JPWO2007126041A1

JPWO2007126041A1 - ベンゾイソオキサゾール化合物

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Publication number: JPWO2007126041A1
Application number: JP2008513282A
Authority: JP
Inventors: 佐々木　淳; 淳佐々木; 上野　貢嗣; 貢嗣上野; 鈴木　裕一; 裕一鈴木; 進一濱岡; 大輔新明; 良典高橋; 利樹黒川; 数田　雄二; 雄二数田; 博雄小倉; 達人福嶋
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2006-04-28
Filing date: 2007-04-27
Publication date: 2009-09-10
Also published as: EP2017275A1; EP2017275A4; US20090318690A1; WO2007126041A1

Abstract

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか１つは、式−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なって、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示すか、または結合する窒素原子と一緒になって、４もしくは５員の環状基を形成する。）を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の残りの２つは、同一または異なって式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１（式中、ｎは、０または１であり、Ｒ２１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基等を表す。）を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基等を表す。]

Description

本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害およびセロトニン再取り込み阻害作用を有するベンゾイソオキサゾール化合物に関する。

老齢人口が増加する中、アルツハイマー病に代表される老人性痴呆の患者数は増加の一途をたどっており、その治療法や予防法の確立は患者やその家族のみならず、社会経済的な見地からも切望されている。神経伝達物質であるアセチルコリンは学習や記憶、運動機能の制御や気分に関与しており、アルツハイマー病患者では脳内のコリン作動性神経の異常が認められることから（非特許文献１）、コリン作動性神経機能の賦活化を目的にした治療薬の研究開発が進められてきた。その中でアセチルコリンの分解を抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がアルツハイマー病患者の中核症状である認知機能の障害に有効であることが、臨床応用の結果から明らかになっている（非特許文献２）。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はアルツハイマー病以外の認知障害においても有用であるとの報告もある（非特許文献３）。

初期のアルツハイマー病では中核症状だけでなく、周辺症状としてうつ症状を呈する患者が多いことが報告されており、アルツハイマー病患者ではセロトニン作動性神経の機能低下を示唆する報告がある（非特許文献４及び非特許文献５）。うつ症状は認知機能にも影響を与えることから、うつ症状の軽減により認知機能の改善が期待されるとともに、周辺症状の治療を目的にアルツハイマー病患者に抗うつ剤が用いられることがある。うつ症状の改善についてはセロトニン作動性神経を賦活する薬剤が研究されてきたが、セロトニン再取込阻害剤はその治療効果と忍要性の高さから幅広い疾患で処方されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取込阻害作用を併せ持つ化合物は、それぞれの作用によって認知機能の障害の改善とうつ症状の軽減に効果を発揮するだけでなく、両作用の相乗効果により、うつ症状の軽減からくる認知機能の改善も期待される。両作用を併せ持つ化合物は、単なるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤よりも幅広い有効性が期待できるアルツハイマー病治療薬となりうる可能性が考えられる。

ところで、ベンゾイソオキサゾール誘導体がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有することが開示されているが、当該特許文献にはセロトニン再取り込み阻害作用についての、あるいはセロトニン再取り込み阻害作用を示唆する開示はない（特許文献１及び特許文献２）。
ドーパミン及びセロトニン受容体拮抗作用を有するベンゾイソオキサゾール誘導体が開示されているが、当該特許文献にはセロトニン再取り込み阻害作用についての記載あるいはセロトニン再取り込み阻害作用を示唆する記載はない（特許文献３）。
構造は異なるが、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取り込み阻害作用を併せ持つ化合物が報告されている（特許文献４）。

Ｌａｎｃｅｔ，３０８，ｐｐ１４０３（１９７６）Ｄｒｕｇｓ６１，ｐｐ４１−５２（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１１６，ｐｐ１１１−１１６（２００３）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６３，ｐｐ１５７９−１５８５（２００４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．４３，ｐｐ３５９−３６８（１９８４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２７，ｐｐ５７６−５８６（１９９０）国際特許出願公開９２／１７４７５号パンフレット国際特許出願公開９３／０４０６３号パンフレットヨーロッパ公開特許公報０４２８４３７号日本公開特許公報２０００−２１９６７８号

アセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取り込み阻害作用を併せ持つ薬剤は、両作用の効果により、アルツハイマー病の認知機能改善作用と異常行動等の抑制作用との両方を単一の薬剤で示すことができると考えられる。しかしながら、臨床で用いられる前記二重阻害作用を有する薬剤は未だに報告されていない。

本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、新規なベンゾイソオキサゾール化合物が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取り込み阻害作用とを有しており、認知症もしくは認知障害、アルツハイマー病、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン症状を伴う認知症、軽度認知障害、前頭側頭型痴呆、ハンチントン舞踏病、頭部外傷、ダウン症、うつ病もしくはうつ症状を伴う疾患、不安、注意欠陥多動性障害、摂食障害の治療薬または予防薬（特に治療薬）として有用であることを見出し、本発明を完成することができた。即ち、本発明は、＜１＞下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、

｛ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか１つは、式−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なって、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示すか、または結合する窒素原子と一緒になって、４もしくは５員の環状基を形成する。）で表される基である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の残りの２つは、同一または異なって式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０または１であり、Ｒ２１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ２−６アルケニル基、（４）Ｃ２−６アルキニル基、（５）２つのＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、（６）Ｃ３−７シクロアルキル基、（７）Ｃ４−７シクロアルケニル基、（８）１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−イル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基、（９）３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、（１０）Ｃ６−１０アリール基、（１１）フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基または（１２）式−（ＣＨ_２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ_２）ｑ−Ｒ２２（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す。Ｒ２２は、下記Ａ１群から選ばれるいずれかの置換基を表し、該置換基は、Ｂ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。ｐ及びｑは、同一または異なって、０ないし２である。但し、Ｘが−Ｏ−基または−ＮＨＣＯ−基であり、かつｎが１の場合には、ｐは２である。）で表される基を表し、（２）ないし（１１）のＲ２１は、Ａ１群及びＡ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよく、該Ａ１群から選ばれる場合には、該置換基はＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。］で表される基を表し、当該残りの２つが、Ｒ２及びＲ３である場合には、Ｒ２及びＲ３は、結合する炭素原子とともに互いに結合してベンゼン環を形成することができる。
Ｒ４は、（１）Ｃ１−６アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基、（３）Ｃ２−６アルキニル基、（４）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基及びオキサゾリル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基または（５）Ｃ６−１０アリール基である。Ｒ４が（１）Ｃ１−６アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基または（３）Ｃ２−６アルキニル基である場合には、Ｔ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよく、該置換基がホルミル基及び水酸基以外の場合には、該置換基はＵ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基でさらに置換されていてもよい。｝
（Ａ１群）
＜（１）Ｃ３−７シクロアルキル基、（２）Ｃ６−１０アリール基、（３）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチエニル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基、（４）１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、（５）テトラヒドロフリル基、（６）Ｃ３−７シクロアルケニル基＞
（Ａ２群）
＜（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）Ｃ１−６アルコキシ基＞
（Ｂ１群）
＜（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ１−６アルコキシメチル基、（５）１つの水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、（６）Ｃ１−６アルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキル基、（８）１つのＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基＞
（Ｔ１群）
＜（１）Ｃ３−７シクロアルキル基、（２）１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキサニル基、１，４−ジオキサニル基、テトラヒドロフリル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、２−オキソピロリジニル基及び２−オキソピペリジル基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基、（３）Ｃ４−７シクロアルケニル基、（４）１，２−ジヒドロ−２−オキソピラジニル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリミジニル基よりなる群から選ばれるへテロシクロアルケニル基、（５）Ｃ６−１０アリール基、（６）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基及びインドリル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基、（７）ホルミル基、（８）水酸基、（９）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル基＞
（Ｕ１群）
＜（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ１−６アルキル基、（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、（６）Ｃ１−６アルコキシメチル基、（７）１つの水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、（８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（９）Ｃ１−６アルコキシ基、（１０）メチレンジオキシ基、（１１）ピリジル基、（１２）Ｃ６−１０アリール基、（１３）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、（１４）Ｃ２−６アルキニル基、（１５）Ｃ２−６アルケニル基、（１６）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１７）１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基＞
＜２＞Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか一つが、式−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、ｍは、１であり、Ｒ１１及びＲ１２は、＜１＞記載の定義と同意義を示す。］で表される基である、＜１＞に記載の化合物またはその塩、
＜３＞Ｒ１が、式−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、ｍは、１であり、Ｒ１１及びＲ１２は、＜１＞記載の定義と同意義を示す。］で表される基であり、Ｒ２及びＲ３が、同一または異なって、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、Ｒ２１及びｎは、＜１＞または＜２＞記載の定義と同意義を示す。］で表される基であるか、または、Ｒ２及びＲ３が、結合する炭素原子とともに互いに結合してベンゼン環を形成する、＜２＞に記載の化合物またはその塩、
＜４＞Ｒ１が、式−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、ｍは、１であり、Ｒ１１及びＲ１２は、＜１＞記載の定義と同意義を示す。］で表される基であり、Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、Ｒ２１及びｎは、＜１＞記載の定義と同意義を示す。］で表される基であり、Ｒ３が、水素原子である、＜１＞に記載の化合物またはその塩、
＜５＞Ｒ１が、式−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、ｍは、１であり、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なって、（１）水素原子、（２）メチル基または（３）エチル基を表す。］で表される基である、＜４＞に記載の化合物またはその塩、
＜６＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、（１）Ｃ１−６アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基または（３）Ｃ２−６アルキニル基を表し、Ｒ２１は、＜１＞に記載のＡ１群及びＡ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよく、該Ａ１群から選ばれる場合には、該置換基は、＜１＞記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩。
＜７＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒ２１は、＜１＞に記載のＡ１群及びＡ２群から選ばれる１つないし３つの置換基で置換されていてもよく、該Ａ１群から選ばれる場合には、該置換基は、＜１＞記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩、
＜８＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、式−（ＣＨ_２）ｔ−Ｒ２３（ここにおいて、ｔは、1ないし２であり、Ｒ２３は、（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチエニル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基、（３）Ｃ３−７シクロアルキル基または（４）Ｃ３−７シクロアルケニル基を表し、Ｒ２３は、＜１＞記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩、
＜９＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、式−（ＣＨ_２）ｔ−Ｒ２３（ここにおいて、ｔは、１または２であり、Ｒ２３は、（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチエニル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基または（３）Ｃ３−７シクロアルキル基を表し、Ｒ２３は、＜１＞記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩、
＜１０＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、式−（ＣＨ_２）ｔ−Ｒ２３（ここにおいて、ｔは、１または２であり、Ｒ２３は、（１）フェニル基、（２）ピリジル基、（３）フリル基、（４）チエニル基、（５）シクロプロピル基または（６）シクロヘキシル基を表し、Ｒ２３は、＜１＞記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩。
＜１１＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、式−（ＣＨ_２）ｔ−Ｒ２３（ここにおいて、ｔは、１または２であり、Ｒ２３は、（１）フェニル基または（２）シクロプロピル基を表し、Ｒ２３は、＜１＞記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩、
＜１２＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０であり、Ｒ２１は、１つないし３つのシアノ基もしくは／及びハロゲン原子で置換されていてもよい、（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基、（３）１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−イル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基または（４）３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基を表す。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩、
＜１３＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０であり、Ｒ２１は、１つないし３つのシアノ基もしくは／及びハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表す。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩、
＜１４＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０であり、Ｒ２１は、１つないし３つのシアノ基もしくは／及びハロゲン原子で置換されていてもよい、（１）ピリジル基、（２）チエニル基または（３）フリル基を表す。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩、
＜１５＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０であり、Ｒ２１は、（１）モルホリノ基または（２）ピペリジノ基を表す。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩、
＜１６＞Ｒ４が、下記Ｔ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されており、該Ｔ２群から選ばれる置換基は、下記Ｕ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい、（１）Ｃ１−６アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基または（３）Ｃ２−６アルキニル基を表す、＜４＞、＜５＞、＜６＞または＜１２＞に記載の化合物またはその塩
（Ｔ２群）
＜（１）Ｃ３−７シクロアルキル基、（２）１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキサニル基、１，４−ジオキサニル基、テトラヒドロフリル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、２−オキソピロリジニル基及び２−オキソピペリジル基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基、（３）Ｃ４−７シクロアルケニル基、（４）１，２−ジヒドロ−２−オキソピラジニル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリミジニル基よりなる群から選ばれるへテロシクロアルケニル基、（５）Ｃ６−１０アリール基、（６）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基及びインドリル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基、（７）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル基＞
（Ｕ２群）
＜（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ１−６アルキル基、（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、（６）Ｃ１−６アルコキシメチル基、（７）１つの水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、（８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（９）Ｃ１−６アルコキシ基、（１０）メチレンジオキシ基、（１１）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、（１２）Ｃ２−６アルキニル基、（１３）Ｃ２−６アルケニル基、（１４）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１５）１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基＞、
＜１７＞Ｒ４が、＜１６＞記載のＴ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されており、該Ｔ２群から選ばれる置換基は、＜１６＞記載のＵ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す、＜４＞、＜５＞、＜６＞または＜１２＞に記載の化合物またはその塩、
＜１８＞Ｒ４が、式−（ＣＨ_２）ｕ−Ｒ４１［式中、ｕは、１ないし３であり、Ｒ４１は、＜１６＞記載のＴ２群から選ばれる置換基であり、該Ｔ２群から選ばれる置換基は、＜１６＞記載のＵ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。］で表される基である、＜４＞、＜５＞、＜６＞または＜１２＞に記載の化合物またはその塩、
＜１９＞Ｒ４が、式−（ＣＨ_２）ｕ−Ｒ４１［式中、ｕは、１であり、Ｒ４１は、＜１６＞記載のＴ２群から選ばれる置換基であり、該Ｔ２群から選ばれる置換基は、＜１６＞記載のＵ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。］で表される基である、＜４＞、＜５＞、＜６＞または＜１２＞に記載の化合物またはその塩、
＜２０＞Ｒ４が、式−（ＣＨ_２）ｕ−Ｒ４１［式中、ｕは、１であり、Ｒ４１は、＜１６＞記載のＵ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい、（１）シクロペンチル基、（２）１，３−ジオキソラニル基、（３）フェニル基、（４）ピリジル基または（５）チエニル基を表す。］で表される基である、＜４＞、＜５＞、＜６＞または＜１２＞に記載の化合物またはその塩、
＜２１＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、式−（ＣＨ_２）ｔ−Ｒ２３（ここにおいて、ｔは、１または２であり、Ｒ２３は、（１）フェニル基または（２）シクロプロピル基を表し、Ｒ２３は、＜１＞記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。］で表される基であり、
Ｒ４が、式−（ＣＨ_２）ｕ−Ｒ４１［式中、ｕは、１であり、Ｒ４１は、＜１６＞記載のＵ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい、（１）シクロペンチル基、（２）１，３−ジオキソラニル基、（３）フェニル基、（４）ピリジル基または（５）チエニル基を表す。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩、
＜２２＞Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０であり、Ｒ２１は、１つないし３つのシアノ基もしくは／及びハロゲン原子で置換されていてもよい、（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基なる群から選ばれるへテロアリール基、（３）１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−イル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基または（４）３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基を表す。］で表される基であり、
Ｒ４が、式−（ＣＨ_２）ｕ−Ｒ４１［式中、ｕは、１であり、Ｒ４１は、下記Ｕ３群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい、（１）シクロペンチル基、（２）１，３−ジオキソラニル基、（３）フェニル基、（４）ピリジル基または（５）チエニル基を表す。］で表される基である、＜４＞または＜５＞に記載の化合物またはその塩、
（Ｕ３群）
＜（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）１つの水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基＞
＜２３＞（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミン、（２）５−｛４−｛２−［７−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル｝メチルアミン、（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（６）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル、（７）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル、（８）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（９）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１０）｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノール、（１１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（１２）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１３）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（１５）５−｛４−｛２−［９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１６）５−｛４−｛２−［９−（Ｎ−メチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１７）Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン及び（１８）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンよりなる群から選ばれる化合物またはその塩、
＜２４＞＜１＞ないし＜２３＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、認知症または認知障害の治療薬。
＜２５＞＜１＞ないし＜２３＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、うつ病もしくはうつ症状を伴う疾患、不安、注意欠陥多動性障害または摂食障害の治療薬。
＜２６＞認知症または認知障害が、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭部外傷もしくはダウン症候群に随伴する認知障害またはアルツハイマー病、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害もしくは前頭側頭型痴呆である、＜２３＞記載の治療薬。
＜２７＞認知症または認知障害が、アルツハイマー病もしくは脳血管性認知症である、＜２４＞記載の治療薬。
＜２８＞＜１＞ないし＜２３＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、医薬組成物。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取込阻害作用とを併せ持つため、認知症、認知障害、うつ病またはうつ症状を伴う疾患に有用であり、特にアルツハイマー病の治療薬として有用である。

本明細書において、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（Ｉ）が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明に係る化合物（Ｉ）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。

以下に、本明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（イソプロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（イソブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓｅｃ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし７個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ３−７へテロシクロアルキル基」とは、前記定義中の「Ｃ３−７シクロアルキル基」の環を構成する原子中に１〜３個のヘテロ原子を含有し、環中にカルボニル基を１〜２個含んでいてもよい単環式である環式基を意味し、具体例としては、例えばテトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、２−オキソピロリジニル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１または２個含んでいる、炭素数２〜６個の有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビニル基（エテニル基）、３−メチル−２−ブテニル基、アリル基（２−プロペニル基）、１−プロペニル基、イソプロペニル基（１−メチルビニル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ペンタジエニル基、１，４−ヘキサジエニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１または２個有する、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１，３−ペンタンジイニル基、１，４−ヘキサジイニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ４−７シクロアルケニル基」とは、炭素数が４ないし７個で、環中に１または２個の二重結合を含む、単環の脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキサジエニル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ４−７へテロシクロアルケニル基」とは、前記定義中の、「Ｃ４−７シクロアルケニル基」の環を構成する原子中に１〜３個のへテロ原子を含有し、環中にカルボニル基を１〜３個含んでいてもよい、単環式である環式基を意味し、具体例としては、例えば１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソピラジニル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６ないし１０個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、例えばフェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基、２−ナフチル基）等が挙げられる。

本明細書において、「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１０であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシメチル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したメチル基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、１−ブチルチオ基、１−ペンチルチオ基等が挙げられる。

本明細書において、「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは水酸基で置換された前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であることを意味し、具体例としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシイミノ基であることを意味し、具体例としては、例えば、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基等が挙げられる。

本明細書において、「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子上の水素原子が前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」で置換されたカルバモイル基であることを意味し、具体例としては、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基等が挙げられる。

本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

本明細書において、「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。

本明細書において、「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、または酸性アミノ酸塩などがあげられる。無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

本明細書において、「認知症」とは、例えばアルツハイマー病、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、前頭側頭型痴呆等が挙げられる。アルツハイマー病の患者では中核症状である認知障害が認められる以外に、周辺症状として様々な精神症状や行動障害、例えば自発性低下、うつ症状、不安、焦燥、興奮、攻撃行動、幻覚、妄想、徘徊、せん妄、睡眠障害、不潔行為、尿失禁などの症状を伴うことがあるが、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその塩を含有する医薬は、これらの周辺症状の治療薬でもある。

本明細書において、「認知障害」とは、その原因により種々に分類され、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、レビー小体型認知症、脳血管障害、脳卒中、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、てんかん、脳腫瘍、脳障害、多発性硬化症、ダウン症、レット症候群、進行性核上性麻痺、前頭葉症候群、前頭葉側頭葉変性症、統合失調症、胎児期アルコール症候群、コルサコフ症候群、低酸素脳症、冠動脈バイパス移植手術、化学療法、放射線治療、放射線被爆、電気ショック療法、心肺停止後の心肺機能蘇生、糖尿病、閉経、高コレステロール、頭部外傷、脊髄損傷に起因して見られる障害を意味する。また、「認知障害」には軽度認知障害や加齢に関連した認知障害も含まれる。

本明細書において、「うつ症状を伴う疾患」には、大うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、再発性うつ病、気分変調性障害、神経症性うつ病、アルツハイマー病、脳血管性認知症、物質誘発性気分障害（アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、アヘン様物質、フェンサイクリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬もしくはその他の物質によって誘発される）、統合失調症、適応障害が含まれ、精神病性、非定型、緊張病性、メランコリー型もしくは出産後の発症などの特徴を伴うことがある。本明細書において、「不安」には、不安症、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害が含まれる。

本明細書において、下式（Ａ）で表した炭素−炭素二重結合はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体のどちらか片方または両異性体の混合物であることを示す。また、上式（Ｂ）で表した炭素−炭素二重結合はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体の混合物を示す。

本発明に係る化学式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載した方法に従って製造することができる。化合物（Ｉ）は、製法１ないし製法１８を単独で、または製法1ないし製法１８の工程を適宜組み合わせて、製造することができる。

［製法１］

［式中、Ａ（１−１）基はＲ２１基を示す。Ａ（１−４）’基はＲ４基を示す。工程［１−１０］を行わない場合には、Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。工程［１−１０］を行う場合には、Ａ（１−４）基は脱保護によってＲ４基に変換される官能基を示す。Ａ（１−２）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。工程［１−１１］を行わない場合には、Ａ（１−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。工程［１−１１］を行う場合には、Ａ（１−３）基は脱保護可能なアミノ基の保護基を示す。Ｐ（１−１）基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示す。Ｐ（１−２）基は脱保護可能なフェノール性水酸基保護基を示す。Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。Ｘ（１−５）基およびＸ（１−６）基は脱離基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法１］は、化合物（１−１）を出発物質として、［工程１−１］〜［工程１−９］、または［工程１−１］〜［工程１−１０］、または［工程１−１］〜［工程１−９］および［工程１−１１］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（１−１１）、式（１−１２）もしくは式（１−１３）で表される化合物である。化合物（１−１）は公知であり、市販化合物から公知の方法で合成することができ、合成法としては例えば、ＫＵＭＢＨＡＲＥ，Ｒ．Ｍ．；ＲＡＶＩＮＤＲＡ，Ｍ，；ＩｎｇｌｅＶ．Ｎ．；ＡｓｉａｎＪ．Ｃｈｅｍ．，２０００，１２（４），１３１７．、ＢｈａｔＡ．Ｒ．；Ｇｕｒｕｓｗａｍｙ，; Ｍ．Ｎ．；ＩｎｄｉａｎＪ. Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９８７，４９（１），５．等の方法を挙げることができる。さらに、化合物（１−１）は実施例中の製造例記載の方法を用いて製造することもできる。

［工程１−１］
［工程１−１］は、化合物（１−１）からヒドロキシメチル化により化合物（１−２）を得る工程である。本工程における反応は、６−ヒドロキシイソオキサゾール誘導体とホルムアルデヒドから、フェノールのヒドロキシメチル化で通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。フェノール等のヒドロキシメチル化の例として、例えば、ＤＨＡＷＡＮ，Ｂ．；ＧＵＴＳＣＨＥ，Ｃ．Ｄ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，Ｐ．１５３６．、ＭＡＳＳＹ，Ｄ．Ｊ．Ｒ．；ＭＣＫＩＬＬＯＰ，Ａ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９．、ＳＡＩＭＯＴＯ，Ｈ．；ＹＯＳＨＩＤＡ，Ｋ．；ＭＵＲＡＫＡＭＩ，Ｔ．；ＭＯＲＩＭＯＴＯ，Ｍ．；ＳＡＳＨＩＷＡ，Ｈ．；ＳＨＩＧＥＭＡＳＡ，Ｙ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１（２０），６７６８．等の文献記載の方法を挙げることができる。本工程で用いるホルムアルデヒドは、好ましくは、ホルマリン（ホルムアルデヒド水溶液）を用いる。本工程の溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、水と、テトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒との混合溶媒、または水を用いることができ、好ましくは水を用いる。本工程の反応温度は、通常０℃〜１００℃であり、より好ましくは室温〜１００℃である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜６時間である。

［工程１−２］
［工程１−２］は化合物（１−２）の二つの水酸基を同一又は異なった保護基で保護することにより化合物（１−３）を得る工程である。本工程におけるフェノール性水酸基の保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２４６−２９２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。また、アルコール性水酸基の保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．１７−２４５．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができ、さらに、実施例中の製造例記載の方法を用いて製造することもできる。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基等を挙げることができ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を用いる。例えば保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合には、保護基導入はｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン等のシリル化試薬とイミダゾール等の塩基との組み合わせで行う。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒を用いることができる。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合には本工程の反応温度は、通常０℃〜５０℃であり、より好ましくは０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１−３］
［工程１−３］は化合物（１−３）と化合物（１−４）を、塩基を用いて縮合させることにより化合物（１−５）を得る工程である。化合物（１−４）については、市販化合物から当業者に公知の方法で製造することができ、さらに、実施例中の製造例記載の方法を用いて製造することもできる。公知の方法として、例えば、ＶＩＬＬＡＬＯＢＯＳ，Ａ．；ＢＵＴＬＥＲ，Ｔ．Ｗ．；ＣＨＡＰＩＮ，Ｄ．Ｓ．；ＣＨＥＮ，Ｙ．Ｌ．；ＤＥＭＡＴＴＯＳ，Ｓ．Ｂ．；ＩＶＥＳ，Ｊ．Ｌ．；ＪＯＮＥＳ，Ｓ．Ｂ．；ＬＩＳＴＯＮ，Ｄ．Ｒ．；ＮＡＧＥＬ，Ａ．Ａ．；ＮＡＳＯＮ，Ｄ．Ｍ．；ＮＩＥＬＳＥＮ，Ｊ．Ａ．；ＲＡＭＩＲＥＺ，Ａ．Ｄ．；ＳＨＡＬＡＢＹ，Ｉ．Ａ．；ＷＨＩＴＥ，Ｗ．Ｆ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８（１５），２８０２．を挙げることができる。化合物（１−４）の脱離基（Ｘ（１−５））としてはメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート等のスルホン酸エステル、クロリド、ブロミドおよびヨージド等のハロゲンを挙げることができるが、好ましくはヨージドである。塩基を用いた、化合物（１−３）と化合物（１−４）との縮合反応は、以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。本工程では、添加剤としてヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等を加えることにより、収率向上、反応時間短縮等の好ましい結果を与えることがある。公知の方法として、例えば、ＯＬＩＶＥＲ，Ｊ．Ｅ．；ＷＡＴＥＲＳ，Ｒ．Ｍ．；ＬＵＳＢＹＷ．Ｒ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４（２０），４９７０．、ＶＩＬＬＡＬＯＢＯＳ，Ａ．；ＢＵＴＬＥＲ，Ｔ．Ｗ．；ＣＨＡＰＩＮ，Ｄ．Ｓ．；ＣＨＥＮ，Ｙ．Ｌ．；ＤＥＭＡＴＴＯＳ，Ｓ．Ｂ．；ＩＶＥＳ，Ｊ．Ｌ．；ＪＯＮＥＳ，Ｓ．Ｂ．；ＬＩＳＴＯＮ，Ｄ．Ｒ．；ＮＡＧＥＬ，Ａ．Ａ．；ＮＡＳＯＮ，Ｄ．Ｍ．；ＮＩＥＬＳＥＮ，Ｊ．Ａ．；ＲＡＭＩＲＥＺ，Ａ．Ｄ．；ＳＨＡＬＡＢＹ，Ｉ．Ａ．；ＷＨＩＴＥ，Ｗ．Ｆ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８（１５），２８０２．等の文献記載の条件を挙げることができる。

本工程で用いる塩基は、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウムもしくはｓｅｃ−ブチルリチウム等の強塩基を挙げることができるが、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを用いる。例えば本工程で用いるアミノ基保護基（Ｐ（１−４）基）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のカルバマート基を挙げることができるが、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフランを挙げることができる。本工程の反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程の反応温度は、通常−１００℃〜室温であり、好ましくは−７８℃〜−６０℃である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１−４］
［工程１−４］は化合物（１−５）の選択的な脱保護で化合物（１−６）を得る工程である。フェノール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２４６−２９２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができ、また、アルコール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．１７−２４５．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、アミノ基保護基（Ｐ（１−４）基）が反応しない脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくはアミノ基保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、二つの水酸基の保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基を用いる。この組み合わせでの水酸基保護基の選択的脱保護条件としては、ふっ化テトラブチルアンモニウム、ふっ化カリウム、ふっ化ピリジニウム等のふっ化水素酸塩、もしくは酢酸を用いる条件を挙げることができる。アミノ基、水酸基の保護基が上記組み合わせの場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等を挙げることができる。アミノ基、水酸基の保護基が上記組み合わせの場合には、本工程の反応温度は、通常０℃〜５０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．２５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１−５］
［工程１−５］は化合物（１−６）のフェノール性水酸基のアルキル化により化合物（１−７）を得る工程である。アルコール性水酸基の共存下で、フェノール性水酸基のアルキル化は弱塩基を用い、通常用いられている条件と同様の条件（例えばＳＨＥＮ，Ｘ．；ＶＡＮＨＥＩＮＩＮＧＥＮ，Ａ．；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，７０（６），１７５４−１７６１．、ＭＡＳＣＩ，Ｂ．；ＳＡＣＣＨＥＯ，Ｓ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９（４６），１０７３９−１０７４８．、ＡＮＥＬＬＩ，Ｐ．−Ｌ．；ＡＳＡＫＡＷＡ，Ｍ．；ＡＳＨＴＯＮ，Ｐ．Ｒ．；ＢＲＯＷＮ，Ｇ．Ｒ．；ＨＡＹＥＳ，Ｗ．；ＫＯＣＩＡＮ，Ｏ．；ＲＯＤＲＩＧＵＥＺＰＡＳＴＯＲ，Ｓ．；ＳＴＯＤＤＡＲＴ，Ｊ．Ｆ．；ＴＯＬＬＥＹ，Ｍ．Ｓ．；ＷＨＩＴＥ，Ａ．Ｊ．Ｐ．；ＷＩＬＬＩＡＭＳ，Ｄ．Ｊ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，（２４），２５４１−２５４５．ＢＲＩＮＧＭＡＮＮ，Ｇ．；ＳＡＥＢ，Ｗ．；ＲＵＥＢＥＮＡＣＫＥＲ，Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５（２），４２３−４３２．等の文献記載の条件）で行うことができる。

本工程で用いる塩基は、アルコール性水酸基が反応しないものであれば特に限定されないが、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩を用いる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常０℃〜１２０℃であり、好ましくは０℃〜８０℃である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［工程１−６］
［工程１−６］は化合物（１−７）のアミノ基の脱保護で化合物（１−８）を得る工程である。アミノ基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．４９４−６５３．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。例えば、Ｐ（１−４）基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、塩化水素（気体もしくはその溶液）等のハロゲン化水素、トリフルオロ酢酸等のハロゲノ酢酸、またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸を用いて脱保護し、化合物（１−８）を得ることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば本工程で脱保護する保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、メタノール、エタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等、およびこれらの溶媒の混合物を挙げることができる。例えば本工程で脱保護する保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、本工程の反応温度は、通常０℃〜４０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１−７］
［工程１−７］は化合物（１−８）の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（１−９）を得る工程である。本工程はアルキル化もしくは還元的アミノ化等の反応を用いる。

本工程がアルキル化の場合には、化合物（１−８）と脱離基を有する化合物との塩基の存在下での反応を用いる。脱離基を有する化合物は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、本工程の反応は実施例記載の方法で行うこともできる。本工程は、以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、ＩＳＨＩＨＡＲＡ，Ｙ．；ＫＩＹＯＴＡ，Ｙ．；ＧＯＴＯ，Ｇ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８（１１），３０２４．、ＤＵＴＴＡ，Ａ．Ｋ．；ＭＥＬＴＺＥＲ，Ｐ．Ｃ．；ＭＡＤＲＡＳ，Ｂ．Ｋ．；Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９３，３（４），２０９．を挙げることができる。本工程がアルキル化の場合には、本工程で用いる塩基は特に限定されないが、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を挙げることができる。本工程で用いる脱離基を有する化合物としては、クロリド、ブロミド、ヨージド等のハロゲン化物、メタンスルホナートもしくはｐ−トルエンスルホナート等のスルホン酸エステルを挙げることができる。本工程で用いる脱離基を有する化合物は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中に記載された方法を用いて製造することもできる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、１−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常−１０℃〜溶媒還流温度であり、好ましくは０℃〜１２０℃である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

本工程が還元的アミノ化の場合は、化合物（１−８）と、アルデヒドもしくはケトンとを用い、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。アルデヒドまたはケトンは市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程の還元反応は、特に限定されないが、例えばボラン錯体（ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）、または水素化ほう素錯体化合物等の還元剤による還元的アミノ化反応を挙げることができる。好ましくは水素化ほう素錯体化合物を用いた還元的アミノ化反応を用いる。水素化ほう素錯体化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えば、ＢＡＸＴＥＲ，Ｅ．Ｗ．；ＲＥＩＴＺ，Ａ．Ｂ．；ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，５９，１（２００２）．、ＥＭＥＲＳＯＮ，Ｗ．Ｓ．；ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，４，１７４（１９４８）．、ＬＡＮＥ，Ｃ．Ｆ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７５，１３５．、ＣＴＯＷＥＬＬ，Ｊ．Ｃ．；ＰＥＤＥＧＩＭＡＳ，Ｓ．Ｊ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，１２７．、ＡＢＤＥＬ−ＭＡＧＩＤ，Ａ．Ｆ．；ＣＡＲＳＯＮ，Ｋ．Ｇ．；ＨＡＲＲＩＳ，Ｂ．Ｄ．；ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｃ．Ａ．；ＳＨＡＨ，Ｒ．Ｄ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，１９９６，３８４.等の文献記載の方法を挙げることができる。水素化ほう素錯体化合物として、例えば、水素化ほう素ナトリウム、シアン化水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム等を用いることができる。還元剤として水素化ほう素錯体化合物を用いる場合、溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。本工程の反応温度は、通常０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１−８］
［工程１−８］は化合物（１−９）のアルコール性水酸基を脱離基に変換して化合物（１−１０）を得る工程である。化合物（１−１０）の脱離基（Ｘ（１−６）基）はメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート等のスルホン酸エステル、クロリド、ブロミドおよびヨージド等のハロゲンを挙げることができる。本工程は以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、ＡＬＴＡＭＵＲＡ，Ｍ．；ＰＥＲＲＯＴＴＡ，Ｅ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８（１），２７２．、ＧＭＥＩＮＥＲ，Ｐ．；ＳＯＭＭＥＲ，Ｊ．；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）１９９０，３２３（１２），９９１．等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる脱離基がメタンスルホナートの場合には、本工程は、塩基共存下で、化合物（１−９）とメタンスルホニルクロリド等との反応で行う。例えば、本工程で用いる脱離基がメタンスルホナートの場合には、本工程で用いる塩基は特に限定されないが、例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を挙げることができ、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンを用いる。例えば、本工程で用いる脱離基がメタンスルホナートの場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる脱離基がメタンスルホナートの場合には、本工程の反応温度は、通常−１０℃〜５０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。例えば、本工程で用いる脱離基がメタンスルホナートの場合には、本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜１２時間であり、好ましくは０．５〜６時間である。

［工程１−９］
［工程１−９］は化合物（１−１０）の脱離基を一級もしくは二級アミンと反応させて化合物（１−１１）を得る工程である。本工程で用いる一級もしくは二級アミンは市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程は、化合物（１−１０）の二倍以上の当量の一級もしくは二級アミンを用いる。または、本工程で用いる一級もしくは二級アミンの当量を１当量の小過剰量とし、本工程で用いるアミン以外の塩基を用いて反応してもよい。本工程は以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、ＭＥＬＬＯＮＩ，Ｐ．；ＤＥＬＬＡＴＯＲＲＥ，Ａ．；ＭＥＲＯＮＩ，Ｍ．；ＡＭＢＲＯＳＩＮＩ，Ａ．；ＲＯＳＳＩ，Ａ．Ｃ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，１８３．、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｗ．Ｋ．；Ｖｅｙｓｏｇｌｕ，Ｔ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，６６５．、ＪＡＲＯＣＨ，Ｓ．；ＲＥＨＷＩＮＫＥＬ，Ｈ．；ＨＯＥＬＳＣＨＥＲ，Ｐ．；ＳＵＥＬＺＬＥ，Ｄ．；ＢＵＲＴＯＮ，Ｇ．；ＨＩＬＬＭＡＮＮ，Ｍ．；ＭＣＤＯＮＡＬＤ，Ｆ．Ｍ．；ＭＩＫＬＡＵＴＺ，Ｈ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４（３），７４３．を挙げることができる。

一級もしくは二級アミン以外に本工程で用いることができる塩基は特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常０℃〜１２０℃であり、好ましくは室温〜１２０℃である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。また、本工程の反応では、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、またはよう化テトラブチルアンモニウム等のアンモニウム塩を加えて反応を行うことができ、反応時間短縮、収率向上等の良好な結果を得られることがある。また、密閉耐圧容器の使用が反応時間短縮、収率向上等の良好な結果を与えることがある。

［工程１−１０］
［工程１−１０］は所望により行う工程であり、化合物（１−１１）のＡ（１−４）基を脱保護してＡ（１−４）’基に変換し、化合物（１−１２）を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。

［工程１−１１］
［工程１−１１］は化合物（１−１１）のＡ（１−３）基がアミノ基保護基の場合、所望により行う工程であり、化合物（１−１１）を脱保護して化合物（１−１３）を得る工程である。本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば２，４−ジメトキシベンジル基を挙げることができる。本工程は、一般的に用いられる条件（例えば、保護基が２，４−ジメトキシベンジル基の場合には、ＮＵＳＳＢＡＵＭＥＲ，Ｐ．；ＢＡＵＭＡＮＮ，Ｋ．；ＤＥＣＨＡＴ，Ｔ．；ＨＡＲＡＳＥＫ，Ｍ．；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９１，４７（２６），４５９１．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で脱保護する保護基が２，４−ジメトキシベンジル基の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば塩化メチレン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［製法２］

［式中、Ａ（１−１）基はＲ２１基を示す。Ａ（１−２）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。工程［２−６］を行わない場合には、Ａ（１−３）基は、Ｒ１１基またはＲ１２基を示す。工程［２−６］を行う場合には、Ａ（１−３）基は脱保護可能なアミノ基の保護基を示す。Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。Ｘ（１−６）基は脱離基を示す。工程［２−５］を行わない場合には、Ａ（２−４）基はＲ４基を示す。工程［２−５］を行う場合には、Ａ（２−４）基は化学修飾によってＲ４基に変換される官能基を示す。Ａ（２−４）’基は、Ｒ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法２］は、［製法１］で得られる化合物（１−７）を出発物質として、［工程２−１］〜［工程２−４］、または［工程２−１］〜［工程２−５］、または［工程２−１］〜［工程２−４］および［工程２−６］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（２−４）、式（２−５）もしくは式（２−６）で示される化合物である。

［工程２−１］
［工程２−１］は、化合物（１−７）を用い、前記［工程１−８］記載の方法により、化合物（２−１）を製造する工程である。

［工程２−２］
［工程２−２］は、化合物（２−１）を用い、前記［工程１−９］記載の方法により、化合物（２−２）を製造する工程である。

［工程２−３］
［工程２−３］は、化合物（２−２）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（２−３）を製造する工程である。

［工程２−４］
［工程２−４］は、化合物（２−３）の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（２−４）を得る工程である。本工程はＮ−アルキル化、還元的アミノ化、遷移金属錯体等を触媒とするカップリング、または芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）等の反応を用いる。

本工程がアルキル化または還元的アミノ化の場合は、［工程１−７］記載の方法により行うことができる。

本工程が遷移金属錯体等を触媒とするカップリングの場合は、化合物（２−３）および、ハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体を用い、通常用いられている条件と同様の条件（例えば、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ， “ＰａｌｌａｄｉｕｍＲｅａｇｅｎｔｓａｎｄＣａｔａｌｙｓｔｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９５）．、ＫＷＯＮＧ，Ｆ．Ｙ．；ＫＬＡＰＡＲＳ，Ａ．；ＢＵＣＨＷＡＬＤ，Ｓ．Ｌ．；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４（４），５８１．等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いるハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程で用いる遷移金属錯体としては、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、銅−ジオールリガンド錯体等を挙げることができる。さらに本反応は良好な結果（反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、リン配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等）を添加してもよい。本工程の反応は、遷移金属錯体としてパラジウム錯体を用いる場合には、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば遷移金属錯体としてパラジウム錯体を用いる場合には、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，４-ジオキサン、トルエン、キシレン等を用いることができ、また、銅−ジオール錯体を用いる場合には、２-プロパノール等を用いることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜７２時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

本工程が芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）の場合は、化合物（２−３）とハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体とを用い、塩基共存下、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。本工程で用いるハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程で用いる芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）は、一般に用いられる条件（例えば、ＭＩＴＣＨＥＬＬ，Ｌ．Ｈ．；ＢＡＲＶＩＡＮ，Ｎ．Ｃ．；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２００４，４５（２９），５６６９．、ＭＡＲＳＨ，Ｇ．；ＳＴＥＮＵＴＺ，Ｒ．；ＢＥＲＧＭＡＮ，Ａ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，（１４），２５６６．等の文献記載の方法）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等を用いることができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ふっ化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ふっ化テトラブチルアンモニウムを用いる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程２−５］
［工程２−５］は所望により行う工程であり、化合物（２−４）を、当業者公知の反応により、Ａ（２−４）基の化学的な修飾でＡ（２−４）’基に変換して化合物（２−５）を得る工程である。本工程で用いる当業者公知の反応としては、（１）アルデヒドまたはケトンの、ヒドロキシルアミン塩と塩基を用いたオキシム化、（２）オキシムを１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いた脱水によるニトリルに変換する反応、ならびに（３）Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）等の文献に記載の各種官能基の保護および脱保護が挙げられるが、これらの反応に限定されるものではない。

［工程２−６］
［工程２−６］は所望により行う工程であり、化合物（２−４）のＡ（１−３）基がアミノ基の保護基の場合、前記［工程１−１１］記載の方法により、化合物（２−６）を製造する工程である。

［製法３］

［式中、Ａ（３−１）基はＲ２１基を示す。Ａ（１―２）基、Ａ（１−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ｐ（１−２）基は脱保護可能なフェノール性水酸基保護基を示し、Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、Ｘ（１−５）基は脱離基を示し、Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法３］は、化合物（１−１）を出発物質として、［工程３−１］〜［工程３−１０］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（３−１０）で表される化合物である。

［工程３−１］
［工程３−１］は、化合物（１−１）のフェノール性水酸基をアリル化して化合物（３−１）を得る工程である。本工程は、塩基の共存下で、アリルブロミド等の脱離基を有するアリル誘導体と化合物（１−１）との反応で行う。本工程の反応条件は、以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。例えば、ＳＡＴＯ，Ｈ．；ＤＡＮ，Ｔ．；ＯＮＵＭＡ，Ｅ．；ＴＡＮＡＫＡ，Ｈ．；ＫＯＧＡ，Ｈ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８（５），１２６６．を挙げることができる。本工程で用いるアリル誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。

本工程で用いる塩基は特に限定されないが、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等を挙げることができるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばアセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを挙げることができる。本工程の反応温度は、通常０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程３−２］
［工程３−２］は、化合物（３−１）を出発物質とし、Ｃｌａｉｓｅｎ転移により、化合物（３−２）を得る工程である。本工程は通常用いられている条件と同様の条件で行うことができるが、例えば、ＮＩＣＨＯＬＳ，Ｄ．Ｅ．；ＳＮＹＤＥＲ，Ｓ．Ｅ．；ＯＢＥＲＬＥＮＤＥＲ，Ｒ．；ＪＯＨＮＳＯＮ，Ｍ，Ｐ．；ＨＵＡＮＧ，Ｘ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４（１），２７６．、ＳＡＴＯ，Ｈ．：ＤＡＮ，Ｔ．；ＯＮＵＭＡ，Ｅ．；ＴＡＮＡＫＡ，Ｈ．；ＡＯＫＩ，Ｂ．；ＫＯＧＡ，Ｈ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９１，３９（７），１７６０．等の文献記載の方法を挙げることができる。

具体的には、化合物（３−１）の溶液を加熱することにより化合物（３−２）を得ることができる。本工程における反応は、無溶媒または、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジクロロベンゼン等の有機溶媒中で行うことができる。本工程の反応温度は、通常、１００℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは１６０〜２１０℃である。本工程の反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。また、本工程の反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応時間の短縮、収率の向上等の良好な結果を得ることがある。

［工程３−３］
［工程３−３］は、化合物（３−２）を出発物質とし、二重結合の異性化により、化合物（３−３）を得る工程である。本工程は、通常用いられている条件（例えばＮＩＣＨＯＬＳ，Ｄ．Ｅ．；ＳＮＹＤＥＲ，Ｓ．Ｅ．；ＯＢＥＲＬＥＮＤＥＲ，Ｒ．；ＪＯＨＮＳＯＮ，Ｍ．Ｐ．；ＨＵＡＮＧ，Ｘ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４（１），２７６．、ＴＨＡＣＨ，Ｌ．Ｎ．；ＨＡＮＨ，Ｄ．−Ｌ．；ＨＩＥＰ，Ｎ．Ｂ．；ＲＡＤＨＡＫＲＩＳＨＮＡ，Ａ．Ｓ．；ＳＩＮＧＨ，Ｂ．Ｂ．；ＬＯＵＰＹ，Ａ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，．１９９３，２３（１０），１３７９．等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、等を挙げることができる。本工程は無溶媒または、ジメチルスルホキシド、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、もしくはこれらの有機溶媒と水との混合物中で行うことができる。用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。本工程の反応温度は、通常室温〜１５０℃であり、好ましくは室温〜１２０℃である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜３０時間であり、好ましくは０．５〜１５時間である。

［工程３−４］
［工程３−４］は、化合物（３−３）のフェノール性水酸基を保護することにより化合物（３−４）を得る工程である。本工程における反応は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２４６−２９２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されないが、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、本工程で保護に用いる保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒を用いることができる。例えば、本工程で保護に用いる保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合には、本工程の反応温度は、通常０℃〜１００℃であり、より好ましくは０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程３−５］
［工程３−５］は化合物（３−４）と化合物（１−４）を、塩基を用いて縮合させ、［工程１−３］記載の方法により化合物（３−５）を得る工程である。

［工程３−６］
［工程３−６］は、化合物（３−５）を出発物質とし、フェノール性水酸基の選択的脱保護により、化合物（３−６）を製造する工程である。フェノール性水酸基の脱保護は、前記［工程１−４］記載の方法により行うことができる。

［工程３−７］
［工程３−７］は、化合物（３−６）を出発物質とし、アルキル化、または芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）により、化合物（３−７）を製造する工程である。

本工程がアルキル化の場合は、化合物（３−６）と脱離基を有する化合物との反応であり、一般に用いられる条件（例えば、ＳＥＨＧＡＬ，Ｒ．Ｋ．；Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，（１２），１２６９．、ＳＴＥＡＬＥＹ，Ｍ．Ａ．；ＳＨＯＮＥ，Ｒ．Ｌ．；ＭＩＹＡＮＯ，Ｍ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，２０（１２），１８６９．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる脱離基を有する化合物は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中に記載された方法を用いて製造することもできる。本工程で用いる脱離基を有する化合物としては、クロリド、ブロミド、ヨージド等のハロゲン化物、メタンスルホナートもしくはｐ−トルエンスルホナート等のスルホン酸エステルをあげることができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常−１０℃〜溶媒還流温度であり、好ましくは０℃〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

本工程が芳香族求核置換の場合には、化合物（３−７）とハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体とを用い、塩基共存下、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。本工程で用いるハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中に記載された方法を用いて製造することもできる。本工程で用いる芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）は、一般に用いられる条件（例えば、ＳＡＷＹＥＲ，Ｊ．Ｓ．；ＳＣＨＭＩＴＴＬＩＮＧ，Ｅ．Ａ．；ＰＡＬＫＯＷＩＴＺ，Ｊ．Ａ．；ＳＭＩＴＨ，Ｗ．Ｊ．Ｉ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３（１８），６３３８．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジメチルスルホキシド等を用いることができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、ふっ化カリウム−アルミナと１８−クラウン−６の組み合わせ等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜１５０℃である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程３−８］
［工程３−８］は、化合物（３−７）を出発物質とし、二重結合を酸化開裂することにより、化合物（３−８）を得る工程である。オレフィンからアルデヒドを得る酸化開裂反応に一般的に用いられている反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。本工程の反応に用いられる酸化開裂反応は、特に限定されないが、例えば、オゾン酸化、四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよい）、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム（酸化剤を併用してもよい）等を用いた酸化開裂反応を挙げることができ、好ましくは四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよい）もしくはオスミウム（ＶＩ）酸カリウム（酸化剤を併用してもよい）を用いる。

また、四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよい）、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム（酸化剤を併用してもよい）、ＡＤ−ｍｉｘ−α、もしくはＡＤ−ｍｉｘ−β等を用いた酸化開裂反応の例として、例えば、ＬＡＩ，Ｇ．；ＡＮＤＥＲＳＯＮ，Ｗ．Ｋ．；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９３，３４（４３），６８４９．等の方法を挙げることができる。オレフィンの四酸化オスミウム等を用いた酸化開裂反応においては、一般的に用いられている反応条件と同様の条件（例えば、前記の文献の条件）で反応を行うことができる。併用する酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、過よう素酸ナトリウム等を挙げることができる。

本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、水と、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン等の有機溶媒との混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。なお、四酸化オスミウムを用いる酸化開裂反応は、四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよい）でオレフィンを１，２−ジオールとして単離したのち、例えば、四酢酸鉛や過よう素酸ナトリウム等の酸化剤によってアルデヒドを得る２段階の反応で行うことも可能である。この２段階で行う反応は、一般的に用いられている反応条件と同様の条件（例えば、ＭＡＳＱＵＥＬＩＮ，Ｔ．；ＨＥＮＧＡＲＴＮＥＲ，Ｕ．；ＳＴＲＥＩＴＨ，Ｊ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５，７８０．、ＢＡＮＦＩＥＬＤ，Ｓ．Ｃ．；ＥＮＧＬＡＮＤ，Ｄ．Ｂ．；ＫＥＲＲ，Ｍ．Ａ．；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３（２１），３３２５．等の記載の条件）で反応を行うことができる。オレフィンから１，２−ジオールへの酸化に併用する酸化剤としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、水と、例えばアセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．２〜４８時間であり、好ましくは０．２〜２４時間である。

さらに、１，２−ジオールをアルデヒドとする際に併用する酸化剤としては、例えば、四酢酸鉛、過よう素酸ナトリウム等を挙げることができる。使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン等の有機溶媒、またはこれら有機溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。

［工程３−９］
［工程３−９］は、化合物（３−８）と、一級もしくは二級アミンとの還元的アミノ化により、化合物（３−９）を得る工程である。本工程は工程［１−７］の還元的アミノ化について記載した方法により行うことができる。

［工程３−１０］
［工程３−１０］は、化合物（３−９）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（３−１０）を製造する工程である。

［工程３−１１］
［工程３−１１］は、化合物（３−１０）の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（３−１１）を得る工程である。本工程はアルキル化、還元的アミノ化等の反応を用いる。本工程のアルキル化および還元的アミノ化は、前記［工程１−７］記載の方法で行うことができる。

［製法４］

［式中、Ａ（１−１）基はＲ２１基を示す。Ａ（１―２）基、Ａ（４−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。［工程４−７］〜［工程４−１０］を行わない場合には、Ａ（１−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。［工程４−７］〜［工程４−１０］を行う場合には、Ａ（１−３）基は水素原子を示す。Ｐ（１−４）基およびＰ（４−３）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。Ｘ（１−５）基は脱離基を示す。Ａ（４−４）’基はＲ４基を示す。［工程４−７］〜［工程４−１０］を行わない場合には、Ａ（４−４）基はＲ４基を示す。［工程４−７］〜［工程４−１０］を行う場合には、Ａ（４−４）基はＲ４基を示し、かつ、該Ｒ４基は［工程４−８］で除去されるハロゲン原子を有する。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法４］は、［製法３］で得られる化合物（３−３）を出発物質として、［工程４−１］〜［工程４−８］または［工程４−１］〜［工程４−１１］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（４−８）もしくは式（４−１１）で表される化合物である。

［工程４−１］
［工程４−１］は、化合物（３−３）を用い、前記［工程１−５］記載の方法により、化合物（４−１）を製造する工程である。

［工程４−２］
［工程４−２］は化合物（４−１）と化合物（１−４）を、塩基を用いて縮合させ、［工程１−３］記載の方法により化合物（４−２）を得る工程である。

［工程４−３］
［工程４−３］は、化合物（４−２）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（４−３）を製造する工程である。

［工程４−４］
［工程４−４］は、化合物（４−３）を用い、遷移金属錯体等を触媒とするカップリング、または芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）等の反応により化合物（４−４）を製造する方法である。本工程で導入されるＡ（２−４）基は置換してもよいアリール基もしくは置換してもよいヘテロアリール基である。本工程が遷移金属錯体等を触媒とするカップリング、または芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）を用いる場合には、前記［工程２−４］に記載の方法により行うことができる。

［工程４−５］
［工程４−５］は、化合物（４−４）を用い、前記［工程３−８］記載の方法により、化合物（４−５）を製造する工程である。

［工程４−６］
［工程４−６］は、化合物（４−５）と、一級もしくは二級アミンとの還元的アミノ化により、化合物（４−６）を得る工程である。本工程は工程［１−７］の還元的アミノ化について記載した方法により行うことができる。

［工程４−７］〜［工程４−１０］は、化合物（４−６）のＡ（４−４）基がハロゲン原子で置換されたヘテロアリール基またはハロゲン原子で置換されたアリール基であり、かつＡ（１−３）基が水素原子の場合に所望により行う工程である。

［工程４−７］
［工程４−７］は、所望により行う工程であり、化合物（４−６）のＡ（１−３）基が水素原子の場合、化合物（４−６）の二級アミノ基を保護し、化合物（４−７）を製造する工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．４９４−６５３．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、保護基導入のための試薬としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと塩基の組み合わせ等を用いることができる。保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には本工程で用いる塩基は特に限定されないが、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常−１０℃〜室温であり、好ましくは０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程４−８］
［工程４−８］は、所望により行う工程であり、化合物（４−７）のＡ（４−４）基がハロゲン化アリール基もしくはハロゲン化ヘテロアリール基の場合に、Ａ（４−４）基を当業者公知の方法により、遷移金属触媒および還元剤を用いた脱ハロゲン化でＡ（４−４）’基に変換し、化合物（４−９）を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ， “ＰａｌｌａｄｉｕｍＲｅａｇｅｎｔｓａｎｄＣａｔａｌｙｓｔｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９５）．等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いる遷移金属触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を挙げることができる。触媒として塩化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム塩を用いる場合には、リン配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等）を添加する。本工程で用いる還元剤としては、蟻酸、蟻酸アンモニウム等の蟻酸塩、蟻酸−トリエチルアミン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程４−９］
［工程４−９］は、所望により行う工程であり、化合物（４−８）のＰ（４−３）基を脱保護し、化合物（４−９）を製造する工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．４９４−６５３．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。例えば、本工程で脱保護する保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、塩化水素（気体もしくはその溶液）等のハロゲン化水素、トリフルオロ酢酸等のハロゲノ酢酸、またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸を用いて脱保護し、化合物（４−９）を得ることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば本工程で脱保護する保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等、またはこれらの溶媒の混合物を挙げることができる。例えば本工程で脱保護する保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、本工程の反応温度は、通常０℃〜４０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である

［工程４−１０］
［工程４−１０］は、所望により行う工程であり、化合物（４−９）の二級アミノ基を三級アミンに変換して、化合物（４−１０）を製造する工程である。本工程はアルキル化、還元的アミノ化等の反応を用い、好ましくは還元的アミノ化を用いる。本工程は前記[工程１−７]のアルキル化および還元的アミノ化について記載した方法により行うことができる。

［製法５］

［式中、Ａ（１−１）基はＲ２１基を示す。Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法５］は、［製法１］で得られる化合物（１−９）を出発物質として、［工程５−１］〜［工程５−２］の二工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（５−２）で表される化合物である。

［工程５−１］
［工程５−１］は、化合物（１−９）のアルコール性水酸基をアジド基に変換して化合物（５−１）を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、ＳＨＵＴＯ，Ｓ．；ＯＮＯ，Ｓ．；ＨＡＳＥ，Ｙ．；ＫＡＭＩＹＡＭＡ，Ｎ．；ＭＡＴＳＵＤＡ，Ａ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７（５），６４１．、ＤＩＧＩＯＶＡＮＮＩ，Ｍ．Ｃ．；ＭＩＳＩＴＩ，Ｄ．；ＶＩＬＬＡＮＩ，Ｃ．；ＺＡＰＰＩＡ，Ｇ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９６，７（８），２２７７．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランを挙げることができる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［工程５−２］
［工程５−２］は、化合物（５−１）のアジド基を還元して化合物（５−２）を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、ＳＴＡＵＤＩＮＧＥＲ，Ｈ；ＭＥＹＥＲ，Ｊ．；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９１９，２，６３５．、ＬＥＥ，Ｓ．；ＹＩ，Ｋ．Ｙ．；ＨＷＡＮＧ，Ｓ．Ｋ．；ＳＵＨ，Ｊ．；ＬＥＥ，Ｂ．Ｈ．；ＹＯＯ，Ｓ．−Ｅ．；Ｂｕｌｌ．ＫｏｒｅａｎＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００４，２５（７），１００3.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ピリジン等の有機溶媒、あるいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［製法６］

［式中、Ａ（６−１）基は−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｏ）ｍ―Ｒ２１基を示す。Ａ（１−２）基およびＡ（１−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ｐ（１−１）基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示し、Ｐ（１−２）基は脱保護可能なフェノール性水酸基保護基を示し、Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、Ｘ（１−６）基は脱離基を示す。Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基、Ｒ４基、ｍおよびｎは前記の通りである。］

［製法６］は、［製法１］で得られる化合物（１−５）を出発物質として、［工程６−１］〜［工程６−８］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（Ｉ）即ち、式（６−８）で表される化合物である。

［工程６−１］
［工程６−１］は、化合物（１−５）のフェノール性水酸基の選択的脱保護で化合物（６−１）を得る工程である。フェノール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２４６−２９２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、アルコール性水酸基保護基（Ｐ（１−１）基）およびアミノ基保護基（Ｐ（１−４）基）が反応しない脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくはアミノ基保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、二つの水酸基の保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基を用いる。この組み合わせでのフェノール性水酸基保護基の選択的脱保護条件としては、公知の反応条件（例えばＡＮＫＡＬＡ，Ｓ．Ｖ．；ＦＥＮＴＥＡＮＹ，Ｇ．；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ，２００２，４３（２７），４７２９．、ＳＣＨＭＩＴＴＬＩＮＧ，Ｅ．Ａ．；ＳＡＷＹＥＲ，Ｊ．Ｓ．；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ，１９９１，３２（４９），７２０７．等の文献に記載の条件）を挙げることができる。

［工程６−２］
［工程６−２］は、化合物（６−１）のフェノール性水酸基を、塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換して化合物（６−２）を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、ＲＯＢＬ，Ｊ．Ａ．；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９０，３１（２４），３４２１．、ＫＯＴＳＵＫＩ，Ｈ．；ＫＯＢＡＹＡＳＨＩ，Ｓ．；ＳＵＥＮＡＧＡ，Ｈ．；ＮＩＳＨＩＺＡＷＡ，Ｈ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，（１２），１１４５．、ＧＩＬＢＥＲＴＳＯＮ，Ｓ．Ｒ．；ＳＴＡＲＫＥＹ，Ｇ．Ｗ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１（９），２９２２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。トリフルオロメタンスルホニル化試薬としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等を用いることができるが、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いる。例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いる場合には、用いる塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いる場合には、反応温度は、通常、−２０℃〜室温であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程６−３］
［工程６−３］は、化合物（６−２）と、トリアルキルスズ誘導体またはアセチレン誘導体等を、遷移金属錯体および塩化リチウム等の塩化物の共存下で反応させて化合物（６−３）を得る工程である。本工程で用いるトリアルキルスズ誘導体およびアセチレン誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ， “ＰａｌｌａｄｉｕｍＲｅａｇｅｎｔｓａｎｄＣａｔａｌｙｓｔｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９５）．等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いる遷移金属錯体としては、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、等を挙げることができ、本工程で用いる塩化物としては塩化リチウム、塩化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができる。本工程の反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。さらに本反応は良好な結果（反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、リン配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等）を添加してもよい。本工程の反応温度は、通常、室温〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［工程６−４］
［工程６−４］は、化合物（６−３）のアルコール性水酸基の選択的脱保護で化合物（６−４）を得る工程である。アルコール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．１７−２４５．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、アミノ基保護基（Ｐ（１−４）基）が反応しない脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくは、アミノ基保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アルコール性水酸基の保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基を用いる。この組み合わせでの水酸基保護基の選択的脱保護条件としては、ふっ化テトラブチルアンモニウム、ふっ化カリウム、ふっ化ピリジニウム等のふっ化水素酸塩、もしくは酢酸を用いる条件を挙げることができるが、好ましくはふっ化テトラブチルアンモニウムを用いる。アミノ基、水酸基の保護基が上記組み合わせの場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等を挙げることができる。アミノ基、水酸基の保護基が上記組み合わせの場合には、反応温度は、通常０℃〜５０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．２５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程６−５］
［工程６−５］は、化合物（６−４）を用い、前記［工程１−８］記載の方法により、化合物（６−５）を製造する工程である。

［工程６−６］
［工程６−６］は、化合物（６−５）を用い、前記［工程１−９］記載の方法により、化合物（６−６）を製造する工程である。

［工程６−７］
［工程６−７］は、化合物（６−６）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（６−７）を製造する工程である。

［工程６−８］
［工程６−８］は、化合物（６−７）の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（６−８）を得る工程である。本工程はアルキル化、還元的アミノ化等の反応を用いる。本工程のアルキル化および還元的アミノ化は、前記［工程１−７］記載の方法で行うことができる。

［製法７］

［式中、Ｐ（１−１）基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示し、Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。Ａ（１−１）基はＲ２１基を示す。Ｒ２１基は前記の通りである。］

［製法７］は、［製法６］で得られる化合物（６−１）を出発物質として、［製法１］で得られる化合物（１−７）を得るための、［製法１］とは異なる製法である。［製法７］と［製法１］の［工程１−６］以降の工程との組み合わせ、もしくは［製法７］と［製法２］との組み合わせで、式（Ｉ）で示される化合物中、式（１−１１）、式（１−１２）、式（１−１３）、式（２−４）、式（２−５）もしくは式（２−６）で示される化合物を製造することができる。

［工程７−１］
［工程７−１］は、化合物（６−１）を出発物質とし、アルキル化、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応等の反応により、化合物（７−１）を製造する工程である。

本工程がアルキル化の場合には、前記［工程３−７］記載の方法で行うことができる。

本工程がＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の場合には、本工程はジエチルアゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸誘導体、およびトリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン誘導体もしくはトリアルキルホスフィン誘導体を用いて、化合物（６−１）とアルコール誘導体とを縮合させる反応である。本工程で用いるアルコール誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、ＰＡＱＵＥＴＴ，Ｌ．Ａ．ｅｔａｌ．ｅｄ．， “ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９２），ｖｏｌ．４２，ｐ．３３５−６５６．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いるホスフィン誘導体としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等を挙げることができ、また、アゾジカルボン酸誘導体としては、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、１，１’―（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、トルエン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常−１０℃〜室温であり、好ましくは０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［工程７−２］
［工程７−２］は、化合物（７−１）を用い、前記［工程６−４］記載の方法により、化合物（１−７）を製造する工程である。

［製法８］

［式中、Ａ（１−１）基はＲ２１基を示す。Ｐ（１−１）基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示し、Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。Ｒ２１基は前記の通りである。］

［製法８］は、［製法１］で得られる化合物（１−２）を出発物質として、［工程８−１］〜［工程８−４］の多段階の工程を経由して［製法１］で得られる化合物（１−７）を得るための、［製法１］とは異なる製法である。［製法８］と［製法１］の［工程１−６］以降の工程との組み合わせ、もしくは［製法８］と［製法２］との組み合わせで、式（Ｉ）で示される化合物中、式（Ｉ）即ち、式（１−１１）、式（１−１２）、式（１−１３）、式（２−４）、式（２−５）もしくは式（２−６）で表される化合物を製造することができる。

［工程８−１］
［工程８−１］は、化合物（１−２）を用い、前記［工程１−５］記載の方法により、化合物（８−１）を製造する工程である。

［工程８−２］
［工程８−２］は、化合物（８−１）のアルコール性水酸基を保護することにより化合物（８−２）を得る工程である。本工程は前記工程［１−２］のアルコール性水酸基の保護について記載した方法により行うことができる。

［工程８−３］
［工程８−３］は、化合物（８−２）と化合物（１−４）を用い、前記［工程１−３］記載の方法により、化合物（８−３）を製造する工程である。

［工程８−４］
［工程８−４］は、化合物（８−３）を用い、前記［工程１−４］記載の方法により、化合物（１−７）を製造する工程である。

［製法９］

［式中、Ａ（１−１）基はＲ２１基を示す。Ａ（１−２）基、Ａ（１−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ｐ（１−２）基は脱保護可能なフェノール性水酸基保護基を示し、Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、Ｘ（１−６）基は脱離基を示し、Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法９］は、［製法１］で得られる化合物（１−６）を出発物質として、［製法１］で得られる化合物（１−１１）を得るための、［製法１］とは異なる製法である。［製法９］のみ、または［製法９］と［製法１］の［工程１−１０］との、または［製法９］と［工程１−１１］との組み合わせで、式（Ｉ）で示される化合物中、式（Ｉ）即ち式（１−１１）、式（１−１２）、もしくは式（１−１３）で示される化合物を製造することができる。

［工程９−１］
［工程９−１］は、化合物（１−６）のフェノール性水酸基の選択的保護で化合物（９−１）を得る工程である。フェノール性水酸基の保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２４６−２９２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、アルコール性水酸基が反応しない保護条件を選ぶ必要がある。本工程で導入する保護基としては、２−シクロヘキセン−１−イル基等のアリル基様保護基を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［工程９−２］
［工程９−２］は、化合物（９−１）を用い、前記［工程１−８］記載の方法により、化合物（９−２）を製造する工程である。

［工程９−３］
［工程９−３］は、化合物（９−２）を用い、前記［工程１−９］記載の方法により、化合物（９−３）を製造する工程である。

［工程９−４］
［工程９−４］は、化合物（９−３）を出発物質とし、アミノ基とフェノール性水酸基の脱保護で、化合物（９−４）を製造する工程である。フェノール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２４６−２９２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができ、アミノ基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．４９４−６５３．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。例えば、Ｐ（１−４）基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｐ（１−２）基が２−シクロヘキセン−１−イル基の場合には、塩化水素（気体もしくはその溶液）を用いて脱保護し、化合物（９−４）を得ることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば本工程で脱保護する保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基と２−シクロヘキセン−１−イル基の場合には、メタノール、エタノール等を挙げることができる。例えば本工程で脱保護する保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基と２−シクロヘキセン−１−イル基の場合には、本工程の反応温度は、通常０℃〜４０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［工程９−５］
［工程９−５］は、化合物（９−４）の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（９−５）を得る工程である。本工程は還元的アミノ化等の反応を用いる。本工程の還元的アミノ化は、前記［工程１−７］記載の方法で行うことができる。

［工程９−６］
［工程９−６］は、化合物（９−５）を用い、前記［工程７−１］記載の方法により、化合物（１−１１）を製造する工程である。

［製法１０］

［式中、Ｐ（１−１）基、Ｐ（１０−１）基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示し、Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。Ａ（１−２）基およびＡ（１−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ａ（６−１）基およびＡ（８−１）基は−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｏ）ｍ―Ｒ２１基を示す。Ｘ（１−６）基は脱離基を示す。Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基、Ｒ４基、ｍおよびｎは前記の通りである。］

［製法１０］は、［製法６］で得られる化合物（６−３）を出発物質として、［工程１０−１］〜［工程１０−６］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（Ｉ）即ち、式（１０−６）で表される化合物である。

［工程１０−１］
［工程１０−１］は、化合物（６−１）を出発物質として化合物（１０−１）を得る工程である。本工程では、Ａ（６−１）基を当業者公知の反応による化学的修飾でＡ（８−１）基に変換する。また、さらに必要な場合にはＰ（１−１）基をＰ（１０−１）基に変換する。従ってＰ（１−１）基とＰ（１０−１）基は同一でも異なっていてもよい。本工程で用いる当業者公知の反応としては、（１）四酸化オスミウムあるいはオゾン分解等を用いた二重結合の開裂酸化、（２）脱離基を有する化合物（例えばヨードメタン等）を用いたアルキル化反応、（３）亜塩素酸ナトリウム等の亜塩素酸塩を用いた、芳香族アルデヒドからカルボン酸への酸化反応、（４）ＢＯＰ試薬、１，１’−カルボニルジイミダゾール等を用いた、カルボン酸とアミンの縮合によるアミド化、（５）水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を用いた還元、（６）アジ化ナトリウム等の求核試薬を用いた求核置換、（７）トリフェニルホスフィン等のホスフィン試薬を用いたアジド基の還元（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応）、（８）Ｗｉｔｔｉｇ反応、（９）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、ならびに（１０）Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）等の文献に記載の各種官能基の保護および脱保護が挙げられるが、これらの反応に限定されるものではない。また、上記当業者公知の反応は、必要に応じて組み合わせて用いてもよい。

［工程１０−２］
［工程１０−２］は、化合物（１０−１）のアルコール性水酸基の選択的脱保護により、化合物（１０−２）を製造する工程である。アルコール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．１７−２４５．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、アミノ基保護基（Ｐ（１−４）基）が反応しない脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくは、アミノ基保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、水酸基の保護基はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基のケタール性保護基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル保護基等を用いる。例えばアミノ基保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、水酸基の保護基がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基の組み合わせでの水酸基保護基の選択的脱保護条件としては、弱酸共存化で行う公知の反応条件（例えばＫＬＵＴＣＨＫＯ，Ｓ．；ＨＡＭＢＹ，Ｊ．Ｍ．；ＲＥＩＬＹ，Ｍ．；ＴＡＹＬＯＲ，Ｍ．Ｄ．；ＨＯＤＧＥＳ，Ｊ．Ｃ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９３，２３（７），９７１．、ＳＡＳＡＫＩ，Ｎ．Ａ．；ＰＡＵＬＹ，Ｒ．；ＦＯＮＴＡＩＮＥ，Ｃ．；ＣＨＩＡＲＯＮＩ，Ａ．；ＲＩＣＨＥ，Ｃ．；ＰＯＴＩＥＲ，Ｐ．；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９４，３５（２），２４１．等の文献に記載の条件）を挙げることができる。例えば上記の保護基の組み合わせの場合、本工程で用いる弱酸としてはピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、酢酸等を挙げることができ、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール等を挙げることができ、本工程の反応温度は、通常室温〜１００℃であり、好ましくは室温〜７０℃である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［工程１０−３］
［工程１０−３］は、化合物（１０−２）を用い、前記［工程１−８］記載の方法により、化合物（１０−３）を製造する工程である。

［工程１０−４］
［工程１０−４］は、化合物（１０−３）を用い、前記［工程１−９］記載の方法により、化合物（１０−４）を製造する工程である。

［工程１０−５］
［工程１０−５］は、化合物（１０−４）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（１０−５）を製造する工程である。

［工程１０−６］
［工程１０−６］は、化合物（１０−５）を用い、前記［工程１−７］記載の方法により、化合物（１０−６）を製造する工程である。

［製法１１］

［式中、−ＮＡ（１１−７）Ａ（１１-８）基はＲ２１基を示す。Ａ（１−２）基およびＡ（１−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、Ｘ（１−５）基は脱離基を示す。Ａ（１１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法１１］は、市販化合物（１１−１）を出発物質として、［工程１１−１］〜［工程１１−１１］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（１１−１２）で表される化合物である。

［工程１１−１］
［工程１１−１］は、化合物（１１−１）を用い、前記［工程３−１］記載の方法により、化合物（１１−２）を製造する工程である。

［工程１１−２］
［工程１１−２］は、化合物（１１−２）を用い、芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）等の反応により化合物（１１−３）を製造する工程である。本工程の芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）は、前記［工程２−４］記載の条件で行うことができる。

［工程１１−３］
［工程１１−３］は、化合物（１１−３）を用い、前記［工程３−２］記載の方法により、化合物（１１−４）を製造する工程である。

［工程１１−４］
［工程１１−４］は、化合物（１１−４）を、塩基の共存下で、ヒドロキシルアミンの塩と反応させることにより、化合物（１１−５）を製造する工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、ＢＥＧＥＲ，Ｊ．；ＢＩＮＴＥ，Ｈ．−Ｊ．；ＢＲＵＮＮＥ，Ｌ．；ＮＥＵＭＡＮＮ，Ｒ．；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ／Ｃｈｅｍ−Ｚｔｇ．，１９９２，３３４（３），２６９．、ＮＵＨＲＩＣＨ，Ａ．；ＶＡＲＡＣＨＥ−ＬＥＭＢＥＧＥ，Ｍ．；ＲＥＮＡＲＤ，Ｐ．；ＤＥＶＡＵＸ，Ｇ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２９（１），７５．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる塩基としては、例えば酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ピリジン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばエタノール等のアルコールと水との混合溶媒等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは５０℃〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜１２時間であり、好ましくは０．５〜６時間である。

［工程１１−５］
［工程１１−５］は、化合物（１１−５）を出発物質として、化合物（１１−６）を製造する工程である。本工程は（１）オキシムの水酸基のアシル化と、これに続く環化、（２）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応による環化、等の反応により行うことができる。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、ＢＯＲＳＣＨＥ，Ｗ．；ＨＡＨＮ−ＷＥＩＮＨＥＩＭＥＲ，Ｐ．；ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９５０，５７０，１５５．、ＰＯＩＳＳＯＮＮＥＴ，Ｇ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７，２７（２２），３８３９．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。例えば本工程がオキシムの水酸基のアシル化と、これに続く環化の場合には、本工程で用いるアシル化のための試薬は無水酢酸−酢酸ナトリウムが好ましい。本工程がオキシムの水酸基のアシル化と、これに続く環化の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを挙げることができる。本工程がオキシムの水酸基のアシル化と、これに続く環化の場合には、本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは１００℃〜溶媒還流温度である。本工程がオキシムの水酸基のアシル化と、これに続く環化の場合には、本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜６時間であり、好ましくは０．５〜３時間である。また、本工程がオキシムの水酸基のアシル化と、これに続く環化の場合には、本工程の反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応時間の短縮、収率の向上等の良好な結果を得ることがある。

［工程１１−６］
［工程１１−６］は、化合物（１１−６）を用い、前記［工程３−３］記載の方法により、化合物（１１−７）を製造する工程である。

［工程１１−７］
［工程１１−７］は、化合物（１１−７）と化合物（１−４）とを用い、前記［工程１−３］記載の方法により、化合物（１１−８）を製造する工程である。

［工程１１−８］
［工程１１−８］は、化合物（１１−８）を用い、前記［工程３−８］記載の方法により、化合物（１１−９）を製造する工程である。

［工程１１−９］
［工程１１−９］は、化合物（１１−９）と一級もしくは二級アミンとを用い、前記［工程１−７］の還元的アミノ化について記載した方法により、化合物（１１−１０）を製造する工程である。

［工程１１−１０］
［工程１１−１０］は、化合物（１１−１０）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（１１−１１）を製造する工程である。

［工程１１−１１］
［工程１１−１１］は、化合物（１１−１１）を用い、還元的アミノ化の方法あるいは芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）等の反応により、化合物（１１−１２）を製造する工程である。。本工程が還元的アミノ化の場合には、前記［工程１−７］記載の方法により行うことができる。本工程が芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）の場合には、前記［工程２−４］記載の方法により行うことができる。

［製法１２］

［式中、−ＮＡ（１２−７）Ａ（１２-８）基はＲ２１基を示す。Ａ（１−２）基およびＡ（１−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ｐ（１２−７）基およびＰ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、Ｘ（１−５）基は脱離基を示し、Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法１２］は、化合物（１２−１）を出発物質として、［工程１２−１］〜［工程１２−１３］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（Ｉ）即ち、式（１２−１４）で表される化合物である。化合物（１２−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中に記載された方法を用いて製造することもできる。Ｐ（１２−７）基としては、例えばアセチル基等のアシル基を挙げることができる。例えば、Ｐ（１２−７）基がアセチル基の場合には、化合物（１２−１）は公知であり、合成法としては例えば、ＮＥＲＥＮＢＥＲＧ，Ｊ．Ｂ．；ＥＲＢ，Ｊ．Ｌ．；ＢＥＲＧＭＡＮ，Ｊ．Ｍ．；Ｏ’ＭＡＬＬＥＹ，Ｓ．；ＣＨＡＮＧ，Ｒ．Ｓ．Ｌ．；ＲＡＹＭＯＮＤ，Ｓ．Ｌ．；ＳＣＯＴＴ，Ａ．Ｌ．；ＢＲＯＴＥ，Ｔ．Ｐ．；ＢＯＣＫ，Ｍ．Ｇ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９（２），２９１．等の方法を挙げることができる。

［工程１２−１］
［工程１２−１］は、化合物（１２−１）を用い、前記［工程３−１］記載の方法により、化合物（１２−２）を製造する工程である。

［工程１２−２］
［工程１２−２］は、化合物（１２−２）を用い、前記［工程３−２］記載の方法により、化合物（１２−３）を製造する工程である。

［工程１２−３］
［工程１２−３］は、化合物（１２−３）を用い、前記［工程１１−４］記載の方法により、化合物（１２−４）を製造する工程である。

［工程１２−４］
［工程１２−４］は、化合物（１２−４）を用い、前記［工程１１−５］記載の方法により、化合物（１２−５）を製造する工程である。

［工程１２−５］
［工程１２−５］は、化合物（１２−５）を出発物質とし、遷移金属触媒を用いた二重結合の異性化により、化合物（１２−６）を得る工程である。本工程は、通常用いられている条件（例えば、ＧＲＥＥＮ，Ｉ．Ｒ．；ＨＵＧＯ，Ｖ．Ｉ．；ＯＯＳＴＨＵＩＺＥＮ，Ｆ．；ＧＩＬＥＳ，Ｒ．Ｇ．Ｆ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６，２６（５），８６７．、ＳＩＮＧＨ，Ｖ．；ＳＡＭＡＮＴＡ，Ｂ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７，２７（２４），４２３５．、ＪＩＮＧ，Ｘ．；ＧＵ，Ｗ．；ＢＩＥ，Ｐ．；ＲＥＮ，Ｘ．；ＰＡＮ，Ｘ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，３１（６），８６１．等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本工程で用いる遷移金属触媒は特に限定されないが、例えばビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等を挙げることができる。本工程は塩化メチレン、メタノール等の有機溶媒中で行うことができ、好ましくは塩化メチレンを用いる。用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［工程１２−６］
［工程１２−６］は、化合物（１２−６）と化合物（１−４）とを用い、前記［工程１−３］記載の方法により、化合物（１２−７）を製造する工程である。

［工程１２−７］
［工程１２−７］は、化合物（１２−７）を出発物質とし、選択的脱保護により、化合物（１２−８）を得る工程である。
アミノ基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２４６−２９２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、脂肪族アミノ基の保護基（Ｐ（１−４）基）は反応せず、アニリン性アミノ基の保護基（Ｐ（１２−７）基）のみが脱保護される脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくはＰ（１−４）基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｐ（１２−７）基はアセチル基等のアシル基を用いる。この組み合わせでのアニリン性アミノ基の選択的脱保護条件としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いる条件を挙げることができる。アミノ基の保護基が上記組み合わせの場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばエタノール等のアルコールと水との混合溶媒等を挙げることができる。アミノ基の保護基が上記組み合わせの場合には、本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは５０℃〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜１２時間であり、好ましくは０．５〜６時間である。

［工程１２−８］
［工程１２−８］は、化合物（１２−８）とケトンもしくはアルデヒドとを用い、前記［工程１−７］の還元的アミノ化について記載した方法により、化合物（１２−９）を製造する工程である。（１）Ａ（１２−７）基とＡ（１２−８）基が同一の場合、または（２）ケトンもしくはアルデヒドが２価の場合（即ち、Ｒ２１がヘテロシクロアルキル基の場合）には、本工程は［工程１２−９］と同時に行うこともできる。

［工程１２−９］
［工程１２−９］は、化合物（１２−９）とケトンもしくはアルデヒドとを用い、前記［工程１−７］の還元的アミノ化について記載した方法により、化合物（１２−１０）を製造する工程である。Ａ（１２−７）基とＡ（１２−８）基が同一の場合、または（２）ケトンもしくはアルデヒドが２価の場合（即ち、Ｒ２１がヘテロシクロアルキル基の場合）には、本工程は［工程１２−８］と同時に行うこともできる。

［工程１２−１０］
［工程１２−１０］は、化合物（１２−１０）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（１２−１１）を製造する工程である。

［工程１２−１１］
［工程１２−１１］は、化合物（１２−１１）と、アルデヒドもしくはケトンを用い、前記［工程１−７］記載の還元的アミノ化の方法により、化合物（１２−１２）を製造する工程である。

［工程１２−１２］
［工程１２−１２］は、化合物（１２−１２）を用い、前記［工程３−８］記載の方法により、化合物（１２−１３）を製造する工程である。

［工程１２−１３］
［工程１２−１３］は、化合物（１２−１３）と、一級もしくは二級アミンとを用い、前記［工程１−７］の還元的アミノ化について記載した方法により、化合物（１２−１４）を製造する工程である。

［製法１３］

［式中、Ａ（１３−９）基はＲ２１基を示す。Ａ（１−２）基およびＡ（１−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ｐ（１３−９）基は脱保護可能なフェノール性水酸基保護基を示し、Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、Ｘ（１−５）基は脱離基を示し、Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法１３］は、化合物（１３−１）を出発物質として、［工程１３−１］〜［工程１３−１５］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（Ｉ）即ち、式（１３−１６）で表される化合物である。化合物（１３−１）は市販化合物を用いることができる。さらに、化合物（１３−１）は公知であり、合成法としては例えば、ＫＨＡＮＮＡ，Ｒ．Ｎ．；ＳＩＮＧＨ，Ｋ．Ｐ．；ＳＨＡＲＭＡ，Ｊ．；Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，１９９２，２４（６），６８７．、ＢＯＹＥＲ，Ｊ．Ｌ．；ＫＲＵＭ，Ｊ．Ｅ．；ＭＹＥＲＳ，Ｍ．Ｃ．；ＦＡＺＡＬ，Ａ．Ｎ．；ＷＩＧＡＬ，Ｃ．Ｔ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５（１５），４７１２．等の方法を挙げることができる。

［工程１３−１］
［工程１３−１］は化合物（１３−１）の二つの水酸基のうち、アセチル基と分子内水素結合しない水酸基のみを保護して化合物（１３−２）を得る工程である。本工程におけるフェノール性水酸基の保護は、一般に用いられる条件（例えば、ＴＡＫＡＨＡＳＨＩ，Ｋ．；ＳＨＩＭＩＺＵ，Ｓ．；ＯＧＡＴＡ，Ｍ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８５，２３（６），１４８３．、ＳＨＡＲＭＡ，Ａ．Ｐ．；ＳＡＥＥＤ，Ａ．；ＤＵＲＡＮＩ，Ｓ．；ＫＡＰＩＬ，Ｒ．Ｓ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３（１２），３２２２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されないが、好ましくは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基を用いる。例えば保護基がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基の場合には、保護基導入のための試薬は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと触媒としての酸の組み合わせを挙げることができ、触媒として用いる酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート等を挙げることができ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を用いる。例えば、保護基がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基の場合には本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、１，４−ジオキサン等の有機溶媒を用いることができる。例えば、保護基がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基の場合には本工程の反応温度は、通常０℃〜５０℃であり、より好ましくは室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１３−２］
［工程１３−２］は、化合物（１３−２）を用い、前記［工程３−１］記載の方法により、化合物（１３−３）を製造する工程である。

［工程１３−３］
［工程１３−３］は、化合物（１３−３）を用い、Ｃｌａｉｓｅｎ転移およびフェノール性水酸基（Ｐ（１３−９）基）の脱保護により、化合物（１３−４）を製造する工程である。Ｃｌａｉｓｅｎ転移は前記［工程３−２］記載の方法により、また、フェノール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２４６−２９２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、Ｐ（１３−９）基にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基を用いた場合には、Ｃｌａｉｓｅｎ転移の際に同時に脱保護を行うことができる。

［工程１３−４］
［工程１３−４］は、化合物（１３−４）を用い、前記［工程１１−４］記載の方法により、化合物（１３−５）を製造する工程である。

［工程１３−５］
［工程１３−５］は、化合物（１３−５）を用い、前記［工程１１−５］記載の方法により、化合物（１３−６）を製造する工程である。この工程では、ベンズイソオキサゾール環の環化と同時に、生成物のフェノール性水酸基がアセチル化される。

［工程１３−６］
［工程１３−６］は、酸もしくは塩基を用いた化合物（１３−６）のアセトキシ基の加水分解により、化合物（１３−７）を製造する工程である。本工程の加水分解は、一般的に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２７６−２７８．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる酸としては、例えば塩酸等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる酸として塩酸を用いた場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノールもしくはエタノール等のアルコールと水との混合溶媒等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる酸として塩酸を用いた場合には、本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは５０℃〜溶媒還流温度である。例えば、本工程で用いる酸として塩酸を用いた場合には、本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１３−７］
［工程１３−７］は、化合物（１３−７）を用い、前記［工程３−３］記載の方法により、化合物（１３−８）を製造する工程である。

［工程１３−８］
［工程１３−８］は、化合物（１３−８）のフェノール性水酸基の保護により、化合物（１３−９）を製造する工程である。本工程は、前記［工程３−４］記載の方法により行うことができる。

［工程１３−９］
［工程１３−９］は、化合物（１３−９）と化合物（１−４）とを用い、前記［工程１−３］記載の方法により、化合物（１３−１０）を製造する工程である。

［工程１３−１０］
［工程１３−１０］は、化合物（１３−１０）を用い、前記［工程３−８］記載の方法により、化合物（１３−１１）を製造する工程である。

［工程１３−１１］
［工程１３−１１］は、化合物（１３−１１）を出発物質とし、フェノール性水酸基の選択的脱保護により、化合物（１３−１２）を製造する工程である。フェノール性水酸基の脱保護は、前記［工程１−４］記載の方法により行うことができる。

［工程１３−１２］
［工程１３−１２］は、化合物（１３−１２）を用い、前記［工程７−１］記載の方法により、化合物（１３−１３）を製造する工程である。

［工程１３−１３］
［工程１３−１３］は、化合物（１３−１３）と、一級もしくは二級アミンとを用い、前記［工程１−７］の還元的アミノ化について記載した方法により、化合物（１３−１４）を製造する工程である。

［工程１３−１４］
［工程１３−１４］は、化合物（１３−１４）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（１３−１５）を製造する工程である。

［工程１３−１５］
［工程１３−１５］は、化合物（１３−１５）を用い、前記［工程１−７］記載の方法により、化合物（１３−１６）を製造する工程である。

［製法１４］

［式中、Ａ（１４−１０）基はＲ２１基を示す。Ａ（１４−１１）基およびＡ（１４−１２）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、Ｘ（１−５）基は脱離基を示す。Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法１４］は、化合物（１４−１）を出発物質として、［工程１４−１］〜［工程１４−１３］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（Ｉ）即ち、式（１４−１４）で表される化合物である。化合物（１４−１）および化合物（１４−２）は公知であり、市販化合物から当業者に公知の方法（例えば、ＫＡＧＡＷＡ，Ｈ．；ＳＨＩＧＥＭＡＴＳＵ，Ａ．；ＯＨＴＡ，Ｓ．；ＨＡＲＩＧＡＹＡ，Ｙ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２００５，５３（５），５４７．の文献に記載の条件）で製造することができる。

［工程１４−１］
［工程１４−１］は、化合物（１４−１）の酸を用いた脱保護により、化合物（１４−２）を製造する工程である。本工程は、一般的に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２８９．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸等を挙げることができるが、好ましくは塩酸もしくは臭化水素酸を用いる。例えば、臭化水素酸を用いた場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば水を挙げることができる。例えば、臭化水素酸を用いた場合には、本工程の反応温度は、５０℃〜溶媒還流温度であり、好ましくは７０℃〜溶媒還流温度である。例えば、臭化水素酸を用いた場合には、本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜１２時間であり、好ましくは０．５〜６時間である。

［工程１４−２］
［工程１４−２］は、化合物（１４−２）を用い、前記［工程１１−４］記載の方法により、化合物（１４−３）を製造する工程である。

［工程１４−３］
［工程１４−３］は、化合物（１４−３）を用い、前記［工程１１−５］記載の方法により、化合物（１４−４）を製造する工程である。この工程では、ベンズイソオキサゾール環の環化と同時に、生成物のフェノール性水酸基がアセチル化される。

［工程１４−４］
［工程１４−４］は、酸もしくは塩基を用いた化合物（１４−４）のアセトキシ基の加水分解により、化合物（１４−５）を製造する工程である。本工程の加水分解は、一般的に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２７６−２７８．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる塩基として水酸化ナトリウムを用いた場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノールもしくはエタノール等のアルコールと水との混合溶媒等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる塩基として水酸化ナトリウムを用いた場合には、本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。例えば、本工程で用いる塩基として水酸化ナトリウムを用いた場合には、本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜６時間であり、好ましくは０．５〜２時間である。

［工程１４−５］
［工程１４−５］は、化合物（１４−５）を用い、前記［工程３−１］記載の方法により、化合物（１４−６）を製造する工程である。

［工程１４−６］
［工程１４−６］は、化合物（１４−６）を用い、前記［工程３−２］記載の方法により、化合物（１４−７）を製造する工程である。

［工程１４−７］
［工程１４−７］は、化合物（１４−７）を用い、前記［工程７−１］記載の方法により、化合物（１４−８）を製造する工程である。

［工程１４−８］
［工程１４−８］は、化合物（１４−８）を用い、前記［工程３−３］記載の方法により、化合物（１４−９）を製造する工程である。

［工程１４−９］
［工程１４−９］は、化合物（１４−９）と化合物（１−４）とを用い、前記［工程１−３］記載の方法により、化合物（１４−１０）を製造する工程である。

［工程１４−１０］
［工程１４−１０］は、化合物（１４−１０）を用い、前記［工程３−８］記載の方法により、化合物（１４−１１）を製造する工程である。

［工程１４−１１］
［工程１４−１１］は、化合物（１４−１１）と、一級もしくは二級アミンとを用い、前記［工程１−７］の還元的アミノ化について記載した方法により、化合物（１４−１２）を製造する工程である。

［工程１４−１２］
［工程１４−１２］は、化合物（１４−１２）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（１４−１３）を製造する工程である。

［工程１４−１３］
［工程１４−１３］は、化合物（１４−１３）を用い、前記［工程１−７］記載の方法により、化合物（１４−１４）を製造する工程である。

［製法１５］

［式中、Ａ（１−１）基はＲ２１基を示す。Ａ（１５−１６）基およびＡ（１５−１７）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。Ｐ（１５−１３）基はカルボキシル基保護基を示し、該保護基はエステルをアルコールに還元する際に脱保護される。Ｐ（１５−１４）基は脱保護可能なフェノール性水酸基保護基を示す。Ｐ（１５−１３）’基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示す。Ｘ（１−５）基は脱離基を示す。Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法１５］は、化合物（１５−１）を出発物質として、［工程１５−１］〜［工程１５−１６］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（Ｉ）即ち、式（１５−１７）で表される化合物である。Ｐ（１５−１３）基は特に限定されないが、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基を用いる。化合物（１５−１）は、例えばＰ（１５−１３）基がメチル基、エチル基等の場合には市販化合物であり、また、２，４−ジヒドロキシ安息香酸から公知の方法により製造することができる。公知の合成法としては例えば、Ｔａｔｓｕｔａ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．；Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｈ．；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，２６２．、ＧＵＯ，Ｗ．；ＬＩ，Ｊ．；ＷＵ，Ｗ．；ＺＨＯＵ，Ｐ．；ＸＩＡ，Ｃ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，３５，１４５．等の方法を挙げることができる。

［工程１５−１］
［工程１５−１］は化合物（１５−１）の二つの水酸基のうち、エステル基と分子内水素結合しない水酸基のみを保護して化合物（１５−２）を得る工程である。本工程におけるフェノール性水酸基の保護は、一般に用いられる条件（例えば、ＴＡＫＡＨＡＳＨＩ，Ｋ．；ＳＨＩＭＩＺＵ，Ｓ．；ＯＧＡＴＡ，Ｍ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８５，２３（６），１４８３．、ＳＨＡＲＭＡ，Ａ．Ｐ．；ＳＡＥＥＤ，Ａ．；ＤＵＲＡＮＩ，Ｓ．；ＫＡＰＩＬ，Ｒ．Ｓ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３（１２），３２２２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されないが、好ましくは、メトキシメチル基を用いる。例えば保護基がメトキシメチル基の場合には、保護基導入のための試薬はクロロメチルメチルエーテルと塩基の組み合わせを挙げることができ、用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げることができる。例えば、保護基がメトキシメチル基の場合には本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン等の有機溶媒を用いることができる。例えば、保護基がメトキシメチル基の場合には本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１５−２］
［工程１５−２］は化合物（１５−２）を出発物質とし、芳香環の臭素化により、化合物（１５−３）を製造する工程である。本工程における臭素化は、一般に用いられる条件（例えば、ＢＯＸ，Ｖ．Ｇ．Ｓ．；ＹＩＡＮＮＩＫＯＵＲＯＳ，Ｇ．Ｐ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９０，３１（７），１２６１．、ＳＩＭＩＧ，Ｇ．；ＳＣＨＬＯＳＳＥＲ，Ｍ．；Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ｈｕｎｇ．，１９９４，１３１（２），２１７．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる臭素化試薬としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素等を挙げることができるが、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドを用いる。臭素化のためにＮ−ブロモスクシンイミドを用いる場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、アセトニトリル、塩化メチレン、四塩化炭素等の有機溶媒を用いることができ、本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１５−３］
［工程１５−３］は、化合物（１５−３）を用い、前記［工程７−１］記載の方法により、化合物（１５−４）を製造する工程である。

［工程１５−４］
［工程１５−４］は化合物（１５−４）を出発物質とし、エステルの還元により、化合物（１５−５）を製造する工程である。本工程における還元は、一般に用いられる条件（例えば、ＢＯＸ，Ｖ．Ｇ．Ｓ．；ＹＩＡＮＮＩＫＯＵＲＯＳ，Ｇ．Ｐ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９０，３１（７），１２６１．、ＳＩＭＩＧ，Ｇ．；ＳＣＨＬＯＳＳＥＲ，Ｍ．；Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ｈｕｎｇ．，１９９４，１３１（２），２１７．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ほう素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等を挙げることができるが、好ましくは水素化リチウムアルミニウムを用いる。例えば、還元のために水素化リチウムアルミニウムを用いる場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒を用いることができ、本工程の反応温度は、通常−５０℃〜室温、好ましくは−２０℃〜０℃である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．２５〜６時間であり、好ましくは０．２５〜１時間である。

［工程１５−５］
［工程１５−５］は化合物（１５−５）を出発物質とし、アルコール性水酸基の保護により、化合物（１５−６）を製造する工程である。本工程は前記［工程１−２］のアルコール性水酸基の保護について記載した方法により行うことができる。

［工程１５−６］
［工程１５−６］は化合物（１５−６）を出発物質とし、遷移金属触媒を用いたＳｔｉｌｌｅ反応により、化合物（１５−７）を製造する工程である。本工程で用いるトリアルキルスズ誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ， “ＰａｌｌａｄｉｕｍＲｅａｇｅｎｔｓａｎｄＣａｔａｌｙｓｔｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９５）．、ＤＨＡＲ，Ｔ．Ｇ．Ｍ．；ＩＷＡＮＯＷＩＣＺ，Ｅ．Ｊ．；ＥＴＡＬ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３（２０），３５５７．、ＧＡＮ，Ｔ．；ＶＡＮＯＲＮＵＭ，Ｓ．Ｇ．；ＣＯＯＫ，Ｊ．Ｍ．；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９７，３８（４９），８４５３．等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いる遷移金属触媒としては、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等を挙げることができる。本工程の反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。さらに本反応は良好な結果（反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、リン配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等）を添加してもよい。本工程の反応温度は、通常、室温〜溶媒還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［工程１５−７］
［工程１５−７］は化合物（１５−７）を出発物質とし、酸触媒を用いたケトンの脱保護により、化合物（１５−８）を製造する工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、ＰＥＮＤＲＡＫ，Ｉ．；ＣＨＡＭＢＥＲＳ，Ｐ．Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０（１０），３２４９．、ＡＮＤＡＰＰＡＮ，Ｍ．Ｍ．Ｓ．；ＮＩＬＳＳＯＮ，Ｐ．；ＶＯＮＳＣＨＥＮＣＫ，Ｈ．；ＬＡＲＨＥＤ，Ｍ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９（１６），５２１２．等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いる酸は特に限定されないが、塩酸が好ましい。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノール等のアルコール性溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常、室温〜溶媒還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１５−８］
［工程１５−８］は化合物（１５−８）を出発物質とし、フェノール性水酸基の選択的脱保護により、化合物（１５−９）を製造する工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、ＰＥＮＤＲＡＫ，Ｉ．；ＣＨＡＭＢＥＲＳ，Ｐ．Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０（１０），３２４９．、ＡＮＤＡＰＰＡＮ，Ｍ．Ｍ．Ｓ．；ＮＩＬＳＳＯＮ，Ｐ．；ＶＯＮＳＣＨＥＮＣＫ，Ｈ．；ＬＡＲＨＥＤ，Ｍ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９（１６），５２１２．等の文献記載の条件）で反応を行うことができるが、アルコール性水酸基保護基であるＰ（１５−１３）基が反応しないような、保護基の組み合わせと脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくは、フェノール性水酸基保護基はメトキシメチル基、アルコール性水酸基保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を用いる。上記のような保護基の組み合わせの場合には、酸触媒を用いた選択的脱保護が可能である。上記のような保護基の組み合わせの場合には、本工程で用いる酸は特に限定されないが、塩酸が好ましい。上記のような保護基の組み合わせの場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノール等のアルコール性溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常、室温〜溶媒還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１５−９］
［工程１５−９］は、化合物（１５−９）を用い、前記［工程１１−４］記載の方法により、化合物（１５−１０）を製造する工程である。

［工程１５−１０］
［工程１５−１０］は、化合物（１５−１０）を用い、前記［工程１１−５］記載の方法により、化合物（１５−１１）を製造する工程である。

［工程１５−１１］
［工程１５−１１］は、化合物（１５−１１）と化合物（１−４）とを用い、前記［工程１−３］記載の方法により、化合物（１５−１２）を製造する工程である。

［工程１５−１２］
［工程１５−１２］は、化合物（１５−１２）を用い、前記［工程６−４］記載の方法により、化合物（１５−１３）を製造する工程である。

［工程１５−１３］
［工程１５−１３］は、化合物（１５−１３）を用い、前記［工程１−８］記載の方法により、化合物（１５−１４）を製造する工程である。

［工程１５−１４］
［工程１５−１４］は、化合物（１５−１４）を用い、前記［工程１−９］記載の方法により、化合物（１５−１５）を製造する工程である。

［工程１５−１５］
［工程１５−１５］は、化合物（１５−１５）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（１５−１６）を製造する工程である。

［工程１５−１６］
［工程１５−１６］は、化合物（１５−１６）の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（１５−１７）を得る工程である。本工程はアルキル化、還元的アミノ化等の反応を用いる。本工程のアルキル化および還元的アミノ化は、前記［工程１−７］記載の方法で行うことができる。

［製法１６］

［Ａ（１６−２）基およびＡ（１６−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、Ｘ（１−５）基は脱離基を示し、Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法１６］は、公知の市販化合物である化合物（１６−１）を出発物質として、［工程１６−１］〜［工程１６−１１］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（Ｉ）即ち、式（１６−１２）で表される化合物である。

［工程１６−１］
［工程１６−１］はメチルリチウムとクロロトリメチルシランとを用いて、化合物（１６−１）のカルボキシル基をアセチル基に変換して化合物（１６−２）を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、ＲＵＢＯＴＴＯＭ，Ｇ．Ｍ．；ＫＩＭ，Ｃ．−Ｗ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８（９），１５５０．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフランが好ましい。本工程の反応温度は、０℃が好ましい。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。

［工程１６−２］
［工程１６−２］は、化合物（１６−２）を用い、前記［工程３−１］記載の方法により、化合物（１６−３）を製造する工程である。

［工程１６−３］
［工程１６−３］は、化合物（１６−３）を用い、前記［工程３−２］記載の方法により、化合物（１６−４）を製造する工程である。

［工程１６−４］
［工程１６−４］は、化合物（１６−４）を用い、前記［工程１１−４］記載の方法により、化合物（１６−５）を製造する工程である。

［工程１６−５］
［工程１６−５］は、化合物（１６−５）を用い、前記［工程１１−５］記載の方法により、化合物（１６−６）を製造する工程である。

［工程１６−６］
［工程１６−６］は、化合物（１６−６）を用い、前記［工程３−３］記載の方法により、化合物（１６−７）を製造する工程である。

［工程１６−７］
［工程１６−７］は、化合物（１６−７）と化合物（１−４）とを用い、前記［工程１−３］記載の方法により、化合物（１６−８）を製造する工程である。

［工程１６−８］
［工程１６−８］は、化合物（１６−８）を用い、前記［工程３−８］記載の方法により、化合物（１６−９）を製造する工程である。

［工程１６−９］
［工程１６−９］は、化合物（１６−９）と、一級もしくは二級アミンとを用い、前記［工程１−７］の還元的アミノ化について記載した方法により、化合物（１６−１０）を製造する工程である。

［工程１６−１０］
［工程１６−１０］は、化合物（１６−１０）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（１６−１１）を製造する工程である。

［工程１６−１１］
［工程１６−１１］は、化合物（１６−１１）を用い、前記［工程１−７］記載の方法により、化合物（１６−１２）を製造する工程である。

［製法１７］

［Ａ（１６−２）基およびＡ（１６−３）基はＲ１１基またはＲ１２基を示す。Ｐ（１−４）基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｒ１１基、Ｒ１２基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法１７］は、［製法１６］で得られる化合物（１６−８）を出発物質として、［工程１７−１］〜［工程１７−４］の多段階の工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（Ｉ）即ち、式（１７−４）で表される化合物である。

［工程１７−１］
［工程１７−１］は、化合物（１６−８）を用い、前記［工程１−６］記載の方法により、化合物（１７−１）を製造する工程である。

［工程１７−２］
［工程１７−２］は、化合物（１７−１）を用い、前記［工程１−７］記載の方法により、化合物（１７−２）を製造する工程である。

［工程１７−３］
［工程１７−３］は、化合物（１７−２）を用い、前記［工程３−８］記載の方法により、化合物（１７−３）を製造する工程である。

［工程１７−４］
［工程１７−４］は、化合物（１７−３）と、一級もしくは二級アミンとを用い、前記［工程１−７］の還元的アミノ化について記載した方法により、化合物（１７−４）を製造する工程である。本工程で用いるアミンが一級アミンの場合には、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドを用いた還元的アミノ化により、収率の向上等の良好な結果を得ることがある。チタン（ＩＶ）イソプロポキシドを用いた還元的アミノ化は通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、ＫＵＭＰＡＴＹ，Ｈ．Ｊ．；ＢＨＡＴＴＡＣＨＡＲＹＹＡ，Ｓ．；ＲＥＨＲ，Ｅ．Ｗ．；ＧＯＮＺＡＬＥＺ，Ａ．Ｍ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，（１４），２２０６．、ＫＵＭＰＡＴＹ，Ｈ．Ｊ．；ＷＩＬＬＩＡＭＳＯＮ，Ｊ．Ｓ．；ＢＨＡＴＴＡＣＨＡＲＹＹＡ，Ｓ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００３，３３（８），１４１１．等を挙げることができる。

［製法１８］

［式中、Ａ（１−１）基はＲ２１基を示す。Ａ（１−４）基はＲ４基を示す。Ｐ（４−２）基及びＰ（４−３）基は脱保護可能なアシル基を示す。Ｒ２１基およびＲ４基は前記の通りである。］

［製法１８］は、［製法１］で得られる化合物（１−９）を出発物質として、［工程１８−１］〜［工程１８−２］の二工程を経由して、本発明による式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中、式（５−２）で表される化合物である。

［工程１８−１］
［工程１８−１］は、化合物（１−９）のアルコール性水酸基をイミドに変換して化合物（１８−１）を得る工程である。化合物（１８−１）のイミド基としては、フタルイミド基が好ましい。本工程は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応等の反応によって行うことができ、本工程がＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の場合には、本工程はジエチルアゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸誘導体、およびトリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン誘導体もしくはトリアルキルホスフィン誘導体を用いて、化合物（１−９）とイミド誘導体とを縮合させる反応である。本工程で用いるイミド誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、ＰＡＱＵＥＴＴ，Ｌ．Ａ．ｅｔａｌ．ｅｄ．， “ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９２），ｖｏｌ．４２，ｐ．３３５−６５６．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いるホスフィン誘導体としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等を挙げることができ、また、アゾジカルボン酸誘導体としては、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、１，１’―（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、トルエン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常−１０℃〜室温であり、好ましくは０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

［工程１８−２］
［工程１８−２］は、化合物（１８−１）のイミド基を脱保護して化合物（５−２）を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），ｐ．２４６−２９２．等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる脱保護試薬としては、ヒドラジンを挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、エタノール、1-プロパノール等の有機溶媒、あるいは有機溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは６０℃〜溶媒還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。

本発明に係る化合物（Ｉ）またはその塩は、慣用される方法により製剤化することが可能である。好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば（１）大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；（２）流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；（３）ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（４）セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（９）エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコース、ショ糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；（１３）精製水などがあげられる。

（１）賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；（２）結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；（３）崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；（４）滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等；（５）着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；（６）矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；（７）抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α-トコフェロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。

本発明に係る化合物（Ｉ）またはその塩を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与することができる。

本発明に係る化合物（Ｉ）またはその塩を医薬として投与する場合の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として１日あたり、１〜１００００ｍｇ、好ましくは１０〜１０００ｍｇを１日１回〜数回に分けて投与し、適宜増減することができる。

以下、製造例、実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の製造例及び実施例におけるプロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H-NMR）の測定には、ＶａｒｉａｎＩｎｃ．製Ｍｅｒｃｕｒｙ４００を用いた。前記測定は重クロロホルム（CDCl₃）溶液中、重メタノール（CD₃OD）溶液中、もしくは重ジメチルスルホキシド（DMSO-d₆）溶液中で測定した。測定に用いた溶媒は実施例中に示した。ピークの形は以下のように記載した；ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ単位で表記した。

以下の製造例及び実施例における質量スペクトル（ＭＳ）の測定には、ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製ＳＳＱ７０００を用いた。イオン化法はＥＳＩ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）法であった。測定された分子量は少数点以下を四捨五入して示した。

以下の製造例及び実施例において、マイクロ波合成装置として、ＢｉｏｔａｇｅＡＢ製ＩｎｉｔｉａｔｏｒもしくはＥｍｒｙｓＬｉｂｅｒａｔｏｒを用いた。以下の製造例及び実施例において、ＮＨシリカゲルとして、富士シリシア社（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａＣｈｅｍｉｃａｌＬｔｄ．）製ＮＨＰＳＱ６０またはＤＭ２０３５を用いた。

製造例１
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラートの合成

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ピペリジン−４−イルメタノール（１００ｇ）をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液に氷冷下で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｇ）を１０分間かけて加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）を順次加え、クロロホルム（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。さらに水層をクロロホルム（３００ｍＬ）で抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。二つの有機層を混ぜ、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にヘプタン（５００ｍＬ）を加えて懸濁液を得た。固体をろ取し、ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄後、５０℃で１９時間乾燥し、標記化合物（１７９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.14 (ddd, J=4.4 Hz, 12.8 Hz, 23.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.56-1.75 (m, 3H), 2.70 (dt, J=2.0 Hz, 12.8 Hz, 2H), 3.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.12 (br d, J=12.8 Hz, 2H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキシラート（８８ｇ）及びトリエチルアミン（１４０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）に溶解した。この溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル（３８ｍＬ）を１０分間かけて加え、氷冷下で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣としてｔｅｒｔ−ブチル４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボキシラートの粗生成物（１２３ｇ）を得た。粗４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボキシラートをアセトニトリル（９００ｍＬ）に溶解した。この溶液によう化ナトリウム（１８０ｇ）を加え、７０℃で１４時間２０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１２０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.14 (ddd, J=4.4 Hz, 12.8 Hz, 24.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.52-1.68 (m, 1H), 1.83 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.68 (dt, J=2.0 Hz, 12.8 Hz, 2H), 3.10 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.11 (br d, J=12.8 Hz, 2H).

製造例２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成

（１）（２）３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オールの合成
２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（３９．６ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）、水（１４０ｍＬ）に溶解した。この溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．２ｇ）及び酢酸ナトリウム（５５．５ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過した。残渣をエタノールで洗浄し、洗浄液とろ液を混ぜ、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、水（５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧留去した。残渣として粗２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノンオキシム（４３．５ｇ）を得た。粗２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノンオキシム（４３．５ｇ）をさらに精製することなく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に無水酢酸（１３４ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（４６．９ｇ）を加え、混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、セライトは酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗浄液を混ぜ、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）及び５Ｍ塩酸（１０４ｍＬ）に溶解し、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に冷水（３００ｍ）を加えて懸濁液を得た。固体をろ取後、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で一晩乾燥して標記化合物（３３．１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.51 (s, 3H), 6.85 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（３）７−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オールの合成
３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オール（３２．８ｇ）を水（５００ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）を室温で加え、７０℃で３５分間撹拌した。この混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液（８０．４ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、５Ｍ塩酸（６６ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて懸濁液を得た。沈澱をろ取後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、固体（２９．３ｇ）を得た。また、ろ液を減圧下濃縮した。濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、固体（３．５ｇ）を得た。前述の固体と合わせ、減圧乾燥して標記化合物（３２．８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD/CDCl₃, 1:5) δ(ppm): 2.51 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（４）６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの合成
７−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オール（６０．８ｇ）及びイミダゾール（６０．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１２３ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に少量のメタノール、水（７５０ｍＬ）を順次加え、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にヘプタン及び酢酸エチルを加え、氷冷下で固化させ、固体をろ取した。この固体をヘプタン−酢酸エチルで洗浄し、固体（６３．５ｇ）を得た。またろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、固体（６１．８ｇ）を得た。前述の固体と合わせ、標記化合物（１２５．３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.11 (s, 6H), 0.26 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 2.52 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２２．４ｍＬ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解した。この溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６１Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液、５６．６ｍＬ）を１０分間で滴下し、−７８℃で５分間、さらに氷冷下１０分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。このリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を再び−７８℃に冷却し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（５０．２ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラート（４３．９ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に−７０℃で３０分間で滴下し、さらに−７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。反応混合物に水（７５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７４．４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.12 (s, 6H), 0.26 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 4H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（６）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチルピペリジン−１−カルボキシラート（７４．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、ふっ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２４６ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４１．２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.07-1.17 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 4H), 2.63-2.69 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.43-8.50 (m, 1H).

製造例３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンの合成

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２で合成された化合物）（５．３ｇ）、およびシクロプロピルメチルブロミド（２．０５ｍＬ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．５１ｇ）を加えて７０℃で１０時間加熱撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５．８）ｇを得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 0.37-0.41 (m, 2H), 0.65-0.70 (m, 2H), 1.08-1.22 (m, 2H), 1.29-1.39 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 4H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５．０８ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした。この溶液にトリエチルアミン（４．９３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（１．３７ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．６５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（０．４６ｍＬ）を加え、６５分間撹拌した。次いでジメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（５９ｍＬ）を加え、１７０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム−炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５．３０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.28-1.80 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５．３０ｇ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（２９ｍＬ）を加え、室温で７時間２０分撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、残渣にクロロホルム、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗標記化合物（４．５６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 0.36-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.18-1.36 (m, 3H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H).

実施例１
｛トランス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−メチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（８９．２ｍｇ）及びトランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，１６６９−１６７７．参照）（１０２ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.22-0.26 (m, 1H), 0.33-0.38 (m, 3H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.22-1.34 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 4H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.49 (dd, J=5.6, 11.6 Hz, 1H), 2.91-2.97 (m, 3H), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.38 (dd, J=7.2, 11.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=5.6, 11.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 4H).
（２）｛トランス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−メチル｝シクロプロピル｝メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（８８．４ｍｇ）から実施例１６−（５）に準じて合成し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.38 (m, 3H), 0.43-0.48 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 1H), 0.90-0.97 (m, 1H), 1.25-1.36 (m, 4H), 1.75-1.79 (m, 4H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.15 (dd, J=7.6, 12.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.39 (dd, J=6.0, 12.8 Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.34 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=6.4, 11.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）｛トランス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩
｛トランス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−メチル｝シクロプロピル｝メタノール（３８ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.41-0.45 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 4H), 1.03-1.10 (m, 1H), 1.14-1.20 (m, 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 1H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 221 [M+2H]²⁺, 442 [M+H]⁺.

実施例２
｛シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（８９．２ｍｇ）及びシス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，１６６９−１６７７．参照）（１０２ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): -0.02-0.04 (m, 1H), 0.33-0.38 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, 1H), 0.93-1.00 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 1.10-1.16 (m, 1H), 1.24-1.32 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 4H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 3H), 3.04-3.07 (m, 1H), 3.54 (dd, J=8.0, 11.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=5.6, 11.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 4H).
（２）｛シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−メチル｝シクロプロピル｝メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１７０ｍｇ）から実施例１６−（５）に準じて合成し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.18-0.24 (m, 1H), 0.34-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 1H), 1.13-1.17 (m, 1H), 1.22-1.38 (m, 5H), 1.73-1.84 (m, 5H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.62 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 2.76-2.78 (m, 1H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.07 (dd, J=11.6, 12.4 Hz, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）｛シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩
｛シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−メチル｝シクロプロピル｝メタノール（７０ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.43-0.46 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 1H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 1H), 1.29-1.47 (m, 3H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.94-3.10 (m, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 221 [M+2H]²⁺, 442 [M+H]⁺.

実施例３
｛シス−２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩

（１）（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメトキシ］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピル］メタノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，１６６９−１６７７参照）（６８２ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ）及び四臭化炭素（９９５ｍｇ）を加え、同温度で３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、（シス−２−ブロモメチルシクロプロピルメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（８０６ｍｇ）を得た。（シス−２−ブロモメチルシクロプロピルメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（７５２ｍｇ）及び製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１６−（１）に準じて合成し、標記化合物（１．１３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.37-0.41 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 1H), 1.04-1.61 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.89-3.92 (m,1H), 4.06-4.12 (m, 3H), 4.21-4.26 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31-7.45 (m, 7H), 7.62-7.65 (m, 4H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメトキシ］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメトキシ］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（８３９ｍｇ）から実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（７９８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.36-0.39 (m, 1H), 0.82-0.88 (m, 1H), 0.88-1.53 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.73-1.79 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.82-3.87 (m,1H), 4.01-4.21 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 7H), 7.62-7.64 (m, 4H).
（４）｛シス−２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメトキシ］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（７２５ｍｇ）から実施例２１−（２）に準じて合成し、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.18-0.22 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 1H), 1.13-1.27 (m, 2H), 1.36-1.60 (m, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.54-3.68 (m,2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 4.58-4.61 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）｛シス−２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール
｛シス−２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール（９７ｍｇ）及びベンズアルデヒド（５３．１μＬ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.19-0.22 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 1H), 1.24-1.44 (m, 4H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.86-2.95 (m, 4H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.54-3.67 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 4.58 (dd, J=5.2, 6.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（６）｛シス−２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩
｛シス−２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール（６５ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.38-0.43 (m, 1H), 0.92-0.98 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.96-3.12 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.63-4.70 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 239 [M+2H]²⁺, 478 [M+H]⁺.

実施例４
｛１−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩

（１）（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメトキシ］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例４５−（１）で得た［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピル］メタノール（１．０２ｇ）から実施例３−（１）に準じて合成し、（１−ブロモメチルシクロプロピルメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（１．１１ｇ）を得た。（１−ブロモメチルシクロプロピルメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（８２６ｍｇ）及び製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１６−（１）に準じて合成し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.53-0.61 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 1.11-1.22 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 4H), 2.39 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.03-4.10 (m, 4H), 4.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m, 4H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメトキシ］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメトキシ］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（８３８ｍｇ）から実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（６５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.53-0.62 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 1.11-1.22 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.03-4.14 (m, 4H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 4H).
（４）｛１−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメトキシ］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５８０ｍｇ）から実施例２１−（２）に準じて合成し、標記化合物（３０５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.59-0.67 (m, 4H), 1.12-1.23 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）｛１−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール
｛１−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール（９７ｍｇ）及びベンズアルデヒド（５３．１μＬ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.59-0.66 (m, 4H), 1.24-1.35 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.87-2.95 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（６）｛１−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩
｛１−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール（８２ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.68-0.76 (m, 4H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.97-3.10 (m, 4H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.54-7.59 (m, 2SH), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 239 [M+2H]²⁺, 478 [M+H]⁺.

実施例５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ジフェニルシラン
実施例４５−（１）で得た［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピル］メタノール（３．４ｇ）から実施例１４−（４）に準じて合成し、標記化合物（３．５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.41-0.44 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 3.32 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.62-7.66 (m, 4H).
（２）（３）（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ジフェニルシラン（１．０６ｇ）から実施例１４−（５）に準じて合成し、（１−メトキシメチルシクロプロピル）メタノールを得た。この（１−メトキシメチルシクロプロピル）メタノールをさらに精製することなく用いて、実施例３−（１）に準じて合成し、１−ブロモメチル−１−メトキシメチルシクロプロパンを得た。この１−ブロモメチル−１−メトキシメチルシクロプロパンをさらに精製することなく用いて、製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７５７ｍｇ）から実施例１６−（１）に準じて合成し、標記化合物（９００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.66-0.72 (m, 4H), 1.11-1.19 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.72-1.78 (m, 4H), 2.63-2.69 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.59 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.99-4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.00 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９４９ｍｇ）から、実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（６５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.62-0.73 (m, 4H), 1.11-1.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.02-4.14 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１５１ｍｇ）から実施例２１−（２）に準じて合成し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.61-0.70 (m, 4H), 1.11-1.21 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（４０．２ｍｇ）及びベンズアルデヒド（２１．２μＬ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.60-0.64 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 3H), 1.70-1.78 (m, 4H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.95 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（８）｛Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
｛Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１９ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.58-0.67 (m, 4H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.87-2.98 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 5H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 246 [M+2H]²⁺, 492 [M+H]⁺.

実施例６
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）テトラヒドロフラン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート
テトラヒドロ−３−フランメタノール（４．０９ｇ）及びトリエチルアミン（７．８１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．５３ｇ）を加え一時間撹拌後、室温まで昇温させ、さらに１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.53-2.64 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.76-7.79 (m, 2H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート（１．０３ｇ）及び製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７５２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８２９ｍｇ）及びよう化ナトリウム（６００ｍｇ）を加え、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６１６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.08-1.20 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.49 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 5H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.76-4.14 (m, 8H), 5.00 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 483 [M+Na]⁺.
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４６１ｍｇ）から実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（２５６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 5H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.72-3.83 (m, 4H), 3.90-4.20 (m, 6H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１９５ｍｇ）から実施例２１−（２）に準じて合成し、標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.12-1.23 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 5H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 4H), 3.92-4.06 (m, 4H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１１６ｍｇ）及びベンズアルデヒド（６３．７μＬ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.24-1.34 (m, 3H), 1.75-1.82 (m, 5H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.78-2.95 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 3.72-3.83 (m, 4H), 3.89-4.07 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 4H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１３２ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.50-1.59 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 4H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 5H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 239 [M+2H]²⁺, 478 [M+H]⁺.

実施例７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロペンチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−シクロペンチルオキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７５２ｍｇ）及びシクロペンチルブロミド（４４７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５５３ｍｇ）を加え、６５℃で２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８５３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.10-1.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.61-1.91 (m, 12H), 2.48 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−シクロペンチルオキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−シクロペンチルオキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７９８ｍｇ）から実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（５６５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.10-1.20 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.63-1.99 (m, 12H), 2.31 (s, 6H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.03-4.13 (m, 2H), 4.86-4.90 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロペンチルオキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−シクロペンチルオキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３７８ｍｇ）から実施例２１−（２）に準じて合成し、標記化合物（２６３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.22 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.61-1.96 (m, 12H), 2.31 (s, 6H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.87-4.91 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロペンチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロペンチルオキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１１２ｍｇ）及びベンズアルデヒド（６３．７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.25-1.38 (m, 3H), 1.61-1.97 (m, 14H), 2.30 (s, 6H), 2.86-2.94 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.86-4.91 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロペンチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロペンチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１３２ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.48-1.60 (m, 2H), 1.70-2.10 (m, 13H), 2.93 (s, 6H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.48-3.51 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.09-5.12 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 5H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 231 [M+2H]²⁺, 462 [M+H]⁺.

実施例８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７５２ｍｇ）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（９２８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８２９ｍｇ）を加え、６５℃で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.27 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 2H), 5.04 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１３８ｍｇ）から実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.21 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.04-4.14 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（７７．７ｍｇ）から実施例２１−（２）に準じて合成し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.12-1.25 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.56-2.62 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（３０．８ｍｇ）及びベンズアルデヒド（６３．７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.25-1.35 (m, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.87-2.97 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.45-4.51 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.40-1.50 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.48-3.52 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.87-4.92 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 5H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 476 [M+H]⁺.

実施例９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）及び３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド（９０．１ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.23-1.34 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.84-2.87 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.71-6.72 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２８ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.42-0.46 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 492 [M+H]⁺.

実施例１０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）及びトリメチルアセトアルデヒド（６６．３μＬ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 1.19-1.37 (m, 4H), 1.73-1.77 (m, 4H), 2.01 (s, 2H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.42-0.46 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.29-1.41 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 3H) 1.84-1.93 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.04-3.13 (m, 6H), 3.61-3.66 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 214 [M+2H]²⁺, 428 [M+H]⁺.

実施例１１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）及びシクロヘキサンカルバルデヒド（７２．４μＬ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 3H), 1.13-1.34 (m, 9H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.64-1.85 (m, 7H), 2.07 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２８ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.42-0.46 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.16-1.43 (m, 5H) 1.56-1.89 (m, 10H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 454 [M+H]⁺.

実施例１２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−｛１−（１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）及び２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド（９０．１ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.22-1.33 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.90-2.94 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.71-6.83 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２８ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.42-0.45 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.01-3.07 (m, 4H), 3.55-3.59 (m, 2H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 246 [M+2H]²⁺, 492 [M+H]⁺.

実施例１３
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサンカルボニトリル二塩酸塩

（１）（２）１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
エチルシアノアセタート（３．３９ｇ）及び１，５−ジブロモペンタン（４．０９ｍＬ）をアセトン（１２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２．４ｇ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、エチル１−シアノシクロヘキサンカルボキシラート（５．４ｇ）を得た。このエチル１−シアノシクロヘキサンカルボキシラート（５．４ｇ）をさらに精製することなく、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（５．６４ｇ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に５Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．６５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.07-1.31 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.94 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.00-2.04 (m, 2H), 3.61 (d, J=4.4 Hz, 2H).
（３）（４）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサンカルボニトリル
１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル（４１８ｍｇ）及びトリエチルアミン（２．５１ｍＬ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、サルファートリオキシドピリジン複合体（１．４３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、１−ホルミルシクロヘキサンカルボニトリル（３７８ｍｇ）を得た。１−ホルミルシクロヘキサンカルボニトリル（８２．３ｍｇ）及び製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１２２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 10H), 1.58-1.79 (m, 4H), 1.97-2.03 (m, 4H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.91-2.95 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサンカルボニトリル二塩酸塩
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサンカルボニトリル（１２２ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.42-0.46 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H), 1.31-1.99 (m, 16H), 2.09-2.13 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺.

実施例１４
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−メトキシメチルシクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ジエチルシクロヘキサン−１，１−ジカルボキシラート
マロン酸ジエチル（８．０ｇ）及び１，５−ジブロモペンタン（４．０９ｍＬ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液、５６ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７．６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.24 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 4H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 4H).
（２）（３）［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］メタノール
ジエチルシクロヘキサン−１，１−ジカルボキシラート（２．７４ｇ）を、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（１．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に加えた後、室温まで昇温し１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、５Ｍ塩酸を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メタノール（１．５ｇ）を得た。（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メタノール（１．５ｇ）及びイミダゾール（５４５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、−１５℃で１０分間でｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．０８ｍＬ）を加え、同温度で３５分間撹拌した。反応混合物にメタノール、水を順次加え、酢酸エチルで抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．２５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (s, 9H), 1.10-1.46 (m, 10H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 6H), 7.64-7.67 (m, 4H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル−（１−メトキシメチルシクロヘキシルメトキシ）ジフェニルシラン
［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］メタノール（４５９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下６０％水素化ナトリウム（６２．４ｍｇ）を加え、室温まで昇温させ３０分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（１５０μＬ）加えた後、加熱還流下１５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｍ塩酸を順次加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (s, 9H), 1.34-1.42 (m, 10H), 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.64-7.68 (m, 4H).
（５）（１−メトキシメチルシクロヘキシル）メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル−（１−メトキシメチルシクロヘキシルメトキシ）ジフェニルシラン（３１７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ふっ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．６ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.22-1.43 (m, 10H), 2.83 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.51 (d, J=5.6 Hz, 2H).
（６）（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−メトキシメチルシクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
（１−メトキシメチルシクロヘキシル）メタノール（９４．９ｍｇ）から実施例１３−（３）に準じて合成し、１−メトキシメチルシクロヘキサンカルバルデヒド（９０ｍｇ）を得た。１−メトキシメチルシクロヘキサンカルバルデヒド（９０ｍｇ）及び製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 10H), 1.65-1.76 (m, 8H), 2.15-2.22 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.71-2.74 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（８）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−メトキシメチルシクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−メトキシメチルシクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（２１ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.42-0.45 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.88-1.73 (m, 13H), 1.82-2.08 (m, 5H), 2.96 (s, 6H), 3.04-3.21 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.53-3.63 (m, 5H), 4.11 (d, J=7.2, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 498 [M+H]⁺.

実施例１５
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩

（１）１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド
［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］メタノール（１．９２ｇ）及び４−メチルモルホリン−４−オキシド（８７８ｍｇ）をジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶解し、室温でテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（８７．８ｍｇ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．７３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (s, 9H), 1.18-1.38 (m, 6H), 1.49-1.55 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.59-7.62 (m, 4H), 9.61 (s, 1H).
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１．５２ｇ）、２−メチル−２−ブテン（２１２ｍＬ）及びりん酸二水素ナトリウム（４８０ｍｇ）をアセトン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解し、室温で亜塩素酸ナトリウム（１．０９ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．４３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.02 (s, 9H), 1.18-1.34 (m, 4H), 1.39-1.57 (m, 4H), 2.04-2.11 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.61-7.65 (m, 4H).
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（５９５ｍｇ）、メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．５ｍＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４３ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４３１ｍｇ）を加え、５．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５９８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.06 (s, 9H), 1.25-1.35 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 5H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 6.36 (q, J=4.8 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 6H), 7.59-7.62 (m, 4H).
（４）１−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（４９２ｍｇ）から実施例１４−（５）に準じて合成し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
δ (ppm): 1.42-1.56 (m, 8H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.66 (t, J=4.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.61 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.07 (q, J=4.8 Hz, 1H).
（５）（６）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
１−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（８５．６ｍｇ）から実施例１３−（３）に準じて合成し、１−ホルミル−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（８３ｍｇ）を得た。１−ホルミル−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（７６．２ｍｇ）及び製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.15-1.32 (m, 8H), 1.43-1.54 (m, 4H), 1.72-1.78 (m, 4H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (q, J=4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（７）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（７３ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.42-0.45 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H), 1.40-2.12 (m, 18H), 2.79 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.00-3.12 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.50-3.59 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 511 [M+H]⁺, 534 [M+Na]⁺.

実施例１６
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−シアノベンジルオキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７５２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、４−シアノベンジルブロミド（５８８ｍｇ）及び炭酸カリウム（５５３ｍｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.20 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.50-1.55(m, 1H), 1.72-1.80 (m, 4H), 2.25 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 5.06 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−シアノベンジルオキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（８８５ｍｇ）から実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（５９８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.64-2.64 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H).
（３）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５２０ｍｇ）から実施例２１−（２）に準じて合成し、標記化合物（４０１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.18-1.27 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H).
（４）４−｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
４−［７−ジメチルアミノメチル−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（１０４ｍｇ）及び実施例４５−（２）で得た１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒド（１２７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.24-0.26 (m, 2H), 0.45-0.47 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.25-1.30 (m, 3H), 1.69-1.84 (m, 6H), 2.31 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.92-2.97 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 6H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68-7.71 (m, 6H).
（５）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
４−｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（１１１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ふっ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２２５μＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.33-0.35 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H), 1.24-1.35 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.45 (s, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H).
（６）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（２４ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.65-0.73 (m, 4H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 252 [M+2H]²⁺, 503 [M+H]⁺.

実施例１７
シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ］シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
実施例３２−（２）で得た（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）カルバルデヒド（１６５ｍｇ）及び製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（２１２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.11-1.77 (m, 19H), 2.05 (d, J=6.0, 12.0 Hz,1H), 2.26 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.72-2.75 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.04-4,05 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 4H).
ESI-MS m/z: 708 [M]⁺.
（２）シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ］シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１４１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ふっ化水素酸（７０％ピリジン溶液、１ｍＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26-1.86 (m, 18H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.85-2.92 (m, 3H), 3.15-3.17 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 3H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール二塩酸塩
シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール（７０ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.43-0.45 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H), 1.40-2.13 (m, 17H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.93-3.94 (m, 1H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 470 [M+H]⁺.

実施例１８
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
実施例１６−（３）で得た４−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（８３．２ｍｇ）及び２−フランカルバルデヒド（３３．１μＬ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.24-1.35 (m, 3H), 1.67-1.75 (m, 4H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.88-2.95 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.16-6.18 (m, 1H), 6.29-6.30 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35-7.36 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H).
（２）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（５６ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.48-1.58 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.96-3.08 (m, 4H), 3.49-3.52 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 250 [M+2H]²⁺, 499 [M+H]⁺.

実施例１９
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル三塩酸塩

（１）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
実施例１６−（３）で得た４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（８３．２ｍｇ）及び２−ピリジンカルバルデヒド（３７．９ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.26-1.37 (m, 3H), 1.68-1.76 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.89-2.96 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.54 (1H, J=8.0 Hz, 1H).
（２）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル三塩酸塩
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（５６ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.59-1.71 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.06-3.17 (m, 4H), 3.56-3.59 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.68-8.75 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 510 [M+H]⁺.

実施例２０
トランス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール二塩酸塩

（１）エチル（トランス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）アセタート
エチル（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセタート（１７２ｍｇ）から実施例３２−（１）に準じて合成し、標記化合物（３６１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.04 (s, 9H), 1.06-1.30 (m, 3H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 3H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.00-4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.65-7.69 (m, 4H).
（２）（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
エチル（トランス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）アセタート（２８７ｍｇ）から実施例３２−（２）に準じて合成し、（トランス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）カルバルデヒド（２１０ｍｇ）を得た。（トランス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）カルバルデヒド（１１０ｍｇ）及び製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（２１２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 1.19-1.76 (m, 17H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 4H).
（４）トランス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１４１ｍｇ）から実施例１７−（２）に準じて合成し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H), 1.22-1.86 (m, 17H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.84-2.94 (m, 3H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）トランス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール二塩酸塩
トランス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール（８０ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.43-0.45 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H), 1.02-1.99 (m, 15H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.31-3.47 (m, 3H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 470 [M+H]⁺.

実施例２１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジル−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２２−（４）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−フルオロベンジルオキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３３９ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４０μＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド（８１．３μＬ）を加えた後、室温まで昇温させ1時間撹拌した。反応混合物にジメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．７５ｍＬ）を加え１７．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３５８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 3H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３５８ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、塩酸（４Ｍ酢酸エチル溶液、８７５μＬ）を加え、室温で１９.５時間撹拌した。反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、減圧乾燥して標記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.23-1.32 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.69-1.90 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 3H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル［６−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル]ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン（６１．７ｍｇ）
及びベンズアルデヒド（２２．９μＬ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４７．７ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.25-1.34 (m, 3H), 1.75-1.77 (m, 4H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.86-2.95 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.29-7.30 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン、メタノール混合溶液に室温で塩酸（４Ｍ酢酸エチル溶液、８０μＬ）を加え、数回撹拌後、溶媒を減圧留去し、減圧乾燥して標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.55-1.62 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.98-3.07 (m, 4H), 3.46-3.50 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.55-7.61 (m, 4H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 251 [M+2H]²⁺, 502 [M+H]⁺.

実施例２２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二臭化水素酸塩

（１）６−（４−フルオロベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの合成
製造例２−（３）で得た７−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オール（２．０２ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液へ炭酸カリウム（２．３２ｇ）、４−フルオロベンジルブロミド（１．６３ｍＬ）を加えた後、６０〜７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３／１）を加え、固化させた後、懸濁し濾取した。濾取した固体をヘプタン／ｔ−ブチルメチルエーテル（３／１）で洗浄し、減圧下乾燥し、標記化合物（３．０５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ：2.30-2.40 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）６−（４−フルオロベンジルオキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの合成
室温下、６−（４−フルオロベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（２．６３ｇ）、イミダゾール（３．１１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．５８ｇ）を加えた後、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に、水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（少量のメタノールを加え、濁りを除去した）。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣にへプタンを加え、冷却した後、壁を擦り固化させた。この固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、生じた固体にへプタンを加え懸濁し、ろ取した。ろ取した固体はまとめて減圧下乾燥し、標記化合物（３．２６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ：0.08 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
窒素雰囲気下、６−（４−フルオロベンジルオキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（２ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラート（１．８６ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、内温−７６℃に冷却した。この溶液に別途調製した１Ｍリチウムジイソプロピルアミド−テトラヒドロフラン溶液（５．９８ｍＬ）を９分間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を−６６〜−６２℃にて更に１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温に昇温し酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し粗生成物として標記化合物（３．５８ｇ）を得た。粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
（リチウムジイソプロピルアミド−テトラヒドロフラン溶液の調製）
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（６．３５ｍＬ）に加え、この溶液を−２０℃へ冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍヘキサン溶液、５．８５ｍＬ）をこの溶液へ同温度にて加えた。この溶液を−５℃で引き続き２０分間撹拌し、次いで再び−７０℃へ冷却し、１Ｍリチウムジイソプロピルアミド−テトラヒドロフラン溶液とした。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−フルオロベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（本実施例（３）で得られた粗生成物）（３．５８ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に１Ｍふっ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（５．９８ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を１９時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチル加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣に酢酸エチルを加えた後、固化させた。この固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を得た。一方、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから固化させ、濾取し標記化合物を得た。あわせて１．８０ｇの標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.08-1.24 (m, 2H), 1.36-1.64 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.34 (br s, 1H), 2.60-2.74 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（５）｛６−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−フルオロベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４８３ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解した。この溶液にメタンスルホン酸（３２５μＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて懸濁液を得た。この懸濁液をろ過し、固体をろ取した。ろ取した固体を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、標記化合物（３６４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.00-1.11 (m, 2H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 4H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 5.04 (br s, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（６）（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
［６−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メタノール（３４５ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して溶解した。この溶液に炭酸水素ナトリウム（２２７ｍｇ）及び２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１４０μＬ）を加え、１１０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣として｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（４２０ｍｇ）を得た。この｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（４２０ｍｇ）をさらに精製することなく、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（２５１μＬ）、メタンスルホニルクロリド（１０４μＬ）を順次加え、この混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下でジメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．２５ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を室温に昇温して、さらに３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２８９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.67-4.85 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.57 (d, J=4.6Hz, 2H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 5.01 (t, J=4.6Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 1H).
（８）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二臭化水素酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０４ｍｇ）を２−プロパノール（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で４８％臭化水素酸（４９．７μＬ）を加え、２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、有機溶媒（２−プロパノール：テトラヒドロフラン、２：３、１ｍＬ）で洗浄後、８０℃で２日間乾燥し標記化合物の結晶（１２５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.40-1.99 (m, 7H), 2.80 (s, 6H), 2.91-3.06 (m, 5H), 3.38-3.62 (m, 3H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.22-5.30 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 9.43 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 250 [M+2H]²⁺, 498 [M+H]⁺.

実施例２３
５−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−ヒドロキシメチルチオフェン−２−カルボニトリル
実施例１５５−（１）で得た５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル（２７４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、室温で水素化ほう素ナトリウム（１５１ｍｇ）を加え１．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸、水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２７７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3.6 Hz, 1H).
（２）（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（５−シアノチオフェン−２−イルメトキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
５−ヒドロキシメチルチオフェン−２−カルボニトリル（２７８ｍｇ）及びトリエチルアミン（５５８μＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド（２３２μＬ）を加え３０分撹拌後、室温まで昇温させ、さらに１７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、減圧乾燥して５−メタンスルホニルオキシメチルチオフェン−２−カルボニトリル（４３５ｍｇ）を得た。製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３０１ｍｇ）及び５−メタンスルホニルオキシメチルチオフェン−２−カルボニトリル（２６１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１６６ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３８１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.12-1.24 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.91-3.02 (m, 3H), 4.07-4.14 (m, 2H), 5.39 (d, J=1.2 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.6 Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（５−シアノチオフェン−２−イルメトキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（５−シアノチオフェン−２−イルメトキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３８１ｍｇ）から、実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=3.6 Hz, 1H).
（５）５−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（５−シアノチオフェン−２−イルメトキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１０５ｍｇ）から実施例２１−（２）に準じて合成し、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.12-1.22 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.56-2.62 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=3.6 Hz, 1H).
（６）５−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
５−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（３３．９ｍｇ）及びベンズアルデヒド（１２．２μＬ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.26-1.35 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.87-2.97 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (dt, J=3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.6 Hz, 1H).
（７）５−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（２２ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.51-1.60 (m, 2H), 1.67-1.77-1.80 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.98-3.12 (m, 4H), 3.48-3.52 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H).
m/z: 258 [M+2H]²⁺, 515 [M+H]⁺.

実施例２４
｛シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキシル｝メタノール二塩酸塩

（１）［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロヘキシル］メタノール
（シス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メタノール（１．１５ｇ）から実施例１４−（３）に準じて合成し、標記化合物（１．８６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (s, 9H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 4H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 6H), 7.64-7.68 (m, 4H).
（２）（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロヘキシル］メタノール（１．１５ｇ）から実施例１５−（１）に準じて合成し、シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド（９８９ｍｇ）を得た。シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１７１ｍｇ）及び製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（２１５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.17-1.76 (m, 17H), 1.83 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 6H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 4H).
（４）｛シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキシル｝メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２３ｍｇ）から実施例１６−（５）に準じて合成し、標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.60-0.67 (m, 2H), 1.22-1.56 (m, 13H), 1.72-1.87 (m, 5H), 1.93-1.97 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）｛シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキシル｝メタノール二塩酸塩
｛シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキシル｝メタノール（４３ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.43-0.45 (m, 2H), 0.66-0.72 (m, 2H), 1.37-2.14 (m, 17H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.87-3.09 (m, 5H), 2.96 (s, 6H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.67-3.82 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 242 [M+2H]²⁺, 484 [M+H]⁺.

実施例２５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
チオフェン−２−メタノール（２２８ｍｇ）及びトリエチルアミン（５５８μＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド（２３２μＬ）を加え３０分撹拌後、室温まで昇温させ、さらに1．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、減圧乾燥して２−メタンスルホニルオキシメチルチオフェン（３８５ｍｇ）を得た。製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３０１ｍｇ）及び２−メタンスルホニルオキシメチルチオフェン（２３１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１６６ｍｇ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１７２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.36 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 2H), 4.99 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１６５ｍｇ）から実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（１７３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.10-1.22 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 4.03-4.12 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.01 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１７０ｍｇ）から実施例２１−（２）に準じて合成し、標記化合物（１０１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.12-1.25 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.00 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（４７．９ｍｇ）及びベンズアルデヒド（１８．３μＬ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.25-1.35 (m, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.86-2.95 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.99 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 4H), 7.31 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５５ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.45-1.55 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 3.00-3.09 (m, 4H), 3.44-3.49 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 6H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 270 [M+2H]²⁺, 490 [M+H]⁺.

実施例２６
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（シス−２−ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（シス−２−ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル
実施例３−（４）で得た｛シス−２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール（７７．６ｍｇ）及び実施例１５５−（１）で得た５−チオフェン−２−カルボニトリル（４１．１ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.18-0.23 (m, 1H), 0.84-0.90 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 4H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 4H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.89-2.96 (m, 4H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 4.60 (dd, J=5.2, 10.0 Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H).
（２）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（シス−２−ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（シス−２−ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル]チオフェン−２−カルボニトリル（６８ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 1H), 0.91-0.96 (m, 1H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.95-3.08 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 2H), 4.59-4.68 (m, 4H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 509 [M+H]⁺.

実施例２７
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（1−ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（1−ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル
実施例４−（４）で得た｛1−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロプロピル｝メタノール（７７．６ｍｇ）及び実施例１５５−（１）で得た５−チオフェン−２−カルボニトリル（４１．１ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.61-0.67 (m, 4H), 1.27-1.37 (m, 3H), 1.77-1.82 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.90-2.97 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 2H).
（２）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（1−ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（1−ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル]チオフェン−２−カルボニトリル（１０２ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.67-0.75 (m, 4H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.01-3.08 (m, 4H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 509 [M+H]⁺.

実施例２８
５−｛４−｛２−［６−（４−シアノベンジル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝フラン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［６−（４−シアノベンジル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝フラン−２−カルボニトリル
実施例１６−（３）で得た４−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（８３．２ｍｇ）及び５−ホルミルフラン−２−カルボニトリル（４８．４ｍｇ）［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；４２０６１−８９−２］から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（７２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.24-1.38 (m, 3H), 1.76-1.79 (m, 4H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.96 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.31 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H).
（２）５−｛４−｛２−［６−（４−シアノベンジル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝フラン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［６−（４−シアノベンジル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝フラン−２−カルボニトリル（７２ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.49-1.58 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.00-3.09 (m, 4H), 3.72-3.74 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.31 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 524 [M+H]⁺.

実施例２９
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−｛１−［２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−｛１−［２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
実施例１６−（３）で得た４−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（８３．２ｍｇ）及び（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）アセトアルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；４０８５３０−６５４］（６８．６ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.22-1.37 (m, 3H), 1.71-1.79 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.10-6.14 (m, 1H), 6.52-6.55 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H).
（２）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−｛１−［２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−｛１−［２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（４２ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.57-1.66 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.51-4.57 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.66-6.70 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 4H), 7.91-7.96 (m, 3H).
ESI-MS m/z: 270 [M+2H]²⁺, 540 [M+H]⁺.

実施例３０
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）４−｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンチルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
実施例１６−（３）で得た４−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（８３．２ｍｇ）及び実施例５１−（３）で得た１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンタンカルバルデヒド（１４７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.06 (s, 9H), 1.21-1.59 (m, 13H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 6H).
（２）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
４−｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンチルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（１１５ｍｇ）から実施例１６−（５）に準じて合成し、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.21-1.32 (m, 7H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.71-1.77 (m, 4H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H).
（３）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（２４ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.46-1.62 (m, 5H), 1.68-1.75 (m, 5H), 1.81-2.09 (m, 5H), 2.94 (s, 6H), 3.00-3.11 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 266 [M+2H]²⁺, 531 [M+H]⁺.

実施例３１
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール二塩酸塩

（１）１−トリメチルシラニルオキシシクロヘキサンカルボニトリル
シクロヘキサノン（２．９４ｇ）及びトリメチルシリルシアニド（４．４ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、室温でよう化亜鉛（４７９ｍｇ）を加えた後、加熱還流下２２時間撹拌した。室温まで冷却後フロリジール及びセライトでろ過し、溶媒を減圧留去して、標記化合物（５．９２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): -0.01 (s, 9H), 0.95-1.05 (m, 1H), 1.26-1.42 (m, 5H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H).
（２）（３）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール
１−トリメチルシラニルオキシシクロヘキサンカルボニトリル（１．９７ｇ）をヘキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、−５０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液、１５ｍＬ）を滴下して加え、０℃まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、０．５Ｍ硫酸酸水溶液を順次加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、１−ヒドロキシシクロヘキサンカルバルデヒド（２００ｍｇ）を得た。１−ヒドロキシシクロヘキサンカルバルデヒド（８２．３ｍｇ）及び製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１２９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.21-1.78 (m, 18H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール二塩酸塩
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール（１２９ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１４１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.42-0.45 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H), 1.20-2.05 (m, 18H), 2.96 (s, 6H), 3.04-3.12 (m, 6H), 3.70-3.73 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 470 [M+H]⁺.

実施例３２
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（シス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）エチル（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）アセタート
エチル（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセタート（１．３８ｇ）及びイミダゾール（１．０４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４．１６ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物にメタノール、水を順次加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (s, 9H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.15-1.29 (m, 3H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.97-2.06 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.39-4.41 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H).
（２）（３）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチルシクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
エチル（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）アセタート（３．２９ｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１Ｍトルエン溶液、８ｍＬ）を滴下し、同温度で２．５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて室温まで昇温した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）カルバルデヒド（２．６２ｇ）を得た。（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）カルバルデヒド（１１０ｍｇ）及び実施例１６−（３）で得た４−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（８３．２ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１３４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.08 (s, 9H), 1.11-1.77 (m, 18H), 2.04-2.08 (m, 1H), 2.24-2.29 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.73-2.76 (m, 1H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.03-4.06 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 6H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66-7.72 (m, 6H).
（４）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（シス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチルシクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（１２３ｍｇ）から実施例１７−（２）に準じて合成し、標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.22-1.87 (m, 16H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.96 (m, 4H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H).
（５）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（シス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（シス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（８２ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（８６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.37-1.43 (m, 2H), 1.56-1.75 (m, 9H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 3H), 2.90-2.99 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 266 [M+2H]²⁺, 531 [M+H]⁺.

実施例３３
シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンタノール二塩酸塩

（１）エチル（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロペンチル）アセタート
エチル（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）アセタート（１．５８ｇ）から実施例３２−（１）に準じて合成し、標記化合物（３．９７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.02 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.65-7.69 (m, 4H).
（２）（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ］シクロペンチルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
エチル（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロペンチル）アセタート（２．３８ｇ）から実施例３２−（２）に準じて合成し、（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロペンチル）カルバルデヒド（９０９ｍｇ）を得た。（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロペンチル）カルバルデヒド（１５９ｍｇ）及び製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（２０１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.21-1.89 (m, 17H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.78-2.81 (m, 1H), 2.87-2.96 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.30-4.32 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 6H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 4H).
（４）シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ］シクロペンチルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１７４ｍｇ）から実施例１７−（２）に準じて合成し、標記化合物（８９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.36-0.39 (m, 2H), 0.64-0.67 (m, 2H), 1.22-1.51 (m, 6H), 1.58-1.87 (m, 9H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.25-4.30 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンタノール二塩酸塩
シス−２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンタノール（８９ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.43-0.45 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H), 1.34-2.10 (m, 13H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.04-3.09 (m, 3H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.61-3.69 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.25-4.26 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 228 [M+2H]²⁺, 456 [M+H]⁺.

実施例３４
シス−４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール二塩酸塩

（１）エチル（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）アセタート
エチル（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセタート（１．１２ｇ）から実施例３２−（１）に準じて合成し、標記化合物（２．０７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.08 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 1H), 3.93-3.94 (m, 1H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.65-7.70 (m, 4H).
（２）（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
エチル（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）アセタート（１．８５ｇ）から実施例３２−（２）に準じて合成し、（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）カルバルデヒド（１．２５ｇ）を得た。（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）カルバルデヒド（１６５ｍｇ）及び製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（１９１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 1.21-1.84 (m, 17H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.87-2.95 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.97-4.01 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 4H).
（４）シス−４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１７７ｍｇ）から実施例１７−（２）に準じて合成し、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.36-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.23-1.79 (m, 17H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.15 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.96-3.97 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）シス−４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール二塩酸塩
シス−４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロヘキサノール（７８ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.42-0.44 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H), 1.33-2.08 (m, 17H), 2.92-3.00 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.94-3.95 (m, 1H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 470 [M+H]⁺.

実施例３５
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル
実施例６−（４）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１１６ｍｇ）及び実施例１５５−（１）で得た５−チオフェン−２−カルボニトリル（６１．７ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.24-1.39 (m, 3H), 1.74-1.82 (m, 5H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.74-3.84 (m, 4H), 3.90-4.09 (m, 4H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H).
（２）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル]チオフェン−２−カルボニトリル（８２ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.55-1.65 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 4H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.03-3.10 (m, 4H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 509 [M+H]⁺.

実施例３６
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−(トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシル）メタノール
実施例２０−（１）で得たエチル（トランス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）アセタート（１．６４ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１Ｍトルエン溶液、１０ｍＬ）を滴下し、同温度で４時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて室温まで昇温した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８９０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.84-1.32 (m, 4H), 1.04 (s, 9H), 1.47-1.70 (m, 4H), 2.15-2.17 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.69-7.76 (m, 4H).
（２）（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメトキシ］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（７３７ｍｇ）から実施例３−（１）に準じて合成し、（トランス−２−ブロモメチルシクロヘキシルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（６９３ｍｇ）を得た。（トランス−２−ブロモメチルシクロヘキシルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（６２２ｍｇ）及び製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４５１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）、よう化ナトリウム（２１６ｍｇ）及びヘキサメチルりん酸トリアミド（１ｍＬ）を加え、７０℃で８．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.04 (s, 9H), 1.11-1.96 (s, 16H), 1.46 (s, 9H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 3H), 4.81-4.88 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 7H), 7.62-7.73 (m, 4H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメトキシ］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメトキシ］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５８１ｍｇ）から、実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（３８９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.01 (s, 9H), 1.03-1.81 (s, 14H), 1.46 (s, 9H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 3.61-3.73 (m, 3H), 4.00-4.25 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31-7.43 (m, 7H), 7.61-7.67 (m, 4H).
（５）トランス−２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロヘキサノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメトキシ］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３７７ｍｇ）をメタノール（６２５μＬ）に溶解し、塩酸（４Ｍ酢酸エチル溶液、６２５μＬ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）、ふっ化水素酸（７０％ピリジン溶液、６２５μＬ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.13-1.23 (m, 2H), 1.24-1.35 (m, 4H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 8H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.56-2.62 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H),3.06-3.10 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.68 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（６）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−(トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル
トランス−２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロヘキサノール（８３．２ｍｇ）及び実施例１５５−（１）で得た５−チオフェン−２−カルボニトリル（４１．２ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.24-1.36 (m, 7H), 1.76-1.82 (m, 8H), 1.99-2.07 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.90-2.97 (m, 4H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.70 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（７）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−(トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−(トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル]チオフェン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.23-2.11 (m, 14H), 2.85 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.01-3.08 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 3H), 4.26-4.33 (m, 2H), 4.59-4.63 (m, 4H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 537 [M+H]⁺.

実施例３７
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−(シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシル）メタノール
実施例３４−（１）で得たエチル（シス−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシシクロヘキシル）アセタート（４．９３ｇ）から実施例３６−（１）に準じて合成し、標記化合物（４．２３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.07 (s, 9H), 1.24-1.60 (m, 7H), 1.67-1.71 (m, 2H), 3.52 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.01-4.04 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.64-7.69 (m, 4H).
（２）（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメトキシ］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（７３７ｍｇ）から実施例３−（１）に準じて合成し、（シス−４−ブロモメチルシクロヘキシルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（８５２ｍｇ）を得た。（シス−４−ブロモメチルシクロヘキシルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（７７７ｍｇ）及び製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５６４ｍｇ）から実施例３６−（３）に準じて合成し、標記化合物（７１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.06 (s, 9H), 1.11-2.05 (s, 16H), 1.46 (s, 9H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.99 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.06-4.15 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 4H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメトキシ］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメトキシ］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６５４ｍｇ）から実施例２１−（１）に準じて合成し、標記化合物（４２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.95-2.05 (m, 14H), 1.08 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.95 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.05-4.14 (m, 3H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 4H).
（５）シス−４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロヘキサノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキシルメトキシ］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３０２ｍｇ）から実施例３６−（５）に準じて合成し、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.19-1.28 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.57-1.98 (m, 13H), 2.33 (s, 6H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.05-4.07 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（６）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−(シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル
シス−４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝シクロヘキサノール（７０．７ｍｇ）及び実施例１５５−（１）で得た５−チオフェン−２−カルボニトリル（３５ｍｇ）から実施例２１−（３）に準じて合成し、標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.24-1.36 (m, 3H), 1.60-1.82 (m, 12H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.89-2.97 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H).
（７）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル]チオフェン−２−カルボニトリル（６４ｍｇ）から実施例２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 1.50-2.00 (m, 13H), 2.10-2.14 (m, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.01-3.08 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.99-4.00 (m, 1H), 4.12 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 537 [M+H]⁺.

実施例３８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
２−ピリジンカルバルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.22-1.46 (m, 4H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (dt, J=2, 7.6 Hz, 1H), 8.52-8.56 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.37-0.44 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 1.28-1.40 (m, 1H), 1.50-1.68 (m, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 6H), 2.94-3.10 (m, 4H), 3.33-3.45 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.40-4.52 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.64-8.70 (m, 1H), 10.3 (br s, 2H).
ESI-MS m/z: 225 [M+2H]²⁺, 449 [M+H]⁺.

実施例３９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.22-1.42 (m, 4H), 1.66-1.81 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.84-2.96 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.36-0.44 (m, 2H), 0.57-0.66 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 1H), 1.44-1.64 (m, 3H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 2H), 2.68-2.94 (m, 10H), 2.94-3.04 (m, 2H), 4.06 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.18-4.30 (m, 2H), 4.46 (br s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 10.1 (br s, 1H), 10.4 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 225 [M+2H]²⁺, 448 [M+H]⁺.

実施例４０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
２−フランカルバルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.4 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.22-1.43 (m, 4H), 1.67-1.85 (m, 4H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.96 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.17 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=2.0, 3,2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.36-0.44 (m, 2H), 0.56-0.64 (m, 2H), 1.27-1.40 (m, 1H), 1.40-1.62 (m, 3H), 1.64-1.82 (m, 2H), 1.82-2.02 (m, 2H), 2.74-2.92 (m, 10H), 2.94-3.04 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.47 (br s, 2H), 6.56 (dd, J=1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 10.2 (br s, 1H), 10.4 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 220 [M+2H]²⁺, 438 [M+H]⁺.

実施例４１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（５９μＬ）、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（３５μＬ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、６５℃で４時間撹拌した。よう化ナトリウム（３０ｍｇ）を反応混合物へ加え、更に加熱還流下で１３時間撹拌した。さらに２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１４μＬ）、トリエチルアミン（５９μＬ）を加え、更に加熱還流下で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチル、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.4 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.22-1.44 (m, 4H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.99-2.12 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.87-3.04 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 4.99 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
実施例６４（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.32-0.38 (m, 2H), 0.54-0.61 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 4H), 1.61-1.73 (m, 4H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.46 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.86-2.96 (m, 4H), 3.70-3.90 (m, 6H), 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.87 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 4H),7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 222 [M+2H]²⁺, 444 [M+H]⁺.

実施例４２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
テトラヒドロピラン−４−カルバルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.4 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.18-1.41 (m, 6H), 1.53-1.80 (m, 7H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.14 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.36-0.44 (m, 2H), 0.58-0.66 (m, 2H), 1.14-2.16 (m, 15H), 2.74-3.08 (m, 12H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.47 (br s, 2H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.49 (br s, 1H), 10.0 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 223 [M+2H]²⁺, 456 [M+H]⁺.

実施例４３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
シクロプロパンカルバルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.06-0.12 (m, 2H), 0.34-0.41 (m, 2H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H), 1.22-1.43 (m, 4H), 1.70-1.85 (m, 4H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.22 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 207 [M+2H]²⁺, 412 [M+H]⁺.

実施例４４
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから実施例７７（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 187 [M+2H]²⁺, 372 [M+H]⁺.

実施例４５
｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩

（１）［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピル］メタノール
１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（２ｇ）、イミダゾール（６．６７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し氷冷した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（５．３９ｇ）を滴下した後、反応混合物を徐々に室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（２．６２ｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.30-0.40 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 2.56 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 7.35-7.46 (m, 6H), 7.64-7.70 (m, 4H).
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒド
［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピル］メタノール（３４１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にサルファートリオキサイドピリジンコンプレックス（４７７ｍｇ）を加えた後、激しく撹拌した。１時間後、反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.04 (s, 9H), 1.06-1.18 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.60-7.68 (m, 4H), 9.09 (s, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.22-0.28 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 2H), 0.42-0.52 (m, 2H), 0.61-0.68 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.20-1.38 (m, 4H), 1.64-1.86 (m, 6H), 2.31 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.90-2.98 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62-7.73 (m, 4H).
（４）｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に１Ｍふっ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（１８５μＬ）を加え、室温で撹拌した。１．５時間後、反応混合物に１Ｍふっ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（６００μＬ）を追加した。更に６時間後、１Ｍふっ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（４００μＬ）を反応混合物に追加した。１２時間後、反応混合物に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分配した。水層をｐＨ１０−１２に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.42 (m, 4H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.20-1.44 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.83-1.98 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.44 (s, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノールより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 222 [M+2H]²⁺, 441 [M+H]⁺.

実施例４６
｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロブチル｝メタノール二塩酸塩

（１）｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロブチル｝メタノール
（１−ヒドロキシメチルシクロブチル）メタノール［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；４４１５−７３−０］より実施例４５（１）−（２）に準じて合成した１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロブタンカルバルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例４５（３）（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.42 (m, 2H), 0.61-0.69 (m, 2H), 1.16-1.40 (m, 4H), 1.42-2.06 (m, 12H), 2.33 (s, 6H), 2.49 (s, 2H), 2.87-2.96 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロブチル｝メタノール二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロブチル｝メタノールより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 229 [M+2H]²⁺, 456 [M+H]⁺.

実施例４７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−シクロペンチルメチルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−シクロペンチルメチルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
シクロペンタンカルバルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.59-0.68 (m, 2H), 1.10-1.22 (m, 2H), 1.23-1.41(m, 4H), 1.42-1.65 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 6H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 1H), 2.23 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.84-2.98 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−シクロペンチルメチルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−シクロペンチルメチルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 221 [M+2H]²⁺, 440 [M+H]⁺.

実施例４８
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル
２−シアノベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.58-0.68 (m, 2H), 1.22-1.45 (m, 4H), 1.68-1.81 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H).
（２）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリルより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 237 [M+2H]²⁺, 473 [M+H]⁺.

実施例４９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
チオフェン−２−カルバルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 228 [M+2H]²⁺, 454 [M+H]⁺.

実施例５０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
３−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；３１２２４−４３−８］とＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.24-1.44 (m, 4H), 1.66-1.82 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.73 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
実施例５５（２）に準じてＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を得た。
ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 467 [M+H]⁺.

実施例５１
｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノール二塩酸塩

（１）［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンタ−３−エニル］メタノール
実施例４５（１）に準じて、（１−ヒドロキシメチルシクロペンタ−３−エニル）メタノール［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；７６９１０−０２−６］より標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.07 (s, 9H), 2.10-2.28 (m, 4H), 2.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.66 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.33-7.46 (m, 6H), 7.62-7.72 (m, 4H).
（２）［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンチル］メタノール
［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンタ−３−エニル］メタノール（５．２９ｇ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％含水）（５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で激しく撹拌した。２１時間後、反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（４．６３ｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.06 (s, 9H), 1.32-1.64 (m, 8H), 2.68 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.35-7.46 (m, 6H), 7.63-7.72 (m, 4H).
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンタンカルバルデヒド
実施例４５（２）に準じて、［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンチル］メタノールより標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (s, 9H), 1.44-1.64 (m, 6H), 1.87-1,99 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.59-7.66 (m, 4H), 9.65 (s, 1H).
（４）｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノール
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンタンカルバルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例４５（３）、（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.16-1.40 (m, 6H), 1.48-1.80(m, 10H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.49 (s, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノール二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノールより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 236 [M+2H]²⁺, 470 [M+H]⁺.

実施例５２
｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝フェニル｝メタノール二塩酸塩

（１）｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝フェニル｝メタノール
１，２−ベンゼンジメタノールより実施例４５（１）（２）に準じて合成された２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）ベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例４５（３）、（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.14-1.48 (m, 4H), 1.68-1.80(m, 4H), 1.94-2.09 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16-7.36 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝フェニル｝メタノール二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝フェニル｝メタノールより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 478 [M+H]⁺.

実施例５３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
実施例１５３（１）〜（４）に準じて合成したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イルメチル］アミンを用いて、実施例４１（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.80-4.00 (m, 4H), 4.99 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.92-7.06 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
実施例６４（２）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.08-1.35 (m, 3H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.46 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.86-3.00 (m, 4H), 3.68-3.88 (m, 6H), 4.87 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 243 [M+2H]²⁺, 484 [M+H]⁺.

実施例５４
｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩

（１）｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール
実施例１５３（１）−（４）に準じて合成したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて、実施例４５（３）（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.30-0.37 (m, 2H), 0.44-0.52 (m, 2H), 1.18-1.50 (m, 3H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.45 (s, 2H), 2.89-3.00 (m, 2H), 3.12-3.26 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩
実施例５５（２）に準じて、｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノールより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 242 [M+2H]²⁺, 482 [M+H]⁺.

実施例５５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
実施例１５３（１）−（４）に準じて合成したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンとベンズアルデヒドを用いて、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.23-1.42 (m, 3H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.84-3.00 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.92-7.06 (m, 4H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５４ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１３９μＬ）を加え溶解した後、濃縮した。この混合物にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え再び濃縮した。生成した固体にジエチルエーテル（３ｍＬ）を加え、固体を粉砕し、再度濃縮乾固し、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 488 [M+H]⁺.

実施例５６
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５８μＬ）、３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（５３ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）に溶解し、室温で９時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（７２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.22-1.42 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.40 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.82-2.98 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.98 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
実施例６４（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.32-0.38 (m, 2H), 0.53-0.61 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 4H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 753 [M+H]⁺.

実施例５７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−イソブトキシ−３−｛２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−イソブトキシ−３−｛２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３のＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンの合成に準じて合成したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−イソブトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを出発物質とし、実施例５６（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.07 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.20-1.41 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.40 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.82-2.98 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.99 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−イソブトキシ−３−｛２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
実施例６４（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−イソブトキシ−３−｛２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.12-1.34 (m, 3H), 1.63-1.75 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.37 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.88 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.99 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 4H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 228 [M+2H]²⁺, 455 [M+H]⁺.

実施例５８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−イソブトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−イソブトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３のＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンの合成に準じて合成したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−イソブトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを出発物質とし、実施例４１（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.07 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.28-1.44 (m, 3H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.88-3.05 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.80-4.02 (m, 6H), 5.00 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−イソブトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
実施例６４（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−イソブトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.10-1.33 (m, 3H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.95-2.13 (m, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.47 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.80-3.92 (m, 4H), 4.87 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 4H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 224 [M+2H]²⁺, 446 [M+H]⁺.

実施例５９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−イソブトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−イソブトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３のＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンの合成に準じて合成したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−イソブトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンとベンズアルデヒドとを出発物質として、実施例６４（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.07 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 3H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.84-2.97 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−イソブトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
実施例６４（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−イソブトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.12-1.40 (m, 3H), 1.64-1.76 (m, 4H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.87 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 4H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H).

実施例６０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（３−クロロイソオキサゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（３−クロロイソオキサゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
実施例５６（１）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンと５−ブロモメチル−３−クロロイソオキサゾール［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；１１８０６６−９０−３］より標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.22-1.42 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 4H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.83-2.97 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（３−クロロイソオキサゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
実施例６４（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（３−クロロイソオキサゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 237 [M+2H]²⁺, 473 [M+H]⁺.

実施例６１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
実施例５６（１）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンと３−クロロメチル−２−メトキシピリジン［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；１６２０４６−６２−０］より標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.22-1.44 (m, 4H), 1.69-1.84 (m, 4H), 1.96-2.09 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.84-2.98 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.85 (dd, J=5.2, 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 8.03 (dd, J=2.0, 5.2 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
実施例６４（２）に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

実施例６２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）、６−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２０８１１０−８１−０］（５３ｍｇ）、酢酸（３２μＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）の混合液を室温で１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９ｍｇ）を加え３時間半撹拌した。反応混合物にクロロホルム（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.24-1.46 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.69-7.77 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（８４ｍｇ）とフマル酸（４２ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し減圧下濃縮乾固した。残渣にジエチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（１１８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.39-0.47 (m, 2H), 0.65-0.73 (m, 2H), 1.30-1.71 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 4.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.67 (s, 4H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95-8.04 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 467 [M+H]⁺.

実施例６３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）、６−クロロピリジン−２−カルバルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；５４０８７−０３−５］（６０ｍｇ）、酢酸（３２μＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）の混合液を室温で１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９ｍｇ）を加え５時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.24-1.45 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.84-2.98 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（８４ｍｇ）とフマル酸（４２ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し減圧下濃縮乾固した。残渣にジエチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 242 [M+2H]²⁺, 483 [M+H]⁺.

実施例６４
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）、６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（５１ｍｇ）、酢酸（３２μＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）の混合液を室温で１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９ｍｇ）を加え５時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.24-1.44 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（８４ｍｇ）とフマル酸（４２ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し減圧下濃縮乾固した。残渣にジエチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺.

実施例６５
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル二フマル酸塩

（１）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
特願平１０−５０９３４０に準じて合成された５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（５６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）、酢酸（３２μＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）の混合液を室温で１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９ｍｇ）を加え１５時間半撹拌した。反応混合物にクロロホルム（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.17-1.44 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル二フマル酸塩
実施例６４（２）に準じて、５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルより標記化合物を得た。
ESI-MS m/z: 239 [M+2H]²⁺, 476 [M+H]⁺.

実施例６６
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル二フマル酸塩

（１）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
特願平１０−５０９３４０に準じて合成された１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルとＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用いて実施例６５（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.16-1.46 (m, 4H), 1.40 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.68-1.83 (m, 4H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.16 (q, J=6.8 Hz, 2H), 5.97 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル二フマル酸塩
実施例６４（２）に準じて、５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルより標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 490 [M+H]⁺.

実施例６７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１３２ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に２−フルオロピリジン（１４３μＬ）、ふっ化テトラブチルアンモニウム水和物（２０６ｍｇ）を加えた後、９０℃に加熱し１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.23-1.38 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.86 (br s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.25-4.33 (m, 2H), 6.53-6.58 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.14-8.19 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２５ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（４００μＬ）を加えた後、減圧下濃縮乾固した。残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.37-0.44 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 1.18-1.40 (m, 3H), 1.60-1.94 (m, 5H), 2.81 (s, 6H), 2.96-3.18 (m, 4H), 4.07 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, 1H), 7.20-7.50 (m, 1H), 7.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.70-8.05 (m ,2H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 9.90-10.0 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 218 [M+2H]²⁺, 435 [M+H]⁺.

実施例６８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１６５ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に２−クロロピリミジン（６６．１ｍｇ）、ふっ化テトラブチルアンモニウム水和物（２１４ｍｇ）を加えた後、９０℃に加熱し１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.17-1.37 (m, 3H), 1.50-1.74 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.71-4.80 (m, 2H), 6.42 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=4.8 Hz, 2H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（９８ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（３００μＬ）を加えた後、減圧下濃縮乾固した。残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 436 [M+H]⁺.

実施例６９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１４５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に２−ブロモチアゾール（４５μＬ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ）を加えた後、１５０℃に加熱し６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.22-1.45 (m, 3H), 1.45-1.74 (m, 1H), 1.77-1.92 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.94-3.05 (m, 4H), 3.86 (br s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 6.52 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（６９ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２００μＬ）を加えた後、減圧下濃縮乾固した。残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 441 [M+H]⁺.

実施例７０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−フルオロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−フルオロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２７ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に２，６−ジフルオロピリジン（９６．５μＬ）、ふっ化テトラブチルアンモニウム水和物（１９８ｍｇ）を加えた後、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（１２２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.20-1.37 (m, 3H), 1.50-1.74 (m, 1H), 1.74-1.90 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.76-2.87 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 6.10 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−フルオロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−フルオロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２２ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２７０μＬ）を加えた後、減圧下濃縮乾固した。残渣にアセトンとヘプタンを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 453 [M+H]⁺.

実施例７１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−フェニルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−フェニルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
以下の反応にはシールドチューブを用いた。Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１４９ｍｇ）を２−プロパノール（０．５ｍＬ）に溶解した。この溶液にヨードベンゼン（４６．５μＬ）、エチレングリコール（４６．５μＬ）、よう化銅（Ｉ）（４ｍｇ）、りん酸カリウム（１７７ｍｇ）を加えた後、８０℃に加熱し１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液、２８％アンモニア水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)
δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.20-1.93 (m, 8H), 2.36 (s, 6H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−フェニルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−フェニルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（２５ｍｇ）とフマル酸（７ｍｇ）をアセトン（３ｍＬ）に溶解し減圧下濃縮乾固した。残渣にジエチルエーテル−ヘプタンを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 434 [M+H]⁺.

実施例７２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１５７ｍｇ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に３−ブロモピリジン（５３．４μＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６１．２ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２２．４ｍｇ）を順次加えた後、４０分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、酢酸エチルを加えセライトろ過した後、分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸エチル）に供し、標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)
δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.61-0.69 (m, 2H), 1.22-1.96 (m, 8H), 2.36 (s, 6H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.86 (br s, 2H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１４７ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（４２３μＬ）を加えた後、減圧下濃縮乾固した。残渣にアセトン、ジエチルエーテルを順次加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（１７２ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 218 [M+2H]²⁺, 435 [M+H]⁺.

実施例７３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１６０ｍｇ）を２−エトキシエタノール（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に４−クロロピリジン・塩酸塩（７３．９μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７３μＬ）を順次加えた後、１７時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）に供し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.61-0.70 (m, 2H), 1.24-1.39 (m, 3H), 1.54-1.98 (m, 5H), 2.36 (s, 6H), 2.79-2.89 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 2H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５５ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５９μＬ）を加えた後、減圧下濃縮乾固した。残渣にアセトンを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 218 [M+2H]²⁺, 435 [M+H]⁺.

実施例７４
Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
２−クロロピリミジンを用いて、実施例７６に準じて合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.42 (m, 2H), 0.60-0.72 (m, 2H), 1.16-1.37 (m, 3H), 1.58-1.73 (m, 1H), 1.74-1.96 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.80-2.93 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.71-4.80 (m, 2H), 6.43 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=4.8 Hz, 2H).
（２）Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０７ｍｇ）とフマル酸（３０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した後、減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え固化させた。これをろ取し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.40-0.46 (m, 2H), 0.66-0.72 (m, 2H), 1.14-1.27 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 2H), 4.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.53 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=4.8 Hz, 2H).
ESI-MS. m/z: 422 [M+H]⁺.

実施例７５
Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
４，６−ジクロロピリミジンを用いて、実施例７６に準じて合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.30-0.40 (m, 2H), 0.58-0.72 (m, 2H), 1.14-1.38 (m, 3H), 1.50-2.16 (m, 5H), 2.46 (d, J=1.2 Hz, 3H), 2.80-2.94 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.34-4.49 (m, 2H), 6.49 (dd, J=1.2, 6.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=0.4, 6.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J=0.4 Hz, 1H).
（２）Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０ｍｇ）とフマル酸（３ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解した後、減圧下濃縮した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え減圧下濃縮し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。

実施例７６
Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）６−アリルオキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
室温下、６−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（８．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液へ炭酸カリウム（８．８９ｇ）、アリルブロミド（５．５７ｍＬ）を順次加えた後、１５時間撹拌した。反応混合物に水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（９．２１ｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.53 (s, 3H), 4.58-4.64 (m, 2H), 5.31-5.37 (m, 1H), 5.42-5.50 (m, 1H), 6.02-6.14 (m, 1H), 6.94 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=0.6, 8.4 Hz, 1H).
（２）７−アリル−６−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
窒素雰囲気下、６−アリルオキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（９．２１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍＬ）に溶解し、３．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に５Ｍ塩酸、酢酸エチルを加え分配した。有機層を５Ｍ塩酸で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にヘプタンを加え、懸濁した後、ろ取した。ろ取した固体を加温下、減圧乾燥し、標記化合物（６．７６ｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.52 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 2H), 5.17-5.29 (m, 2H), 5.42 (br s, 1H), 6.00-6.12 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（３）６−ヒドロキシ−３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールと６−ヒドロキシ−３−メチル−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物
室温下、７−アリル−６−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（６．９２ｇ）にエタノール（５０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）、粉状の水酸化カリウム（１０．３ｇ）を加えた後、１１０℃に加熱し１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に５Ｍ塩酸を加えｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルにて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、生じた固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、へプタンに懸濁し、ろ取した。ろ液を濃縮し、析出した固体を同様にろ取した。これら固体を合わせて減圧下乾燥し、標記化合物（６．３５ｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.01 (d, J=1.6 Hz) and 2.02 (d, J=1.6 Hz) (total 3H), 2.52 (s, 3H), 5.55 (br s, 1H), 6.62-6.85 and 7.23-7.30 (m, 4H).
（４）６−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールおよび６−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物
６−ヒドロキシ−３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールと６−ヒドロキシ−３−メチル−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物（５ｇ）にアセトン（１００ｍＬ）を加え加熱溶解した。この溶液に炭酸カリウム（５．４７ｇ）、シクロプロピルメチルブロミド（３．３３ｍＬ）を順次加えた後、６０℃で加熱還流した。１８時間後、炭酸カリウム（３ｇ）、シクロプロピルメチルブロミド（１．８ｍＬ）を追加し、更に加熱撹拌を続けた。更に４時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加え、８０℃に昇温した後、更に５時間加熱撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ、３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（２５ｇ）にて乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（６．０４ｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.45 (m, 2H), 0.60-0.73 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 1H), 2.01 (d, J=1.6 Hz) and 2.02 (d, J=1.6 Hz)(total 3H), 2.53 (s, 3H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.82-7.05 and 7.24-7.35 (m, 4H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物
窒素雰囲気下、６−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールおよび６−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物（３ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラート（４．６ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解し、内温−７３℃に冷却した。この溶液に調整した１Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（１４．８ｍＬ）を１０分間で滴下した。滴下終了後−６３〜−６１℃にて更に２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた後に室温へ昇温した。反応混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え分配した。水層から更に酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をまとめて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（３．５７ｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.45 (m, 2H), 0.60-0.73 (m, 2H), 1.06-1.23 (m, 2H), 1.23-1.39 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.68-1.84 (m, 4H), 2.00 (d, J=1.6 Hz) and 2.02 (d, J=1.6 Hz)(total 3H), 2.58-2.77 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98-4.22 (m, 2H), 6.81-7.06 and 7.24-7.37 (m, 4H).
（６）６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールおよび６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物（３．５７ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し氷冷した。この反応混合物へ４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２６ｍＬ）を加えた後、室温へ昇温し８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２．７１ｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.45 (m, 2H), 0.60-0.73 (m, 2H), 1.12-1.26 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 1H), 1.41-1.56 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 4H), 2.00 (d, J=1.6 Hz) and 2.02 (d, J=1.6 Hz)(total 3H), 2.34-2.64 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.81-7.06 and 7.30-7.38 (m, 4H).
（７）３−｛２−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールおよび３−｛２−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物
窒素雰囲気下、６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールおよび６−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物（８００ｍｇ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に溶解した。この溶液に３，６−ジクロロピリダジン（４２１ｍｇ）、トリエチルアミン（４９３μＬ）を順次加えた後、９０℃に加熱した。５時間後、室温まで冷却し、反応混合物に酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（５５６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.33-0.45 (m, 2H), 0.62-0.72 (m, 2H), 1.23-1.40 (m, 3H), 1.60-1.96 (m, 5H), 2.01 (d, J = 1.6 Hz) and 2.02 (d, J = 1.6 Hz)(total 3H), 2.87-3.04 (m, 4H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.29-4.39 (m, 2H), 6.82-7.05, 7.17 (d, J=9.6 Hz) and 7.34 (d, J=8.4 Hz)(total 6H).
（８）（９）（１０）Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
３−｛２−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールおよび３−｛２−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物（５５６ｍｇ）、メタンスルホンアミド（１１７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）に溶解した。この溶液にＡＤ−ｍｉｘ−β（１．５９ｇ）を加えた後、水（８ｍＬ）を加え、室温で５８時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（１．８６ｇ）を加え３０分間撹拌した後、酢酸エチル、アセトン、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、１−｛３−｛２−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝エタン−１，２−ジオール（粗収量６０４ｍｇ）を得た。このジオール体は更なる精製を行わず次の反応に用いた。このジオール体（６０４mｇ）をテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）と水（６．８ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、過よう素酸ナトリウム（９７３mｇ）を加え激しく１時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム、メタノール、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、３−｛２−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルバルデヒド（粗収量５００ｍｇ）を得た。このアルデヒド体は更なる精製を行わず次の反応に用いた。このアルデヒド体（５００ｍｇ）をジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶解した。氷冷下、この溶液に酢酸（３２６μＬ）、２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（３．４ｍＬ）を順次加えた後、室温下１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５００ｍｇ）を反応混合物に加え、更に室温で３時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を順次加え分配した。有機層に少量のメタノールを加え濁りを除いた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（４４７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.42 (m, 2H), 0.62-0.74 (m, 2H), 1.22-2.02 (m, 8H), 2.51 (s, 3H), 2.87-3.04 (m, 4H), 3.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.29-4.40 (m, 2H), 6.90 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（１１）７−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−３−｛２−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（４４７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３００ｍｇ）を加え、１５時間室温下撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（５０５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.33-0.43 (m, 2H), 0.58-0.72 (m, 2H), 1.23-1.74 (m, 13H), 1.76-1.96 (m, 4H), 2.72-3.06 (m, 7H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.28-4.40 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 2H), 6.86-6.93 (m, 2H), 7.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（１２）（１３）Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
７−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−３−｛２−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（３８２ｍｇ）、トリエチルアミン（２１１μＬ）、蟻酸（２９μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリフェニルホスフィン（１２ｍｇ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ）を加え、１２０℃で撹拌した。４時間後、トリエチルアミン（２１１μＬ）、蟻酸（２９μＬ）を追加した。更に１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル、飽和塩化ナトリウム水溶液、アンモニア水を加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）に供し、７−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１０６ｍｇ）を粗生成物として得た。これは更に精製することなく次の反応に用いた。この粗生成物（１０６ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、氷冷した。この溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加えた後、室温で撹拌した。１時間４０分後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和塩化ナトリウム水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）に供し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.44 (m, 2H), 0.60-0.72 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 3H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.75-1.97 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.86-3.05 (m, 4H), 3.96 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (br s, 2H), 4.36-4.46 (m, 2H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.17 (dd, J=4.4, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=1.2, 4.4 Hz, 1H).
（１４）Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１７ｍｇ）とフマル酸（５ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解した後、減圧下濃縮した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え減圧下濃縮し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 422 [M+H]⁺, 444 [M+Na]⁺.

実施例７７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（３４ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に酢酸（１０μＬ）、ホルマリン（３７％水溶液、３６μＬ）を加え、５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。１時間３０分後、反応混合物にクロロホルム、飽和塩化ナトリウム水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.42 (m, 2H), 0.60-0.72 (m, 2H), 1.23-1.40 (m, 3H), 1.58-1.76 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 4H), 2.40 (br s, 6H), 2.86-3.05 (m, 4H), 3.90 (br s, 2H), 3.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.36-4.48 (m, 2H), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.17 (dd, J=4.4, 9.2 Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 1H), 8.54 (dd, J=1.2, 4.4 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（３４ｍｇ）とフマル酸（９ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解した後、減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え減圧下濃縮し、標記化合物を得た（４３ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 436 [M+H]⁺, 458 [M+Na]⁺.

実施例７８
Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（７．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６．２７ｍＬ）を加え、氷冷した。この溶液へメタンスルホニルクロリド（１．３４ｍＬ）を加え、更に２０分間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解したＮ−メチル（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（４．０６ｇ）を加えた後、６０℃に昇温し更に撹拌した。５時間後、Ｎ−メチル（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（４２１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かして反応混合物へ追加し、更に２時間加熱撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を順次加え分配した。有機層を水（１００ｍＬｘ２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、へプタン−酢酸エチル）に供し、標記化合物（７．１４ｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.66-1.88 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.57 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.88-3.04 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.70-4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.01 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.36-6.50 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（７．１４ｇ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（２ｍＬ）を加え、氷浴につけたまま自然に室温まで昇温し、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣にメタノール（５０ｍＬ）、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ）を加え室温下、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）とクロロホルム（１５０ｍＬ）を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）および（シリカゲル、酢酸エチル−クロロホルム−メタノール−アンモニア水）に供し、標記化合物（３．８９ｇ）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.30-1.46 (m, 3H), 1.66-1.90 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.81-4.02 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 5.02 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（３）Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１６６ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（３００μＬ）を加えた。この溶液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にアセトン（６ｍＬ）を加え、再度、減圧下濃縮し、標記化合物（１９１ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 484 [M+H]⁺, 506 [M+Na]⁺.

実施例７９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−エトキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
標記化合物は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２００２，４３，４７２９を参考にして合成した。製造例２−（５）に示したｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１２．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．６ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５．７２ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８４ｇ）をそれぞれ得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.20 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 1.15 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.69-1.81 (m, 4H), 2.67 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.99-4.20 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.13 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.6 Hz, 2H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.68-1.78 (m, 4H), 2.58-2.73 (m, 2H), 2.92 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.97-4.15 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１１．５ｇ）及びピリジン（１０ｍＬ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５ｍＬ）を滴下後、室温で５５分間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水をｐＨが７になるまで加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１４．５５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.14 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.11-1.25 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.75 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.81 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（３）トリブチル（エトキシメチル）すず
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（５．８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５９Ｍヘキサン溶液）（１５ｍＬ）を６分間で滴下し、−７８℃で２８分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、水素化トリブチルすず（１０ｍＬ）を−７８℃で２分間で滴下し、−７８℃で８分間、氷冷下で３０分間撹拌した。クロロメチルエチルエーテル（３．８ｍＬ）を−７８℃で５分間で滴下し、−７８℃で１０分間、室温で２０時間４７分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ジエチルエーテル）で精製し、標記化合物（１２．２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.05-0.95 (m, 15H), 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 (tq, J=7.2 Hz, 7.2 Hz, 6H), 1.42-1.60 (m, 6H), 3.35 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.71-3.75 (m, 2H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−エトキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ブチル−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、実施例７９−（２）に示したｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ）、トリブチル（エトキシメチル）すず（０．８ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ）、塩化リチウム（０．２５ｇ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間１５分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ふっ化カリウム（０．２ｇ）を順次加え、室温で５分間撹拌した。セライトろ過で沈澱をろ去し、沈澱を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を混ぜ、溶媒を減圧下で留去した。残渣の水懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−エトキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２０７ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ブチル−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９６ｍｇ）をそれぞれ得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−エトキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.09 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.09-1.22 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.68-1.84 (m, 4H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.00 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 3.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ブチル−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.11 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.09-1.22 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.39-1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.69-1.83 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.86 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.01-4.16 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−エトキシメチル−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−エトキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３９２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．１ｍＬ）を加え、室温で５０．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.69-1.84 (m, 4H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.64 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.01-4.18 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.03 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（６）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−エトキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−エトキシメチル−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２１８ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（６０μＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。この反応混合物にジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１６５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.71-1.84 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.67 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−エトキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−エトキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１６３ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（３ｍＬ）を加え、室温で１時間４０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、濃アンモニア水をｐＨが７になるまで加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−エトキシメチル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンの粗生成物及びベンズアルデヒド（８０ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．１１ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１６０ｍｇ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、２Ｍ塩酸を順次加え、有機層を２Ｍ塩酸で抽出した。得られた水層を酢酸エチルで洗浄し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが７になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28-1.37 (m, 3H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.94 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.88 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (d. J=8.0 Hz, 1H).
（８）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−エトキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−エトキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１３５ｍｇ）のメタノール溶液に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（０．３ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去後、減圧下乾燥し、標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.53 (ddd, J=4.0 Hz, 13.6 Hz, 25.6 Hz, 2H), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.86 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.94-3.06 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 3.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.47-7.56 (m, 6H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 436 [M+H]⁺.

実施例８０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−ブチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ブチル−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例７９−（４）に示したｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ブチル−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２９８ｍｇ）から、実施例７９−（５）に準じて合成し、標記化合物（１６５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.10-1.24 (m, 2H), 1.25-1.42 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 4H), 2.00 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.86 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 5.03 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ブチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ブチル−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１６３ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.68 (br t, J=12.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−ブチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ブチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１１８ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.25-1.47 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.94 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2.83-2.91 (m, 4H), 2.95 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−ブチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−ブチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（９４ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.40-1.78 (m, 7H), 1.85 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2.89-3.15 (m, 12H), 3.50 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 5H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 218 [M+2H]²⁺, 434 [M+H]⁺.

実施例８１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例７９−（２）に示したｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ）及びトリブチル（３−メチル−２−ブテニル）すず（０．８ｇ）から、実施例７９−（４）に準じて合成し、標記化合物（３７３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.10 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.08-1.23 (m, 2H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.69-1.84 (m, 10H), 2.59-2.74 (m, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.24-5.32 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ）から、実施例７９−（５）に準じて合成し、標記化合物（２６３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 10H), 1.98 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.60-2.74 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.59 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 5.03 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.22-5.29 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２６１ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（２４７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 10H), 2.28 (s, 6H), 2.68 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 5.19-5.26 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２４４ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.26-1.40 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.94 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.88 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 5.18-5.25 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（４４ｍｇ）のメタノール溶液にフマル酸（１１．５ｍｇ）を加え、溶媒を減圧留去後、減圧下減圧乾燥し、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.42-1.56 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 2.01 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.85 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.39 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.64 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 5H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 224 [M+2H]²⁺, 446 [M+H]⁺.

実施例８２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アリル−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例７９−（２）に示したｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６ｇ）及びアリルトリブチルすず（１０ｇ）から、実施例７９−（４）に準じて合成し、標記化合物（２．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.10 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.83 (m, 4H), 2.67 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 6.4 Hz, 2H), 4.01-4.16 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.04 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 17.2 Hz, 1H), 5.07 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.99 (ddt, J=6.4 Hz, 10.4 Hz, 17.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アリル−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２６５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に水（１．５ｍＬ）、四酸化オスミウム（２．５％水溶液）（０．１６ｍＬ）を順次加え、室温で５分間撹拌後、メタ過よう素酸ナトリウム（２８０ｍｇ）を室温で加え、室温で３．５時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（２−ホルミルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗生成物（２６３ｍｇ）を得た。この粗生成物（２６１ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ほう素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.18 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.10-1.23 (m, 2H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.93 (dt, J=5.6 Hz, 6.0 Hz, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（２−ヒドロキシエチル)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ）及びよう化メチル（４７μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、室温で１時間２５分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.11 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.10-1.23 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.65 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.02-4.16 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）
−６−（２−メトキシエチル)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１２７ｍｇ）から、実施例７９−（５）に準じて合成し、標記化合物（９７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 4H), 2.67 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.63 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.68 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.02-4.16 (m, 2H), 4.97 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９６ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.68 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.64 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.02-4.16 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９１ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.24-1.40 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.94 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.88 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.64 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（６０ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.53 (ddd, J=3.6 Hz, 14.0 Hz, 24.8 Hz, 2H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.86 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 3.09 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.51 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.44-7.56 (m, 6H), 7.92 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 436 [M+H]⁺.

実施例８３
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アセトアミド二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アリル−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例８２−（１）に示したｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アリル−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．９ｇ）から、実施例７９−（５）に準じて合成し、標記化合物（１．４３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.69-1.83 (m, 4H), 2.00 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.67 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.66 (ddd, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 6.0 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.01 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 17.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.10 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.02 (ddt, J=6.0 Hz, 10.0 Hz, 17.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アリル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アリル−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４３ｇ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１ｍＬ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（７０ｍｇ）を加え、室温で６時間３５分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を順次加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．６４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.09-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.66 (m, 3H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 6H), 2.67 (br t, J=12.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.58-3.68 (m, 3H), 4.00 (ddd, J=3.2 Hz, 8.0 Hz, 11.2 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J=3.2 Hz, 1H), 5.03 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.08 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.99 (ddt, J=6.4 Hz, 10.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−フルオロフェニルカルバモイル）メチル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アリル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水（４ｍＬ）、四酸化オスミウム（２．５％水溶液）（０．４ｍＬ）を順次加え、室温で１４分間撹拌後、メタ過よう素酸ナトリウム（７００ｍｇ）を室温で加え、室温で２時間４０分撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（２−ホルミルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗生成物（６０８ｍｇ）を得た。この粗生成物（６０６ｍｇ）をアセトン（１２ｍＬ）に溶解し、水（６ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（１．５ｍＬ）、りん酸二水素ナトリウム（１６０ｍｇ）、８０％亜塩素酸ナトリウム（２８０ｍｇ）を順次加え、室温で１９時間５０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去して得たｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−カルボキシメチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗生成物、４−フルオロアニリン（１８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ヘキサフルオロりん酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（６００ｍｇ）を加え、室温で６７時間５０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.10-1.23 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.63 (m, 5H), 1.69-1.84 (m, 6H), 2.59-2.75 (m, 2H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.89 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.97-4.17 (m, 3H), 4.81-4.87 (m, 1H), 5.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−フルオロフェニルカルバモイル）メチル］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−フルオロフェニルカルバモイル）メチル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１１５ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１２ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で５０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.69-1.81 (m, 4H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.00-4.16 (m, 2H), 5.19 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=4.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−［（４−フルオロフェニルカルバモイル）メチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−フルオロフェニルカルバモイル）メチル］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.57 (m ,1H), 1.70-1.82 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.61-2.73 (m ,2H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.01-4.15 (m, 2H), 6.92 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 11.06 (s, 1H).
（６）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−［（４−フルオロフェニルカルバモイル）メチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（７４ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.24-1.40 (m, 3H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.94 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.88 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.92 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.37 (m, 5H), 7.32 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H).
（７）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アセトアミド二塩酸塩
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−ジメチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アセトアミド（２８ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.45-1.58 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.87 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=14.8 Hz, 2H), 2.94-3.06 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 3.11 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.07 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.54 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=4.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 265 [M+2H]²⁺, 529 [M+H]⁺.

実施例８４
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキサミド二塩酸塩

（１）３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボン酸
実施例７６４−（４）に示したｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ホルミル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４７２ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（１ｍＬ）、りん酸二水素ナトリウム（１４０ｍｇ）、８０％亜塩素酸ナトリウム（２３０ｍｇ）を順次加え、室温で５０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.18 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.68 (m, 5H), 1.67-1.86 (m, 6H), 2.69 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.02-4.20 (m, 2H), 4.91 (dd, J=2.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボン酸（２２７ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、４−フルオロベンジルアミン（８０μＬ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、ヘキサフルオロりん酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（２５０ｍｇ）を順次加え、室温で１２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.10-1.32 (m, 4H), 1.37-1.64 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.74 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.80 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.67 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.02-4.20 (m, 2H), 4.51 (dd, J=5.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=2.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=6.4 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (br t, J=5.2 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１９３ｍｇ）から、実施例８３−（４）に準じて合成し、標記化合物（１２４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.73 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.79 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.66 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.00-4.18 (m, 2H), 4.65 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.02 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（４−フルオロベンジルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１２２ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（１１５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.18 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45-1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.75 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.81 (dt, J=7.2 Hz, 8.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 2.68 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 4.60 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=8.4 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=5.2 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 10.93 (t, J=4.8 Hz, 1H).
（５）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（４−フルオロベンジルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１１３ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（８９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28-1.39 (m, 3H), 1.71-1.83 (m, 4H), 1.94 (br t, J=10.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.89 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.60 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.35 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 10.94 (t, J=5.2 Hz, 1H).
（６）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキサミド二塩酸塩
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチ
ル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキサミド（８７ｍｇ）から実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.49-1.63 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 1H), 1.88 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.14 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.51 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.08 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.57 (m, 5H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 265 [M+2H]²⁺, 529 [M+H]⁺.

実施例８５
Ｎ−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメチル｝−４−フルオロベンズアミド二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ヒドロキシメチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例７６４−（４）に示したｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ホルミル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ほう素ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、氷冷下で１時間２０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.8 Hz, 2H), 1.42-1.67 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.85 (m, 6H), 2.68 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.02-4.18 (m, 2H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.84 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.98 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アジドメチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ヒドロキシメチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４７７ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で四臭化炭素（６７０ｍｇ）、アジ化ナトリウム（３３０ｍｇ）を順次加え、室温で１１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４２９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.11-1.23 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.47-1.67 (m, 5H), 1.68-1.85 (m, 6H), 2.68 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.61 (ddd, J=2.0 Hz, 5.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J=3.2 Hz, 8.0 Hz, 11.2 Hz, 1H), 4.02-4.19 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.80 (dd, J=2.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アミノメチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アジドメチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３９７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標記化合物（３３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.68 (m, 5H), 1.70-1.83 (m, 6H), 2.67 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 4H), 4.84 (dd, J=2.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−フルオロベンゾイルアミノ）メチル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アミノメチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１６２ｍｇ）及び４−フルオロ安息香酸（７０ｍｇ）から、実施例８４−（２）に準じて合成し、標記化合物（１５６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.8 Hz, 2H), 1.42-1.68 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.84 (m, 6H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.99-4.19 (m, 2H), 4.75-4.80 (m, 1H), 4.79 (dd, J=6.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=6.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.40 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−フルオロベンゾイルアミノ）メチル］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−フルオロベンゾイルアミノ）メチル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１５４ｍｇ）から、実施例８３−（４）に準じて合成し、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.14 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.58-2.73 (m, 2H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.00-4.16 (m, 2H), 4.85 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.18 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H).
（６）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−［（４−フルオロベンゾイルアミノ）メチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−フルオロベンゾイルアミノ）メチル］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.71-1.84 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.62-2.75 (m, 2H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.02-4.16 (m, 2H), 4.77 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 9.76 (t, J=5.2 Hz, 1H).
（７）Ｎ−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメチル｝−４−フルオロベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−［（４−フルオロベンゾイルアミノ）メチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28-1.38 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.88 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.77 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 9.77 (t, J=5.2 Hz, 1H).
（８）Ｎ−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメチル｝−４−フルオロベンズアミド二塩酸塩
Ｎ−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメチル｝−４−フルオロベンズアミド（６６ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.46-1.59 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.85 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2.95-3.14 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 3.49 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.21 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.55 (m, 5H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 265 [M+2H]²⁺, 529 [M+H]⁺.

実施例８６
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）に示したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）及び１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１３０ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、２Ｍ塩酸を順次加え、有機層を２Ｍ塩酸で抽出した。得られた水層を酢酸エチルで洗浄し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが７になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.39 (m, 2H), 0.60-0.67 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.95 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.48-6.52 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.18-8.24 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０５ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.41-0.46 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.42-1.57 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.83 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2.93-3.08 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 3.52 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.51 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 487 [M+H]⁺.

実施例８７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）に示したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）及び１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８０ｍｇ）から、実施例８６−（１）に準じて合成し、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.33-0.39 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 4H), 1.58-1.78 (m, 4H), 2.00 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.91 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.98 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（７９ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.41-0.47 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.82 (dt, J=7.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.98-3.08 (m, 4H), 3.54-3.62 (m, 2H), 4.10 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.15 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 358 [M-C₉H₈N⁺H]⁺, 487 [M+H]⁺, 509 [M+Na]⁺.

実施例８８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）に示したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）及び５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９０ｍｇ）から、実施例８６−（１）に準じて合成し、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.39 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 4H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.98 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.89-2.98 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J=2.8 Hz, 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（７９ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.82 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.98-3.08 (m, 4H), 3.53-3.60 (m, 2H), 4.11 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.98 (ddd, J=2.0 Hz, 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=4.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.0 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 358 [M-C₉H₇FN⁺H]⁺, 527 [M+Na]⁺.

実施例８９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）に示したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）及びナフタレン−１−カルバルデヒド（８０ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．１ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１３０ｍｇ）を順次加え、室温で１４３．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、２Ｍ塩酸を順次加え、有機層を２Ｍ塩酸で抽出した。得られた水層を酢酸エチルで洗浄し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが７になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.39 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.23-1.44 (m, 4H), 1.68-1.80 (m, 4H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.89-2.98 (m, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.52 (m, 5H), 7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（６８ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.46 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.44-1.60 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 3H), 2.06 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.05 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 3.21 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.56 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 250 [M+2H]²⁺, 498 [M+H]⁺.

実施例９０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）に示したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）及びベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（８０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.39 (m, 2H), 0.61-0.66 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.2 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５６ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.41-0.46 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.83 (dt, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.13 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 3.58 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 504 [M+H]⁺.

実施例９１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）５−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン
標記化合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ，１９９５，１９７を参考にして合成した。６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（５ｇ）、臭化銅（ＩＩ）（１５ｇ）、酢酸エチル（８０ｍＬ）及びクロロホルム（８０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間２０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈後セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（７．６３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.50-2.63 (m, 2H), 3.06 (ddd, J=4.0 Hz, 4.0 Hz, 17.2 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J=5.2 Hz, 9.2 Hz, 17.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=4.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.2 Hz, 1H).
（２）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール
標記化合物は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２５，５０７を参考にして合成した。５−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（７．６２ｇ）、炭酸リチウム（２．７ｇ）、臭化リチウム（３．２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を、１５０℃で１時間２０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄後、溶媒を減圧下で留去した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製して得た固体を、ヘプタン及びジエチルエーテル２０：１混液に懸濁後ろ過し、ヘプタン及びジエチルエーテル２０：１混液で洗浄し、標記化合物（４．１６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 5.31 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール（２ｇ）から、実施例７９−（２）に準じて合成し、標記化合物（３．６１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（４）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル
窒素雰囲気下、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（３．６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４０ｍｇ）、シアン化亜鉛（１．５ｇ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.40 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（５）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルバルデヒド
標記化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９１，３９，１４４０を参考にして合成した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル（１ｇ）をぎ酸（２０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（５０％水懸濁液）（３ｍＬ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後セライトろ過し、メタノールで洗浄後溶媒を減圧下で留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４６２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.53 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.6 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）に示したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）及びベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルバルデヒド（９０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.33-0.39 (m, 2H), 0.61-0.66 (m, 2H), 1.23-1.42 (m, 4H), 1.70-1.79 (m, 4H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=0.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H).
（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（８２ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.41-0.46 (m, 2H), 0.65-0.72 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.82 (dt, J=6.8 Hz, 8.0 Hz, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.88 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.38 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 504 [M+H]⁺.

実施例９２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）メチル２−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゾアート
チオサリチル酸メチル（７．５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（７．３ｍＬ）を加え、７０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１０．１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.21 (t, J=7.2 Hz, 6H), 3.17 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.57 (dq, J=7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.71 (dq, J=7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.73 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（２）メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシラート
ポリりん酸（２０ｍＬ）を１３０℃で撹拌し、メチル２−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゾアート（１０．１ｇ）のクロロベンゼン（３０ｍＬ）溶液を加え、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 4.02 (s, 3H), 7.39 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H).
（３）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメタノール
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁し、メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシラート（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、氷冷下で４０分間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を氷冷下で滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．２２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.89 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.46 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H).
（４）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメタノール（１．２２ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、８５％二酸化マンガン（６ｇ）を加え、室温で３９時間４０分撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、アセトンで洗浄後溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９４３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.44 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）に示したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）及びベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド（９０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（７２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.25-1.48 (m, 4H), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.90 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（７０ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.41-0.47 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.84 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.43 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=6.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 504 [M+H]⁺.

実施例９３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）（Ｅ）−４−メトキシメチレン−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンと（Ｚ）−４−メトキシメチレン−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの混合物
窒素雰囲気下、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３．７ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．３ｇ）を氷冷下で加え、氷冷下で１２分間撹拌した。６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（１．５ｇ）を氷冷下で加え、室温で２時間４０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．３２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.82-1.93 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 0.5H), 2.44-2.50 (m, 1.5H), 2.79 (t, J=6.0 Hz, 1.5H), 2.86 (t, J=6.0 Hz, 0.5H), 3.68 (s, 3H), 5.90 (s, 0.25H), 6.46 (s, 0.75H), 6.95 (d, J=5.2 Hz, 0.75H), 7.01 (d, J=5.2 Hz, 0.25H), 7.04 (d, J=5.2 Hz, 0.75H), 7.57 (d, J=5.2 Hz, 0.25H).
（２）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルバルデヒド
（Ｅ）−４−メトキシメチレン−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンと（Ｚ）−４−メトキシメチレン−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの混合物（１．３２ｇ）をアセトン（１５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）を加え、濃硫酸（１．５ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、１時間５５分加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７２４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.84-2.00 (m, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 6.87 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.66 (d, J=2.4 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）に示したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）及び４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルバルデヒド（９０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（９９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.82-2.03 (m, 4H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 3H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（９７ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（１０９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.41-0.46 (m, 2H), 0.66-0.72 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 1H), 1.52-1.93 (m, 7H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.76-2.95 (m, 4H), 2.77 (s, 6H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.44 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 3.62 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.93 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8H, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 508 [M+H]⁺.

実施例９４
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）６−アセチルアミノピリジン−２−カルボン酸
標記化合物は、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，１３，７１５を参考にして合成した。Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド酢酸塩（３４ｇ）に、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去して得たＮ−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（２４ｇ）を水（４００ｍＬ）に懸濁し、過マンガン酸カリウム（２８ｇ）を８０℃で加え、８０℃で１時間撹拌後、さらに過マンガン酸カリウム（２８ｇ）を８０℃で加え、８０℃で１０．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をクロロホルムで２回洗浄後、水層を１００ｍＬになるまで減圧留去し、濃塩酸をｐＨ４になるまで加えて得た懸濁液をろ過した。得られた固体を氷水で洗浄後、６０℃で４５時間乾燥し、標記化合物（１１．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 2.11 (s, 3H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H), 13.19 (br s, 1H).
（２）６−アミノピリジン−２−カルボン酸
６−アセチルアミノピリジン−２−カルボン酸（１３ｇ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物を、２時間４０分加熱還流した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸をｐＨ５〜６になるまで加えて得た懸濁液をろ過した。ろ取した沈澱を氷水で洗浄後、６０℃で１７時間乾燥し、標記化合物（７．５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 6.68 (dd, J=0.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (br s, 2H), 7.15 (dd, J=0.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H).
（３）エチル６−アミノピリジン−２−カルボキシラート
６−アミノピリジン−２−カルボン酸（５．１ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（４ｍＬ）を加え、２３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して得た。残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で氷冷下中和した。反応混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣として標記化合物（４．７５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 6.65 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 1H).
（４）エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート
エチル６−アミノピリジン−２−カルボキシラート（２．６ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２．５ｇ）、クロロアセトアルデヒド（４０％水溶液）（１５ｍＬ）を順次加え、７時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．３９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=7.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.82-8.85 (m, 1H).
（５）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート（８２４ｍｇ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液）（５ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃で２時間撹拌した。この混合物にさらに水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液）（１０ｍＬ）を加え、−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物にメタノール（１ｍＬ）を−７８℃で加え、２０％（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で撹拌後セライトろ過し、塩化メチレンで洗浄後、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をアセトン（１５ｍＬ）に溶解した。８０％二酸化マンガン（３ｇ）を加え、室温で１１時間２０分撹拌した。反応混合物をろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.35-7.44 (m, 1H), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３−（３）で得られた化合物）（１００ｍｇ）及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（７０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm)：0.35-0.39 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.23-1.45 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.07 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.85 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=6.8 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.6 Hz, 1H).
（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（６２ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.64-1.90 (m, 5H), 2.10 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.69 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.03-8.12 (m, 2H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 488 [M+H]⁺.

実施例９５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）エチル２−アミノピリジン−３−カルボキシラート
２−アミノニコチン酸（５．１ｇ）から、実施例９４−（３）に準じて合成し、標記化合物（３．１６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.40 (br s, 2H), 6.61 (dd, J=4.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.0 Hz, 4.8 Hz, 1H).
（２）エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシラート
エチル２−アミノニコチナート（２ｇ）から、実施例９４−（４）に準じて合成し、標記化合物（１．５４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.87 (dd, J=6.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H).
（３）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメタノール
エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシラート（１．５４ｇ）から、実施例９２−（３）に準じて合成し、標記化合物（４２２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 4.10 (br s, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.77 (dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=0.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=0.8 Hz, 6.8 Hz, 1H).
（４）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメタノール（４２０ｍｇ）から、実施例９２−（４）に準じて合成し、標記化合物（１４６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 6.97 (dd, J=6.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.2H, 1H), 7.82 (dd, J=1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 10.74 (s, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３−（３）で得られた化合物）（１００ｍｇ）及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（７０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（８６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.25-1.45 (m, 4H), 1.73-1.82 (m, 4H), 2.14 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.00 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.78 (dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=6.8 Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（８４ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 5H), 2.10 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.07 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.68 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=6.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J=6.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 488 [M+H]⁺, 510 [M+Na]⁺.

実施例９６
６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−イルアミン三塩酸塩

（１）エチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−２−カルボキシラート
実施例９４−（３）に示したエチル６−アミノピリジン−２−カルボキシラート（２ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物を、６０℃で６時間撹拌した。この混合物に、さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（６−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマート
エチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−２−カルボキシラート（１．５ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液）（５ｍＬ）を−７８℃で１０分間で滴下し、−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物にメタノール（１ｍＬ）を−７８℃で加え、２０％（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で撹拌後セライトろ過し、塩化メチレンで洗浄後、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６０４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.54 (s, 9H), 7.40 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=7.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル｛６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−イル｝カルバマート
製造例３−（３）に示したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１５０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（６−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマート（１５０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（１６８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.27-1.42 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.88 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（４）６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−イルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル｛６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−イル｝カルバマート（１６６ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間４０分撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水をｐＨが７になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.27-1.43 (m, 4H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.40 (br s, 2H), 6.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=7.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−イルアミン三塩酸塩
６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−イルアミン（９１ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.64-1.84 (m, 3H), 1.88 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.11 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.19 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.61 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=7.2 Hz, 8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 233 [M+2H]²⁺, 464 [M+H]⁺.

実施例９７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７９−（２）で得られた化合物）（１．８ｇ）及びトリブチル（１−プロピニル）すず（１．４６ｇ）から、実施例７９−（４）に準じて合成し、標記化合物（３８５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.13 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.03-4.16 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３８２ｍｇ）から、実施例７９−（５）に準じて合成し、標記化合物（２２８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 14.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.78 (dt, J=7.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.67 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２２６ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.78 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.67 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.03-4.15 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１６６ｍｇ）から、実施例９６−（４）に準じて合成し、標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.12-1.23 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.58 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５１ｍｇ）及びベンズアルデヒド（３０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.25-1.37 (m, 3H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.21-7.30 (m, 5H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−プロピニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５４ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.49-1.61 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.86 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.46-7.57 (m, 6H), 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 209 [M+2H]²⁺, 416 [M+H]⁺.

実施例９８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（２−ブチニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２−（６）で得られた化合物）（２．６６ｇ）及び臭化シクロプロピルメチル（１ｍＬ）から、実施例８７４−（１）に準じて合成し、標記化合物（２．５５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.65-0.72 (m, 2H), 1.15 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.28-1.38 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.82 (m, 4H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.02-4.15 (m, 2H), 5.03 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．３４ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水をｐＨが７になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標記化合物（１．５５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H), 1.17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.39-1.54 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 4H), 2.57 (dt, J=2.8 Hz, 12.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.06 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（３）｛３−｛２−［１−（２−ブチニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（１００ｍｇ）、１−ブロモ−２−ブチン（３２μＬ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.73-1.82 (m, 4H), 1.82 (t, J=2.4 Hz, 3H), 2.08 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 4H), 3.18 (q, J=2.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（２−ブチニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛３−｛２−［１−（２−ブチニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（６６ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 4H), 1.82 (t, J=2.4 Hz, 3H), 2.09 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.18 (q, J=2.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（２−ブチニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（２−ブチニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（４２ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.86 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 1.93 (t, J=2.4 Hz, 3H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.65 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.97 (q, J=2.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 206 [M+2H]²⁺, 410 [M+H]⁺.

実施例９９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−プロピニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−プロピニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（実施例９８−（２）で得られた化合物）（１００ｍｇ）及び臭化プロパルギル（３５μＬ）から、実施例９８−（３）に準じて合成し、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H), 1.26-1.38 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 4H), 2.18 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.22 (t, J=2.8 Hz, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.89 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.02-5.06 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−プロピニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−プロピニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（７９ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.23 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.89 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−プロピニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−プロピニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（２７ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 1H), 1.87 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.04-3.13 (m, 4H), 3.40 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.69 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.08 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 199 [M+2H]²⁺, 396 [M+H]⁺.

実施例１００
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−メチル−２−ブテニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−メチル−２−ブテニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（実施例９８−（２）で得られた化合物）（１００ｍｇ）及び１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（４５μＬ）から、実施例９８−（３）に準じて合成し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.88 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2,60-2.71 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 6H), 3.97 (d, J=2.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.22-5.28 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−メチル−２−ブテニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−メチル−２−ブテニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（５６ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.89 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-2.97 (m, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.23-5.29 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−メチル−２−ブテニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−メチル−２−ブテニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（３６ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.07 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.54 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.31-5.37 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 214 [M+2H]²⁺, 426 [M+H]⁺.

実施例１０１
３−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３−シアノベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２−（６）で得られた化合物）（２００ｍｇ）及び３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）から、実施例８７４−（１）に準じて合成し、標記化合物（２６０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.71-1.79 (m, 4H), 2.25 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.16 (m, 2H), 5.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３−シアノベンジルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３−シアノベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２５８ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（２０７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.03-4.16 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H).
（３）３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３−シアノベンジルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２０４ｍｇ）から、実施例９６−（４）に準じて合成し、標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.58 (dt, J=2.8 Hz, 12.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
（４）３−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（６８ｍｇ）及びベンズアルデヒド（５０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.25-1.38 (m, 3H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.94 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H).
（５）３−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
３−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（３６ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.46-1.58 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.94-3.08 (m, 4H), 3.44-3.53 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 5H), 7.63 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H).
ESI-MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 509 [M+H]⁺.

実施例１０２
２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（２−シアノベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２−（６）で得られた化合物）（２００ｍｇ）及び２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）から、実施例８７４−（１）に準じて合成し、標記化合物（２４６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.10-1.23 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 4H), 2.37 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.03-4.17 (m, 2H), 5.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（２−シアノベンジルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（２−シアノベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２４４ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（２０３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.11-1.23 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.02-4.16 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H).
（３）２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（２−シアノベンジルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）から、実施例９６−（４）に準じて合成し、標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.59 (dt, J=2.4 Hz, 12.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=0.8 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H).
（４）２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（６２ｍｇ）及びベンズアルデヒド（５０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.25-1.39 (m, 3H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.94 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.88 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.45 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H).
（５）２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
２−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（４４ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.44-1.59 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.84 (dt, J=7.6 Hz, 8.4 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.94-3.07 (m, 2H), 3.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 5H), 7.59 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 509 [M+H]⁺.

実施例１０３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン三塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
塩化２−ピコリル塩酸塩（１７０ｍｇ）に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。この有機層をｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２−（６）で得られた化合物）（２９６ｍｇ）及び炭酸カリウム（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２６３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.15 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 4H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.16 (m, 2H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=4.8 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２６１ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（２５１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.15 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.01-4.15 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１９１ｍｇ）から、実施例９６−（４）に準じて合成し、標記化合物（１０７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.01-1.23 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=2.0 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５２ｍｇ）及びベンズアルデヒド（４０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.24-1.36 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 4H), 1.93 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.87 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 6H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン（３８ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.46-1.59 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.85 (dd, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.07 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 5H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=5.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J=5.2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 243 [M+2H]²⁺, 485 [M+H]⁺.

実施例１０４
６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−３−カルボニトリルフマル酸塩

（１）５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド
標記化合物は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２０００，４１，４３３５．を参考にして合成した。窒素雰囲気下、２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ）をトルエン（４５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却後、ｎ−ブチルリチウム（２．５９Ｍヘキサン溶液）（１９ｍＬ）を−７８℃で１３分間で滴下し、−７８℃で２．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃で５０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を−７８℃で加えた後、水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体を、ヘプタン及びジエチルエーテルの２０：１混液に懸濁後ろ取し、標記化合物（４．１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.02 (s, 1H).
（２）６−ホルミルピリジン−３−カルボニトリル
５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（２ｇ）から、実施例９１−（４）に準じて合成し、標記化合物（２９８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H).
（３）６−ヒドロキシメチルピリジン−３−カルボニトリル
６−ホルミルピリジン−２−カルボニトリル（２９６ｍｇ）から、実施例８５−（１）に準じて合成し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.23 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（５−シアノピリジン−２−イルメトキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７９−（１）で得られた化合物）（３００ｍｇ）、６−ヒドロキシメチルピリジン−３−カルボニトリル（１１５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２２５ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解後氷冷した。この溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷下で２０分間で滴下し、その混合物を室温で２０．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（５−シアノピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ）を得た。この化合物（２０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。この溶液にふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.15 (ddd, J=3.6 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.88 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.00-4.17 (m, 2H), 5.10 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=0.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.88 (dd, J=0.8 Hz, 2.0 Hz, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（５−シアノピリジン−２−イルメトキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（５−シアノピリジン−２−イルメトキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1H).
（６）６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−３−カルボニトリル及びメチル６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（５−シアノピリジン−２−イルメトキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（７４ｍｇ）及びベンズアルデヒド（４０ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−３−カルボニトリル（２８ｍｇ）及びメチル６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−３−カルボキシラート（７ｍｇ）をそれぞれ得た。
６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.25-1.38 (m, 3H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.89 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J=2.0 Hz, 1H).
メチル６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−３−カルボキシラート
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.25-1.38 (m, 3H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.94 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.88 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12-7.23 (m, 5H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 9.20 (d, J=2.4 Hz, 1H).
（７）６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−３−カルボニトリルフマル酸塩
６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−３−カルボニトリル（２８ｍｇ）から、実施例８１−（５）に準じて合成し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.42-1.53 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.81 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 256 [M+2H]²⁺, 510 [M+H]⁺.

実施例１０５
６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル二フマル酸塩

（１）６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド
標記化合物は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９６，３７，２５３７を参考にして合成した。窒素雰囲気下、２，６−ジブロモピリジン（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、ｎ−ブチルリチウム（２．５９Ｍヘキサン溶液）（１６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で２５分間で滴下し、−７８℃で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を−７８℃で加えた後、水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥下。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体を、ヘプタン及びジエチルエーテルの２０：１混液に懸濁後ろ取し、標記化合物（５．４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.70-7.77 (m, 2H), 7.92 (dd, J=1.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H).
（２）６−ホルミルピリジン−２−カルボニトリル
６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（３ｇ）から、実施例９１−（４）に準じて合成し、標記化合物（１．０２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.92 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H).
（３）６−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボニトリル
６−ホルミルピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ）から、実施例８５−（１）に準じて合成し、標記化合物（３７４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.15 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（６−シアノピリジン−２−イルメトキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７９−（１）で得られた化合物）（３００ｍｇ）及び６−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボニトリル（１１５ｍｇ）から、実施例１０４−（４）に準じて合成し、標記化合物（２３１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.49 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.67 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.03-4.17 (m, 2H), 5.10 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（６−シアノピリジン−２−イルメトキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（６−シアノピリジン−２−イルメトキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２２９ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.02-4.16 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=4.0 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.2 Hz, 1H).
（６）６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（６−シアノピリジン−２−イルメトキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１４５ｍｇ）及びベンズアルデヒド（４０ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.25-1.38 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.95 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.89 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22-7.33 (m, 5H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=4.4 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=4.8 Hz, 1H).
（７）６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル二フマル酸塩
６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル（８ｍｇ）から、実施例８１−（５）に準じて合成し、標記化合物（９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.45-1.62 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.84 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.45 (br d, J=13.6 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.70 (s, 4H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 5H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 256 [M+2H]²⁺, 510 [M+H]⁺.

実施例１０６
３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリルフマル酸塩

（１）３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（実施例１０１−（３）で得られた化合物）（６８ｍｇ）、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（５０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）、よう化ナトリウム（３０ｍｇ）及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）の混合物を、７０℃で３４．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.32-1.43 (m, 3H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.00 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 5.01 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
（２）３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリルフマル酸塩
３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（３４ｍｇ）から、実施例８１−（５）に準じて合成し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.44-1.62 (m, 3H), 1.82 (dt, J=6.8 Hz, 8.0 Hz, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.06 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.43 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.97-4.04 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.14 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 505 [M+H]⁺.

実施例１０７
２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリルフマル酸塩

（１）２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
実施例１０２−（３）に示した２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（６２ｍｇ）から、実施例１０６−（１）に準じて合成し、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.32-1.43 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 4H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.01 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 5.01 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H).
（２）２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリルフマル酸塩
２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（２６ｍｇ）から、実施例８１−（５）に準じて合成し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.44-1.64 (m, 3H), 1.83 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 3.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.44 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.97-4.04 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.14 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 505 [M+H]⁺.

実施例１０８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１０３−（３）で得られた化合物）（５２ｍｇ）から、実施例１０６−（１）に準じて合成し、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.31-1.41 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 4H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.00 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 5.00 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=4.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（２３ｍｇ）から、実施例８１−（５）に準じて合成し、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.42-1.61 (m, 3H), 1.81 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.91 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 2.64 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.99 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.38 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.86-3.93 (m, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.12 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=1.2 Hz, 4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J=2.0 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J=1.2 Hz, 2.0 Hz, 4.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 241 [M+2H]²⁺, 481 [M+H]⁺.

実施例１０９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−エチニルシクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピル］メタノール
窒素雰囲気下、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（３．６ｇ）及びイミダゾール（２．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、−１５℃でｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（９．２ｍＬ）を加え、−１５℃で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール、水を順次加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５．５８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.38 (m, 2H), 0.47-0.51 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 2.57 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 7.35-7.45 (m, 6H), 7.64-7.68 (m, 4H).
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒド
［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピル］メタノール（５．５７ｇ）から、実施例８７４−（２）に準じて合成し、標記化合物（４．９１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.04 (s, 9H), 1.07-1.12 (m, 2H), 1.13-1.17 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.62-7.66 (m, 4H), 9.09 (s, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピルメトキシ］ジフェニルシラン
窒素雰囲気下、四臭化炭素（４ｇ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリフェニルホスフィン（７．５ｇ）を−１０℃で加え、氷冷下で１５分間撹拌した。１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒド（２．４ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で５分間で滴下し、氷冷下で２０分間撹拌した。トリエチルアミン（３ｍＬ）及びヘプタン（２００ｍＬ）を氷冷下で加えて得た懸濁液をセライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁後セライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン）で精製し、標記化合物（３．２６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.72-0.78 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 3.60 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.62-7.66 (m, 4H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニルシクロプロピルメトキシ）ジフェニルシラン
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピルメトキシ］ジフェニルシラン（１．６ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．７１Ｍヘキサン溶液）（３ｍＬ）を−７８℃で３分間で滴下し、−７８℃で３０分間、氷冷下で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．０７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.79-0.83 (m, 2H), 0.85-0.89 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 1.88 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.63-7.67 (m, 4H).
（５）（１−エチニルシクロプロピル）メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニルシクロプロピルメトキシ）ジフェニルシラン（１．０７ｇ）から、実施例７９−（５）に準じて合成し、標記化合物（１６２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.75-0.80 (m, 2H), 0.97-1.02 (m, 2H), 1.74 (t, J=6.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 3.50 (d, J=6.4 Hz, 2H).
（６）１−エチニルシクロプロピルメチルメタンスルホナート
（１−エチニルシクロプロピル）メタノール（１６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ジエチルエーテル）で精製し、標記化合物（２０７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.93-0.97 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 4.12 (s, 2H).
（７）｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−エチニルシクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
実施例９８−（２）に示した｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（１５０ｍｇ）及び１−エチニルシクロプロピルメチルメタンスルホナート（１００ｍｇ）から、実施例１０６−（１）に準じて合成し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.17-0.22 (m, 2H), 0.23-0.30 (m, 4H), 0.95-0.99 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 4H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.88 (s, 1H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.54-2.72 (br s, 1H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.08 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.98 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（８）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−エチニルシクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−エチニルシクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（１２７ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.61-0.69 (m, 4H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.24-1.43 (m, 4H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.88 (s, 1H), 1.97 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.33 (s, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（９）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−エチニルシクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−エチニルシクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１０８ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 1H), 1.88 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.97 (s, 6H), 3.03-3.12 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.81 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 436 [M+H]⁺.

実施例１１０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］シラン
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピルメトキシ］ジフェニルシラン（実施例１０９−（３）で得られた化合物）（１．６２ｇ）及びよう化メチル（０．６ｍＬ）から、実施例１０９−（４）に準じて合成し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.73-0.80 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 1.76 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 7.33-7.43 (m, 6H), 7.64-7.68 (m, 4H).
（２）［１−（１−プロピニル）シクロプロピル］メタノール
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］シラン（１．０７ｇ）から、実施例７９−（５）に準じて合成し、標記化合物（３０６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.67-0.71 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2H), 1.74 (t, J=6.4 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 3.44 (d, J=6.4 Hz, 2H).
（３）１−（１−プロピニル）シクロプロピルメチルメタンスルホナート
［１−（１−プロピニル）シクロプロピル］メタノール（１８０ｍｇ）から、実施例１０９−（６）に準じて合成し、標記化合物（２３７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.85-0.89 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.08 (s, 2H).
（４）｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（実施例９８−（２）で得られた化合物）（１６０ｍｇ）及び１−（１−プロピニル）シクロプロピルメチルメタンスルホナート（１１７ｍｇ）から、実施例１０６−（１）に準じて合成し、標記化合物（１３８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H), 0.83-0.86 (m, 2H), 1.24-1.42 (m, 4H), 1.68-1.81 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.63 (br t, J=4.4 Hz, 1H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.06 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.03 (d, J=4.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（１３６ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 2H), 1.25-1.42 (m, 4H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.94 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１１４ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（１３４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H), 0.96-1.02 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.89 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.01-3.12 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.79 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 226 [M+2H]²⁺, 450 [M+H]⁺.

実施例１１１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−エチニルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（１−エチニルシクロプロピルメトキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２−（６）で得られた化合物）（１５０ｍｇ）、１−エチニルシクロプロピルメチルメタンスルホナート（実施例１０９−（６）で得られた化合物）（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物を、６０℃で１時間１０分撹拌した。この混合物によう化ナトリウム（８０ｍｇ）及びヘキサメチルりん酸トリアミド（０．４ｍＬ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.92-0.96 (m, 2H), 1.09-1.23 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.00 (s, 1H), 2.67 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.02-4.16 (m, 2H), 5.06 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（１−エチニルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（１−エチニルシクロプロピルメトキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１４０ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.95-1.00 (m, 2H), 1.08-1.23 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.54 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.94 (s, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.98-4.15 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−エチニルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（１−エチニルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１２５ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.94-0.99 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.88 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−エチニルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（１−エチニルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（７４ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.00-1.06 (m, 2H), 1.08-1.16 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.85 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 5H), 7.91-7.95 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 237 [M+2H]²⁺, 472 [M+H]⁺.

実施例１１２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−ヒドロキシメチル−６−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２−（６）で得られた化合物）（１６０ｍｇ）及び１−（１−プロピニル）シクロプロピルメチルメタンスルホナート（実施例１１０−（３）で得られた化合物）（１１７ｍｇ）から、実施例１１１−（１）に準じて合成し、標記化合物（９７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.84-0.89 (m, 2H), 1.03-1.07 (m, 2H), 1.15 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 2.66 (br t, J=12.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 5.06 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−ヒドロキシメチル−６−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９５ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.86-0.91 (m, 2H), 0.96-1.01 (m, 2H), 1.15 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.54 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.03-4.17 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９３ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.86-0.90 (m, 2H), 0.96-1.00 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.93 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.87 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［１−（１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（６５ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.91-0.96 (m, 2H), 0.97-1.02 (m, 2H), 1.47-1.69 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.86 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 5H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 244 [M+2H]²⁺, 486 [M+H]⁺.

実施例１１３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ジフェニルシラン
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピルメトキシ］ジフェニルシラン（実施例１０９−（３）で得られた化合物）（１．６２ｇ）及びクロロメチルメチルエーテル（０．７５ｍＬ）から、実施例１０９−（４）に準じて合成し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.82-0.87 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.63-7.68 (m, 4H).
（２）［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピル］メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ジフェニルシラン（１．０７ｇ）から、実施例７９−（５）に準じて合成し、標記化合物（３５３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.76-0.80 (m, 2H), 0.96-1.01 (m, 2H), 1.77 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.49 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
標記化合物は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９３，３４，１６３９を参考にして合成した。窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７９−（１）で得られた化合物）（３５０ｍｇ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピル］メタノール（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加えた後、トリブチルホスフィン（２１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、氷冷下で４分間で滴下し、氷冷下で４５分間、室温で８．５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈後セライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて得た懸濁液をセライトろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.14 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.96-1.00 (m, 2H), 1.05-1.09 (m, 2H), 1.08-1.22 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.78 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.02-4.12 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−ヒドロキシメチル−６−［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１０８ｍｇ）から、実施例７９−（５）に準じて合成し、標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.93-0.97 (m, 2H), 1.09-1.21 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.93 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.04-4.14 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.05 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−ヒドロキシメチル−６−［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.96-1.00 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H), 1.15 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.67 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（７５ｍｇ）から、実施例７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.96-1.00 (m, 2H), 1.06-1.10 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.93 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［１−（３−メトキシ−１−プロピニル）シクロプロピルメトキシ］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５５ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.02-1.07 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.85 (dt, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.06 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.50 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 5H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 259 [M+2H]²⁺, 516 [M+H]⁺.

実施例１１４
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル三塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０３−（２）で得られた化合物）（１３０ｍｇ）から、実施例９６−（４）に準じてＮ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを合成した。次いで、この化合物及び５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル（実施例１５５−（１）で得られた化合物）（７０ｍｇ）から、実施例８６−（１）に準じて合成し、標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.25-1.38 (m, 3H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.90 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.87 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.46 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル三塩酸塩
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（８２ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.53-1.65 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.85 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 3.02-3.13 (m, 4H), 3.56 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.69 (ddd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.94 (dd, J=1.2 Hz, 4.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 516 [M+H]⁺.

実施例１１５
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−エチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（実施例９８−（２）で得られた化合物）（５００ｍｇ）及び５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル（実施例１５５−（１）で得られた化合物）（３００ｍｇ）から、実施例８６−（１）に準じて合成し、標記化合物（６３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.64 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.90 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.03 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−エチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ）及びエチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．５ｍＬ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（７２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.63-0.69 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m, 4H), 1.71-1.83 (m, 4H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.71 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.90 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.87 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 1H).
（３）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−エチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−エチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（７０ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（７２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.43-0.47 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.85 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 4H), 3.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.56 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺.

実施例１１６
５−｛４−｛２−｛６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−｛６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（実施例１１５−（１）で得られた化合物）（１００ｍｇ）及びエチルメチルアミン（０．５ｍＬ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.72-1.82 (m, 4H), 2.03 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (br q, J=7.2 Hz, 2H), 2.90 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 1H).
（２）５−｛４−｛２−｛６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−｛６−シクロプロピルメトキシ−７−［（Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（９３ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.43-0.47 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.50 (dd, J=7.2 Hz, 7.2 Hz, 3H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.85 (dt, J=7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 2.11 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.29 (dq, J=7.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.45 (dq, J=7.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.56 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.08 (dd, J=7.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=7.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.73 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 493 [M+H]⁺.

実施例１１７
５−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ジエチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ジエチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（実施例１１５−（１）で得られた化合物）（１００ｍｇ）及びジエチルアミン（０．５ｍＬ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.39 (m, 2H), 0.62-0.70 (m, 2H), 1.11-1.22 (m, 6H), 1.25-1.39 (m, 4H), 1.72-1.83 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.56-2.74 (m, 4H), 2.86-2.97 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 6.87 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=3.6 Hz, 1H).
（２）５−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ジエチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ジエチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（１０４ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.43-0.48 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.49 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 1H), 1.85 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.24-3.40 (m, 4H), 3.56 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 507 [M+H]⁺.

実施例１１８
５−｛４−｛２−［７−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルフマル酸塩

（１）５−｛４−｛２−［７−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（実施例１１５−（１）で得られた化合物）（１００ｍｇ）及びアゼチジン塩酸塩（１．２ｇ）から、実施例７９−（６）に準じて合成し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 4H), 2.87-2.96 (m, 4H), 3.40 (br t, J=6.8 Hz, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［７−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルフマル酸塩
５−｛４−｛２−［７−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（２８ｍｇ）から、実施例８１−（５）に準じて合成し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.42-0.46 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.25-1.44 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 4H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.50 (quintet, J=8.0 Hz, 2H), 2.98-3.05 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J=8.0 Hz, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 7.09 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 491 [M+H]⁺.

実施例１１９
４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）１−［２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノン
窒素雰囲気下、２’，５’−ジヒドロキシアセトフェノン（５ｇ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０ｍｇ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６ｍＬ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。この混合物に、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水を氷冷下で加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７．４７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.52-1.76 (m, 3H), 1.82-2.05 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 5.30 (dd, J=3.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 11.88 (s, 1H).
（２）１−［２−アリルオキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノン
１−［２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノン（９．３ｇ）及び臭化アリル（３．８ｍＬ）から、実施例８２−（３）に準じて合成し、標記化合物（９．８３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.54-1.72 (m, 3H), 1.80-2.03 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 4.58 (ddd, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 5.2 Hz, 2H), 5.30 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=3.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.41 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 17.2 Hz, 1H), 6.06 (ddt, J=5.2 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=3.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H).
（３）１−（３−アリル−２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン、
１−［３−アリル−２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノン及び
１−（２−アリルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノン
１−［２−アリルオキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノン（９．８ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）溶液を、マイクロ波（２２０Ｗ）照射下で１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−アセトン）で精製し、標記化合物１−（３−アリル−２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（４ｇ）、１−［３−アリル−２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノン（２３０ｍｇ）及び１−（２−アリルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノン（６８０ｍｇ）をそれぞれ得た。
１−（３−アリル−２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.59 (s, 3H), 3.39 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 5.06-5.13 (m, 2H), 5.97 (ddt, J=6.4 Hz, 9.6 Hz, 17.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=3.2 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H).
１−［３−アリル−２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノン
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.56-1.74 (m, 3H), 1.82-2.03 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.40 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 5.08 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=3.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.98 (ddd, J=6.8 Hz, 10.4 Hz, 16.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=3.2 Hz, 1H), 12.26 (s, 1H).
１−（２−アリルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノン
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.64 (s, 3H), 4.58 (ddd, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 5.2 Hz, 2H), 5.03 (br s, 1H), 5.30 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.41 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 17.2 Hz, 1H), 6.06 (ddd, J=5.2 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.8 Hz, 1H).
（４）１−（３−アリル−２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノンオキシム
１−（３−アリル−２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（４．６８ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化ヒドロキシアンモニウム（４ｇ）及び酢酸ナトリウム（５ｇ）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（５．０８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.32 (s, 3H), 3.39 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.07 (dd, J=1.6 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=1.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.99 (ddd, J=6.8 Hz, 10.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.8 Hz, 1H).
（５）７−アリル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルアセタート
１−（３−アリル−２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノンオキシム（５．０８ｇ）及び酢酸ナトリウム（５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に無水酢酸（６ｍＬ）を加え、１４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後セライトろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４．７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.67 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.16 (dd, J=1.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=1.6 Hz, 17.2 Hz, 1H), 6.02 (ddd, J=6.8 Hz, 10.0 Hz, 17.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H).
（６）７−アリル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−オール
７−アリル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルアセタート（４．７ｇ）、５Ｍ塩酸（８ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、７時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をシリカゲルろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣を減圧下で乾燥し、標記化合物（３．５８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.52 (s, 3H), 3.63 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 5.14 (dd, J=1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=1.6 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.03 (ddd, J=6.4 Hz, 10.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H).
（７）３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−オール
窒素雰囲気下、７−アリル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−オール（１．１４ｇ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２．１ｇ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷を加えた後、５Ｍ塩酸をｐＨ２になるまで加えた。酢酸エチルで抽出し、水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。得られた固体を、ヘプタン及びジエチルエーテルの３：２混液に懸濁後ろ取し、標記化合物（１．１７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 6.50 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (dq, J=6.8 Hz, 15.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H).
（８）５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−オール（２．２５ｇ）及びイミダゾール（２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に氷冷下でｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．１ｇ）を加え、室温で１時間４５分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．３１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.21 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.97 (dd, J=1.6 Hz, 6.8 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 6.50 (dq, J=1.6 Hz, 16.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.81 (dq, J=6.8 Hz, 16.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H).
（９）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５９Ｍヘキサン溶液）（５ｍＬ）を滴下し、−７８℃で２７分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。このリチウムジイソプロピルアミドの溶液を５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（３．３１ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラート（製造例１−（２）で得られた化合物）（３．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−７０℃で１０分間で滴下し、−７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４．７３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.21 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.08-1.22 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.97 (dd, J=1.6 Hz, 6.4 Hz, 3H), 2.67 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 6.50 (dq, J=1.6 Hz, 16.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.81 (dq, J=6.8 Hz, 16.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H).
（１０）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
標記化合物は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，３２１７を参考にして合成した。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４．７２ｇ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に水（２０ｍＬ）、２，６−ルチジン（２．２ｍＬ）、四酸化オスミウム（２．５％ｔｅｒｔ−ブタノール溶液）（３．３ｍＬ）、メタ過よう素酸ナトリウム（５．３ｇ）を室温で順次加え、室温で２時間５０分撹拌した。反応混合物に水、１Ｍ塩酸を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４．３８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.24 (s, 6H), 1.02 (s, 9H), 1.18 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.8 Hz, 2H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.72-1.83 (m, 4H), 2.68 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.04-4.17 (m, 2H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H).
（１１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ホルミル−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３．３ｇ）から、実施例７９−（５）に準じて合成し、標記化合物（２．３６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.72-1.83 (m, 4H), 2.71 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H).
（１２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［５−（４−シアノベンジルオキシ）−７−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ホルミル−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ）から、実施例８７４−（１）に準じて合成し、標記化合物（３１８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.18 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.71-1.83 (m, 4H), 2.62-2.74 (m, 2H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.05-4.16 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H).
（１３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［５−（４−シアノベンジルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［５−（４−シアノベンジルオキシ）−７−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３１６ｍｇ）及びジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．８ｍＬ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（３１１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.28-7.42 (br s, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H).
（１４）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［５−（４−シアノベンジルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１５４ｍｇ）から、実施例９８−（２）に準じて４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルオキシメチル｝ベンゾニトリルを合成した。この化合物及びベンズアルデヒド（８０ｍｇ）から、実施例８９−（１）に準じて合成し、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.25-1.46 (m, 3H), 1.70-2.12 (m, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.90-3.06 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H).
（１５）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（３５ｍｇ）から、実施例７９−（８）に準じて合成し、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.52-1.64 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.88 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 3.05 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.55 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.51-7.62 (m, 7H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2H).
ESI-MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 509 [M+H]⁺.

実施例１２０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２−（５）で合成された化合物）（１２．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に水酸化リチウム（０．６ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５．７２ｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８４ｇ）をそれぞれ得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.20 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 1.15 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.69-1.81 (m, 4H), 2.67 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.99-4.20 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１１．５ｇ）、およびピリジン（１０ｍＬ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下で無水トリフルオロメタンスルホン酸（５ｍＬ）を滴下後、室温で５５分間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水をｐＨが７になるまで加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１４．５５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.14 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.11-1.25 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.75 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.81 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４ｇ）、フェニルトリブチルすず（１．８４ｇ）、および塩化リチウム（２４５ｍｇ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）に溶解し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３５ｍｇ）を加え、８０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.10 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.10-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.72-1.88 (m, 4H), 2.63-2.77 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.03-4.19 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.53-7.61 (m, 3H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ヒドロキシメチル−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．３ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、室温でふっ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（５．５ｍＬ）を加え、一晩室温で撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 4.93 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 5H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ヒドロキシメチル−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ）、およびトリエチルアミン（０．４１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。この混合物に、ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１８ｍＬ）、よう化ナトリウム（５３ｍｇ）を加え、さらに室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.14-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.05-4.18 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 3H).
ESI-MS m/z: 464 [M+H]⁺, 486 [M+Na]⁺.
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝−ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（９．２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
ESI-MS m/z: 364 [M+H]⁺.
（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２０ｍｇ）、ベンズアルデヒド（４０μＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、酢酸（３８μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１０５ｍｇ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水およびジクロロメタンを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.27-1.48 (m, 3H), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.52-7.60 (m, 3H).
ESI-MS m/z: 454 [M+H]⁺.
（８）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（０．５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で留去後、減圧下乾燥し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.58-1.69 (m, 3H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 6H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.09 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 4.23-4.25 (m, 2H), 4.54-4.57 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.57 (m, 8H), 7.60-7.66 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.29 (br s, 1H), 10.85 (br, 1H).
ESI-MS m/z: 454 [M+H]⁺.

実施例１２１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２０−（２）で合成された化合物）、および（３−ピリジル）トリブチルすずを用い、実施例１２０−（３）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.10 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.16-1.30 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (ddd, J=0.8, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J=2.0, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.38 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.07 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.08-4.18 (m, 2H), 4.91 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=0.8, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=2.0, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（５）に準じて合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.14-1.28 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.67-2.77 (m, 2H), 3.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=0.8, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J=1.6, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=2.4, 4.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=0.8, 2.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 465 [M+H]⁺, 487 [M+Na]⁺.
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（６）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 183 [M+2H]²⁺, 365 [M+H]⁺.
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０―（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28-1.44 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.86-2.94 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.01-8.03 (m, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H), 8.76-8.77 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 455 [M+H]⁺.
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.61-1.73 (m, 3H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.60-2.61 (m, 6H), 2.82-2.94 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.23-3.35 (m, 2H), 4.25 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.57-4.60 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.52-8.58 (m, 1H), 8.96 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 10.98 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 228 [M+2H]²⁺, 455 [M+H]⁺.

実施例１２２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）
ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１２０−（６）で合成された化合物）、および２−ピリジンカルバルデヒドを用い、実施例１２０−（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.35-1.48 (m, 3H), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.86-2.98 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 455 [M+H]⁺, 477 [M+Na]⁺.
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.60-1.75 (m, 3H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 6H), 3.00-3.13 (m, 4H), 3.37-3.45 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 6H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J=1.6, 7.6, 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.69 (ddd, J=0.8, 1.6, 4.8 Hz, 1H), 10.58 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H).

実施例１２３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−｛２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−｛２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１２０−（６）で合成された化合物）、および２−チオフェンカルバルデヒドを用い、実施例１２０−（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28-1.42 (m, 3H), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.92-3.00 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 3H).
ESI-MS m/z: 460 [M+H]⁺, 482 [M+Na]⁺.
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−｛２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−｛２−［１−（チオフェン−２−イル）メチルピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.56-1.64 (m, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.53-2.56 (m, 6H), 2.80-2.97 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 4.49 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.55-4.58 (m, 2H), 7.14 (dd, J=3.6, 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.48-7.60 (m, 5H), 7.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.30 (br s, 1H), 10.92 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 460 [M+H]⁺.

実施例１２４
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）｛６−フェニル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ヒドロキシメチル−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２０−（４）で合成された化合物）を用い、実施例１２０−（６）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.20-1.32 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.03 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7.59 (m, 5H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（２）｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
｛６−フェニル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（２１６ｍｇ）、および２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（０．２ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に炭酸カリウム（２６６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２２８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.33-1.46 (m, 3H), 1.73-1.85 (m, 4H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.57 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.00-3.08 (m, 4H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 5.02 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, =8.0 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノールを用い、実施例１２０−（５）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.34-1.45 (m, 3H), 1.72-1.84 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.57 (d, d=4.4 Hz, 2H), 2.98-3.04 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 5.01 (t, J=4.4 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H).
ESI-MS m/z: 450 [M+H]⁺, 472 [M+Na]⁺.
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（２５０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にフマル酸（６５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を加え、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で留去後、減圧下乾燥し、標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.19-1.36 (m, 3H), 1.69-1.75 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 6H), 2.94-3.05 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 4.91 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 225 [M+2H]²⁺, 450 [M+H]⁺.

実施例１２５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２１−（２）で合成された化合物）を用い、実施例１２０−（６）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.00-1.12 (m, 2H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 4H), 2.39 (dt, J=2.0, 12 Hz, 2H), 2.86-2.95 (m, 2H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.62 (d, J=4.8 Hz, 2H), 5.45 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=2.0, 5.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H).
（２）｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノールを用い、実施例１２４−（２）に準じて合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.32-1.46 (m, 3H), 1.72-1.86 (m, 4H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.98-3.08 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.01 (t, J=4.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=0.8, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.90 (ddd, J=1.6, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J=0.8, 2.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 424 [M+H]⁺.
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノールを用い、実施例１２４−（３）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.36-1.46 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.58 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.00-3.08 (m, 4H), 3.58(s, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 5.01 (t, J=4.4 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J=0.8, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.77 (ddd, J=0.8, 1.2, 2.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 451 [M+H]⁺, 473 [M+Na]⁺.
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２４−（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.20-1.39 (m, 3H), 1.68-1.78 (m, 4H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 6H), 2.95-3.07 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 4.91-4.93 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 226 [M+2H]²⁺, 451 [M+H]⁺.

実施例１２６
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２０−（２）で合成された化合物）、および２−（トリブチルスタニル）フランを用い、実施例１２０−（３）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.12 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.12-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 4H), 2.60-2.74 (m, 2H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.04-4.18 (m, 2H), 5.09 (s, 2H) 6.57 (dd, J=2.0, 3.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 4H), 2.37 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.03 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 5.15 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.59 (dd, J=2.0, 3.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（５）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.47-1.62 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.04⁺4.20 (m, 2H), 6.57 (dd, J=2.0, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（フラン−２−イル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（６）に準じて合成した。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（フラン−２−イル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０―（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.32-1.42 (m, 3H), 1.72-1.84 (m, 4H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 6.56 (dd, J=2.0, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 444 [M+H]⁺, 466 [M+Na]⁺.
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.58-1.70 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 6H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 2H), 4.82-4.86 (m, 2H), 6.75-6.48 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 9.76 (br s, 1H), 10.92 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 444 [M+H]⁺.

実施例１２７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２０−（２）で合成された化合物）、および２−（トリブチルスタニル）チオフェンを用い、実施例１２０−（３）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.14 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.14-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.60 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.03 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.03-4.19 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.15 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.20 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（５）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.47-1.62 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.02 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.05-4.19 (m, 2H), 7.15 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（６）に準じて標記化合物を合成した。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０―（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.30-1.42 (m, 3H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.15 (dd, J=4.4, 5.1 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 5H), 7.43 (dd, J=1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.2, 4.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 460 [M+H]⁺, 482 [M+Na]⁺.
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.57-1.69 (m, 3H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 6H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 2H), 4.70-4.43 (m, 2H), 7.27 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.83 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 460 [M+H]⁺.

実施例１２８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２０-（２）で合成された化合物）、および（４−ピリジル）トリブチルすずを用い、実施例１２０−（３）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.11 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.14-1.28 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 4H), 2.66-2.78 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 2H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.15-1.30 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 4H), 2.30 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 4.91 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.0, 4.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.73 (dd, J=2.0, 4.4 Hz, 2H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（５）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.15-1.27 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 4H), 2.02 (s, 6H), 2.66-2.78 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.08-4.20 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 2H).
ESI-MS m/z: 465 [M+H]⁺, 487 [M+Na]⁺.
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（６）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16-1.30 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.61 (dt, J=2.4, 12.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.4, 4.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=1.4, 4.4 Hz, 2H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０―（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.74-1.84 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.20 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 7.22-7.33 (m, 6H), 7.55 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=2.0, 4.4 Hz, 2H).
ESI-MS m/z: 455 [M+H]⁺, 477 [M+Na]⁺.
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.58-1.68 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 6H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.55-4.61 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 4H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.97-8.04 (m, 2H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J=6.0 Hz, 2H), 10.40 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 455 [M+H]⁺.

実施例１２９
｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノール二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンチルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１２０−（６）で合成された化合物）、および１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンタンカルバルデヒド（実施例５１−（３）で合成された化合物）を用い、実施例１２０−（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.05 (s, 9H), 1.20-1.38 (m, 6H), 1.40-1.60 (m, 5H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.35 (s, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 9H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 4H).
ESI-MS m/z: 715 [M+H]⁺.
（２）｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロペンチルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.38 (m, 6H), 1.58-1.68 (m, 5H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 476 [M+H]⁺.
（３）｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノール二塩酸塩
｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノールを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 238 [M+2H]²⁺, 476 [M+H]⁺.

実施例１３０
｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロブチル｝メタノール二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロブチルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１２０−（６）で合成された化合物）、および１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロブタンカルバルデヒド（（１−ヒドロキシメチルシクロブチル）メタノール［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；４４１５−７３−０］より実施例４５−（１）、（２）に準じて合成）を用い、実施例１２０−（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.04 (s, 9H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 9H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.43 (s, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 9H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 4H).
ESI-MS m/z: 701 [M+H]⁺.
（２）｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロブチル｝メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロブチルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.20-1.32 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 9H), 1.93-2.02 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.47 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 462 [M+H]⁺.
（３）｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロブチル｝メタノール二塩酸塩
｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロブチル｝メタノールを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 231 [M+2H]²⁺, 462 [M+H]⁺.

実施例１３１
｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１２０−（６）で合成された化合物）、および１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒド（実施例４５−（２）で合成された化合物）を用い、実施例１２０−（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.23-0.27 (m, 2H), 0.42-0.46 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.25-1.37 (m, 3H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 2.33 (s, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 9H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 4H).
（２）｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）シクロプロピルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.38 (m, 2H), 0.48-0.52 (m, 2H), 1.24-1.44 (m, 4H), 1.78-1.86 (m, 4H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.46 (s, 2H), 3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 448 [M+H]⁺.
（３）｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノール二塩酸塩
｛１−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロピル｝メタノールを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 224 [M+2H]²⁺, 448 [M+H]⁺.

実施例１３２
３−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（３−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２０−（２）で合成された化合物）、および３−トリブチルすず−ベンゾニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；７９０６２−２９−６］を用い、実施例１２０−（３）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.12 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.16-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.64-2.78 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56-7.85 (m, 4H), 7.92 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 598 [M+Na]⁺.
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３−シアノフェニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（３−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.45-1.89 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.06-4.22 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J=0.8, 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３−シアノフェニル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３−シアノフェニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（５）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.15-1.28 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.66-2.78 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H).
（４）３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３−シアノフェニル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（６）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 389 [M+H]⁺.
（５）３−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル
３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリルを用い、実施例１２０―（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.02 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.55 (dd, J=7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.2, 1.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺, 501 [M+Na]⁺.
（６）３−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
３−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリルを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.54-1.66 (m, 3H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 6H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.10 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.54-4.57 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.75 (dd, J=2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.6, 6.6 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.03 (br s, 1H), 10.64 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺.

実施例１３３
３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリルフマル酸塩

（１）３−｛７−ヒドロキシメチル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３−シアノフェニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１３２−（２）で合成された化合物）を用い、実施例１２０−（６）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.18-1.28 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=0.8, 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=1.2, 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J=0.8, 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J=0.8, 0.8, 1.6 Hz, 1H).
（２）３−｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル
３−｛７−ヒドロキシメチル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリルを用い、実施例１２４−（２）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.37-1.47 (m, 3H), 1.75-1.87 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.58 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.00-3.08 (m, 4H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.01 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H).
（３）３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル
３−｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリルを用い、実施例１２４−（３）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.36-1.46 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.58 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.00-3.06 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 2H), 5.02 (t, J=4.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.6, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.6, 1.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 475 [M+H]⁺, 497 [M+Na]⁺.
（４）３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリルフマル酸塩
３−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリルを用い、実施例１２４−（４）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 238 [M+2H]²⁺, 475 [M+H]⁺.

実施例１３４
４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝フェノール二塩酸塩

（１）４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝フェノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）（１２０ｍｇ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８２ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、酢酸（３９μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１０７ｍｇ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水およびジクロロメタンを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル〜クロロホルム−メタノール−アンモニア水）で精製し、標記化合物（１１７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.38 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 4H), 1.72-1.77 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.89-2.96 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.91 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 486 [M+Na]⁺.
（２）４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝フェノール二塩酸塩
４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝フェノールを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。

実施例１３５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、および６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒドを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.22-1.38 (m, 4H), 1.68-1.80 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺.
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。

実施例１３６
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２（１Ｈ）−ピリドン二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２（１Ｈ）−ピリドン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１３５−（１）で合成された化合物）（１００ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（２ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（１０４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 4H), 1.62-1.82 (m, 4H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 465 [M+H]⁺, 487 [M+Na]⁺.
（２）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２（１Ｈ）−ピリドン二塩酸塩
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２（１Ｈ）−ピリドンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 233 [M+2H]²⁺, 465 [M+H]⁺.

実施例１３７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、およびフェニルアセトアルデヒドを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.26-7.72 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 462 [M+H]⁺.
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 231 [M+2H]²⁺, 462 [M+H]⁺.

実施例１３８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ピラジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ピラジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、および２−ピラジンカルバルデヒドを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.24-1.42 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.95 (m, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=1.6, 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J=1.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 450 [M+H]⁺, 472 [M+Na]⁺.
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ピラジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ピラジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 225 [M+2H]²⁺, 450 [M+H]⁺.

実施例１３９
３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２（１Ｈ）−ピリドン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、および２−メトキシピリジン−３−カルバルデヒドを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 4H), 1.68-1.80 (m, 4H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 2.85-2.93 (m, 2H), 2.94 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.935 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.937 (s, 3H), 6.85 (dd, J=5.2, 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.0, 5.2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺.
（２）３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２（１Ｈ）−ピリドン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１３６−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.40 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.23-1.43 (m, 4H), 1.76-1.82 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.33 (dd, J=6.4, 6.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 233 [M+2H]²⁺, 465 [M+H]⁺.
（３）３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２（１Ｈ）−ピリドン二塩酸塩
３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２（１Ｈ）−ピリドンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 233 [M+2H]²⁺, 465 [M+H]⁺.

実施例１４０
３−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝エチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）（Ｅ）−３−（２−メトキシビニル）ベンゾニトリル及び（Ｚ）−３−（２−メトキシビニル）ベンゾニトリルの混合物
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４１ｍｇ）を加えた。この反応混合物を２０分氷冷下撹拌し、さらに３−ホルミルベンゾニトリル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。滴下後、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４９５ｍｇ）を得た。
（２）３−（２−ホルミルメチル）ベンゾニトリル
（Ｅ）−３−（２−メトキシビニル）ベンゾニトリルと（Ｚ）−３−（２−メトキシビニル）ベンゾニトリルの混合物（４９６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、５Ｍ塩酸（３．１ｍＬ）を加え、８０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗生成物（５５１ｍｇ）を得た。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
（３）３−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝エチル｝ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、および３−（２−ホルミルメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.24-1.42 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 4H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36-7.51 (m, 5H).
ESI-MS m/z: 244 [M+2H]²⁺, 487 [M+H]⁺.
（４）３−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝エチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
３−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝エチル｝ベンゾニトリルを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 244 [M+2H]²⁺, 487 [M+H]⁺.

実施例１４１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）（１２０ｍｇ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、６時間加熱還流した。さらに酢酸ナトリウム（５０ｍｇ）および水（１ｍＬ）を加え、さらに一晩加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.41 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H), 1.24-1.42 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=4.8, 5.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.6, 7.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺.
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺.

実施例１４２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例３−（１）で合成された化合物）（５ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（１４．５ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、残渣を得た。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水）で精製し、標記化合物（２．５８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.64-0.70 (m, 2H), 1.10-1.23 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 1H), 1.40-1.53 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.58 (dt, J=2.4, 12.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.98 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 331 [M+H]⁺.
（２）｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（２００ｍｇ）、および４−クロロメチル−２−メチルチアゾール（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解した。この溶液に炭酸カリウム（１６８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で１時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.37-0.40 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 5H), 1.63-1.83 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.81-2.98 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 442 [M+H]⁺.
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノールを用い、実施例１２０−（５）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.40 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.24-1.44 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 469 [M+H]⁺.
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 469 [M+H]⁺.

実施例１４３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−チオフェン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−チオフェン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、およびチオフェン−３-カルバルデヒドを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.85-2.97 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 454 [M+H]⁺.
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−チオフェン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−チオフェン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 454 [M+H]⁺.

実施例１４４
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−フラン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−フラン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、およびフラン−３−カルバルデヒドを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 4H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-2.96 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.38 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 438 [M+H]⁺.
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−フラン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−フラン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 438 [M+H]⁺.

実施例１４５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、および４−クロロベンズアルデヒドを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 4H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.81-2.87 (m, 2H), 3.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 4H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 241 [M+2H]²⁺, 482 [M+H]⁺.
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 241 [M+2H]²⁺, 482 [M+H]⁺.

実施例１４６
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２−フルオロベンゾニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、および２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.40 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.23-1.43 (m, 4H), 1.69-1.81 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 246 [M+2H]²⁺, 491 [M+H]⁺.
（２）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２−フルオロベンゾニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２−フルオロベンゾニトリルを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.39-0.42 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 5H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 8H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 4.43-4.47 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.2, 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 246 [M+2H]²⁺, 491 [M+H]⁺.

実施例１４７
６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２−メチルスルファニルピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩

（１）６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２−メチルスルファニルピリジン−３−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、および６−ホルミル−２−（メチルスルファニル）ピリジン−３−カルボニトリルを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.42 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.25-1.42 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 4H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 260 [M+2H]²⁺, 520 [M+H]⁺, 542 [M+Na]⁺.
（２）６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２−メチルスルファニルピリジン−３−カルボニトリル三塩酸塩
６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−２−メチルスルファニルピリジン−３−カルボニトリルを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.38-0.43 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.30-1.36 (m, 1H), 1.57-1.80 (m, 5H), 1.82-2.00 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.77-2.80 (m, 6H), 2.97-3.09 (m, 4H), 3.40-3.65 (m, 2H), 4.70 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.45-4.53 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.31 (br s, 1H), 10.67 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 260 [M+2H]²⁺, 520 [M+H]⁺.

実施例１４８
３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−６−ジメチルアミノ−２−フルオロベンゾニトリル三塩酸塩

（１）３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−６−ジメチルアミノ−２−フルオロベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、および６−ジメチルアミノ−２−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例１３４−（１）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.40 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.23-1.40 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 2.93 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 6H), 3.46 (d, J=0.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 534 [M+H]⁺, 556 [M+Na]⁺.
（２）３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−６−ジメチルアミノ−２−フルオロベンゾニトリル三塩酸塩
３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−６−ジメチルアミノ−２−フルオロベンゾニトリルを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 534 [M+H]⁺.

実施例１４９
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル三塩酸塩

（１）Ｎ−（４−アセチル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
塩化アルミニウム（４８．４ｇ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下アセチルクロリド（２５．８ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。その後、Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；５８８−１６−９］（２０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を１０分間で氷冷下滴下した。この反応混合物を氷冷下で１．５時間撹拌し、さらに７時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、析出物をろ取し、減圧下乾燥して標記化合物（２６．４ｇ）を得た。ろ液は１０％メタノール−ジクロロメタンを加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した、乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、さらに標記化合物（３．６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 2.08 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.05 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 10.29 (br s, 1H), 12.32 (s, 1H).
（２）Ｎ−（４−アセチル−３−アリルオキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−アセチル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（３．５ｇ）、およびアリルブロミド（３．２ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５ｇ）を加え、８０℃で２０時間加熱撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.21 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 4.65-4.68 (m, 2H), 5.32-5.36 (m, 1H), 5.43-5.50 (m, 1H), 6.06-6.15 (m, 1H), 6.71 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）Ｎ−（４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−アセチル−３−アリルオキシフェニル）アセトアミド（２．７ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（２５ｍＬ）に溶解し、マイクロウェーブ反応装置を用いて１８０℃で１０分間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、粗生成物（３．９ｇ）を得た。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.18 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 2H), 5.10-5.24 (m, 2H), 5.90-6.00 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 12.92 (s, 1H).
（４）Ｎ−［２−アリル−３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの粗生成物（３．９ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ）と酢酸ナトリウム（２．５ｇ）を水（２０ｍＬ）に溶解した水溶液を反応混合物に加え、２時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去した。有機層を減圧下濃縮し、粗生成物（２．９ｇ）を得た。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
（５）Ｎ−（７−アリル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）アセトアミド
Ｎ−［２−アリル−３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル］アセトアミドの粗生成物（２．９ｇ）、酢酸ナトリウム（２．３ｇ）、および無水酢酸（２．５ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、１５０℃で１時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.20 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.73 (dt, J=2.0, 6.0 Hz, 2H), 5.12-5.27 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（６）（Ｅ）−３−メチル−７−プロペニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミン及び（Ｚ）−３−メチル−７−プロペニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミンの混合物
Ｎ−（７−アリル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）アセトアミド（２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に水酸化カリウム粉末（１．９ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を加え、１１０℃で一晩加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
（７）（Ｅ）−６−ヨード−３−メチル−７−プロペニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール及び（Ｚ）−６−ヨード−３−メチル−７−プロペニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物
（Ｅ）−３−メチル−７−プロペニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミン及び（Ｚ）−３−メチル−７−プロペニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミンの混合物（１．５ｇ）、よう化銅（Ｉ）（１ｇ）、およびジヨードメタン（２．１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｍＬ）を加え、６０℃で５０分間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトでろ過した。ろ液をアンモニア水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６９０ｍｇ）を得た。
（８）６−ヨード−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルバルデヒド
（Ｅ）−６−ヨード−３−メチル−７−プロペニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール及び（Ｚ）−６−ヨード−３−メチル−７−プロペニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物（６９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）、水（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、四酸化オスミウム（２．５％水溶液）（１．２ｍＬ）、および過よう素酸ナトリウム（９８０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、しばらく撹拌した後、クロロホルムを加えて有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗生成物（７３９ｍｇ）を得た。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
（９）（６−ヨード−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メタノール
６−ヨード−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルバルデヒド（７３０ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム（９６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗生成物（７１６ｍｇ）を得た。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
（１０）７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヨード−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
（６−ヨード−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メタノール（７１６ｍｇ）、およびイミダゾール（４０５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５５２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.15 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（１１）７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヨード−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、およびトリブチル（２−ピリジル）すずを用い、実施例１２０−（３）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.08 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.73-8.75 (m, 1H).
（１２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．７１Ｍヘキサン溶液）（２．４ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１０分間、氷冷下で１０分間、さらに−７８℃で１０分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．３ｍＬ）を調製した。このリチウムジイソプロピルアミド溶液を、７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（３９４ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラート（製造例１で合成された化合物）（４３３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に−７０℃で滴下し、さらに−７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３１７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.09 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.62-2.76 (m, 2H), 3.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.73-8.75 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 574 [M+Na]⁺.
（１３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（４）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.13-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.73-1.88 (m, 4H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.06 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.02-4.20 (m, 2H), 4.87 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.08 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J=1.0, 5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J=1.6, 7.6, 8.0 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H).
（１４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ヒドロキシメチル−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（５）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 7.32 (dd, J=4.0, 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J=1.6, 6.8, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=0.8, 6.8 Hz, 1H), 8.73 (ddd, J=0.8, 1.6, 4.0 Hz, 1H).
（１５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１２０−（６）に準じて合成した。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
（１６）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、および５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２１５１２−１６−３］を用い、実施例１２０−（７）に準じて合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.30-1.43 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.86-2.94 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (br s, 2H), 6.89 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=4.4, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 486 [M+H]⁺.
（１７）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル三塩酸塩
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 1.58-1.67 (m, 3H), 1.65-1.83 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 8H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 4.53-4.60 (m, 4H), 7.58 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 10.09 (br s, 1H), 11.38 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 486 [M+H]⁺.

実施例１５０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−フェニル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１２０−（６）で合成された化合物）（１５０ｍｇ）、および２−フルオロピリジン（７１μＬ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ふっ化テトラブチルアンモニウム水和物（５１９ｍｇ）を加え、９０℃で一晩加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28-1.40 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.07 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.26-4.36 (m, 2H), 6.58 (dd, J=5.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 441 [M+H]⁺.
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 221 [M+2H]²⁺, 441 [M+H]⁺.

実施例１５１
５−｛４−｛２−［９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）１−（３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）エタノン
３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸（１ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、氷冷し、メチルリチウム（１．１４Ｍジエチルエーテル溶液）（２１．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を氷冷下で３０分間攪拌し、クロロトリメチルシラン（１３．６ｍＬ）を氷冷下で加え、さらに５０分間室温で攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物に水およびジエチルエーテルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（１．０７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.81 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.34 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.56 (s, 1H).
（２）１−（３−アリルオキシナフタレン−２−イル）エタノン
１−（３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）エタノンを用い、実施例１４９−（２）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.71 (s, 3H), 4.73-4.76 (m, 2H), 5.36 (dd, J=2.0, 10.6 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=2.0, 17.2 Hz, 1H), 6.10-6.21 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.37 (ddd, J=0.8, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
（３）１−（４−アリル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）エタノン
１−（３−アリルオキシナフタレン−２−イル）エタノンを用い、実施例１４９−（３）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.81 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 4.98-5.04 (m, 2H), 6.00-6.10 (m, 1H), 7.35 (ddd, J=1.0, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.6 Hz, 1H), 8.84 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.89 (dd, J=1.0, 8.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.93 (s, 1H).
（４）１−（４−アリル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）エタノンオキシム
１−（４−アリル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）エタノンを用い、実施例１４９−（４）に準じて標記化合物を合成した。粗生成物を次の反応に用いた。
（５）９−アリル−３−メチルナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール
１−（４−アリル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）エタノンオキシムを用い、実施例１４９−（５）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.69 (s, 3H), 4.12-4.16 (m, 2H), 5.05-5.11 (m, 2H), 6.06-6.17 (m, 1H), 7.46 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=0.8, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H).
（６）３−メチル−９−［（Ｅ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾールと３−メチル−９−［（Ｚ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾールの混合物
９−アリル−３−メチルナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾールを用い、実施例１４９−（６）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.13 and 2.15 (d, J=1.6 Hz, total 3H), 2.70 (s, 3H), 6.98-7.06 (m, total 1H), 7.14-7.18 (m, total 1H), 7.44-7.49 (m, total 1H), 7.56-7.61 (m, total 1H), 7.98-8.01 (m, total 1H), 8.03 (s, 1H), 8.32 (dd, J=0.8, 8.8 Hz, 1H).
（７）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛９−［（Ｅ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛９−［（Ｚ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物
３−メチル−９−［（Ｅ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾールと３−メチル−９−［（Ｚ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾールの混合物を用い、実施例１４９−（１２）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.18-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.13 and 2.15 (d, J=1.6 Hz, total 3H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.14 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, total 1H), 7.15-7.19 (m, total 1H), 7.44-7.49 (m, total 1H), 7.57-7.62 (m, total 1H), 7.99 (dd, J=0.6, 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（８）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（９−ホルミルナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛９−［（Ｅ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛９−［（Ｚ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物を用い、実施例１４９−（８）に準じて標記化合物を合成した。
（９）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（９−ホルミルナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５３３ｍｇ）、ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（９７５μＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１４９μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４６８ｍｇ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水およびジクロロメタンを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２８７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.17-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 2.37 (br s, 6H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.13 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.06-4.23 (m, 4H), 7.48 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=6.8, 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 438 [M+H]⁺, 460 [M+Na]⁺.
（１０）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−９−イルメチル｝アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを用い、実施例１２０−（６）に準じて標記化合物を合成した。
（１１）５−｛４−｛２−［９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−９−イルメチル｝アミン、および５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２１５１２−１６−３］を用い、実施例１２０−（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.32-1.48 (m, 3H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.94 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 6.89 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 459 [M+H]⁺, 481 [M+Na]⁺.
（１２）５−｛４−｛２−［９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 459 [M+H]⁺.

実施例１５２
５−｛４−｛２−［９−（Ｎ−メチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−９−［（Ｅ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾールと３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−９−［（Ｚ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾールの混合物
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛９−［（Ｅ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛９−［（Ｚ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（実施例１５１−（７）で合成された化合物）を用い、実施例１２０−（６）に準じて標記化合物を合成した。
（２）５−｛４−｛２−｛９−［（Ｅ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルと５−｛４−｛２−｛９−［（Ｚ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルの混合物
３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−９−［（Ｅ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾールと３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−９−［（Ｚ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾールの混合物、および５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２１５１２−１６−３］を用い、実施例１２０−（７）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.29-1.45 (m, 3H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.13 and 2.15 (d, J=1.2 Hz, total 3H), 2.93 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 6.88 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, total 1H), 7.14-7.20 (m, total 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.59 (ddd, J=1.6, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（３）５−｛４−［２−（９−ホルミルナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
５−（４−｛２−｛９−［（Ｅ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジノメチル）チオフェン−２−カルボニトリルと５−（４−｛２−｛９−［（Ｚ）−１−プロペニル］ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジノメチル）チオフェン−２−カルボニトリルの混合物を用い、実施例１４９−（８）に準じて標記化合物を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.29-1.49 (m, 3H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.88-3.02 (m 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.71 (br s, 2H), 6.83-6.95 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.2, 7.4 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J=1.2, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H).
（４）５−｛４−｛２−［９−（Ｎ−メチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
５−｛４−［２−（９−ホルミルナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（１５８ｍｇ）、メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（５５２ｍＬ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、窒素雰囲気下、室温でチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１４１μＬ）を加え、８時間攪拌した。さらに硫酸マグネシウム（５８ｍｇ）を加え、室温で１．２５時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水素化ほう素ナトリウム（１５．３ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物にアンモニア水、水および酢酸エチルを加え、セライトろ過し、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.32-1.48 (m, 3H), 1.77-1.94 (m, 4H), 2.00-2.57 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.93 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.89 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.46-7.67 (m, 2H), 7.64 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 445 [M+H]⁺, 467 [M+Na]⁺.
（５）５−｛４−｛２−［９−（Ｎ−メチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［９−（Ｎ−メチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルを用い、実施例１２０−（８）に準じて標記化合物を合成した。
ESI-MS m/z: 445 [M+H]⁺.

実施例１５３
４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２９ｇ）をアセトン（１５ｍＬ）に溶かした。この混合物に炭酸カリウム（１６０ｍｇ）、４−シアノベンジルブロミド（１９０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、９時間加熱還流した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再沈澱した。沈澱をろ取し、標記化合物（３７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.21 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.24 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.97 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.05-4.18 (m, 2H), 5.08 (d, J=6.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノベンジルオキシ）−７−メタンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液にトリエチルアミン（２５９μＬ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（７２μＬ）を加え、氷冷下で1時間半撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（４回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物４４５ｍｇを得た。これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 4.05-4.18 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノベンジルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノベンジルオキシ）−７−メタンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ）、よう化ナトリウム（１９ｍｇ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物にジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（６．２ｍＬ）を加え、封管中、５０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.11-1.21 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.05-4.16 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H).
（４）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノベンジルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２８０ｍｇ）にメタノール（５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（１．３５ｍＬ）を加え、室温で１１時間３０分撹拌した。さらに塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（１．３５ｍＬ）を加え、室温で１０時間３０分撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗標記化合物（２６０ｍｇ）を得た。それ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.17-1.26 (m, 2H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.75-1.80 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.58-2.64 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H).
（５）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（９０ｍｇ）、ベンズアルデヒド（６６μＬ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この混合物に酢酸（３７μＬ）を加えて１０分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６８ｍｇ）を加え、９時間３０分撹拌した。反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.26-1.35 (m, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.91 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 5H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H).
（６）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（７９ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶かし、過剰の塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）を加え、溶媒を減圧下で留去した。得られた沈澱をろ取し、減圧乾燥し、標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.56-3.48 (m, 19H), 4.23-4.25 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.30-8.00 (m, 11H), 10.41 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 509 [M+H]⁺.

実施例１５４
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリルフマル酸塩

（１）４−｛７−ヒドロキシメチル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
実施例１５３−（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１５３−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.13-1.26 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 4H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H).
（２）４−｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
４−｛７−ヒドロキシメチル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（２５０ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、プロピオニトリル（４ｍＬ）、炭酸カリウム（２８５ｍｇ）、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１０６μＬ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。さらに２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１０６μＬ）を加え、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム−炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.26-1.41 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 4H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.56 (d, J=4.20 Hz, 2H), 2.93-3.02 m, 4H), 3.82-4.01 (m, 4H), 5.00 (t, J=4.2 Hz, 1H), 5.06-5.08 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H).
（３）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル
４−｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（２１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１８６μＬ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（１８６μＬ）を加え、２５分間撹拌した。さらにメタンスルホニルクロリド（１０μＬ）を加え、２０分間撹拌した。沈澱をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて溶かし、ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（６．２ｍＬ）を加え、封管中、５０℃で撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチル、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム−炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.32-1.41 (m, 3H), 1.63-1.79 (m ,4H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.82-3.99 (m, 4H), 5.00 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H).
（４）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリルフマル酸塩
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶かした。この溶液にフマル酸（３４ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣を減圧乾燥し、標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.17-1.33 (m, 3H), 1.65-1.72 (m, 4H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.54 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.92-2.99 (m, 4H), 3.74-3.89 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.92 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.22 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H).
ESI-MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 505 [M+H]⁺.

実施例１５５
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル
ジイソプロピルアミン（５．７５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中撹拌した。この混合物にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液）（１６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を氷冷下で５分間撹拌し、再度ドライアイス−アセトン浴中撹拌し、リチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液を調整した。このリチウムジイソプロピルアミドの溶液にチオフェン−２−カルボニトリル（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その後同じ温度で４５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えた後、ドライアイス−アセトン浴を外し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４．０５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7.70 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（８４ｍｇ）、５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル（６５ｍｇ）を塩化メチレン（２．２ｍＬ）に溶かした。酢酸（２７μＬ）を加え、窒素雰囲気下、反応混合物を室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（７６ｍｇ）を加え、反応混合物を４５分間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム−炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.29-1.38 (m, 4H), 1.74-1.81 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.69 (s. 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.8 Hz, 1H).
（３）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルを実施例１５３−６に準じて塩酸塩とし、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.39-0.43 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.29-1.39 (m, 1H), 1.54-3.39 (m, 6H), 2.78 (s, 6H), 2.78-3.50 (m, 7H), 4.07 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.46-4.47 (m, 2H), 4.58-4.60 (m, 2H), 7.25 (J=9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=3.8 Hz, 1H), 10.52 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺, 501 [M+Na]⁺.

実施例１５６
４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）４−トリブチルスタニルベンゾニトリル
４−ブロモベンゾニトリル（５．０ｇ）にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えて溶かし、窒素雰囲気下、液体窒素浴中撹拌した。内温−１１０℃とし、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を追加した。この混合物にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液）（１２ｍＬ）を滴下した。内温が−１００℃になるまで昇温し、５分間撹拌した。次いで塩化トリブチルすず（７．９ｍＬ）を滴下した。滴下の間、内温は−９５℃以下に保った。反応混合物を同温度で５分間撹拌した後、内温を４０分間で約−１５℃まで昇温させた。約４０℃で溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、水を加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８．４９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.88 (t, J=7.2 Hz, 9H), 1.00-1.18 (m, 6H), 1.28-1.37 (m, 6H), 1.48-1.56 (m, 6H), 7.56 (s, 4H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９９０ｍｇ）、４−トリブチルスタニルベンゾニトリル（１．０６ｇ）、塩化リチウム（２００ｍｇ）、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５６ｍｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル、水、ふっ化カリウムを加えて撹拌し、沈澱をろ去した。有機層を分離し、水（４回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、溶媒を減圧下で留去した。酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加え、沈澱をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣（５９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、ふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．３９ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 4H), 2.26 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.87 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェニル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェニル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。この混合物にトリエチルアミン（２６０μＬ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（７２μＬ）を加えて３０分間撹拌した。さらに反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷冷して撹拌し、メタンスルホニルクロリド（１４μＬ）を加えてさらに１０分間撹拌した。沈澱をろ去し、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗った。ろ液と洗液を混ぜ、ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（４．７ｍＬ）を加えた。この混合物を封管中、５０℃で１１時間２０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で溜去した。残渣に酢酸エチル、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム−炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.75-1.86 (m,4H), 2.19 (s, 6H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.56 (s 2H), 4.08-4.16 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 4H).
（４）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェニル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１５３−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.20-1.30 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 4H).
（５）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリルから実施例１５３−（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.29-1.38 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 4H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.22-7.32 (6H, m), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 4H).
（６）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ベンゾニトリルを実施例１５３−（６）に準じて塩酸塩とし、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.52-3.31 (m, 19H), 4.24-4.35 (m, 4H), 7.40-8.14 (m, 11H), 10.55 (br s, 1H), 11.12 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

実施例１５７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジル−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ベンジル−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０１ｇ）、ベンジルトリブチルスタナン（１．０５ｇ）、塩化リチウム（２１０ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１０ｍｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル、水、ふっ化カリウムを反応混合物に加えて撹拌し、沈澱をろ去した。有機層を分離し、水（４回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、溶媒を減圧下で留去した。酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加え、沈澱をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.09-1.74 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 2.39 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.76 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11-7.29 (m, 5H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ベンジル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ベンジル−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１５３−（２）、（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.45-1.71 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 2.23 (s, 6H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.03-4.16 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.29 (m, 5H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジル−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ベンジル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート実施例１５３−（３）、（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.25-1.34 (m, 3H), 1.64-1.72 (m, 4H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.86-2.90 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.33 (m, 10H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジル−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ベンジル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１５３−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 468 [M+H]⁺.

実施例１５８
４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールと６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物
６−ヒドロキシ−３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールと６−ヒドロキシ−３−メチル−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物（実施例７６−（３）で得られた化合物）（２．４８ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．３７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に溶かした。この溶液にイミダゾール（２．２３ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間１０分撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチル、水を加え、有機層を分離した。有機層を水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.24 (s, 6H), 1.05 (s, 9H), 1.98-2.00 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 6.71-6.76 (m, total 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, total 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中撹拌した。この混合物にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液）（９．３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を氷冷下で５分間撹拌し、再度ドライアイス−アセトン浴中撹拌してリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液を調製した。このリチウムジイソプロピルアミド溶液に、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールと６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物（３．６４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラート（４．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を滴下した。徐々に昇温させながら３５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５．９４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.24 (s, 6H), 1.05 and 1.06 (s, total 9H), 1.46 (s, 9H), 1.11-1.21 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.98-1.99 (m, total 3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 6.71-6.76 (m, total 1H), 6.79 (d, J=1H), 6.89-6.98 (m, total 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−ヒドロキシ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−ヒドロキシ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物（５．９４ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かした。この溶液にふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１４．３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、５％硫酸水素ナトリウム水溶液、水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加えてろ取した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物（３．９６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.10-1.21 m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 4H), 2.00-2.02 (m, 3H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.06-6.71 (m, total 1H), 6.78-6.87 (m, total 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−（４−シアノフェノキシ）−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−（４−シアノフェノキシ）−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，６３３８．記載の方法に準拠して以下の反応を行った。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−ヒドロキシ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−ヒドロキシ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物（１１０ｍｇ）、４−フルオロベンゾニトリル（３４０ｍｇ）、１８−クラウン−６（７ｍｇ）、ふっ化カリウム−アルミナ（１１０ｍｇ）、ジメチルスルホキシド（９８０μＬ）の混合物を窒素雰囲気下１００℃で９．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に酢酸エチルを加え、沈澱をろ去した。ろ液を水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.13-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 4H), 1.94-1.96 (m, total 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 6.53-6.58 (m, total 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.03-7.12 (m, total 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 2H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェノキシ）−７−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−（４−シアノフェノキシ）−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−（４−シアノフェノキシ）−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物（１０６ｍｇ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（０．７５ｍＬ）に溶かした。この溶液に四酸化オスミウム（２．５％水溶液）（６６μＬ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。この溶液にメタ過よう素酸ナトリウム（１１６ｍｇ）を加え、反応混合物を６時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.12-1.22 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 4H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H).
（６）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェノキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェノキシ）−７−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（８３ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした。この混合物にジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３５０μＬ）及び酢酸（４０μＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（７８ｍｇ）を加え、反応混合物を１２時間１５分撹拌した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.13-1.23 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.51-1.58 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2H).
（７）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェノキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１５３−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.20-1.31 (m. 2H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 2H).
（８）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリル
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリルから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.31-1.43 (m, 3H), 1.73-1.82 (m, 4H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.87-2.92 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H).
（９）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリルから実施例１５３−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.47-1.96 (m, 7H), 2.82-2.92 (m, 8H), 3.00-3.19 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 4.22-4.58 (m, 4H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 10.79 (br s, 1H), 10.92 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 248 [M+2H]²⁺, 495 [M+H]⁺.

実施例１５９
６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ピリジン−３−カルボニトリルフマル酸塩

（１）６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ピリジン−３−カルボニトリル
実施例１５８−（３）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−ヒドロキシ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−ヒドロキシ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物から実施例１５８−（４）〜（８）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.23-1.46 (m, 3H), 1.74-1.83 (m, 4H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.87-2.92 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=0.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H).
（２）６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ピリジン−３−カルボニトリルフマル酸塩
６−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ピリジン−３−カルボニトリルから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.23-1.42 (m, 3H), 1.66-1.78 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 6H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 248 [M+2H]²⁺, 496 [M+H]⁺.

実施例１６０
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリル三塩酸塩

（１）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリル
２−ホルミルピリジン及び実施例５３−（４）で得た４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリルから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.33-1.43 (m, 3H), 1.74-1.83 (m, 4H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.89-2.94 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H).
（２）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリル三塩酸塩
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリルから実施例１５３−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.58-1.96 (m, 7H), 2.81-2.85 (m, 6H), 3.00-3.08 (m, 4H), 3.34-3.44 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.57-4.58 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 10.68 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 249 [M+2H]²⁺, 496 [M+H]⁺.

実施例１６１
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリル
実施例５３−（４）で得た４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリル（１５７ｍｇ）、よう化ナトリウム（６２ｍｇ）、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１００μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３８μＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、６時間加熱還流した。２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（２０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ）を加え、１４時間１０分加熱還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。あわせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム−炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.35-1.42 (m, 3H), 1.73-1.82 (m, 4H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.97-3.03 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 5.01 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H).
（２）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリルフマル酸塩
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ｝ベンゾニトリルから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.16-1.38 (m, 3H), 1.68-1.74 (m,4H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.55 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.97-3.05 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 4.93 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 246 [M+2H]²⁺, 491 [M+H]⁺, 513 [M+Na]⁺.

実施例１６２
６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−カルボニトリルフマル酸塩

（１）６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８，２４４６．記載の方法で６−ホルミルピリジン−２−カルボニトリルを合成したＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、及び６−ホルミルピリジン−２−カルボニトリルから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.28-1.46 (m, 4H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.07-2.13 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.83-2.87 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H).
（２）６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−カルボニトリルフマル酸塩
６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−カルボニトリルから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.34-0.37 (m, 2H), 0.56-0.60 (m, 2H), 1.15-1.36 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 4H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 238 [M+2H]²⁺, 474 [M+H]⁺, 496 [M+Na]⁺.

実施例１６３
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルボニトリルフマル酸塩

（１）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルボニトリル
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．特表平２０００−５１６５９８記載の方法で５−ホルミルチオフェン−３−カルボニトリルを合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、及び５−ホルミルチオフェン−３−カルボニトリルから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.27-1.43 (m, 4H), 1.75-1.80 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.86-2.96 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.6 Hz, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルボニトリルから実施例１５３−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.39-0.42 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.30-1.96 (m, 10H), 2.80 (s, 6H), 2.80-3.16 (m, 4H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.46-4.55 (m, 4H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 11.18 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

実施例１６４
４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルフマル酸塩

（１）４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
特表平２０００−５１６５９８記載の方法で４−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリルを合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、及び４−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリルから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26-1.34 (m. 4H), 1.74-1.80 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.2 Hz, 1H).
（２）４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルから実施例１５３−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.40-0.46 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.29-1.96 (m, 8H), 2.78-3.34 (m,12H), 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.28-4.47 (m, 4H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.21-8.22 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 11.20 (br s 1H).
ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

実施例１６５
４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−カルボニトリルフマル酸塩

（１）４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８，２４４６．記載の方法で４−ホルミルピリジン−２−カルボニトリルを合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、及び４−ホルミルピリジン−２−カルボニトリルから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.36-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.30-1.42 (m, 4H), 1.76-1.82 (m, 4H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47-7.48 (m,1H), 7.74 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H).
（２）４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−カルボニトリルフマル酸塩
６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−２−カルボニトリルから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.34-0.37 (m, 2H), 0.56-0.60 (m, 2H), 1.21-1.34 (m, 4H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.74-2.79 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 474 [M+H]⁺.

実施例１６６
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−４−カルボニトリルフマル酸塩

（１）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−４−カルボニトリル
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８，２４４６．記載の方法で２−ホルミルピリジン−４−カルボニトリルを合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、及び２−ホルミルピリジン−４−カルボニトリルから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.63-0.68 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 4H), 1.46-1.84 (m, 4H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.83-2.88 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6, 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.72 (m, 1H), 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H).
（２）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−４−カルボニトリルフマル酸塩
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−４−カルボニトリルから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26-1.44 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 4H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 238 [M+2H]²⁺, 474 [M+H]⁺.

実施例１６７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−チオフェン−２−イルエチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−チオフェン−２−イルエチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、及びチオフェン−２−イルアセトアルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；１５０２２−１５−８］から実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.36-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 4H), 1.76-1.81 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.12 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−チオフェン−２−イルエチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−チオフェン−２−イルエチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ (ppm): 0.34-0.37 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.22-1.36 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.98 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.72-7.74 (m,1H).

0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26-1.44 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 4H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.97 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 468 [M+H]⁺.

実施例１６８
４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、及び４−ホルミルベンゾニトリルから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.80-2.84 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H).
（２）４−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ピリジン−４−カルボニトリルから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.38-0.43 (m, 2H), 0.59-0.64 (m, 2H), 1.28-1.96 (m, 8H), 2.82 (s, 6H), 2.88-3.01 (m, 6H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.65-7.98 (m, 3H), 9.84 (br s, 1H), 10.27 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 237 [M+2H]²⁺, 473 [M+H]⁺.

実施例１６９
３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、及び３−ホルミルベンゾニトリルから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26-1.42 (m, 4H), 1.74-1.80 (m, 4H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.80-2.84 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3..82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.64-7.65 (m, 1H).
（２）３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリルから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.38-0.42 (m, 2H), 0.59-0.63 (m, 2H), 1.30-1.96 (m, 8H), 2.80 (s, 6H), 2.87-3.01 (m, 6H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.91-8.00 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 237 [M+2H]²⁺, 473 [M+H]⁺.

実施例１７０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６-シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６-シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１３６３．記載の方法で１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.19-1.42 (m, 4H), 1.72-1.78 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.78-2.82 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.83-6.84 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６-シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６-シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.39-0.43 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.30-1.97 (m, 8H), 2.77-2.79 (m, 6H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 5H), 4.46-4.47 (m, 2H), 4.66-4.68 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 10.65 (br s, 1H), 12.01 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 452 [M+H]⁺ , 474 [M+Na]⁺.

実施例１７１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）｛６-シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，５１７．記載の方法で１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾールを合成した。［６−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メタノール（１０３ｍｇ）、及び１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール（６６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３６μＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で１．５時間、続けて４０℃で２５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム−炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.36-0.40 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 4H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.63 (br s, 1H), 2.79 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.98 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.26 (t, J=7.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛６-シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（６９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした。この溶液にトリエチルアミン（６８μＬ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（１９μＬ）を加えて４５分間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（６８μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（１９μＬ）を加えて６５分間撹拌した。反応混合物にジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．２２ｍＬ）を加え、２時間５０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.25-1.42 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 4H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J=6.8 Hz, 2H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.38-0.43 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H), 1.28-1.96 (m, 8H), 2.78-3.16 (m, 6H), 3.37-3.45 (m, 8H), 4.06-4.08 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.60-4.63 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 10.14 (br s, 1H), 10.45 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 452 [M+H]⁺ , 474 [M+Na]⁺.

実施例１７２
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
［６−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メタノールから実施例１５５−（２）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.37-0.40 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 4H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.63 (t, J=6.8 Hz 1H), 2.89-2.98 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.98 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.04 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H).
（２）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
５−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（１４４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。この混合物にトリエチルアミン（１３３μＬ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（３７μＬ）を加えて４０分間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１３３μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（３７μＬ）を加えて７０分間撹拌した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴中冷却し、反応混合物にメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３．１９ｍＬ）を加え、。反応混合物を氷冷下１０分間撹拌した後、室温で１２時間２０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で２回精製した。得られた粗生成物をｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣ（ＮＨシリカゲル）（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.63-0.68 (m, 2H), 1.26-1.35 (m, 4H), 1.76-1.81 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.89-2.97 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.6 Hz, 1H).
（３）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.39-0.43 (m, 2H), 0.59-0.63 (m, 2H), 1.28-1.98 (m, 8H), 2.61 (s, 3H), 2.80-3.10 (m, 6H), 4.06 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.87-8.98 (m, 2H), 10.84 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 465 [M+H]⁺.

実施例１７３
５−｛４−［２−（７−アミノメチル−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−［２−（７−アジドメチル−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
５−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（実施例１７２−（１）で得られた化合物）（１８３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１５９ｍｇ）、アジ化ナトリウム（１３２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、この溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で撹拌した。この反応混合物に四臭化炭素（２０１ｍｇ）を加えた後、室温で１８時間４０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、水（５回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１６４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.38-0.41 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.64-1.82 (m, 4H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.88 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）５−｛４−［２−（７−アミノメチル−６−シクロプロピルメトキシベンズ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
５−｛４−［２−（７−アジドメチル−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（１６４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この反応混合物にトリフェニルホスフィン（９９ｍｇ）を加え、室温で１５時間３０分撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（１８ｍｇ）を加えた後、この混合物を５時間３０分撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加えた後、この混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で２回精製し、標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.36-0.39 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 4H), 1.75-1.81 (m, 4H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.6 Hz, 1H).
（３）５−｛４−［２−（７−アミノメチル−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−［２−（７−アミノメチル−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.40-0.46 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H), 1.25-2.00 (m, 8H), 2.82-3.06 (m, 6H), 4.06 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 8.17-8.28 (m, 3H), 10.21 (br s, 1H).
m/z: 451 [M+H]⁺.

実施例１７４
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−ピラゾール−１−イルプロピル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ピラゾール
１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ）、水酸化ナトリウム（１．８６ｇ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（１１８ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に１，３−ジブロモプロパン（１０．４ｍＬ）を加え、室温で１５時間５０分撹拌した。クロロホルムを加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．６７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.40 (tt, J=6.3, 6.3 Hz, 2H), 3.31 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.32 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.24-6.26 (m, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.6 Hz, 1H).
（２）｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
［６−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ピペリジン−４−イル）エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メタノール（１０４ｍｇ）、１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ピラゾール（７５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３７μＬ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、４０℃で１９時間１０分撹拌した。１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かし、反応混合物に加えた。この反応混合物を４０℃で５時間３０分撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム−炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物（１２３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.37-0.40 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.73-1.79 (m, 4H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.03 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.27 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.18 (t. J=7.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.22-6.23 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノールから実施例１７１−（２）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.74-1.81(m, 4H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.03 (tt, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.27 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8H, 2H), 4.18 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.22-6.23 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.39-0.42 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 1H), 1.52-1.94 (m, 7H), 2.18-2.2.28 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.80-3.04 (m, 6H), 3.41-3.47 (m, 2H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.47-4.48 (m, 2H), 6.25-6.26 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.47 (m, 1H), 7.77-7.78 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 10.32 (br s, 1H), 10.43 (br s, 1H).
m/z: 234 [M+2H]²⁺, 466 [M+H]⁺.

実施例１７５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、及び５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒドから実施例１５３−（５）に準じて合成して標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.90-2.96 (m, 4H), 3.59 (d, J=1.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.64 (td, J=1.0, 3.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.34-0.38 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.16-1.35 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.99 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 4H), 6.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 358 [M-C5H4ClS⁺2H]⁺, 488, 489 [M+H]⁺.

実施例１７６
Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−シクロプロピルメトキシ−７−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（６０９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（５９１μＬ）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド（１３１μＬ）を加え、反応混合物を３５分間撹拌した。この混合物にＮ−メチル−２，４−ジメトキシベンジルアミン［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；１０２５０３−２３−１］（５６４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で１１時間５０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物（７０１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.37 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.03-4.15 (m, 2H), 6.44-6.47 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−シクロプロピルメトキシ−７−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（７０１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）、メタノール（７ｍＬ）に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下、氷浴中撹拌した。この反応混合物に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（２．９５ｍＬ）を加えた。室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗標記化合物（６６７ｍｇ）を得た。それ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.36 (m, 2H), 0.59-0.63 (, 2H), 1.23-1.31 (m, 1H), 1.40-1.58 (m, 3H), 1.79-1.89 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.44-6.48 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル｛６-シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，５１７．記載の方法で１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾールを合成した。Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５８３ｍｇ）、及び１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール（２４８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１４μＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、４０℃で９時間３０分撹拌した。ここで１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４７μＬ）を追加し、さらに８時間２０分撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残渣に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５８４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.32-0.38 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.25-1.43 (m , 4H), 1.74-1.80 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.92-2.95 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s ,3H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.26 (t, J=6.8 Hz, 2H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.44-6.48 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H).
（４）Ｎ−メチル−｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル｛６-シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５８４ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１８０μＬ）を加え、同温度で３時間１０分撹拌した。氷冷下、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をメタノール（６ｍＬ）に溶かし、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．９９ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３０２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.39-0.43 (m, 2H), 0.57-0.63 (m, 2H), 1.28-1.39 (m, 1H), 1.44-1.95 (m, 7H), 2.58-2.61 (m, 3H), 2.83-3.18 (m, 4H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 4.07 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.31-4.34 (m, 2H), 4.61-4.65 (m, 2H), 6.31-6.32 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53-7.53 (m, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.00-9.01 (m, 2H), 10.56 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 407 [M-CH4NH⁺H]⁺, 438 [M+H]⁺, 460 [M+Na]⁺.

実施例１７７
Ｎ−メチル｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．９３ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液に炭酸カリウム（１．６１ｇ）、ベンジルブロミド（１．２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、沈澱をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣にヘキサン−ジエチルエーテル（１０：１）の混合物を加えて沈澱をろ取し、同じ溶媒で洗った。沈澱を減圧下乾燥し、標記化合物（３．３８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.10-1.21 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 4H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（２）｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．３８ｇ）にメタノール（３５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）を加えて溶かした。この溶液を窒素雰囲気下、氷浴中撹拌した。この溶液に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）（１８．１ｍＬ）を加え、室温で１７時間４０分撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。
得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物に炭酸カリウム（４．００ｇ）、ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で１時間３０分撹拌した。ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（０．７５ｍＬ）を加え、１１０℃でさらに１時間２０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈澱をろ去した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．４４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.32-1.44 (m, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 5.01-5.05 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H).
（３）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノールから実施例１７６−（１）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.34-1.42 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 4H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.91-2.95 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.78-4.00 (m, 6H), 5.01 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.38-6.46 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 6H).
（４）Ｎ−メチル｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから実施例１７６−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.37-1.46 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 4H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.60 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.04 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33-7.47 (m, 6H).
（５）Ｎ−メチル｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ−メチル｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから実施例１５４−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.12-1.27 (m, 3H), 1.64-1.70 (m, 4H), 1.23-1.99 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.44 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.86 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 345 [M-C8H11N⁺H]⁺, 466 [M+H]⁺.

実施例１７８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）７−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ル
１−（２，３−ビスメトキシメトキシフェニル）エタノン（１．６ｇ）［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；８６３１９１−１１−１］を４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）中、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、１−（２，３−ジヒドロキシフェニル）エタノンの粗生成物（１．０ｇ）を得た。得られた１−（２，３−ジヒドロキシフェニル）エタノンの粗生成物（１．０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６０３ｍｇ）および酢酸ナトリウム（７３５ｍｇ）をメタノ−ル（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣、無水酢酸（１．４ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（１．１９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をマイクロ波合成装置中、１５０℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。溶媒を減圧下で留去し、残渣のメタノ−ル溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、４５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘプタン−酢酸エチル）で精製して、標記化合物（５３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 2.52 (s, 3H), 6.99 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H).
（２）７−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−６−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ルと７−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−６−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ルの混合物
７−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ル（５３０ｍｇ）、アリルブロミド（３３８ｍｇ）、炭酸カリウム（９８１ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、７−アリルオキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ル（６５４ｍｇ）を得た。７−アリルオキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ル（６５４ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波合成装置中で、２２０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ塩酸で洗浄した。酢酸エチル層をさらに水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣として６−アリル−７−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ルの粗生成物（６４０ｍｇ）を得た。得られた６−アリル−７−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ル粗生成物（４００ｍｇ）、シクロプロピルメチルブロミド（０．２７ｍＬ）および炭酸カリウム（５８３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、６−アリル−７−シクロプロピルメトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ル（３５０ｍｇ）を得た。６−アリル−７−シクロプロピルメトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ル（３５０ｍｇ）と水酸化カリウム（２０２ｍｇ）のエタノ−ル（３ｍＬ）溶液をマイクロ波合成装置中で１２０℃で３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.33-0.38 (m, 2H), 0.57-0.63 (m, 2H), 1.22-1.34 (m, 1H), 1.96 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.25 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.38 (dq, J=6.8, 16.0 Hz, 1H), 6.90 (dq, J=1.6, 16.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−シクロプロピルメトキシ−６−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジンカルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−シクロプロピルメトキシ−６−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジンカルボキシラートの混合物
７−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−６−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ルと７−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−６−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ルの混合物（３１０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラート（４５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却した。この混合物に、１．５ＭリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドシクロヘキサン溶液（１．７ｍＬ）を滴下した。混合物を−６０℃で２時間撹拌した後、徐々に室温に戻した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４４０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.33-0.38 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 1.10-1.24 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.71-1.87 (m, 4H), 1.96 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 3H), 2.61-2.76 (m, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.20 (m, 2H), 4.25 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.37 (dq, J=6.8, 16.0 Hz, 1H), 6.90 (dq, J=1.6, 16.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−シクロプロピルメトキシ−６−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−シクロプロピルメトキシ−６−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジンカルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−シクロプロピルメトキシ−６−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジンカルボキシラートの混合物（４４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）−水（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に２．５％四酸化オスミウム水溶液（５０８ｍｇ）を室温で加え、撹拌した。５分後、この混合物にメタ過よう素酸ナトリウム（５３５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した。乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.37-0.42 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H), 1.10-1.40 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.53 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−シクロプロピルメトキシ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−シクロプロピルメトキシ−６−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３３０ｍｇ）、２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．７７ｍＬ）および酢酸（０．０７ｍＬ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中、室温で１５分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３２６ｍｇ）を混合物に加え、室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘプタン−酢酸エチル）で精製して、標記化合物（２１８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.33-0.38 (m, 2H), 0.57-0.62 (m, 2H), 1.10-1.24 (m, 2H), 1.24-1.35 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.71-1.84 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.03-4.19 (m, 2H), 4.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H).

（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−シクロプロピルメトキシ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２１８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸（０．７３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。得られた粗生成物（１６０ｍｇ）、ベンズアルデヒド（０．０５ｍＬ）、および酢酸（０．０３ｍＬ）の混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２０２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、炭酸カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム−メタノール）で精製して標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.33-0.38 (m, 2H), 0.57-0.62 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.72-1.83 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.68-2.90 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 6H).
（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミン（８３ｍｇ）をメタノールに溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた。混合物を濃縮し、減圧乾燥して標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ (ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.59-0.65 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 1H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.96-3.10 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.43-7.58 (m, 7H).
ESI-MS m/z: 448 [M+H]⁺.

実施例１７９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−[２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル]−６−プロポキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−３−メチル−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
７−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オール（製造例２−（３）で合成された化合物）（１．５ｇ）をメチルエチルケトン（８０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．７４ｇ）、１−ブロモプロパン（１ｍＬ）を順次加えた。７０℃で２１時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物の全量をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にイミダゾール（０．８４ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２．４ｍＬ）を順次加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２．９８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.97 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.92 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33-7.41 (m, 6H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.74-7.79 (m, 4H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−３−メチル−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから、製造例２−（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.99 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.10-1.23 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.69-1.85 (m, 6H), 2.58-2.78 (m, 2H), 2.97 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.00-4.21 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 6H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.72-7.80 (m, 4H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ヒドロキシメチル−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３．７７ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，９ｍＬ）を加え、室温で９時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２．６１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.04-1.33 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.58-2.75 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.95-4.19 (m, 4H), 5.01 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ヒドロキシメチル−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（１．１ｍＬ）を加え、反応混合物を氷冷した。メタンスルホニルクロリド（３００μＬ）を滴下し、撹拌した。ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液，１５ｍＬ）を反応混合物に加えた。室温で反応混合物によう化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで３回抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、ろ液を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（０．９５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.04-1.22 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.32 (s, 9H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.97-4.18 (m, 4H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（０．９５ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を氷冷した後、反応混合物に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液，７ｍＬ）を加えた。反応混合物の温度を室温まで徐々に昇温させた。２５時間後反応混合物にトルエン（２５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をクロロホルムで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い中和した。この混合物に塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、ろ液を減圧留去し、標記化合物（８００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.13-1.27 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.82-2.08 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.60 (dt, J=2.8Hz, J=12.0Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−[２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル]−６−プロポキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（７１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にベンズアルデヒド（２８μＬ）、酢酸（２５μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９２ｍｇ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、ろ液を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 4H), 1.83-1.97 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.86-2.95 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.03 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H).
（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−[２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル]−６−プロポキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−[２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル]−６−プロポキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（６１ｍｇ）をメタノールに溶解させた。この溶液に２Ｎ塩酸（１４６μＬ）を加え、溶媒を減圧留去後、減圧乾燥し、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.12 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.97-3.13 (m, 4H), 3.45-3.54 (m, 2H), 4.22 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 436 [M+H]⁺.

実施例１８０
２−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）２−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１７９−（５）で合成された化合物）と２−シアノベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.24-1.44 (m, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.93 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50-7.66 (m, 3H).
（２）２−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
２−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝ベンゾニトリルから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.12 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.70-1.89 (m, 3H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.06 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.11-3.24 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 4.23 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.88-7.96 (m, 3H).
ESI-MS m/z: 231 [M+2H]²⁺, 461 [M+H]⁺.

実施例１８１
３−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１７９−（５）で合成された化合物）と３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；１３６０２２−５５−４］から実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.82 (s, 6H), 1.02-1.12 (m, 9H), 1.12-1.34 (m, 3H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.08-2.22 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.92 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 6H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 4H).
（２）３−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液にふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、２Ｎ塩酸で２回抽出した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾過し、ろ液を減圧下で留去した。残渣をＮＨｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣ（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.92 (s, 6H), 1.08 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 3H), 1.61-1.78 (m, 5H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.36 (s, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 1H).
（３）３−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール二塩酸塩
３−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−プロポキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オールから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.06 (s, 6H), 1.12 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.50-1.73 (m, 3H), 1.78-2.06 (m, 6H), 2.76 (s, 6H), 2.92-3.10 (m, 6H), 3.42-3.57 (m, 4H), 4.19 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 217 [M+2H]²⁺, 432 [M+H]⁺.

実施例１８２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２で合成された化合物）（１．０５ｇ）をプロピオニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム（１．２ｇ）、３−ブロモシクロヘキセン（８００μＬ）を順次加え、７０℃で１５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、ろ液を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（８６６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.33-2.24 (m, 20H), 2.46-2.78 (m, 3H), 2.96 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.82-4.26 (m, 2H), 4.88-5.02 (m, 3H), 5.83-5.89 (m, 1H), 5.98-6.04 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例１７９−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.37-2.21 (m, 20H), 2.31 (s, 6H), 2.58-2.76 (m, 2H), 2.95 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.95-4.20 (m, 2H), 4.83-4.91 (m, 1H), 5.82-5.89 (m, 1H), 5.91-5.99 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９８２ｍｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を氷冷し、塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液，７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温させた。２３時間後反応混合物にトルエン（２５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をクロロホルムで薄めた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い中和し、塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去した。溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にベンズアルデヒド（３００μＬ）、酢酸（１６０μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（８４０ｍｇ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−クロロホルム−メタノール）で順次精製し、標記化合物（９３ｍｇ）及び３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オール（１５０ｍｇ）を得た。
標記化合物：Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.43 (m, 3H), 1.62-1.81 (m, 5H), 1.82-2.21 (m, 7H), 2.32 (s, 6H), 2.85-2.96 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.84-4.92 (m, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H), 5.96(dt, J=4.0Hz, 10.4Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H).
副生成物：３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オール
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.22-1.40 (m, 3H), 1.66-1.81 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.82-2.94 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 5H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（９３ｍｇ）をメタノールに溶解させ、フマル酸（４６ｍｇ）を加えた。溶媒を減圧下で留去後、減圧下で乾燥した。残渣として標記化合物（８９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.46-2.25 (m, 13H), 2.84-3.09 (m, 10H), 3.35 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.13-5.20 (m, 1H), 5.88-5.94 (m, 1H), 6.02-6.10 (m, 1H), 6.70 (s, 4H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 5H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 238 [M+2H]²⁺, 474 [M+H]⁺.

実施例１８３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オール（実施例１８２−（３）で合成された化合物）（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に３−メチル−２−ブテン−１−オール（４５μＬ）、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ）を加えた。この溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１５０μＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣ（クロロホルム−メタノール）を用いて精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.22-1.41 (m, 3H), 1.69-1.88 (m, 10H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.84-2.96 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.64 (d, J=6.4Hz, 2H), 5.45-5.50 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.45-1.60 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 8H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 8H), 3.04 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.81 (d, J=6.8Hz, 2H), 5.52-5.58 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 5H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 462 [M+H]⁺.

実施例１８４
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２で合成された化合物）（８５４ｍｇ）をプロピオニトリル（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム（０．５ｇ）、３，４−ジクロロベンジルクロリド（４１０μＬ）を順次加え、７０℃で１３時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（８８４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.44-1.57 (m, 10H), 1.68-1.83 (m, 4H), 2.25 (t, J=6.8Hz, 1H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.97 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.97-4.20 (m, 2H), 5.05 (d, J=6.8Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例１７９−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.42-1.58 (m, 10H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.91-4.22 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.0Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例１７９−（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.12-1.27 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.63-2.00 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.02-3.13 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.0Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１５８ｍｇ）、ベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.42 (m, 3H), 1.69-1.81 (m, 4H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.96 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 6H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.0Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.46-1.63 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H), 2.86-3.14 (m, 10H), 3.43-3.56 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.42-7.62 (m, 7H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.6Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 277 [M+2H]²⁺, 552 [M+H]⁺.

実施例１８５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）トリメチルスタナン
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；１８８９７５−３０−６］（５．１ｇ）をテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にヘキサメチル二すず（７．９２ｇ）、塩化リチウム（４．６８ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７６０ｍｇ）を順次加え、６０℃で１０時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去して溶媒量を減らした。残った反応混合物をセライト濾過（ヘキサンを用いて洗浄）した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。この残渣をセライト濾過し、ヘキサンで洗浄した。再度ろ液を減圧下で留去した。この操作を再度繰り返し、標記化合物（３．２７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.20 (s, 9H), 2.22-2.33 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 5.82-5.86 (m, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７９−（２）で合成された化合物）（１ｇ）、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）トリメチルスタナン（１．４ｇ）をキシレン（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に塩化テトラブチルアンモニウム（１．８ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１９０ｍｇ）を順次加え、１４０℃で２０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ジエチルエーテルを加えセライト濾過し、ろ液を得た。不溶物を酢酸エチルに溶解させた。この溶液にジエチルエーテルを加え、セライトろ過し、ろ液を得た。再度不溶物を酢酸エチルに溶解させた。この溶液にジエチルエーテルを加え、セライトろ過し、ろ液を得た。上記の三つのろ液を混合し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、粗生成物（３９３ｍｇ）を得た。
上記の反応に準じて合成した粗生成物（４０７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（３３１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08-1.23 (m, 2H), 1.40-1.57 (m, 10H), 1.68-1.84 (m, 4H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.58-2.76 (m, 2H), 3.01 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.00-4.21 (m, 2H), 4.33 (dd, J=2.8Hz, 5.2Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.83-5.87 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.2Hz, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例１７９−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.09-1.23 (m, 2H), 1.41-1.65 (m, 10H), 1.71-1.84 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.94 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.98-4.20 (m, 2H), 4.33 (dd, J=2.6Hz, 5.4Hz, 2H), 5.83-5.89 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例１７９−（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.13-1.34 (m, 2H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.66-1.91 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.98 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.94 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.33 (dd, J=2.6Hz, 5.4Hz, 2H), 5.84-5.88 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン、ベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.42 (m, 3H), 1.69-1.89 (m, 4H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.94 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.32 (dd, J=2.8Hz, 5.6Hz, 2H), 5.84-5.87 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.48-1.63 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.97-3.08 (m, 2H), 3.12 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.99 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.26-4.38 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 5.80-5.93 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.60 (m, 5H), 7.94 (d, J=8.0Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 231 [M+2H]²⁺, 460 [M+H]⁺.

実施例１８６
Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３−（３）で合成された化合物）、３−フルオロベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.61-0.68 (m, 2H), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.70-1.89 (m, 4H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.93 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミンから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.38-0.51 (m, 2H), 0.62-0.76 (m, 2H), 1.32-1.47 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 2.88-3.13 (m, 10H), 3.44-3.55 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.46-7.56 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 466 [M+H]⁺.

実施例１８７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例１８４−（３）で合成された化合物）（２２２ｍｇ）をプロピオニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１０μＬ）、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１５０μＬ）、よう化ナトリウム（７２ｍｇ）を加え、９０℃で１．５日間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１１５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.43 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.56 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.89-3.04 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 5.00 (t, J=4.4Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１８２−（４）に準して合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.44-1.65 (m, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.63-2.79 (m, 8H), 2.98-3.09 (m, 4H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 5.11-5.17 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 275 [M+2H]²⁺, 548 [M+H]⁺.

実施例１８８
４−｛（Ｚ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル−６−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７９−（２）で合成された化合物）（４ｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に塩化リチウム（８００ｍｇ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１３４ｍｇ）、ビニルトリブチルすず（３．８ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４６０ｍｇ）を順次加え、１００℃で３０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２．８６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.09 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.09-1.23 (m, 2H), 1.44-1.59 (m, 10H), 1.69-1.86 (m, 4H), 2.58-2.78 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.93-4.24 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.47 (dd, J=1.2Hz, 11.2Hz, 1H), 5.83 (dd, J=1.2Hz, 17.6Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ヒドロキシメチル−６−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル−６−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８６ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２．２２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.09-1.23 (m, 2H), 1.42-1.58 (m, 10H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 2H), 3.00 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.96-4.23 (m, 2H), 5.09 (d, J=4.8Hz, 2H), 5.53(dd, J=0.8Hz, 11.2Hz, 1H), 5.85 (dd, J=0.8Hz, 17.4Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）−６−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ヒドロキシメチル−６−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．２２ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９０μＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１４５ｍｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８００μＬ）、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（７０ｍｇ）を加え、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２．７６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08-1.23 (m, 2H), 1.42-1.90 (m, 20H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.46-3.65 (m, 1H), 3.83-4.25 (m, 3H), 4.82 (t, J=3.4Hz, 1H), 4.86 (d, J=11.4Hz, 1H), 5.13 (d, J=11.4Hz, 1H), 5.50 (dd, J=0.8Hz, 11.2Hz, 1H), 5.84 (dd, J=0.8Hz, 17.6Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ホルミル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）−６−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．７６ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、水（１２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に四酸化オスミウム（２．５％水溶液，２ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３．２ｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２．４８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.10-1.24 (m, 2H), 1.38-1.86 (m, 20H), 2.58-2.76 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.98-4.23 (m, 2H), 4.86 (t, J=3.2Hz, 1H), 5.17 (d, J=11.8Hz, 1H), 5.45 (d, J=11.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.2Hz, 1H), 10.59 (s, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
４−シアノベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド（４５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷冷した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３０ｍｇ）を加え、２５分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ホルミル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗生成物を得た。この粗生成物の全量をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１５ｍｇ）を加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）にで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４-{２−｛６−［（Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル}ピペリジン−１−カルボキシレートの粗生成物を得た。この粗生成物の全量をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（２５０μＬ）を加え、反応混合物を氷冷した。メタンスルホニルクロリド（６５μＬ）を反応混合物に滴下し、５分間同温度で撹拌した後、ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液，３ｍＬ）及びよう化ナトリウム（７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−クロロホルム−メタノール）を用いて精製し、標記化合物（１２１ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９３ｍｇ）を得た。
標記化合物：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.10-1.23 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 10H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.58-2.78 (m ,2H), 2.98 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.96-4.24 (m, 2H), 6.74 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H).
副生成物：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.10-1.29 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 10H), 1.71-1.97 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.01 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.98-4.24 (m, 2H), 7.16 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.58-7.69 (m, 5H), 7.89 (d, J=16.4Hz, 1H).
（６）４−｛（Ｚ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル）ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１２１ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷した。この溶液に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液，１．４ｍＬ）を加えた後、室温まで徐々に昇温させた。９時間後反応混合物にトルエン（５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をクロロホルムで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い中和した。この混合物に塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にベンズアルデヒド（３６μＬ）、酢酸（２０μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１１０ｍｇ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、２Ｎ塩酸と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液を順次加え、２Ｎ塩酸で２回抽出した。抽出した水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（７９ｍｇ：４−｛（Ｅ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル｝ベンゾニトリルを不純物として含む）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.88-2.07 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.86-3.00 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.73 (d, J=12.4Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.16 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 6H), 7.40-7.44 (m, 2H).
（７）４−｛（Ｚ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛（Ｚ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル）ベンゾニトリルから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（４−｛（Ｅ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル｝ベンゾニトリル二塩酸塩を不純物として含む）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.46-1.64 (m, 2H), 1.68-1.94 (m, 3H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.97-3.17 (m, 4H), 3.40-3.57 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.05 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.18 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 7H), 7.83 (d, J=8.0Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 505 [M+H]⁺.

実施例１８９
４−｛（Ｅ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）４−｛（Ｅ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１８８−（５）で合成された化合物）から、実施例１８２−（３）に準じて合成し、標記化合物（４−｛（Ｚ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル｝ベンゾニトリルを不純物として含む）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.24-1.44 (m, 3H), 1.71-1.91 (m, 4H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.86-3.02 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 7.15 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 5H), 7.88 (d, J=16.4Hz, 1H).
（２）４−｛（Ｅ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛（Ｅ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル｝ベンゾニトリルから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（４−｛（Ｚ）−２−｛３−［２−（１−べンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝ビニル｝ベンゾニトリル二塩酸塩を不純物として含む）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.46-1.64 (m, 2H), 1.66-1.96 (m, 3H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.94-3.18 (m, 4H), 3.40-3.58 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.46-7.56 (m, 6H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.83 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.87-7.97 (m, 4H).
ESI-MS m/z: 505 [M+H]⁺.

実施例１９０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ホルミル−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１８８−（４）で合成された化合物）、シクロプロピルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；１４７９９−８２−７］から、実施例１８８−（５）に準じて合成し、標記化合物とｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｚ）−２−シクロプロピルビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを不純物として含む）を得た。
標記化合物：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.50-0.63 (m, 2H), 0.81-0.94 (m, 2H), 1.08-1.23 (m, 2H), 1.39-1.57 (m, 10H), 1.60-1.94 (m, 5H), 2.30 (s, 6H), 2.56-2.77 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.94-4.22 (m, 2H), 5.80 (dd, J=9.2Hz, 15.6Hz, 1H), 7.01 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H).
副生成物：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｚ）−２−シクロプロピルビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.44-0.53 (m, 2H), 0.72-0.83 (m, 2H), 1.05-1.31 (m, 2H), 1.36-2.03 (m, 15H), 2.29 (s, 6H), 2.58-2.76 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.94-4.23 (m, 2H), 5.20 (dd, J=10.0Hz, 11.2Hz, 1H), 6.68 (d, J=11.2Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例１８２−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.52-0.60 (m, 2H), 0.81-0.92 (m, 2H), 1.20-1.43 (m, 3H), 1.62-1.83 (m, 5H), 1.86-2.10 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.84-2.98 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 5.80 (dd, J=9.2Hz, 15.8Hz, 1H), 7.00 (d, J=15.8Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.37-7.42 (m, 2H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.62-0.71 (m, 2H), 0.90-0.99 (m, 2H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.66-1.93 (m, 4H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.94-3.23 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.06 (dd, J=9.2Hz, 15.2Hz, 1H), 6.99 (d, J=15.2Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 223 [M+2H]²⁺, 444 [M+H]⁺.

実施例１９１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［（Ｚ）−２−シクロプロピルビニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［（Ｚ）−２−シクロプロピルビニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（Ｚ）−２−シクロプロピルビニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１９０−（１）で合成された化合物）から、実施例１８２−（３）に準じて合成し、標記化合物（Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンを不純物として含む）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.46-0.52 (m, 2H), 0.75-0.82 (m, 2H), 1.22-1.44 (m, 3H), 1.57-1.82 (m, 5H), 1.82-2.00 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.84-3.00 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 5.19 (dd, J=10.0Hz, 11.2Hz, 1H), 6.68 (d, J=11.2Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.43-7.48 (m, 2H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［（Ｚ）−２−シクロプロピルビニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［（Ｚ）−２−シクロプロピルビニル］−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物（Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩を不純物として含む）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.53-0.61 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 2H), 1.44-1.95 (m, 6H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.94-3.15 (m, 4H), 3.38-3.57 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.44 (dd, J=10.6Hz, 11.2Hz, 1H), 6.66 (d, J=11.2Hz, 1H), 7.46-7.60 (m, 6H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 223 [M+2H]²⁺, 444 [M+H]⁺.

実施例１９２
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルボニトリル二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；１３２５０−８３−４］から、実施例１７９−（６｝に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.32-0.41 (m, 2H), 0.59-0.69 (m, 2H), 0.84-0.95 (m, 1H), 1.20-1.44 (m, 3H), 1.54-2.13 (m, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H).
（２）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛１−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５４ｍｇ）をアセトン（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に５Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、７０℃で２０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と水を加えて中和し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２６ｍｇ）、酢酸ナトリウム（１６ｍｇ）、水（１ｍＬ）を順次加え、７０℃で１５分間加熱撹拌した。この反応混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（２９ｍｇ）を加え、７０℃で更に１０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（８０ｍｇ）を加え、６０℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣ（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１７ｍｇ）を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.32-0.44 (m, 2H), 0.58-0.71 (m, 2H), 1.18-1.46 (m, 4H), 1.66-1.84 (m, 4H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-2.98 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H).
（３）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルボニトリル二塩酸塩
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルボニトリルから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.39-0.50 (m, 2H), 0.63-0.75 (m, 2H), 1.27-1.47 (m, 1H), 1.47-1.73 (m, 3H), 1.73-1.94 (m, 2H), 1.94-2.16 (m, 2H), 2.78-2.99 (m, 8H), 3.06 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺.

実施例１９３
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イルメトキシ］ジフェニルシラン
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；１３２５０−８３−４］（４．２３ｇ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を氷冷後、水素化ほう素ナトリウム（１．３１ｇ）を加えて同温度で２５分間撹拌した。反応混合物にアセトンを加え、室温に昇温させた。反応混合物をエヴァポレーションにより濃縮した。濃縮された反応混合物に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。
残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にイミダゾール（２．４ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（７．１ｍＬ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（９．３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.07 (s, 9H), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 7.03 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.68-7.72 (m, 4H).
（２）２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム
ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イルメトキシ］ジフェニルシラン（６．７ｇ）をテトラヒドロフラン（６２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に５Ｎ塩酸（３１ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）の粗生成物を得た。この粗生成物の全量をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にメトキシルアミン塩酸塩（１．８９ｇ）、酢酸ナトリウム（２．４７ｇ）と水（２４ｍＬ）の混合溶液を順次加え、７０℃で２０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）チオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの粗生成物を得た。得られた粗生成物の全量をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に５Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）チオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの粗生成物と２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）チオフェン−３−カルバルデヒドの粗生成物を得た。
ここで得た２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）チオフェン−３−カルバルデヒドの粗生成物全量は以下の操作で２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）チオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの粗生成物へと変換した。
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）チオフェン−３−カルバルデヒドの粗生成物全量をエタノール（４２ｍＬ）に溶解させた。この溶液にメトキシルアミン塩酸塩（７９０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（１．０５ｇ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液を順次加え、７０℃で１０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）チオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの粗生成物を得た。
上記の操作で得た２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）チオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの粗生成物の全量をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１．２９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.88 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.76 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.11 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
（３）チオフェン−２，３−ジカルバルデヒド３−（Ｏ−メチルオキシム）
２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（５００μＬ）を加えた。この溶液を氷冷後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６５０ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。更にピリジン（１７０μＬ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６５０ｍｇ）を順次加え、４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物を、室温で酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 4.01 (s, 3H), 7.45 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J=0.6Hz, 5.0Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.17 (d, J=0.6Hz, 1H).
（４）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、チオフェン−２，３−ジカルバルデヒド３−（Ｏ−メチルオキシム）から、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.31-0.43 (m, 2H), 0.57-0.71 (m, 2H), 1.23-1.42 (m, 4H), 1.65-1.86 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.87-2.97 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).
（５）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム二塩酸塩
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.33-1.47 (m, 1H), 1.49-1.64 (m, 2H), 1.68-1.96 (m, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H) 2.96 (s, 6H) 3.02-3.19 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.12 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 511 [M+H]⁺.

実施例１９４
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、２−ホルミルチアゾールから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.32-0.44 (m, 2H), 0.57-0.70 (m, 2H), 1.23-1.46 (m, 4H), 1.71-2.20 (m, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.65-0.76 (m, 2H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.50-1.96 (m, 5H), 2.04-2.19 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.02-3.28 (m, 4H), 3.57-3.77 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.4Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 455 [M+H]⁺.

実施例１９５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、２−メトキシベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.57-0.71 (m, 2H), 1.22-1.43 (m, 4H), 1.66-2.08 (m, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.87-2.96 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.82-6.94 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.33 (dd, J=1.8Hz, 7.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミンから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.48-1.93 (m, 5H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.99-3.15 (m, 4H), 3.38-3.59 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.04 (dt, J=0.8Hz, 7.6Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 478 [M+H]⁺.

実施例１９６
Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、３−メトキシベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.57-0.71 (m, 2H), 1.22-1.44 (m, 4H), 1.68-2.05 (m, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.83-2.97 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミンから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD)δ(ppm): 0.39-0.49 (m, 2H), 0.64-0.74 (m, 2H), 1.27-1.46 (m, 1H), 1.51-1.77 (m, 3H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.83-2.99 (m, 8H), 3.04 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.10 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.01 (ddd, J=0.8Hz, 2.4Hz, 8.0Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.6Hz, 8.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 478 [M+H]⁺.

実施例１９７
Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、４−メトキシベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.57-0.70 (m, 2H), 1.21-1.42 (m, 4H), 1.60-1.81 (m, 4H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.82-2.97 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.6Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミンから、実施例１７９−（７）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.48-0.58 (m, 2H), 0.64-0.76 (m, 2H), 1.28-1.44 (m, 1H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.08 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 478 [M+H]⁺.

実施例１９８
Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩

（１）２−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）ピリジン
２，６−ジブロモピリジンからＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３７（１５）−２５３７，（１９９６）．を参考に合成した。
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）をドライアイス−アセトン浴で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．７１Ｍヘキサン溶液，１８．５ｍＬ）を加えた。この溶液の内温を−７０℃以下に保ちつつ、２，６−ジブロモピリジン（１１．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を同温度で１５分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物にメタノール（５０ｍＬ）、酢酸（３．２ｍＬ）、水素化ほう素ナトリウム（１．９ｇ）を順次加えた後、ドライアイス−アセトン浴を外し、徐々に室温まで昇温させた。２５分間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にイミダゾール（４．０８ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１４ｍＬ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１８．０１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.13 (s, 9H), 4.83 (s, 2H), 7.30-7.46 (m, 7H), 7.55-7.68 (m, 6H).
（２）６−シクロプロピルピリジン−２−カルバルデヒド
窒素雰囲気下、トルエンを用いて共沸させ、減圧乾燥した２−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）ピリジン（３ｇ）をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。この反応混合物にシクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液，３５ｍＬ）を添加した後、氷浴から外した。室温で３．５時間撹拌後、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液，１５ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を氷浴中で冷却し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−６−シクロプロピルピリジンの粗生成物を得た。この粗生成物の全量をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタノールの粗生成物（２９０ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタノールの粗生成物（１８０ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にピリジン（５００μＬ）を加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。この反応混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７７０ｍｇ）を加え、３５分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウムを加えた。室温で反応混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１５１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.02-1.15 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 9.96 (d, J=0.4Hz, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、６−シクロプロピルピリジン−２−カルバルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 4H), 1.21-1.44 (m, 4H), 1.55-1.82 (m, 4H), 1.97-2.10 (m, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.86-2.97 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.88 (dd, J=0.8Hz, 7.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.15 (dd, J=0.8Hz, 7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6Hz, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン（２００ｍｇ）をメタノールに溶解させ、５Ｎ塩酸（１６６μＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧乾燥し、標記化合物（１８６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.04-1.16 (m, 4H), 1.34-1.50 (m, 1H), 1.54-1.94 (m, 5H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 3.02-3.25 (m, 4H), 3.51-3.67 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 489 [M+H]⁺.

実施例１９９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メチル｝ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メタノール
１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボン酸［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；１６２９６０−２６−１］（５．４０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（６．１ｍＬ）を加え、反応混合物を−３０℃以下に冷却した。反応混合物にクロロギ酸エチル（３．８ｍＬ）を添加後、１時間撹拌した。水素化ほう素ナトリウム（３．２ｇ）の水（２７ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下後、冷却浴から外し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２．３８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.40-1.44 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.49 (br s, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 8.41-8.47 (m, 1H).
（２）１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルバルデヒド
［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メタノールから、実施例１９３−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.63-1.75 (m, 4H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 8.52-8.57 (m, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メチル｝ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルバルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.31-0.43 (m, 2H), 0.58-0.68 (m, 2H), 0.75-0.83 (m, 2H), 1.02-1.39 (m, 6H), 1.60-1.96 (m, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 2.90 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 8.40-8.46 (m, 1H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メチル｝ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−｛［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メチル｝ピペリジン−４−イル｝エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.39-0.51 (m, 2H), 0.64-0.76 (m, 2H), 1.28-1.47 (m, 5H), 1.50-1.96 (m, 5H), 1.98-2.19 (m, 2H), 2.88-3.18 (m, 10H), 3.49-3.86 (m, 4H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.24 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.73-7.84 (m, 1H), 7.94 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.49-8.56 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 489 [M+H]⁺.

実施例２００
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；３６２６６１−８３−４］から、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.58-0.72 (m, 2H), 1.21-1.36 (m, 1H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.76-2.30 (m, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.96 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.54 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=1.2Hz, 6.8Hz, 1H), 7.13 (dd, J=6.8Hz, 8.8Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.2Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.37-0.50 (m, 2H), 0.62-0.75 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 1H), 1.50-1.91 (m, 5H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.06 (t, J=7.8Hz, 1H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 3H), 7.81 (dd, J=1.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.4Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 488 [M+H]⁺.

実施例２０１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメタノール［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；７６９４３−４７−０］から、実施例１９３−（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 6.93 (dt, J=1.2Hz, 7.0Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 8.46-8.51 (m, 1H), 10.20 (s, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.33-0.43 (m, 2H), 0.58-0.71 (m, 2H), 1.21-1.45 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.97-2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-3.05 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.93 (t, J=6.8Hz, 2H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.65-6.71 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.37-8.42 (m, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD)δ(ppm): 0.39-0.49 (m, 2H), 0.64-0.75 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 1H), 1.79-1.96 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.02-3.15 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.55-8.59 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 488 [M+H]⁺.

実施例２０２
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チアゾール−４−カルボニトリル二フマル酸塩

（１）２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボニトリル
２−メチルチアゾール−４−カルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２１９１７−７６−０］（３００ｍｇ）を四塩化炭素（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３１ｍｇ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（５ｍｇ）を加え、９５℃で５．５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 4.71 (s, 2H), 8.04 (s, 1H).
（２）２−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チアゾール−４−カルボニトリル
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（製造例３−（１）で合成された化合物）（１６０ｍｇ）にアセトニトリル（５ｍＬ）、トリエチルアミン（１９２μＬ）を順次加えた。この混合物に２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボニトリル（９３ｍｇ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）の溶液を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１６８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.43 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 2H), 1.26-1.45 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (d, J=7.2Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
（３）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チアゾール−４−カルボニトリル
２−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チアゾール−４−カルボニトリルから、実施例１７９−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.57-0.72 (m, 2H), 1.22-1.45 (m, 4H), 1.71-1.87 (m, 4H), 2.14-2.27 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.88-3.01 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
（４）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チアゾール−４−カルボニトリル二フマル酸塩
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チアゾール−４−カルボニトリルから、実施例１８２−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.40-0.46 (m, 2H), 0.67-0.76 (m, 2H), 1.28-1.46 (m, 4H), 1.76-1.88 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, 10H), 3.84-3.91 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.71 (s, 4H), 7.22 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 480 [M+H]⁺.

実施例２０３
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（５−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン三塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（５−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、５−クロロピリジン−２−カルバルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；３１１８１−８９−２］から、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.57-0.71 (m, 2H), 1.24-1.45 (m, 4H), 1.66-1.85 (m, 4H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.93 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.4Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（５−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（５−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミンから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.65-0.74 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.54-1.93 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.03-3.19 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H), 8.68 (d, J=2.6Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 242 [M+2H]²⁺, 483 [M+H]⁺.

実施例２０４
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロパンカルボニトリル二塩酸塩

（１）１−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝シクロプロパンカルボニトリル
１−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；９８７３０−７７−９］（９０ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３９０μＬ）を加えた。反応混合物を氷冷し、メタンスルホニルクロリド（１１０μＬ）を滴下した。反応混合物を５分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。室温で、反応混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶媒で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にプロピオニトリル（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２０μＬ）、よう化ナトリウム（９０ｍｇ）、｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（製造例３−（１）で合成された化合物）（２００ｍｇ）を順次加え、４５℃で１日間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１９１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.34-0.44 (m, 2H), 0.62-0.72 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 2H), 1.15-1.49 (m, 6H), 1.78-1.82 (m, 4H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.97 (d, J=7.2Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 1H).
（２）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロパンカルボニトリル
１−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝シクロプロパンカルボニトリルから、実施例１７９−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.32-0.43 (m, 2H), 0.58-0.71 (m, 2H), 0.78-0.92 (m, 2H), 1.22-1.44 (m, 6H), 1.68-1.84 (m, 4H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.41 (s, 2H), 2.90-3.06 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).
（３）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロパンカルボニトリル二塩酸塩
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロプロパンカルボニトリルから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 3H), 1.53-1.94 (m, 7H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.03-3.19 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.72-3.81 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 437 [M+H]⁺.

実施例２０５
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン三塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン
窒素雰囲気下、メチル４−クロロピリジン−２−カルボキシラート［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２４４８４−９３−３］（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却した。反応混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１Ｍトルエン溶液，５８０μＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。冷却浴の温度を約−４５℃に調整し、更に１５分間撹拌した。未反応の水素化ジイソブチルアルミニウムが消費されるまで硫酸ナトリウム十水和物を反応混合物中に注意深く加えた。反応混合物をセライト濾過し、クロロホルムを用いて残渣を洗浄し、溶媒を減圧下で留去した。その残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）（１００ｍｇ）、酢酸（２９μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１８０ｍｇ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）およびＮＨｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣ（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.57-0.72 (m, 2H), 1.23-1.48 (m, 4H), 1.77-2.13 (m, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.94 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.2Hz, 5.4Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.4Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミンから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.55-1.97 (m, 5H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.23-3.26 (m, 4H), 3.51-3.69 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.0Hz, 5.2Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.61-8.65 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 242 [M+2H]²⁺, 483 [M+H]⁺.

実施例２０６
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキサン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩

（１）２−ヨードメチル−１，３−ジオキサン
（１，３−ジオキサン−２−イル）メタノール［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；３９２３９−９３−５］（５００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．８ｍＬ）を加え、氷冷した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド（５００μＬ）を加え、同温度で１０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。
残渣の全量をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、よう化ナトリウム（３．２ｇ）を加えた。この混合物を７０℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、１，３−ジオキサン−２−イルメチルメタンスルホナートの粗生成物を得た。得られた粗生成物の全量をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、よう化ナトリウム（２．６ｇ）を加え、８０℃で１８時間加熱撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、１００℃で一晩加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（４９７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.29-1.36 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 1H), 3.19 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.51 (t, J=4.4Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキサン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に２−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（２２３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ）を加え、１００℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣ（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.30-0.44 (m, 2H), 0.57-0.72 (m, 2H), 1.21-1.44 (m, 4H), 1.64-2.19 (m, 6H), 2.38 (s, 6H), 2.50 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.98-3.01 (m, 4H), 3.71-3.84 (m, 4H), 3.93 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.11 (dd, J=5.0Hz, 11.8Hz, 2H), 4.70 (t, J=4.4Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H).
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキサン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二フマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキサン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１８２−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.38-0.48 (m, 2H), 0.66-0.74 (m, 2H), 1.28-1.47 (m, 2H), 1.53-1.74 (m, 3H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 3H), 2.90 (s, 6H), 2.93-3.09 (m, 4H), 3.19 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.56-3.66 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 2H), 4.04-4.17 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 5.01 (t, J=4.4Hz, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 230 [M+2H]²⁺, 458 [M+H]⁺.

実施例２０７
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チアゾール−５−カルボニトリル二フマル酸塩

（１）２−ブロモメチルチアゾール−５−カルボニトリル
２−メチルチアゾール−５−カルボニトリル［［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；６５７３５−１０−６］から、実施例２０２−（１）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 4.73 (s, 2H), 8.22 (s, 1H).
（２）２−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チアゾール−５−カルボニトリル
｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メタノール（製造例３−（１）で合成された化合物）（１１０ｍｇ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ）、２−ブロモメチルチアゾール−５−カルボニトリル（６５ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１０４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.36-0.44 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 2H), 1.28-1.45 (m, 4H), 1.74-1.87 (m, 4H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.88-3.02 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.97 (d, J=7.2Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).
（３）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チアゾール−５−カルボニトリル
２−｛４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジノメチル｝チアゾール−５−カルボニトリルから、実施例１７９−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.58-0.71 (m, 2H), 1.22-1.48 (m, 4H), 1.64-1.98 (m, 4H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.89-3.01 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.95 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
（４）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チアゾール−５−カルボニトリル二フマル酸塩
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チアゾール−５−カルボニトリルから、実施例１８２−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.38-0.47 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 2H), 1.32-1.53 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 4H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.02 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 2H), 4.09 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.68 (s, 4H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 230 [M+2H]²⁺.

実施例２０８
５−（４−｛２−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル）チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−（４−｛２−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル）チオフェン−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン（実施例１８５−（４）で合成された化合物）（１３１ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させた。この溶液に５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル［［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２１５１２−１６−３］（８３ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１２０ｍｇ）を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１２９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.20-1.46 (m, 3H), 1.71-1.85 (m, 4H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.28 (br s, 6H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 2H), 2.98 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.62-3.80 (m, 4H), 3.94 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.33 (q, J=2.8Hz, 2H), 5.81-5.93 (m, 1H), 6.87 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.49 (d, J=3.4Hz, 1H).
（２）５−（４−｛２−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル）チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−（４−｛２−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル）チオフェン−２−カルボニトリルから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.52-1.67 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.00-3.18 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.99 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.35 (dd, J=2.8Hz, 5.4Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.88-5.92 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.49 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 491 [M+H]⁺.

実施例２０９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）１−（２−アリルオキシ−４−フルオロフェニル）エタノン
４’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム（４．４８ｇ）、アリルブロミド（３．５ｍＬ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒を用いて洗浄し、標記化合物（５．２１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.62 (s, 3H), 4.62 (d, J=5.2Hz, 2H), 5.36 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.45 (d, J=17.2Hz, 1H), 6.00-6.14 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 2H), 7.76-7.85 (m, 1H).
（２）１−（２−アリルオキシ−４−ピペリジノフェニル）エタノン
１−（２−アリルオキシ−４−フルオロフェニル）エタノン（５．１６ｇ）をピペリジン（５０ｍＬ）に溶解させ、１０５℃で１日間加熱撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（６．３０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.58-1.77 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.26-3.37 (m, 4H), 4.63 (dt, J=1.6Hz, 5.2Hz, 2H), 5.32 (dq, J=1.6Hz, 10.4Hz, 1H), 5.45 (dq, J=1.6Hz, 17.2Hz, 1H), 6.05-6.16 (m, 1H), 6.25-6.36 (m, 1H), 6.45-6.54 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H).
（３）１−（３−アリル−２−ヒドロキシ−４−ピペリジノフェニル）エタノン
１−（２−アリルオキシ−４−ピペリジノフェニル）エタノン（６．３ｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（３０ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射下で、１８０℃で２０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（６．１６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.54-1.65 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.43 (dt, J=1.8Hz, 6.0Hz, 2H), 4.97-5.07 (m, 2H), 6.05-6.16 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8Hz, 1H), 12.78 (s, 1H).
（４）７−アリル−３−メチル−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
１−（３−アリル−２−ヒドロキシ−４−ピペリジノフェニル）エタノン（６．１６ｇ）にエタノール（６０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、加温して溶解させた。この溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１３ｇ）、酢酸ナトリウム（５．０８ｇ）を順次加え、１００℃で２時間加熱撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２ｇ）、酢酸ナトリウム（２．５ｇ）を順次加え、１００℃で更に３時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去し、溶媒量を減らした。濃縮された反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで１回、クロロホルムで３回順次抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に無水酢酸（５ｍＬ）、酢酸ナトリウム（４．１３ｇ）を順次加え、１４５℃で４０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライト濾過し、不溶物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（４．２３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.56-1.63 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.91 (t, J=5.2Hz, 4H), 3.68-3.75 (m, 2H), 5.04 (dq, J=1.6Hz, 10.0Hz, 1H), 5.10 (dq, J=1.6Hz, 17.2Hz, 1H), 6.07-6.18 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H).
（５）３−メチル−６−ピペリジノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール及び３−メチル−６−ピペリジノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物
７−アリル−３−メチル−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（４．１３ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に粉末状水酸化カリウム（３．６３ｇ）を加え、１１０℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（３．７８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.56-1.66 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.90-3.04 (m, 4H), 6.61-6.69 (m, 1H), 6.88-7.03 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 1H).
（６）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ピペリジノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ピペリジノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
の混合物
３−メチル−６−ピペリジノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール及び３−メチル−６−ピペリジノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物から、製造例２−（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.39-1.64 (m, 12H), 1.64-1.82 (m, 8H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.58-2.75 (m, 2H), 2.87-3.05 (m, 6H), 3.95-4.22 (m, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 6.87-7.01 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H).
（７）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ホルミル−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ピペリジノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ピペリジノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
の混合物（６．１３ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にメタンスルホン酸アミド（１．２８ｇ）、ＡＤ−ＭＩＸ−β（１７．４ｇ）を順次加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加え、更に３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（８．６６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（４．８５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 12H), 1.62-1.85 (m, 8H), 2.59-2.74 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.27 (t, J=5.4Hz, 4H), 3.98-4.18 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 10.33 (s, 1H).
（８）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ホルミル−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート、ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）から、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.09-1.24 (m, 2H), 1.42-1.67 (m, 12H), 1.69-1.83 (m, 8H), 2.33 (s, 6H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.04 (t, J=5.2Hz, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.94-4.20 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H).
（９）Ｎ，Ｎ−ジメチル［６−ピペリジノ−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４１５ｍｇ）をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、氷冷した後、アンモニア水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を順次加えた。反応混合物を、室温で、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣として標記化合物（３７４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.12-1.25 (m, 2H), 1.45-1.69 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 8H), 1.90-2.04 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.00-3.14 (m, 6H), 3.75 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H).
（１０）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ピペリジノ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例２０９−（９）で合成された化合物）、ベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.24-1.43 (m, 3H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 8H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.83-2.97 (m, 4H), 3.03 (t, J=5.2Hz, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H).
（１１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.47-1.61 (m, 2H), 1.61-1.78 (m, 3H), 1.78-1.94 (m, 6H), 1.94-2.14 (m, 2H), 2.92-3.14 (m, 14H), 3.45-3.54 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 5H), 7.92 (d, J=8.6Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 209 [M+H-NMe₂]²⁺, 416 [M-NMe₂]⁺, 461 [M+H]⁺.

実施例２１０
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ピペリジノ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例２０９−（９）で合成された化合物）、５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２１５１２−１６−３］から、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.67-1.89 (m, 8H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.84-2.98 (m, 4H), 3.03 (t, J=5.0Hz, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.87 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.45 (d, J=3.4Hz, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.48-1.94 (m, 11H), 1.94-2.15 (m, 2H), 2.88-3.14 (m, 14H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.49 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.6Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 492 [M+H]⁺.

実施例２１１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル［６−ピペリジノ−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例２０９−（９）で合成された化合物）（１５６ｍｇ）をプロピオニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５０μＬ）、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１３０μＬ）、よう化ナトリウム（６３ｍｇ）を順次加え、９０℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.29-1.44 (m, 3H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 8H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.56 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.84-3.13 (m, 8H), 3.75 (s, 2H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 5.00 (t, J=4.4Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１８２−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.44-1.61 (m, 3H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 6H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.92-3.08 (m, 8H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.14 (t, J=4.4Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 207 [M+H-NMe₂]²⁺, 457 [M+H]⁺.

実施例２１２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）１−（３−アリル−２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）エタノン
１−（２−アリルオキシ−４−フルオロフェニル）エタノン（７ｇ）をモルホリン（７０ｍＬ）に溶解させ、１２５℃で１日間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）に供し、１−（２−アリルオキシ−４−モルホリノフェニル）エタノンの粗生成物を得た。この粗生成物をＮ−メチルピロリジン−２−オン（３３ｍＬ）に溶解させた。この溶液をマイクロ波照射下、１８０℃で２０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（４．１３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.59 (s, 3H), 3.02 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.48 (dt, J=1.8Hz, 5.6Hz, 2H), 3.85 (t, J=4.6Hz, 4H), 4.94-5.07 (m, 2H), 6.03-6.15 (m, 1H), 6.59 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8Hz, 1H), 12.80 (s, 1H).
（２）７−アリル−３−メチル−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
１−（３−アリル−２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）エタノンから、実施例２０９−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.54 (s, 3H), 2.99 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.76 (dt, J=1.6Hz, J=6.0Hz, 2H), 3.88 (t, J=4.6Hz, 4H), 5.00-5.08 (m, 2H), 6.06-6.16 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H).
（３）３−メチル−６−モルホリノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール及び３−メチル−６−モルホリノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物
７−アリル−３−メチル−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから、実施例２０９−（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.02 (dd, J=1.6Hz, 6.4Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.04 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.90 (t, J=4.6Hz, 4H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.92-7.06 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−モルホリノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−モルホリノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物
３−メチル−６−モルホリノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール及び３−メチル−６−モルホリノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの混合物から、製造例２−（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.09-1.23 (m, 2H), 1.40-1.67 (m, 10H), 1.70-1.83 (m, 4H), 2.02 (dd, J=1.6Hz, 6.8Hz, 3H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.98 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.05 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.91 (t, J=4.6Hz, 4H), 4.02-4.16 (m, 2H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.91-7.05 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−モルホリノ−７−プロペニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートからＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６（１９）−３２１７，（２００４）．を参考に合成した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−モルホリノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−モルホリノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物（３．６２ｇ）を１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に２，６−ルチジン（１．９ｍＬ）、四酸化オスミウム（２．５％ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液，３ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（４．３８ｇ）を順次加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液，２０ｍＬ）、酢酸（２．３ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３．３７ｇ）を順次加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２．７１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.09-1.22 (m, 2H), 1.39-1.66 (m, 10H), 1.69-1.83 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.19 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.88 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.95-4.22 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1H).
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−モルホリノ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例２０９−（９）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.12-1.24 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.20 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.88 (t, J=4.4Hz, 4H), 7.06 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.6Hz, 1H).
（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−モルホリノ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、ベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.67-1.85 (m, 4H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.83-2.98 (m, 4H), 3.19 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.87 (t, J=4.6Hz, 4H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.4Hz, 1H).
（８）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.48-1.63 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 2H), 1.99-2.14 (m, 2H), 2.93-3.14 (m, 14H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.91 (t, J=4.4Hz, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.44-7.58 (m, 6H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺.

実施例２１３
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−モルホリノ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例２１２−（６）で合成された化合物）、５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２１５１２−１６−３］から、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.57-1.84 (m, 4H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.84-3.00 (m, 4H), 3.19 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.88 (t, J=4.4Hz, 4H), 6.87 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリルから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.48-1.78 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.86-3.13 (m, 14H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.91 (t, J=4.6Hz, 4H), 4.57 (br s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.78 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 449 [M-NMe₂]⁺, 494 [M+H]⁺.

実施例２１４
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−モルホリノ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例２１２−（６）で合成された化合物）、４−クロロベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.79-2.90 (m, 2H), 2.94 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.19 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.87 (t, J=4.6Hz, 4H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.4Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミンから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD)
δ(ppm): 1.48-1.62 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.93-3.15 (m, 14H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.91 (t, J=4.4Hz, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 249 [M+2H]²⁺, 452 [M-NMe₂]⁺, 497 [M+H]⁺.

実施例２１５
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ピペリジノ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例２０９−（９）で合成された化合物）、４−クロロベンズアルデヒドから、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 8H), 1.86-1.99 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.80-2.89 (m, 2H), 2.93 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.03 (t, J=5.2Hz, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.51-1.79 (m, 5H), 1.79-1.96 (m, 6H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 14H), 3.44-3.54 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.6Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 248 [M+2H]²⁺, 495 [M+H]⁺.

実施例２１６
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ピペリジノ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ピペリジノ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ピペリジノ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（実施例２０９−（９）で合成された化合物）（１３４ｍｇ）をプロピオニトリル（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に２−フルオロピリジン（１４０μＬ）、ふっ化テトラブチルアンモニウム水和物（２０２ｍｇ）を順次加え、９０℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）およびＮＨｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣ（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.38 (m, 3H), 1.53-1.69 (m, 3H), 1.69-1.93 (m, 8H), 2.33 (s, 6H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.98 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.04 (t, J=5.2Hz, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.24-4.33 (m, 2H), 6.55 (dd, J=2.0Hz, 5.2Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 8.16 (ddd, J=0.8Hz, 2.0Hz, 5.2Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ピペリジノ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ピペリジノ−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンから、実施例１９８−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.36-1.49 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.76-1.94 (m, 7H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, 10H), 3.12 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.22-3.33 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H).
ESI-MS m/z: 403 [M-NMe₂], 448 [M+H]⁺.

実施例２１７
４−｛｛｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリル二フマル酸塩

（１）Ｎ−（４−アセチル−３−アリルオキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−アセチル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；４０５４７−５８−８］から、実施例２０９−（１）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.20 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 4.61-4.68 (m, 2H), 5.31-5.48 (m, 2H), 6.03-6.13 (m, 1H), 6.70 (dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H).
（２）Ｎ−（７−アリル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−アセチル−３−アリルオキシフェニル）アセトアミド（６．３６ｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（３６ｍＬ）に溶解させた。この溶液をマイクロ波照射下、１８０℃で３５分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２３ｇ）、酢酸ナトリウム（５．２８ｇ）と水（５０ｍＬ）の混合溶液を順次加え、１００℃で２．５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（５．７ｍＬ）、酢酸ナトリウム（４．６ｇ）を順次加え、１４５℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（４．２０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.20 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.71 (d, J=6.0Hz, 2H), 5.14 (d, J=17.2Hz, 1H), 5.22 (d, J=10.0Hz, 1H), 5.91-6.06 (m, 1H), 7.37-7.56 (m, 2H), 7.86-7.98 (m, 1H).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アセチルアミノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アセチルアミノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物
Ｎ−（７−アリル−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）アセトアミド（４．２ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液にビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８４０ｍｇ）を加え、４０℃で２２時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライト濾過し、不溶物を酢酸エチル、クロロホルムを用いて洗浄した。残渣にクロロホルム、水、酒石酸ナトリウムカリウムを加えて撹拌した。不溶物をろ去し、クロロホルムで２回抽出した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した。このろ液をセライトろ過後のろ液と混ぜた。溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛７−［（Ｅ）−１−プロペニル］−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アセトアミドとＮ−｛７−［（Ｚ）−１−プロペニル］−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アセトアミドの粗混合物を得た。この粗混合物を、これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（９００μＬ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．７１Ｍヘキサン溶液、２．１ｍＬ）を滴下した。この溶液を−７８℃で５分間撹拌し、さらに氷冷下で５分間撹拌した後、再び−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。このリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（５．１ｍＬ）を前記の操作で得たＮ−｛７−［（Ｅ）−１−プロペニル］−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アセトアミドとＮ−｛７−［（Ｚ）−１−プロペニル］−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アセトアミド（３００ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラート（製造例１で合成された化合物）（０．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液に−７０℃で５分かけて滴下した後、内温を−７０℃から−５４℃を維持しながら１時間攪拌した。さらに、反応混合物を昇温させながら、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（４５０ｍｇ）を得た。主生成物の異性体のＮＭＲデータのみ示す。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.02-1.22 (m, 2H), 1.40-1.67 (m, 10H), 1.67-1
.85 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.59-2.78 (m, 2H), 2.97 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.87-4.25 (m, 2H), 6.35-6.49 (m, 1H), 6.75-6.92 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H).
（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジル）メチルアミノ］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジル）メチルアミノ］−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アセチルアミノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アセチルアミノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物（１ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−アミノ−［７−（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−アミノ−［７−（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗混合物（９４９ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−アミノ−［７−（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−アミノ−［７−（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗混合物（９４９ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）で溶解させた。この溶液に４−シアノベンズアルデヒド（３９０ｍｇ）、酢酸（１５０μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（８００ｍｇ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジリデン）アミノ］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジリデン）アミノ］−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗混合物（２００ｍｇ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−アミノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−アミノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗混合物（５９４ｍｇ）を得た。
それぞれの混合物を以下のように反応させた。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジリデン）アミノ］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジリデン）アミノ］−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗混合物（２００ｍｇ）をメタノールに溶解させた。反応混合物を氷冷し、水素化ほう素ナトリウムを原料の消失を確認するまで加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、氷浴から外し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジル）アミノ］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジル）アミノ］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗混合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−アミノ−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−アミノ−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの粗混合物（５９４ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に４−シアノベンズアルデヒド（２２０ｍｇ）、α―ピコリンボラン（１９０ｍｇ）を順次加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジル）アミノ］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジル）アミノ］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物が得られた。
上記の二つの方法で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジル）アミノ］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジル）アミノ］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート粗混合物を混ぜ、次の反応に用いた。
混ぜ合わせた粗混合物をメタノール（２０ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液，１．５ｍＬ）、α−ピコリンボラン（３４０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（６９０ｍｇ）を得た。主生成物の異性体のＮＭＲデータのみ示す。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.09-1.22 (m, 2H), 1.42-1.59 (m, 10H), 1.70-1.84 (m, 4H), 1.99 (dd, J=1.6Hz, 6.8Hz, 3H), 2.59-2.78 (m, 5H), 2.96 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.99-4.19 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H).
（５）４−｛｛メチル｛３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アミノ｝メチル｝ベンゾニトリル及び４−｛｛メチル−｛３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アミノ｝メチル｝ベンゾニトリルの混合物
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジル）メチルアミノ］−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−［（４−シアノベンジル）メチルアミノ］−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物から、実施例２０９−（９）に準じて合成し、標記化合物を得た。主生成物の異性体のＮＭＲデータのみ示す。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.11-1.27 (m, 2H), 1.41-1.55 (m, 1H), 1.68-1.84 (m, 4H), 1.99 (dd, J=1.6Hz, 6.8Hz, 3H), 2.53-2.64 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.95 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.71-6.78 (m, 1H), 6.89-7.00 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H).
（６）４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリル及び４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリルの混合物
４−｛｛メチル−｛３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アミノ｝メチル｝ベンゾニトリル及び４−｛｛メチル−｛３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝アミノ｝メチル｝ベンゾニトリルの混合物（６０８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２０μＬ）、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（２３０μＬ）、よう化ナトリウム（２２０ｍｇ）を順次加え、８０℃で１日間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２９７ｍｇ）を得た。主生成物の異性体のＮＭＲデータのみ示す。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.63-1.83 (m, 4H), 1.98 (dd, J=1.6Hz, 6.4Hz, 3H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.57 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.94 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 5.00 (t, J=4.4Hz, 1H), 6.70-6.78 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H).
（７）４−｛｛｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリル
以下の反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６（１９）−３２１７，（２００４）．記載の方法を参考にして行った。
４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリル及び４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリルの混合物（２９７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に２，６−ルチジン（１５０μＬ）、四酸化オスミウム（２．５％水溶液，２５０μＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３３０ｍｇ）を順次加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリルの粗生成物（４４３ｍｇ）を残渣として得た。これ以上精製せずに、この粗生成物を次の反応に用いた。
４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリルの粗生成物（２５４ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液，８５０μＬ）、酢酸（９６μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１４５ｍｇ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣ（クロロホルム−メタノール）を用いて精製し、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.51-1.83 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.57 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.94 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.00 (t, J=4.4Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
（８）４−｛｛｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル二フマル酸塩
４−｛｛｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリルから、実施例１８２−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.42-1.66 (m, 3H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.84-3.00 (m, 4H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.09-5.15 (m, 1H), 6.56 (s, 4H), 7.28 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.6Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 237 [M+H-NMe₂]²⁺, 260 [M+2H]²⁺, 518 [M+H]⁺.

実施例２１８
４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリル二フマル酸塩

（１）４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリル
以下の反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６（１９）−３２１７，（２００４）．記載の方法を参考にして行った。
４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−［（Ｅ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリル及び４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−［（Ｚ）−１−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリルの混合物（２９７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に２，６−ルチジン（１５０μＬ）、四酸化オスミウム（２．５％水溶液，２５０μＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３３０ｍｇ）を順次加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣として４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリルの粗生成物（４４３ｍｇ）を得た。この粗生成物を、これ以上精製せずに、次の反応に用いた。
４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリルの粗生成物（１８９ｍｇ）にメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液，２ｍＬ）、硫酸マグネシウム（１６０ｍｇ）を順次加え、室温で３０分間撹拌した。更にメタノール（２ｍＬ）、水素化ほう素ナトリウム（１５ｍｇ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＮＨｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣ（ヘプタン−酢酸エチル）、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣ（クロロホルム−メタノール）を用いて精製し、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28-1.44 (m, 3H), 1.66-1.86 (m, 4H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.57 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 5.01 (t, J=4.4Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H).
（２）４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリル二フマル酸塩
４−｛｛｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−７−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミノ｝メチル｝ベンゾニトリルから、実施例１８２−（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.59-1.75 (m, 3H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.92-3.11 (m, 4H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.22 (t, J=4.0Hz, 1H), 6.63 (s, 4H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 237 [M+H-NHMe]²⁺, 504 [M+H]⁺.

実施例２１９
３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−１Ｈ−ピラジン−２−オン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（製造例３で合成された化合物）、３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシピラジン−２−カルバルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；６１４７２９−２２−５］から、実施例１７９−（６）に準じて合成し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.32-0.42 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.24-1.45 (m, 4H), 1.56-1.82 (m, 13H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.89-3.03 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.8Hz, 1H).
（２）３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝−１Ｈ−ピラジン−２−オン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン（３６ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷冷した。反応混合物に塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液）を原料が消失するまで加えた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を減圧乾燥し、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ(ppm): 0.44-0.51 (m, 2H), 0.70-0.78 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.77-1.98 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 3.07-3.26 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 2H), 4.16 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 466 [M+H]⁺.

実施例２２０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）メチル２−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシベンゾアート
メチル２，４−ジヒドロキシベンゾアート（１０ｇ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温で炭酸カリウム（２０．６ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（５ｍＬ）を順次加えたのち、５０℃で２時間半撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過し、残渣をアセトンで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。析出した不溶物をヘプタン−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒に懸濁させ、セライトろ過した。残渣を同溶媒で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１０．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 3.48 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.54 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.90 (s, 1H).
（２）メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシベンゾアート
メチル２−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシベンゾアート（１０．４ｇ）をアセトニトリル（１２２ｍＬ）に溶解した。この溶液に氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（９．６ｇ）を加えたのち、室温で１時間半撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１０．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 3.51 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
（３）メチル５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメトキシベンゾアート
メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシベンゾアート（３．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温で炭酸カリウム（２．９ｇ）およびブロモメチルシクロプロパン（１．２ｍＬ）を順次加えたのち、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−塩化メチレン）で精製し、標記化合物（３．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.38-0.44 (m, 2H), 0.60-0.67 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (d, J=6.8Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
（４）（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメトキシベンジルオキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン
メチル５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメトキシベンゾアート（３．５ｇ）をテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（３８０ｍｇ）をゆっくり加えたのち、同温で３０分間攪拌した。水（０，３８ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｍＬ）、水（１．１ｍＬ）を順次加え、室温で２０分間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−塩化メチレン）で精製し、（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）メタノール（２．１ｇ）を得た。
得られた（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）メタノール（２．１ｇ）とイミダゾール（６６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温でｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２ｍＬ）を加えたのち、３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.19-0.26 (m, 2H), 0.47-0.55 (m, 2H), 1.04-1.16 (m, 1H), 1.10 (s, 9H), 3.53 (s, 3H), 3.70 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.65-7.80 (m, 5H).
（５）１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−４−シクロプロピルメトキシ−２−メトキシメトキシフェニル］エタノン
（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメトキシベンジルオキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（３．６ｇ）、トリブチル(１−エトキシビニル)すず（３．５ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４６ｇ）および１−メチル−２−ピロリジノン（１６ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルで希釈し、室温で５分間撹拌した。セライトろ過後、ろ過残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で三回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［２−シクロプロピルメトキシ−５−（１−エトキシビニル）−４−メトキシメトキシベンジルオキシ］ジフェニルシラン（１．４ｇ）を得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル［２−シクロプロピルメトキシ−５−（１−エトキシビニル）−４−メトキシメトキシベンジルオキシ］ジフェニルシラン（１．４ｇ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｍ塩酸（１．４ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にしたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.23-0.31 (m, 2H), 0.52-0.60 (m, 2H), 1.08-1.22 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.79 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.69-7.76 (m, 4H), 8.05 (s, 1H).
（６）１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−４−シクロプロピルメトキシ−２−ヒドロキシフェニル］エタノン
１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−４−シクロプロピルメトキシ−２−メトキシメトキシフェニル］エタノン（１．２ｇ）をテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）に溶解し、室温で５Ｍ塩酸（１．４ｍＬ）を加えたのち、５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.22-0.29 (m, 2H), 0.51-0.59 (m, 2H), 1.06-1.22 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 2.54 (S, 3H), 3.77 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.34-7.48 (m, 6H), 7.68-7.75 (m, 4H), 7.89 (s, 1H).
（７）５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−６−シクロプロピルメトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−４−シクロプロピルメトキシ−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（０．９９ｇ）をエタノール（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム（０．３６ｇ）および酢酸ナトリウム（０．４５ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去し、１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−４−シクロプロピルメトキシ−２−ヒドロキシフェニル］エタノンオキシムの粗生成物（０．９９ｇ）を得た。
この粗生成物（０．９９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に酢酸ナトリウム（０．３６ｇ）および無水酢酸（０．４４ｍＬ）を加え、１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．７８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.23-0.30 (m, 2H), 0.51-0.59 (m, 2H), 1.10-1.25 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 2.54 (s, 3H), 3.81 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.69-7.76 (m, 5H).
（８）ｔｅｒｔ-ブチル４−｛２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（０．５６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５９Ｍｎ−ヘキサン溶液、１．４ｍＬ）を加えたのち、氷冷下１５分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。このリチウムジイソプロピルアミド溶液を−７８℃に冷却し、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−６−シクロプロピルメトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．３ｇ）および製造例１−（２）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシラート（０．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に−７０℃で５分かけて滴下したのち、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.22-0.30 (m, 2H), 0.50-0.60 (m, 2H), 1.06-1.35 (m, 4H), 1.13 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.69-1.76 (m, 4H), 2.59-2.77 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.81 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.33-7.47 (m, 6H), 7.68-7.75 (m 4H), 7.81 (s, 1H).
（９）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液にふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．４９ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−５−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１６１ｍｇ）を得た。
このｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−シクロプロピルメトキシ−５−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１６１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１５６ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（４３μＬ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物にジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．９ｍＬ）およびよう化ナトリウム（６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.37-0.44 (m, 2H), 0.62-0.71 (m, 2H), 1.09-1.23 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.69-1.84 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.90 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.01-4.20 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H).
（１０）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１４５ｍｇ）をメタノール（３．８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、塩化水素(4Ｍ酢酸エチル溶液、０．９５ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムで希釈したのち、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧留去し、Ｎ，Ｎ−ジメチル［６−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル］メチルアミンの粗生成物（１０５ｍｇ）を得た。
粗Ｎ，Ｎ−ジメチル［６−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル］メチルアミン（５５ｍｇ）およびベンズアルデヒド（１９μＬ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に酢酸（１８μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４９ｍｇ）を順次加え、室温で５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムを加えて反応混合物をアルカリ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.35-0.45 (m, 2H), 0.61-0.72 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 4H), 1.68-1.83 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.82-3.00 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.89 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.52 (s, 1H).
（１１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル｝メチルアミン（５０ｍｇ）をメタノールに溶解し、２Ｍ塩酸（１１２μＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧下乾燥し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.37-0.43 (m, 2H), 0.57-0.67 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 1H), 1.47-1.67 (m, 3H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.80-3.00 (m, 4H), 3.25-3.39 (m, 2H), 4.02 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.56-7.65 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 10.45 (bs, 1H), 10.62 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 224 [M+2H]²⁺, 448 [M+H]⁺.

実施例２２１
４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリル二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７９−（２）で合成した化合物）（３．０ｇ）、トリ−ｎ−ブチルビニルすず（３．１ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３４ｇ）、塩化リチウム（０．５９ｇ）および１−メチル−２−ピロリジノン（６０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水、酢酸エチルで希釈した。この希釈された混合物を室温で５分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.086 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.09-1.23 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.58-2.75 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.99-4.20 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.47 (d, J=11.0Hz, 1H), 5.83 (d, J=17.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J=11.0, 17.6Hz, 1H), 7.49 (s, 2H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に四酸化オスミウム（２．５％水溶液、１．１ｍＬ）を加え、室温で２分間撹拌後、メタ過よう素酸ナトリウム（０．９５ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．７６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.10 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.11-1.25 (m, 2H), 1.45-1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.50-1.86 (m, 4H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.00-3.08 (m, 2H), 4.01-4.20 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.64 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 10.65 (s, 1H).
（３）（４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（４−シアノフェノキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ホルミルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート(８００ｍｇ)をメタノール（８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（８４０ｍｇ）を得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４１０ｍｇ）、４−シアノフェノール（９７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２３４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１８４μＬ）を１０分間で滴下したのち、室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.09 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.09-1.25 (m, 2H), 1.41-1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.69-1.87 (m, 4H), 2.59-2.77 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8Hz, 2H).
（５）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェノキシメチル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（４−シアノフェノキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２８５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にふっ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．６１ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェノキシメチル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェノキシメチル）−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（５４μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物にジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．３ｍＬ）およびよう化ナトリウム（７ｍｇ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−塩化メチレン）で精製し、標記化合物（２１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.10-1.24 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.70-1.86 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.60-2.77 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8Hz, 2H).
（６）（７）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（４−シアノフェノキシメチル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２１５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、塩化水素(4Ｍ酢酸エチル溶液、１．２５ｍＬ）を加え、室温で１４．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムで希釈したのち、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧留去し、４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリルの粗生成物（１５７ｍｇ）を得た。
得られた４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリルの粗生成物（７９ｍｇ）およびベンズアルデヒド（２３μＬ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に酢酸（２２μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６０ｍｇ）を順次加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムを加えアルカリ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.25-1.45 (m, 3H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.84-3.03 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.20-7.36 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8Hz, 2H).
（８）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−ジメチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリル二塩酸塩
４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−ジメチルアミノメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリル（６８ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.49-2.01 (m, 7H), 2.73-2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.99-3.14 (m, 2H), 3.21-3.46 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.0Hz, 1H), 10.78 (bs, 1H), 10.93 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 255 [M+2H]²⁺, 509 [M+H]⁺.

実施例２２２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−［（Ｅ）−プロペニル］−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−［（Ｚ）−プロペニル］−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物
実施例１５８−（３）で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−ヒドロキシ−７−［（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛６−ヒドロキシ−７−［（Ｚ）−プロペニル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物（３００ｍｇ）および２−フルオロピリジン（５ｍＬ）から実施例１５８−（４）に準じて合成し、標記化合物（２０７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.10-1.25 (m, 2H), 1.43-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.70-1.86 (m, 4H), 1.93 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.61-2.78 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 4.00-4.21 (m, 2H), 6.62 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.04 (dq, J=6.8, 16.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ホルミル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−［（Ｅ）−プロペニル］−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−｛７−［（Ｚ）−プロペニル］−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル｝エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの混合物（３５７ｍｇ）から実施例１５８−（２）に準じて合成し、標記化合物（２６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.10-1.25 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 4H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 7.12 (dd, J=5.2, 7.2Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.50 (s, 1H).
（３）（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ホルミル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２６３ｍｇ）およびジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ）を塩化メチレン（３．９ｍＬ）に溶解した。この溶液に酢酸（０．１３ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２５９ｍｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムを加えアルカリ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−ジメチルアミノメチル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２６５ｍｇ）を得た。
このものから実施例２２１−（６）に準じて合成し、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンの粗生成物（１５７ｍｇ）を得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンの粗生成物（７５ｍｇ）から実施例２２１−（７）に準じて合成し、標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.25-1.45 (m, 3H), 1.68-1.85 (m, 4H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.82-3.03 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 5H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（７３ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.50-1.98 (m, 7H), 2.80 (s, 6H), 2.30-2.95 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.27 (dd, J=5.2, 7.2Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.99 (dd, J=7.2, 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.19 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.92 (bs, 1H), 11.14 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 236 [M+2H]²⁺, 471 [M+H]⁺.

実施例２２３
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリル三塩酸塩

（１）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリル
実施例２２１−（６）で得られた４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリルの粗生成物（７２ｍｇ）と２−ホルミルピリジン（２３μＬ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に酢酸（３５μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５５ｍｇ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムを加えアルカリ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.31-1.48 (m, 3H), 1.70-1.86 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.86-3.04 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.16 (dd, J=4.8, 7.2Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.65 (dd, J=7.2, 7.6Hz, 1H), 8.56 (d, J=4.8Hz, 1H).
（２）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリル三塩酸塩
４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメトキシ｝ベンゾニトリル（５８ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.55-2.01 (m, 7H), 2.82 (s, 6H), 2.97-3.16 (m, 4H), 3.22-3.46 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (dd, J=5.0, 8.0Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.00 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.70 (d, J=5.0Hz, 1H), 10.86 (bs, 1H), 11.25 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 255 [M+2H]²⁺, 510 [M+H]⁺.

実施例２２４
１−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２２１−（３）で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３０ｇ）および２−ヒドロキシピリジン（５１ｍｇ）から実施例２２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.13 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.08-1.22 (m, 2H), 1.41-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.68-1.72 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.13 (dd, J=6.4, 6.8Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.34 (dd, J=6.4, 9.2Hz, 1H), 7.43 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2Hz, 1H).
（２）１−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）から実施例２２１−（５）（６）（７）に準じて合成し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.24-1.40 (m, 3H), 1.68-1.81 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.83-2.99 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.14 (dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.33 (dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.8Hz, 1H).
（３）１−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
１−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５５ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.44-1.81 (m, 5H), 1.83-1.98 (m, 2H), 2.78-3.11 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 3.21-3.32 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.43 (dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.57 (dd, J=6.8, 8.8Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J=6.8Hz, 1H), 11.00 (bs, 1H), 11.09 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 243 [M+2H]²⁺, 485 [M+H]⁺.

実施例２２５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロフェノキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（４−フルオロフェノキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２２１−（３）で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６１４ｍｇ）および４−フルオロフェノール（１２３ｍｇ）から実施例２２１−（４）に準じて合成し、標記化合物（５７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.092 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.10-1.25 (m, 2H), 1.41-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.70-1.88 (m, 4H), 2.58-2.78 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.88-7.02 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H).
（２）（３）（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロフェノキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（４−フルオロフェノキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６８６ｍｇ）から実施例２２１−（５）（６）（７）に準じて合成し、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.27-1.42 (m, 3H), 1.70-1.84 (m, 4H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.84-3.02 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.91-7.02 (m, 4H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロフェノキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（４−フルオロフェノキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（９１ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.50-1.99 (m, 7H), 2.73-2.95 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.99-3.12 (m, 2H), 3.22-3.42 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.11-7.24 (m, 4H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.58-7.71 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 10.64-10.89 (m, 2H).
ESI-MS
m/z: 251 [M+2H]²⁺, 502 [M+H]⁺.

実施例２２６
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
実施例２２５−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンの粗生成物（９２ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.30-1.48 (m, 3H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.99-2.12 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.85-3.05 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.90-7.03 (m, 4H), 7.15 (dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.56 (d, J=4.8Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン三塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−｛２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（９５ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.52-1.69 (m, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.95-3.12 (m, 4H), 3.32-3.46 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.11-7.22 (m, 4H), 7.49 (dd, J=5.2, 7.6Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.94 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.41 (bs, 1H), 10.80 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 252 [M+2H]²⁺, 503 [M+H]⁺.

実施例２２７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル（６−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）メチルアミン
実施例２２５−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル［６−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミンの粗生成物（１４４ｍｇ）、テトラヒドロフルフリルブロミド（９９μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０７μＬ）、よう化ナトリウム（５３ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍL）の混合物を２１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.30-1.55 (m, 4H), 1.68-2.05 (m, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.34-2.52 (m, 2H), 2.93-3.07 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.90-7.03 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１２６ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.43-2.10 (m, 11H), 2.82 (s, 6H), 2.83-3.12 (m, 4H), 3.14-3.30 (m, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.67-3.87 (m, 2H), 4.27-4.40 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.09-7.23 (m, 4H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 10.43 (bs, 1H), 11.06 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 248 [M+2H]²⁺, 496 [M+H]⁺.

実施例２２８
３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）および３−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；４１０５６−９９−９］（５０ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.41 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.25-1.43 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.80-2.98 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.2Hz, 1H).
（２）３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩
３−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル（７７ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.36-0.46 (m, 2H), 0.55-0.67 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.53-1.80 (m, 5H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.91-3.10 (m, 4H), 3.27-3.40 (m, 2H), 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.63 (bs, 1H), 11.57 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 239 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

実施例２２９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）および２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（４０μＬ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.41 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.84-2.98 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.99-7.16 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イルメチル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イルメチル｝メチルアミン（８８ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.37-0.46 (m, 2H), 0.56-0.65 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 1H), 1.52-1.78 (m, 5H), 1.84-1.97 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.89-3.08 (m, 4H), 3.31-3.43 (m, 2H), 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 1H), 7.49-7.62 (m, 1H), 7.67-7.78 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.93 (bs, 1H), 11.39 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 242 [M+2H]²⁺, 484 [M+H]⁺.

実施例２３０
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロペンタンカルボニトリル二塩酸塩

（１）１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニトリル
エチル１−シアノシクロペンタンカルボキシラート［ＣＡＳＲｅｇｓｉｔｒｙＮｏ．；２８２４７−１４−５］（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０mＬ)に溶解した。この溶液に水素化ほう素ナトリウム（１．１ｇ）、テトラヒドロフラン（６．８ｍL）、水（０．７５ｍL）の懸濁液を室温で加えたのち、５０℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（１０ｍL）を加えた。さらに５N塩酸を発泡が止まるまで滴下したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.67-1.92 (m, 6H), 2.03-2.18 (m, 2H), 3.64 (s, 2H).
（２）（３）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロペンタンカルボニトリル
１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニトリル（３２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ）をジメチルスルホキシド（６．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１．２ｇ）のジメチルスルホキシド（６．５ｍＬ）溶液をゆっくり加えたのち、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を少量のシリカゲルを通してろ過したのち、溶媒を減圧留去し、１−ホルミルシクロペンタンカルボニトリルの粗生成物（１４０ｍｇ）を得た。
この１−ホルミルシクロペンタンカルボニトリルの粗生成物（１００ｍｇ）と製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.34-0.42 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.64-1.88 (m, 10H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.47 (s, 2H), 2.89-3.04 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H).
（４）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロペンタンカルボニトリル二塩酸塩
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロペンタンカルボニトリル（６０ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.36-0.48 (m, 2H), 0.54-0.67 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 1H), 1.53-2.28 (s, 15H), 2.76 (s, 6H), 2.95-3.17 (m, 4H), 3.18-3.69 (m, 4H), 4.08 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 10.88 (bs, 2H).
ESI-MS
m/z: 465 [M+H]⁺.

実施例２３１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イルメチル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（５０％水溶液、１６８ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍL）に溶解した。この溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１１９ｍｇ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムを加えアルカリ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.21-1.41 (m, 4H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.69-1.81 (m, 4H), 1.83-2.07 (m, 3H), 2.24-2.52 (m, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.82-2.98 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（９４ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.38-0.46 (m, 2H), 0.57-0.66 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.49-1.79 (s, 5H), 1.81-1.97 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 1H), 2.60-2.92 (m, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.95-3.22 (m, 4H), 3.38-3.78 (m, 6H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.65 (bs, 1H), 10.79 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 221 [M+2H]²⁺, 442 [M+H]⁺.

実施例２３２
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロブタンカルボニトリル二塩酸塩

（１）（２）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロブタンカルボニトリル
エチル１−シアノシクロブタンカルボキシラート［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２８２４６−８７−９］（１．８ｇ）から実施例２３０−（１）に準じて合成し、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（１．１ｇ）を得た。
この１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（６００ｍｇ）から実施例２３０−（２）（３）に準じて合成し、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 4H), 1.68-1.81 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.07-2.27 (m, 5H), 2.34 (s, 6H), 2.41-2.53 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.87-2.98 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H).
（３）１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロブタンカルボニトリル二塩酸塩
１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロブタンカルボニトリル（９１ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.35-0.47 (m, 2H), 0.56-0.67 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.51-2.20 (s, 11H), 2.40-2.58 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.94-3.14 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.34 (bs, 1H), 10.57 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 451 [M+H]⁺.

実施例２３３
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ニコチノニトリル二塩酸塩

（１）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ニコチノニトリル
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）および２−ホルミルニコチノニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；４０５１７４−９８−３］（７４ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.43 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.22-1.46 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.87-3.00 (m, 4H), 3.818 (s, 2H), 3.822 (s, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32 (dd, J=5.2, 7.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.2Hz, 1H).
（２）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ニコチノニトリル二塩酸塩
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ニコチノニトリル（９３ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.37-0.46 (m, 2H), 0.55-0.67 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 1H), 1.53-2.06 (m, 7H), 2.77 (s, 6H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.11-3.28 (m, 2H), 3.50-3.66 (m, 2H), 4.08 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.71 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 10.57 (bs, 1H), 10.88 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 237 [M+2H]²⁺, 474 [M+H]⁺.

実施例２３４
６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ニコチノニトリル二塩酸塩

（１）６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ニコチノニトリル
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）および６−ホルミルニコチノニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２０６２０１−６４−１］（７４ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.25-1.45 (m, 4H), 1.71-1.85 (m, 4H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.80-2.89 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
（２）６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ニコチノニトリル二塩酸塩
６−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ニコチノニトリル（９０ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.35-0.50 (m, 2H), 0.55-0.70 (m, 2H), 1.27-1.43 (m, 1H), 1.50-2.08 (m, 7H), 2.78 (s, 6H), 2.92-3.15 (m, 4H), 3.32-3.55 (m, 2H), 4.07 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.4Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.65 (bs, 1H), 10.95 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 237 [M+2H]²⁺, 474 [M+H]⁺.

実施例２３５
１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩

（１）１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）および（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）アセトアルデヒド［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；４０８５３０−６５−４］（９７ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.18-1.43 (m, 4H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.65 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.84-2.99 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 4.03 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.10-6.16 (m, 1H), 6.52-6.58 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７８ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.37-0.47 (m, 2H), 0.55-0.67 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.48-2.04 (m, 7H), 2.77 (s, 6H), 2.88-3.06 (m, 4H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.48-3.61 (m, 2H), 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.29-4.39 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.31 (dd, J=6.4, 6.8Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.48 (dd, J=6.8, 8.8Hz, 1H), 7.78 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.73 (bs, 2H).
ESI-MS
m/z: 240 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

実施例２３６
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロペンタ−１−エンカルボニトリル二塩酸塩

（１）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロペンタ−１−エンカルボニトリル
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）および２−ホルミルシクロペンタ−１−エンカルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；２６１１７７−５０−８］（１１３ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.23-1.41 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.48-2.67 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロペンタ−１−エンカルボニトリル二塩酸塩
２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝シクロペンタ−１−エンカルボニトリル（８８ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.37-0.47 (m, 2H), 0.57-0.67 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.53-2.04 (m, 9H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.30-3.56 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.08 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.65 (bs, 1H), 11.19 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺.

実施例２３７
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）および５−ホルミルピリジン−２−カルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；７０４１６−５３−４］（７４ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.32-0.42 (m, 2H), 0.59-0.69 (m, 2H), 1.23-1.45 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル（８１ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.33-0.49 (m, 2H), 0.54-0.69 (m, 2H), 1.27-1.42 (m, 1H), 1.50-2.00 (m, 7H), 2.79 (s, 6H), 2.81-3.06 (m, 4H), 3.22-3.45 (m, 2H), 4.07 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.41 (bs, 1H), 11.41 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 474 [M+H]⁺.

実施例２３８
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝フラン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝フラン−２−カルボニトリル
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）および５−ホルミルフラン−２−カルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；４２０６１−８９−２］（８５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍL）に溶解した。この溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（８９ｍｇ）を加え、室温で１５．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムを加えアルカリ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.59-0.69 (m, 2H), 1.25-1.42 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 4H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.82-2.98 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 6.32 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝フラン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イルメチル｝フラン−２−カルボニトリル（８４ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.35-0.49 (m, 2H), 0.54-0.68 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.48-2.05 (m, 7H), 2.78 (s, 6H), 2.82-3.06 (m, 4H), 3.27-3.46 (m, 2H), 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.04 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.66 (bs, 1H), 11.41 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺

実施例２３９
１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝ピペリジン−２−オン二塩酸塩

（１）１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝ピペリジン−２−オン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１００ｍｇ）および（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）アセトアルデヒド［ＣＡＳＮｏ．３７６５８１−１２−３］（１２７ｍｇ）から実施例２３８−（１）に準じて合成し、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.59-0.69 (m, 2H), 1.18-1.42 (m, 4H), 1.68-1.86 (m, 8H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.49 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.87-3.00 (m, 4H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.48 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H).
（２）１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝ピペリジン−２−オン二塩酸塩
１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝ピペリジン−２−オン（５２ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.37-0.46 (m, 2H), 0.57-0.67 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.45-2.02 (m, 11H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.80-3.07 (m, 4H), 3.11-3.71 (m, 8H), 4.08 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.00 (bs, 1H), 10.18 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 242 [M+2H]²⁺, 483 [M+H]⁺.

実施例２４０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（８０ｍｇ）および３−クロロベンズアルデヒド（６３ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.24-1.43 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.80-2.98 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（７７ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.36-0.46 (m, 2H), 0.54-0.67 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.49-1.81 (m, 5H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.80-3.06 (m, 4H), 3.23-3.36 (m, 2H), 4.07 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.64 (bs, 1H), 11.14 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 241 [M+2H]²⁺, 482 [M+H]⁺.

実施例２４１
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジルオキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温で炭酸カリウム（１２１ｍｇ）および臭化ベンジル（８３μＬ）を順次加えた。この混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.37 (t, J=6.8Hz, 1H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.98-4.21 (m, 2H), 5.05 (d, J=6.8Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ベンジルオキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１８０μＬ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホニル（５０μＬ）を加え、２０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物にジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．２ｍＬ）およびよう化ナトリウム（６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２０６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.08-1.23 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.70-1.83 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.60-2.77 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H).
（３）（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジルオキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−ベンジルオキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２０６ｍｇ）から実施例２２１−（６）（７）に準じて合成し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.24-1.41 (m, 3H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.84-2.98 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21-7.49 (m, 10H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジルオキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジルオキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５５ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.48-1.81 (m, 5H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.78-2.93 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.32-7.50 (m, 6H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 4H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.45 (bs, 1H), 10.88 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 242 [M+2H]²⁺, 484 [M+H]⁺.

実施例２４２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
実施例２４１−（３）で得られたＮ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジルオキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（９０ｍｇ）および２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（５９μＬ）から実施例２２７−（１）に準じて合成し、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.56 (d, J=4.8Hz, 2H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.83-4.00 (m, 4H), 5.00 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−ベンジルオキシ−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５０ｍｇ）およびフマル酸（１３．３ｍｇ）をメタノールに溶解した。溶媒を減圧留去した。残渣を減圧下で乾燥し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.13-1.32 (m, 3H), 1.61-1.74 (m, 4H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.47 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.88-2.99 (m, 4H), 3.70-3.91 (m, 6H), 4.88 (t, J=4.4Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS
m/z: 240 [M+2H]²⁺, 480 [M+H]⁺.

実施例２４３
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェネチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）（２）ｔｅｒｔ-ブチル４−［２−（７−ジメチルアミノメチル−６−フェネチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例２−（６）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ）およびフェネチルブロミド（１５５μＬ）から実施例２４１−（１）（２）に準じて合成し、標記化合物（１５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.07-1.22 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.17 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.30 (t, J=6.8Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H).
（３）（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェネチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ジメチルアミノメチル−６−フェネチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５５ｍｇ）から実施例２２１−（６）（７）に準じて合成し、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.23-1.41 (m, 3H), 1.68-1.81 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.83-2.98 (m, 4H), 3.17 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.30 (t, J=6.8Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 10H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェネチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェネチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（３２ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.47-1.80 (m, 5H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.78-2.92 (m, 2H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.18 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.43 (t, J=6.2Hz, 2H), 7.21-7.49 (m, 8H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.55 (bs, 1H), 10.93 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 249 [M+2H]²⁺, 498 [M+H]⁺.

実施例２４４
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェネチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェネチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
実施例２４３−（３）で得られたＮ，Ｎ−ジメチル［６−フェネチルオキシ−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン（６８ｍｇ）から実施例２２７−（１）に準じて合成し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.22-1.44 (m, 3H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.98-2.13 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.57 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.88-3.05 (m, 4H), 3.17 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.81-4.03 (m, 4H), 4.30 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.00 (t, J=4.4Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェネチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−フェネチルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（３５ｍｇ）から実施例２４２−（２）に準じて合成し、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.12-1.32 (m, 3H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.48 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.87-2.98 (m, 4H), 3.08 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.70-3.91 (m, 4H), 4.34 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.88 (t, J=4.4Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 7.17 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 4H), 7.74 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS
m/z: 247 [M+2H]²⁺, 494 [M+H]⁺.

実施例２４５
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例７９−（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）、ピリジン−３−メタノール（５２μＬ）およびトリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）に溶解した。この溶液に氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１２μＬ）を５分かけて滴下した。反応混合物を、室温で１３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.09 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.08-1.23 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.69-1.85 (m, 4H), 2.60-2.77 (m, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.33 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.61 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H).
（２）（３）（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２３７ｍｇ）から実施例２２１−（５）(６)（７）に準じて合成し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.23-1.42 (m, 3H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.84-3.00 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H), 7.35 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.61 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).
（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン（２８ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.47-2.00 (m, 7H), 2.76 (s, 6H), 2.80-3.07 (m, 4H), 3.20-3.40 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.56 (dd, J=5.2, 7.6Hz, 1H), 7.57-7.68 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.39 (bs, 1H), 10.74 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 243 [M+2H]²⁺, 485 [M+H]⁺.

実施例２４６
５−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩

（１）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（６−シアノピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例７９−（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ）および５−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボニトリル［ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｏ．；５８５５３−４８−３］（１２３ｍｇ）から実施例２４５−（１）に準じて合成し、標記化合物（４２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.10 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.08-1.26 (m, 2H), 1.43-1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.68-1.85 (m, 4H), 2.59-2.78 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（６−シアノピリジン−３−イルメトキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−（６−シアノピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５３２ｍｇ）から実施例２２１−（５）に準じて合成し、標記化合物（２３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.10-1.24 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.69-1.85 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.60-2.77 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
（３）５−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−（６−シアノピリジン−３−イルメトキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温で塩化水素（４Ｍ酢酸エチル溶液、１ｍＬ）を加え、２．５時間撹拌した。上清をデカンテーションにより除いた。残渣にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした。クロロホルムによる抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧留去した。残渣として５−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−２−カルボニトリルの粗生成物（１８０ｍｇ）を得た。
５−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−２−カルボニトリルの粗生成物（８０ｍｇ）およびベンズアルデヒド（２７μＬ）を塩化メチレン（１．９ｍＬ）に溶解した。この溶液に酢酸（１６μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６１ｍｇ）を順次加え、反応混合物を室温で１８．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムを加えアルカリ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.27-1.42 (m, 3H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.84-3.00 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
（４）５−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
５−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル（４７ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.47-1.81 (m, 5H), 1.83-1.98 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.78-2.93 (m, 2H), 2.95-3.07 (m, 2H), 3.21-3.38 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.57-7.69 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.37 (bs, 1H), 10.70 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 255 [M+2H]²⁺, 510 [M+H]⁺.

実施例２４７
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）（２）（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
実施例７９−（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３２０ｍｇ）およびピリジン−４−メタノール（１０７μＬ）から実施例２４５−（１）（２）（３）（４）に準じて合成し、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.37-1.41 (m, 3H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.84-2.99 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.39 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.64 (d, J=6.4Hz, 2H).
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（３９ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.48-2.00 (m, 7H), 2.77-3.07 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 3.18-3.40 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.67 (d, J=5.6Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.66 (d, J=5.6Hz, 2H), 10.35 (bs, 1H), 10.68 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 243 [M+2H]²⁺, 485 [M+H]⁺.

実施例２４８
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
実施例２４５−（３）で得られたＮ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（６０ｍｇ）および２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（３９μＬ）から実施例２２７−（１）に準じて合成し、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.69-1.82 (m, 4H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.57 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.83-4.00 (m, 4H), 5.01 (t, J=4.4Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.35 (dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.61 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンフマル酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（１８ｍｇ）から実施例２４２−（２）に準じて合成し、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 1.10-1.31 (m, 3H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.46 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.86-3.00 (m, 4H), 3.68-3.90 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 4.88 (t, J=4.4Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.45 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.56 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).
ESI-MS
m/z: 241 [M+2H]²⁺, 481 [M+H]⁺.

実施例２４９
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル［６−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン（１００ｍｇ）および５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド［ＣＡＳＮｏ．３１１８１−８８−１］（７０ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.25-1.44 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.82-3.00 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.36 (ddd, J=2.6, 8.4, 8.4Hz, 1H), 7.41 (dd, J=5.0, 8.4Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.6Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（９２ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.36-0.45 (m, 2H), 0.57-0.67 (m, 2H), 1.28-1.40 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 5H), 1.83-1.98 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.91-3.07 (m, 4H), 3.33-3.48 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.85-7.94 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.4Hz, 1H), 10.09 (bs, 1H), 10.27 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 234 [M+2H]²⁺, 467 [M+H]⁺.

実施例２５０
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル［６−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル］メチルアミン（１００ｍｇ）およびテトラヒドロフルフリルブロミド（７９μＬ）から実施例２２７-（１）に準じて合成し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.22-1.53 (m, 5H), 1.68-2.05 (m, 9H), 2.32-2.53 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.88-3.06 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.83-4.08 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（３５ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.37-0.47 (m, 2H), 0.55-0.67 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.45-2.10 (m, 11H), 2.78 (s, 6H), 2.82-3.08 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.25-4.39 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.40 (bs, 1H), 10.64 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 221 [M+2H]²⁺, 442 [M+H]⁺.

実施例２５１
１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝ピロリジン−２−オン二塩酸塩

（１）１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝ピロリジン−２−オン
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５０ｍｇ）および２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル４−トルエンスルホナート［ＣＡＳＮｏ．１３６４５２−７６−１］（４４ｍｇ）から実施例２２７-（１）に準じて合成し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.19-1.42 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.01 (quin, J=8.0Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.37 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.47 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.87-2.99 (m, 4H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.44 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝ピロリジン−２−オン二塩酸塩
１−｛２−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル｝エチル｝ピロリジン−２−オン（２０ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.37-0.45 (m, 2H), 0.57-0.66 (m, 2H), 1.28-1.40 (m, 1H), 1.50-1.78 (m, 5H), 1.82-2.02 (m, 4H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 4.08(d, J=6.8Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.37 (bs, 1H), 10.44 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 235 [M+2H]²⁺, 469 [M+H]⁺.

実施例２５２
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩

（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
製造例３−（３）で得たＮ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（５４ｍｇ）および５−フルオロチオフェン−２−カルバルデヒド［ＣＡＳＮｏ．２９６６９−４９−６］（４０ｍｇ）から実施例２２３−（１）に準じて合成し、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃)
δ(ppm): 0.33-0.41 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.23-1.42 (m, 4H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.38 (bs, 6H), 2.86-2.99 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.89 (bs, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 6.26 (dd, J=2.0, 4.0Hz, 1H), 6.46 (dd, J=3.6, 4.0Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H).
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン（２６ｍｇ）から実施例２２０−（１１）に準じて合成し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ(ppm): 0.35-0.46 (m, 2H), 0.53-0.67 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 1H), 1.55-2.04 (m, 7H), 2.70-3.07 (m, 4H), 2.78 (s, 6H), 3.25-3.47 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.37 (bs, 1H), 10.94 (bs, 1H).
ESI-MS
m/z: 472 [M+H]⁺.

試験例１
アセチルコリンエステラーゼ阻害活性
アセチルコリンエステラーゼ源として、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット大脳ホモジネートの遠心上清を用い、Ｅｌｌｍａｎらの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９６１，７，８８−９５．）に準拠してエステラーゼ活性を測定した。まず、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた検体（１０ｍＭ）を水に溶解して３０μＭとし、３０μＭを最高濃度として公比３で８段階の希釈溶液を作製した。次に、ラット大脳に重量の１８倍量のリン酸緩衝液〔０．１Ｍリン酸緩衝液（０．１ＭＮａ２ＨＰＯ４，０．１ＭＫＨ２ＰＯ４より調整：ｐＨ８．０）ｗｉｔｈ０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００〕を加えてホモジナイズし、３０００ｒｐｍで５分間の遠心分離を行った。上清をリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）で３０倍希釈して９６穴プレートに１６５μＬずつ分注し、希釈検体６μＬを添加して室温で約１０分間プレインキュベートさせた。続いて反応混合物９μＬ〔１０ｍＭ５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）／０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）ｗｉｔｈ０．１５％ＮａＨＣＯ３６μＬ＋９０ｍＭヨウ化アセチルチオコリン／Ｈ_２Ｏ１μＬ＋０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）２μＬ〕を加え、産生したチオコリンがＤＴＮＢの陰イオンと反応して生じる５−チオ−２−ニトロ安息香酸の陰イオン（黄色）の吸光度（４１２ｎｍ）を室温で測定した。反応開始２分後から４分後までの吸光度変化からアセチルコリンエステラーゼ活性を求め、化合物無添加時のアセチルコリンエステラーゼ活性を１００％としたときの試験化合物の阻害率（％）を求め５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。

試験例２
セロトニントランスポーター結合阻害活性
被験物質のセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ：ＳｅｒｏｔｏｎｉｎＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）に対する親和性は、ＳＥＲＴに選択的に結合する［^３Ｈ］Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅとラット大脳皮質膜分画への結合に対する被験物質の阻害実験により求めた。一般にセロトニン再取り込み阻害剤はＳＥＲＴ結合阻害活性を示すことが知られており、被験物質のＳＥＲＴ結合阻害活性の強さが再取り込み阻害活性の強さを示すと考え被験物質のＳＥＲＴに対する親和性を求め活性の強さを推定した（Ｍａｒｃｕｓｓｏｎ，Ｊ．；Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｋ；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，５１（５），１４７７．の方法に準拠）。
ラット大脳皮質を氷冷した０．３２ＭのＳｕｃｒｏｓｅ中でホモジナイズした。懸濁液を１，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた上澄み液をさらに２０，０００×ｇで２０分間遠心した。得られた沈査を５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１２０ｍＭＮａＣｌａｎｄ５ｍＭＫＣｌ（以下緩衝液Ａとする）に懸濁し、２０，０００×ｇで２０分間遠心した。同様の操作をさらにもう一回繰り返した。最終的に得られた沈査はラット大脳皮質湿重量のおよそ１００倍の緩衝液Ａで懸濁して膜分画とし、用時まで−８０℃で保存した。
インキュベーション用の混和物（０．５ｍＬ）は、ＤＭＳＯ（ＤｉｍｅｔｈｙｌＳｕｌｆｏｘｉｄｅ）に溶解させた所望の濃度の被験物質（コントロールはＤＭＳＯのみ）をさらに精製水で５００倍に希釈した溶液（２５μＬ）とリガンドとして［^３Ｈ］Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ（最終濃度：０．０５ｎＭ）溶液（２５μＬ）と上記通りに調整した膜分画（４５０μＬ）を含有した。膜分画の添加により反応を開始し、室温で９０分間インキュベートした。インキュベーション後、混和物はＣｅｌｌＨａｒｖｅｓｔｅｒを用いてＧＦ／Ｂｆｉｌｔｅｒを通して吸引ろ過した。フィルターを５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄した後、液体シンチレーションカウンターを用いてＳＥＲＴに結合した［^３Ｈ］Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅの放射活性を測定した。非特異結合は１もしくは１０μＭのＦｌｕｏｘｅｔｉｎｅ存在下で検出される結合とした。

上記試験例１及び２の結果を表１に示す。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取込阻害作用とを併せ持つため、認知症、認知障害、うつ病またはうつ症状を伴う疾患に有用である。特にアルツハイマー病の治療薬として有用な医薬となり得る。

Claims

下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。

｛ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか１つは、式−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なって、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示すか、または結合する窒素原子と一緒になって、４もしくは５員の環状基を形成する。）で表される基である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の残りの２つは、同一または異なって式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０または１であり、Ｒ２１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ２−６アルケニル基、（４）Ｃ２−６アルキニル基、（５）２つのＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、（６）Ｃ３−７シクロアルキル基、（７）Ｃ４−７シクロアルケニル基、（８）１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−イル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基、（９）３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、（１０）Ｃ６−１０アリール基、（１１）フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基または（１２）式−（ＣＨ_２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ_２）ｑ−Ｒ２２（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す。Ｒ２２は、下記Ａ１群から選ばれるいずれかの置換基を表し、該置換基は、Ｂ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。ｐ及びｑは、同一または異なって、０ないし２である。但し、Ｘが−Ｏ−基または−ＮＨＣＯ−基であり、かつｎが１の場合には、ｐは２である。）で表される基を表し、（２）ないし（１１）のＲ２１は、Ａ１群及びＡ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよく、該Ａ１群から選ばれる場合には、該置換基はＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。］で表される基を表し、当該残りの２つが、Ｒ２及びＲ３である場合には、Ｒ２及びＲ３は、結合する炭素原子とともに互いに結合してベンゼン環を形成することができる。
Ｒ４は、（１）Ｃ１−６アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基、（３）Ｃ２−６アルキニル基、（４）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基及びオキサゾリル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基または（５）Ｃ６−１０アリール基である。Ｒ４が（１）Ｃ１−６アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基または（３）Ｃ２−６アルキニル基である場合には、Ｔ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよく、該置換基がホルミル基及び水酸基以外の場合には、該置換基はＵ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基でさらに置換されていてもよい。｝
（Ａ１群）
＜（１）Ｃ３−７シクロアルキル基、（２）Ｃ６−１０アリール基、（３）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチエニル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基、（４）１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、（５）テトラヒドロフリル基、（６）Ｃ３−７シクロアルケニル基＞
（Ａ２群）
＜（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）Ｃ１−６アルコキシ基＞
（Ｂ１群）
＜（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ１−６アルコキシメチル基、（５）１つの水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、（６）Ｃ１−６アルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキル基、（８）１つのＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基＞
（Ｔ１群）
＜（１）Ｃ３−７シクロアルキル基、（２）１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキサニル基、１，４−ジオキサニル基、テトラヒドロフリル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、２−オキソピロリジニル基及び２−オキソピペリジル基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基、（３）Ｃ４−７シクロアルケニル基、（４）１，２−ジヒドロ−２−オキソピラジニル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリミジニル基よりなる群から選ばれるへテロシクロアルケニル基、（５）Ｃ６−１０アリール基、（６）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基及びインドリル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基、（７）ホルミル基、（８）水酸基、（９）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル基＞
（Ｕ１群）
＜（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ１−６アルキル基、（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、（６）Ｃ１−６アルコキシメチル基、（７）１つの水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、（８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（９）Ｃ１−６アルコキシ基、（１０）メチレンジオキシ基、（１１）ピリジル基、（１２）Ｃ６−１０アリール基、（１３）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、（１４）Ｃ２−６アルキニル基、（１５）Ｃ２−６アルケニル基、（１６）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１７）１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基＞
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか一つが、式−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、ｍは、１であり、Ｒ１１及びＲ１２は、請求項１記載の定義と同意義を示す。］で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ１が、式−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、ｍは、１であり、Ｒ１１及びＲ１２は、請求項１記載の定義と同意義を示す。］で表される基であり、Ｒ２及びＲ３が、同一または異なって、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、Ｒ２１及びｎは、請求項１記載の定義と同意義を示す。］で表される基であるか、または、Ｒ２及びＲ３が、結合する炭素原子とともに互いに結合してベンゼン環を形成する、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩。
Ｒ１が、式−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、ｍは、１であり、Ｒ１１及びＲ１２は、請求項１記載の定義と同意義を示す。］で表される基であり、Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、Ｒ２１及びｎは、請求項１記載の定義と同意義を示す。］で表される基であり、Ｒ３が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ１が、式−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、ｍは、１であり、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なって、（１）水素原子、（２）メチル基または（３）エチル基を表す。］で表される基である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、（１）Ｃ１−６アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基または（３）Ｃ２−６アルキニル基を表し、Ｒ２１は、請求項１に記載のＡ１群及びＡ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよく、該Ａ１群から選ばれる場合には、該置換基は、請求項１記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒ２１は、請求項１に記載のＡ１群及びＡ２群から選ばれる１つないし３つの置換基で置換されていてもよく、該Ａ１群から選ばれる場合には、該置換基は、請求項１記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、式−（ＣＨ_２）ｔ−Ｒ２３（ここにおいて、ｔは、1ないし２であり、Ｒ２３は、（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチエニル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基、（３）Ｃ３−７シクロアルキル基または（４）Ｃ３−７シクロアルケニル基を表し、Ｒ２３は、請求項１記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、式−（ＣＨ_２）ｔ−Ｒ２３（ここにおいて、ｔは、１または２であり、Ｒ２３は、（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチエニル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基または（３）Ｃ３−７シクロアルキル基を表し、Ｒ２３は、請求項１記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、式−（ＣＨ_２）ｔ−Ｒ２３（ここにおいて、ｔは、１または２であり、Ｒ２３は、（１）フェニル基、（２）ピリジル基、（３）フリル基、（４）チエニル基、（５）シクロプロピル基または（６）シクロヘキシル基を表し、Ｒ２３は、請求項１記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、式−（ＣＨ_２）ｔ−Ｒ２３（ここにおいて、ｔは、１または２であり、Ｒ２３は、（１）フェニル基または（２）シクロプロピル基を表し、Ｒ２３は、請求項１記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０であり、Ｒ２１は、１つないし３つのシアノ基もしくは／及びハロゲン原子で置換されていてもよい、（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基、（３）１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−イル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基または（４）３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基を表す。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０であり、Ｒ２１は、１つないし３つのシアノ基もしくは／及びハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表す。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０であり、Ｒ２１は、１つないし３つのシアノ基もしくは／及びハロゲン原子で置換されていてもよい、（１）ピリジル基、（２）チエニル基または（３）フリル基を表す。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０であり、Ｒ２１は、（１）モルホリノ基または（２）ピペリジノ基を表す。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ４が、下記Ｔ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されており、該Ｔ２群から選ばれる置換基は、下記Ｕ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい、（１）Ｃ１−６アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基または（３）Ｃ２−６アルキニル基を表す、請求項４、請求項５、請求項６または請求項１２に記載の化合物またはその塩。
（Ｔ２群）
＜（１）Ｃ３−７シクロアルキル基、（２）１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキサニル基、１，４−ジオキサニル基、テトラヒドロフリル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、２−オキソピロリジニル基及び２−オキソピペリジル基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基、（３）Ｃ４−７シクロアルケニル基、（４）１，２−ジヒドロ−２−オキソピラジニル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリミジニル基よりなる群から選ばれるへテロシクロアルケニル基、（５）Ｃ６−１０アリール基、（６）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基及びインドリル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基、（７）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル基＞
（Ｕ２群）
＜（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ１−６アルキル基、（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、（６）Ｃ１−６アルコキシメチル基、（７）１つの水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、（８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（９）Ｃ１−６アルコキシ基、（１０）メチレンジオキシ基、（１１）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、（１２）Ｃ２−６アルキニル基、（１３）Ｃ２−６アルケニル基、（１４）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１５）１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基＞
Ｒ４が、請求項１６記載のＴ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されており、該Ｔ２群から選ばれる置換基は、請求項１６記載のＵ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す、請求項４、請求項５、請求項６または請求項１２に記載の化合物またはその塩。
Ｒ４が、式−（ＣＨ_２）ｕ−Ｒ４１［式中、ｕは、１ないし３であり、Ｒ４１は、請求項１６記載のＴ２群から選ばれる置換基であり、該Ｔ２群から選ばれる置換基は、請求項１６記載のＵ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。］で表される基である、請求項４、請求項５、請求項６または請求項１２に記載の化合物またはその塩。
Ｒ４が、式−（ＣＨ_２）ｕ−Ｒ４１［式中、ｕは、１であり、Ｒ４１は、請求項１６記載のＴ２群から選ばれる置換基であり、該Ｔ２群から選ばれる置換基は、請求項１６記載のＵ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。］で表される基である、請求項４、請求項５、請求項６または請求項１２に記載の化合物またはその塩。
Ｒ４が、式−（ＣＨ_２）ｕ−Ｒ４１［式中、ｕは、１であり、Ｒ４１は、請求項１６記載のＵ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい、（１）シクロペンチル基、（２）１，３−ジオキソラニル基、（３）フェニル基、（４）ピリジル基または（５）チエニル基を表す。］で表される基である、請求項４、請求項５、請求項６または請求項１２に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、１であり、Ｒ２１は、式−（ＣＨ_２）ｔ−Ｒ２３（ここにおいて、ｔは、１または２であり、Ｒ２３は、（１）フェニル基または（２）シクロプロピル基を表し、Ｒ２３は、請求項１記載のＢ１群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。］で表される基であり、
Ｒ４が、式−（ＣＨ_２）ｕ−Ｒ４１［式中、ｕは、１であり、Ｒ４１は、請求項１６記載のＵ２群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい、（１）シクロペンチル基、（２）１，３−ジオキソラニル基、（３）フェニル基、（４）ピリジル基または（５）チエニル基を表す。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ２が、式−（Ｏ）ｎ−Ｒ２１［式中、ｎは、０であり、Ｒ２１は、１つないし３つのシアノ基もしくは／及びハロゲン原子で置換されていてもよい、（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基なる群から選ばれるへテロアリール基、（３）１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−イル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基または（４）３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基を表す。］で表される基であり、
Ｒ４が、式−（ＣＨ_２）ｕ−Ｒ４１［式中、ｕは、１であり、Ｒ４１は、下記Ｕ３群から選ばれる同一または異なった１つないし３つの置換基で置換されていてもよい、（１）シクロペンチル基、（２）１，３−ジオキソラニル基、（３）フェニル基、（４）ピリジル基または（５）チエニル基を表す。］で表される基である、請求項４または請求項５に記載の化合物またはその塩。
（Ｕ３群）
＜（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）１つの水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基＞
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル｝メチルアミン、（２）５−｛４−｛２−［７−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−シクロプロピルメトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル｝メチルアミン、（５）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（６）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル、（７）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル、（８）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（９）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１０）｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノール、（１１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（１２）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１３）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（１５）５−｛４−｛２−［９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１６）５−｛４−｛２−［９−（Ｎ−メチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１７）Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン及び（１８）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンよりなる群から選ばれる化合物またはその塩。
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（２）４−｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル、（３）４−｛７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシメチル｝ベンゾニトリル、（４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−６−フェニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（５）５−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（６）｛１−｛４−｛２−［６−シクロプロピルメトキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝シクロペンチル｝メタノール、（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛６−シクロプロピルメトキシ−３−｛２−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（８）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−ピペリジノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（９）５−｛４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−モルホリノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１０）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン、（１１）５−｛４−｛２−［９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１２）５−｛４−｛２−［９−（Ｎ−メチルアミノメチル）ナフト［２，３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペリジノメチル｝チオフェン−２−カルボニトリル、（１３）Ｎ−メチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミン及び（１４）Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−｛２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル｝メチルアミンよりなる群から選ばれる化合物またはその塩。
請求項１ないし請求項２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、認知症または認知障害の治療薬。
請求項１ないし請求項２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、うつ病もしくはうつ症状を伴う疾患、不安、注意欠陥多動性障害または摂食障害の治療薬。
認知症または認知障害が、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭部外傷もしくはダウン症候群に随伴する認知障害またはアルツハイマー病、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害もしくは前頭側頭型痴呆である、請求項２５記載の治療薬。
認知症または認知障害が、アルツハイマー病もしくは脳血管性認知症である、請求項２５記載の治療薬。
請求項１ないし請求項２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、医薬組成物。