めた。サンプルを、サンプルホルダーの真下にある抵抗ヒーターで加熱し、温度をサンプルホルダーに入れたプラチナ-100抵抗センサーでモニター観察した。ヒーターに電源を入れ、データ・コレクターと接続されたAnton Paar TCU 100によって調整した。
標準DSC:標準DSCは、TA Instruments Q2000示差走査熱量計を用いて行われた。温度キャリブレーションはNISTトレーサブルインジウム金属を用いて行われた。サンプルをアルミニウム製DSCパンに入れ、蓋をし、その蓋を圧着し、重量を正確に記録した。(このパンの構成はデータセクションのサーモグラムのコメントにおいて「TOC」と指定される。)サンプル用パンとして構成される秤量したアルミニウム製パンをセルのリファレンス側に置いた。該サンプルを-30℃から250℃に、10℃/分で加熱した(サーモグラムにおけるメソッドの分野において「-30-250-10」と省略される)。
サイクリングハイパー-DSC:ハイパーサイクリング-DSCは、パーキン・エルマー製ダイヤモンド入力補償の示差走査熱量計を用いて行われた。温度キャリブレーションはNISTトレーサブルインジウム金属を用いて行われた。サンプルをアルミニウム製DSCパンに入れ、重量を正確に記録した。該パンを蓋で覆い、圧着させた。秤量し、圧着させたアルミニウム製パンをセルのリファレンス側に置いた。該サンプルを50℃で平衡にし、ヘリウムパージの下にて100℃/分の速度で145℃まで加熱し、それをその状態で5分間保持した。次に該サンプルを約500℃/分で-50℃まで冷却した。ついで該サンプルを100℃/分で50℃に加熱し、再び約500℃/分で-50℃に冷却した。最後に、該サンプルを100℃/分で150℃の最終温度にまで加熱した。該装置は500℃/分で冷却することに校正されておらず、これらの冷却工程は「非制御の」冷却であると考えられることに注意する。
ホットステージ顕微鏡法:ホットステージ顕微鏡法は、SPOT Insight(登録商標)カラーデジタルカメラを備えたライカ(Leica)DM LP顕微鏡に固定されたリンカム(Linkam)ホットステージ(FTIR600)を用いて行われた。温度キャリブレーションはUSP融点基準を用いて行われた。サンプルをカバーガラス上に置き、別のカバーガラスを該サンプルの上に置いた。ステージが加熱されると、交差偏光子および1次レッド補償板を備えた20x0.40N.A.長作動距離対物レンズを用い、各サンプルを視覚で観察した。画像はSPOTソフトウェア(v.4.5.9)を用いて捕えられた。
光学顕微鏡法:光学顕微鏡観察は、偏光子および2xまたは4x対物レンズを備えたウルフ(Wolfe)実体顕微鏡を用いてなされた。
インデックス化(非cGMP):(S)-TPMA・ベシル酸塩のフォームBAのXRPDパターンは独自のSSCIソフトウェアを用いてインデックス化された。
インデックス化および構造の精密化は、「Procedures for SSCI Non-cGMP Activities」の下でなされるコンピューターによる研究である。
結果
(S)-TPMA・ベシル酸塩の異なる溶媒中でのおおよその溶解度は、それがメタノールおよび水中で、ならびに水性混合液中で高い溶解度を有することを示す。
表11a. (S)-TPMA・ベシル酸塩のおおよその溶解度
表11a. (S)-TPMA・ベシル酸塩のおおよその溶解度
a:溶解度は最も近いmg/mLの値に合わせてある。溶解は目視検査によって測定され、溶解速度が遅いか、大き過ぎるアリコートが添加されるため、実際の溶解度は報告された値よりも高い可能性がある。溶解が観察されない場合、溶解度は「未満」として報告される。最初のアリコートの添加で溶解が観察されるならば、溶解度は「以上」として報告される。
b:室温で実験した後に、サンプルを約68℃のホットプレート上にセットした。大部分の固体は、固体が溶け、高温で溶解した。ホットプレートおよび温度計の識別情報は文書化されていなかったために、高温観察は非cGMPであると考えられる。
b:室温で実験した後に、サンプルを約68℃のホットプレート上にセットした。大部分の固体は、固体が溶け、高温で溶解した。ホットプレートおよび温度計の識別情報は文書化されていなかったために、高温観察は非cGMPであると考えられる。
60回を超える(S)-TPMA・ベシル酸塩の多形結晶化実験がスクリーンの間に行われた。実験の型として、異なる速度での蒸発および冷却、スラリー、溶媒の有り、無しでの粉砕、抗溶媒クラッシュ沈殿、ロータリー蒸発、蒸気拡散、凍結乾燥、および加熱実験が挙げられる。単離した固体を、XRPDを用いて分析した。XRPDパターンを相互に比べ、出発材料と比較した。
全体として、フォームBAと一致する材料が、行われた実験の大部分で得られた。フォームBAの選択されたサンプルは、観察される板状形態と一致した好ましい配向性のサインを示した。材料Bは単一の実験で製造された。厳密な選択配向を示す場合、材料Bは、フォームBAのXRPDパターンと同様の、さらにピークの増えたパターンを示した。該材料で集められたDSCおよび反復XRPDデータは、フォームBAと一致しているようであり、それは変換のあったことを示唆する。材料Bを複製しようとすると、フォームBAが得られた。X線非晶質(S)-TPMAは多形実験中には生成されなかった。
フォームBA
ホットステージ顕微鏡データを表11bに示す。合わせた特性データに基づいて、(S)-TPMA フォームBAは、結晶で、安定した、無水の、融点が142~143℃の、非吸湿性材料である。
表11b. ホットステージ顕微鏡分析
表11b. ホットステージ顕微鏡分析
サンプルが主に単結晶相から構成されることを示唆する、(S)-TPMAフォームBAのXRPDパターンを、きれいにインデックス化した。図28を参照のこと。図中で赤いバーで標識化される許容ピーク位置と、観察されたピークとの一致は、単位セルの決定が矛盾していないことを示す。割り当てられた消滅記号、単位セルパラメータ、および誘導された数値と一致する空間群を、図の下に表の形式で表示する。暫定的したインデックス化ソリューションを確認するには、結晶学的単位セル内の分子パッキングモチーフを決定しなければならない。分子パッキングでの試みはなされなかった。
(S)-TPMAフォームBAのDSCデータによって、ホットステージ顕微鏡分析に基づき、融解に起因し得る、142-143℃での単一吸熱転移が明らかかなった。ホットステージ顕微鏡実験は、融解での分解の証拠を示さず、冷却すると結晶化が観察された。該サンプルを再加熱すると、最初の融解と同じ温度で融解することが明らかにされ、これはサンプルが同じ形態に結晶化することと一致した。VT-XRPD実験は、形態FBの融解物が、冷却するとフォームAに結晶化することを示した。具体的には、室温ではフォームBAが観察され、145℃(室温からの傾斜率は35℃/分である)で溶融の兆候であるハローを示し、-60~-90℃でいくらか無秩序なフォームBAを示す。
材料B
材料Bは45℃からのアセトン徐冷実験より一度に得られた。該材料についてのXRPDパターンは厳しい優先配向効果を示し、ほとんどピークを示さなかった。いくつかのピークはフォームBAと一致しているようであったが、フォームBAと関連付けられない可能性のあるさらなるピークが観察された。その観察されたさらなるピークは(S)-TPMA遊離塩基またはベンゼンスルホン酸のいずれからも生じたように見えない。
材料Bのサンプルを、DSCを用いて分析した。得られたサーモグラムはフォームBAのサーモグラムと区別できなかった。その後、サンプルを繰り返しXRPD分析に付し、フォームBAへの変換が明らかにされた。材料Bを標的とするさらなる実験が試みられた。サンプルを選択し、該材料が不安定な溶媒和物である可能性があるとの仮定の下で湿式分析に付した。ただし、実験は、XRPDデータに基づいて、結果としてフォームBAであった。あるいはまた、材料Bは、主にフォームAと、低レベルの汚染物質との混合物を表し得る。
非晶質材料
非晶質の(S)-TPMA・ベシル酸塩は、約20℃のガラス転移温度を有し、フォームAに結晶化する傾向がある。
要約すれば、(S)-TPMAの多形研究を行い、固体形態の数および型を推定した。全体として、フォームBAと称される、1の結晶性形態が、スクリーン実験の大部分で観察された。(S)-TPMA・ベシル酸塩のフォームAを示す特性データは、142~143℃の範囲で溶融する、結晶性の安定した無水の吸湿性材料である。1の実験では材料Bが得られ、もう一つ別の可能性のある形態の存在を示唆した。該材料を再生しようとすると、フォームBAが得られた。最後に、非晶質の(S)-TPMA・ベシル酸塩は不安定なようで、約20℃でガラス転移温度を示し、結晶化してフォームAとなる傾向にある。
実施例12. (S)-TPMA遊離塩基の結晶形態
実施例12. (S)-TPMA遊離塩基の結晶形態
(S)-TPMA遊離塩基の結晶形態をXRPD、DSC、電量滴定、およびDVSを用いて分析した。図32はXRPDを示し、表12aはフォームBAの一覧のピークを提供する。
表12a. (S)-TPMA遊離塩基のXRPD(図32)のピークリスト
表12a. (S)-TPMA遊離塩基のXRPD(図32)のピークリスト
実施例13. 反応晶析のスケールアップにおけるPSDおよび凝集作用の制御
工業規模の製造までスケールアップする間に、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHClのフォームAの結晶の凝集作用および粒径分布(PSD)が研究され、首尾よく行われた。
混合制御および流動力学が凝集作用およびPSD制御に影響を及ぼすとの結果が得られた。流入HCl溶液流がバルクな遊離塩基溶液と混合する場合に、対流輸送時間(resomixing time)が凝集作用およびPSD制御の観点から一定の役割を果たしている。従って、シミュレーション装置を通して、数値流体力学(CFD)での計算で反応装置のフローパターンおよび混合行動を理解することが必要である。
凝集作用およびPSDを処理するために、添加型(表面下添加またはオーバヘッド添加)、表面下添加における添加チューブの放出配置(特定の混合ゾーンまたはデッドゾーン)、添加チューブの径(対流輸送時間に影響を与える)、HCl流の添加プロフィール(添加速度)を含む、特定のプロセスパラメーターが同定された。
(S)-(-)-TPMA・HClのフォームAの結晶を得る方法を開発し、その種々の粒径分布を提供するために、一連の研究は反応性再結晶化の種々の態様(例えば、実施例1Aのスキーム4)でなされた。反応条件は、以下の研究において記載されるように修飾されることを除き、スキーム4に関して実施例1Aにて記載される条件と実質的に同じであった。
研究1
研究1
(S)-(-)-TPMA・HClの最終結晶化における凝集作用の排除が、インペラの先端付近の高混合ゾーンの領域で酸の流れを表面下添加で制御して使用することで説明された。図29は2つの異なる添加点において制御されたかかる添加の衝撃を説明する;酸の流れが遊離塩基溶液の中心に添加された場合、得られる形態は凝集形の形態であり、酸の流れが表面下でインペラの先端付近に添加された場合(図29)、得られる形態は凝集体がなく、より大きい大きさの結晶生成物の形態である。
研究2
研究2
いずれの結晶化過程でも、核生成、結晶成長、および凝集の間におけるバランスが、粒径分布を決定し、過飽和生成速度が結晶化の原動力であり、核生成および結晶成長等を平衡に保つための明確なパラメータであり得る。
近年、(S)-TPMA・HClの反応晶析において、過飽和生成速度は、HCl溶液の添加速度によって直接制御され得る。一連の実験が粒径分布に対する異なるHCl添加プロフィール効果で実行された。結果を表13Aおよび表13Bにおいて要約し、図30および図31は、より早い添加がより小さな結晶の形成に好ましく、より遅い添加がより大きな結晶の形成に望ましいことを示す。
表13A. HCl IPA溶液の添加プロフィール
表13B. 添加プロフィールについての粒径分布パラメータ
注記:1mmIDの添加チューブ、操作温度:20℃
研究3
表13A. HCl IPA溶液の添加プロフィール
研究3
PSD制御戦略を実行に移し、プロセスを製造プラント(100kgの装置)までスケールアップする間で効果的に実証された。表面下添加を用い、対流輸送時間をスケールアップする間中において一定に維持すると、酸添加プロフィールをプロフィールAからプロフィールBに変更するだけで、大きさが平均約175μmから約100μm(D50)に粒径の減少がもたらされる。
添加プロフィールA:最初の10%:約90分間にわたって添加する;次の30%:約45分間にわたって添加する;残り:約45分間にわたって添加する;
添加プロフィールB:最初の10%:約15分間にわたって添加する;次の30%:約15分間にわたって添加する;残り:約18分間にわたって添加する
添加プロフィールB:最初の10%:約15分間にわたって添加する;次の30%:約15分間にわたって添加する;残り:約18分間にわたって添加する
2013年にAmerican Psychiatric Associationより発行され、出典明示により本明細書の一部とされる、The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第5版(以下、「DSM-5」という)は、当業者が種々の疾患および障害を診断するのに頼る、標準的診断系を提供する。
本明細書にて使用される「気分障害」なる語は、うつ病、大うつ病、大うつ病性障害、軽度のうつ病、精神病を伴わない重度のうつ病、精神病を伴う重度のうつ病、メランコリー(以前の内因性うつ病)、非定型うつ病、気分変調性障害、躁鬱病、双極性障害、双極性うつ病、双極性I型障害、双極性II型障害、双極性III型障害、気分循環性障害、および慢性軽躁病を包含する。
精神障害は、認識、情緒または気分において異常性、あるいは行動にて最も高い統合的態様をもたらす、識別可能な徴候によって特徴付けられる、脳の病的状態である。これらの障害は、徴候の重篤度、持続期間、および機能損傷で変化するかもしれない。精神障害は、ヒトにとてつもなく大きな苦しみを、生産性の喪失によって経済的負担をもたらし、世界中の何百万の人々を悩ませている。気分障害は、しばしば、広汎性気分障害、精神運動機能障害、および自律神経症状によって特徴付けられる、単極性(うつ病)および双極性(躁うつ病)障害を含む、異種で、典型的には再発性の一群の病気として定義される一の型の精神障害である。気分障害のある治療していない患者の死亡原因の15~25%が、自殺であり、気分障害のある患者にて最も厄介な問題であり;うつ病と認識されないこと、またはその不適切な治療が、自殺を終えた全体の50~70%に寄与する。
種々の実施態様において、神経障害は、うつ病(例えば、大うつ病性障害または気分変調);双極性障害、季節性情動障害;認知障害;線維筋痛症;疼痛(例えば、神経因性疼痛);睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、脱力発作)(精神状態によってもたらされるそれらの睡眠障害を包含する);慢性疲労症候群;注意欠陥障害(ADD);注意欠陥多動性障害(ADHD);レストレスレッグス症候群;統合失調症;不安(例えば、全般性不安障害,社会不安障害、パニック障害);強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;季節性情動障害(SAD);月経前情動不安;月経後血管運動症状(例えば、体熱感、寝汗);神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症);躁障害;気分変調性障害;気分循環性障害;肥満;および薬物乱用または依存症(例えば、コカイン中毒、ニコチン中毒)である。もう一つ別の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、精神病とうつ病などの、共存する2またはそれ以上の症状/障害を治療、防止、および/または管理するのに有用である。
神経障害はまた、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、認知症、記憶喪失、健忘症/健忘症候群、てんかん、意識の錯乱、昏睡、注意力の低下、発話障害、レノックス症候群、自閉症および多動症候群を含む、脳機能障害を包含するが、これらに限定されない。
種々の態様において、本発明の医薬および方法が治療する疾患または障害は、1つ以上の気分障害、双極性障害(BPD)、双極性うつ病、睡眠障害、REM行動障害、精神障害、動揺および/または精神病を伴うアルツハイマー病、精神病を伴うパーキンソン病、統合失調症、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、および統合失調性情動障害を含む。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、1つ以上の気分障害、双極性障害(BPD)、双極性うつ病、睡眠障害、REM行動障害、精神障害、動揺および/または精神病を伴うアルツハイマー病、精神病を伴うパーキンソン病、統合失調症、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、および統合失調性情動障害である。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、統合失調症(偏執型、解体型、緊張型または 未分化型)、統合失調症様障害、統合失調性情動障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害、精神情動障害、精神的攻撃、精神錯乱、パーキンソン精神病、興奮性精神病、一般的健康状態に起因する精神障害および物質誘発性または薬物誘発性(例えば、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激剤およびコカイン)精神障害、情動障害に付随する精神病、短期応答性精神病、統合失調感情性精神病、統合失調質または統合失調性パーソナリティー障害などの「統合失調症性スペクトラム」障害を含む精神病、または統合失調症の陽性、陰性および認識の徴候および他の精神病の両方を含む精神病に付随する病気(大うつ病、躁鬱性(双極性)障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群など);急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症,物質誘発性不安障害および一般的健康状態に起因する不安を含む不安障害;物質関連障害および嗜癖行動(物質誘発性精神錯乱、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害;アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤を含む物質からの耐性、依存性または離脱を含む)ならびに動揺および/または精神病を伴うアルツハイマー病から選択される。
いくつかの実施態様において、本明細書にて記載されるように、製剤(例えば、錠剤)を対象に、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、1日当たり約25mg~約100mgの量にて投与することを含む、統合失調症を治療する方法が提供される。いくつかの実施態様において、その量は、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩が、遊離塩基に基づいて、1日当たり約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、または約100mgである。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、単極性うつ病、季節性うつ病、産後うつ病、非定型うつ病、緊張性うつ病、老人性うつ病、内因性うつ病、メランコリー型うつ病、周産期うつ病、状況うつ病、慢性うつ病、双極性うつ病、大うつ病性障害(MDD)、混合特徴を含む大うつ病性障害(MDD-MF)、治療耐性うつ病(TRD)、および気分変調を含む、うつ病性障害から選択されるが、これらに限定されず、抑うつ気分(悲しみ)、集中力不足、不眠症、疲労、食欲障害、過度の罪悪感および自殺願望、月経前症候群(PMS)および月経前不快気分障害(PDD)、一般的健康状態に起因する気分障害、および物質誘発性気分障害と関連付けられる。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、双極性うつ病、双極性I型障害、双極性II型障害、気分循環性障害、物質/薬剤誘発性双極性および関連性障害、別の病状に起因する双極性および関連性障害、他の特異的双極性および関連性障害、および非特異的双極性および関連性障害を含む、双極性障害から選択されるが、これらに限定されない。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、肥満、神経性大食症、異食および衝動的摂食障害などの食欲異常を含む、摂食障害されるが、これらに限定されない。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、不眠症、睡眠障害、時差ボケ、過眠症、カタプレクシー、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、REM睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、周期的な肢運動障害、概日リズム睡眠障害、遅延性睡眠相障害、夢遊病、夜驚症、夜尿症、レム睡眠行動障害、交代制勤務睡眠障害、過度の日中の眠気、非24時間睡眠覚醒症候群、睡眠麻痺およびナルコレプシーを含む、睡眠障害から選択されるが、これらに限定されない。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は双極性障害である。双極性障害(双極性I型および双極性II型の両方を含む)は、人口の約2%の流行をもっている深刻な精神障害であり、両方の性に同じように影響を及ぼす。それは、高揚した気分(すなわち、躁状態)と抑うつ気分との間で循環することで特徴付けられる再発寛解の症状であり、それは大うつ病性障害および統合失調症などの他の障害と区別される。双極性I型は完全な躁病の発生により定義されるが、大部分の個体は有意なうつ病を経験する。躁病の徴候は、高揚するか、刺激的な気分、高活動性、壮大感、睡眠の必要性の減少、めくるめく思い、場合によっては、精神病を包含する。うつ病性エピソードは、無快感症、悲しい気分、絶望感、低い自尊心、集中力の減少および無気力によって特徴付けられる。双極性II型は、大うつ病エピソードおよび軽躁(躁病ほど重度でない)エピソードの発生として定義されるが、患者はうつ状態でより多くのかなりの時間を費やす。他の関連する症状として気分循環性障害が挙げられる。
双極性I型障害において、成熟した躁病と大うつ病のエピソードは交代する。双極性I型障害は、通常、うつ病で始まり、そのコースの間に少なくとも1回の躁期間と高揚した期間によって特徴付けられる。抑うつ期は躁状態の直前の序曲または直後の余波とすることができ、抑うつと躁状態は数か月または数年と隔てることができる。
双極性II型障害において、うつ病性エピソードは軽躁病(相対的に軽度であり、非精神病性期間は、通常、<1週間である)と交代する。軽躁状態の間に、気分は明るくなり、睡眠の必要は減少し、精神運動活動は患者の通常のレベルを越えて加速する。しばしば、交代が概日因子によって誘発される(例えば、うつ状態で寝て、軽躁状態の朝に早く起きる)。過眠症と食べ過ぎは特徴的であり、季節的に(例えば、秋に、または冬に)繰り返される可能性がある;不眠症と食欲不振は抑うつ期に生じる。ある人達の場合、軽躁期間は、高エネルギーで、自信がもて、平均以上の社会的機能化と関連付けられるため、その期間は適用できる。通常、抑うつ状態の終わりで、楽しい気分の高揚を経験している患者の多くは、特に質問されない限り、そのことを報告しない。
大うつ病のエピソードおよび双極性障害の家族歴のある(非公式に、双極性III型と称される)患者は、しばしば、捉えにくい軽躁の傾向を示し;その気質は気分高揚であると(すなわち、行動的、意欲的で成果指向である)と称される。
気分循環性障害において、それほど重度でない軽躁および小さいな抑うつの期間が、その期間が2、3日続く、不規則なコースで進む。気分循環性障害は、通常、双極性II型障害の前兆である。しかしながら、それは、大気分障害によって悪化することなく、極度の不機嫌としても起こり得る。そのような場合、自信がなく、睡眠の増加に付随して生じる遅延した抑うつの短期のサイクルは、高揚感または熱意の増大に取って代わり、睡眠時間も短くなる。もう一つ別の形態では、軽度の抑うつ的特徴が優勢である;双極性の傾向は、主に、高揚感または被刺激性が抗うつ剤によってどれだけ容易に誘発されるかによって示される。臨床的にほとんど見られない形態の慢性軽躁病では、高揚した期間が優勢であり、習慣的に睡眠時間は6時間未満に減少する。この形態のヒトは、常に、陽気で、自信家で、エネルギッシュで、プランに満ちており、先のことを考えることなく、過度に関わり合いとなり、そしておせっかいである;このようなヒトは、弛むことのない衝撃で人々に駆け寄り、声をかける。
従って、様々な実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、1つ以上の双極性I型障害、双極性II型障害、気分循環性障害、他の特定の双極性および関連障害、または不特定の双極性および関連障害、ならびに不安障害の指定子のある、混合特徴のある、迅速な循環のある、メランコリー特徴のある、非定型特徴のある、気分一致精神病特徴のある、気分不一致精神病特徴のある、緊張症のある、周産期発症のある、および/または季節性パターンのある、双極性I型障害または双極性II型障害である。Huら[Prim Care Companion CNS Disord. 2014;16(2):PCC.13r01599]による最近の論文は、双極性障害が、一般には初期治療の場で遭遇するのであるが、誤診されたり、診断されなかったりすることが多いと強調する。DSM-5は、混合指定子を含めて、亜症候群性の混合した徴候のある患者の大部分を捕えようと試みる。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害はうつ病性障害である。うつ病性障害は、単極性うつ病、季節性うつ病および産後うつ病、非定型うつ病、緊張性うつ病、老人性うつ病、内因性うつ病、メランコリーうつ病、周産期うつ病、状況性うつ病、慢性うつ病、双極性うつ病、大うつ病性障害(MDD)、混合特徴のある大うつ病性障害(MDD-MF)、治療抵抗性うつ病(TRD)、および気分変調を含むが、これらに限定されず、抑うつ気分(悲しみ)、集中力不足、不眠症、疲労、食欲障害、過度の罪悪感および自殺願望、月経前症候群(PMS)および月経前不快気分障害(PDD)、一般的健康状態に起因する気分障害、および物質誘発性気分障害と関連付けられる。
うつ病は情動障害であり、その病因は単一のいずれの原因または理論では説明できない。残念なことに、抗うつ剤での治療に対して最適下の臨床的応答を示したうつ病患者について治療選択肢は限定される。抗うつ剤治療を開始する患者の約30%は、うつ病の治療に一般的に使用される、第一の抗うつ剤に対して最適下のまたは遅延した臨床応答を示す。
典型的には、患者が、抗うつ剤で治療した数週間後に、最適下のまたは遅延した臨床応答を示すならば、臨床医の最初のアプローチは抗うつ剤の用量を増やすことである。患者の応答が用量を増やした後も満足のいかないままであるならば、多くの臨床医が追及しようとする最も一般的なアプローチが:a)別の抗うつ剤に切り替えるか;またはb)第2の抗うつ剤を追加するか;またはc)炭酸リチウム、甲状腺ホルモン(トリヨードチロシン)、精神刺激剤、モダフィニル、非定型抗精神病剤、ブスピロンまたはピンドロールなどの薬剤を投与することによって、増強療法を試みることである。
その完全な症候群の発現において、臨床的うつ病は、エピソードのコースがあり、エピソード間で残りの発現の程度が変化する、大うつ病性障害として現れる。気分は、典型的には、うつ状態であり、イライラして、および/または不安を感じている。患者は、眉間にしわをよせ、口角を下げ、前かがみの姿勢となり、アイコンタクトに乏しく、そして素っ気ない会話で(または会話せず)ひどい状態に見えるかもしれない。病的気分には、罪悪感への執着、自己否定的な考え、集中力の低下、決断力の欠如、通常の活動への興味の低下、社会的撤退、無力感、絶望感、ならびに死および自殺を繰り返し考えることを伴い得る。睡眠障害が一般的である。ある場合には、病的気分は、涙が枯渇するほども大変深刻であり;患者は、悲しみ、喜び、満足を含む、通常の感情を経験することができず、世界が無色となり、生命を失い、死滅してしまったと感じると不満を言う。
メランコリー(以前は、内因性うつ病と称される)は、(思考および活動の)著しい精神行動の鈍化または興奮(例えば、落ち着きのなさ、両手をもみ合わせること、スピーチのプレッシャー)、体重減、理不尽な罪悪感、および満足を経験する能力の喪失によって特徴付けられる。気分および活動は、日によって異なるが、朝は最悪の状態である。メランコリー患者の多くは、寝付きが悪いこと、何度も起きること、および真夜中または早朝における不眠症について文句を言う。性的欲求は減少するか、無くなることが多い。無月経が起こり得る。食欲不振および体重減は電解質バランスの衰弱および二次障害に至る可能性がある。
非定型うつ病では、逆栄養特徴(reverse vegetative feature)が臨床症状に影響を及ぼす:それらは、不安恐怖症、夕方での悪化(evening worsening)、初期の不眠症、その日に及ぶことが多い過眠症(hypersomnia that often extends into the day)、および体重増を伴う過食症を包含する。メランコリーの患者とは異なり、非定型うつ病の患者は、潜在的に肯定的な出来事に対して明るい気分を示すが、わずかな逆境で麻痺性うつ病に陥ることが多い。非定型うつ病と双極性II型障害はかなり重複する。
気分変調性障害では、抑うつ症状は、典型的には、小児期または青年期に知らないうちに始まり、数年または数十年にわたって断続的または低グレードのコースを進み;大うつ病のエピソードはそれを悪化させ得る(二重うつ病)。純気分変調では、抑うつ病の兆候が閾値下のレベルで起こり、抑うつ気質の兆候:習慣的に憂鬱、悲観的、ユーモアを欠く、または楽しめない;受動的で無気力;内向的;懐疑的、超臨界的または不満的;自己批判的、自責的、自己中傷的;欠点、失敗および否定的出来事に夢中になることとかなり重なる。
うつ病の多数のヒトを徹底的に評価して双極性障害の特徴を明らかにし、うつ病性障害の患者の5人に1人がまた、フランクな軽躁病または躁病を発症する。単極性障害から双極性障害への切り替えはほとんどが抑うつ症状の発症から5年以内に発生する。切り替えの予測因子として、うつ病の早期発症(25歳未満)、産後うつ病、頻繁なうつ病のエピソード、身体的治療(例えば、抗うつ剤、光線療法、睡眠遮断、電気ショック療法)による気分の迅速な快活化、および3世代が連続して気分障害の病歴を有することが挙げられる。
エピソードの間に、双極性障害の患者は抑うつ気分を、時には高エネルギー活動を示す;双極性うつ病における発達的および社会的機能の混乱は単極性障害での場合よりも一般的である。双極性障害では、単極性障害と比べて、うつ病エピソードは短く(3~6ヶ月)、発症年齢は若く、エピソードの発症は急激であり、サイクル(1のエピソードの発症から次のエピソードの発症までの時間)は短い。周期性は急速循環型の双極性障害にて特に顕著になる(通常は、年間に4回以上のエピソードと定義される)。加えて、双極性障害におけるうつ病のエピソードは、BPDの治療を困難とする要素である。例えば、精神科医は、双極性障害全体の患者の約25%が躁病のエピソードの間に不応性であるのに対して、約70%がうつ病のエピソードの間に不応性であることを示す。
従って、様々な実施態様において、、神経学的または精神医学的疾患または障害は、1つ以上の双極性うつ病、大うつ病性障害(MDD)、持続性うつ病性障害(気分変調症)、月経前不快気分障害(PMDD)、混合特徴のある大うつ病性障害(MDD-MF)、別の病状によるうつ病性障害、他の特定のうつ病性障害、不特定のうつ病性障害、または治療抵抗性うつ病(TRD)、および不安障害の指定子のある、混合特徴のある、メランコリー型特徴のある、非定型特徴のある、気分一致精神病特徴のある、気分不一致精神病特徴のある、緊張症のある、周産期発症のある、および/または季節性パターン、および季節性情動障害のある、MDDである。
TRDは、少なくとも2種の抗うつ剤の適切なコースに適切に応答しない、大うつ病性障害(MDD)の症例を記載するのに臨床精神医学の分野で使用される用語であることを理解すべきである。
種々の実施態様において、うつ病性障害は、急性自殺傾向または自殺念慮と関連付けられる。米国食品医薬品局は、抗うつ剤が、MDDなどのうつ病性障害にある一部の子供、青年および若年成人(24歳まで)の自殺思考および自殺行動の危険性を高める可能性のあることを示す、「ブラックボックス」ラベルの警告を採用する。種々の実施態様において、本発明の組成物および方法は、うつ病性障害のある、例えば、MDDのある子供、青年および/または若年成人にて自殺思考および自殺行動の危険性を高めないと考えられる。種々の実施態様において、本発明は、自殺思考および自殺行動の危険性を高めることなく、子供、青年および/または若年成人にて、うつ病性障害(例えば、MDD)の1つ以上の徴候を治療するための薬剤を提供し、およびその治療するための方法を提供する。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は統合失調症である。統合失調症は原因不明の障害であり、通常は、成人期に初めて現れ、精神病の症状、段階的な進行と発達、および/または社会行動および専門能力における低下などの特徴によって目立つようになる。特徴的な精神病の徴候は、思考内容の障害(例えば、多発的、断片的、支離滅裂、信じ難い、または単に妄想的内容、あるいは迫害の考え)、および精神の障害(例えば、連想力の喪失、想像力の欠如、不可解までの支離滅裂)、ならびに知覚障害(例えば、幻覚)、感情障害(例えば、表面的または不適切な感情)、自己知覚、意向、衝動、および/またはヒトの間の関係の障害、および精神運動障害(例えば、緊張病)である。他の徴候も個の障害と関連付けられる。統合失調症は下位群:妄想と幻覚、思考障害の欠如、解体型行動、および感情を平坦化する、偏執症型;思考障害と平坦な感情が一緒に存在する、「ヘフェレン性統合失調症」とも称される、解体型;顕著な精神運動障害が明らかであり、徴候には緊張性昏迷およびびろう性柔軟性が含まれ得る、緊張型;および精神病の徴候は存在するが、偏執型、解体型または緊張型の基準が満たされていない、未分化型に分類される。統合失調症の徴候は、通常、それ自身が、3つの広いカテゴリー:陽性、陰性および認知の徴候で現れる。陽性徴候は、幻覚や妄想などの通常の経験の「過剰」を示すものである。陰性徴候は、無快感症や社会的相互作用の欠如などの、患者が正常な経験の欠如に苦しんでいる徴候である。認知徴候は、持続的な注意力の欠如や思考決定の欠如などの、統合失調症の認知障害に関連する。
従って、種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、1つ以上の統合失調症型(人格)障害、妄想性障害、短期精神障害、統合失調症様障害、統合失調症、統合失調性情動障害、物質/薬物誘発性精神障害、別の病状に起因する精神障害、他の特定の統合失調症性スペクトラムおよび他の精神障害、特定されていない統合失調症性スペクトラム、および他の精神障害である。
統合失調性情動障害は、例えば、大うつ病性障害、双極性障害等などの統合失調症および気分障害の両方の態様を含む、症状を包含する。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は不安障害である。不安障害は、恐怖、心配、および不安を特徴とし、通常、状況に対する過剰反応として一般化され、焦点化されない。不安障害は、恐怖、不安または回避行動、および関連する認知的思考を誘発する、状況、あるいは物体の型で異なる。不安は、不安が将来の脅威の認識に対する感情的応答であるのに対して、恐怖が認識されるか、実際の差し迫った脅威と関連付けられる点で、恐怖とは異なる。それらはまた、関連する考えや、信念の内容も異なる。不安障害の例として、分離不安障害、選択的無言症、特定恐怖症、社会不安障害(社会恐怖症)、パニック障害、パニック発作指定子、広場恐怖症、全般性不安障害、物質/薬剤誘発性不安障害、別の病状に起因する不安障害、病気不安障害、社会的(実際的)コミュニケーション障害、他の特定の不安障害、および特定されない不安障害; 反応性愛着障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、および調整障害を含むストレッサー関連性障害が挙げられる。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、不眠症、睡眠の障害、時差ボケ、過眠症、カタプレキシー、睡眠関連の障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、カタプレキシー)、閉塞性睡眠時無呼吸、REM睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、周期性四肢運動障害、概日リズム睡眠障害、睡眠相後退障害、夢遊病、夜驚症、夜尿症、レム睡眠行動障害、交代制勤務睡眠障害、過度の日中の眠気、非24時間睡眠覚醒障害、睡眠麻痺およびナルコレプシーを含むが、これらに限定されない、精神状態によって引き起こされる、それらの睡眠障害を包含する、睡眠障害である。
本明細書において以下の実施態様も提供される。
実施態様1. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩および1つ以上の賦形剤を含む製剤であって、ここで(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が、遊離塩基に基づいて、約2~約80%w/wである、製剤。
実施態様2. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が:
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩、および
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-リンゴ酸
から選択される、実施態様1に記載の製剤。
実施態様3. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が結晶性である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様4. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2および25.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、実施態様3に記載の製剤。
実施態様5. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、20.2±0.2°および20.8±0.2°におけるピークをさらに含む、粉末X線回折パターンでさらに特徴付けられる、実施態様4に記載の製剤。
実施態様6. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、17.9±0.2°、24.8±0.2°および27.1±0.2°の2つ以上にて、顕著なピークをさらに含む、粉末X線回折パターンでさらに特徴付けられる、実施態様4または実施態様5に記載の製剤。
実施態様7. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図2Bと実質的に一致する、粉末X線回折パターンで特徴付けられる、実施態様4~6のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様8. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、214±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施態様4~7のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様9. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図3Aと実質的に一致する、示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施態様4~8のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様10. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単斜晶系空間群P21で特徴付けられる、実施態様3~9のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様11. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単位格子寸法:a=約9.2Å,b=約11.2Å、c=約10.2Å、α=約90°、β=約92°およびγ=約90°を有する、実施態様3~10のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様12. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の約90%より大きいキラル純度を有する、実施態様3~11のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様13. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の約99%より大きいキラル純度を有する、実施態様3~12のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様14. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°および25.9±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、実施態様3に記載の製剤。
実施態様15. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図2Cと実質的に一致する、粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、実施態様14に記載の製剤。
実施態様16. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、215±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施態様14または実施態様15に記載の製剤。
実施態様17. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図3Bと実質的に一致する、示差走査熱量測定サーモグラムを有する、、実施態様14~16のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様18. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、直方晶系の空間群P212121によって特徴付けられる、実施態様14~17のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様19. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単位格子寸法:a=約5.1Å、b=約10.2Å、c=約20.5Å、α=約90°、β=約90°およびγ=約90°を有する、実施態様3、および14~17のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様20. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様21. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様22. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様23. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様24. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様25. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-リンゴ酸である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様26. 製剤が錠剤である、実施態様1~25のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様27. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約50~約80%w/wである、実施態様1~26のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様28. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約60~約80%w/wである、実施態様1~26のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様29. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約70%w/wである、実施態様1~26のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様30. 賦形剤が1つ以上の充填剤である、実施態様1~29のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様31. 充填剤の量が約10~約50%w/wである、実施態様30に記載の製剤。
実施態様32. 充填剤の量が約20~約40%w/wである、実施態様30に記載の製剤。
実施態様33. 充填剤が微結晶セルロース、マンニトールまたはその混合物である、実施態様30~33のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様34. 賦形剤が1つ以上の崩壊剤である、実施態様1~33のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様35. 崩壊剤の量が約0.5~約10%w/wである、実施態様34に記載の製剤。
実施態様36. 崩壊剤の量が約1~約5%w/wである、実施態様35に記載の製剤。
実施態様37. 崩壊剤の量が約2%w/wである、実施態様35に記載の製剤。
実施態様38. 崩壊剤が澱粉グリコール酸ナトリウムである、実施態様37に記載の製剤。
実施態様39. 賦形剤が1つ以上の滑沢剤を含む、実施態様1~38のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様40. 滑沢剤の量が約0.1~約0.5%w/wである、実施態様39に記載の製剤。
実施態様41. 滑沢剤の量が約0.2%w/wである、実施態様39に記載の製剤。
実施態様42. 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、実施態様41に記載の製剤。
実施態様43. コーティング剤をさらに含む、実施態様1~42のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様44. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、実施態様1~29のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様45. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、実施態様1~19のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様46. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、実施態様1~19および45のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様47. 対象に、治療的に効果的な量の実施態様1~46のいずれか1つに記載の製剤を投与することを含む、神経疾患または障害の治療方法。
実施態様48. 神経疾患または障害が統合失調症である、実施態様47に記載の方法。
実施態様49. 神経疾患または障害が、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、妄想性障害、精神病、減衰した精神病症候群、精神障害、精神錯乱、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、行動障害、情動障害、うつ病、双極性障害、大うつ病性障害、気分変調,双極性障害、躁障害、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、REM行動障害、薬物の乱用または依存症、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、アルツハイマー病、動揺および精神病、またはハンチントン舞踏病である、実施態様47に記載の方法。
実施態様50. 統合失調症スペクトラム障害が、統合失調症、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、スキゾイドパーソナリティー障害および統合失調症性パーソナリティー障害から選択される、実施態様49に記載の方法。
実施態様51. 一日に付き約25mg~約100mgの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が対象に投与される、実施態様47~49のいずれか1つに記載の方法。
実施態様52. (4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を得;および
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を塩基と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得る;
ことを含む、製造方法。
実施態様53. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を得;
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を塩基と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得;
(c)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを(R)-マンデル酸と反応させて(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を得;
(d)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を塩基と反応させて(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得る;
ことを含む、製造方法。
本明細書に記載されるこれらの修飾に加えて、様々な発明の修飾は、上記より当業者に明らかであろう。かかる修飾もまた、添付した特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。本明細書中に列挙される文献は、ありとあらゆる特許、特許出願、および刊行物を含め、各々、出典明示により本明細書の一部とされる。
実施態様1. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩および1つ以上の賦形剤を含む製剤であって、ここで(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が、遊離塩基に基づいて、約2~約80%w/wである、製剤。
実施態様2. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が:
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩、および
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-リンゴ酸
から選択される、実施態様1に記載の製剤。
実施態様3. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が結晶性である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様4. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2および25.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、実施態様3に記載の製剤。
実施態様5. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、20.2±0.2°および20.8±0.2°におけるピークをさらに含む、粉末X線回折パターンでさらに特徴付けられる、実施態様4に記載の製剤。
実施態様6. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、17.9±0.2°、24.8±0.2°および27.1±0.2°の2つ以上にて、顕著なピークをさらに含む、粉末X線回折パターンでさらに特徴付けられる、実施態様4または実施態様5に記載の製剤。
実施態様7. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図2Bと実質的に一致する、粉末X線回折パターンで特徴付けられる、実施態様4~6のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様8. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、214±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施態様4~7のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様9. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図3Aと実質的に一致する、示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施態様4~8のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様10. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単斜晶系空間群P21で特徴付けられる、実施態様3~9のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様11. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単位格子寸法:a=約9.2Å,b=約11.2Å、c=約10.2Å、α=約90°、β=約92°およびγ=約90°を有する、実施態様3~10のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様12. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の約90%より大きいキラル純度を有する、実施態様3~11のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様13. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の約99%より大きいキラル純度を有する、実施態様3~12のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様14. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°および25.9±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、実施態様3に記載の製剤。
実施態様15. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図2Cと実質的に一致する、粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、実施態様14に記載の製剤。
実施態様16. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、215±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施態様14または実施態様15に記載の製剤。
実施態様17. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図3Bと実質的に一致する、示差走査熱量測定サーモグラムを有する、、実施態様14~16のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様18. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、直方晶系の空間群P212121によって特徴付けられる、実施態様14~17のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様19. 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単位格子寸法:a=約5.1Å、b=約10.2Å、c=約20.5Å、α=約90°、β=約90°およびγ=約90°を有する、実施態様3、および14~17のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様20. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様21. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様22. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様23. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様24. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様25. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-リンゴ酸である、実施態様2に記載の製剤。
実施態様26. 製剤が錠剤である、実施態様1~25のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様27. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約50~約80%w/wである、実施態様1~26のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様28. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約60~約80%w/wである、実施態様1~26のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様29. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約70%w/wである、実施態様1~26のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様30. 賦形剤が1つ以上の充填剤である、実施態様1~29のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様31. 充填剤の量が約10~約50%w/wである、実施態様30に記載の製剤。
実施態様32. 充填剤の量が約20~約40%w/wである、実施態様30に記載の製剤。
実施態様33. 充填剤が微結晶セルロース、マンニトールまたはその混合物である、実施態様30~33のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様34. 賦形剤が1つ以上の崩壊剤である、実施態様1~33のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様35. 崩壊剤の量が約0.5~約10%w/wである、実施態様34に記載の製剤。
実施態様36. 崩壊剤の量が約1~約5%w/wである、実施態様35に記載の製剤。
実施態様37. 崩壊剤の量が約2%w/wである、実施態様35に記載の製剤。
実施態様38. 崩壊剤が澱粉グリコール酸ナトリウムである、実施態様37に記載の製剤。
実施態様39. 賦形剤が1つ以上の滑沢剤を含む、実施態様1~38のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様40. 滑沢剤の量が約0.1~約0.5%w/wである、実施態様39に記載の製剤。
実施態様41. 滑沢剤の量が約0.2%w/wである、実施態様39に記載の製剤。
実施態様42. 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、実施態様41に記載の製剤。
実施態様43. コーティング剤をさらに含む、実施態様1~42のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様44. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、実施態様1~29のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様45. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、実施態様1~19のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様46. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、実施態様1~19および45のいずれか1つに記載の製剤。
実施態様47. 対象に、治療的に効果的な量の実施態様1~46のいずれか1つに記載の製剤を投与することを含む、神経疾患または障害の治療方法。
実施態様48. 神経疾患または障害が統合失調症である、実施態様47に記載の方法。
実施態様49. 神経疾患または障害が、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、妄想性障害、精神病、減衰した精神病症候群、精神障害、精神錯乱、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、行動障害、情動障害、うつ病、双極性障害、大うつ病性障害、気分変調,双極性障害、躁障害、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、REM行動障害、薬物の乱用または依存症、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、アルツハイマー病、動揺および精神病、またはハンチントン舞踏病である、実施態様47に記載の方法。
実施態様50. 統合失調症スペクトラム障害が、統合失調症、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、スキゾイドパーソナリティー障害および統合失調症性パーソナリティー障害から選択される、実施態様49に記載の方法。
実施態様51. 一日に付き約25mg~約100mgの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が対象に投与される、実施態様47~49のいずれか1つに記載の方法。
実施態様52. (4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を得;および
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を塩基と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得る;
ことを含む、製造方法。
実施態様53. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を得;
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を塩基と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得;
(c)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを(R)-マンデル酸と反応させて(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を得;
(d)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を塩基と反応させて(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得る;
ことを含む、製造方法。
本明細書に記載されるこれらの修飾に加えて、様々な発明の修飾は、上記より当業者に明らかであろう。かかる修飾もまた、添付した特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。本明細書中に列挙される文献は、ありとあらゆる特許、特許出願、および刊行物を含め、各々、出典明示により本明細書の一部とされる。
Claims (53)
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩および1つ以上の賦形剤を含む製剤であって、ここで(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が、遊離塩基に基づいて、約2~約80%w/wである、製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が:
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩、および
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-リンゴ酸
から選択される、請求項1に記載の製剤。 - (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が結晶性である、請求項2に記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2および25.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、請求項3に記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、20.2±0.2°および20.8±0.2°におけるピークをさらに含む、粉末X線回折パターンでさらに特徴付けられる、請求項4に記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、17.9±0.2°、24.8±0.2°および27.1±0.2°の2つ以上にて、顕著なピークをさらに含む、粉末X線回折パターンでさらに特徴付けられる、請求項4または請求項5に記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図2Bと実質的に一致する、粉末X線回折パターンで特徴付けられる、請求項4~6のいずれか1つに記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、214±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項4~7のいずれか1つに記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図3Aと実質的に一致する、示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項4~8のいずれか1つに記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単斜晶系空間群P21で特徴付けられる、請求項3~9のいずれか1つに記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単位格子寸法:a=約9.2Å,b=約11.2Å、c=約10.2Å、α=約90°、β=約92°およびγ=約90°を有する、請求項3~10のいずれか1つに記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の約90%より大きいキラル純度を有する、請求項3~11のいずれか1つに記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の約99%より大きいキラル純度を有する、請求項3~12のいずれか1つに記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°および25.9±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、請求項3に記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図2Cと実質的に一致する、粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項14に記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、215±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項14または請求項15に記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図3Bと実質的に一致する、示差走査熱量測定サーモグラムを有する、、請求項14~16のいずれか1つに記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、直方晶系の空間群P212121によって特徴付けられる、請求項14~17のいずれか1つに記載の製剤。
- 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単位格子寸法:a=約5.1Å、b=約10.2Å、c=約20.5Å、α=約90°、β=約90°およびγ=約90°を有する、請求項3、および14~17のいずれか1つに記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩である、請求項2に記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩である、請求項2に記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩である、請求項2に記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩である、請求項2に記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩である、請求項2に記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-リンゴ酸である、請求項2に記載の製剤。
- 製剤が錠剤である、請求項1~25のいずれか1つに記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約50~約80%w/wである、請求項1~26のいずれか1つに記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約60~約80%w/wである、請求項1~26のいずれか1つに記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約70%w/wである、請求項1~26のいずれか1つに記載の製剤。
- 賦形剤が1つ以上の充填剤である、請求項1~29のいずれか1つに記載の製剤。
- 充填剤の量が約10~約50%w/wである、請求項30に記載の製剤。
- 充填剤の量が約20~約40%w/wである、請求項30に記載の製剤。
- 充填剤が微結晶セルロース、マンニトールまたはその混合物である、請求項30~33のいずれか1つに記載の製剤。
- 賦形剤が1つ以上の崩壊剤である、請求項1~33のいずれか1つに記載の製剤。
- 崩壊剤の量が約0.5~約10%w/wである、請求項34に記載の製剤。
- 崩壊剤の量が約1~約5%w/wである、請求項35に記載の製剤。
- 崩壊剤の量が約2%w/wである、請求項35に記載の製剤。
- 崩壊剤が澱粉グリコール酸ナトリウムである、請求項37に記載の製剤。
- 賦形剤が1つ以上の滑沢剤を含む、請求項1~38のいずれか1つに記載の製剤。
- 滑沢剤の量が約0.1~約0.5%w/wである、請求項39に記載の製剤。
- 滑沢剤の量が約0.2%w/wである、請求項39に記載の製剤。
- 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項41に記載の製剤。
- コーティング剤をさらに含む、請求項1~42のいずれか1つに記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、請求項1~29のいずれか1つに記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、請求項1~19のいずれか1つに記載の製剤。
- (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1~19および45のいずれか1つに記載の製剤。
- 対象に、治療的に効果的な量の請求項1~46のいずれか1つに記載の製剤を投与することを含む、神経疾患または障害の治療方法。
- 神経疾患または障害が統合失調症である、請求項47に記載の方法。
- 神経疾患または障害が、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、妄想性障害、精神病、減衰した精神病症候群、精神障害、精神錯乱、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、行動障害、情動障害、うつ病、双極性障害、大うつ病性障害、気分変調,双極性障害、躁障害、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、REM行動障害、薬物の乱用または依存症、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、アルツハイマー病、動揺および精神病、またはハンチントン舞踏病である、請求項47に記載の方法。
- 統合失調症スペクトラム障害が、統合失調症、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、スキゾイドパーソナリティー障害および統合失調症性パーソナリティー障害から選択される、請求項49に記載の方法。
- 一日に付き約25mg~約100mgの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が対象に投与される、請求項47~49のいずれか1つに記載の方法。
- (4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を得;および
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を塩基と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得る;
ことを含む、製造方法。 - (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を得;
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を塩基と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得;
(c)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを(R)-マンデル酸と反応させて(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を得;
(d)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を塩基と反応させて(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得る;
ことを含む、製造方法。
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