JP2014530813A5

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Publication number: JP2014530813A5
Application number: JP2014535037A
Authority: JP
Filing date: 2012-10-10
Publication date: 2015-12-03
Anticipated expiration: 2032-10-10

Claims

Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための、式（Ｉ）

の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物
（式中、
Ｒ_１及びＲ_１’は独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、−ＯＣＨ_３及びＮＯ_２からなる群から選択され；但し、Ｒ_１及びＲ_１’の少なくとも一つはＨ以外であり；
Ａは直鎖もしくは分枝（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル又は１〜２個の環を有する既知の炭素環もしくは複素環系の一つから選択される基であり、前記環系を形成する前記環の各々は、
５〜７員を有し、各員は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ_２、ＮＨから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡはＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖もしくは分枝（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、直鎖もしくは分枝（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−ＯＲ_２、−ＣＯＲ_２、−ＣＯＯＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−ＮＲ_３Ｒ_４、−Ｒ_５ＮＨＲ_６、−ＳＲ_２、−ＳＯ−Ｒ_２、−ＳＯ_２−Ｒ_２及び−ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４からなる群から選択される一又は複数の基で置換されており；
各Ｒ_２は独立に、Ｈ又は直鎖もしくは分枝（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルを表し、
各Ｒ_３は独立に、Ｈ又は直鎖もしくは分枝（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルを表し、
各Ｒ_４は独立に、Ｈ、直鎖もしくは分枝（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、ピリジン又はキノリンを表し；フェニル、ピリジン及びキノリン環系は、Ｈ、直鎖もしくは分枝（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、及びＮＨ_２から選択される一又は複数の基で置換されており；
Ｒ_５及びＲ_６は独立に、Ｈ、直鎖もしくは分枝（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択される）であって、Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質がＲａｃ１であり、疾患が、胃腸又は結腸直腸管、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、前立腺、子宮内膜、卵巣、精巣の前癌状態；異形成；化生；癌、メラノーマ、異形成口腔粘膜、浸潤性口腔癌、小細胞及び非小細胞肺癌、ホルモン依存性乳癌、ホルモン非依存性乳癌、移行扁平上皮細胞癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫を含む神経悪性腫瘍、骨肉種、軟部肉腫、血管腫、内分泌腫瘍、白血病、リンパ腫及び他の骨髄増殖性及びリンパ増殖性疾患を含む血液系新形成、上皮内癌、過形成病変、腺腫、線維腫、組織球増殖症、慢性炎症性増殖性疾患、血管増殖性疾患及びウイルス誘発増殖性疾患、ケラチノサイト及び／又はＴ細胞の過剰増殖を特徴とする皮膚疾患からなる群から選択される増殖性疾患である、化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物。
Ａが

から選択される環系であり、
Ａが請求項１に記載される一又は複数の基で置換されており、波線が環と隣接窒素の結合の点を意味する、請求項１に記載の使用のための化合物。
Ａが

から選択される環系であり、
Ａが請求項１に記載される一又は複数の基で置換されており、波線が環と隣接窒素の結合の点を意味する、請求項１〜２の何れかに記載の使用のための化合物。
Ａの前記環系がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、直鎖もしくは分枝（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＨ_２、−ＳＯ−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２及び−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２）_２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている、請求項１〜３の何れかに記載の使用のための化合物。
以下の一般式Ｉａ

（式中、Ｒ_１及びＲ_１’が独立に、Ｈ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選択される；但し、Ｒ_１がＨである場合、Ｒ_１’はＨと異なり、逆もまた同様であり；
Ａが請求項１〜４の何れか一項に記載される通りである）
を有することを特徴とする、請求項１〜４の何れかに記載の使用のための化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物。
Ａが１〜２個の環を有する既知の複素環系の一つの基であり、
前記環系を形成する前記環の各々が、
５〜７員を有し、各員は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ_２、ＮＨから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、直鎖もしくは分枝（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＨ_２、−ＳＯ−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２及び−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２）_２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている、請求項５に記載の使用のための化合物。
ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、直鎖もしくは分枝（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＨ_２、−ＳＯ−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２及び−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２）_２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されているフェニル基である、請求項５に記載の使用のための化合物。
Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_１’がＨである、請求項１〜７の何れかに記載の使用のための化合物。
Ｎ−ピリミジン−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１）；
Ｎ−（４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２）；
Ｎ−（４−メチル−６−プロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（３）；
Ｎ−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４）；
Ｎ−（４−ブチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５）；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６）；
Ｎ−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（７）；
Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（８）；
Ｎ−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（９）；
Ｎ−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１０）；
Ｎ−（４−シアノ−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１１）；
Ｎ−（５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１２）；
Ｎ−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１３）；
Ｎ−（４−フルオロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１４）；
Ｎ−（４−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１５）；
Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１６）；
Ｎ−［４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１７）；
Ｎ−（４，６−ジシアノピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１８）；
Ｎ−ピリジン−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１９）；
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２０）；
Ｎ−ピリジン−４−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２１）；
Ｎ−ピリミジン−４−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２２）；
Ｎ−ピリミジン−５−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２３）；
Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２４）；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２５）；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２６）；
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２７）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２８）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（２９）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド（３０）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチルベンゼンスルホンアミド（３１）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３２）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（３３）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド（３４）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチルベンゼンスルホンアミド（３５）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３６）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（３７）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド（３８）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチルベンゼンスルホンアミド（３９）；
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４０）；
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４１）；
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４２）；
Ｎ−２−チエニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４３）；
Ｎ−３−チエニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４４）；
Ｎ−１Ｈ−ピロール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４５）；
Ｎ−１Ｈ−ピロール−３−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４６）；
Ｎ−２−フリル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４７）；
Ｎ−３−フリル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４８）；
Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４９）；
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５０）；
Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５１）；
Ｎ−イソキサゾール−５−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５２）；
Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５３）；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５４）；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）グアニジン（５５）；
Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）グアニジン（５６）；
１−（４−（４−アミノ−２−メチルキノリン−７−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）グアニジン（５７）；
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−７−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５８）；
Ｎ−キノリン−７−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５９）；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６０）；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６１）；
Ｎ−プロピル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６２）；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６３）；
Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６４）；及び
Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６５）
から選択される、請求項１〜８の何れかに記載の使用のための化合物。
Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６５）、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２５）、Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２７）、Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４１）、Ｎ−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１０）及びＮ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６４）から選択される、請求項１〜９の何れかに記載の使用のための化合物。
式（ＩＩ）

の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物
（式中、
Ａが１〜２個の環を有する既知の炭素環又は複素環系の一つの基であり、
前記環系を形成する前記環の各々が、
５〜７員を有し、各員が独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ_２、ＮＨから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、直鎖もしくは分枝（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＨ_２、−ＳＯ−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２及び−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２）_２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されおり；
但し、前記化合物がＮ−（４−メチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン又はＮ−［（４−メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン以外である）。
ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、直鎖もしくは分枝（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＨ_２、−ＳＯ−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２及び−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２）_２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されているフェニル基である、請求項１１に記載の化合物。
Ａが１〜２個の環を有する複素環系であり、前記環系を形成する前記環の各々が、
５〜７員を有し、各員が独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ_２、ＮＨから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、直鎖もしくは分枝（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＨ_２、−ＳＯ−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２及び−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２）_２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されおり；
但し、化合物がＮ−（４−メチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン又はＮ−［（４−メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン以外である、請求項１１に記載の化合物。
少なくとも１種の請求項１１〜１３の何れかに記載される式ＩＩの化合物と、一又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む薬学的組成物。
式（ＩＩＩ）のアニリンを式（ＩＶ）のシアナミドと反応させることを含む、請求項１に記載される式Ｉの化合物を調製する方法：

（式中、Ａ、Ｒ_１及びＲ_１’は請求項１に記載される通りである）。