JP6374320B2 - フェニル−グアニジン誘導体 - Google Patents
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Description
の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物
(式中、
R1及びR1’は独立に、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、F、Cl、Br、I、−CN、OH、NH2、−OCH3及びNO2からなる群から選択され;但し、R1及びR1’の少なくとも一つはH以外であり;
Aは直鎖もしくは分枝(C1〜C6)アルキル又は1〜2個の環を有する既知の炭素環もしくは複素環系の一つから選択される基であり、環系を形成する環の各々は、
5〜7員を有し、各員は独立に、C、N、O、S、CH、CH2、NHから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり;
AはH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖もしくは分枝(C1〜C6)アルキル、ハロ−(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OR2、−COR2、−COOR2、−OC(O)R2、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−R5NHR6、−SR2、−SO−R2、−SO2−R2及び−SO2NR3R4からなる群から選択される一又は複数の基で置換されており;
各R2は独立に、H又は直鎖もしくは分枝(C1〜C4)アルキルを表し、
各R3は独立に、H又は直鎖もしくは分枝(C1〜C4)アルキルを表し、
各R4は独立に、H、直鎖もしくは分枝(C1〜C6)アルキル、フェニル、ピリジン又はキノリンを表し;フェニル、ピリジン及びキノリン環系は、H、直鎖もしくは分枝(C1〜C4)アルキル、及びNH2から選択される一又は複数の基で置換されており;
R5及びR6は独立に、H、直鎖もしくは分枝(C1〜C4)アルキルから選択される)
に関する。
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物
(式中、
Aは1〜2個の環を有する既知の炭素環又は複素環系の一つの基であり、
環系を形成する環の各々は、
5〜7員を有し、各員は独立に、C、N、O、S、CH、CH2、NHから選択され;
飽和、部分不飽和又は芳香族であり;
AはH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CF3、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−SH2、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH2(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されており;
但し、化合物はN−(4−メチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−2−イル)−N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)グアニジン、N−[4,6−ビス(メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン又はN−[(4−メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン以外である)
を提供する。
(式中、Aは
から選択される環系であり、Aは上に定義する通り置換されている)
もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物に関し、波線は環と隣接窒素の結合の点を意味する。より好ましくは、Aはピリジン、ピリミジン及びフェニル基から選択され;Aは上に定義する通り置換されている、もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物である。
(式中、Aは
から選択される環系であり、Aは一又は複数の基で上に定義する通り置換されている)
もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物に関し、波線は環と隣接窒素の結合の点を意味する。より好ましい実施態様では、本発明は、Rho GTPアーゼ細胞タンパク質、特にRac1細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Iの化合物(式中、R1及びR1’は上に定義する通りであり;Aは
から選択される環系であり、Aは一又は複数の基で上に定義する通り置換されている)
もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物に関し、波線は環と隣接窒素の結合の点を意味する。
各R2は独立に、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル又はt−ブチルを表し;
各R3は独立に、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル又はt−ブチルを表し;
各R4は独立に、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、フェニル、ピリジン又はキノリンを表し;
フェニル、ピリジン及びキノリン環系は、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル及びNH2から選択される一又は複数の基で置換されており;
R5及びR6は独立に、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル又はt−ブチルから選択される)
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物に関する。
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物に関する。
(式中、R1及びR1’は独立に、H、CF3、NH2、メチル、エチル、F、Cl、Br、I及びOHから選択される;但し、R1がHである場合、R1’はHと異なり、逆もまた同様であり;
Aは上記実施態様の何れかに定義する通りである)
の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物がRho GTPアーゼ細胞タンパク質、特にRac1細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するために特に好ましい。
(式中、
R1及びR1’は独立に、H、CF3、NH2、メチル、エチル、F、Cl、Br、I及びOHから選択される;但し、R1がHである場合、R1’はHと異なり、逆もまた同様であり;
Aは1〜2個の環を有する既知の複素環系の一つの基であり、
環系を形成する環の各々は、
5〜7員を有し、各員は独立に、C、N、O、S、CH、CH2、NHから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり;
AはH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CF3、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−SH2、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH2(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている)
もしくはその塩もしくは溶媒和物、又はその立体異性型又はこれらの混合物を提供する。
(式中、R1及びR1’は独立に、H、CF3、NH2、メチル及びエチルから選択される;但し、R1がHである場合、R1’はHと異なり、逆もまた同様であり;
Aはピリミジン、ピリジン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール及びピロール基からなる群から選択され、Aがピリミジン基である化合物が特に好ましく;
AはH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CF3、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−SH2、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH2(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている)
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物を提供する。
(式中、R1及びR1’は独立に、H、CF3、NH2、メチル及びエチルから選択される;但し、R1及びR1’の少なくとも一つはHと異なり;
AはH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CF3、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−SH2、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH2(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されているフェニル基である)
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物を提供する。
(式中、R1及びR1’は独立に、H、CF3、NH2、メチル及びエチルから選択される;但し、R1及びR1’の少なくとも一つはHと異なり;
AはH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、−CF3、−CH2CF3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−SH2、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH2(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル又はn−ペンチルから選択される、直鎖又は分枝(C1〜C6)アルキルであり;
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物を提供する。
N−ピリミジン−2−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(1);
N−(4−エチル−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(2);
N−(4−メチル−6−プロピルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(3);
N−(4−イソプロピル−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(4);
N−(4−ブチル−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(5);
N−(4−tert−ブチル−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(6);
N−(4,6−ジアミノピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(7);
N−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(8);
N−(4,6−ジフルオロピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(9);
N−[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(10);
N−(4−シアノ−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(11);
N−(5−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(12);
N−(4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(13);
N−(4−フルオロ−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(14);
N−(4−フルオロピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(15);
N−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(16);
N−[4,6−ビス(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(17);
N−(4,6−ジシアノピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(18);
N−ピリジン−2−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(19);
N−ピリジン−3−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(20);
N−ピリジン−4−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(21);
N−ピリミジン−4−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(22);
N−ピリミジン−5−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(23);
N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(24);
N−(3,5−ジメチルフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(25);
N−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(26);
N−フェニル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(27);
2−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(28);
2−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]− N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(29);
2−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]− N,N−ジプロピルベンゼンスルホンアミド(30);
2−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]− N,N−ジブチルベンゼンスルホンアミド(31);
3−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]− N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(32);
3−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]− N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(33);
3−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]− N,N−ジプロピルベンゼンスルホンアミド(34);
3−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]− N,N−ジブチルベンゼンスルホンアミド(35);
4−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]− N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(36);
4−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]− N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(37);
4−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]− N,N−ジプロピルベンゼンスルホンアミド(38);
4−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジブチルベンゼンスルホンアミド(39);
N−(2−ニトロフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(40);
N−(3−ニトロフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(41);
N−(4−ニトロフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(42);
N−2−チエニル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(43);
N−3−チエニル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(44);
N−1H−ピロール−2−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(45);
N−1H−ピロール−3−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(46);
N−2−フリル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(47);
N−3−フリル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(48);
N−1,3−オキサゾール−2−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(49);
N−1,3−チアゾール−2−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(50);
N−1H−イミダゾール−2−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(51);
N−イソキサゾール−5−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(52);
N−1H−ベンズイミダゾール−2−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(53);
N−(3,4−ジメチルイソキサゾール−5−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(54);
N−(2−アミノフェニル)−N’−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)グアニジン(55);
N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−N’−(3−エチルフェニル)グアニジン(56);
1−(4−(4−アミノ−2−メチルキノリン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)グアニジン(57);
N−(4−アミノ−2−メチルキノリン−7−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(58);
N−キノリン−7−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(59);
N−メチル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(60);
N−エチル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(61);
N−プロピル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(62);
N−ブチル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(63);
N−(2−メチルフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(64);及び
N−[4,6−ビス(メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(65)
から選択される式Iの化合物に関する。
i)好ましくはゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、デシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ビノレルビン、イリノテカン、ドキソルビシン、ダカルバジン、リツキシマブ又はこれらの誘導体から選択される一又は複数の抗癌剤;
ii)放射線療法;
iii)従来の外科手術;
iv)又はこれらの組み合わせ
とを被験体に同時に、連続的に又は別々に投与するステップを含む化合物も提供する。
i)好ましくはゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、デシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ビノレルビン、イリノテカン、ドキソルビシン、ダカルバジン、リツキシマブ又はこれらの誘導体から選択される一又は複数の抗癌剤;
ii)放射線療法;
iii)従来の外科手術;
iv)又はこれらの組み合わせ
とをRac1細胞タンパク質により媒介される状態を患うヒト又は動物の身体に同時に、連続的に又は別々に投与するステップを含む、Rac1細胞タンパク質により媒介される状態を治療する方法も提供する。
i)好ましくはゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、デシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ビノレルビン、イリノテカン、ドキソルビシン、ダカルバジン、リツキシマブ又はこれらの誘導体から選択される一又は複数の抗癌剤;
ii)放射線療法;
iii)従来の外科手術;
iv)又はこれらの組み合わせ
とを含む併用調製物の使用を提供する。
i)好ましくはゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、デシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ビノレルビン、イリノテカン、ドキソルビシン、ダカルバジン、リツキシマブ又はこれらの誘導体から選択される一又は複数の抗癌剤;
ii)放射線療法;
iii)従来の外科手術;
iv)又はこれらの組み合わせ
との使用を含む併用療法へのRac1細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Iの化合物を提供する。
環系を形成する環の各々は、
5〜7員を有し、各員は独立に、C、N、O、S、CH、CH2、NHから選択され;
飽和、部分不飽和又は芳香族であり;
AはH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CF3、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−SH2、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH2(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている)の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物に関し;
但し、化合物はN−(4−メチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−2−イル)−N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)グアニジン、N−[4,6−ビス(メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン又はN−[(4−メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン以外である。
AはH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CF3、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−SH2、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH2(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている)の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物を提供し;
但し、化合物はN−(4−メチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−2−イル)−N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)グアニジン、N−[4,6−ビス(メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン又はN−[(4−メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン以外である。
但し、化合物はN−(4−メチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−2−イル)−N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)グアニジン、N−[4,6−ビス(メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン又はN−[(4−メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン以外である。
表題化合物を以下の方法に従って得た:
3,5−ジメチルアニリン溶液(126mg、0.80mmol)及びN−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)シアナミド(149mg、0.80mmol)の無水エタノール(2.5mL)中等モル量化合物クロル水和物(chlorhydrate)を16時間撹拌しながら加熱還流した。NaOH水溶液(0.5M、2.2mL)をpH9になるまで添加した。混合物をジクロロメタン(3×3mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて表題化合物225mg(収率92%)を得た。粗生成物を、0.01%のトリエチルアミンの存在下でヘキサン:酢酸エチル勾配(1:4〜0:10)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物(25)138mg(56%)を白色固体、融点127℃として得た。
1H RMN(400MHz,CDCl3)δ7,63(d,J=6,5Hz,1H),7,44(m,1H),7,08(m,2H),6,84(s,2H),6,77(s,1H),4,27(sa,2H),2,28(s,6H).13C RMN(100MHz,CDCl3)δ149.43,147.59,139.12,132.79,126.90(q,J=5Hz),125.97,125.31,124.39(q,J=272Hz),123.79(q,J=29Hz),122.12,120.36,21.28.IR(cm−1),3476,3372,1648,1560,1316.MS(m/z,relative intensity)307(M+,23),238(M+−CF3,6),121(100).Anal.Calcd.for C16H16F3N3:%C,62.35;%H,5.07;%N,13.24.Found:%C,62.53;%H,5.25;%N,13.67.
収率66%。白色固体、融点=108〜109℃。1H RMN(400MHz,CDCl3)δ7,62(d,J=6,5Hz,1H),7,44(m,1H),7,30−7,21(m,4H),7,08(m,2H),4,92(sa,2H).13C RMN(100MHz,CDCl3)δ149.12,147.04,139.40,132.86,129.42,126.94(q,J=5Hz),125.18,124.34(q,J=272Hz),124.23,123.79(q,J=29Hz),122.55,122.37.IR(cm−1),3379,1647,1549,1318.MS(m/z,relative intensity)279(M+,26),210(M+−CF3,7),93(100).Anal.Calcd.for C14H12F3N3.0.25H2O:%C,59.26;%H,4.44;%N,14.81.Found:%C,59.68;%H,4.14;%N,14.42
収率:60%。黄色固体。1H RMN(400MHz,CDCl3)δ8,16(s,1H),7,87(d,J=7,9Hz,1H),7,70(m,1H),7,66(d,J=7.6Hz,1H),7,50(t,J=7.7Hz,1H),7,45(t,J=7.9Hz,1H),7,21−7,14(m,2H),4,18(sa,2H).13C RMN(100MHz,CD3OD CDCl3)δ148.48,148.29,146.28,142.09,132.35,128.96,126.28(q,J=5Hz),125.25,124.45,123.98(q,J=272Hz),123.15(q,J=29Hz),122.02,115.98,113.96.IR(cm−1)3437,3336,1656,1520,1318,1105.MS(m/z,relative intensity)324(M+,75),255(M+−CF3,48),138(100)
収率:87%。白色固体、融点=129℃。1H RMN(400MHz,CDCl3)δ7,84(d,J=7,9Hz,0,5H),7,62(d,J=7,8Hz,1H),7,58(d,J=7,9Hz,0,5H),7,48(m,1.5H),7,33(d,J=7.6Hz,1H),7,23−7,10(m,3.5H),4,34(sa,2H),2,29(s,3H).13C RMN(100MHz,CD3OD−CDCl3)δ158.08,151.61,146.84,137.71,136.55,134.10,133.18,132.83,131.26,127.12,127.06(q,J=5Hz),126.44,126.32,124.61(q,J=29Hz),124.60(q,J=272Hz),124.31,123.06,17.52.IR(cm−1),3438,3409,1645,1592,1316.MS(m/z,relative intensity)293(M+,35 ),224(M+−CF3,6),107(100).
*2つの配座異性体のシグナルを列挙する。
シアノグアニジン(10g、0.12mol)、アセチルアセトン(17.2mL、0.17mol)を、水(74mL)中2M NaOH(5.7mL)で処理した。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、撹拌下で2時間0℃に冷却した。結晶化固体を回収し、50℃で乾燥させてピンク色固体14.2gを得た。この粗固体をエタノールから再結晶してN−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)シアナミド10.2g(収率58%)を白色固体として得た:融点230〜231℃、(文献1。230〜231℃)、1H RMN(400MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H),4.36(bs,1H),3.26(s,6H)、この中間体を等モル量の2−(トリフルオロメチル)アニリン塩酸塩(13.6g、69.12mmol)と、混合物をエタノール(150ml)中で20時間還流させることにより反応させた。混合物を室温に到達させ、0.5M NaOH水溶液(45mL)を添加してpHを12〜13に調整した。得られた固体を回収し、エタノール:水(1:1)から再結晶して純粋な65 5.4gを白色結晶固体として得た:
融点=161〜162℃(文献1。149〜151℃)1H RMN(400MHz,CDCl3)δ7,63(d,J=7,6Hz,1H),7,45(t,J=7,6Hz,1H),7,08(m,2H),6,57(s,1H),2,35(s,6H).13C RMN(100MHz,CDCl3)δ149.43,147.59,139.12,132.79,126.90(q,J=5Hz),125.97,125.31,124.39(q,J=272Hz),123.79(q,J=29Hz),122.12,120.36,21.28.IR(cm−1):3443,3213,1662.HRMS(ESI)calcd for C14H15F3N5(MH+):310.1274,found:310.1265.Anal.Calcd.for C14H14F3N5.0.2H2O:%C,53.74;%H,4.64;%N,22.38.Found:%C,54.03;%H,4.57;%N,21.98.
この化合物を、2,4−ペンタンジオンの代わりに1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオンを使用して、化合物(65)について記載の手順に従って調製した(Chin.J.Chem.2008、1481)。1H RMN(400MHz,CDCl3)δ7,67(d,J=6,5Hz,1H),7,51(t,J=7.7Hz,1H),7,19(m,2H),6,96(s,1H),2,43(s,3H).13C RMN(100MHz,CDCl3)δ171.23,60.05,155.21,150.63,146.03,132.79,126.97(q,J=5Hz),125.52,123.96(q,J=272Hz),123.21(m),120.30(q,J=275Hz),108.48,24.30.IR(cm−1)3492,3311,1668,1557,1316.MS(m/z,relative intensity)363(M+,91),362(M+−H,100),294(M+−CF3,92).Elemental Anal.Calcd.for C14H11F6N5:%C,46.29,%H,3.05,%N,19.27.Found:%C,46.32,%H,3.04,%N,18.98.
細胞を、前もって加熱して不活性化した5%ウシ胎児血清(FBS)、2mMグルタミン及び80mg/mlゲンタマイシンを補足した対応する培地を用いて単層培養に維持した。
このアッセイは、細胞内活性Rac1レベル(Rac−GTP)に対する本発明の化合物の阻害力の決定にある。Rac−GTPレベルを決定するために、「プルダウン」アッセイを使用した。このアッセイは、Rac−GTPとRac−GTPの直接作動因子であるPAK1タンパク質のp21ドメインの立体配座結合に基づく(Wanf H.ら;J.Biol.Che.2002、277:4541〜4550)。
細胞運動性は、浸潤及び腫瘍転移の重要な過程であり、これはRho−GTPアーゼファミリー、特にRacにより密接に調節される。このアッセイは、LN229ヒト神経膠芽腫細胞に対する化合物(65)の移動抑制効果の決定にある。
細胞周期に対する化合物(65)の効果を、フローサイトメトリーにより試験した。Rac1 GTPアーゼが、G1期からS期に進行するために必要なサイクリンD1などの分子の転写と関連することが知られている。Rac1の阻害により、G0〜G1期での細胞停止が誘導される。
化合物(65)、(25)、(27)、(41)及び(64)の抗増殖効果をLN229ヒト神経膠芽腫細胞に対して試験した(図8参照)。
8〜10週齢及び平均体重20gのUNLP(ブエノスアイレス、アルゼンチン)製の特定病原体除去雌BALB/c近交系マウスを使用した。これらを標準的条件下、プラスチックケージに収容し、自由にげっ歯動物の固形飼料及び水を入手できるようにした。実験の0指定日に、F3II乳癌細胞を、2×105個生細胞/0.3mlDMEM/マウスの濃度で無麻酔マウスの横尾静脈に注射した。21日に、この動物を頸椎脱臼により屠殺し、死体解剖した。肺転移の存在を調べるため、肺を取り出し、Bouin固定液に固定し、表面小結節の数を解剖顕微鏡下で決定した。
Claims (12)
- Rho−GTPアーゼ細胞タンパク質により媒介される状態の治療のための、式(I)
(式中、
R1及びR1’は独立に、H及びCF3からなる群から選択され;但し、R1及びR1’の少なくとも一つはH以外であり;
Aは
から選択される基であり、波線が環と隣接窒素の結合の点を意味し;
AはH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖もしくは分枝(C1〜C6)アルキル、ハロ−(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OR2、−COR2、−COOR2、−OC(O)R2、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−SR2、−SO−R2、−SO2−R2及び−SO2NR3R4からなる群から選択される一又は複数の基で置換されており;
各R2は独立に、H又は直鎖もしくは分枝(C1〜C4)アルキルを表し、
各R3は独立に、H又は直鎖もしくは分枝(C1〜C4)アルキルを表し、
各R4は独立に、H、直鎖もしくは分枝(C1〜C6)アルキル、フェニル、ピリジン又はキノリンを表し;フェニル、ピリジン及びキノリン環系は、H、直鎖もしくは分枝(C1〜C4)アルキル、及びNH2から選択される一又は複数の基で置換されており;
Rho−GTPアーゼ細胞タンパク質がRac1であり、疾患が、胃腸又は結腸直腸管、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、前立腺、子宮内膜、卵巣、精巣の前癌状態;異形成;化生;癌、メラノーマ、異形成口腔粘膜、浸潤性口腔癌、小細胞及び非小細胞肺癌、ホルモン依存性乳癌、ホルモン非依存性乳癌、移行扁平上皮細胞癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫を含む神経悪性腫瘍、骨肉種、軟部肉腫、血管腫、内分泌腫瘍、白血病、リンパ腫及び他の骨髄増殖性及びリンパ増殖性疾患を含む血液系新形成、上皮内癌、過形成病変、腺腫、線維腫、組織球増殖症、慢性炎症性増殖性疾患、血管増殖性疾患及びウイルス誘発増殖性疾患、ケラチノサイト及び/又はT細胞の過剰増殖を特徴とする皮膚疾患からなる群から選択される増殖性疾患である)の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物を含む医薬。 - Aの前記環系がH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CF3、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている、請求項1又は2に記載の医薬。
- Aの前記環系がH、ニトロ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている、請求項1〜3の何れかに記載の医薬。
- Aが
から選択される環系の基であり;
AがH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CF3、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換され、
R1がCF3であり、R1’がHである、請求項1〜4の何れかに記載の医薬。 - AがH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CF3、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されているフェニル基であり、R1がCF3であり、R1’がHである、請求項1〜4の何れかに記載の医薬。
- 化合物が、
N−ピリミジン−2−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(1);
N−(4−エチル−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(2);
N−(4−メチル−6−プロピルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(3);
N−(4−イソプロピル−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(4);
N−(4−ブチル−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(5);
N−(4−tert−ブチル−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(6);
N−(4,6−ジアミノピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(7);
N−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(8);
N−(4,6−ジフルオロピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(9);
N−[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(10);
N−(4−シアノ−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(11);
N−(5−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(12);
N−(4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(13);
N−(4−フルオロ−6−メチルピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(14);
N−(4−フルオロピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(15);
N−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(16);
N−[4,6−ビス(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(17);
N−(4,6−ジシアノピリミジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(18);
N−ピリジン−2−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(19);
N−ピリジン−3−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(20);
N−ピリジン−4−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(21);
N−ピリミジン−4−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(22);
N−ピリミジン−5−イル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(23);
N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(24);
N−(3,5−ジメチルフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(25);
N−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(26);
N−フェニル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(27);
2−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(28);
2−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(29);
2−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジプロピルベンゼンスルホンアミド(30);
2−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジブチルベンゼンスルホンアミド(31);
3−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(32);
3−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(33);
3−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジプロピルベンゼンスルホンアミド(34);
3−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジブチルベンゼンスルホンアミド(35);
4−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(36);
4−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(37);
4−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジプロピルベンゼンスルホンアミド(38);
4−[(イミノ{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)アミノ]−N,N−ジブチルベンゼンスルホンアミド(39);
N−(2−ニトロフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(40);
N−(3−ニトロフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(41);
N−(4−ニトロフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(42);
1−(4−(4−アミノ−2−メチルキノリン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)グアニジン(57);
N−(2−メチルフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(64);及び
N−[4,6−ビス(メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(65)
から選択される、請求項1〜6の何れかに記載の医薬。 - 化合物が、
N−[4,6−ビス(メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(65)、N−(3,5−ジメチルフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(25)、N−フェニル−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(27)、N−(3−ニトロフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(41)、N−[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(10)及びN−(2−メチルフェニル)−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン(64)から選択される、請求項1〜7の何れかに記載の医薬。 - 式(II)
の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物
(式中、
Aが
から選択される環系の基であり、
AがH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−SH、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されており;
但し、前記化合物がN−(4−メチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−2−イル)−N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)グアニジン、N−[4,6−ビス(メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン又はN−[(4−メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン以外である)。 - AがH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−SH、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されているフェニル基である、請求項9に記載の化合物。
- 式(II)
の化合物
(式中、
Aが
から選択される環系の基であり;
AがH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−CF3、−CH2CF3、直鎖もしくは分枝(C2〜C6)アルケニル、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COH、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−OC(O)H、−OC(O)CH3、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−SH、−SO−CH3、−SO2−CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2NHCH2CH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH3)2、−SO2N(CH2CH2CH2CH3)2及び−SO2N(CH2CH(CH3)2)2からなる群から選択される一又は複数の基で置換されており;
但し、化合物がN−(4−メチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−2−イル)−N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)グアニジン、N−[4,6−ビス(メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン又はN−[(4−メチル)ピリミジン−2−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン以外である)。 - 少なくとも1種の請求項9〜11の何れかに記載される式IIの化合物と、一又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む薬学的組成物。
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