BR112014008589B1 - Compostos derivados de fenil-guanidina, processo para a preparação destes, uso dos mesmos e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

compostos derivados de fenilguanidina, processo para a preparação destes, uso dos mesmos e composição farmacêutica. a presente invenção refere-se a compostos derivados de fenil-guanidina para a inibição de rac1 que bloqueia sua interação com fatores de troca de guanosina (gefs) pertencentes à família dbl como agentes para o tratamento de tumores agressivos e/ou resistentes, assim como composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, uso em terapia e processos para preparação dos mesmos.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US Série No 61/545,804 depositado em 11 de outubro de 2011, que aqui incorporado a título de referência.
[002] A presente invenção refere-se a novas séries de derivados de fenil-guanidina para a inibição de Rac1 que bloqueia sua interação com fatores de troca de guanosina (GEFs) pertencentes à família DBL como agentes para o tratamento de tumores agressivos e/ou resistentes, assim como a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e ao seu uso em terapia.
Antecedentes da Técnica
[003] GTPase da família Rho são interruptores moleculares que controlam as vias de sinalização que regulam a reorganização citoes- quelética de actina, a expressão gênica, a progressão do ciclo celular, a sobrevivência das células, e outros processos celulares. Entre outras funções, elas participam da regulação do ciclo celular e da divisão celular, estando também envolvidas na secreção, endocitose, fagocitose, trânsito de membranas e apoptose.
[004] Proteínas da família Rho constituem um dos três ramos principais da superfamília Ras. As proteínas Rho compartilham apro-ximadamente 30 por cento de identidade aminoacídica com as proteínas Ras. Pelo menos 23 proteínas da família Rho de mamíferos foram identificadas até o momento, incluindo RhoA, Rac1 e Cdc42.
[001] As células tumorais, além de apresentarem desregulação da proliferação, apresentam alterações em suas características morfológicas e, no caso de metástase, elas adquirem a capacidade de atravessar barreiras teciduais. As Rho GTPases desempenham um papel importante no controle da morfologia e motilidade celular.
[002] A obtenção de compostos capazes de inibir especificamen te a atividade das Rho-GTPases oferece uma alternativa específica na terapia contra o câncer.
[003] A síntese e a atividade herbicida de alguns derivados de guanidina estão descritas em Chinese Journal of Chemistry, 2008, vol. 26(8), págs. 1481-1485.
Sumário da Invenção
[004] A presente invenção oferece compostos que são inibidores potentes e seletivos de proteínas celulares Rho GTPase. Especificamente, esses compostos podem ser usados para inibir a proteína celular Rac1 GTPase relacionada com Rho. Por conseguinte, esses inibidores podem ser usados para tratar doenças mediadas pelas proteínas celulares Rac1 de mamíferos, isto é, eles podem ser úteis para o tratamento de qualquer condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1.
[005] Portanto, um primeiro aspecto da presente invenção refere- se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou qualquer uma das formas estereoisoméricas do mesmo ou uma mistura dos mesmos em que:
[006] R1 e R1' são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (C1-C4)alquil, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, OH, NH2, - OCH3, e NO2; com a condição de que pelo menos um de R1 e R1' seja diferente de H;
[007] A é um radical selecionado dentre (C1-C6)alquil linear ou rami ficado ou um dos sistemas anelares carbocíclicos ou heterocíclicos com 1-2 anéis, em que cada um dos anéis que formam o sistema anelar
[008] tem 5-7 membros, cada membro independentemente sele cionado dentre C, N, O, S, CH, CH2, NH;
[009] é saturado, parcialmente insaturado ou aromático;
[0010] A sendo substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, nitro, ciano, (C1-C6)alquil linear ou ramificado, halo-(C1-C6)alquil, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OR2, -COR2, -COOR2, -OC(O)R2, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -R5NHR6, -SR2, -SO-R2, -SO2-R2, e -SO2NR3R4; em que
[0011] cada R2 representa, independentemente, H ou (C1-C4)alquil linear ou ramificado,
[0012] cada R3 representa, independentemente, H ou (C1-C4)alquil linear ou ramificado,
[0013] cada R4 representa, independentemente, H, (C1-C6)alquil linear ou ramificado, fenil, piridina ou quinolina; em que o sistema anelar fenil, piridina e quinolina é substituído com um ou mais radicais selecionados dentre H, (C1-C4)alquil linear ou ramificado, e NH2;
[0014] R5 e R6 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C4)alquil linear ou ramificado,
[0015] para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1.
[0016] Este primeiro aspecto pode ser formulado como um método de tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente Rac1, em um indivíduo com necessidade do mesmo, especialmente um ser humano, que compreende administrar ao indivíduo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuti- camente aceitável junto com excipientes ou veículos farmacêuticos.
[0017] Alternativamente, este primeiro aspecto pode ser formulado como o uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho- GTPase, particularmente Rac1.
[0018] Mais preferivelmente, a condição mediada pela Rac1 é um tumor agressivo e/ou resistente.
[0019] Um outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais exci- pientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0020] De preferência, a composição farmacêutica é uma compo sição farmacêutica antitumoral.
[0021] Um outro aspecto oferece um novo composto de fórmula II ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisomé- ricas ou uma mistura dos mesmos em que:
[0022] A é um radical de um dos sistemas anelares carbocíclicos ou heterocíclicos conhecidos com 1-2 anéis,
[0023] em que cada um dos anéis que formam o sistema anelar
[0024] tem 5-7 membros, cada membro independentemente sele cionado dentre C, N, O, S, CH, CH2, NH;
[0025] é saturado, parcialmente insaturado ou aromático;
[0026] em que A é substituído com um ou mais radicais seleciona dos do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metil, etil, n- propil, i-propil, n-butil, t-butil, -CF3, -CH2CF3, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, - COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, - NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, - SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, - SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e - SO2N(CH2CH2(CH3)2)2;
[0027] com a condição de que o composto seja diferente de N-(4- metil-6-hidróxi-pirimidin-2-il)-N'-(2-trifluormetilfenil)guanidina, N-[4,6- bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina ou N-[(4- metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina.
[0028] Ainda um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula I, que compreende reagir uma anilina de fórmula (III) com uma cianamida de fórmula (IV): em que A, R1 e R1' têm as definições dadas acima.
Descrição Detalhada da Invenção
[0029] De acordo com uma modalidade do primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que A é um sistema anelar selecionado dentre
[0030] e em que A é substituído da maneira definida acima, ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos, e a linha ondulada significa o ponto de ligação do anel ao nitrogênio adjacente. Mais preferivelmente, A é selecionado do grupo que consiste em um radical de piridina, pirimidina e fenil; em que A é substituído da maneira definida acima, ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos.
[0031] Em uma outra modalidade, a invenção refere-se aos com postos de fórmula I para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que A é um sistema anelar selecionado dentre
[0032] e em que A é substituído com um ou mais radicais já defini dos acima, ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos, e a linha ondulada significa o ponto de ligação do anel ao nitrogênio adjacente. Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que R1 e R1' têm as definições dadas acima; A é um sistema anelar selecionado dentre
[0033] e em que A é substituído com um ou mais radicais já defini dos acima, ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos, e a linha ondulada significa o ponto de ligação do anel ao nitrogênio adjacente.
[0034] De acordo com uma modalidade do primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que A é selecionado dentre metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso- butila, sec-butila, ou n-pentila, e em que A é substituído da maneira definida acima, ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos.
[0035] Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compos tos de fórmula I para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que o sistema anelar de A, já definido em qualquer uma das modalidades acima, é substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, (C1- C6)alquil linear ou ramificado, halo-(C1-C6)alquil, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OR2, -COR2, -COOR2, -OC(O)R2, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -R5NHR6, -SR2, -SO-R2, -SO2-R2, e -SO2NR3R4; em que
[0036] cada R2 representa, independentemente, H, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, ou t-butila;
[0037] cada R3 representa, independentemente, H, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, ou t-butila,
[0038] cada R4 representa, independentemente, H, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, t-butila, fenila, piridina ou quinolina;
[0039] em que o sistema anelar fenila, piridina e quinolina é substi tuído com um ou mais radicais selecionados dentre H, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, t-butila, e NH2;
[0040] R5 e R6 são independentemente selecionados dentre H, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, ou t-butila;
[0041] ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos.
[0042] Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compos tos de fórmula I para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que o sistema anelar de A, já definido em qualquer uma das modalidades acima, é substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, me- tila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, -CF3, -CH2CF3, (C2- C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, - COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, - C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO- CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, - SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2;
[0043] ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos.
[0044] Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula I para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que R1 e R1' são independentemente selecionados dentre H, CF3, NH2, metil, etil, F, Cl, Br, I, e OH; ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos; com a condição de que pelo menos um de R1 e R1' são diferentes de H. São preferidos os compostos de fórmula I em que R1 é CF3 e R1' é H.
[0045] Particularmente preferidos são os compostos de fórmula Ia
[0046] em que R1 e R1' são independentemente selecionados den tre H, CF3, NH2, metila, etila, F, Cl, Br, I, e OH; com a condição de que quando R1 é H então R1' é diferente de H, e vice-versa;
[0047] A é aquele já definido em qualquer uma das modalidades acima; ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estere- oisoméricas ou uma mistura dos mesmos; para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1.
[0048] Também são preferidos os compostos de fórmula Ia em que R1' é H, e R1 é selecionado dentre CF3, NH2, metila e etila; sendo particularmente preferido quando R1' é H, e R1 é CF3; para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1.
[0049] De acordo com uma modalidade particular deste primeiro aspecto, a invenção oferece compostos de fórmula Ia para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que
[0050] R1 e R1' são independentemente selecionados dentre H, CF3, NH2, metila, etila, F, Cl, Br, I, e OH; com a condição de que quando R1 é H então R1' é diferente de H, e vice-versa;
[0051] A é um radical de um dos sistemas anelares heterocíclicos conhecidos com 1-2 anéis,
[0052] em que cada um dos anéis que formam o sistema anelar
[0053] tem 5-7 membros, cada membro independentemente sele cionado dentre C, N, O, S, CH, CH2, NH;
[0054] é saturado, parcialmente insaturado ou aromático;
[0055] em que A é substituído com um ou mais radicais seleciona dos do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, -CF3, -CH2CF3, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, - COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, - NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, - SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, - SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e - SO2N(CH2CH2(CH3)2)2.
[0056] ou um sal ou solvato do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos.
[0057] De acordo com uma outra modalidade, a invenção oferece compostos de fórmula Ia para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que R1 e R1' são independentemente selecionados dentre H, CF3, NH2, metila, e etila; com a condição de que quando R1 é H então R1' é diferente de H, e vice-versa;
[0058] A é selecionado do grupo que consiste em a radical de pi- rimidina, piridina, quinolina, imidazol, benzoimidazol e pirrol, sendo particularmente preferidos os compostos em que A é um radical de pirimidina;
[0059] em que A é substituído com um ou mais radicais seleciona dos do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, -CF3, -CH2CF3, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, - COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, - NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, - SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, - SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e - SO2N(CH2CH2(CH3)2)2;
[0060] ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos.
[0061] De acordo com uma outra modalidade particular, a inven ção oferece compostos de fórmula Ia para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que
[0062] R1 e R1' são independentemente selecionados dentre H, CF3, NH2, metila, e etila; com a condição de que pelo menos um de R1 e R1' seja diferente de H; e
[0063] A é um radical fenil substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, me- tila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, -CF3, -CH2CF3, (C2- C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, - COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, - C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO- CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, - SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos.
[0064] De acordo com uma outra modalidade particular, a inven ção oferece compostos de fórmula Ia para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1, em que
[0065] R1 e R1' são independentemente selecionados dentre H, CF3, NH2, metila, e etila; com a condição de que pelo menos um de R1 e R1' seja diferente de H; e
[0066] A é um radical(C1-C6)alquil linear ou ramificado, de prefe rência selecionado dentre metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, ou n-pentila, que é substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, -CF3, -CH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, - COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2- CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, - SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e - SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de su- as formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos.
[0067] Em uma modalidade particularmente preferida deste primei ro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I que são selecionados dentre:
[0068] N-pirimidin-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (1);
[0069] N-(4-etil-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (2);
[0070] N-(4-metil-6-propilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (3);
[0071] N-(4-isopropil-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (4);
[0072] N-(4-butil-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (5);
[0073] N-(4-terc-butil-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (6);
[0074] N-(4,6-diaminopirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (7);
[0075] N-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (8);
[0076] N-(4,6-difluorpirimidin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (9);
[0077] N-[4-metil-6-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (10);
[0078] N-(4-ciano-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (11);
[0079] N-(5-metilpirimidin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (12);
[0080] N-(4-cloro-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (13);
[0081] N-(4-fluor-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (14);
[0082] N-(4-fluorpirimidin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (15);
[0083] N-(5-fluorpirimidin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (16);
[0084] N-[4,6-bis(trifluormetil)pirimidin-2-il]-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (17);
[0085] N-(4,6-dicianopirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (18);
[0086] N-piridin-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (19);
[0087] N-piridin-3-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (20);
[0088] N-piridin-4-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (21);
[0089] N-pirimidin-4-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (22);
[0090] N-pirimidin-5-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (23);
[0091] N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (24);
[0092] N-(3,5-dimetilfenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (25);
[0093] N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (26);
[0094] N-fenil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (27);
[0095] 2-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dimetilbenzenossulfonamida (28);
[0096] 2-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dietilbenzenossulfonamida (29);
[0097] 2-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dipropilbenzenossulfonamida (30);
[0098] 2-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dibutilbenzenossulfonamida (31);
[0099] 3-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dimetilbenzenossulfonamida (32);
[00100] 3-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dietilbenzenossulfonamida (33);
[00101] 3-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dipropilbenzenossulfonamida (34);
[00102] 3-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dibutilbenzenossulfonamida (35);
[00103] 4-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dimetilbenzenossulfonamida (36);
[00104] 4-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dietilbenzenossulfonamida (37);
[00105] 4-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dipropilbenzenossulfonamida (38);
[00106] 4-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dibutilbenzenossulfonamida (39);
[00107] N-(2-nitrofenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (40);
[00108] N-(3-nitrofenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (41);
[00109] N-(4-nitrofenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (42);
[00110] N-2-tienil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (43);
[00111] N-3-tienil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (44);
[00112] N-1H-pirrol-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (45);
[00113] N-1H-pirrol-3-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (46);
[00114] N-2-furil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (47);
[00115] N-3-furil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (48);
[00116] N-1,3-oxazol-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (49);
[00117] N-1,3-thiazol-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (50);
[00118] N-1H-imidazol-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (51);
[00119] N-isoxazol-5-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (52);
[00120] N-1H-benzimidazol-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (53);
[00121] N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (54);
[00122] N-(2-aminofenil)-N'-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)guanidina (55);
[00123] N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-N'-(3-etilfenil)guanidina (56);
[00124] 1-(4-(4-amino-2-metilquinolin-7-ilamino)pirimidin-2-il)-3-(2- (trifluormetil)fenil)guanidina (57);
[00125] N-(4-amino-2-metilquinolin-7-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (58);
[00126] N-quinolin-7-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (59);
[00127] N-metil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (60);
[00128] N-etil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (61);
[00129] N-propil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (62);
[00130] N-butil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (63);
[00131] N-(2-metilfenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (64); e
[00132] N-[4,6-bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (65).
[00133] Compostos de fórmula I particularmente preferidos são N- [4,6-bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (65), N- (3,5-dimetilfenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (25), N-fenil-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (27), N-(3-nitrofenil)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (41), N-[4-metil-6-(trifluormetil)pirimidin-2- il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (10) e N-(2-metilfenil)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (64)).
[00134] Em todo o presente relatório descritivo, pelo termo "tratamento" entende-se eliminação, redução ou melhora da causa, dos efeitos ou da evolução de uma condição; e inclui uma redução no ritmo de evolução, uma pausa no ritmo de evolução, uma melhora da condição, e cura da condição. Tratamento como medida profilática (por exemplo, profilaxia) também está incluído. O termo "tratamento" inclui tratamentos e terapias combinados, nos quais dois ou mais tratamentos ou terapias são combinados, por exemplo, sequencialmente ou si- multaneamente. Exemplos de tratamentos e terapias incluem, porém sem limitação, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, drogas, anticorpos (por exemplo, como em imuno- terapia), pró-drogas (por exemplo, como em terapia fotodinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirurgia; radioterapia; e terapia genética. Para efeitos desta invenção tratamento inclui, porém sem limitação, alívio, melhora ou eliminação de um ou mais sintomas da condição; diminuição do grau da condição; estado estabilizado (isto é, sem piora) da condição; retardamento ou desaceleração da evolução da condição; melhora ou atenuação do estado da condição; e remissão condição (seja parcial ou total).
[00135] Como mostrado abaixo, os compostos de fórmula I são inibidores das proteínas celulares Rho GTPase, mais especificamente das proteínas celulares Rac1, sendo úteis no tratamento de uma condição mediada pela proteína celular Rho GTPase, de preferência uma condição mediada pela proteína celular Rac1.
[00136] O termo "uma doença mediada pela proteína celular Rac1", conforme usado neste relatório, refere-se a uma condição na qual a proteína celular Rac1 e/ou a ação da Rac1 é importante ou necessária, por exemplo, para a manifestação, evolução, expressão etc. daquela condição.
[00137] Como as quinases Rho-GTPases sabidamente possuem um papel central no ciclo celular, e em particular Rac1, em uma modalidade preferida da presente invenção as doenças, condições e/ou distúrbios que podem ser prevenidos, melhorados ou tratados com os compostos da presente invenção são doenças proliferativas. Considera-se que uma doença é beneficiada pela atividade reduzida de Rho- GTPase, em particular de Rac1, se uma redução da atividade de Rac1 de pelo menos 10%, de preferência de pelo menos 20%, mais preferivelmente de pelo menos 30%, levar a uma melhora de pelo menos in- dicador clínico daquela doença. Exemplos de tais indicadores são taxa de proliferação, que é de preferência reduzida, diferenciação celular, que é de preferência induzida etc.
[00138] É preferível ainda que as doenças proliferativas sejam selecionadas do grupo que consiste em pré-canceroso; displasia; metaplasia; carcinomas do trato gastrointestinal ou colorretal, fígado, pâncreas, rim, bexiga, próstata, endométrio, ovário, testículo, melanoma, mucosa oral displásica, cânceres orais invasivos, carcinomas de pulmão de células pequenas e não pequenas células, cânceres de mama hormônio-dependentes, cânceres de mama hormônio-independentes, cânceres transicionais e de células escamosas, malignidades neurológicas incluindo neuroblastoma, gliomas, glioblastoma, astrocitomas, osteossarcomas, sarcomas do tecido mole, hemangioamas, tumores endocrinológicos, neoplasias hematológicasincluindo leucemias, linfo- mas, e outras doenças mieloproliferativas e linfoproliferativas, carcinomas in situ, lesões hiperplásicas, adenomas, fibromas, histiocitose, doenças proliferativas inflamatórias crônicas, doenças proliferativas vasculares e doenças proliferativas induzidas por vírus, doenças de pele caracterizadas por hiperproliferação de ceratinócitos e/ou células T. Doenças preferidas particulares tratáveis com os compostos da presente invenção são glioblastoma, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer de próstata e câncer gástrico e adenocarcinomas, mais preferivelmente adenocarcinomas invasivos.
[00139] Assim sendo, a presente invenção também oferece compostos ativos que são agentes antiproliferativos. O termo "agente anti- proliferativo", conforme usado neste relatório, refere-se a um composto que trata uma condição proliferativa (isto é, um composto que é útil no tratamento de uma condição proliferativa).
[00140] Os termos "proliferação celular", "condição proliferativa", "distúrbio proliferativo", e "doença proliferativa" são usados intercambi- avelmente neste relatório e referem-se a uma proliferação celular in- desejada ou descontrolada de um excesso de células ou de células anormais que é indesejada, tal como, crescimento neoplásico ou hi- perplásico, seja in vitro ou in vivo. Exemplos de condições proliferati- vas incluem, porém sem limitação, proliferação celular benigna, pré- maligna e maligna, incluindo, porém sem limitação, neoplasmas e tumores (por exemplo, histocitoma, glioma, astrocioma, osteoma), cânceres (por exemplo, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, câncer gastrointestinal, câncer de intestino, câncer de cólon, carcinoma de mama, carcinoma de ovário, câncer de próstata, câncer de testículo, câncer de fígado, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer cerebral, sarcoma, osteossarcoma, sar-coma de Kaposi, melanoma), leucemias, psoríase, doenças ósseas, distúrbios fibroproliferativos (por exemplo, dos tecidos conjuntivos), e aterosclerose.
[00141] O indivíduo pode ser um eucariota, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo, um porquinho-da- índia, um hamster, um rato, um camundongo), murino (por exemplo um camundongo), canino (por exemplo um cachorro), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), um primata, símio (por exemplo um macaco ou chimpanzé), um macaco (por exemplo sagui, mandril), um chimpanzé (por exemplo gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um ser humano. De preferência, o indivíduo é um ser humano.
[00142] Além disso, a presente invenção cobre todas as combinações possíveis dos grupos particulares e preferidos descritos acima.
[00143] O tratamento definido acima pode ser aplicado como uma terapia única ou podem envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia.
[00144] A invenção também oferece um composto de fórmula I para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rac1, em que o tratamento compreende administrar a um indivíduo simultaneamente, sequencialmente ou separadamente pelo menos um composto de fórmula I já definido acima e
[00145] um ou mais agentes anticâncer, de preferência selecionados dentre gencitabina, paclitaxel, docetaxel, capecitabina, decitabina, carboplatina, cisplatina, vinorelbina, irinotecano, doxorubicina, dacar- bazina, rituximab ou um derivado do mesmo;
[00146] radioterapia;
[00147] cirurgia convencional;
[00148] ou misturas dos mesmos.
[00149] Além disso, a invenção também oferece um método de tra tamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rac1 compreendendo administrar simultaneamente, sequencialmente ou separadamente, a um ser humano ou animal que sofre de tal condição uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I já definido acima e
[00150] um ou mais agentes anticâncer, de preferência selecionados dentre gencitabina, paclitaxel, docetaxel, capecitabina, decitabina, carboplatina, cisplatina, vinorelbina, irinotecano, doxorubicina, dacar- bazina, rituximab ou um derivado do mesmo;
[00151] radioterapia;.
[00152] cirurgia convencional;
[00153] ou misturas dos mesmos.
[00154] Além disso, a invenção oferece o uso de uma preparação combinada compreendendo pelo menos um composto de fórmula I e
[00155] um ou mais agentes anticâncer, de preferência selecionados dentre gencitabina, paclitaxel, docetaxel, capecitabina, decitabina, carboplatina, cisplatina, vinorelbina, irinotecano, doxorubicina, dacar- bazina, rituximab ou um derivado do mesmo;
[00156] radioterapia;.
[00157] cirurgia convencional;
[00158] ou misturas dos mesmos;
[00159] para o tratamento de uma condição mediada pelas proteí nas celulares Rac1.
[00160] Alternativamente, a invenção oferece um composto de fórmula I para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rac1 em uma terapia combinada que compreende o uso de um composto de fórmula I e
[00161] um ou mais agentes anticâncer, de preferência selecionados dentre gencitabina, paclitaxel, docetaxel, capecitabina, decitabina, carboplatina, cisplatina, vinorelbina, irinotecano, doxorubicina, dacar- bazina, rituximab ou um derivado do mesmo;
[00162] radioterapia;.
[00163] cirurgia convencional;
[00164] ou misturas dos mesmos.
[00165] Como mencionado acima, a presente invenção também oferece novos compostos de fórmula II.
[00166] Nota-se que a fórmula geral I abrange os compostos de fórmula II. Portanto, os compostos de fórmula II também são úteis para uso no tratamento de uma condição mediada pelas proteínas celulares Rho GTPase, particularmente pelas proteínas celulares Rac1.
[00167] De acordo com uma modalidade, a invenção oferece novos compostos de fórmula II em que A é um radical fenila substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, - CF3, -CH2CF3, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, - OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, - CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, - SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos.
[00168] Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula II em que A é um sistema anelar heterocíclico com 1-2 anéis, em que cada um dos anéis que formam o sistema anelar
[00169] tem 5-7 membros, cada membro independentemente selecionado dentre C, N, O, S, CH, CH2, NH;
[00170] é saturado, parcialmente insaturado ou aromático;
[00171] em que A é substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, -CF3, -CH2CF3, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, - COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, - NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, - SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, - SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e - SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos;
[00172] com a condição de que o composto seja diferente de N-(4- metil-6-hidróxi-pirimidin-2-il)-N'-(2-trifluormetilfenil)guanidina, N-[4,6- bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina ou N-[(4- metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina.
[00173] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção oferece compostos de fórmula II em que A é selecionada do grupo que consiste em um radical de pirimidina, piridina, quinolina, imidazol, ben- zoimidazol e pirrol; em que A é substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, me- tila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, -CF3, -CH2CF3, (C2- C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, - COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, - C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO- CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, - SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos;
[00174] com a condição de que o composto seja diferente de N-(4- metil-6-hidróxi-pirimidin-2-il)-N'-(2-trifluormetilfenil)guanidina, N-[4,6- bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina ou N-[(4- metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina.
[00175] Particularmente preferidos são os compostos de fórmula II em que é um radical de pirimidina; o radical A sendo substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, - CF3, -CH2CF3, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, - OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, - CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, - SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura dos mesmos;
[00176] com a condição de que o composto seja diferente de N-(4- metil-6-hidróxi-pirimidin-2-il)-N'-(2-trifluormetilfenil)guanidina, N-[4,6- bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina ou N-[(4- metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina.
[00177] Os compostos N-(3,5-dimetilfenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]- guanidina (25), N-fenil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (27), N-(3- nitrofenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (41), N-[4-metil-6- (trifluormetil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (10) e N-(2- metilfenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (64) são exemplos específicos de compostos de fórmula II preferidos.
[00178] Quando os compostos de acordo com a presente invenção estão na forma de sais, eles são de preferência sais farmaceuticamen- te aceitáveis. Tais sais incluem sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônio e de amônio alquilado.
[00179] Além das formas de sal, a presente invenção oferece compostos que estão na forma de uma pró-droga. Pró-drogas dos compostos descritos nesta invenção são aqueles compostos que, ao serem administrados a um indivíduo, sofrem conversão química por processos metabólicos ou químicos para dar um composto de fórmula (I), e/ou um sal e/ou solvato do mesmo. Uma pró-droga é um composto farmacologicamente ativo ou inativo que é modificado quimicamente por meio de ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo, entre outras, em um composto desta invenção subsequente à administração da pró-droga a um paciente. Adicionalmente, as pró-drogas po-dem ser convertidas nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas nos compostos da presente invenção quando colocados no reservatório de um emplastro transdérmico com uma enzima adequada. A adequabilidade e técnicas envolvidas na confecção e no uso de pró-drogas são bastante conhecidas pelo versado na técnica.
[00180] Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invenção, tais como aqueles, por exemplo, que pode existir devido a carbonos assimétrico em qualquer um dos substituintes, incluindo for mas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos) e formas diastereoméricas, são contemplados e estão dentro do escopo das modalidades preferidas. Também estereoi- sômeros individuais que podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros selecionados, destinam-se a estar dentro do escopo da presente invenção.
[00181] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas assim como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas, e destinam-se a ser abrangidos pelo escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e destinam-se a estar dentro do escopo da presente invenção.
[00182] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) de acordo com a fórmula II e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos devem ser "farmaceuticamente aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não prejudiciais para os receptores dos mesmos.
[00183] A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula II já definido neste relatório, pelo menos uma ou mais outras substâncias terapeuticamente ativas e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00184] O termo "farmaceuticamente aceitáveis" conforme usado neste relatório, refere-se a compostos, materiais, composições e/ou forma de dosagem que são, dentro do escopo de critério médico bem fundado, adequados para uso em contato com os tecidos de um indivíduo (por exemplo, um ser humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, condizente com uma relação risco/benefício razoável. Todo veículo, excipiente etc. também deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação. Veículos, excipientes etc. adequados podem ser encontrados em textos farmacêuticos de referência.
[00185] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado neste relatório, refere-se à quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ou forma de dosagem compreendendo um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado.
[00186] Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de qualquer formulação farmacêutica, cuja natureza, como bem se sabe, vai depender da natureza do composto ativo e de sua via de administração. Qualquer via de administração pode ser usada, por exemplo, administração oral, parenteral, nasal, ocular, retal e tópica. O versado na técnica vai estabelecer, considerando o conhecimento disponível, os parâmetros e excipientes necessários.
[00187] Os compostos da presente invenção podem ser usados de maneira substancialmente similar a outros agentes antitumorais conhecidos para tratar (tanto quimiopreventivamente quanto terapeuti- camente) várias doenças malignas. A dose antitumoral a ser administrada, seja uma dose única, ou doses múltiplas, ou uma dose diária, vai naturalmente variar com o composto particular empregado, a via de administração escolhida, o peso corporal e a superfície corporal do receptor, o tipo de tumor, e a condição física do paciente e o estágio da doença, entre outros fatores. A dosagem a ser administrada não está restrita a limites definidos, mas geralmente será uma quantidade eficaz, ou o equivalente em uma base molar da forma livre farmacolo- gicamente ativa produzida a partir de uma formulação de dosagem mediante a liberação metabólica da droga ativa para atingir seus efeitos farmacológicos ou fisiológicos desejados. O versado na técnica de tratamento contra o câncer saberá determinar protocolos apropriados para a administração eficaz dos compostos das modalidades preferidas. Um exemplo representativo de uma faixa de dosagem adequada varia de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg por dia, que podem ser administrados em dose única ou em doses fracionadas.
[00188] Também está abrangido pelo escopo da invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula I já descrito acima, que compreende reagir a anilina de fórmula (III) com uma ciana- mida de fórmula (IV): em que A, R1 e R1'têm as definições dadas na reivindicação 1.
[00189] Deve ser observado que os procedimentos gerais vão sendo mostrados à medida que se referem à preparação de compostos tendo estereoquímica inespecífica. Entretanto, tais procedimentos geralmente são aplicáveis a compostos de estereoquímica específica, por exemplo, em que a estereoquímica em um centro estereogênico é (S) ou (R). Além disso, os compostos tendo uma estereoquímica (por exemplo, (R)) geralmente podem ser utilizados para produzir aqueles a estereoquímica oposta (isto é, (S)) usando-se métodos bastante conhecidos, por exemplo, por inversão. O mesmo se aplica a enantiôme- ros Z/E.
[00190] O termo "(C1-C6)alquil" conforme usado neste relatório, refere-se a uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou linear saturada com 1 a 6 átomos hidrocarbono. De preferência "(C1-C6)alquil" é um grupo não substituído selecionado dentre metila, etila, propila, isopro- pila, butila, isobutila, s-butial e t-butila.
[00191] O termo "(C1-C6)-alcóxi" conforme usado neste relatório, refere-se a uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou linear saturada com 1 a 6 átomos hidrocarbono (isto é, grupos (C1-C6)alquil já definidos acima) ligados a um oxigênio, portanto (C1-C6)alquil-O. De preferência "(C1-C6)-alcóxi" é um grupo não substituído selecionado dentre metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, e t-butóxi.
[00192] O termo "halogênio" pretende incluir flúor, cloro, bromo e iodo.
[00193] Em todo o relatório descritivo e reivindicações a palavra "compreende" e variações da palavra não pretendem excluir outros aspectos técnicos, aditivos, componentes, ou etapas. Objetivos, vantagens e aspectos adicionados da invenção tornarão evidentes para os versados na técnica com a leitura do relatório descritivo ou podem ser aprendidos pela prática da invenção.
[00194] Os exemplos e desenhos que se seguem são dados a título ilustrativo, e não pretendem ser limitativos da presente invenção. Além disso, a presente invenção cobre todas as combinações possíveis de modalidades particulares e preferidas descritas neste relatório.
Breve Descrição dos Desenhos
[00195] Figura 1: Efeito antiproliferativo dos compostos (65) e (25) sobre LN229 (A), MDA-MB-231 (B) e F3II (C).
[00196] Figura 2. Efeito do composto (65) sobre o complexo Rac- Tiam.
[00197] Figura 3: Ensaio de "pull down" dos compostos (65) e (25) com células de glioblastoma humano LN229. Análise da mancha ocidental mostra níveis de ativação de Rac intracelular a 10 μM.
[00198] Figura 4: Níveis de fosforilação de PAK depois de tratamento com o composto (65) a diferentes doses.
[00199] Figura 5: Reorganização citoesquelética de actina sobre células de glioblastoma humano LN229.
[00200] Figura 6: Ensaio de migração transpoço com células de glioblastoma humano LN229.
[00201] Figura 7: O efeito do composto (65) sobre o ciclo celular de células de glioblastoma humano LN229. **p<0,001 ANOVA cont. Teste de Dunnett para comparações múltiplas
[00202] Figura 8: Efeito antiproliferativo dos compostos (65), (25), (27), (41) e (64) sobre células de glioblastoma humano LN229.
[00203] Figura 9: Efeito antimetastático do composto (25) sobre células F3II. Os resultados de três experiências independentes estão mostrados juntos. * P < 0,05 teste de Mann - Whitney.
EXEMPLOS
[00204] Todos os reagentes encontravam-se comercialmente disponíveis. Os pontos de fusão foram medidos com um Electrothermal Série IA9000 (com um gradiente de temperatura de 1°C/minuto) e não foram corrigidos. As purificações por cromatografia foram realizadas em um aparelho de cromatografia de coluna por flash Teledyne Isco CombiFlash Companion equipment com colunas desmontáveis Redi- sep, usando misturas de solventes com polaridade crescente como a fase móvel. Os espectros de 1H e 13C RMN foram registrados em um Bruker ADVANCE DPX-400. A microanálise foi feita por UNYMFOR (CONICET-FCEyN). Os espectros de massa de baixa resolução foram registrados em um aparelho Shimadzu QP2010. Os espectros de IV foram registrados em um aparelho Nicolet Impact 400.
Exemplo 1. Preparação de N-(3,5-dimetilfenil)-N'-[2-(trifluormetil) fe- nil]guanidina (25).
[00205] O composto título foi obtido de acordo com o seguinte método:
[00206] Uma quantidade equimolar dos compostos cloridrato de solução de 3,5-dimetilanilina (126 mg, 0,80 mmol) e N-(2- (trifluormetil)fenil)cianamida (149 mg, 0,80 mmol) em etanol absoluto (2,5 mL) foi aquecida até o refluxo com agitação por 16 horas. Uma solução aquosa de NaOH (0,5 M, 2,2 mL) foi adicionada até atingir pH 9. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 3 mL). As fases orgânicas foram secadas com Na2SO4 e filtradas. O solvente foi evaporado para obter 225 mg (92% de rendimento) do composto título. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com um gradiente de hexano:etil acetato (1:4 a 0:10) na presença de 0,01% de trietilamina para obter 138mg (56%) do composto (25) puro como um sólido branco, p.f. 127°C.
[00207] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,63 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 6,84 (s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,27 (sa, 2 H), 2,28 (s, 6 H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ149,43, 147,59, 139,12, 132,79, 126,90 (q, J = 5 Hz), 125,97, 125,31, 124,39 (q, J = 272 Hz), 123,79 (q, J = 29 Hz), 122,12, 120,36, 21,28. IV (cm-1), 3476, 3372, 1648, 1560, 1316. MS (m/z, intensidade relativa) 307 (M+, 23), 238 (M+-CF3, 6), 121 (100). Análise calculada para C16H16F3N3:%C, 62,35;%H, 5,07;%N, 13.24. Encontrada:%C, 62,53;%H, 5,25;%N, 13,67.
[00208] Os compostos (27), (41) e (64) foram preparados de maneira similar reagindo-se a anilina correspondente com a cianamida cor-respondente. N-fenil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (27).
[00209] Rendimento: 66%. Sólido branco, p.f. = 108-109°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,30-7,21 (m, 4 H), 7,08 (m, 2 H), 4,92 (sa, 2 H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ149,12, 147,04, 139,40, 132,86, 129,42, 126,94 (q, J = 5 Hz), 125,18, 124,34 (q, J = 272 Hz), 124,23, 123,79 (q, J = 29 Hz), 122,55, 122,37. IV (cm-1), 3379, 1647, 1549, 1318. MS (m/z, intensidade relativa) 279 (M+, 26), 210 (M+- CF3, 7), 93 (100). Análise calculada para C14H12F3N3,0,25H2O:%C, 59,26;%H, 4,44;%N, 14,81. Encontrada:%C, 59,68;%H, 4,14;%N, 14,42
[00210] N-(3-nitrofenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (41).
[00211] Rendimento: 60%. Sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,21-7,14 (m, 2 H), 4,18 (sa, 2 H). 13C RMN (100 MHz, CD3OD CDCl3) δ148,48, 148,29, 146,28, 142,09, 132,35, 128,96, 126,28 (q, J = 5 Hz), 125,25, 124,45, 123,98 (q, J = 272 Hz), 123,15 (q, J = 29 Hz), 122,02, 115,98, 113,96. IV (cm-1) 3437, 3336, 1656, 1520, 1318, 1105. MS (m/z, intensidade relativa) 324 (M+, 75), 255 (M+-CF3, 48), 138 (100) N-(2-metilfenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (64).
[00212] Rendimento: 87%. Sólido branco, p.f. = 129°C. H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 0,5 H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 0,5 H), 7,48 (m, 1,5 H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,10 (m, 3,5 H), 4,34 (sa, 2 H), 2,29 (s, 3 H). 13C RMN (100 MHz, CD3OD-CDCl3) δ 158,08, 151,61, 146,84, 137,71, 136,55, 134,10, 133,18, 132,83, 131,26, 127,12, 127,06 (q, J = 5 Hz), 126,44, 126,32, 124,61 (q, J = 29 Hz), 124,60 (q, J = 272 Hz), 124,31, 123,06, 17,52. IV (cm-1), 3438, 3409, 1645, 1592, 1316. MS (m/z, intensidade relativa) 293 (M+, 35), 224 (M+-CF3, 6), 107 (100).
[00213] *Os sinais de dois confôrmeros estão listados.
[00214] A preparação de N-[4,6-bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (65) foi realizada seguindo-se o método descrito em Chin. J. Chem. 2008, 14811.
[00215] Cianoguanidina (10 g, 0,12 mol), acetilacetona (17,2 mL, 0,17 mol) foram tratadas com NaOH 2M (5,7 mL) em água (74 mL). A mistura reacional foi agitada a 100°C por 18 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida para 0°C com agitação por 2 horas. O sólido cristalizado foi recolhido e secado a 50°C para dar 14,2 g de um sólido rosa. O sólido bruto foi recristalizado a partir de etanol para dar 10,2 g (58% de rendimento) de N-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)cianamida como um sólido branco: p.f. 230-231°C, (lit1. 230-231°C), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,43 (s, 1H), 4,36 (bs, 1H), 3,26 (s, 6H). Este intermediário foi reagido com uma quantidade equimolar de cloridrato de 2-(trifluormetil)anilina (13,6 g, 69,12 mmol) por refluxo da mistura em etanol (150 mL) por 20 horas. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e o pH foi ajustado em 12-13 por adição de uma solução aquosa de NaOH 0,5M (45 mL). O sólido obtido foi recolhido e recristalizado a partir de etanol:água (1:1) para dar 5,4 g de 65 puro como um sólido cristalino branco: p.f. = 161162°C (lit1. 149-151°C) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 2,35 (s, 6 H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ149,43, 147,59, 139,12, 132,79, 126,90 (q, J = 5 Hz), 125,97, 125,31, 124,39 (q, J = 272 Hz), 123,79 (q, J = 29 Hz), 122,12, 120,36, 21,28. IV (cm-1): 3443, 3213, 1662. HRMS (ESI) calculada para C14H15F3N5 (MH+): 310,1274, encontrada: 310,1265. Análise calculada para C14H14F3N5,0,2H2O:%C, 53,74;%H, 4,64;%N, 22,38. Encontrada:%C, 54,03;%H, 4,57;%N, 21,98. 1-(4-metil-6-(trifluormetil)pirimidin-2-il)-3-(2-trifluormetil)fenil)guanidina (10):
[00216] Este composto foi preparado seguindo-se o procedimento para o composto (65) empregando 1,1,1-trifluor-2,4- pentanodiona no lugar de 2,4-pentanodiona (Chin. J. Chem. 2008, 1481). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 2,43 (s, 3 H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 171,23, 60,05, 155,21, 150,63, 146,03, 132,79, 126,97 (q, J = 5 Hz), 125,52, 123,96 (q, J = 272 Hz), 123,21 (m), 120,30 (q, J = 275 Hz), 108,48, 24,30. IV (cm-1) 3492, 3311, 1668, 1557, 1316. MS (m/z, intensidade relativa) 363 (M+, 91), 362 (M+-H, 100), 294 (M+-CF3, 92). Análise elemental calculada para C14H11F6N5:%C, 46,29,%H, 3,05,%N, 19,27. Encontrada:%C, 46,32,%H, 3,04,%N, 18,98.
Exemplo 2. Ensaio de proliferação
[00217] As células foram mantidas em cultura monocamada com o meio correspondente, suplementado com 5% de soro bovino fetal (FBS) previamente inativado com calor, 2 mM de glutamina e 80 mg/ml de gentamicina.
[00218] As células foram tratadas por 72 horas na presença de FBS a 10% com diferentes doses dos compostos em 96 poços a uma densidade de 2500 células/poço. O crescimento celular foi estimado pelo teste MTT, para o qual MTT foi adicionado às monocamadas de células, e elas foram incubadas e ressuspendidas em DMSO. Por fim, o número de células foi estimado medindo-se os valores de absorvência a 570 nm.
[00219] O composto (65) como um exemplo representativo de compostos inibidores de Rac1 de acordo com a presente invenção foi testado em ensaios de proliferação celular realizados com as seguintes linhagens de células cancerosas F3II (carcinoma mamário murino), 3LL (carcinoma de pulmão murino), LN229 (glioblastoma humano), MCF7 (carcinoma mamário humano), H125 (carcinoma de pulmão humano), PC3 (adenocarcinoma de próstata humano) e MDA-MB-231 (carcinoma mamário humano).
[00220] O nível de proliferação foi medido 72 horas (h) depois da indução in vitro do composto (65) a diferentes concentrações (200 μM, 100 μM, 50 μM, 25 μM, e 1 μM) na presença de 10% de soro bovino fetal (FBS) com o objetivo de determinar a concentração inibitória de 50% (IC50). A concentração que produz 50% de inibição (IC50) foi determinada pela função de regressão não linear do GraphPad Prism5®. Os resultados mostrados correspondem à média de três experiências separadas. Os valores de IC50 estão apresentados na Tabela 1. Tabela 1. Valores de IC50 (μM) do composto (65) testado em células F3II, MCF7, 3LL, H125, LN229, PC3 e MDA-MB-231
[00221] Outros compostos de fórmula I também foram testados em células LN229. Os valores de IC50 (μM) obtidos estão mostrados na Tabela 2. Tabela 2. Valores de IC50 (μM) dos compostos (25), (27), (41) e (64) testados em células LN229
[00222] O composto (25) também foi testado em células F3II e MDA-MB-231. Os valores de IC50 (μM) obtidos estão mostrados na Tabela 3. Tabela 3. Valores de IC50 (μM) do composto (25) testado em células F3II e MDA-MB-231.
[00223] A Fig. 1 mostra as curvas de doses-resposta dos compostos (65) e (25) sobre a capacidade proliferativa de linhagens de células cancerosas: (A) F3II (carcinoma mamário murino), (B) LN229 (glioblas-toma humano), (C) MDA-MB-231 (carcinoma mamário humano).
[00224] Exemplo 3. Inibição dos níveis de ativação de Rac1 ("pulldown")
[00225] Este ensaio consiste na determinação da potência de inibição dos compostos da invenção sobre os níveis de Rac1 ativa intracelular (Rac-GTP). Para determinar os níveis de Rac-GTP, foi usado o ensaio "Pull-Down", que se baseia na ligação de conformação da Rac- GTP ao domínio p21 da proteína PAK1, que é o efetor direto da Rac- GTP (Wanf H. et al.; J. Biol. Che. 2002, 277: 4541-4550).
[00226] Os compostos (65) e (25) foram testados para determinar sua potência de inibição sobre a interação Rac-Tiam. Assim sendo, a afinidade de precipitação de Tiam com a proteína recombinante GST- Rac foi avaliada na presença do composto (65). A Figura 2 mostra o efeito do composto (65) sobre o complexo Rac-Tiam. Está mostrada a redução da interação de Rac com o ativador na presença do composto (65) em uma análise da mancha ocidental anti-Tiam1 vs. controle.
[00227] O efeito inibitório dos compostos (25) e (65) sobre os níveis de Rac ativa intracelular foram avaliados (Rac-GTP) pelo ensaio "Pull-Down".
[00228] Células LN229 (glioblastoma humano) foram semeadas em placas de cultura de células de 6 poços e foram mantidas na ausência de FBS por 48 horas (definhamento). Depois disso, elas foram tratadas com os compostos (25) e (65) e elas foram estimuladas por 15 minutos com EGF (100 ng/ml), lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS) à baixa temperatura e lisadas em um tampão contendo 8 μg da proteína de fusão GST-PBD, 20 nM de Tris-HCl, pH 7,5, 1 nM de DTT, 5 mM de MgCl2, 150 mM de NaCl, 0,5% de NP-40, 5 mM de inibidores de β-glicerofosfato e protease (5 μg/ml de fluoreto de 4-(2-aminoetil)benzenossulfonila, 5 μg/ml de leupeptina, 5 μg/ml de aprotinina e 1 μg/ml de pepstatina A). Os lisados foram centrifugados a 14.000 xg (4°C, 10 min) e em seguida incubados com contas de Gluta- tion-Agarose (GAB, Amersham Pharmacia) previamente equipadas com GST-Pak a 4°C por 1 hora. Depois da lavagem, as GABs foram fervidas por 5 minutos em tampão de carga. As amostras foram separadas em um gel de 12% SDS-poliacrilamida e eletrotransferidas para uma membrana PVDF para sua posterior análise por "análise da mancha ocidental" usando um anticorpo anti-Rac1 (Sigma). Os níveis de Rac total foram analisados de maneira similar a partir de alíquotas reti-radas do lisado celular.
[00229] A Figura 3 mostra o efeito inibitório dos compostos (25) e (65) sobre os níveis de Rac ativa intracelular a 10 μM.
[00230] Em seguida, o efeito do composto (65) sobre a ativação de PAK1 foi avaliado. As células definhadas por 48 horas foram tratadas com o composto (65) por 1 hora e elas foram ativadas com EGF 100 ng/ml. A Figura 4 mostra a redução de fosforilação de PAK com o aumento da concentração do composto (65).
[00231] O efeito do composto (65) sobre a polimerização de filamentos de actina foi avaliado por imunofluorescência com faloidina conjugada com o fluorocromo AlexaFluor (Invitrogen). Células de glioblastoma humano LN229 foram definhadas por 24 horas, tratadas com o composto (65) por 1 hora, e estimuladas com EGF. Como esperado, o EGF induziu a polimerização de filamentos de actina nas células não tratadas, ao passo que as células tratadas com o composto (65) mostraram uma redução nos níveis de actina fibrilar intracelular e um sinal difuso no citoplasma celular (c.f. figura 5). Um sinal preciso dos limites celulares é observado em todas as células devido à marcação com actina cortical.
Exemplo 4. Efeito antimigração
[00232] A motilidade celular é um processo chave na invasão e nos processos de metástase tumoral e é rigorosamente regulado pela família das Rho-GTPases, particularmente pela Rac. Este ensaio consiste na determinação do efeito antimigração do composto (65) sobre as células de glioblastoma humano LN229.
[00233] A migração celular in vitro foi medida pelo ensaio de migração transpoço, em que células LN229 previamente tratadas com diferentes concentrações (10 μM, 50 μM e 100 μM) do composto (65) e privadas de soro foram colocadas sobre a camada superior de uma membrana permeável de células de uma placa transpoço. Depois de um período de incubação de 24 horas, as células migraram através dos poros de 8 μm da membrana para a camada inferior.
[00234] A Figura 6 mostra que todos os tratamentos reduziram sig-nificativamente a migração celular de maneira dose-dependente.
Exemplo 5. Efeito sobre o ciclo celular
[00235] O efeito do composto (65) sobre o ciclo celular foi estudado por citometria de fluxo. Sabe-se que a Rac1 GTPase está relacionada com a transcrição de moléculas tais como ciclina D1, que são necessários para o progresso da fase G1 para a fase S. A inibição da Rac1 induz a paralisação das células na fase G0-G1.
[00236] Células LN229 sincronizadas na fase G0-G1 e estimuladas por 24 horas com FBS foram tratadas com o composto (65). A Figura 7 mostra que na presença de 50 μM de composto (65), 60% da população de células encontram-se na fase G0-G1, ao passo que o controle mostra apenas 25% da população de células nesta fase. Portanto, está mostrado que o composto (65) paralisa as células tumorais na fase G0-G1 de maneira dose-dependente.
Exemplo 6. Ensaio antiproliferativo
[00237] O efeito antiproliferativo dos compostos (65), (25), (27), (41) e (64) foi testado sobre células de glioblastoma humano LN229 (c.f. figura 8).
[00238] As células foram mantidas em cultura monocamada com o meio correspondente, suplementado com 5% de soro bovino fetal (FBS) previamente inativado com calor, 2 mM de glutamina e 80 mg/ml de gentamicina.
[00239] As células foram tratadas por 72 horas na presença de FBS a 10% com diferentes doses dos compostos em 96 poços a uma densidade de 2500 células/poço. O crescimento celular foi estimado pelo teste MTT, para o qual MTT foi adicionado às monocamadas de célu- las, e elas foram incubadas e ressuspendidas em DMSO. Por fim, o número de células foi estimado medindo-se os valores de absorvência a 570 nm.
Exemplo 7. Efeito antimetastático do composto (25) sobre células de carcinoma mamário F3II
[00240] Camundongos isogênicos BALB/c fêmeas livres de patóge- nos específicos provenientes da UNLP (Buenos Aires, Argentina), com idade de 8-10 semanas e um peso médio de 20 g, foram usados. Eles foram alojados em gaiolas plásticas em condições padrão e tinham acesso a ração para roedores e água ad libitum. No dia designado 0 da experiência, células de carcinoma mamário F3II foram injetadas na veia terminal de camundongos não anestesiados a uma concentração de 2 x 105 de células viáveis/0,3 ml de DMEM/camundongo. No dia 21, os animais foram sacrificados por deslocamento cervical e foi feita a necrópsia dos mesmos. Para investigar a presença de metástase nos pulmões, os pulmões foram removidos, fixados em solução de Bouin e o número de nódulos superficiais foi determinado sob um microscópio de dissecação.
[00241] Para estudar o efeito do composto (25) sobre a colonização metastática do pulmão, os camundongos receberam por injeção i.p. doses diárias de 25 mg/kg de peso corporal dos dias 0 a 21. Os resul-tados estão apresentados na figura 9. O tratamento diário dos camun-dongos com o composto (25) a (25mg/kg/dia) reduziu significativamente em cerca de 35% a formação de colônias metastáticas no pulmão.
[00242] Como esperado, o composto (25) foi bem tolerado em ca-mundongos BALB/c fêmeas adultos. Em todos os casos, o tratamento não causou alterações significativas no peso do animal quando com-parado com o grupo controle.

Claims (15)

1. Uso de um composto que apresenta a fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisomé- ricas ou uma mistura dos mesmos na qual: R1 é CF3 e R1’ é H; na qual A é selecionado dentre: A é um radical selecionado dentre (C1-C6)alquil linear ou ramificado ou um dos sistemas anelares carbocíclicos ou heterocícli- cos com 1-2 anéis, em que cada um dos anéis que formam o sistema anelar : apresenta 5-7 membros, cada membro independentemente selecionado dentre C, N, O, S, CH, CH2, NH; é saturado, parcialmente insaturado ou aromático; A sendo substituído com um ou mais radicais selecionados dentre o grupo que consiste em H, halogênio, nitro, ciano, (C1-C6)alquil linear ou ramificado, halo-(C1-C6)alquil, (C2-C6)alquenil linear ou ramifi-cado, -OR2, -COR2, -COOR2, -OC(O)R2, -C(O)NR3R4, -NR3R4, - R5NHR6, -SR2, -SO-R2, -SO2-R2, e -SO2NR3R4; em que cada R2 representa, independentemente, H ou (C1-C4)alquil linear ou ramificado, cada R3 representa, independentemente, H ou (C1-C4)alquil linear ou ramificado, cada R4 representa, independentemente, H, (C1-C6)alquil linear ou ramificado, fenila, piridina ou quinolina; em que o sistema anelar fenila, piridina e quinolina é substituído com um ou mais radicais selecionados dentre H, (C1-C4)alquil linear ou ramificado, e NH2; R5 é uma alquila (C1-C4) linear ou ramificada; e R6 é selecionado dentre H, alquila (C1-C4) linear ou ramifi-cada; caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um câncer mediado pelas proteínas celulares Rho-GTPase, sendo que o referido câncer é um distúrbio proliferativo se-lecionado dentre o grupo que consiste em pré-canceroso; displasia; metaplasia; carcinomas do trato gastrointestinal ou colorretal, fígado, pâncreas, rim, bexiga, próstata, endométrio, ovário, testículo, melanoma, mucosa oral displásica, cânceres orais invasivos, carcinomas de pulmão de células pequenas e não pequenas células, cânceres de mama hormônio-dependentes, cânceres de mama hormônio- independentes, cânceres transicionais e de células escamosas, malignidades neurológicas incluindo neuroblastoma, gliomas, glioblastoma, astrocitomas, osteossarcomas, sarcomas do tecido mole, hemangioa- mas, tumores endocrinológicos, neoplasias hematológicasincluindo leucemias, linfomas, e outras doenças mieloproliferativas e linfoprolife- rativas, carcinomas in situ, lesões hiperplásicas, adenomas, fibromas, histiocitose, doenças proliferativas inflamatórias crônicas, doenças pro- liferativas vasculares e doenças proliferativas induzidas por vírus, do-enças de pele que apresentam hiperproliferação de ceratinócitos e/ou células T; e sendo que a proteína celular Rho-GTPase é Rac1.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um sistema anelar selecionado dentre A sendo substituído com um ou mais radicais definidos na reivindicação 1, e a linha ondulada significa o ponto de ligação do anel ao nitrogênio adjacente.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é um sistema anelar selecionado dentre A sendo substituído com um ou mais radicais definidos na reivindicação 1, e a linha ondulada significa o ponto de ligação do anel ao nitrogênio adjacente.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o sistema anelar de A é substituído com um ou mais radicais selecionados dentre o grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t- butila, -CF3, -CH2CF3, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, - OCH3, -OCH2CH3,-COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, - OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH2, -SO- CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, - SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um radical de um dos sistemas anelares heterocíclicos conhecidos com 1-2 anéis, em que cada um dos anéis que formam o sistema anelar apresenta 5-7 membros, cada membro independentemente selecionado dentre C, N, O, S, CH, CH2, NH; é saturado, parcialmente insaturado ou aromático; em que A é substituído com um ou mais radicais seleciona-dos dentre o grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, -CF3, -CH2CF3, (C2- C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, - COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, - C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, - SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, - SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e - SO2N(CH2CH2(CH3)2)2.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um radical fenil substituído com um ou mais radicais selecionados dentre o grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, cia- no, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, -CF3, -CH2CF3, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, - COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, - C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, - SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, - SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e - SO2N(CH2CH2(CH3)2)2.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre: N-pirimidin-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (1); N-(4-etil-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (2); N-(4-metil-6-propilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (3); N-(4-isopropil-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (4); N-(4-butil-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (5); N-(4-terc-butil-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (6); N-(4,6-diaminopirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (7); N-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (8); N-(4,6-difluorpirimidin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (9); N-[4-metil-6-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (10); N-(4-ciano-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (11); N-(5-metilpirimidin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (12); N-(4-cloro-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (13); N-(4-fluor-6-metilpirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (14); N-(4-fluorpirimidin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (15); N-(5-fluorpirimidin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (16); N-[4,6-bis(trifluormetil)pirimidin-2-il]-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (17); N-(4,6-dicianopirimidin-2-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (18); N-piridin-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (19); N-piridin-3-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (20); N-piridin-4-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (21); N-pirimidin-4-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (22); N-pirimidin-5-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (23); N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (24); N-(3,5-dimetilfenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (25); N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (26); N-fenil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (27); 2-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dimetilbenzenossulfonamida (28); 2-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dietilbenzenossulfonamida (29); 2-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dipropilbenzenossulfonamida (30); 2-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dibutilbenzenossulfonamida (31); 3-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dimetilbenzenossulfonamida (32); 3-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dietilbenzenossulfonamida (33); 3-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dipropilbenzenossulfonamida (34); 3-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dibutilbenzenossulfonamida (35); 4-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dimetilbenzenossulfonamida (36); 4-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dietilbenzenossulfonamida (37); 4-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dipropilbenzenossulfonamida (38); 4-[(imino{[2-(trifluormetil)fenil]amino}metil)amino]-N,N- dibutilbenzenossulfonamida (39); N-(2-nitrofenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (40); N-(3-nitrofenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (41); N-(4-nitrofenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (42); N-2-tienil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (43); N-3-tienil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (44); N-1H-pirrol-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (45); N-1H-pirrol-3-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (46); N-2-furil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (47); N-3-furil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (48); N-1,3-oxazol-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (49); N-1,3-thiazol-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (50); N-1H-imidazol-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (51); N-isoxazol-5-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (52); N-1H-benzimidazol-2-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (53); N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (54); 1-(4-(4-amino-2-metilquinolin-7-ilamino)pirimidin-2-il)-3-(2- (trifluormetil)fenil)guanidina (57); N-(4-amino-2-metilquinolin-7-il)-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (58); N-quinolin-7-il-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (59); N-metil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (60); N-etil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (61); N-propil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (62); N-butil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (63); N-(2-metilfenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (64); e N- [4,6-bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (65).
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre N-[4,6-bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (65), N-(3,5-dimetilfenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (25), N-fenil-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (27), N-(3-nitrofenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (41), N-[4-metil-6-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-N'-[2- (trifluormetil)fenil]guanidina (10) e N-(2-metilfenil)-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina (64).
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a referida composição é adequada para administração simultanea, sequencial ou separada de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1 e (i) um ou mais agentes anticâncer; (ii) radioterapia; (iii) cirurgia convencional; (iv) ou misturas dos mesmos.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II) ou um sal do mesmo, ou qualquer uma de suas formas estereoisomé- ricas ou uma mistura dos mesmos, na qual: A é um radical de um dos sistemas anelares carbocíclicos ou heterocíclicos conhecidos com 1-2 anéis, em que cada um dos anéis que formam o sistema anelar apresenta 5-7 membros, cada membro independentemente selecionado dentre C, N, O, S, CH, CH2, NH; é saturado, parcialmente insaturado ou aromático; em que A é substituído com um ou mais radicais seleciona-dos dentre o grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, (C2-C6)alquenil linear ou ra-mificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, - N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, - SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, - SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e - SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; com a condição de que o composto seja diferente de N-(4- metil-6-hidróxi-pirimidin-2-il)-N'-(2-trifluormetilfenil)guanidina, N-[4,6- bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina ou N-[(4- metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que A é um radical fenil substituído com um ou mais radicais selecionados dentre o grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, , (C2- C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, - COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, - C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO- CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, - SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que A é um sistema anelar heterocíclico com 1-2 anéis, em que cada um dos anéis que formam o sistema anelar tem 57 membros, cada membro independentemente selecionado dentre C, N, O, S, CH, CH2, NH; é saturado, parcialmente insaturado ou aromático; em que A é substituído com um ou mais radicais selecionados dentre o grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, t-butila, (C2-C6)alquenil linear ou ramificado, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, - COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, - N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, - SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, - SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2 CH2CH2CH3)2 e - SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; com a condição de que o composto seja diferente de N-(4- metil-6-hidróxi-pirimidin-2-il)-N'-(2-trifluormetilfenil)guanidina, N-[4,6- bis(metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina ou N-[(4- metil)pirimidin-2-il]-N'-[2-(trifluormetil)fenil]guanidina.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula II, como definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 12, e um ou mais excipi- entes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma outra substância terapeuticamente ativa.
15. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir a anilina de fórmula (III) com uma cianamida de fórmula (IV):em que A, R1 e R1'têm as definições dadas na reivindicação 10.
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