KR102533477B1 - 단백질 타이로신 포스파타아제 억제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

단백질 타이로신 포스파타아제 억제제 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

단백질 타이로신 포스파타제, 예를 들어 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 2형(PTPN2) 및/또는 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 1형 (PTPN1)을 억제하고, PTPN1 또는 PTPN2 억제제 치료에 유리하게 반응하는, 관련 질환, 장애 및 상태, 예를 들어, 암 또는 대사 질환을 치료하는 데 유용한 화합물, 조성물, 및 방법이 본원에 제공된다:

Description

단백질 타이로신 포스파타아제 억제제 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 6월 21일에 출원된 미국 가출원 제62/688,226호의 우선권을 주장하며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.
체크 포인트 봉쇄 (예를 들어, PD-1/PD-L1 및 CTLA-4 차단 항체)을 포함한 면역 회피 메커니즘을 표적으로 하는 암 면역 요법은 다양한 암 치료에 효과적인 것으로 나타났으며, 기존 요법에 불응하는 일부 집단의 결과를 극적으로 개선하는 것으로 나타났다. 그러나 불완전한 임상 반응과 내재적 또는 후천적 내성의 발달은 체크 포인트 봉쇄로부터 혜택을 받을 수 있는 환자 집단을 계속 제한할 것이다.
T 세포 단백질 타이로신 포스파타제 (TC-PTP)로도 알려진 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 2형 (PTPN2)는 타이로신 기질로부터 인산염 기를 제거하여 여러 세포 조절 과정을 제어하는 포스포-타이로신 특이적 포스파타제의 클래스 1 서브 패밀리의 세포 내 구성원이다. PTPN2는 어디에서나 발현되지만 조혈 및 태반 세포에서 발현이 가장 높다 (Mosinger, B. Jr. et al., Proc Natl Acad Sci USA 89:499-503; 1992). 인간에서 PTPN2 발현은 두 개의 스플라이스 변이체: 스플라이스 접합부의 C-말단 상류에 핵 위치 신호를 포함하는 45 kDa 형태 및 C-말단 ER 유지 모티프를 갖는 48 kDa 표준 형태 (Tillmann U. et al., Mol Cell Biol 14:3030-3040; 1994)의 존재에 의해 전사 후 제어된다. 45 kDa 동형 (isoform)은 특정 세포 스트레스 조건에서 수동적으로 세포액 (cytosol)으로 수혈할 수 있다. 두 동형 모두 N-말단 포스포-타이로신 포스파타제 촉매 도메인을 공유한다. PTPN2는 비-수용체 타이로신 키나제 (예를 들어, JAK1, JAK3), 수용체 타이로신 키나제 (예를 들어, INSR, EGFR, CSF1R, PDGFR), 전사 인자 (예를 들어, STAT1, STAT3, STAT5a/b) 및 Src 패밀리 키나제 (예를 들어, Fyn, Lck)의 신호를 음성 조절한다. JAK-STAT 경로의 중요한 음성 조절자인 PTPN2는 IFNγ를 포함한 사이토카인 수용체를 통해 신호를 직접 조절하는 기능을 한다. PTPN2 촉매 도메인은 PTPN1 (PTP1B라고도 함)과 74% 서열 상동성을 공유하고 유사한 효소 역학을 공유한다 (Romsicki Y. et al., Arch Biochem Biophys 414:40-50; 2003).
마우스 B16F10 이식 가능한 종양 모델에서 CRISPR/Cas9 게놈 편집을 사용한 생체 내 유전자 스크린 기능의 손실로부터의 데이터는 종양 세포에서 Ptpn2 유전자의 결실이 GM-CSF 분비 백신 (GVAX) + PD-1 체크 포인트 봉쇄의 면역 요법에 대한 반응을 개선했음을 보여준다 (Manguso R. T. et al., Nature 547:413-418; 2017). 항원 제시 및 성장 억제에 대한 IFNγ-매개 효과를 강화함으로써 면역 요법에 대한 Ptpn2 감작 종양의 손실. 동일한 스크린에서 PD-L1 및 CD47을 포함하여 면역 회피에 관여하는 것으로 알려진 유전자도 면역 요법 선택적 압력 하에서 고갈되고 IFNGR, JAK1 및 STAT1을 포함한 IFNγ 신호 전달 경로에 관여하는 유전자가 풍부함이 밝혀졌다. 이러한 관찰은 IFNγ 감지 및 신호 전달을 강화하여 암 면역 요법의 효능을 향상시키는 치료 전략에 대한 추정 역할을 지적한다.
단백질 타이로신 포스파타제-1B (PTP1B)로도 알려진 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 1형 (PTPN1)은 인슐린 및 렙틴 신호 전달에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 나타났으며 인슐린과 렙틴 수용체 전달 경로를 모두 하향 조절하는 주요 메커니즘이다 (Kenner K. A. et al., J Biol Chem 271: 19810-19816, 1996). PTP1B가 결핍된 동물은 포도당 조절과 지질 프로필이 개선되었으며 고지방 식단으로 치료할 때 체중 증가에 저항력이 있다 (Elchebly M. et al., Science 283: 1544-1548, 1999). 따라서 PTP1B 억제제는 제2형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군 치료에 유용할 것으로 예상된다.
본 개시 내용은 적어도 부분적으로, 단백질 타이로신 포스파타제, 예를 들어, 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 2형 (PTPN2) 및/또는 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 1형 ((PTPN1), 단백질 타이로신 포스파타제-1B (PTP1B)라고도 알려짐)의 억제를 위한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 단백질 타이로신 포스파타제, 예를 들어 PTPN2 및/또는 PTP1B의 억제제가 본원에 개시된다. 다른 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애, 예를 들어 암, 제2형 당뇨병, 비만, 대사 질환, 또는 PTPN2 또는 PTP1B 억제제 치료에 유리하게 반응하는 임의의 다른 질환, 장애 또는 질병 (ailment)을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
예를 들어, 본원에는 화학식 (I)로 표시되는 화합물:
Figure 112021020287905-pct00001
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체, 에스테르, N-옥사이드, 입체 이성질체 또는 동위원소 농축된 변이체가 기재되어 있고, 여기서:
R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 -C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 하이드록실, -CHF2, -CH2OH, -CH2CN, -CH2-O-C1-6알킬, -CH2-N(Ra)-C1-6알킬, C2-6알킬, C2-6알케닐, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1-6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-O-C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C1-6알케닐렌-C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, -O-C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로아릴, -O-4 내지 6원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4 내지 6원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -O-C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서 -CH2-O-C1-6알킬, -CH2-N(Ra)-C1-6알킬, C2-6알킬, C2-6알케닐, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1-6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-O-C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C1-6알케닐렌-C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, -O-4 내지 6원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4 내지 6원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -O-C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4 내지 6원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -O-C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로 임의로 치환될 수 있거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 RP로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
Rg는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 옥소, -C(O)OH, RaRbN-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SOw-, RaRbN-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -(CO)-(NRa)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-C(O)-, C1-6알킬-O-C(O)-, C1-6알킬-C(O)-O-, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1-6알킬-C(O)-N(Ra), C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SOw-, C3-6사이클로알킬-N(Ra)-SOw-, C1-6알킬-SOw-N(Ra)-, C3-6사이클로알킬-SOw-N(Ra)-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-SOw-N(Ra)-, C1-6알콕시-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-C(O)-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-C1-6알킬-, -P(O)(C1-3알킬)2 및 C1-6알콕시-C1-6알킬-로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -(CO)-(NRa)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-C(O)-, C1-6알킬-O-C(O)-, C1-6알킬-C(O)-O-, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1-6알킬-C(O)-N(Ra), C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SOw-, C3-6사이클로알킬-N(Ra)-SOw-, C1-6알킬-SOw-N(Ra)-, C3-6사이클로알킬-SOw-N(Ra)-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-SOw-N(Ra)-, C1-6알콕시-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-C(O)-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-C1-6알킬-, -P(O)(C1-3알킬)2 및 C1-6알콕시-C1-6알킬-은 RP로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Rh는 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C3-6사이클로알킬-S(O)2-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-S(O)2-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-C1-6알킬-S(O)2-, 5 내지 6원 헤테로아릴-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 페닐-C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1-6사이클로알킬-C(O)-, C1-6알콕시-C(O)-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SO2- 및 -P(O)(C1-3알킬)2로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C3-6사이클로알킬-S(O)2-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-S(O)2-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-C1-6알킬-S(O)2-, 5 내지 6원 헤테로아릴-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 페닐-C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1-6사이클로알킬-C(O)-, C1-6알콕시-C(O)-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SO2- 및 -P(O)(C1-3알킬)2은 RP로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Rp는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, RaRbN-, RaRbN-카르보닐-, RaRbN-SO2-, 및 RaRbN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소, C1-6알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실 및 C1-6알콕시 (1, 2 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
w는 0, 1 또는 2이다.
또한 본원에는 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물:
Figure 112021020287905-pct00002
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체 이성질체가 기재되어 있고, 여기서:
X는 -O- 및 -N(Ra)-로 이루어진 군에서 선택되고;
L은 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬렌이고;
R2-II는 수소, 시아노, -NRaRb, C1-2알콕시, C3-6사이클로알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클릴 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클릴 및 C3-6사이클로알킬은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, 할로겐, 하이드록실, -NRaRb, C1-2알킬 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨) 및 C1-2알콕시 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 C1-3알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 수소 및 중수소로 이루어진 군에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택된다.
또한 본원에는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물:
Figure 112021020287905-pct00003
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체 이성질체가 기재되어 있고, 여기서:
XIII은 결합, -CH2-, -NRa-, -O-, -O-CH2- 및 -OCH2-CH2-로 이루어진 군에서 선택되고
m은 1, 2, 또는 3이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R1-III은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NRaRb, C1-2알킬 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨) 및 C1-2알콕시 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되고;
R2-III은 수소, C1-4알킬, -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-O-C1-4알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-4알킬, -S(O)2-C1-4알킬 및 -S(O)2-C3-6사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 C1-4알킬, -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-O-C1-4알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-4알킬, -S(O)2-C1-4알킬 및 -S(O)2-C3-6사이클로알킬은 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NRaRb, C1-2알킬 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨) 및 C1-2알콕시 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 수소 및 중수소로 이루어진 군에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택된다.
추가로 본원에는 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물이 개시된다:
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온; 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일 프로판-2-일카르바메이트;
5-(9-플루오로-7-하이드록시나프토[2,1-b]푸란-8-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시(4-2H)나프탈렌-2-일](4,4-2H2)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(메틸아미노)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온; 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(피페리딘-4-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-7-{[3-플루오로-1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]메톡시}-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-7-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시]-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}펜탄니트릴;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(피페리딘-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-3,3-디메틸펜탄니트릴;
5-{7-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1,4-디플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2H3)메틸옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2,2-디메틸부탄니트릴;
5-{7-[2-(3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)(4,4-2H2)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}에틸)사이클로프로판설폰아미드;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)사이클로프로판설폰아미드5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)아제티딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부탄니트릴;
[1-({[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)사이클로프로필]아세토니트릴;
5-{7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(1H-피라졸-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메틸프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-카르복스아미드;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[3-(메틸아미노)프로필]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[3-(에틸아미노)프로필]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[5-(디메틸포스포릴)티오펜2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(사이클로프로필아미노)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(메틸아미노)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(에틸아미노)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[(프로판-2-일)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[3-(디에틸포스포릴)프로폭시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3S)-3-하이드록시부톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1,4-디플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3R)-3-하이드록시부톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-사이클로프로필-2-하이드록시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4R)-4-하이드록시펜틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4R)-4-하이드록시펜틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4S)-4-하이드록시펜틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-옥소펜틸)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-하이드록시부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-3-메틸부탄아미드;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
1-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2,2-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[3,3-디메틸-4-(메틸아미노)부톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-페닐에틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(3-아미노-3-메틸부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(디플루오로메틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(디메틸포스포릴)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메톡시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-사이클로프로필프로폭시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}아미노)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]메톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}부탄니트릴;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시에틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(4-아미노-3,3-디메틸부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]옥시}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-메톡시에틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
1-({[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{1-[(4-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(하이드록시메틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판카르보닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피페리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(1-메틸사이클로프로필)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{1-[(3-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{1-[(2-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2,2-디플루오로에틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-7-(2-플루오로에톡시)-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
1-({[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-메틸프로필)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세토니트릴;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1,8-디플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
(2E)-3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]프로프-2-엔니트릴;
5-[7-(2-사이클로프로필에틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-사이클로프로필에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(사이클로프로필메톡시)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(옥살란-2-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(사이클로부틸옥시)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[(프로판-2-일)옥시]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(3-에톡시프로폭시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-tert-부톡시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[rac-(1R,2R)-2-에틸사이클로프로필]메톡시}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[3-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-1-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(1-클로로-3-하이드록시프로판-2-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(사이클로프로필옥시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(아제티딘-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(5-메톡시티오펜2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아세토니트릴;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(메톡시메틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{4-브로모-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{4-브로모-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3S)-피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3R)-피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-클로로-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-사이클로프로필-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판카르보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(4-클로로-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(E)-2-사이클로프로필에테닐]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(1E)-4-메틸펜트-1-엔-1-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(펜타메틸페닐)에테닐]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(4-브로모-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(2-사이클로프로필에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-에톡시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메톡시프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(옥산-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메틸}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]메틸}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥살란-2-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(옥살란-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-4-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-3-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(디플루오로메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(피롤리딘-3-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(아제티딘-3-일)메틸]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2-사이클로프로필에틸)-2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}아세트아미드;
4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-N-메틸부탄아미드;
N-에틸-N'-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)우레아;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥산-3-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(1-클로로-3-하이드록시프로판-2-일)옥시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥산-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥세탄-3-일)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3,7-디하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-프로폭시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(프로판-2-일)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}아세트산;
N-(2-사이클로프로필에틸)-2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세트아미드;
N,N-디에틸-2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세트아미드;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]옥시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(옥솔란-3-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(2-메톡시에탄설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{1-[(옥산-2-일)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(4,4,4-트리플루오로부탄-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(부탄-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{1-[(1,4-디옥산-2-일)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-설포닐}펜탄니트릴;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(펜탄-2-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(에탄설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(프로판-2-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)옥세탄-3-설폰아미드;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피페리딘-4-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(2-메틸프로판-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-에톡시-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1H-피라졸-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(3R)-1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-7-{[3-플루오로-1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]메톡시}-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(프로판-2-설포닐)피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-아미노에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)에탄설폰아미드;
5-{1-플루오로-7-[1-(푸란-3-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(3-메틸부탄-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(티오펜-3-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(벤젠설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로부탄설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
메틸 (2S)-2-아미노-4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부타노에이트;
5-{7-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-사이클로헥실에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
2-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-1H-이미다졸-4-카르보니트릴;
및 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체 이성질체.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 개시된 화합물 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 약제학상 허용되는 조성물로서 제형화된다.
또한, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 유효량을 추가 치료제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시 양태에서, 추가 치료제는 면역 치료제이다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 면역 치료제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
예를 들어, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 비만을 치료 및/또는 조절하는 방법이 본원에 개시된다.
예를 들어, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에서 추가 체중 증가를 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법이 본원에 추가로 개시된다.
일부 실시 양태에서, 상기 방법은 암 치료를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 흑색종 또는 분비 세포의 암을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 상기 방법은 대사 질환의 치료를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 대사 질환은 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 간 섬유증, 비만, 제2형 당뇨병, 심장 질환, 죽상 경화증, 관절염, 시스틴증, 페닐케톤뇨증, 증식성 망막 병증, 대사 증후군 또는 컨스-세이어 (Kearns-Sayre) 질환을 포함한다.
또한, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 데, 추가 치료제와 조합하여, 사용하기 위한 조성물이 본원에 개시되며, 여기서 조성물은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 추가 치료제는 면역 치료제이다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 면역 치료제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 본원에 개시되는 것은 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 조성물은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함한다.
또한 본원에 제공되는 것은 이를 필요로 하는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 조성물은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함한다.
예를 들어, 본원에 개시되는 것은 이를 필요로 하는 환자에서 비만을 치료 및/또는 조절하는데 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 조성물은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함한다.
예를 들어, 본원에 개시되는 것은 이를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에서 추가 체중 증가를 억제하는 데 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 조성물은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함한다.
본원에 추가로 개시되는 것은 이를 필요로 하는 환자에서 대사 질환을 치료하는데 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 조성물은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 암은 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 흑색종 또는 분비 세포의 암을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 대사 질환은 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 간 섬유증, 비만, 제2형 당뇨병, 심장 질환, 죽상 경화증, 관절염, 시스틴증, 페닐케톤뇨증, 증식성 망막 병증, 대사 증후군 또는 컨스-세이어 (Kearns-Sayre) 질환을 포함한다.
서열 목록의 간단한 설명
본원에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 서열 번호 1 내지 서열 번호 3을 포함하는 "CLS-014WO_SEQ_ID_List_ST25"라는 제목의 서열 목록은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 서열 목록은 EFS를 통해 ASCII 텍스트 형식으로 본원과 함께 제출되었다. 서열 목록은 2019년 6월 13일에 처음 생성되었으며, 크기는 8 KB이다.
본 개시 내용은 적어도 부분적으로 단백질 타이로신 포스파타제, 예를 들어, 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 2형 (PTPN2) 및/또는 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 1형 ((PTPN1), 단백질 타이로신 포스파타제-1B (PTP1B)라고도 알려짐)의 억제를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
정의
화학적 정의
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의는 아래에 자세히 설명되어 있다. 화학 원소는 Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 표지의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 특정되고, 특정 작용기는 일반적으로 거기에 설명된 대로 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리와 특정 기능성 모이어티 및 반응성은 Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith 및 March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 약어는 화학 및 생물학 분야에서의 통상적인 의미를 갖는다. 여기에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 알려진 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체 이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) 참조. 본 개시 내용은 추가로 본원에 기재된 화합물을 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포함한다.
본원에 사용된 순수한 거울상 이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체가 실질적으로 없다 (즉, 거울상 이성질체 과잉 상태). 즉, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고 따라서 "R" 형태의 거울상 이성질체 과잉이다. 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상 이성질체"는 화합물이 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 또는 99.9 중량% 초과의 거울상 이성질체를 포함함을 나타낸다. 특정 실시 양태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 제공된 조성물에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 비활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함하는 제약 조성물은 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 이러한 조성물 중 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물은 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량% R-화합물 및 최대 약 5 중량% S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 제약 조성물은 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 이러한 조성물에서 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물은 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량% S-화합물 및 최대 약 5 중량% R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 또는 전혀 없이 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 "동위원소 농축된 변이체"는 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 개시된 화합물을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 원자는 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 다른 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된다. 본 개시 내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 수소 (H)는 1H, 2H (D 또는 중수소) 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함하여 임의의 동위원소 형태일 수 있다; 탄소 (C)는 12C, 13C 및 14C를 포함하여 임의의 동위원소 형태일 수 있다; 산소 (O)는 16O 및 18O를 포함하여 임의의 동위원소 형태일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 동위원소 농축된 변이체는 중수소로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있다.
여기에서 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 객체 중 하나 또는 둘 이상 (즉, 적어도 하나)을 지칭하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어 "유사체"는 하나의 유사체 또는 둘 이상의 유사체를 의미한다.
값 범위가 나열되면 각 값과 범위 내의 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
다음 용어는 하기에 그와 함께 제시된 의미를 갖는 것으로 의도되며 본 개시 내용의 설명 및 의도된 범위를 이해하는 데 유용하다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기 ("C1-C20 알킬")의 라디칼을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C12 알킬"). 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C8 알킬"). 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C6 알킬"). 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C5 알킬"). 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C4 알킬"). 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C3 알킬"). 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C2 알킬"). 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C6 알킬"). C1-C6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3차 아밀 (C5), 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가 예로는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등이 있다. 알킬 기의 각 경우는 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 즉, 치환되지 않거나 ("비치환 알킬") 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환 ("치환된 알킬")될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예를 들어, -CH3)이다. 특정 실시 양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-6 알킬이다. 일반적인 알킬 약어에는 Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), 또는 i-Bu (-CH2CH(CH3)2)를 포함한다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시되지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가지며, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 이들 기가 본 개시에서 바람직하다. 용어 "알케닐렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 알킬렌 기는 예를 들어 C1-C6-원 알킬렌으로 설명될 수 있으며, 여기서 "원"이라는 용어는 모이어티 내의 비수소 원자를 지칭한다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 삼중 결합이 없는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼 ("C2-C20 알케닐")을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C10 알케닐"). 일부 실시 양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C8 알케닐"). 일부 실시 양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C6 알케닐"). 일부 실시 양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C5 알케닐"). 일부 실시 양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C4 알케닐"). 일부 실시 양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C3 알케닐"). 일부 실시 양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예를 들어, 2-부테닐) 또는 말단 (예를 들어, 1-부테닐)일 수 있다. C2-C4 알케닐 기의 예에는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등이 포함된다. C2-C6 알케닐 기의 예는 전술한 C2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디네일 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 알케닐 기의 각 경우는 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어 비치환 ("비치환 알케닐") 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환 ("치환된 알케닐")될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시 양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-6 알케닐이다.
"아릴"은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖고 방향족 고리 시스템에 헤테로 원자를 갖지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 비사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 고리형 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 의미한다 ("C6-C14 아릴"). 일부 실시 양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시 양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 실시 양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). 아릴 기는 예를 들어, C6-C10-원 아릴으로 기술될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비수소 고리 원자를 지칭한다. 아릴 기에는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 아릴 기의 각 경우은 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어, 비치환 ("비치환 아릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 아릴")될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-C14 아릴이다. 특정 실시 양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-C14 아릴이다.
특정 실시 양태에서, 아릴 기는 할로, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, 할록시-C1-C8 알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시 C1-C8 알킬, 및 아미노에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대표적인 치환된 아릴의 예는 다음을 포함한다
Figure 112021020287905-pct00004
여기서 R56 및 R57 중 하나는 수소일 수 있고, R56 및 R57 중 하나는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, 알카노일, 알콕시-C1-C8 알킬, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, C(O)O알킬, C(O)O아릴, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-알킬, S(O)-알킬, S(O)2-알킬, S-아릴, S(O)-아릴, S(O2)-아릴; 또는 R56 및 R57은 결합되어 5 내지 8개 원자의 사이클릭 고리 (포화 또는 불포화)를 형성할 수 있으며, 임의로 기 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자 기를 포함한다.
융합 헤테로 사이클릴 기를 갖는 다른 대표적인 아릴 기는 다음을 포함한다:
Figure 112021020287905-pct00005
각각의 W'는 C(R66)2, NR66, O, 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y'는 카르보닐, NR66, O 및 S에서 선택되고, R66은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 에테로아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 비제한적인 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 티아나프타닐, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피라지닐, 퀴나졸리노닐, 벤조이속사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 페닐, 나프틸, 비페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 퀴놀릴을 포함한다. 상기 예는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 상기 각각의 예의 2가 라디칼은 비제한적인 예이다.
독립적으로 또는 다른 치환기의 일부로서 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I) 원자를 의미한다. 용어 "할라이드"는 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 원자를 의미한다. 특정 실시 양태에서, 할로 기는 불소 또는 염소이다.
또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "할로-C1-C6 알킬"이라는 용어는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 명시되지 않는 한, 적어도 1개의 탄소 원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1개의 헤테로 원자를 포함하는 비-사이클릭 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로 원자(들) O, N, P, S 및 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치, 또는 분자의 나머지에 알킬 기가 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예시적인 헤테로알킬 기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, 및 -O-CH2-CH3. 최대 2개 또는 3개의 헤테로 원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속적일 수 있다. 여기서 "헤테로알킬"이 인용되고, -CH2O-CH3, -NRBRC 등의 특정 헤테로알킬 기의 인용이 이어질 경우, 용어 헤테로알킬 및 -CH2O-CH3 또는 -NRBRC는 중복되거나 상호 배타적이지 않음을 이해할 것이다. 오히려 특정 헤테로알킬 기를 인용함으로써 명확성을 더했다. 따라서 본 명세서에서 "헤테로알킬"이라는 용어는 -CH2O-CH3, -NRBRC 등과 같은 헤테로알킬 기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, -CH2O- 및 -CH2CH2O-로 예시되지만 이에 의해 제한되지 않는 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기는 예를 들어, 2 내지 7원 헤테로알킬렌으로 설명될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비수소 원자를 지칭한다. 헤테로알킬렌 기에 대해, 헤테로 원자는 또한 사슬 말단 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등) 중 하나 또는 둘 모두를 차지할 수 있다. 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기의 화학식이 쓰여진 방향을 연결 기의 방향을 함축하지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2-를 모두 나타낼 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리 탄소 원자 및 방향족 고리 시스템에 제공된 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 고리형 배열에서 공유되는 6 또는 10개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 의미하고, 여기서 각각의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5 내지 10원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 원자가가 허용하는 한, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 두 고리 모두에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우 고리의 수가 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템에서 고리 구성원의 수를 지정한다. 하나의 고리가 헤테로 원자를 함유하지 않는 바이사이클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등), 부착 지점은 어느 하나의 고리, 즉 헤테로 원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로 원자를 포함하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴)일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어, 6 내지 10-원 헤테로아릴로 기술될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비수소 고리 원자를 지칭한다.
일부 실시 양태에서, 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자 및 방향족 고리 시스템에 제공된 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5 내지 10원 헤테로아릴"). 일부 실시 양태에서, 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자 및 방향족 고리 시스템에 제공된 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5 내지 8원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5 내지 8원 헤테로아릴"). 일부 실시 양태에서, 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자 및 방향족 고리 시스템에 제공된 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5 내지 6원 헤테로아릴"). 일부 실시 양태에서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로 원자를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기의 각 경우는 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며, 즉, 비치환 ("비치환 헤테로아릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 헤테로아릴")될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5 내지 14원 헤테로아릴이다. 특정 실시 양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴이다.
하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 테트라졸릴을 포함한다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴기는 비제한적으로 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 아제피닐, 옥세피닐, 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 푸리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예는 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112021020287905-pct00006
여기서 각각의 Y는 카르보닐, N, NR65, O, 및 S로부터 선택되고; R65는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
"사이클로알킬"은 비-방향족 고리 시스템에서 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖고 ("C3-C10 사이클로알킬") 헤테로 원자가 없는 비-방향족 사이클릭 탄화수소 기의 라디칼을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-C8사이클로알킬"). 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-C6 사이클로알킬"). 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-C6 사이클로알킬"). 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-C10 사이클로알킬"). 사이클로알킬 기는 예를 들어, C4-C7-원 사이클로알킬과 같이 설명될 수 있고, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비수소 고리 원자를 지칭한다. 예시적인 C3-C6 사이클로알킬 기는 비제한적으로, 사이클로프로필 (C3), 사이클로프로페닐 (C3), 사이클로부틸 (C4), 사이클로부테닐 (C4), 사이클로펜틸 (C5), 사이클로펜테닐 (C5), 사이클로헥실 (C6), 사이클로헥세닐 (C6), 사이클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-C8 사이클로알킬 기는 비제한적으로 전술한 C3-C6 사이클로알킬 기 뿐만 아니라 사이클로헵틸 (C7), 사이클로헵테닐 (C7), 사이클로헵타디에닐 (C7), 사이클로헵타트리에닐 (C7), 사이클로옥틸 (C8), 사이클로옥테닐 (C8), 쿠바닐 (C8), 바이사이클로[1.1.1]펜타닐 (C5), 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 (C8), 바이사이클로[2.1.1]헥사닐 (C6), 바이사이클로[3.1.1]헵타닐 (C7) 등을 포함한다. 예시적인 C3-C10 사이클로알킬 기는 비제한적으로 전술한 C3-C8 사이클로알킬 기 뿐만 아니라 사이클로노닐 (C9), 사이클로노네닐 (C9), 사이클로데실 (C10), 사이클로데세닐 (C10), 옥타하이드로-1H-인데닐 (C9), 데카하이드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 전술한 예가 예시한 바와 같이, 특정 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 ("모노사이클릭 사이클로알킬")이거나 또는 바이사이클릭 시스템 ("바이사이클릭 사이클로알킬")과 같은 융합, 브리지 또는 스피로 고리 시스템을 포함하고, 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. "사이클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합되는 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착 지점은 사이클로알킬 고리에 있고, 그러한 경우에 탄소의 수는 사이클로알킬 고리 시스템의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 사이클로알킬 기의 각각의 경우는 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어, 비치환 ("비치환 사이클로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 사이클로알킬")될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬이다. 특정 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
일부 실시 양태에서, "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 포화 사이클로알킬 기이다 ("C3-C10 사이클로알킬"). 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-C8 사이클로알킬"). 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-C6 사이클로알킬"). 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-C6 사이클로알킬"). 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-C10 사이클로알킬"). C5-C6 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로펜틸 (C5) 및 사이클로헥실 (C5)이 포함된다. C3-C6 사이클로알킬 기의 예는 전술한 C5-C6 사이클로알킬 기 뿐만 아니라 사이클로프로필 (C3) 및 사이클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-C8 사이클로알킬 기의 예는 전술한 C3-C6 사이클로알킬 기 뿐만 아니라 사이클로헵틸 (C7) 및 사이클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 기의 각 경우는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환 사이클로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 사이클로알킬")된다. 특정 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬이다. 특정 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
"헤테로사이클릴"또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 갖는 3 내지 10원 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각 헤테로 원자 기는 질소, 산소, 황 및 산화된 형태의 황 (예를 들어, S, S(O) 및 S(O)2), 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다 ("3 내지 10원 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기에서, 원자가가 허용하는 한 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭 ("모노사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 바이사이클릭 시스템 ("바이사이클릭 헤테로사이클릴")과 같은 융합, 브리지 또는 스피로 고리 시스템일 수 있으며, 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 두 고리 모두에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 상기 정의된 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 기와 융합되고, 여기서 부착 지점은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템, 또는 상기 정의된 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고, 여기서 부착 지점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우 고리 구성원의 수는 헤테로사이클릴 고리 시스템에서 고리 구성원의 수를 계속해서 지정한다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어 3 내지 7원 헤테로사이클릴로 설명될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비수소 고리 원자, 즉 탄소, 질소, 산소, 황 및 산화된 형태의 황 (예를 들어, S, S(O) 및 S(O)2), 붕소, 인 및 규소를 지칭한다. 헤테로사이클릴의 각 경우는 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어 비치환 ("비치환된 헤테로사이클릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 헤테로사이클릴")될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 4 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4 고리 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 비-방향족 고리 시스템이며, 여기서 각 헤테로 원자는 질소, 산소, 황 및 산화된 형태의 황 (예를 들어, S, S(O) 및 S(O)2), 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다 ("5 내지 10원 헤테로사이클릴"). 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5 내지 8원 비-방향족 고리 시스템이며, 여기서 각 헤테로 원자는 질소, 산소, 황 및 산화된 형태의 황 (예를 들어, S, S(O) 및 S(O)2)로부터 독립적으로 선택된다 ("5 내지 8원 헤테로사이클릴"). 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 비-방향족 고리 시스템이며, 여기서 각 헤테로 원자는 질소, 산소, 황 및 산화된 형태의 황 (예를 들어, S, S(O) 및 S(O)2)로부터 독립적으로 선택된다 ("5 내지 6원 헤테로사이클릴"). 일부 실시 양태에서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 황 및 산화된 형태의 황 (예를 들어, S, S(O) 및 S(O)2)으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 황 및 산화된 형태의 황 (예를 들어, S, S(O) 및 S(O)2)으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로 원자를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 황 및 산화된 형태의 황 (예를 들어, S, S(O) 및 S(O)2)으로부터 선택된 하나의 고리 헤테로 원자를 갖는다.
하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 4원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 트리아지나닐을 포함한다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 8원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기 (본원에서 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리라고도 함)은 비제한적으로 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤즈옥사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기 (본원에서 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리라고도 함)은 비제한적으로 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
헤테로사이클릴 기의 특정 예는 다음의 예시적인 예에 나와 있다:
Figure 112021020287905-pct00007
여기서 각각의 W"는 CR67, C(R67)2, NR67, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y"는 NR67, O 및 S로부터 선택되고; R67은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 이들 헤테로사이클릴 고리는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐 (예를 들어, 아미도), 아미노카르보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 케토, 니트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬, 및 -S(O)2-아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다. 치환기는 예를 들어 락탐 및 우레아 유도체를 제공하는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 포함한다.
"질소 함유 헤테로사이클릴" 기는 예를 들어, 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 4 내지 7원 비-방향족 사이클릭 기, 비제한적으로, 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예를 들어, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 의미한다. 특정 예는 아제티딘, 피페리돈 및 피페라존을 포함한다.
"아미노"는 라디칼 -NR70R71을 지칭하며, 여기서 R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, 아미노는 NH2를 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
일부 실시 양태에서, 개시된 화합물에서 질소 원자가 존재하는 경우, 이들 중 하나 이상은 상응하는 N-옥사이드로 산화된다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는, 본원에 정의된 바와 같이, 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 사이클로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, "임의로"라는 용어가 선행되는지 여부에 관계없이 용어 "치환된"은 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환시 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거, 또는 기타 반응에 의해 자발적으로 변형되지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 치환될 때, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 안정한 화합물의 형성을 초래하는 본원에 기재된 임의의 치환기와 같은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 개시 내용은 안정한 화합물에 도달하기 위한 임의의 및 그러한 모든 조합을 고려한다. 본 개시의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로 원자는 헤테로 원자의 원자가를 만족시키고 안정한 모이어티의 형성을 초래하는 본원에 기재된 바와 같은, 수소 치환기 및/또는 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
둘 이상의 치환기는 임의로 결합되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리-형성 치환기는 일반적으로 반드시 그런 것은 아니지만 사이클릭 염기 구조에 부착되어 있는 것으로 밝혀졌다. 일 실시 양태에서, 고리-형성 치환기는 염기 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 사이클릭 염기 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환기는 융합된 고리 구조를 생성한다. 또 다른 실시 양태에서, 고리-형성 치환기는 염기 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 사이클릭 염기 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환기는 스피로사이클릭 구조를 생성한다. 또 다른 실시 양태에서, 고리-형성 치환기는 염기 구조의 인접하지 않은 구성원에 부착된다.
"반대 이온" 또는 "음이온 반대 이온"은 전자적 중성을 유지하기 위해 양이온성 4차 아미노기와 결합된 음으로 하전된 기이다. 대표적인 반대 이온에는 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 설포네이트 이온 (예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포르 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등), 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)이 포함된다.
용어 "약제학상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 개시 내용의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 순수 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학상 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 개시 내용의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학상 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드 산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 구연산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같이 상대적으로 독성이 없는 유기산에서 유도된 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다 (예를 들어, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) 참조). 본 개시 내용의 어떤 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유한다. 당업자에게 알려진 다른 약제학상 허용되는 담체가 본 개시 내용에 적합하다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 기타 양성자성 용매에 더 잘 용해되는 경향이 있다. 다른 경우에, 제제는 제1 완충액, 예를 들어 pH 범위 4.5 내지 5.5에서 1 mM 내지 50 mM 히스티딘, 0.1% 내지 2% 수크로스, 2% 내지 7% 만니톨에서 동결 건조된 분말일 수 있으며, 사용하기 전에 제2 완충액과 합쳐진다.
따라서, 본 개시 내용의 화합물은 약제학상 허용되는 산과 같은 염으로 존재할 수 있다. 본 개시 내용은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
중성 형태의 화합물은 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하다.
염 형태 이외에, 본 개시 내용은 전구 약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구 약물은 본 개시 내용의 화합물을 제공하기 위해 생리적 조건 하에서 화학적 변화를 쉽게 겪는 화합물이다. 추가로, 전구 약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 개시 내용의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구 약물은 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 개시 내용의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 개시 내용의 특정 화합물은 수화된 형태를 비롯하여 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하며 본 개시 내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시 내용의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하며 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염"은 본 개시 내용의 방법에 사용된 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 허용 가능한 염의 예시적인 예는 무기산 (염산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 구연산 등) 염, 4차 암모늄 (요오드화 메틸, 요오드화 에틸 등) 염이다.
본 개시 내용의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 거울상 이성질체, 라세미체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체 형태는 절대 입체 화학의 관점에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있고, 개별 이성질체는 본 개시 내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시 내용의 화합물은 합성 및/또는 분리하기에 너무 불안정한 것으로 당 업계에 공지된 것들을 포함하지 않는다. 본 개시 내용은 라세미 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 통상적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함할 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 수 및 종류의 원자, 따라서 동일한 분자량을 갖지만 원자의 구조적 배치 또는 배열이 다른 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "호변 이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 다른 형태로 쉽게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다.
본 개시 내용의 특정 화합물은 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 이러한 모든 호변 이성질체 형태는 본 개시 내용의 범위 내에 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
"치료하는" 또는 "치료"는 질환의 증상, 합병증 또는 생화학적 징후의 발병 예방 또는 지연, 증상의 완화 또는 개선, 질환, 병태 또는 장애의 추가 발병 억제 (arresting) 또는 억제 (inhibiting)를 포함한다. "치료하는" 또는 "치료"는 병태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어 감소 (lessening), 감소 (reducing), 조절 또는 제거를 포함한다. 예를 들어, 본원의 특정 방법은 암의 발생, 성장, 전이 또는 진행을 감소 (decreasing) 또는 감소 (reducing) 또는 예방하거나 암의 증상을 감소시킴으로써 암을 치료한다. 용어 "치료하는" 및 이의 활용형은 상해, 병리학, 병태 또는 질환의 예방 (예를 들어, 본원에 기술된 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병 예방)을 포함한다.
"유효량"은 명시된 목적 (예를 들어, 투여되는 효과 달성, 질환 치료, 효소 활성 감소, 효소 활성 증가, 또는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상 감소)을 달성하기에 충분한 양이다. "유효량"의 예는 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이며, "치료적 유효량"이라고도 할 수 있다. 약물의 "예방적 유효량"는 대상체에게 투여될 때 의도된 예방 효과, 예를 들어 부상, 질환, 병리 또는 병태의 발병 (또는 재발)을 예방 또는 지연하거나, 부상, 질환, 병리 또는 병태의 발병 (또는 재발) 또는 그 증상의 가능성을 감소시킬 약물의 양이다. 완전한 예방 효과는 반드시 한 번의 용량 투여로 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량을 투여한 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 예방적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다 (예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins 참조).
증상 또는 증상들의 "감소" (및 이 문구의 문법적 동등 표현)는 증상(들)의 심각성 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다.
"대조군"또는 "대조군 실험"은 평범한 일반 의미에 따라 사용되며 실험의 피험자 또는 시약을 실험의 절차, 시약 또는 변수의 생략을 제외하고 병렬 실험으로 취급하는 실험을 말한다. 어떤 경우에는 대조군은 실험적 효과를 평가할 때 비교 기준으로서 사용된다.
"접촉"은 평범한 일반 의미로 사용되며 적어도 2개의 별개의 종 (예를 들어, 생체 분자 또는 세포를 포함한 화학 화합물)이 반응, 상호 작용 또는 물리적으로 접촉할 수 있을 만큼 충분히 근접하게 되는 과정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 직접, 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있음을 인식해야 한다. 용어 "접촉"은 2개의 종이 반응, 상호 작용 또는 물리적으로 접촉하도록 허용하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 2개의 종은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 단백질 또는 효소, 예를 들어 단백질 타이로신 포스파타제, 예를 들어 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 2형 (PTPN2) 또는 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 1형 (PTP1B)일 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, 단백질-억제제 (예를 들어, 길항제) 상호 작용과 관련하여 용어 "억제", "억제하다", "억제하는" 등은 억제제가 없을 때 단백질의 활성 또는 기능에 대해 단백질의 활성 또는 기능에 부정적인 영향을 미치는 (예를 들어, 감소시키는) 것을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 억제는 질환 또는 질환 증상의 감소를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 억제는 신호 전달 경로 (signal transduction pathway) 또는 신호 전달 경로 (signaling pathway)의 활성 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 일부에 있어서, 부분적 또는 전체적인 자극의 차단, 활성화의 감소, 방지 또는 지연, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양의 비활성화, 탈감작 또는 하향 조절을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 억제는 단백질 타이로신 포스파타제, 예를 들어 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 2형 (PTPN2) 또는 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 1형 (PTP1B)의 활성 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 일부에 있어서, 부분적 또는 전체적인 자극의 감소, 활성화의 감소 (decreasing) 또는 감소 (reducing), 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질 타이로신 포스파타제, 예를 들어 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 2형 (PTPN2) 또는 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 1형 (PTP1B)의 양의 비활성화, 탈감작 또는 하향 조절을 포함할 수 있다.
이를 필요로 하는 "환자" 또는 "대상체"는 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예에는 인간, 기타 포유 동물, 소 (bovine), 랫트, 마우스, 개 (dog), 원숭이, 염소, 양, 소 (cow), 사슴, 및 기타 비포유 동물 동물이 포함된다. 일부 실시 양태에서 환자는 인간이다. 일부 실시 양태에서 환자는 가축 (domesticated animal)이다. 일부 실시 양태에서 환자는 개 (dog)이다. 일부 실시 양태에서 환자는 앵무새이다. 일부 실시 양태에서 환자는 가축 (livestock animal)이다. 일부 실시 양태에서 환자는 포유 동물이다. 일부 실시 양태에서 환자는 고양이 (cat)이다. 일부 실시 양태에서 환자는 말이다. 일부 실시예에서 환자는 소 (bovine)이다. 일부 실시예에서 환자는 개(canine)이다. 일부 실시예에서 환자는 고양이 (feline)이다. 일부 실시예에서 환자는 유인원이다. 일부 실시예에서 환자는 원숭이이다. 일부 실시예에서 환자는 마우스이다. 일부 실시 양태에서 환자는 실험 동물이다. 일부 실시 양태에서 환자는 랫트이다. 일부 실시 양태에서 환자는 햄스터이다. 일부 실시 양태에서 환자는 시험 동물이다. 일부 실시 양태에서 환자는 신생아 동물이다. 일부 실시 양태에서 환자는 신생아 인간이다. 일부 실시 양태에서, 환자는 신생아 포유 동물이다. 일부 실시 양태에서, 환자는 노령 동물이다. 일부 실시 양태에서, 환자는 노인이다. 일부 실시 양태에서, 환자는 노령 포유 동물이다. 일부 실시 양태에서, 환자는 노인 환자 (geriatric patient)이다.
"질환", "장애" 또는 "병태"는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물, 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 존재 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 방법은 예를 들어 본원에 기재된 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 투여를 통한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 감소 또는 제거를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "신호 전달 경로 (signaling pathway)"는 하나의 구성 요소의 변화를 하나 이상의 다른 구성 요소로 전달하고, 이는 차례로 변화를 추가 구성 요소에 전달할 수 있으며, 이것이 선택적으로 다른 신호 경로 구성 요소로 전파되는 세포 구성 요소 및 선택적으로 세포-외 구성 요소 (예를 들어, 단백질, 핵산, 소분자, 이온, 지질) 간의 일련의 상호 작용을 지칭한다.
"약제학상 허용되는 부형제" 및 "약제학상 허용되는 담체"는 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 보조하는 물질을 말하며 환자에게 심각한 유해한 독성 효과를 일으키지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 약제학상 허용되는 부형제의 비제한적인 예에는 물, NaCl, 일반 생리 식염수, 락테이트 링거 용액, 일반 수크로스, 일반 포도당, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 향료, 염 용액 (예를 들어, 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘 및 착색제 등이 포함된다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원한다면, 본 개시 내용의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다. 당업자는 다른 약제학적 부형제가 본 개시 내용에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
용어 "제제"는 다른 담체를 포함하거나 포함하지 않는 활성 성분이 담체로 둘러싸여 캡슐을 제공하고, 따라서 이와 회합되는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 캐슈와 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 캐슈 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여"는 대상체에게 경구 투여, 좌약으로서 투여, 국소 접촉, 정맥 내, 비경구, 복강 내, 근육 내, 병변 내, 척수강 내, 두개 내, 비강 내 또는 피하 투여, 또는 서방성 장치, 예를 들어, 미니 삼투 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함한 모든 경로로 이루어진다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 피내, 피하, 복강 내, 심실 내 및 두개 내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제형, 정맥 내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "공동-투여하다"는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 하나 이상의 추가 요법 (예를 들어, 항암제, 화학 요법제 또는 면역 치료제)과 동시에, 투여 전 또는 직후에 투여하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 공동 투여될 수 있다. 공동 투여는 화합물 또는 조성물을 개별적으로 또는 조합하여 (하나 이상의 화합물 또는 작용제) 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 제제는 또한 원하는 경우 (예를 들어, 대사 분해 감소를 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "PTPN2"는 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 2형을 지칭한다. 용어 "PTPN1"은 단백질 타이로신 포스파타제-1B(PTP1B)로도 알려져 있는 단백질 타이로신 포스파타제 비-수용체 1형(PTPN1)을 지칭한다.
화합물
예를 들어, 본원에는 화학식 (I)의 화합물:
Figure 112021020287905-pct00008
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체, 에스테르, N-옥사이드, 입체 이성질체 또는 동위원소 농축된 변이체가 개시되고, 여기서:
R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 -C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 하이드록실, -CHF2, -CH2OH, -CH2CN, -CH2-O-C1-6알킬, -CH2-N(Ra)-C1-6알킬, C2-6알킬, C2-6알케닐, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1-6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-O-C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C1-6알케닐렌-C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, -O-C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로아릴, -O-4 내지 6원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4 내지 6원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -O-C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서 -CH2-O-C1-6알킬, -CH2-N(Ra)-C1-6알킬, C2-6알킬, C2-6알케닐, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1-6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-O-C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C1-6알케닐렌-C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, -O-4 내지 6원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4 내지 6원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -O-C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4 내지 6원 헤테로사이클릴, -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -O-C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로 임의로 치환될 수 있거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 RP로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
Rg는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 옥소, -C(O)OH, RaRbN-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SOw-, RaRbN-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -(CO)-(NRa)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-C(O)-, C1-6알킬-O-C(O)-, C1-6알킬-C(O)-O-, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1-6알킬-C(O)-N(Ra), C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SOw-, C3-6사이클로알킬-N(Ra)-SOw-, C1-6알킬-SOw-N(Ra)-, C3-6사이클로알킬-SOw-N(Ra)-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-SOw-N(Ra)-, C1-6알콕시-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-C(O)-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-C1-6알킬-, -P(O)(C1-3알킬)2 및 C1-6알콕시-C1-6알킬-로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -(CO)-(NRa)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-C(O)-, C1-6알킬-O-C(O)-, C1-6알킬-C(O)-O-, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1-6알킬-C(O)-N(Ra), C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SOw-, C3-6사이클로알킬-N(Ra)-SOw-, C1-6알킬-SOw-N(Ra)-, C3-6사이클로알킬-SOw-N(Ra)-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-SOw-N(Ra)-, C1-6알콕시-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-C(O)-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-C1-6알킬-, -P(O)(C1-3알킬)2 및 C1-6알콕시-C1-6알킬-은 RP로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Rh는 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C3-6사이클로알킬-S(O)2-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-S(O)2-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-C1-6알킬-S(O)2-, 5 내지 6원 헤테로아릴-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 페닐-C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1-6사이클로알킬-C(O)-, C1-6알콕시-C(O)-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SO2- 및 -P(O)(C1-3알킬)2로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C3-6사이클로알킬-S(O)2-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-S(O)2-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-C1-6알킬-S(O)2-, 5 내지 6원 헤테로아릴-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 페닐-C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1-6사이클로알킬-C(O)-, C1-6알콕시-C(O)-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SO2- 및 -P(O)(C1-3알킬)2은 RP로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Rp는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, RaRbN-, RaRbN-카르보닐-, RaRbN-SO2-, 및 RaRbN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소, C1-6알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실 및 C1-6알콕시 (1, 2 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
w는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, 화합물의 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자는 임의로 중수소 원자일 수 있고; 화합물의 다른 모든 원자는 자연적으로 발생하는 동위원소 존재 비로 존재한다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자는 R1, R2, R4, R5, R6, R7, 및 Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 3 또는 그 이상의 기에서 임의로 중수소 원자일 수 있다.
일부 실시 양태에서, R1은 예를 들어 수소, 중수소, 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R2는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고; 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이고; 여기서 R2는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고; R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 수소, C1-6알킬 (1, 2 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, C1-6사이클로알킬-C(O)-, C1-6알킬-S(O)2- (시아노, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C3-6사이클로알킬-S(O)2-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-S(O)2-, 4 내지 6원 헤테로사이클릴-C1-6알킬-S(O)2-, 5 내지 6원 헤테로아릴-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 페닐-C1-6알킬-S(O)2- (RaRbN-로 임의로 치환됨), 및 -P(O)(C1-3알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00009
Figure 112021020287905-pct00010
다른 실시 양태에서, R2는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 여기서 R2는 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 상기 고리 질소 원자는 Rh로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다 . 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 여기서 R2는 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, 수소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 -P(O)(C1-3알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 수소, -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알킬-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00011
추가 실시 양태에서, R2는 -O-C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R2는 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서, Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, R2는 -O-C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R2는 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서, 수소,할로겐 및 C1-6알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 포함하는 경우, 그 고리 질소 원자는 수소, C1-6알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00012
다른 실시 양태에서, R2는 -O-C1-6알킬렌-5 내지 6원 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00013
추가 실시 양태에서, R2는 -C2-6알킬, C2-6알케닐, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 -C2-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알케닐렌-C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R2는 시아노, 염소, 불소, 하이드록실, C1-6알콕시, 페닐, 및 RaRbN-으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00014
다른 실시 양태에서, R2는 -O-C1-6알킬 이고; 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 -O-C1-6알킬이고; 여기서 R2는 시아노, 중수소, 염소, 불소, 하이드록실, 옥소, C1-6알콕시, C3-6사이클로알콕시, -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -(CO)-(NRa)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-O-C(O)-, RaRbN- (여기서 Rb는 -OCH3 또는 -OCF3로 임의로 치환됨), C1-6알킬-N(Ra)-, RaRbN-C(O)-, -P(O)(C1-3알킬)2, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C3-6사이클로알킬-SO2-N(Ra)- 및 4 내지 6원 헤테로사이클릴-SO2-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00015
다른 실시 양태에서, R2는 -O-C3-6사이클로알킬 또는 -O-4 내지 6원 헤테로사이클릴이고; 여기서 R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 -O-C3-6사이클로알킬 또는 -O-4 내지 6원 헤테로사이클릴이고; 여기서 R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 C1-6알킬-SO2-N(Ra)- 및 C3-6사이클로알킬-SO2-N(Ra)-로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00016
또 다른 추가 실시 양태에서, R2는 -N(Ra)-C1-6알킬이고, 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 -N(Ra)-C1-6알킬이고, 여기서 R2는 플루오로, -C(O)OH, 시아노, 옥소, RaRbN-, C1-6알콕시, 페닐, -C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-SO2-N(Ra)-, 및 -(CO)-(NRa)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00017
다른 실시 양태에서, R2는 -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬이고, 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬이고, 여기서 R2는 플루오로, 하이드록실, RaRbN-, 시아노, 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-3알킬은 시아노 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00018
Figure 112021020287905-pct00019
일부 실시 양태에서, R2는 -O-C(O)-N(Ra)-C1-6알킬이다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어:
Figure 112021020287905-pct00020
이다.
추가 실시 양태에서, R2는 -N(Ra)-4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 -N(Ra)-4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 C1-6알킬-SO2-N(Ra)- 및 C3-6사이클로알킬-SO2-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00021
다른 실시 양태에서, R2는 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 Rh로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 -C1-6알킬렌-4 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R2가 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유는 경우, 그 고리 질소 원자는 C1-6알킬, C1-6알킬-SO2-N(Ra)- 및 C3-6사이클로알킬-SO2-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, C1-6알킬은 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00022
일부 실시 양태에서, R2는 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021020287905-pct00023
.
일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로아릴을 형성한다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 예를 들어 푸라닐을 형성한다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 화학식 (I)의 화합물은 다음으로 표시된다:
Figure 112021020287905-pct00024
일부 실시 양태에서, R3은 수소이다. 다른 실시 양태에서, R4는 수소이다. 추가 실시 양태에서, R5는 수소, 중수소, 브롬, 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 양태에서, R6은 수소 및 중수소로 이루어진 군에서 선택된다. 추가 실시 양태에서, R7은 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 모든 원자는 자연적으로 발생하는 동위원소 존재 비로 존재한다.
또한 본원에는 화학식 (II)로 표시되는 화합물:
Figure 112021020287905-pct00025
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체 이성질체가 개시되고, 여기서:
X는 -O- 및 -N(Ra)-로 이루어진 군에서 선택되고;
L은 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬렌이고;
R2-II는 수소, 시아노, -NRaRb, C1-2알콕시, C3-6사이클로알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클릴 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클릴 및 C3-6사이클로알킬은 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에서, 할로겐, 하이드록실, -NRaRb, C1-2알킬 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨) 및 C1-2알콕시 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 그 고리 질소 원자는 C1-3알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 수소 및 중수소로 이루어진 군에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택된다.
일부 실시 양태에서, X는 -O-, -N(H)-, 및 -N(CH3)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시 양태에서, L은
Figure 112021020287905-pct00026
, 및
Figure 112021020287905-pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되고:; 여기서 * 및 #은 각각 R2-II 및 X에 대한 공유 결합 지점을 나타낸다.
추가 실시 양태에서, R2-II는 수소, 시아노, -NH2, -N(CH3)2, -OCH3,
Figure 112021020287905-pct00028
,
Figure 112021020287905-pct00029
,
Figure 112021020287905-pct00030
,
Figure 112021020287905-pct00031
,
Figure 112021020287905-pct00032
,
Figure 112021020287905-pct00033
,
Figure 112021020287905-pct00034
,
Figure 112021020287905-pct00035
,
Figure 112021020287905-pct00036
,
Figure 112021020287905-pct00037
,
Figure 112021020287905-pct00038
, 및
Figure 112021020287905-pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R5는 수소, 중수소 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 본 명세서에는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물:
Figure 112021020287905-pct00040
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체 이성질체가 개시되고, 여기서:
XIII는 결합, -CH2-, -NRa-, -O-, -O-CH2- 및 -OCH2-CH2-로 이루어진 군에서 선택되고,
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1-III은 수소,할로겐, 하이드록실, 시아노, -NRaRb, C1-2알킬 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨) 및 C1-2알콕시 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되고;
R2-III은 수소, C1-4알킬, -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-O-C1-4알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-4알킬, -S(O)2-C1-4알킬 및 -S(O)2-C3-6사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 C1-4알킬, -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-O-C1-4알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-4알킬, -S(O)2-C1-4알킬 및 -S(O)2-C3-6사이클로알킬은 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NRaRb, C1-2알킬 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨) 및 C1-2알콕시 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 수소 및 중수소로 이루어진 군에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군에서 각 발생에 대해 독립적으로 선택된다.
일부 실시 양태에서, XIII는 결합, -CH2, -O-, -NH- 및 -O-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시 양태에서, R2-III는 수소, 이소프로필, -CH2CF3, -S(O)2-CH3 및 -S(O)2-사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시 양태에서, R5는 수소, 중수소 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 본원에 추가로 개시된다:
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온; 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일 프로판-2-일카르바메이트;
5-(9-플루오로-7-하이드록시나프토[2,1-b]푸란-8-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온; 5-{7-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시(4-2H)나프탈렌-2-일](4,4-2H2)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(메틸아미노)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(피페리딘-4-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-7-{[3-플루오로-1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]메톡시}-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-7-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시]-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}펜탄니트릴;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(피페리딘-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-3,3-디메틸펜탄니트릴;
5-{7-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1,4-디플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2H3)메틸옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2,2-디메틸부탄니트릴;
5-{7-[2-(3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)(4,4-2H2)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}에틸)사이클로프로판설폰아미드;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)사이클로프로판설폰아미드5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)아제티딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부탄니트릴;
[1-({[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)사이클로프로필]아세토니트릴;
5-{7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(1H-피라졸-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메틸프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-카르복스아미드;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[3-(메틸아미노)프로필]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[3-(에틸아미노)프로필]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[5-(디메틸포스포릴)티오펜2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(사이클로프로필아미노)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(메틸아미노)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(에틸아미노)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[(프로판-2-일)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[3-(디에틸포스포릴)프로폭시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3S)-3-하이드록시부톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1,4-디플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3R)-3-하이드록시부톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-사이클로프로필-2-하이드록시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4R)-4-하이드록시펜틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4R)-4-하이드록시펜틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4S)-4-하이드록시펜틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-옥소펜틸)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-하이드록시부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-3-메틸부탄아미드;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
1-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2,2-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[3,3-디메틸-4-(메틸아미노)부톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-페닐에틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(3-아미노-3-메틸부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(디플루오로메틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(디메틸포스포릴)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메톡시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-사이클로프로필프로폭시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}아미노)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]메톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}부탄니트릴;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시에틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(4-아미노-3,3-디메틸부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]옥시}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-메톡시에틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
1-({[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{1-[(4-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(하이드록시메틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판카르보닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피페리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(1-메틸사이클로프로필)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{1-[(3-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{1-[(2-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2,2-디플루오로에틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-7-(2-플루오로에톡시)-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
1-({[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-메틸프로필)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세토니트릴;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1,8-디플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
(2E)-3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]프로프-2-엔니트릴;
5-[7-(2-사이클로프로필에틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-사이클로프로필에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(사이클로프로필메톡시)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(옥살란-2-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[2-(사이클로부틸옥시)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[(프로판-2-일)옥시]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(3-에톡시프로폭시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-tert-부톡시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[rac-(1R,2R)-2-에틸사이클로프로필]메톡시}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[3-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-1-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(1-클로로-3-하이드록시프로판-2-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(사이클로프로필옥시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(아제티딘-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(5-메톡시티오펜2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아세토니트릴;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(메톡시메틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{4-브로모-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{4-브로모-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3S)-피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3R)-피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-클로로-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-사이클로프로필-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판카르보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(4-클로로-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(E)-2-사이클로프로필에테닐]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(1E)-4-메틸펜트-1-엔-1-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(펜타메틸페닐)에테닐]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(4-브로모-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(2-사이클로프로필에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-에톡시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메톡시프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(옥산-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메틸}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]메틸}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥살란-2-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(옥살란-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-4-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-3-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(디플루오로메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(피롤리딘-3-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(아제티딘-3-일)메틸]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2-사이클로프로필에틸)-2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}아세트아미드;
4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-N-메틸부탄아미드;
N-에틸-N'-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)우레아;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥산-3-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(1-클로로-3-하이드록시프로판-2-일)옥시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥산-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥세탄-3-일)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3,7-디하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-프로폭시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(프로판-2-일)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}아세트산;
N-(2-사이클로프로필에틸)-2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세트아미드;
N,N-디에틸-2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세트아미드;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]옥시}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(옥솔란-3-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(2-메톡시에탄설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{1-[(옥산-2-일)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(4,4,4-트리플루오로부탄-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(부탄-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{1-[(1,4-디옥산-2-일)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-설포닐}펜탄니트릴;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(펜탄-2-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(에탄설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(프로판-2-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)옥세탄-3-설폰아미드;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피페리딘-4-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(2-메틸프로판-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-에톡시-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1H-피라졸-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(3R)-1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-7-{[3-플루오로-1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]메톡시}-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(프로판-2-설포닐)피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-아미노에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)에탄설폰아미드;
5-{1-플루오로-7-[1-(푸란-3-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(3-메틸부탄-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(티오펜-3-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(벤젠설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로부탄설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
메틸 (2S)-2-아미노-4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부타노에이트;
5-{7-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-사이클로헥실에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
2-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-1H-이미다졸-4-카르보니트릴;
및 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체 이성질체.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 개시된 화합물 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 약제학상 허용되는 조성물로서 제형화된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 표 1에 제시된 화합물로부터 선택된다.
Figure 112021020287905-pct00041
Figure 112021020287905-pct00042
Figure 112021020287905-pct00043
Figure 112021020287905-pct00044
Figure 112021020287905-pct00045
Figure 112021020287905-pct00046
Figure 112021020287905-pct00047
Figure 112021020287905-pct00048
Figure 112021020287905-pct00049
Figure 112021020287905-pct00050
Figure 112021020287905-pct00051
Figure 112021020287905-pct00052
Figure 112021020287905-pct00053
Figure 112021020287905-pct00054
Figure 112021020287905-pct00055
예시 화합물의 제조 방법
본 개시 내용의 화합물은 화합물을 제조할 수 있는 수단을 예시하는 하기 합성 반응식 및 방법과 연결하여 더 잘 이해될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물은 다양한 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 합성 절차는 반응식 1 내지 7에 나와 있지만 이에 제한되지는 않는다. 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 설명된대로, 즉 요약 부분에 정의되어 있다.
반응식 1: 본 개시 내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure 112021020287905-pct00056
Figure 112021020287905-pct00057
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (1-9), 화학식 (1-10), 화학식 (1-11) 및 화학식 (1-12)의 화합물은 화학식 (1-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (1-1)의 화합물은 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 임의로 치환된 벤질 브로마이드 (예를 들어, 벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, 또는 3,4-디메톡시벤질 브로마이드)로 알킬화될 수 있다. 카르복실산 기는 또한 이러한 조건 하에서 반응하여 벤질 에스테르를 생성한다. 벤질 에스테르는 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물 중에서 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 가수 분해하여 화학식 (1-2)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (1-2)의 화합물은 Curtius 반응 조건 (가열된 톨루엔 중 디페닐포스포라지데이트, tert-부탄올, 트리에틸아민) 하에서 반응하여 화학식 (1-3)의 화합물을 얻을 수 있다. tert-부톡시카르보닐 모이어티는 가열된 디에틸렌트리아민으로 처리함으로써 화학식 (1-3)의 화합물로부터 제거되어 화학식 (1-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (1-4)의 화합물은 비제한적으로 N,N-디메틸포름아미드와 물의 혼합물과 같은 가온 용매에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 (1-5)의 2-브로모아세테이트와 반응하여 화학식 (1-6)의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서 화학식 (1-6)의 화합물은 임의로 가온된 N,N-디메틸포름아미드 중의 테트라하이드로푸란 또는 Selectfluor®와 같은 용매에서 N-플루오로벤젠설폰이미드 (NFSI)와 같은 시약으로 플루오르화하여, 화학식 (1-7)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (1-7)의 화합물은 냉각된 디클로로메탄과 같은 용매에서 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기의 존재하에 클로로설포닐 이소시아네이트 및 tert-부탄올과 반응할 수 있다. 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 같은 산 조건 하에서 후속 처리하여 tert-부톡시카르보닐 기를 제거함으로써 화학식 (1-8)의 화합물로 이행된다. 화학식 (1-8)의 화합물은 알콕사이드 염기, 예를 들어 임의적으로 가온한 메탄올, 또는 메탄올과 물의 혼합물 중의 나트륨 메톡사이드, 또는 테트라하이드로푸란 중 칼륨 tert-부톡사이드와 반응한 다음 1 M 염산과 같은 산으로 켄칭하여 화학식 (1-9) 또는 화학식 (1-10)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (1-9)의 화합물은 전촉매, RockPhos Pd G3, 염기, 탄산세슘, 및 가온 용매, N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 물과 같은 교차-커플링 반응 조건 하에서 물과 함께 화학식 (1-11)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (1-10)의 화합물의 임의로 치환된 벤질 에테르는 당업자에게 공지되고 특정 벤질 에테르에 의존하는 조건을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들어, 비치환된 벤질 에테르는 디클로로메탄 중에서 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠의 존재하에 -60 내지 -80℃에서 트리클로로보란으로 처리하여 제거하여 화학식 (1-12)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (1-12)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표한다.
반응식 2: 본 개시 내용의 예시 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure 112021020287905-pct00058
Figure 112021020287905-pct00059
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 (2-2), 화학식 (2-4), 화학식 (2-6) 및 화학식 (2-8)의 화합물은 화학식 (1-9)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (1-9)의 화합물은 C-교차-커플링 반응 조건 하에서 반응할 수 있다. 예를 들어, 스즈키 반응 조건을 사용하여 화학식 (1-9)의 화합물을 화학식 (2-1)의 화합물과 커플링시킬 수 있으며, 여기서 A는 알켄 모이어티, 사이클로프로필 또는 방향족 또는 부분 불포화 고리를 나타낸다. 화학식 (1-9)의 화합물과 화학식 (2-1)의 화합물을 커플링시키는 반응 조건은 가열한 디옥산, 디옥산과 물의 혼합물, 또는 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물 중에서 촉매, (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물, 또는 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드) 및 염기 (탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)를 포함할 수 있다. 이어서, 임의적으로 치환된 벤질 에테르 보호기는 당업자에게 공지되고 특정 벤질 에테르에 의존하는 조건을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들어, 비치환된 벤질 에테르는 디클로로메탄 중에서 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠의 존재하에 -60 내지 -80℃에서 트리클로로보란으로 처리하여 제거하여 화학식 (2-2)의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 비치환된 벤질 에테르는 디옥산이나 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 수소 및 팔라듐 촉매로 처리하여 제거할 수 있다. 화학식 (2-2)의 화합물 또는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
화학식 (1-9)의 화합물은 N-교차-커플링 반응 조건하에 반응할 수 있다. 예를 들어, Buchwald-Hartwig 반응 조건을 사용하여 화학식 (1-9)의 화합물과 화학식 (2-3)의 화합물을 커플링할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (1-9)의 화합물 및 화학식 (2-3)의 화합물은 전촉매 (BrettPhos Pd G3 또는 RuPhos Pd G3) 또는 촉매 (팔라듐(II) 아세테이트), 리간드 (BrettPhos, RuPhos 또는 Xantphos), 및 염기 (나트륨 tert-부톡사이드 또는 탄산세슘)의 존재 하에 디옥산 또는 tert-아밀 알코올과 같은 가열 용매에서 커플링될 수 있다. 이어서, 임의로 치환된 벤질 에테르 보호기는 전술한 바와 같이 제거되어 화학식 (2-4)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 NR2-1R2-2는 R2의 환형 또는 비환형 모이어티를 나타낸다. 화학식 (2-4)의 화합물 또는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
화학식 (1-9)의 화합물은 O-교차-커플링 반응 조건 하에서 반응할 수 있다. 예를 들어, 교차-커플링 반응 조건을 사용하여 화학식 (1-9)의 화합물과 화학식 (2-5)의 화합물을 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 (1-9)의 화합물 및 화학식 (2-5)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 가열된 용매에서 전촉매, RockPhos Pd G3, 및 염기, 탄산세슘의 존재하에 커플링될 수 있다. 이어서, 임의로 치환된 벤질 에테르 보호기는 전술한 바와 같이 제거되어 화학식 (2-6)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 OR2-3은 R2의 에테르 모이어티를 나타낸다. 화학식 (2-6)의 화합물 또는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
화학식 (1-9)의 화합물은 C-교차-커플링 반응 조건 하에서 반응할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (1-9)의 화합물은 화학식 (2-7)의 알릴 화합물과 커플링될 수 있고, 여기서 R2-4는 알릴 모이어티를 넘어서는 R2의 나머지를 나타낸다. 화학식 (1-9)의 화합물과 화학식 (2-7)의 화합물을 결합시키는 반응 조건은 N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 가열된 용매 중에서 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 포스핀 리간드, 예를 들어 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 및 3차 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산세슘을 포함한다. 이어서, 임의로 치환된 벤질 에테르 보호기는 전술한 바와 같이 제거되어 화학식의 화합물을 제공하여 화학식 (2-8)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (2-8)의 화합물 또는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
화학식 (2-2), 화학식 (2-4), 화학식 (2-6), 또는 화학식 (2-8)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표하거나 화학식 (I)의 화합물의 전구체이다.
반응식 3: 본 개시 내용의 예시 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure 112021020287905-pct00060
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 (3-1) 및 화학식 (3-2)의 화합물은 화학식 (1-11)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (1-11)의 화합물은 화학식 R3-1-LG1의 화합물로 알킬화될 수 있으며, 여기서 LG1은 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트와 같은 이탈기이고 R3-1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 알킬화 조건은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 임의로 가열된 용매에서 비제한적으로 탄산세슘 또는 수소화나트륨과 같은 염기로의 처리를 포함할 수 있다. 이어서, 임의로 치환된 벤질 에테르 보호기는 당업자에게 공지되고 특정 벤질 에테르에 의존하는 조건을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들어, 비치환된 벤질 에테르는 디클로로메탄 중에서 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠의 존재하에 -60 내지 -80℃에서 트리클로로보란으로 처리하여 제거하여 화학식 (3-1)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (3-1)의 화합물 또는 상응하는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다. OR3-1 기는 R2의 에테르 모이어티를 나타낸다.
화학식 (3-1)의 화합물의 대안적 제조는 미쯔노부 반응 조건에서 화학식 (1-11)의 화합물을 화학식 R3-1-OH의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R3-1은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 따라서, 화학식 (1-11)의 화합물 및 화학식 R3-1-OH의 화합물은 가온한 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메탄온) 및 트리-n-부틸포스핀으로 처리될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이 벤질 보호기를 후속 제거하여 화학식 (3-1)의 화합물을 제공한다. 화학식 (3-1)의 화합물 또는 상응하는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
화학식 (1-11)의 화합물은 또한 화학식 (3-2)의 화합물로 변형될 수 있다. 화학식 (1-11)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, R3-2가 임의로 치환된 C1-6알킬인 화학식 R3-2-NCO의 화합물과 반응하여, 상응하는 카르바메이트를 제공할 수 있다. 상기 기술된 바와 같이 벤질 보호기를 후속 제거하여 화학식 (3-2)의 화합물을 제공한다. -OC(O)NHR3-2 기는 R2의 카르바메이트 모이어티를 나타낸다. 화학식 (3-2)의 화합물 또는 상응하는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
화학식 (3-1) 및 화학식 (3-2)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표하거나 화학식 (I)의 화합물의 전구체이다.
반응식 4: 본 개시 내용의 예시 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure 112021020287905-pct00061
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 (4-4)의 화합물은 화학식 (1-9)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (1-9)의 화합물은 교차-커플링 반응 조건 하에서 하나의 RB가 다른 RB에 연결된 화학식 (4-1)의 붕소 시약, 예컨대 비스(피나콜라토)디보론과 반응하여 화학식 (4-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (1-9)의 화합물과 화학식 (4-1)의 화합물을 커플링시키는 반응 조건은 가열한 디옥산 중 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물) 및 염기 (탄산칼륨 또는 탄산칼륨)를 포함할 수 있다. 화학식 (4-2)의 화합물은 후속적으로 화학식 (4-3)의 화합물과 커플링될 수 있으며, 여기서 R2-C는 방향족 또는 부분 불포화 고리, 알킬기 또는 알킬렌기를 나타내고, LG2는 요오드, 브롬 또는 염소와 같은 이탈기이다. 화학식 (4-4)의 화합물과 화학식 (4-3)의 화합물을 커플링시키는 반응 조건은 가열한 톨루엔과 물의 혼합물, 또는 디옥산과 물, 또는 N-메틸-2-피롤리디논 중에서 촉매 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), XPhos Pd G2 또는 meCgpPh Pd G3) 및 염기 (탄산나트륨, 인산 칼륨 또는 탄산칼륨)를 포함한다. 이어서, 임의로 치환된 벤질 에테르 보호기는 당업자에게 공지되고 특정 벤질 에테르에 의존하는 조건을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들어, 비치환된 벤질 에테르는 디클로로메탄 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠의 존재하에 -60 내지 -80℃에서 트리클로로보란으로 처리함으로써 제거하여 화학식 (4-4)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (4-4)의 화합물 또는 상응하는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
화학식 (4-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표하거나 화학식 (I)의 화합물의 전구체이다.
반응식 5: 본 개시 내용의 예시 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure 112021020287905-pct00062
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 (5-3)의 화합물은 화학식 (1-9)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (1-9)의 화합물은 화학식 (5-1)의 화합물과 광산화환원 조건에서 커플링될 수 있으며, 여기서 RPR은 칼륨 트리플루오로보레이트 또는 카르복실산 모이어티고, B는 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 알킬을 나타낸다. 화학식 (1-9)의 화합물과 화학식 (5-1)의 화합물을 커플링시키는 조건은 450 nm LED 광 반응기에서 임의로 N,N-디메틸아세트아미드를 넣은 디옥산과 같은 용매 중 NiCl2 디메톡시에탄 부가물 (adduct), 리간드 (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜), 염기 (탄산세슘), 및 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 2-(2-피리딜)피리딘; 헥사플루오로포스페이트로의 처리이다. 이어서, 임의로 치환된 벤질 에테르 보호기는 당업자에게 공지되고 특정 벤질 에테르에 의존하는 조건을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들어, 비치환된 벤질 에테르는 테트라하이드로푸란 중 탄소 상의 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화에 의해 제거되어 화학식 (5-3)의 화합물을 얻을 수 있다.
대안적으로, 상기 기재된 반응 조건은 또한 화학식 (5-1)의 화합물을 화학식 (5-2)의 화합물과 커플링시키고, 여기서 PG3은 (2-메톡시에톡시)메틸이다. 보호기 중 하나 또는 둘 모두의 탈보호는 디옥산 중에서 염산으로 처리하여 화학식 (5-3)의 화합물을 제공함으로써 달성될 수 있다.
화학식 (5-3)의 화합물 또는 상응하는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
화학식 (5-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표하거나 화학식 (I)의 화합물의 전구체이다.
반응식 6: 본 개시 내용의 예시 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure 112021020287905-pct00063
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 (6-3)의 화합물은 화학식 (6-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG1이 (2-메톡시에톡시)메틸과 같은 보호기이고 PG2가 임의로 치환된 벤질기 또는 (2-메톡시에톡시)메틸인 화학식 (6-1)의 화합물은 R6-1이 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 사이클로알킬기, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴기인 화학식 (6-2)의 화합물과 커플링될 수 있다. 화학식 (6-1)의 화합물과 화학식 (6-2)의 화합물을 커플링시키는 조건은 가열된 N,N-디메틸아세트아미드에서 촉매 (Pd SPhos G4)로의 처리이다. 존재하는 경우, 임의로 치환된 벤질 에테르 보호기는 당업자에게 공지되고 특정 벤질 에테르에 의존하는 조건을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들어, 비치환된 벤질 에테르 (PG2)는 탄소 상의 팔라듐 촉매 존재하에 수소화하거나 디클로로메탄에서 트리클로로보란으로 처리하여 제거함으로써 화학식 (6-3)의 화합물을 제공할 수 있다. PG1 또는 PG2가 (2-메톡시에톡시)메틸 기인 경우, 디옥산 중 염산과 같은 산으로 처리하여 둘 중 하나 또는 둘 모두를 제거하여 화학식 (6-3)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (6-3)의 화합물 또는 상응하는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
화학식 (6-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표하거나 화학식 (I)의 화합물의 전구체이다.
반응식 7: 본 개시 내용의 예시 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure 112021020287905-pct00064
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 (2-2)의 화합물은 반응식 2에 기재된 것과 역합성 순서로 화학식 (1-9)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 첫 번째 단계에서, 임의로 치환된 벤질 모이어티는 당업자에게 공지되고 특정 벤질 에테르에 의존하는 조건을 사용하여 제거된다. 예를 들어, 비치환된 벤질 에테르는 디클로로메탄 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠의 존재하에 -60 내지 -80℃에서 트리클로로보란으로 처리함으로써 제거하여 화학식 (7-1)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (7-1)의 화합물은 C-교차-커플링 반응 조건 하에서 반응될 수 있다. 예를 들어, 스즈키 반응 조건을 사용하여 화학식 (7-1)의 화합물을 화학식 (2-1)의 화합물과 커플링시킬 수 있으며, 여기서 A는 알켄 모이어티, 사이클로프로필, 또는 방향족 또는 부분 불포화 고리를 나타낸다. 화학식 (2-1)의 화합물의 상응하는 보론산 또한 교차-커플링 반응에 적합하다. 화학식 (7-1)의 화합물과 화학식 (2-1)의 화합물을 커플링시키는 반응 조건은 가열된 디옥산 또는 디옥산과 물의 혼합물 중 촉매 (1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드) 및 염기 (탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 포함한다. 화학식 (2-2)의 화합물 또는 상응하는 보호된 전구체는 당업자에게 공지되고 실시예에 예시된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
화학식 (2-2)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표하거나 화학식 (I)의 화합물의 전구체이다.
제약 조성물
본 개시 내용은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 제약 조성물은 약제학상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 제약 조성물에 유효량으로 제공된다. 일부 실시 양태에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 특정 실시 양태에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 개시된 화합물 ("활성 성분")을 담체 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합시키는 단계, 이어서 필요 및/또는 바람직하다면, 원하는 단일 또는 다중 용량 단위로 성형 및/또는 제품 포장하는 단계를 포함한다. 제약 조성물은 단일 단위 용량 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본원에 사용된 "단위 용량"은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 개별의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 그러한 투여량의 편리한 분획, 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본 개시 내용의 제약 조성물 중 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물, 약제학상 허용되는 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료 대상체의 신원, 크기 및/또는 병태에 따라 그리고 추가로, 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 본원에 개시된 화합물 0.1% 내지 100% (w/w)를 포함할 수 있다.
용어 "약제학상 허용되는 부형제"는 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제, 희석제, 또는 비히클을 지칭한다. 본 개시 내용의 제약 조성물의 제조에 유용한 약제학상 허용되는 부형제는 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 임의의 것들이며, 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 본 개시 내용의 제약 조성물의 제조에 유용한 약제학상 허용되는 부형제는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시 내용의 조성물은 경구, 비경구 (피하, 근육 내, 정맥 내 및 피내 포함), 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 정맥 내 및/또는 경구 투여 가능하다.
본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내, 근육 내, 안내, 유리체 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 척수강 내, 간내, 복강 내 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 피하, 복강 내 또는 정맥 내로 투여된다. 본 개시 내용의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당 업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 용액으로서 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 혀용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일은 용매 또는 현탁 매체로 통상적으로 사용된다.
본 개시 내용의 약제학상 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체로는 락토스와 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합된다. 원하는 경우 특정 감미료, 향료 또는 착색제를 첨가할 수도 있다. 일부 실시 양태에서, 제공된 경구 제형은 즉시 방출 또는 지속/지연 방출용으로 제형화된다. 일부 실시 양태에서, 조성물은 정제, 로젠지 및 알약 (pastille)을 포함하여 협측 또는 설하 투여에 적합하다. 본원에 개시된 화합물은 또한 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.
본 개시 내용의 조성물은 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로 제형화되어 국소 경로에 의해 경피로 전달될 수 있다. 경구 제제에는 환자가 섭취하기에 적합한 정제, 알약, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 캐슈, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등이 포함된다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 캐슈, 좌약 및 분산성 과립이 포함된다. 액체 형태 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 본 개시 내용의 조성물은 지속 방출 및/또는 편안함을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분에는 고분자량, 음이온성 점액성 중합체, 겔화 다당류 및 미세 분할된 약물 담체 기질이 포함된다. 이러한 구성 요소는 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에 상세하게 논의되어 있다. 이들 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 개시 내용의 조성물은 또한 체내에서 느리게 방출하도록 마이크로스피어로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 마이크로스피어는 천천히 피하 방출되는 약물 함유 마이크로스피어의 피내 주사를 통해 (Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995 참조; 생분해성 및 주사 가능한 겔 제형으로서 (예를 들어, Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995 참조); 또는 경구 투여용 마이크로스피어로서 (예를 들어, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997 참조) 투여될 수 있다. 다른 실시 양태에서, 본 개시 내용의 조성물의 제형은 세포막과 융합되거나 세포 내 이입되는 리포솜의 사용에 의해, 예를 들어 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하여 세포 내 이입을 야기하는 리포솜에 부착된 수용체 리간드를 사용함으로써 전달될 수 있다. 리포솜을 사용함으로써, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 운반하거나 그렇지 않으면 특정 기관에 우선적으로 지시되는 경우, 본 개시 내용의 조성물을 생체 내에서 표적 세포로 전달하는 데 초점을 맞출 수 있다. (예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989 참조). 본 개시 내용의 조성물은 또한 나노 입자로서 전달될 수 있다.
대안적으로, 본 개시 내용의 약제학상 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 본 개시 내용의 약제학상 허용되는 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적절한 국소 제형은 이들 부위 또는 기관 각각에 대해 용이하게 준비된다.
일부 실시 양태에서, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 물에 잘 녹지 않는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합하다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 다양한 동물에 투여하기에 적합한 조성물을 만들기 위해 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물을 변형하는 것은 잘 이해되며, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 일반적인 실험을 통해 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전형적으로 투여 단위 형태, 예를 들어 단일 단위 투여 형태로 제형화된다. 그러나, 본 개시 내용의 조성물의 일일 총 사용량은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정 치료 유효 용량 수준은 치료할 질환 및 장애의 중증도; 사용된 특정 활성 성분의 활성; 사용된 특정 조성; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식단; 사용된 특정 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 활성 성분과 함께 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 다양한 요인; 및 의학 분야에서 잘 알려진 요인들에 따라 달라진다.
유효량을 달성하는 데 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어, 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 부작용 또는 장애의 심각도, 특정 화합물(들)의 정체, 투여 모드 등에 따라 대상체마다 다를 수 있다. 원하는 용량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 전달할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 원하는 투여량은 다중 투여 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 그 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 제공된 제약 조성물을 성인에게 투여하기 위한 지침을 제공함을 인식할 것이다. 예를 들어, 어린이 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 종사자 또는 당업자에 의해 결정될 수 있으며 성인에게 투여되는 양보다 낮거나 동일할 수 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가 약제와 조합하여 투여될 수 있음이 인식될 것이다. 화합물 또는 조성물은 생체 이용률을 개선하고, 대사를 감소 및/또는 수정하고, 배설을 억제하고, 및/또는 체내 분포를 수정하는 추가 약제와 함께 투여할 수 있다. 사용된 요법이 동일한 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있고/있거나 다른 효과를 달성할 수 있다는 것도 또한 인식될 것이다.
화합물 또는 조성물은 예를 들어 병용 요법으로서 유용할 수 있는 하나 이상의 추가 약제와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 약제는 치료 활성제를 포함한다. 약제는 또한 예방 활성제를 포함한다. 각각의 추가 약제는 그 약제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 일정으로 투여될 수 있다. 추가 약제는 또한 서로 함께 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량으로 투여되거나 상이한 용량으로 별도로 투여될 수 있다. 요법에 사용하기 위한 특정 조합은 본 발명의 화합물과 추가 약제와의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 병용해서 사용되는 추가 약제는 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시 양태에서, 병용해서 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 낮을 것이다.
예시적인 추가 약제는 항증식제, 항암제, 항당뇨제, 항염증제, 면역 억제제 및 통증 완화제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제에는 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방기준집 (Code of Federal Regulations; CFR)에 따라 미국 식품의약국에서 승인한 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당, 다당류, 핵 단백질, 점액 단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민, 및 세포와 같은 작은 유기 분자가 포함된다.
본 개시 내용에 의해 제공되는 제약 조성물은 활성 성분 (예를 들어, 실시 양태 또는 실시예를 포함하는 본원에 기재된 화합물)이 치료적 유효량, 즉 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유되는 조성물을 포함한다. 특정 적용에 효과적인 실제 양은 특히 치료되는 병태에 따라 다르다. 질환을 치료하기 위한 방법으로 투여될 때, 이러한 조성물은 원하는 결과, 예를 들어 표적 분자 (예를 들어 PTPN2 및/또는 PTPN1)의 활성을 억제하고/하거나 또는 질환 증상의 진행을 감소, 제거, 또는 늦추는 것을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량의 결정은 특히 본원의 상세한 설명에 비추어 당업자의 재량에 있다.
포유 동물에게 투여되는 투여량 및 빈도 (단일 또는 다중 투여)는 다양한 요인, 예를 들어 포유 동물이 다른 질환을 앓고 있는지 여부 및 투여 경로; 수혜자의 크기, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수, 및 식단; 치료할 질환의 증상의 성격 및 정도, 동시 치료의 종류, 치료할 질환의 합병증 또는 기타 건강 관련 문제에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료 요법 또는 제제는 본원에 개시된 방법, 화합물 및 조성물과 함께 사용될 수 있다. 확립된 투여량 (예를 들어, 빈도 및 기간)의 조정 및 조작은 당업자의 능력 내에 있다.
본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 결정될 수 있다. 표적 농도는 본원에 기술되거나 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이 본원에 기술된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
당 업계에 잘 알려진 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 치료적 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 동물에게 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 인간에 대한 용량을 제형화할 수 있다. 인간의 투여량은 위에서 설명한 바와 같이 화합물 효과를 모니터링하고 투여량을 상향 또는 하향 조정하여 조정할 수 있다. 상기 기술된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 통상의 숙련된 기술자의 능력 내에 있다.
투여량은 환자 및 사용되는 화합물의 요구 사항에 따라 달라질 수 있다. 본 개시 내용의 맥락에서 환자에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라 환자의 유익한 치료 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 부작용의 존재, 특성 및 정도에 따라 결정된다. 특정 상황에 대한 적절한 복용량의 결정은 의사의 기술 내에 있다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 용량으로 시작된다. 그 후, 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 복용량을 조금씩 증가시킨다. 투여량 및 간격은 치료되는 특정 임상 징후에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개인의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본원에 제공된 교시를 이용하여, 실질적인 독성을 유발하지 않으면서도 특정 환자에 의해 입증된 임상 증상을 치료하는 데 효과적이도록 효과적인 예방 또는 치료 요법을 계획할 수 있다. 이 계획에는 화합물 효능, 상대적 생체 이용률, 환자 체중, 부작용의 존재 및 심각도, 선호되는 투여 방식 및 선택한 약제의 독성 프로필과 같은 요인을 고려하여 활성 화합물을 신중하게 선택해야 한다.
또한 키트 (예를 들어, 제약 팩)가 본 발명에 포함된다. 본원에 제공된 키트는 질환 (예를 들어, 암, 제2형 당뇨병, 비만, 대사 질환, 또는 본원에 기재된 기타 질환 또는 병태)을 예방 및/또는 치료하는 데 유용할 수 있다.
제공된 키트는 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 주사기 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 제공된 키트는 임의로 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 용기 및 제2 용기에 제공된 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
따라서, 한 측면에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시 양태에서, 키트는 대상체에서 증식성 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 유용하다. 특정 실시 양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 개시된 화합물을 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
치료 방법
본 개시 내용은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 화합물, 조성물 및 방법을 특징으로 한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 질환, 장애 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용된다. 예시적인 질환, 장애 또는 병태는 암, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 비만 또는 대사 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
암
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 암을 치료하는 데 사용된다. 본원에 사용된 "암"은 인간 암 및 암종, 육종, 선암종 (예를 들어, 유두 선암종), 림프종, 백혈병, 흑색종 등을 지칭하며, 고형암 및 림프암, 신장, 유방, 폐, 방광, 결장, 난소, 전립선, 췌장, 위, 뇌, 두경부, 피부, 자궁, 고환, 신경아 교종, 식도, 간암 (hepatocarcinoma)을 포함한 간암 (liver cancer), B-급성 림프모구 림프종을 포함한 림프종, 비호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷 (Burkitt's), 소세포, 및 대세포 림프종), 호지킨 림프종, 백혈병 (AML, ALL 및 CML 포함) 및/또는 다발성 골수종을 포함한다. 일부 추가 예에서, "암"은 폐암, 유방암, 난소암, 상피 난소암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 췌장암, 육종, 방광암, 골암, 담도암, 부신암, 침샘암, 기관지암, 구강암 (oral cancer), 구강 (oral cavity)암 또는 인두암, 후두암, 신장암, 부인과암, 뇌암, 중추 신경계 암, 말초 신경계 암, 혈액 조직 암, 소장 암 또는 맹장 암, 자궁 경부암, 결장암, 식도암, 위암, 간암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 전립선암, 전이암 또는 암종을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 암종 및 육종을 포함하여 포유 동물에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 림프종, B-세포 림프종, 중쇄 질환, 알파 사슬 질환, 감마 사슬 질환, 뮤 사슬 질환, 발덴스트롬 거대 글로불린 혈증, 양성 단일 클론 감마 병증, 육종, 방광암, 골암, 뇌종양, 자궁 경부암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병, 전립선암, 유방암 (예를 들어, ER 양성, ER 음성, 화학 요법 내성, 허셉틴 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 유관암종, 소엽암, 원발성, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암 (예를 들어, 간세포 암종), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암종, 편평 세포 폐암종, 선암종, 대세포 폐암종, 소세포 폐암종, 유암종, 육종), 다형성 교모세포종, 청각 신경종, 망막 모세포종, 성상 세포종, 두개 인두종, 혈관 모세포종, 송과선종, 상피종, 희소돌기교종, 수막종, 신경아교종 또는 흑색종을 포함한다. 추가 예에는 갑상선암, 내분비계, 뇌, 유방, 자궁 경부, 결장, 두경부, 간, 신장, 폐, 비소세포 폐, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁 또는 수모세포종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경 모세포종, 신경아교종, 다형성 교모세포종, 면역세포 아밀로이드증, 난소암, 횡문근 육종, 원발성 혈소판증, 원발성 거대 글로불린 혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경 모세포종, 식도암, 비뇨생식도암, 악성 고칼슘 혈증, 자궁내막 암, 부신 피질 암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선수질암, 갑상선수질암종, 흑색종, 결장 직장암, 갑상선 유두암, 간세포 암종, 유두의 파제트병, 엽상종, 소엽암, 유관암종, 췌장 성상 세포 암, 간 성상 세포 암 또는 전립선암을 포함한다.
용어 "백혈병"은 광범위하게 혈액 형성 기관의 진행성 악성 질환을 말하며, 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 그 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 다음을 기준으로 임상적으로 분류된다: (1) 질환의 기간과 특성-급성 또는 만성; (2) 관련된 세포의 유형; 골수성 (myeloid) (골수성 (myelogenous)), 림프성 (lymphoid) (림프성 (lymphogenous)) 또는 단핵구; 및 (3) 혈액에서 비정상 세포 수의 증가 또는 비증가-백혈병 또는 무백혈병 (아백혈병). 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병은 예를 들어 만성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 만성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈병성 백혈병, 백혈구증가성 (leukocythemic) 백혈병, 호염기구 (basophilic) 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 백혈병 큐티스, 배아성 백혈병, 호산구성 백혈병, 적백혈병, 그로스 백혈병 (Gross' leukemia), 털세포 백혈병, 혈구모세포 백혈병 (hemoblastic leukemia), 혈구모세포 백혈병 (hemocytoblastic leukemia), 조직구 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 백혈구 감소성 백혈병, 림프성 백혈병 (lymphatic leukemia), 림프구성 백혈병 (lymphoblastic leukemia), 림프구성 백혈병 (lymphocytic leukemia), 림프성 백혈병 (lymphogenous leukemia), 림프성 백혈병 (lymphoid leukemia), 림프 육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구 백혈병, 미세 골수아구성 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수 아세포 백혈병, 골수성 백혈병, 골수성 과립구 백혈병, 골수성단핵구 백혈병, 나젤리 (Naegeli) 백혈병, 혈장 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질 세포 백혈병, 진성다혈구증, 전골수구 백혈병, 라이더 세포성 백혈병 (Rieder cell leukemia), 실링 백혈병 (Schilling's leukemia), 줄기 세포 백혈병, 아백혈병성 백혈병 또는 미분화 세포 백혈병을 포함한다.
용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성되고 일반적으로 원섬유 또는 균질 물질에 매립된 밀집된 세포로 구성된 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골 육종, 섬유 육종, 평활근 육종, 림프 육종, 림프관 육종, 림프관 내피 육종, 흑색 육종, 점액 육종, 골육종, 애버네시 육종 (Abemethy's sarcoma), 지방 육종 (adipose sarcoma), 지방 육종 (liposarcoma), 포상연부 육종, 법랑아 육종, 포도상 육종, 녹색종, 융모암, 배아 육종, 윌름스 (Wilms) 종양 육종, 자궁 내막 육종, 내피 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발성 출혈성 육종 (idiopathic multiple pigmented hemorrhagic sarcoma), B 세포의 면역 모세포 육종, 림프종, T-세포의 면역 모세포 육종, 옌센 육종 (Jensen's sarcoma), 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관 육종, 백혈구 육종, 악성 간엽 육종, 골육종, 방골성 육종 (parosteal sarcoma), 망상세포 육종 (reticulocytic sarcoma), 라우스 육종 (Rous sarcoma), 장액낭종 (serocystic sarcoma), 활막 육종 또는 확장성 육종 (telangiectaltic sarcoma)을 포함한다.
용어 "흑색종"은 피부 및 기타 기관의 멜라닌 세포계에서 발생하는 종양을 의미하는 것으로 간주된다. 본원에서 제공되는 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은 예를 들어, 선단 흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 연소성 흑색종, 클라우드만 흑색종 (Cloudman's melanoma), S91 흑색종, 하딩-파세이 흑색종 (Harding-Passey melanoma), 연소성 흑색종, 악성 흑자 흑색종 (lentigo maligna melanoma), 악성 흑색종, 결절 흑색종, 조갑하 흑색종 (subungal melanoma) 및 표재 확장성 흑색종 (superficial spreading melanoma)을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직에 침투하여 전이를 유발하기 쉬운 상피 세포로 구성된 악성 새로운 성장을 의미한다. 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은 예를 들어 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 선방 암종 (acinar carcinoma), 선포 암종 (acinous carcinoma), 선양낭성 암종 (adenocystic carcinoma), 선양낭성 암종 (adenoid cystic carcinoma), 선암종 (carcinoma adenomatosum), 부신피질의 암종, 폐포성 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저세포양 암종 (carcinoma basocellulare), 기저세표양 암종 (basaloid carcinoma), 바닥편평세포 암종 (basosquamous cell carcinoma), 담도 암종, 방광 암종, 유방 암종, 브레너 암종 (Brenner carcinoma), 세기관지폐포암종 (bronchioalveolar carcinoma), 기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌양 암종 (cerebriform carcinoma), 자궁경부 암종, 담관세포 암종, 척삭종, 융모막 암종 (chorionic carcinoma), 투명세포 암종, 콜로이드 암종, 결장 암종, 면포 암종, 자궁체 암종 (corpus carcinoma), 사상 암종 (cribriform carcinoma), 흉부 갑옷 암종 (carcinoma en cuirasse), 피부 암종 (carcinoma cutaneum), 원주상 암종 (cylindrical carcinoma), 원주상 세포 암종, 유관 암종 (duct carcinoma), 유관 암종 (ductal carcinoma), 듀럼 암종 (carcinoma durum), 배아 암종, 뇌양 암종 (encephaloid carcinoma), 자궁내막양 난소암종 (endometrioid carcinoma), 유포피 암종(epiermoid carcinoma), 상피 암종, 상피 선양 암종 (carcinoma epitheliale adenoides), 외방성 암종, 궤양외 암종 (carcinoma ex ulcere), 섬유성 암종(carcinoma fibrosum), 젤라틴성 암종 (gelatiniforni carcinoma), 젤라틴성 암종(gelatinous carcinoma), 거대 세포 암종 (giant cell carcinoma), 거대 세포 암종 (carcinoma gigantocellulare), 샘암종 (glandular carcinoma), 과립막 세포 암종 (granulosa cell carcinoma), 털기질 암종, 간세포양 암종 (hematoid carcinoma), 간세포암, 간세포양 암종 (hepatocellular carcinoma), 허슬 세포 암종 (Hurthle cell carcinoma), 초자 암종 (hyaline carcinoma), 유부신종 (hypernephroid carcinoma), 유아성 배아 암종 (infantile embryonal carcinoma), 상피내 암종(carcinoma in situ), 복막내 암종, 상피내 암종 (intraepithelial carcinoma), 크롬페쳐 암종 (Krompecher's carcinoma), 컬키츠키 세포 암종 (Kulchitzky-cell carcinoma), 거대 세포 암종 (large-cell carcinoma), 렌즈모양 암종 (lenticular carcinoma), 렌지모양 암종 (carcinoma lenticulare), 지방성 암종 (lipomatous carcinoma), 소엽암, 폐 암종, 림프상피 암종 (lymphoepithelial carcinoma), 수양 암종 (carcinoma medullare), 수양 암종 (medullary carcinoma), 멜라닌성 암종 (melanotic carcinoma), 피부연성 암종 (carcinoma molle), 점액 암종 (mucinous carcinoma), 점액 암종 (carcinoma muciparum), 점액세포 암종 (carcinoma mucocellulare), 점액표피양 암종 (mucoepidermoid carcinoma), 점막 암종(carcinoma mucosum), 점막 암종 (mucous carcinoma), 점액종성 암종 (carcinoma myxomatodes), 비인두 암종, 비유두상 신장 세포 암종, 연맥세포 암종 (oat cell carcinoma), 화골성 암종 (carcinoma ossificans), 유골 암종 (osteoid carcinoma), 난소 암종, 췌장 유관 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종 (periportal carcinoma), 전침윤 암종 (preinvasive carcinoma), 가시 세포 암종 (prickle cell carcinoma), 풀모양 암종 (pultaceous carcinoma), 신장세포 암종, 예비 세포 암종 (reserve cell carcinoma), 육종성 암종 (carcinoma sarcomatodes), 슈나이더 암종 (schneiderian carcinoma), 경성 암종 (scirrhous carcinoma), 음낭 암종 (carcinoma scroti), 피지선 암종 (sebaceous gland carcinoma), 정상피종, 장액성 난소암 (serous carcinoma), 반지세포 암종, 단순 암종 (carcinoma simplex), 소세포 암종, 솔라노이드 암종 (solanoid carcinoma), 구상 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면질 암종 (carcinoma spongiosum), 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종 (string carcinoma), 한선 암종, 모세혈관확장성 암종 (carcinoma telangiectaticum), 모세혈관확장성 암종 (carcinoma telangiectodes), 이행세포 암종, 결절성 암종 (carcinoma tuberosum), 관상 암종 (tubular carcinoma), 결절성 암종 (tuberous carcinoma), 미분화 암종, 우췌상 암종 (verrucous carcinoma), 및 융모상 암종 (carcinoma villosum)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 분비 세포의 암을 치료하는데 사용된다. 예를 들어, 본원의 특정 방법은 암의 발생, 성장, 전이 또는 진행을 감소 (decreasing) 또는 감소 (reducing) 또는 예방함으로써 암을 치료한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 방법은 암 증상을 감소 또는 제거함으로써 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 본원에 기재된 암 (예를 들어, 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 분비 세포의 암)을 치료하기 위한 조성물에서 단일 제제로서 또는 조성물에서 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 화합물 (본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물) 및 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 조성물)은 암 면역 요법 (예를 들어, 체크 포인트 봉쇄 항체)과 함께 사용되어, 예를 들어 본원에 기술된 질환 또는 장애 (예를 들어, 비정상적인 세포 성장, 예를 들어 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암))를 앓고 있는 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)를 치료한다. 본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물 및 면역 요법을 암과 같은 비정상적인 세포 성장을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예시적인 면역 요법은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시 양태에서, 면역 치료제는 면역 체크 포인트 봉쇄 경로를 억제하는 화합물 (예를 들어, 리간드, 항체)이다. 일부 실시 양태에서, 면역 치료제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 경로를 억제하는 화합물이다. 일부 실시 양태에서, 면역 치료제는 STING 경로를 작동시키는 화합물이다. 암 면역 요법은 암을 치료하기 위해 면역계를 사용하는 것을 말한다. 암 치료에 사용되는 세 가지 면역 요법 그룹에는 세포 기반, 항체 기반 및 사이토카인 요법이 있다. 모든 그룹은 면역계에서 감지할 수 있는 암세포의 표면에 미묘하게 다른 구조 (예를 들어, 분자 구조; 항원, 단백질, 분자, 탄수화물) 표시를 이용한다. 암 면역 요법 (예를 들어, 항-종양 면역 요법 (anti-tumor immunotherapy) 또는 항-종양 면역 치료제 (anti-tumor immunotherapeutics))에는 면역 체크 포인트 항체 (예를 들어, PD-1 항체, PD-L1 항체, PD-L2 항체, CTLA-4 항체, TIM3 항체, LAG3 항체, TIGIT 항체); 및 암 백신 (예를 들어, 항-종양 백신 또는 펩티드 또는 RNA 백신과 같은 신생 항원에 기초한 백신)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
세포 기반 요법 (예를 들어, 암 백신)은 일반적으로 혈액이나 종양에서 암을 앓고 있는 대상체의 면역 세포를 제거하는 것을 포함한다. 종양에 특이적인 면역 세포는 활성화되고, 성장하고, 암에 걸린 대상체에게 돌아갈 것이며, 여기서 면역 세포는 암에 대한 면역 반응을 제공한다. 이러한 방식으로 사용될 수 있는 세포 유형은 예를 들어, 자연 살해 세포, 림포카인 활성화 살해 세포, 세포 독성 T-세포, 수지상 세포, CAR-T 요법 (예를 들어, 특정 항원을 표적으로 삼도록 조작된 T-세포인 키메라 항원 수용체 T-세포), TIL 요법 (예를 들어, 종양 침윤성 림프구 투여), TCR 유전자 요법, 단백질 백신, 및 핵산 백신이다. 대표적인 세포 기반 요법은 프로벤지 (Provenge)이다. 일부 실시 양태에서, 세포 기반 요법은 CAR-T 요법이다.
인터루킨-2와 인터페론-알파는 면역계의 거동을 조절하고 조정하는 단백질인 사이토카인의 예이다.
신생 항원을 가진 암 백신
신생 항원은 종양 특이적인 돌연변이 유전자에 의해 암호화된 항원이다. 기술 혁신으로 인해 종양 특이적 돌연변이의 결과로 발생하는 환자 특이적 신생 항원에 대한 면역 반응을 분석할 수 있게 되었으며, 새로운 데이터에 따르면 이러한 신생 항원을 인식하는 것이 임상 면역 요법 활동의 주요 요인임을 시사한다. 이러한 관찰은 신생 항원 부하가 암 면역 요법에서 바이오 마커를 형성할 수 있음을 나타낸다. 이러한 종류의 항원에 대한 T 세포 반응성을 선택적으로 향상시키는 많은 새로운 치료법이 개발되고 있다. 신생 항원을 표적으로 하는 한 가지 접근법은 암 백신을 이용하는 것이다. 이러한 백신은 펩티드 또는 RNA, 예를 들어, 합성 펩티드 또는 합성 RNA를 사용하여 개발할 수 있다.
항체 요법은 면역계에 의해 생성되고 세포 표면의 표적 항원에 결합하는 항체 단백질이다. 항체는 일반적으로 면역 글로불린 유전자 또는 유전자들, 또는 이의 단편에 의해 암호화된다. 정상적인 생리학에서 항체는 병원체와 싸우기 위해 면역계에 의해 사용된다. 각 항체는 하나 또는 몇 개의 단백질에 특이적이며 암 항원에 결합하는 항체는 예를 들어 암 치료에 사용된다. 항체는 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다 (Fundamental Immunology, 3rd Edition, Paul, W.E, ed., Raven Press, N.Y. (1993). 특이적 결합은 단백질 및 기타 생물학적 제제의 이종 집단의 존재 하에서도 해당 항원 또는 에피토프에 발생한다. 항체의 특이적 결합은 관련없는 항원에 대한 결합보다 실질적으로 더 큰 친화도로 그것이 표적 항원 또는 에피토프에 결합함을 나타낸다. 친화도의 상대적 차이는 종종 적어도 25% 초과, 더 자주 적어도 50% 초과, 가장 자주 적어도 100% 초과이다. 상대적인 차이는 예를 들어, 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 25배, 적어도50배, 적어도 100배, 적어도 1000배이다.
예시적인 유형의 항체는 비제한적으로 인간, 인간화, 키메라, 단일클론, 폴리클로날, 단일 사슬, 항체 결합 단편, 및 디아바디를 포함한다. 일단 암 항원에 결합되면 항체는 항체 의존성 세포-매개 세포 독성을 유도하고, 보체 시스템을 활성화하고, 수용체가 리간드와 상호 작용하는 것을 방지하거나, 화학 요법 또는 방사선의 페이로드 (payload)를 전달하며, 이 모든 것이 세포 사멸로 이어질 수 있다. 암 치료를 위한 예시적인 항체는 알렘투주맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 세툭시맙, 젬투주맙 오조가미신, 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 및 피딜리주맙을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
체크 포인트 봉쇄 항체
본원에 기재된 방법은, 일부 실시 양태에서 본원에 기재된 질환 또는 장애를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 것을 포함하고, 그 방법은 암 면역 요법 (예를 들어, 면역 치료제)을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 면역 치료제는 면역 체크 포인트 봉쇄 경로를 억제하는 화합물 (예를 들어, 억제제 또는 항체)이다. 정상적인 생리적 조건에서 면역 체크 포인트 단백질은 자기 내성을 유지하고 (예를 들어, 자가 면역 방지) 면역계가 예를 들어 병원성 감염에 반응할 때 손상으로부터 조직을 보호한다. 면역 체크 포인트 단백질은 중요한 면역 저항 메커니즘으로서 종양에 의해 조절이 어려울 수 있다 (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). 공동 자극 수용체의 작용제 또는 억제 신호의 길항제 (예를 들어, 면역 체크 포인트 단백질)는 항원 특이적 T-세포 반응의 증폭을 제공한다. 면역 체크 포인트를 차단하는 항체는 종양 세포를 직접 표적화하지 않지만 일반적으로 내인성 항 종양 활성을 향상시키기 위해 림프구 수용체 또는 그 리간드를 표적화한다.
예시적인 체크 포인트 봉쇄 항체에는 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-LAG3 (예를 들어, 림프구 활성화 유전자 3에 대한 항체), 및 항-TIM3 (예를 들어, T-세포막 단백질 3에 대한 항체)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항-PD-1 리간드는 PD-L1 (예를 들어, B7-H1 및 CD274) 및 PD-L2 (예를 들어, B7-DC 및 CD273)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (예를 들어, MDX-1106, BMS-936558, 또는 ONO-4538), CT-011, AMP-224, 펨브롤리주맙 (상품명 Keytruda) 및 MK-3475를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 PD-L1-특이적 항체는 BMS936559 (예를 들어, MDX-1105), MEDI4736 및 MPDL-3280A를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 체크 포인트 봉쇄 항체는 또한 IMP321 및 MGA271을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
T-조절 세포 (예를 들어, CD4+, CD25+ 또는 T-reg)는 또한 자가 항원과 비-자가 (예를 들어, 외래) 항원을 구분하는 데 관여하며 많은 암에서 면역 반응물을 억제하는 중요한 메커니즘을 나타낼 수 있다. T-reg 세포는 흉선에서 나오거나 (예를 들어, "천연 T-reg") 말초 내성 유도 상황 (예를 들어, "유도된 T-reg")에서 성숙한 T-세포로부터 분화할 수 있다. 따라서 T-reg 세포의 작용을 최소화하는 전략은 종양에 대한 면역 반응물을 촉진할 것으로 예상된다.
IDO 경로 억제제
IDO 경로는 T 세포 기능을 억제하고 국소 종양 면역 탈출을 가능하게 함으로써 면역 반응물을 조절한다. 항원 제시 세포 (APC)에 의한 IDO 발현은 트립토판 고갈로 이어질 수 있으며 결과적으로 항원-특이적 T 세포 에너지 및 조절 T 세포 동원이 발생할 수 있다. 일부 종양은 IDO를 발현하여 면역계로부터 스스로를 보호한다. IDO 또는 IDO 경로를 억제하는 화합물은 면역계를 활성화하여 암 (예를 들어, 대상체의 종양)을 공격한다. 예시적인 IDO 경로 억제제는 인독시모드 (indoximod), 에파카도스타트 (epacadostat) 및 EOS200271을 포함한다.
STING 경로 작용제
인터페론 유전자 자극제 (STING)는 세포질 핵산 (cytosolic nucleic acid) 리간드에 반응하여 I형 인터페론의 활성화에 중요한 역할을 하는 어댑터 단백질이다. 증거는 항 종양 면역 반응의 유도에 STING 경로의 관련을 나타낸다. 예를 들어, 암세포에서 STING 의존 경로의 활성화는 면역 세포로 종양 침윤 및 항암 면역 반응의 조절을 초래할 수 있다. STING 작용제는 암 치료제의 한 종류로 개발되고 있다. 예시적인 STING 작용제는 MK-1454 및 ADU-S100을 포함한다.
공동 자극 항체
본원에 기재된 방법은, 일부 실시 양태에서 본원에 기재된 질환 또는 장애를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 것을 포함하고, 방법은 암 면역 요법 (예를 들어, 면역 치료제)을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 면역 치료제는 공동 자극 억제제 또는 항체이다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 방법은 항-4-1BB, 항-OX40, 항-GITR, 항-CD27 및 항-CD40, 및 그의 변이체를 고갈시키거나 활성화시키는 것을 포함한다.
본 개시 내용의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물의 단일 및 다중 투여를 고려한다. 화합물, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 대상체 병태의 성질, 중증도 및 정도에 따라 규칙적인 간격으로 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다중 용량으로 투여된다.
대사 질환
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 대사 질환을 치료하는 데 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "대사 질환"은 대상체의 대사 과정에 영향을 미치는 질환 또는 병태를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물로 치료할 수 있는 예시적인 대사 질환은 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 간 섬유증, 비만, 심장병, 죽상 동맥 경화증, 관절염, 시스틴증, 당뇨병 (예를 들어, I형 당뇨병, II형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병), 대사 증후군, 페닐케톤뇨증, 증식성 망막 병증 또는 컨스-세이어 (Kearns-Sayre) 질환을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 질환의 증상을 감소 또는 제거함으로써 대사 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 대사 질환)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시 양태에서, 치료 방법은 상승된 혈압, 상승된 혈당 수준, 체중 증가, 피로, 시야 흐림, 복통, 고창, 변비, 설사, 황달 등을 포함하는 증상을 감소 또는 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 대사 질환을 치료하기 위한 조성물에서 단일 제제로서 또는 조성물에서 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
감염성 질환
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 감염성 질환을 치료하는 데 사용된다. 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물로 치료될 수 있는 예시적인 감염성 질환은 박테리아 감염, 바이러스 감염 (예를 들어, 헤르페스, 대상 포진, 인플루엔자, 일반적인 감기, 뇌염) 및 기생충 감염을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 질환의 증상을 감소 또는 제거함으로써 감염성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 감염성 질환)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 감염성 질환을 치료하기 위한 조성물에서 단일 제제로서 또는 조성물에서 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
기생충 감염
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 기생충 감염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 질환의 증상을 감소 또는 제거함으로써 기생충 감염을 치료하는데 사용된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 기생충 감염을 치료하기 위한 조성물에서 단일 제제로서 또는 조성물에서 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
면역 억제성 질환
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 면역 억제성 질환을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 질환의 증상을 감소 또는 제거함으로써 면역 억제성 질환을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 면역 억제성 질환을 치료하기 위한 조성물에서 단일 제제로서 또는 조성물에서 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 개시된 화합물 및 약제학상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 제공된다. 방법의 실시 양태에서, 개시된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 제2 제제 (예를 들어, 치료제)와 공동 투여된다. 방법의 다른 실시 양태에서, 개시된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 치료적 유효량으로 투여되는 제2 제제 (예를 들어, 치료제)와 공동 투여된다.
병용 요법
본 개시 내용은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물뿐만 아니라 제2 제제 (예를 들어, 제2 치료제)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 제약 조성물은 치료적 유효량으로 제2 제제 (예를 들어, 제2 치료제)를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 제제는 암, 대사 질환 (예를 들어, 제2형 당뇨병 또는 비만) 또는 PTPN2 또는 PTP1B 억제제 치료에 유리하게 반응하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제제이다.
본원에 기재된 화합물은 암, 대사 질환 (예를 들어, 제2형 당뇨병 또는 비만) 또는 PTPN2 또는 PTP1B 억제제 치료에 유리하게 반응하는 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 다른 활성제와 함께, 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 함께 서로 조합하여 사용할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 공동-투여는 제2 활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 또는 24시간 내에 하나의 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 공동-투여는 2개의 활성제를 동시에, 거의 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분 이내) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 공동-투여는 공동-제형화, 즉 두 활성제를 모두 포함하는 단일 제약 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 다른 실시 양태에서, 활성제는 별도로 제형화될 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 활성 및/또는 보조제는 서로 연결되거나 접합될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 암, 대사 질환 (예를 들어, 제2형 당뇨병 또는 비만) 또는 PTPN2 또는 PTP1B 억제제 치료에 유리하게 반응하는 질환 또는 장애에 대한 치료와 조합될 수 있다. 실시 양태에서, 제2 제제는 항암제이다. 실시 양태에서, 제2 제제는 화학 요법제이다. 실시 양태에서, 제2 제제는 대사성 질환 치료제이다. 실시 양태에서, 제2 제제는 항-당뇨병 제제이다. 일부 실시 양태에서, 제2 제제는 항-비만 제제이다.
항암제
"항암제"는 평범한 일반 의미에 따라 사용되며 항종양 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 조성물 (예를 들어, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 항암제는 화학 요법제이다. 일부 실시 양태에서, 항암제는 암 치료 방법에서 유용성을 갖는 본원에서 확인된 제제이다. 일부 실시 양태에서, 항암제는 암 치료를 위해 FDA 또는 미국 이외의 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 제제이다. 항암제의 예에는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: MEK (예를 들어, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제 (예를 들어, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/AZD6244, GSK1120212/트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제 (예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란), 에틸렌이민 및 메틸멜아민 (예를 들어, 헥사메틀리멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무시트네, 세무스틴, 스트렙토조신), 트리아젠 (데카르바진), 항-대사 산물 (예를 들어, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드 (VP 16), 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드 등), 항종양 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금계 화합물 (예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포사이드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나제), 미토겐 활성화 단백질 키나제 신호 전달 억제제 (예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌 (wortmannin) 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체 (예를 들어, 리툭산), 고시폴 (gossyphol), 제나센스 (genasense), 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레티노 산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 세포 사멸 유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 젬시타빈, 이마티닙 (Gleevec. RTM.), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트렛아민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관 신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배면 형태 형성 단백질 (anti-dorsalizing morphogenetic protein) -1; 항안드로겐, 전립선암종; 항에스트로겐; 항신생물; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포 사멸 유전자 조절제; 세포 사멸 조절제; 아푸린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자타이로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 염소; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포 용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라조산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디옥스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타스테론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니드아민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 머바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 일치하지 않은 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모 성선 자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카페록사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 질산화 항산화제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A 기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 타이로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸 접합체; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이 효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무타이드; 로퀴니멕스; 루비기논 Bl; 루복실; 사핀골; 새인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 변환 변조기; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알아민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관 활성 장펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파즈아민; 티타노센 바이클로라이드; 탑센틴; 토레미펜; 전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 타이로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨 생식동 유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비타신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트렛아민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카베타이머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스키돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이이모포신; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II 또는 rlL.sub.2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-nl; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-la; 인터페론 감마-lb; 이프롭 라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프로리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레트아민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다조이; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파즈아민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빙글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드, G2-M 단계에서 세포를 저지하고/하거나 미세관의 형성 또는 안정성을 조절하는 제제 (예를 들어, 탁솔, 즉 파클리탁셀), 탁소테르, 탁산골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸 (즉, R-55104), 돌라스타틴 10 (즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트 (즉, CI-980과 같은), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드 (즉, NVP-XX-A-296과 같은), ABT-751 (Abbott, 즉, E-7010), 알토리르틴 (예를 들어, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴 (예를 들어, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드 (즉, LU-103793 및 SC-D-669356), 에포틸론 (예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (즉, 데속시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D (즉, KOS-862, dEpoB 및 데속시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21- 아미노에포틸론 B (즉, BMS-310705), 21-하이드록시에포틸론 D (즉, 데속시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 오리스틴 PE (즉, NSC-654663), 소블리도틴 (즉, TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, 즉 LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, 즉 LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, 즉 WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Science), BSF-223651 (BASF, 즉 ILX-651 및 LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토피신 52 (즉, LY-355703) ), AC-7739 (Ajinomoto, 즉 AVE-8063A 및 CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, 즉 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A), 비틸레부아미드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘 (즉, NSC-106969), T-138067 (Tularik, 즉 T-67, TL-138067 및 TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, 즉 DDE-261 및 WHI -261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), 온코시딘 A 1 (즉, BTO-956 및 DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B, 라우리말리드, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, 즉 SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 즉 MF-569), 나르코신 (NSC-5366이라고도 함), 나스카핀, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤이마스털린, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 즉 MF-191), TMPN (Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026 (Tularik), 몬사트롤, 이나노신 (즉 NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, 즉 T-900607), RPR-115781 (Aventis), 엘레우테로빈 (예컨대, 데스메틸엘레우테로빈, 데사에틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A, 및 Z-엘레우테로빈), 카리바에오사이드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), 디아존아미드 A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 타칼로놀리드 A, TUB -245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴 (즉, NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411 (Zentaris, 즉 D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (즉 SPA-110, 트리플루오로아세테이트 염) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D -82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) 및 SSR-25041 1 (Sanofi), 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손), 피나스테라이드, 아로마타제 억제제, 고세렐린 또는 류프롤리드와 같은 성선자극 호르몬 방출 호르몬 작용제 (GnRH), 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틀리베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드), 면역자극제 (예를 들어, 바실러스 칼메테-게린 (Bacillus Calmette-Guerin; BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론 등), 단일클론 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단일클론 항체), 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 단일클론 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 단일클론 항체-슈도모나스 외독소 접합체 등), 방사선 면역 요법 (예를 들어, U1ln, 90Y, 또는 131I 등에 접합된 항-CD20 단일클론 항체), 트립톨리드, 호모하링토닌, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 엘로티닙, 제피티닙, EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)-표적 요법 또는 치료제 (예를 들어, 제피티닙 (IressaTM), 엘로티닙 (TarcevaTM), 세툭시맙 (ErbituxTM), 라파티닙 (TykerbTM), 파니투무맙 (VectibixTM), 반데타닙 (CaprelsaTM), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 엘로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 다사티닙 등.
"화학 요법" 또는 "화학 요법제"는 그것의 평범한 일반 의미에 따라 사용되며 항종양 성질 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 면역 자극제 (예를 들어, 바실러스 칼메테-게린 (BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론 등), 단일클론 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단일클론 항체), 면역 독소 (예를 들어, 항-CD33 단일클론 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 단일클론 항체-슈도모나스 외독소 접합체 등), 및 방사선 면역 요법 (예를 들어, mIn, 90Y 또는 131I 등에 접합된 항-CD20 단일 클론 항체)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 면역 치료제와 공동-투여될 수 있다.
추가 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 종양 항원에 대한 항체에 임의로 접합된, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, mAg, mIn, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 및 212Bi와 같은 방사성 핵종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 방사선 치료제와 공동 투여될 수 있다.
실시예
본 명세서에 기술된 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기술된 합성 및 생물학적 예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 설명하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 그 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
합성 프로토콜
본 명세서에서 제공되는 화합물은 당업자에게 잘 알려진 아래에 제시된 특정 합성 프로토콜에 대한 변형을 사용하여 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 달리 언급하지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 예시적인 화합물의 제조 방법에 관한 일반적인 반응식은 예시 화합물의 제조 방법이라는 제목의 섹션에 추가로 설명되어 있다.
추가로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 작용기가 원하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건뿐만 아니라 특정 작용기에 대한 적절한 보호기의 선택은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 및 거기에 인용된 참고 문헌에 수많은 보호기와 그 도입 및 제거가 설명되어 있다.
약어
APCI: 대기압 화학 이온화; DCI: 탈착 화학 이온화; DMSO: 디메틸설폭시드; ESI: 전기 분무 이온화; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석; LED: 발광 다이오드; MS: 질량 스펙트럼; NMR: 핵 자기 공명; psi: 평방 인치당 파운드; 및 TLC: 박막 크로마토그래피.
실시예 1: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 100)
실시예 1A: 벤질 3-(벤질옥시)-7-브로모나프탈렌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (749 mL) 중 7-브로모-3-하이드록시-2-나프토산 (100 g, 374 mmol) 및 탄산세슘 (366 g, 1123 mmol)의 혼합물을 5분 동안 23℃에서 빠르게 교반하였다. 그 후, 벤질 브로마이드 (89.0 mL, 749 mmol)를 첨가하여 내부 온도가 49℃로 상승하였다. 90분 후, 담황색 혼합물을 H2O (1.5 L)에 붓고 생성된 백색 침전물을 여과를 통해 수집하였다. 수집된 침전물을 H2O (3 × 1 L) 및 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄 (1:2, 2 × 300 mL)으로 순차적으로 세척한 다음 진공 (15 mbar)에서 45℃에서 건조하여 일정한 중량을 얻고, 표제 화합물 (160.3 g, 358 mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z 449 [M+H]+.
실시예 1B: 3-(벤질옥시)-7-브로모나프탈렌-2-카르복실산
실시예 1A의 생성물 (150.1 g, 336 mmol), 물 (746 mL), 및 메탄올 (1.49 L)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (28.2 g, 671 mmol)을 첨가하였다. 두꺼운 슬러리를 오버헤드 기계적 교반을 통해 교반하고 내부 온도 70℃로 가열하였다. 3 시간 후, 혼합물을 빙조에서 실온으로 냉각시키고 6 M HCl (168 mL)을 5분에 걸쳐 첨가하여 회백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하고 H2O (2 × 1 L)로 세척하고 tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 300 mL)로 분쇄하고 65℃에서 진공에서 일정한 중량으로 건조하여 표제 화합물 (101.5 g, 284 mmol, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z 358 [M+H]+.
실시예 1C: 3-(벤질옥시)-7-브로모나프탈렌-2-아민
톨루엔 (794 mL) 및 tert-부탄올 (794 mL) 중 실시예 1B의 생성물 (101 g, 283 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (41.8 mL, 300 mmol)을 첨가하였다. 흐릿한 담황색 용액을 질소 하에서 80℃의 내부 온도로 가열하고, 전체 반응물을 블래스트 쉴드 뒤에 두고 디페닐포스포라지데이트 (64.4 mL, 300 mmol)를 90분에 걸쳐 적가하였다. 5시간 후 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 H2O (1.5 L)로 희석하고 에틸아세테이트 (2 × 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 150 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 추가 정제없이 가수 분해하였다.
조질의 중간체에 디에틸렌트리아민 (253 mL, 2.34 mol)을 첨가하였다. 불균질한 현탁액을 질소 하에서 130℃의 내부 온도로 가열하고, 이때 균질한 짙은 주황색 용액이 형성되었다. 13시간 후, 혼합물을 빙조에서 실온으로 냉각하고 H2O (800 mL)를 3분에 걸쳐 천천히 첨가하여 황색 고체가 침전되고, 수반되는 발열로 내부 온도가 53℃가 되었다. 불균질한 현탁액이 실온으로 냉각되면 조질의 고체를 CH2Cl2 (1.5 L)에 용해시키고 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3 × 150 mL)로 역 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (3 × 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 주황색 고체를 얻었다. 고체를 이소프로판올 (250 mL)과 조합하여 슬러리를 형성한 다음 여과하였다. 생성된 고체를 다시 이소프로판올 (2 × 100 mL)과 조합하고 여과를 통해 고체를 분리하였다. 고체를 진공 (13 mbar)에서 35℃에서 건조하여 표제 화합물 (68.48 g, 209 mmol, 2단계에 걸쳐 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z 329 [M+H]+.
실시예 1D: 메틸 {[3-(벤질옥시)-7-브로모나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (354 mL) 및 H2O (1.861 mL, 103 mmol) 중 실시예 1C의 생성물 (67.8 g, 207 mmol) 및 탄산칼륨 (57.1 g, 413 mmol)의 혼합물에 메틸 2-브로모아세테이트 (29.3 mL, 310 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반시킨 다음 내부 온도 60℃로 가열하였다. 4시간 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고 H2O (400 mL)와 에틸아세테이트 (400 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 염화 암모늄 (3 × 60 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 옅은 베이지색 고체를 얻었다. 고체를 헵탄 (100 mL)으로 분쇄하고, 생성된 베이지색 고체를 여과를 통해 분리하고, 추가 헵탄 (2 × 30 mL)으로 세척하고 35℃에서 진공 (15 mbar)에서 일정한 중량으로 건조하여 표제 화합물 (68.52 g, 171 mmol, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI+) m/z 401 [M+H]+.
실시예 1E: 메틸 {[3-(벤질옥시)-7-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 중 실시예 1D의 생성물 (15 g, 37.5 mmol)의 용액에 2℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (15.93 g, 45.0 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 교반한 다음, 0.33 M 티오황산나트륨 용액 (300 mL, 발열성)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트 (150 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 (75 mL)으로 희석하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (3 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화 암모늄 (4 × 75 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 주황색 고체를 얻었다. 에틸아세테이트 (30 mL)를 조질의 고체에 첨가하고 혼합물을 30초 동안 초음파 처리하였다. 이어서 헵탄 (150 mL)을 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 황색 고체를 여과를 통해 수집하고 헵탄 중 33% v/v 에틸아세테이트 (3 × 60 mL)로 세척하였다. 고체를 버리고 여액을 진공에서 농축하여 황색/주황색 고체를 수득하고, 이를 내부 온도 55℃로 가열한 무수 에탄올 (45 mL)로 분쇄하고 30분 동안 교반한 다음 천천히 실온으로 냉각시켰다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집한 다음 무수 에탄올 (30 mL)로 세척하고 진공 (15 mbar)에서 50℃에서 일정한 중량으로 건조하여 표제 화합물 (10.1 g, 24.25 mmol, 64.7% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.64 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 418, 420 [M+H]+.
실시예 1F: 메틸 {[3-(벤질옥시)-7-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일](설파모일)아미노}아세테이트
0℃에서 디클로로메탄 (43.5 mL) 중 클로로설포닐 이소시아네이트 (2.26 mL, 26.0 mmol)의 용액에 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 tert-부탄올 (2.5 mL, 26.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (29.0 mL) 중 실시예 1E의 생성물 (7.25 g, 17.34 mmol) 및 트리에틸아민 (4.83 mL, 34.7 mmol)의 미리 형성된 용액을 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되자 첨가 깔때기를 디클로로메탄 (12.5 mL)으로 헹구었다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 H2O (73 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (2 × 36 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 1 M 중황산나트륨 (2 × 73 mL)으로 세척하였다. 수성 세척물을 디클로로메탄 (DCM) (36 mL)으로 역 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 주황색 포말을 얻었고, 이를 정제없이 사용되었다. MS (APCI+) m/z 541, 543 [M-tert-부틸+H]+.
디클로로메탄 (41 mL)의 조질의 중간체 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL, 260 mmol)을 첨가하고 생성된 어두운 색의 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 첨가 깔때기를 통해 포화 수성 중탄산나트륨 (230 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 주황색 포말을 얻었으며, 이를 디클로로메탄 (20 mL)에 현탁시키고 5분 동안 교반하여 슬러리를 얻었으며,이를 첨가 깔때기를 통해 헵탄 (40 mL)을 적가하여 희석하였다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 중 25% v/v 디클로로메탄 (2 × 20 mL)으로 세척하고 50℃에서 진공 (15 mbar)에서 일정 중량으로 건조하여 표제 화합물 (7.5 g, 15.05 mmol, 87% 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.47 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 497, 499 [M+H]+.
실시예 1G: 5-[3-(벤질옥시)-7-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (THF) (241 mL) 중 실시예 1F의 생성물 (24.14 g, 48.5 mmol)의 용액에 실온에서 나트륨 메톡사이드 (16.65 mL, 72.8 mmol) (메탄올 중 25 중량%)의 용액을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 반응물을 1 M 염산 (240 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (120 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 120 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (120 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 총 부피 40 mL로 농축하여 암적색 용액을 얻었으며, 이를 디클로로메탄 (75 mL)으로 희석하고, 총 부피 40 mL로 농축하였다. 생성된 황색 현탁액을 디클로로메탄 (72 mL)으로 희석한 다음 헵탄 (72 mL)으로 천천히 희석하였다. 현탁액을 30초 동안 초음파 처리하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과를 통해 수집한 다음 헵탄 중 25% v/v 디클로로메탄 (72 mL)으로 세척하고 50℃에서 진공 (15 mbar)에서 일정 중량으로 건조하여 표제 화합물 (16.4 g, 35.2 mmol, 72.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.47 - 7.29 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.54 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 463, 465 [M-H]-.
실시예 1H: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 실시예 1G의 생성물 (9 g, 19.34 mmol), RockPhos Pd G3 전촉매 (0.324 g, 0.387 mmol) 및 탄산세슘 (18.9 g, 58.0 mmol)을 합쳤다. 고체를 진공하에 두고 5분 동안 교반한 다음 플라스크에 질소를 채우고N,N-디메틸포름아미드 (90 mL) 및 H2O (1.045 mL, 58.0 mmol)의 미리 형성된 혼합물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전 (backfill)으로 탈기한 다음 내부 온도 80℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 M 염산 (100 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭시키고 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (4 × 50 mL)으로 세척하였다. 합친 수성 세척물을 에틸아세테이트 (3 × 50 mL)로 역 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (50 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 점성이 있는 어두운 색의 오일을 얻었다. 조질의 오일을 아세토니트릴 (9 mL)에 용해시킨 다음, 격렬하게 교반시키면서 5분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 tert-부틸 메틸 에테르 (180 mL)를 첨가하였다. 생성된 흑색 고체를 여과를 통해 제거하고 에틸아세테이트 중 50% v/v tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 45 mL)로 세척하였다. 고체를 버리고 여액을 진공에서 농축했다. 생성된 어두운 색의 오일을 메탄올 (9 mL)로 희석한 다음, 메탄올 중의 암모니아 용액 (2.76 mL, 7 M, 19.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 첨가 깔때기를 통해 헵탄 중 50% v/v 에틸아세테이트 (135 mL)를 천천히 첨가하여 희석하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집한 다음 차가운 여액으로 세척한 다음 헵탄 중 50% v/v 에틸아세테이트 (45 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공 (15 mbar)에서 일정 중량으로 건조하여 표제 화합물을 암모늄 염 (6.33 g, 15.10 mmol, 78% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 9.81 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.08 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 401 [M-H]-.
실시예 1I: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
2-모르폴리노에탄올 (1.69 g, 12.9 mmol), 트리에틸아민 (2.70 mL, 19.35 mmol), 및 무수 디클로로메탄 (71.7 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 메탄설포닐 클로라이드 (1.206 mL, 15.48 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고 10분 후 반응물을 상온으로 가온하고 추가로 30분 동안 교반하였다. 대부분의 디클로로메탄을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸아세테이트 (50 mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 (2 × 30 mL)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 휘발성 물질을 29℃의 진공에서 제거하여 2-모르폴리노에틸 메탄설포네이트 (1.71 g, 8.17 mmol, 63.3% 수율)를 무정형 황색 잔류물로 수득했으며, 이는 후속 반응에서 즉시 사용되었다.
N,N-디메틸포름아미드 (954 μL) 중 실시예 1H의 생성물 (120 mg, 0.286 mmol)의 용액에 탄산세슘 (186 mg, 0.572 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 2-모르폴리노에틸 메탄설포네이트 (114 mg, 0.544 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가열하였다. 80분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류 탄산세슘을 여과를 통해 수집하고 탄산세슘을 디메틸설폭시드 (1 × 500 μL)로 세척하여 조 생성물을 함유하는 진한 황색 여과물을 얻었으며, 이를 HPLC (Phenomenex® Luna® 10 μM C18(2) 100 Å, AXIATM (00G-4253-U0-AX) 컬럼, 250 × 300 mm, 유속 50 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 암모늄 아세테이트) 중 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배)로 정제하여 표제 화합물 (75.5 mg, 0.146 mmol, 51% 수율)을 얻었다. MS (APCI+) m/z 516 [M+H]+.
실시예 1J: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 하이드로클로라이드
디클로로메탄 (661 μL) 중 실시예 1I의 생성물 (68.2 mg, 0.132 mmol), 및 펜타메틸벤젠 (58.8 mg, 0.397 mmol)의 혼합물을 건조 질소 분위기에서 내부 온도 -76℃로 냉각시켰다. 그 후, 내부 온도가 -72℃ 이상으로 올라가지 않도록 CH2Cl2 중 삼염화붕소 (1.59 mL, 1.59 mmol)의 1 M 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃로 가온하고 20분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 -76℃로 재냉각하고 무수 메탄올 (2.67 mL, 66.1 mmol)로 빠르게 켄칭시켰다. 생성된 무색 균질 용액을 질소하에 20분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 회백색 고체를 수득하고, 이를 HPLC (Phenomenex® Luna® 10 μM C18(2) 100 A, AXIATM (00G-4253-U0-AX) 컬럼, 250 × 300 mm, 유속 50 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 암모늄 아세테이트) 중 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배를 통해 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염으로 제공한다. 이를 메탄올/에틸아세테이트 (1:1, 2 mL)에 현탁시키고, 새로 제조한 에틸아세테이트 (66 μL, 0.066 mmol) 중 무수 염산 1 M 용액으로 처리하였다. 실온에서 5분간 교반한 후 휘발성 물질을 진공 (15 mbar)에서 제거하고 생성된 백색 고체를 35℃에서 건조시켜 표제 화합물 (22.6 mg, 0.053 mmol, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 9.89 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.47 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 2 H), 3.84 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.34 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 2: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 101)
실시예 2A: tert-부틸 3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
실시예 14A의 생성물 (340 mg, 0.614 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (THF) (1 mL)을 20 mL Barnstead Hastelloy C 반응기 중의 5% Pt/C 습식 (100 mg, 0.211 mmol)에 첨가하고 25℃에서 50 psi 수소 하에서 0.55시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조질의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건식 로딩, 디클로로메탄 중 메탄올 5%)에 적용하여 표제 화합물 (164 mg, 0.295 mmol, 48% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.04 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 5.9 Hz, 9H); MS (APCI-) m/z 554 [M-H]-.
실시예 2B: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 2A의 생성물 (164 mg, 0.295 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거되었다. 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고 휘발성 물질을 다시 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm); 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]로 정제하여 표제 화합물 (77 mg, 0.169 mmol, 57% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.77 (s, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.25 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 10.9, 9.3 Hz, 1H), 2.41 (dtd, J = 13.0, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.02 (dq, J = 12.6, 9.5 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 454 [M-H]-.
실시예 2C: 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (5 mL) 중의 실시예 2B의 생성물 (77 mg, 0.169 mmol) 용액에 실온에서 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (0.041 mL, 0.338 mmol)에 이어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.089 mL, 0.507 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.089 mL, 0.507 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건식 로딩, CH2Cl2 중 CH3OH 8%)하여 표제 화합물 (80 mg, 0.143 mmol, 85% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 558 [M-H]-.
실시예 2D: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 2C의 생성물 (80 mg, 0.143 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (63.6 mg, 0.429 mmol)을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 그 다음 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.429 mL, 0.429 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 20분 후, 반응물을 디클로로메탄:에탄올 = 9:1 (1 mL)로 -78℃에서 켄칭시킨 다음 천천히 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm); 15분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 중의 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 30 내지 100% 구배, 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (36 mg, 0.077 mmol, 54% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.74 (s, 1H), 7.70 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 3.60- 3.46 (m, 2H), 3.42- 3.36 (m, 1H), 3.30 -3.26 (m, 1H), 3.27- 3.17 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.03 (dq, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 4H); MS (APCI-) m/z 467 [M-H]-.
실시예 3: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 102)
실시예 3A: tert-부틸 3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로푸란 (THF) (5 mL) 중 실시예 14A의 생성물 (300 mg, 0.560 mmol)을 20 mL Barnstead Hastelloy C 반응기 중의 5% 습식 Pd/C (500 mg, 2.189 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 50 psi 수소하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (APCI-) m/z 446 [M-H]-.
실시예 3B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 3A의 생성물 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm); 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 0.019 mmol, 27% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.7, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 1.95 (dq, J = 12.7, 9.4 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 363 [M-H]-.
실시예 4: 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일 프로판-2-일카르바메이트 (화합물 103)
실시예 4A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일 프로판-2-일카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (80 mg, 0.199 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (4.86 mg, 0.040 mmol) 및 이소프로필 이소시아네이트 (22.00 mg, 0.258 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 Phenomenex® Luna® 10 μm C18 컬럼 (30 mm × 250 mm) 상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분 (0 내지 1분 10% A, 1 내지 20분 선형 구배 10 내지 100%)의 유속으로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 0.098 mmol, 49.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 486 [M-H]+.
실시예 4B: 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일 프로판-2-일카르바메이트
-78℃로 냉각된 디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 4A의 생성물 (42 mg, 0.086 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (63.9 mg, 0.431 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 (1 M, 0.517 mL, 0.517 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응물을 2 N HCl (0.5 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 Phenomenex® Luna® 10 μm C18 컬럼 (30 mm × 250 mm) 상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분 (0 내지 1분 10% A, 1 내지 20분 선형 구배 10 내지 70%)의 유속으로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 0.070 mmol, 82% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.59 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 11.2, 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 396 [M-H]+.
실시예 5: 5-(9-플루오로-7-하이드록시나프토[2,1- b ]푸란-8-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 104)
실시예 5A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2,2-디메톡시에톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (500 mg, 1.243 mmol) 및 탄산세슘 (891 mg, 2.73 mmol)의 용액에 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 (420 mg, 2.485 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건식 로딩, CH2Cl2 중 CH3OH 15%)하여 표제 화합물 (475 mg, 0.968 mmol, 78% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.76 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 6.6, 1.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.75 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.38 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 489 [M-H]-.
실시예 5B: 5-[7-(2,2-디메톡시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (THF) (10 mL) 중 실시예 5A의 생성물 (475 mg, 0.968 mmol)을 20 mL Barnstead Hastelloy C 반응기 중의 습식 5% Pd/C (475 mg, 2.080 mmol)에 첨가하고 25℃에서 50 psi의 수소 하에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건식 로딩, CH2Cl2 중 CH3OH 15%)에 적용하여 표제 화합물 (182 mg, 0.455 mmol, 47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.74 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.37 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 398 [M-H]-.
실시예 5C: 5-(9-플루오로-7-하이드록시나프토[2,1-b]푸란-8-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 5B의 생성물 (30 mg, 0.075 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm); 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]로 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 0.036 mmol, 48% 수율)을 베이지색 고체로 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 334 [M-H]-.
실시예 6: 5-{7-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 105)
실시예 6A: 5-{7-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디메틸포름아미드 (0.8 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (121 mg, 0.3 mmol), 1-(2-클로로에틸)아제티딘, 염산 (94 mg, 0.600 mmol), 탄산세슘 (391 mg, 1.20 mmol) 및 트리에틸아민 (100 mg, 0.990 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올 (7:1)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 0.072 mmol, 24% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.28 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.31 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 484 [M-H]-.
실시예 6B: 5-{7-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 6A의 생성물 (0.034 g, 0.07 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (0.031 g, 0.210 mmol)에 트리클로로보란 (0.700 mL, 0.700 mmol, 디클로로메탄 중 1.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. -78℃에서 메탄올 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 헵탄 (5 mL × 4)으로 세척한 다음, 메탄올 (0.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해시켰다. 이 물질을 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 20 μm 컬럼, 25 × 150 mm, 유속 80 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화 암모늄을 사용하여 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 5 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.051 mmol, 72% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.54 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 4.28 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.33 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 394 [M-H]-.
실시예 7: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시(4- 2 H)나프탈렌-2-일](4,4- 2 H 2 )-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 106)
중수소화된 메탄올 (메탄올-d 4 , 99.5%-D) (3.06 mL) 중의 실시예 25G의 생성물 (0.10 g, 0.306 mmol)의 교반한 현탁액에 수소화나트륨 (0.061 g, 1.532 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가하였다. 모든 고체가 용액에 들어가고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 72시간 후, 1H NMR로 판단에 따라 중수소 농축이 완료되었다. 휘발성 물질을 제거하고 용액을 D2O (1.839 mL, 1.839 mmol, 1 N 용액) 중 DCl 및 에틸아세테이트 (3 mL)로 처리하였다. 바이알에서 흔들어 층을 분리하고 유기층을 감압 농축하였다. 생성된 유기 잔류물을 디메틸설폭시드:메탄올 층 (2 mL 1:1)과 헵탄 층 (1 mL) 사이에 분배하여 정제 전에 임의의 잔류 미네랄 오일을 제거하였다. 층 분리 및 역상 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (150 mm × 30 mm); 17분에 걸친 3 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B), 50 mL/분의 유속으로]에 의해 디메틸설폭시드:메탄올 층을 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 D2O:CH3CN (2 mL, 1:1)에 용해시켰다. 용액을 드라이 아이스로 동결시키고 동결 건조하여 표제 화합물을 푹신한 백색 분말 (19.9 mg, 0.060 mmol, 19.7% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 328 [M-H]-.
실시예 8: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(메틸아미노)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 107)
격막 나사 캡이 있는 4 mL 바이알에서 실시예 1G의 생성물 (0.1 g, 0.215 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.062 g, 0.645 mmol), BrettPhos Pd G3 전촉매 (5.84 mg, 6.45 μmol), 및 BrettPhos (3.46 mg, 6.45 μmol)를 합쳤다. 고체를 교반하면서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 1,4-디옥산 (2 mL) 및 테트라하이드로푸란 중의 메틸아민 용액 (0.215 mL, 2 M, 0.430 mmol)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고 실온에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 1 M 염산 (1 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(메틸아미노)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 점성 주황색 오일로 얻고, 이는 다음 반응에 정제 없이 사용하였다. MS (APCI-) m/z 414 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 조질의 중간체, 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(메틸아미노)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (1.29 mL, 1 M, 1.29 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 내부 온도 10℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL)에 이어서 무수 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5μm 100Å AXIA 컬럼 (30 mm × 75 mm) 상에서 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 사용하고 50 mL/분 (0 내지 1.0분 5% A, 1.0 내지 8.5분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.5 내지 11.5분 100% A, 11.5 내지 12.0분 선형 구배 95 내지 5% A)의 유속을 갖는 분취용 HPLC로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.0136 g, 0.040 mmol, 18.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 324 [M-H]-.
실시예 9: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(피페리딘-4-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 108)
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (0.1 g, 0.249 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.145 g, 0.497 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.243 g, 0.0.746 mmol)을 고체로 첨가하고, 생성된 현탁액을 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2 M 염산 (1 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (3 × 1 mL)으로 세척하였다. 합친 수성 세척물을 에틸아세테이트 (1 mL)로 다시 추출하고 합친 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 4-(2-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 어두운 색의 겔로서 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 612 [M-H]-.
디클로로메탄 (2 mL) 중 조질의 중간체, tert-부틸 4-(2-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 현탁액에 -78℃에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.49 mL, 1 M, 2.49 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 바이알 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 내부 온도 10℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL)에 이어서 무수 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 실온으로 가온하고 감압 하에 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 조질의 고체를 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® 10 μm C18(2) 250 × 30 mm 컬럼, 유속 100 mL/분, 완충액 (0.010 M 수성 암모늄 아세테이트) 중 아세토 니트릴 5 내지 95%의 구배]로 곧바로 정제하였다. HPLC 정제된 생성물을 디클로로메탄 및 아세토 니트릴의 50% v/v 혼합물 (3 mL)로 분쇄하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (0.066 g, 0.155 mmol, 64.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 3H), 1.34 (td, J = 12.9, 12.1, 8.7 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 422 [M-H]-.
실시예 10: 5-(1-플루오로-7-{[3-플루오로-1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]메톡시}-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 109)
실시예 10A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[3-플루오로-1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]메톡시}나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (THF) (5 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (100 mg, 0.249 mmol) 및 (3-플루오로-1-이소프로필피롤리딘-3-일)메탄올 (120 mg, 0.746 mmol)의 용액에 0℃에서 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메탄온) (219 mg, 0.870 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 N2로 플러싱한 다음트리-n-부틸포스핀 (0.215 mL, 0.870 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 14시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건식 로딩, 디클로로메탄 중 메탄올 10%)에 적용하여 표제 화합물 (24 mg, 0.044 mmol, 18% 수율)을 베이지색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.30 (넓음, 1H), 4.24 (넓음, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.06 - 2.77 (m, 4H), 2.23 - 1.98 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (넓음, 1H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 454.13 [M-CH2C6H5-H]-, 544 [M-H]-.
실시예 10B: 5-(1-플루오로-7-{[3-플루오로-1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]메톡시}-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 10A의 생성물 (22 mg, 0.040 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (17.93 mg, 0.121 mmol)을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 그 다음 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.121 mL, 0.121 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응물을 디클로로메탄:메탄올= 9:1 (0.5 mL)로 -77℃에서 켄칭한 다음 혼합물을 천천히 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm); 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (7 mg, 0.015 mmol, 38% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.30 (넓음, 1H), 4.24 (넓음, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.06 - 2.77 (m, 4H), 2.23 - 1.98 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (넓음, 1H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 454.13 [M-H]-.
실시예 11: 5-{1-플루오로-7-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시]-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 110)
실시예 11A: tert-부틸 3-({[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로푸란 (THF) (5 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (100 mg, 0.249 mmol) 및 tert-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (163 mg, 0.746 mmol)의 용액에 0℃에서 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메탄온) (219 mg, 0.870 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 N2로 플러싱한 다음 트리-n-부틸포스핀 (0.215 mL, 0.870 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 14시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건식 로딩, 디클로로메탄 중 메탄올 10%)에 적용하여 표제 화합물(48 mg, 0.080 mmol, 32% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 602 [M-H]-.
실시예 11B: 5-{1-플루오로-7-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시]-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 11A의 생성물 (45 mg, 0.075 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (33.2 mg, 0.224 mmol)을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 그 다음 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.224 mL, 0.224 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응물을 디클로로메탄:메탄올= 9:1 (0.5 mL)로 -77℃에서 켄칭시킨 다음 천천히 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm); 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (9 mg, 0.022 mmol, 29% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.63 (d, J = 69.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.57 - 4.41 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.73 - 3.48 (m, 4H), 2.43 - 2.20 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 411.89 [M-H]-.
실시예 12: 5-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}펜탄니트릴 (화합물 111)
실시예 12A: 5-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}펜탄니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 1H의 생성물(100 mg, 0.249 mmol), 탄산세슘 (162 mg, 0.497 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® 10 μm C18 컬럼 (30 mm × 250 mm) 상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분 (0 내지 1분 10% A, 1 내지 20분 선형 구배 10 내지 100%)의 유속으로 용출하여 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 0.165 mmol, 67% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 482 [M-H]+.
실시예 12B: 5-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}펜탄니트릴
-78℃로 냉각된 디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 12A의 생성물 (75 mg, 0.155 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (115 mg, 0.776 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 (1 M, 0.931 mL, 0.931 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 2 N HCl (0.5 mL)로 켄칭시켰다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® 10 μm C18 컬럼 (30 mm × 250 mm) 상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분 (0 내지 1분 10% A, 1 내지 20분 선형 구배 10 내지 100%)의 유속으로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 0.102 mmol, 65.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm10.27 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.87 (dq, J = 8.5, 6.4 Hz, 2H), 1.76 (dq, J = 9.9, 7.1 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 392 [M-H]+.
실시예 13: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 112)
실시예 13A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (84mg, 0.2 mmol), 1-(2-클로로에틸)피페리딘 (94 mg, 0.640 mmol) 및 탄산세슘 (235mg, 0.720 mmol)의 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 0.127 mmol, 63% 수율)을 고체로서 얻었다. MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+.
실시예 13B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중의 실시예 13A의 생성물 (60 mg, 0.117 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (55.4 mg, 0.374 mmol)에 트리클로로보란 (1168 μL, 1.168 mmol, 디클로로메탄 중 1.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. -78℃에서 메탄올 (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 고체를 헵탄 (4 × 5 mL)으로 세척한 다음, 메탄올 (0.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해시켰다. 조질의 물질을 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 20 μm 컬럼, 25 × 150 mm, 유속 80 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 5 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 0.071 mmol, 61% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.47 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 422 [M-H]-.
실시예 14: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 113)
실시예 14A: tert-부틸 3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
디옥산 (5 mL) 중 실시예 1G의 생성물에 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (381 mg, 1.290 mmol) 및 탄산나트륨 (1.290 mL, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (99 mg, 0.086 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물에 N2를 5분간 스파징하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (규조토로 건식 로딩, CH2Cl2 중 CH3OH 5%)에 적용하여 표제 화합물 (346 mg, 0.625 mmol, 73% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.47 (d, J = 10.6 Hz, 9H); MS (APCI-) m/z 551 [M-H]-.
실시예 14B: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (2 mL) 중의 실시예 14A의 생성물 (100 mg, 0.181 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL, 3.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm); 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (60 mg, 0.132 mmol, 73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.86 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.60 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.50 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 4.19 (dt, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 452 [M-H]-.
실시예 14C: 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (5 mL) 중의 실시예 14B의 생성물 (88 mg, 0.194 mmol)의 용액에 실온에서 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (0.071 mL, 0.582 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.102 mL, 0.582 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건식 로딩, CH2Cl2 중 CH3OH 5%)에 적용하여 표제 화합물 (77 mg, 0.138 mmol, 71% 수율)을 베이지색 고체로 수득하였다. MS (APCI-) m/z 555 [M-H]-.
실시예 14D: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (5 mL) 중의 실시예 14C의 생성물 (66 mg, 0.118 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (52.6 mg, 0.355 mmol)의 용액을 질소 가스로 5분 동안 플러싱하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.355 mL, 0.355 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응물을 디클로로메탄:메탄올= 2:1 (0.5 mL)로 -77℃에서 켄칭한 다음 천천히 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm); 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (25 mg, 0.053 mmol, 45% 수율)을 베이지색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.87 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 4.29 (dt, J = 6.9, 3.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 0.97 (dt, J = 5.4, 2.8 Hz, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 465 [M-H]-.
실시예 15: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(피페리딘-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 114)
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (0.1 g, 0.238 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.133 g, 0.477 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.311 g, 0.954 mmol)을 고체로 첨가하고, 생성된 현탁액을 60℃로 가열하였다. 3.5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 2 M 염산 (1 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (3 × 1 mL)으로 세척하였다. 합친 수성 세척물을 에틸아세테이트 (1 mL)로 역 추출하고 합친 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 4-({[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 598 [M-H]-.
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 4-({[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 현탁액에 -78℃에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.38 mL, 1 M, 2.38 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 10℃의 내부 온도로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL)에 이어서 무수 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 감압 하에 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 조질의 고체를 에틸아세테이트 (5 mL)에 현탁시키고 30초 동안 초음파 처리하여 현탁액을 얻었다. 고체를 여과를 통해 모으고 에틸아세테이트 (2 mL)로 세척하였다. 고체를 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시킨 후 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 3 내지 30% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.066 g, 0.155 mmol, 65% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.65 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.90 (td, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 14.6, 3.5 Hz, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 408 [M-H]-.
실시예 16: 5-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-3,3-디메틸펜탄니트릴 (화합물 115)
실시예 16A: 5-브로모-3,3-디메틸펜탄니트릴
디클로로메탄 (10 mL) 중의 5-브로모-3,3-디메틸펜탄산 (0.5 g, 2.391 mmol) 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트 (0.208 mL, 2.391 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 내부 온도 40℃로 가열하였다. 2시간 후, 기체 발생이 중단되고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민을 내부 온도가 7℃ 이하로 유지되도록 주사기를 통해 천천히 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 중황산나트륨 (5 mL)으로 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2 × 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 주황색 오일을 얻었다. 조질의 오일을 헵탄과 에틸아세테이트의 50% v/v 혼합물 (5 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 1 M 탄산나트륨 (2 × 5 mL)에 이어 염수 (2 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 실리카 (2 g)를 통해 여과하였다. 고체를 헵탄 (5 mL)으로 세척하고 여액을 감압 농축하여 표제 화합물 (0.33 g, 1.73 mmol, 72.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.43 - 3.29 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.10 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 117.72, 44.58, 34.22, 30.67, 26.39.
실시예 16B: 5-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-3,3-디메틸펜탄니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (0.050 g, 0.125 mmol) 및 실시예 16A의 생성물 (0.047 g, 0.249 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.243 g, 0.746 mmol)을 고체로 첨가하고 생성된 현탁액을 60℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 염산 (1 mL)으로 켄칭하고, 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (3 × 1 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸아세테이트 (1 mL)로 역 추출하였다. 합친 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하여5-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-3,3-디메틸펜탄니트릴을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 510 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 5-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-3,3-디메틸펜탄니트릴 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (0.75 mL, 1 M, 0.75 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 바이알을 측면을 따라서 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 10℃의 내부 온도로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL)에 이어서 무수 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 감압 하에 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 잔류물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시킨 후 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (30 mm × 75 mm) 상에서 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분 (0 내지 1.0분 5% A, 1.0 내지 8.5분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.5 내지 11.5분 100% A, 11.5 내지 12.0분 선형 구배 95 내지 5% A)의 유속을 갖는 분취용 HPLC로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.0100 g, 0.023 mmol, 18.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.66 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 420 [M-H]-.
실시예 17: 5-{7-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 116)
격막 나사 캡이 있는 4 mL 바이알에서 실시예 1G의 생성물 (0.1 g, 0.215 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.062 g, 0.645 mmol), BrettPhos Pd G3 전촉매 (5.84 mg, 6.45 μmol), 및 BrettPhos (3.46 mg, 6.45 μmol)를 합쳤다. 고체를 교반하면서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 1,4-디옥산 (2 mL) 및 3,3-디메틸부탄-1-아민 (0.044 g, 0.430 mmol)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고 실온에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 1 M 염산 (1 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 484 [M-H]-.
디클로로메탄 (2 mL) 중 조질의 5-{3-(벤질옥시)-7-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 현탁액에 78℃에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (1.29 mL, 1 M, 1.29 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 10℃의 내부 온도로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL)에 이어서 무수 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 실온으로 가온하고 감압 하에 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (30 mm × 75 mm) 상에서 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 사용하고 50 mL/분 (0 내지 1.0분 5% A, 1.0 내지 8.5분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.5 내지 11.5분 100% A, 11.5 내지 12.0분 선형 구배 95 내지 5% A)의 유속으로 분취용 HPLC로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.0165 g, 0.040 mmol, 18.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.44 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.07 (dt, J = 10.4, 5.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 0.97 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 394 [M-H]-.
실시예 18: 5-(1,4-디플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 117)
실시예 18A: 5-[3-(벤질옥시)-7-브로모-1,4-디플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디메틸포름아미드 (6.73 mL) 중 실시예 1F의 생성물 (300 mg, 0.603 mmol)의 혼합물에 Selectfluor® (256 mg, 0.724 mmol)를 첨가하고 균질한 담황색 용액을 65℃로 가열하였다. 90분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 산화제를 물 (3.3 mL) 중의 티오황산나트륨 5수화물 (404 mg, 1.63 mmol)의 용액으로 켄칭시켰다. 15분간 교반한 후 물 (10 mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 수성 염화암모늄 (2 × 10 mL) 및 염수 (1 × 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 {[3-(벤질옥시)-7-브로모-1,4-디플루오로나프탈렌-2-일](설파모일)아미노}아세테이트를 점성이 있는 주황색 오일로 수득하고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (APCI+) m/z 516 [M+H]+.
테트라하이드로푸란 (2.69 mL) 중 이전 반응으로부터의 메틸 {[3-(벤질옥시)-7-브로모-1,4-디플루오로나프탈렌-2-일](설파모일)아미노}아세테이트의 용액에 실온에서 나트륨 메톡사이드 (207 μL, 0.905 mmol) (메탄올 중 25 w%)의 용액을 주사기를 통해 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 5분 후, 반응물을 1 M 염산 (3 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (3 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (3 × 1 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (2 × 1 mL), 포화 수성 염화암모늄 (2 × 1 mL) 및 염수 (1 × 1 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (24 g SiO2, CH2Cl2 내지 10% 메탄올/CH2Cl2)를 통해 정제하여 소량의 분리 불가능한 불순물과 함께 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+.
실시예 18B: 5-[3-(벤질옥시)-1,4-디플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 18A의 생성물 (301 mg, 0.623 mmol), RockPhos Pd G3 (16.1 mg, 0.019 mmol), 및 탄산세슘 (609 mg, 1.87 mmol)의 혼합물을 진공하에 넣고 5분 동안 교반한 다음 플라스크에 질소를 채우고 N,N-디메틸포름아미드 (3.11 mL)와 무수 메탄올 (126 μL, 3.11 mmol)의 미리 형성된 혼합물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기한 다음 내부 온도 80℃로 가열하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 M 염산 (5 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭시키고 에틸아세테이트 (5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (4 × 5 mL)으로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 점성이 있는 어두운 색의 오일을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (12 g SiO2, CH2Cl2 내지 10% 메탄올/CH2Cl2)를 통해 정제하여 소량의 분리 불가능한 불순물과 함께 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS (APCI+) m/z 435 [M+H]+.
실시예 18C: 5-(1,4-디플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (445 μL) 중 실시예 18B의 생성물 (38.7 mg, 0.089 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (39.6 mg, 0.267 mmol)의 혼합물을 건조 질소 분위기에서 내부 온도 -76℃로 냉각하였다. 그 후 CH2Cl2 중 삼염화붕소 (178 μL, 0.178 mmol)의 1 M 용액을 내부 온도가 -72℃를 넘지 않도록 15분에 걸쳐 적가하였다. 15분 후, 반응물을 질소 하에 캐뉼라 이동을 통해 CH2Cl2/메탄올 (10:1, 230 μL)로 -75℃에서 켄칭시켰다. 이어서 혼합물을 질소하에 실온으로 천천히 가온시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 갈색 고체를 수득하고 이를 HPLC (Phenomenex® Luna® 10 μM C18(2) 100 Å, AXIATM (00G-4253-U0-AX) 컬럼, 250 × 300 mm, 유속 50mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 암모늄 아세테이트) 중 아세토니트릴 5 내지 95% 구배)로 정제하여 표제 화합물 (10.3 mg, 0.030 mmol, 34% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.84 (dd, J= 9.3, 1.4 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H); MS (ESI-) m/z 343 [M-H]-.
실시예 19: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[( 2 H 3 )메틸옥시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 118)
실시예 19A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[( 2 H 3 )메틸옥시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (200 mg, 0.497 mmol), 요오도메탄-d 3 (68.4 mg, 0.472 mmol), 및 탄산세슘 (324 mg, 0.994 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Phenomenex® Luna® 10 μm C18 컬럼 (30 mm × 250 mm) 상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분 (0 내지 1분 10% A, 1 내지 20분 선형 구배 10 내지 75%)의 유속으로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 0.143 mmol, 28.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.81 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.48 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 418 [M-H]-.
실시예 19B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[( 2 H 3 )메틸옥시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃로 냉각된 디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 19A의 생성물 (56 mg, 0.134 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (99 mg, 0.668 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 (0.801 mL, 0.801 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응물을 2 N HCl (0.5 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 Phenomenex® Luna® 10 μm C18 컬럼 (30 mm × 250 mm) 상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분 (0 내지 1분 10% A, 1 내지 20분 선형 구배 10 내지 100%)의 유속에서 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 0.091 mmol, 68.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.81 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.48 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 328 [M-H]- .
실시예 20: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 119)
실시예 20A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (97 mg, 0.24 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (66.7 mg, 0.480 mmol) 및 탄산세슘 (180 mg, 0.552 mmol)의 혼합물을 75℃에서 40분 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄:메탄올 (10:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 0.217 mmol, 90% 수율)을 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 459 [M-H]-.
실시예 20B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 실시예 20A의 생성물 (100 mg, 0.217 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (97 mg, 0.652 mmol)에 트리클로로보란 (869 μl, 0.869 mmol, 디클로로메탄 중 1.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. -78℃에서 메탄올 (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 생성된 고체를 헵탄 (5 mL × 4)으로 세척한 후, 메탄올 (0.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 분취용 HPLC [YMC TriArTM C18 Hybrid 20 μm 컬럼, 25 × 150 mm, 유속 80 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 5 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 0.095 mmol, 44% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.27 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 369 [M-H]- .
실시예 21: 4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2,2-디메틸부탄니트릴 (화합물 120)
실시예 21A: 4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2,2-디메틸부탄니트릴
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (100 mg, 0.249 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (21.87mg, 0.547 mmol)을 실온에서 3번에 나누어 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-브로모-2,2-디메틸부탄니트릴 (96 mg, 0.547 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (2 mL)를 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중 CH3OH 10%)에 적용하여 표제 화합물 (65 mg, 0.131 mmol, 53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 496 [M-H]-.
실시예 21B: 4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2,2-디메틸부탄니트릴
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 21A의 생성물 (56 mg, 0.113 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (50.1 mg, 0.338 mmol)을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 그 다음 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중 트리클로로보란 (0.338 mL, 0.338 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 디클로로메탄:메탄올= 2:1(1 mL)로 -77℃에서 반응물을 켄칭한 후 혼합물을 천천히 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (28 mg, 0.069 mmol, 61% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 405 [M-H]-.
실시예 22: 5-{7-[2-(3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 121)
실시예 22A: 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 (3-(2-하이드록시에틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 (0.341 g, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.304 g, 3.00 mmol)의 혼합물에 0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드 (0.180 g, 1.575 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석하고 물 (20 mL × 2)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 (460 mg, 1.50 mmol, 100% 수율)을 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.39 (br s, 1H), 4.16 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.89 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 250 [M - tert-Bu + H]+.
실시예 22B: tert-부틸 [3-(2-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]카르바메이트
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (62.8 mg, 0.15 mmol), 실시예 22A의 생성물 (110 mg, 0.360 mmol) 및 탄산세슘 (161 mg, 0.495 mmol)의 혼합물을 75℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 0.11 mmol, 74% 수율)을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 4H), 7.21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5.21 (br s, 2H), 4.10 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.93 (br s, 2H), 2.00 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 626 [M - H]-.
실시예 22C: 5-{7-[2-(3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에톡시]-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 실시예 22B (88 mg, 0.144 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1148 mg, 10.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄/메탄올 (7:1)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 0.144 mmol, 100 수율)을 트리플루오로아세테이트 염으로 얻었다. MS (ESI+) m/z 512 [M + H]+.
실시예 22D: 5-{7-[2-(3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중의 실시예 22C의 생성물 (80 mg, 0.128 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (76 mg, 0.512 mmol)에 트리클로로보란 (1535 μL, 1.535 mmol, 디클로로메탄 중 1.0 M)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 메탄올 (6 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 빙조를 제거하고 실온에서 5분간 교반한 후 감압 농축하였다. 생성된 고체를 헵탄 (5 mL × 4) 및 디클로로메탄 (2 mL × 4)으로 세척하고, 실리카겔 상에서 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄/메탄 (5:1)으로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 0.076 mmol, 59% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.77 9br s, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 4.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.94 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 420 [M-H]-.
실시예 23: 5-(7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 122)
격막 나사 캡이 있는 4 mL 바이알에 실시예 1G의 생성물 (0.1 g, 0.215 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.062 g, 0.645 mmol), BrettPhos Pd G3 전촉매 (5.84 mg, 6.45 μmol), 및 BrettPhos (3.46 mg, 6.45 μmol)를 합하였다. 고체를 교반하면서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 1,4-디옥산 (2 mL) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.047 mL, 0.430 mmol)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 1 M 염산 (1 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트(2 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 5-[3-(벤질옥시)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 471 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 5-[3-(벤질옥시)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.15 mL, 1 M, 2.15 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 10℃의 내부 온도로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL), 이어서 무수 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 실온으로 가온하여 현탁액을 제공하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집한 다음, 에틸아세테이트 (2 × 1 mL)로 세척한 다음 아세토니트릴 및 에틸아세테이트의 50% v/v 혼합물 (1 mL)로 세척하고 50℃에서 진공 (15 mbar)에서 일정한 중량으로 건조하여 표제 화합물 (0.0524 g, 0.125 mmol, 58.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 381 [M-H]-.
실시예 24: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)(4,4- 2 H 2 )-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 123)
실시예 24A: 메틸 {[3-(벤질옥시)-7-메톡시나프탈렌-2-일]아미노}( 2 H 2 )아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 실시예 25C의 생성물 (889.2 mg, 3.18 mmol) 및 탄산칼륨 (880 mg, 6.37 mmol)의 교반한 현탁액에 메틸 브로모아세테이트-2,2-d 2 (0.452 mL, 4.77 mmol)를 0.5 당량의 D2O (0.032 mL, 1.592 mmol)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 D2O 중 10% 아세트산-d 4 (3 mL)로 켄칭한 다음 에틸아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NH4Cl (3 × 50 mL) 및 염수 (1 × 50 mL)로 세척하고 Na2CO3로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻고 이는 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (APCI+) m/z 354 [M+H]+.
실시예 24B: 메틸 {[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]아미노}( 2 H 2 )아세테이트
테트라하이드로푸란 (5.1 mL) 중 실시예 24A의 생성물 (0.180 g, 0.509 mmol)의 교반한 용액에 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드 (0.169 g, 0.535 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, Na2SO3 (200 mg)를 첨가하고 현탁액을 30분 동안 교반하였다. N2 스트림 하에서 테트라하이드로푸란을 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 에틸아세테이트 0 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물 (0.160 g, 0.431 mmol, 85%)을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 372 [M+H]+.
실시예 24C: 메틸 {[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일][(tert-부톡시카르보닐)설파모일]아미노}( 2 H 2 )아세테이트
교반 막대가 있는 가열 건조된 20 mL 신틸레이션 바이알에 CH2Cl2 (5 mL)에 이어 질소하에 클로로설포닐 이소시아네이트 (0.075 mL, 0.859 mmol))를 채웠다. 이어서 2-메틸프로판-2-(2H)올 (0.083 mL, 0.859 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 디클로로메탄 (3 mL) 중 실시예 24B의 생성물 (160 mg, 0.430 mmol) 및 트리에틸아민 (0.180 mL, 1.289 mmol)의 새로 제조한 용액을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 이후 대부분의 용매를 N2 기류 하에서 제거하고 톨루엔 2 mL를 첨가하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 에틸아세테이트 0 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물 (0.180 g, 0.327 mmol, 76%)을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 451 [M-CO2C(CH3)3+H]+, 495 [M-C(CH3)3+H]+, 569 [M+H2O+H]+.
실시예 24D: 메틸 {[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일](설파모일)아미노}( 2 H 2 )아세테이트
CH2Cl2 (3 mL) 중의 실시예 24C의 생성물 (0.18 g, 0.327 mmol)의 교반한 용액에 트리플루오로아세트산-d (0.381 mL, 4.90 mmol)를 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후 모든 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 에틸아세테이트 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 (0.132 g, 0.293 mmol, 90%)을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 451 [M+H]+.
실시예 24E: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일](4,4- 2 H 2 )-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
반응 전에, 새로 제조한 ~ 1 N DCl 용액은 265 uL의 35% (D2O 중 중량) 용액 DCl을 최대 3 mL의 D2O에 용해시켜 얻었다. 실시예 24D의 생성물 (0.02 g, 0.044 mmol)을 중수소화된 메탄올 (1 mL)에 취하여 현탁액을 얻었다. 수소화나트륨 (8.79 mg, 0.220 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다; 용액은 균질하고 희미한 황색이 되었다. 용액을 60℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 D2O 중 DCl (~ 1 M) 1 mL로 조심스럽게 켄칭하고, 에틸아세테이트 (1 mL)를 첨가하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물 (0.013 g, 0.031 mmol, 70.7%)을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 419 [M+H]+.
실시예 24F: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)(4,4- 2 H 2 )-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 24E의 생성물 (0.121 g, 0.289 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (0.129 g, 0.868 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 교반한 후, 삼염화붕소 (0.636 mL, 0.636 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 디클로로메탄 (0.75 mL) 중 메탄올-d 4 (0.125 g, 3.47 mmol)를 바이알의 측면으로 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 드라이아이스 조를 제거하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 (백색 고체가 용액에서 침전됨) 30분 동안 교반하였다. 용매를 N2 기류 하에서 제거하고 잔류물을 역상-HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (150 mm × 30 mm); 17분에 걸친 3 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B), 50 mL/분의 유속으로]로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 CH3CN:D2O (1:1, 4 mL)에 용해시키고 동결 건조하여 표제 화합물을 백색 분말 (44.7 mg, 0.136 mmol, 47%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm7.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 327 [M-H]-.
실시예 25: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 124)
실시예 25A: 벤질 3-(벤질옥시)-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (687 mL) 중 3-하이드록시-7-메톡시-2-나프토산 (75 g, 344 mmol) 및 탄산세슘 (336 g, 1031 mmol)의 혼합물을 23℃에서 5분 동안 빠르게 교반하였다. 그 후, 벤질 브로마이드 (84 mL, 705 mmol)를 첨가하였다. 90분 후 혼합물을 H2O (1 L)에 붓고 에틸아세테이트 (4 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (3 × 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 조질의 고체를 여과에 의해 수집하고 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄 (1:2, 3 × 100 mL)으로 슬러리화한 다음 40℃에서 진공 (12 mbar)에서 건조하여 표제 화합물 (122.5 g, 307 mmol, 89% 수율)을 베이지색 고체로 수득하였다. MS (APCI+) m/z 399 [M+H]+.
실시예 25B: 3-(벤질옥시)-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실산
메탄올 (780 mL) 중 실시예 25A의 생성물 (122.5 g, 307 mmol)의 현탁액에 6 M 수성 수산화나트륨 (154 mL, 922 mmol)을 첨가하였다. 불균질한 갈색 슬러리를 오버헤드 기계식 교반기로 교반하고 내부 온도 68℃로 가열하였다. 15분 후, 혼합물을 빙조에서 실온으로 냉각시키고 6 M HCl (250 mL)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 회백색 고체를 여과에 의해 수집하고 H2O (3 × 500 mL)로 세척하고 65℃에서 진공에서 일정한 중량으로 건조하여 표제 화합물 (84.1 g, 273 mmol, 89% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS (APCI+) m/z 309 [M+H]+.
실시예 25C: 3-(벤질옥시)-7-메톡시나프탈렌-2-아민
톨루엔 (766 mL) 및 tert-부탄올 (766 mL) 중의 실시예 25B의 생성물 (84.1 g, 273 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (40.3 mL, 289 mmol)을 첨가하였다. 균질한 흑색 용액을 질소 하에서 80℃의 내부 온도로 가열하고, 전체 반응물을 블래스트 쉴드 뒤에 놓고 디페닐포스포라지데이트 (62.2 mL, 289 mmol)를 90분에 걸쳐 적가하였다. 5시간 후 반응물을 실온으로 냉각하고 H2O (1.5 L)로 희석한 후 에틸아세테이트 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 180.1 g의 암갈색 고체를 수득하였다. 고체를 추가 정제없이 가수 분해로 이행하였다.
조질의 중간체에 디에틸렌트리아민 (475 mL, 4.40 mol)을 첨가하였다. 불균질한 현탁액을 질소 하에서 130℃의 내부 온도로 가열하고, 이때 균질한 짙은 주황색 용액이 형성되었다. 16시간 후, 혼합물을 빙조에서 실온으로 냉각시키고 H2O (1.5 L)를 3분에 걸쳐 천천히 첨가하여 황색 고체가 침전되고 수반되는 발열로 내부 온도가 62℃가 되었다. 불균질한 현탁액이 실온으로 냉각되면 조질의 고체를 CH2Cl2 (1.5 L)에 용해시키고 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3 × 150 mL)로 역 추출하고, 합한 유기층을 염수 (3 × 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 주황색 고체 78.8 g을 수득하였다. 고체를 이소프로판올 (50 mL)로 슬러리화하고, 여과를 통해 수집하고, 이소프로판올 (1 × 50 mL)로 재슬러리화하고, 35℃에서 진공 (15 mbar)에서 건조하여 표제 화합물 (60.12 g, 215 mmol, 2단계에 걸쳐 79% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (APCI+) m/z 280 [M+H]+.
실시예 25D: 메틸 {[3-(벤질옥시)-7-메톡시나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트
디메틸포름아미드 (363 mL) 및 H2O (1.91 mL, 106 mmol) 중 실시예 25C의 생성물 (59.2 g, 212 mmol) 및 탄산칼륨 (58.6 g, 424 mmol)의 혼합물에 메틸 2-브로모아세테이트 (30.1 mL, 318 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반한 다음 내부 온도 60℃로 가열하였다. 70분 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고 H2O (600 mL) 및 에틸아세테이트 (500 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 300 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (3 × 60 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 104.3 g의 옅은 베이지색 고체를 얻었다. 고체를 헵탄 (200 mL)으로 분쇄하였다. 생성된 베이지색 고체를 여과를 통해 수집하고 추가 헵탄 (2 × 30 mL)으로 세척하고 진공 (15 mbar)에서 35℃에서 건조하여 표제 화합물 (72.27 g, 206 mmol, 97% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (APCI+) m/z 352 [M+H]+.
실시예 25E: 메틸 {[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트
실시예 25D의 생성물 (30.0 g, 85 mmol) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드 (26.9 g, 85 mmol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란 (THF) (854 mL)을 첨가하고 생성된 균질한 황색 용액을 실온에서 교반하였다. 90분 후, 물 (150 mL) 중 티오황산나트륨 5수화물 (10.59 g, 42.7 mmol)의 용액을 첨가하여 잔류 산화제를 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 에틸아세테이트 (600 mL)를 첨가하고 수성층을 분리하고 유기층을 물 (30 mL) 중 탄산나트륨 (18.10 g, 171 mmol)의 용액으로 세척한 다음 물:염수 (1:1, 1 × 20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 밝은 황색/주황색 고체를 수득하였다. 고체를 tert-부틸 메틸 에테르 (300 mL)로 분쇄하고, 여과를 통해 수집하고, 필터 케이크 (N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드)를 tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 34.6 g의 암적색 오일을 얻었고,이를 플래쉬 크로마토그래피 (750 g SiO2, 헵탄 내지 20% 에틸아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 (16.07 g, 43.5 mmol, 51% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (APCI+) m/z 370 [M+H]+.
실시예 25F: 메틸 {[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일](설파모일)아미노}아세테이트
0℃에서 디클로로메탄 (83 mL) 중 클로로설포닐 이소시아네이트 (5.13 mL, 59.1 mmol)의 용액에 tert-부탄올 (5.65 mL, 59.1 mmol)을 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (68.9 mL) 중 실시예 25E의 생성물 (14.55 g, 39.4 mmol) 및 트리에틸아민 (10.98 mL, 79 mmol)의 미리 형성된 용액을 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 첨가 깔때기를 통하여 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 첨가 깔때기를 디클로로메탄 (23 mL)으로 헹구었다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 × 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 주황색 오일을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트 (200 mL)에 용해시키고 물:염수 (1:1, 2 × 50 mL)로 세척하여 잔류 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 {[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일][(tert-부톡시카르보닐)설파모일]아미노}아세테이트를 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
디클로로메탄 (98 mL) 중의 메틸 {[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일][(tert-부톡시카르보닐)설파모일]아미노}아세테이트 용액에 트리플루오로아세트산 (45.5 mL, 591 mmol)을 첨가하고 생성된 어두운 색의 용액을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 첨가 깔때기를 통해 포화 수성 중탄산나트륨 (691 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 농축하여 암적색 오일을 얻었다; tert-부틸 메틸 에테르 (60 mL)를 첨가하자 황색 고체가 침전되어 여과를 통해 수집하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 30 mL)로 세척하고 진공 (15 mbar)에서 35℃에서 건조하여 표제 화합물 (13.23 g, 29.5 mmol, 2단계에 걸쳐 75% 수율)을 담황색 고체로 얻었다. MS (ESI+) m/z 449 [M+H]+.
실시예 25G: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (THF) (355 mL) 중 실시예 25F의 생성물 (13.23g, 29.5 mmol)의 용액에 실온에서 고체 칼륨 tert-부톡사이드 (3.31 g, 29.5 mmol)를 첨가하고 생성된 용액 실온에서 교반했다. 10분 후, 반응물을 1 M 염산 (90 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (400 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 120 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (3 × 50 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질의 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온은 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
디클로로메탄 (147 mL) 중 조질의 중간체, 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (12.28 g, 29.5 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (13.11 g, 88 mmol)의 혼합물을 건조 질소 분위기에서 내부 온도 -76℃로 냉각시켰다. 그 후, CH2Cl2 중 삼염화붕소 (59.0 mL, 59.0 mmol)의 1 M 용액을 내부 온도가 -72℃ 이상으로 올라가지 않도록 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 과정에서 반응물은 암갈색으로 변하고 균질해졌다. 불완전한 전환이 관찰되었고 추가적인 삼염화붕소 (2 × 5.90 mL, 2 × 5.90 mmol)를 첨가하여 완전한 전환을 초래하였다. 반응물을 15분에 걸쳐 질소하에 캐뉼라 전달을 통해 CH2Cl2/메탄올 (10:1, 140 mL)로 -75℃에서 켄칭시킨 다음 질소 하에서 20분에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 갈색/황갈색 고체를 얻었으며, 이를 여과에 의해 수집하고 헵탄 (5 × 40 mL) 및 CH2Cl2 (3 × 40 mL)로 슬러리화하였다. 조질의 고체를 이소프로판올 (75 mL)에 현탁시키고, 물질이 용해될 때까지 가온한 다음, 1시간에 걸쳐 서서히 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 헵탄 (2 × 30 mL)으로 세척하고 60℃에서 진공 (15 mbar)에서 건조하여 5.11 g의 백색 고체를 수득하였다. 모액을 농축하고 이 과정을 반복하여 백색 고체 1.96 g을 추가로 얻었다. 배치를 합하여 표제 화합물 (7.07 g, 21.67 mmol, 2단계에 걸쳐 73.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.60 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.6, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.89 (s, 3 H); MS (ESI-) m/z 325 [M-H]-.
실시예 26: N -(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}에틸)사이클로프로판설폰아미드 (화합물 125)
격막 나사 캡이 있는 4 mL 바이알에서 실시예 1G의 생성물 (0.15 g, 0.322 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.0.093 g, 0.967 mmol), BrettPhos Pd G3 전촉매 (8.77 mg, 9.67 μmol), 및 BrettPhos (5.19 mg, 9.67 μmol)를 합하였다. 고체를 교반하면서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 1,4-디옥산 (3 mL), 이어서 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.102 mL, 0.645 mmol)를 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 1 M 염산 (1 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (2-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}에틸)카르바마트를 얻고 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 543 [M-H]-.
디옥산 (0.875 mL) 중 조질의 tert-부틸 (2-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}에틸)카르바메이트의 용액에 디옥산 중 HCl 용액 (0.35 mL, 1.4 mmol, 4 M)을 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (1.75 mL)로 희석하여 현탁액을 얻었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 메틸 tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 0.875 mL)로 세척하고 건조하여, 공기 중에 방치하면 빠르게 갈색 타르가 되는 흡습성 백색 고체를 얻었다. 5-{7-[(2-아미노에틸)아미노]-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 염산염은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. MS (APCI+) m/z 445 [M+H]+.
디클로로메탄 (1.6 mL) 중 조질의 5-{7-[(2-아미노에틸)아미노]-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 염산 염의 현탁액에 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (0.235 mL, 1.288 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 주사기를 통해 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (0.059 mL, 0.644 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한 다음 물 (2 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3 × 1 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 중황산나트륨 (1 mL)으로 세척하고, 제2 수성층을 디클로로메탄 (2 mL)으로 역 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 N-(2-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}에틸)사이클로프로판설폰아미드를 얻고 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 547 [M-H]-.
디클로로메탄 (3.5 mL) 중 조질의 N-(2-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}에틸)사이클로프로판설폰아미드의 현탁액에 -78℃에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (3.22 mL, 1 M, 3.22 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 10℃의 내부 온도로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL), 이어서 무수 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음 실온으로 가온하고 감압 하에 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (5 mL)에 현탁시키고 30초 동안 초음파 처리하여 현탁액을 얻었다. 고체를 여과를 통해 수집하고 헵탄 (2 mL)으로 세척하였다. 그 후 고체를 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시킨 후 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® 10 μm C18(2) 250 × 30 mm 컬럼, 유속 100 mL/분, 완충액 (0.010 M 수성 암모늄 아세테이트) 중 메탄올 5 내지 60% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.0475 g, 0.100 mmol, 47% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.46 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 457 [M-H]-.
실시예 27: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 126)
격막 나사 캡이 있는 4 mL 바이알에서 3-아미노-1-메탄설포닐피롤리딘 (0.71 g, 0.430 mmol), 실시예 1G의 생성물 (0.1 g, 0.215 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.062 g, 0.645 mmol), BrettPhos Pd G3 전촉매 (5.84 mg, 6.45 μmol) 및 BrettPhos (3.46 mg, 6.45 μmol)를 합하였다. 고체를 교반하면서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 1,4-디옥산 (2 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 1 M 염산 (1 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI+) m/z 549 [M+H]+.
디클로로메탄 (2.3 mL) 중 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 현탁액에 -78℃에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.15 mL, 1 M, 2.15 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 10℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL), 이어서 무수 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 실온으로 가온하고 감압 하에 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (5 mL)에 현탁시킨 다음 30초 동안 초음파 처리하여 현탁액을 얻었다. 고체를 여과를 통해 수집하고 헵탄 (2 mL)으로 세척하였다. 그 후 고체를 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시킨 후 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® 10 μm C18(2) 250 × 30 mm 컬럼, 유속 100 mL/분, 완충액 (0.010 M 수성 암모늄 아세테이트) 중 메탄올 5 내지 60% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.0475 g, 0.100 mmol, 47% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.54 (dt, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 9.9, 7.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.25 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 457 [M-H]-.
실시예 28: N -(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)사이클로프로판설폰아미드 (화합물 127)
실시예 28A: N-(2-브로모에틸)사이클로프로판설폰아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-브로모에탄아민 하이드로브로마이드 (266 mg, 1.3 mmol), 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (192 mg, 1.365 mmol), 및 트리에틸아민 (395 mg, 3.90 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (200 mg 0.88 mmol, 67% 수율)을 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.01 (m, 4H).
실시예 28B: N-(2-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)사이클로프로판설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (89 mg, 0.22 mmol), 실시예 28A의 생성물 (151 mg, 0.660 mmol), 및 탄산세슘 (215 mg, 0.660 mmol)의 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하였다. 여액을 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60 mg 0.11 mmol, 50% 수율)을 고체로서 얻었다. MS (ESI+) m/z 550 [M + 1]+.
실시예 28C: N-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)사이클로프로판설폰아미드
-78℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중의 실시예 28B의 생성물 (44 mg, 0.080 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (35.6 mg, 0.240 mmol)에 트리클로로보란 (1201 μL, 1.201 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 0℃에서 에탄올 (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 생성된 고체를 헵탄 (5 mL × 4)으로 세척한 다음 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL)에 용해시키고 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 20 μm 컬럼, 25 × 150 mm, 유속 80 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 5 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 0.022 mmol, 27% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.15 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 0.94 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 458 [M-H]-.
실시예 29: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)아제티딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 128)
격막 나사 캡이 있는 4 mL 바이알에서 3-아미노-1-(메탄설포닐)아제티딘 (0.065 g, 0.430 mmol), 실시예 1G의 생성물 (0.1 g, 0.215 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.062 g, 0.645 mmol), BrettPhos Pd G3 전촉매 (5.84 mg, 6.45 μmol) 및 BrettPhos (3.46 mg, 6.45 μmol)를 합했다. 고체를 교반하면서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 1,4-디옥산 (2 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 1 M 염산 (1 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[1-(메탄설포닐)아제티딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 533 [M-H]-.
디클로로메탄 (2.3 mL) 중 조질의 중간체, 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[1-(메탄설포닐)아제티딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 현탁액에 -78℃에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.15 mL, 1 M, 2.15 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 10℃로 가온한 다음 -78℃로 다시 냉각시켰다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL), 이어서 무수 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음 실온으로 가온하고 감압 하에 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (5 mL)에 현탁시키고 30초 동안 초음파 처리하여 현탁액을 얻었다. 고체를 여과를 통해 수집하고 헵탄 (2 mL)으로 세척하였다. 고체를 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시킨 후 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 3 내지 30% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.0357 g, 0.077 mmol, 36 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.51 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dq, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.00 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 443 [M-H]-.
실시예 30: 4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부탄니트릴 (화합물 129)
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (86 mg, 0.214 mmol), 탄산세슘 (139 mg, 0.427 mmol) 및 4-브로모부티로니트릴 (47.4 mg, 0.321 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 별도의 바이알에서 디옥산:N,N-디메틸포름아미드 (2:1, 1.5 mL) 중의 실시예 1H의 생성물 (86 mg, 0.214 mmol), 탄산세슘 (139 mg, 0.427 mmol) 및 4-브로모부티로니트릴 (47.4 mg, 0.321 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응들의 반응 혼합물을 합하고 에틸아세테이트로 희석하고 물과 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부탄니트릴을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (APCI-) m/z 468 (M-H)-
디클로로메탄 (3 mL) 중 상기 중간체, 4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부탄니트릴 (200 mg, 0.426 mmol), 및 펜타메틸벤젠 (316 mg, 2.130 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소 (2.56 mL, 2.56 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후 반응물을 2 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물 (90 mg, 0.237 mmol, 56%)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (p, J = 6.6 Hz, 2H). MS (APCI-) m/z 378 [M-H]-.
실시예 31: [1-({[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)사이클로프로필]아세토니트릴 (화합물 130)
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (150 mg, 0.373 mmol), 탄산세슘 (243 mg, 0.746 mmol) 및 2-(1-(브로모메틸)사이클로프로필)아세토니트릴 (97 mg, 0.559 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1.5 mL 2 N HCl과 함께 에틸아세테이트 (60 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 분획을 분리하고 물과 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 [1-({[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)사이클로프로필]아세토니트릴를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 494 [M-H]-.
디클로로메탄 (3 mL) 중 [1-({[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)사이클로프로필]아세토니트릴 (185 mg, 0.373 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (277 mg, 1.867 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 디클로로메탄 중의 삼염화붕소 (2.24 mL, 2.240 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후 반응물을 0.5 N HCl 2 mL로 켄칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물 (85 mg, 0.210 mmol, 56% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.28 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 404 [M-H]-.
실시예 32: 5-{7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 131)
실시예 32A: 2-(디메틸아미노)에틸 메탄설포네이트
0℃에서 디클로로메탄 (25 mL) 중의 2-(디메틸아미노)에탄올 (500 mg, 5.61 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.523 mL, 6.73 mmol) 및 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고 염수 (2 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 조심스럽게 제거 (조 온도 ~ 25℃ 유지)하여 조질의 표제 화합물을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 적용하였다.
실시예 32B: 5-{3-(벤질옥시)-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (150 mg, 0.373 mmol)에 수소화나트륨 (미네랄 오일에 분산된 60%, 32.8 mg, 0.820 mmol)을 실온에서 3분할로 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 반응물을 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 실시예 32A의 새로 제조한 생성물 (137 mg, 0.820 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm), 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]로 정제하여 표제 화합물 (91 mg, 0.192 mmol, 52% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.55 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H); MS (APCI -) m/z 472 [M-H]-.
실시예 32C: 5-{7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 32B의 생성물 (88mg, 0.186 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (83mg, 0.558 mmol)을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 그 다음 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.56 mL, 0.558 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 20분 후, 반응물을 디클로로메탄:에탄올= 9:1 (1 mL)로 -78℃에서 켄칭시킨 다음 천천히 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm); 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 0.078 mmol, 42% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.75 (s, 6H); MS (APCI -) m/z 382 [M-H]-.
실시예 33: 5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)-1 H -피라졸-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 132)
실시예 33A: 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디옥산 (5 mL) 중 실시예 1G의 생성물 (100 mg, 0.215 mmol)에 1-(사이클로프로필메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (80 mg, 0.322 mmol) 및 탄산나트륨 (0.322 mL, 0.645 mmol)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24.8 mg, 0.021 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물에 N2를 5분 동안 스파징였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 건식 로딩, 디클로로메탄 중 메탄올 5%)로 정제하여 표제 화합물 (68 mg, 0.134 mmol, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (APCI-) m/z 505 [M-H]-.
실시예 33B: 5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 33A의 생성물 (50 mg, 0.099 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (43.9 mg, 0.296 mmol)을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 그 다음 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.296 mL, 0.296 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 20분 후, 반응물을 디클로로메탄:에탄올= 9:1 (1 mL)로 -78℃에서 켄칭시킨 다음 천천히 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm) 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 0.043 mmol, 44% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.71 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.00 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (tt, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 415 [M-H]-.
실시예 34: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(1H-피라졸-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 133)
실시예 34A: tert-부틸 4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (1 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드 (202 mg, 1.760 mmol)를 디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (317 mg, 1.6 mmol) 및 트리에틸아민 (324 mg, 3.20 mmol)의 교반된 차가운 (0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 주위 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL)로 희석하고 0.2 N HCl 수용액 (10 mL)으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (415 mg, 1.502 mmol, 94% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
실시예 34B: tert-부틸 4-({[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H (150 mg, 0.373 mmol), 실시예 34A (206 mg, 0.746 mmol), 및 탄산세슘 (202 mg, 0.621 mmol)의 혼합물을 40분 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 0.2 N HCl 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (215 mg, 0.369 mmol, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 581 (M-H)-.
실시예 34C: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(1H-피라졸-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (115 mg, 0.772 mmol) 및 실시예 34B (150 mg, 0.257 mmol)의 혼합물에 트리클로로보란 (2.832 mL, 2.83 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올 (6 mL)로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (4 × 4 mL) 및 디클로로메탄 (6 × 3 mL)으로 세척하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 아세토니트릴의 5 내지 55% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 0.087 mmol, 33.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.85 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.09 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 391 (M-H)-.
실시예 35: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메틸프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 134)
실시예 35A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(2-메틸프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
23℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 탄산세슘 (362 mg, 1.11 mmol, 2.2 당량) 및 실시예 1H의 생성물 (201 mg, 0.5 mmol, 1 당량)의 현탁액에 1-요오도-2-메틸프로판 (0.09 mL, 0.77 mmol, 1.6 당량)을 첨가하였다. 반응 용기 (4 mL 바이알)를 밀봉하고 밀봉된 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 두었다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 23℃로 냉각시켰다. 추가 1-요오도-2-메틸프로판 (0.09 mL, 0.77 mmol, 1.6 당량)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 밀봉된 용기를 100℃로 예열된 가열 블록에 두었다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 23℃로 냉각시켰다. 추가 1-요오도-2-메틸프로판 (0.09 mL, 0.77 mmol, 1.6 당량)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 밀봉된 용기를 100℃로 예열된 가열 블록에 두었다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 15분에 걸쳐 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 물 (0.5 mL) 및 디메틸설폭시드 (5.0 mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (100 g RediSep® Gold C18 컬럼, 10 내지 100% [v/v] 메탄올-0.025 M 중탄산암모늄 수용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 10 컬럼 부피에 걸쳐 용출한 후, 3 컬럼 부피에 대해 메탄올 100%로 등용매 용출, 유속 = 60 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (59.0 mg, 25%)로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.49-7.32 (m, 6H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.17 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.88 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 459 [M+H]+.
실시예 35B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메틸프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 실시예 35A의 생성물 (59.0 mg, 0.13 mmol, 1 당량)의 현탁액에 -78℃에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (1.0 M, 0.80 mL, 0.80 mmol, 6.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다 (드라이 아이스/아세톤 조). 이어서 반응 용기를 빙조로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 반응 용기를 드라이 아이스/아세톤 조로 되돌렸다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 생성물 혼합물을 -78℃에서 천천히 에탄올 (2.0 mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 23℃로 가온하고 가온된 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄 (5 mL)으로 분쇄하였다. 얻어진 잔류물을 10% 아세톤-디클로로메탄 (2.0 mL)에 용해시키고 용액을 헵탄 (10.0 mL)으로 희석하였다. 침전물이 형성되었고 모액을 디캔팅하였다. 수득된 잔류물을 헵탄 (1.0 mL)으로 분쇄하여 표제 화합물 (10.2 mg, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.65 (dd, J = 11.9, 9.2 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 369 [M+H]+.
실시예 36: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 135)
실시예 36A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(2-하이드록시프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 실시예 1H (120 mg, 0.298 mmol) 용액에 탄산세슘 (214 mg, 0.656 mmol) 및 1-브로모-2-프로판올 (41.4 mg, 0.298 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 규조토를 통과시켜 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (30 mg, 0.065 mmol, 22% 수율)을 얻었다. MS (APCI-) m/z 459 [M-H]-.
실시예 36B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 36A의 생성물 (30 mg, 0.065 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (3 mL)을 20 mL Barnstead Hast C 반응기 중의 10% Pd(OH)2/C (습식, 60 mg, 0.214 mmol)에 유리 라이너로 첨가하고, 혼합물을 113 psi의 수소 하에서 21.1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 15분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B) 30 내지 100% 구배, 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (6 mg, 0.016 mmol, 25% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.31 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.00 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (APCI-) m/z 369 [M-H]-.
실시예 37: N -(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-카르복스아미드 (화합물 136)
실시예 37A: 메틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-카르복실레이트
50 mL 스테인리스 스틸 압력 반응기에서 실시예 1G (2.5 g, 5.37 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.079 g, 0.107 mmol)의 혼합물에 메탄올 (25 mL) 및 트리에틸아민 (1.498 mL, 10.75 mmol)을 첨가하였다. 반응기는 질소 가스로 여러 번 탈기한 후 일산화탄소 가스로 60 psi까지 재충전하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 일산화탄소 60 psi 하에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중 메탄올 5%)에 적용하여 표제 화합물 (1.5 g, 3.38 mmol, 63% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.97 (s, 3H), 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 443 [M-H]-.
실시예 37B: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-카르복실산
메탄올 (1 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 실시예 37A (200 mg, 0.450 mmol)의 용액에 주위 온도에서 LiOH (32.3 mg, 1.350 mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. HCl (2 N)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 중성으로 조정하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 3 mL)로 추출하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (150 mg, 0.349 mmol, 77% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 429 [M-H]-.
실시예 37C: N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 실시예 37B (150 mg, 0.349 mmol)의 용액에 사이클로프로필메탄아민 (49.6 mg, 0.697 mmol), (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (139 mg, 0.366 mmol), 및 트리에틸아민 (106 mg, 1.046 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후 물 (10 mL)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 5 mL)로 추출하고 유기층을 합하여 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 농축하여 6-(벤질옥시)-N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-카르복스아미드를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에 적용하였다. MS (APCI-) m/z 482 [M-H]-.
6-(벤질옥시)-N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-카르복스아미드 및 테트라하이드로푸란 (2 mL)을 20 mL Barnstead 반응기 내의 5% Pd/C (120 mg, 0.525 mmol)에 유리 라이너로 첨가하였다. 혼합물을 수소 50 psi 하에 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (46 mg, 0.117 mmol, 2단계에 걸쳐 47% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.96 (s, 1H), 8.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.19 (dd, J = 6.8, 5.7 Hz, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 1H), 0.49 - 0.40 (m, 2H), 0.29 - 0.22 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 392 [M-H]-.
실시예 38: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 137)
프로판-2-아민을 2-(트리플루오로메톡시)에탄아민으로 치환하여 실시예 46에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.71 (br s, 2H), 7.73 (d, J = 8, Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2, Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.42 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 466 (M-H)-.
실시예 39: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 138)
프로판-2-아민을 2-메톡시에탄아민으로 치환하여 실시예 46에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.25 (br s, 2H), 7.72 (d, J = 8, Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2, Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 412 (M-H)-; MS (ESI-) m/z 366 (M-H)-.
실시예 40: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[3-(메틸아미노)프로필]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 139)
에탄아민을 메탄아민으로 치환하여 실시예 41에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.44 (s, 1H), 8.51 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 8, Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2, Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7, Hz, 2H), 2.54 (m, 3H), 1.96 (m, 2H).
실시예 41: 5-{7-[3-(에틸아미노)프로필]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 140)
실시예 41A: 3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]프로판알
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 실시예 1G (0.60 g, 1.290 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (0.058 g, 0.193 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.043 g, 0.193 mmol), 프로프-2-엔-1-올 (0.225 g, 3.87 mmol) 및 트리에틸아민 (0.261 g, 2.58 mmol)의 혼합물을 질소하에 넣고 1.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸아세테이트 (60 mL)로 희석하였다. 유기상을 0.5 N HCl 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL × 3)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (520 mg, 1.175 mmol, 92% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 441 (M-H)-.
실시예 41B: 5-{3-(벤질옥시)-7-[3-(에틸아미노)프로필]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴/메탄올 (4:1, 3 mL) 중 실시예 41A (100 mg, 0.226 mmol), 트리에틸아민 (114 mg, 1.130 mmol), 에탄아민 (0.339 mL, 0.678 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (192 mg, 0.904 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, 메탄올/물 (1:2, 2 mL)을 첨가하였다. 용액을 여과하고 여액을 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 5 내지 70% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 0.074 mmol, 32.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 470 (M-H)-.
실시예 41C: 5-{7-[3-(에틸아미노)프로필]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (3 mL) 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (38.5 mg, 0.260 mmol) 및 실시예 41B (35 mg, 0.074 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 트리클로로보란 (0.816 mL, 0.816 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 -20℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올 (3 mL)로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (4 × 4 mL) 및 디클로로메탄 (6 × 3 mL)으로 세척하고 농축하여 표제 화합물 (27 mg, 0.071 mmol, 95% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.51 (s, 1H), 8.63 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 8, Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2, Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7, Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 380 (M-H)-.
실시예 42: 5-{7-[5-(디메틸포스포릴)티오펜2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 141)
실시예 42A: (5-브로모티오펜2-일)(디메틸)옥소-λ 5 -포스판
1,4-디옥산 (5 mL) 중 2-브로모-5-요오도티오펜 (407 mg, 1.409 mmol), 디메틸포스핀 옥사이드 (100 mg, 1.281 mmol) 및 트리에틸아민 (0.214 mL, 1.537 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3, 11.73 mg, 0.013 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (Xantphos, 14.83 mg, 0.026 mmol)을 20℃에서 질소 하에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Agela-SNAP 20-35 μm, 100 Å C18 플래쉬 컬럼, 120 g, 유속 20 mL/분, 모니터 파장: 220 & 254nm, 물 중 아세토니트릴의 0 내지 35% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 0.874 mmol, 68.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (dd, J = 7.88, 3.75 Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H),　1.79 (d, J = 13.26 Hz, 6H).
실시예 42B: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 및 [6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]보론산
1,4-디옥산 (7 mL) 중 실시예 1G (400 mg, 0.860 mmol), 칼륨 아세테이트 (253 mg, 2.58 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (437 mg, 1.719 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물, 140 mg, 0.172 mmol)을 20℃에서 질소 하에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Agela-SNAP C18 20 ~ 35μm, 100 Å 플래쉬 컬럼, 120 g, 유속 120 mL/분, 물 중 아세토니트릴의 0 내지 45% 구배, 모니터 파장: 220 & 254nm]로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물의 혼합물 (300 mg, 0.577 mmol, 수율 67.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.53 (br d, J = 7.38 Hz, 4H), 7.30-7.44 (m, 8H), 5.29 (br s, 4H), 4.50 (br d, J = 6.50 Hz, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.15-1.17 (m, 3H).
실시예 42C: 5-{3-(벤질옥시)-7-[5-(디메틸포스포릴)티오펜2-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (Pd(Ph3P)4, 17.40 mg, 0.015 mmol)을 톨루엔 (2 mL), 에탄올 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 실시예 42B의 화합물 (86 mg, 0.181 mmol), 탄산나트륨 (Na2CO3, 31.9 mg, 0.301 mmol) 및 실시예 42A의 화합물 (40 mg, 0.151 mmol)의 혼합물에 20℃에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 10 mg 규모의 추가 바이알 하나와 40 mg 규모의 추가 바이알 하나를 위에서 설명한 대로 설정하였다. 이 세 가지 반응물을 합치고 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 수용액을 1 M 염산 수용액으로 pH = 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Welch XtimateTM C18 150 × 25 mm, 5 μm 컬럼, 유속 25 mL/분, 수성 중탄산암모늄 (10 mM) 중 아세토니트릴을 15분에 걸쳐 30 내지 50% 구배, 파장: 220 & 254 nm]으로 정제하였다. 생성된 용액을 1 M 염산 수용액으로 pH = 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (40 mg, 0.070 mmol, 20.60% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.97 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 3.69, 1.69 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.13, 3.75 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.30-7.44 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.78 (d, J = 13.76 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 543 (M-H)-.
실시예 42D: 5-{7-[5-(디메틸포스포릴)티오펜2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 42C의 화합물 (35 mg, 0.061 mmol)의 혼합물에 트리클로로보란 (0.366 mL, 0.366 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 5 mg 규모의 추가 바이알 하나를 위에서 설명한 대로 설정하였다. 이들 2개의 반응 혼합물을 합하고 5 mL의 메탄올로 켄칭하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드로 용해시키고 분취용 HPLC [Gilson 281 반-분취용 HPLC 시스템, Welch XtimateTM C18 컬럼, 150x25 mm, 5 μm, 유속 25 mL/분, 완충액 (10 mM 수성 중탄산암모늄) 중 아세토니트릴의 30 내지 50% 구배, 파장: 220&254 nm]로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물 (15 mg, 0.030 mmol, 43.2% 수율)을 암모늄 염으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.77 (dd, J = 3.50, 1.50 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.07, 3.69 Hz, 1H), 7.34-7.56 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 1.77 (d, J = 13.76 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 453 (M-H)-.
실시예 43: 5-{7-[2-(사이클로프로필아미노)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 142)
프로판-2-아민을 사이클로프로판아민으로 대체하여 실시예 46에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.99 (s, 1H), 8.95 (br s, 2H), 7.75 (d, J = 8, Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2, Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.79 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 394 (M-H)-.
실시예 44: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(메틸아미노)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 143)
프로판-2-아민을 메탄아민으로 대체하여 실시예 46에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.16 (br s, 1H), 8.72 (br s, 2H), 7.72 (d, J = 8, Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2, Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.62 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 368 (M-H)-.
실시예 45: 5-{7-[2-(에틸아미노)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 144)
프로판-2-아민을 에탄아민으로 대체하여 실시예 46에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.81 (s, 1H), 8.93 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 8, Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2, Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.52 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 382 (M-H)-.
실시예 46: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[(프로판-2-일)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 145)
실시예 46A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2,2-디메톡시에톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 실시예 1H (520 mg, 1.292 mmol), 탄산세슘 (1011 mg, 3.10 mmol), 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 (437 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 0.2 N HCl 수용액 (20 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실리카겔 (120 g) 상에서 에틸아세테이트 (60 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (10 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 이어 에틸아세테이트/메탄올 (10:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (485 mg, 0.989 mmol, 77% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.75 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.38 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 489 (M-H)-.
실시예 46B: {[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세트알데하이드
염화수소 (0.125 mL, 0.50 mmol, 디옥산 중 4 N) 중 실시예 46A (123 mg, 0.251 mmol) 및 물 (0.05 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (70 mL)로 희석하였다. 유기상을 물 (15 mL × 3) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (112 mg, 0.252 mmol, 100% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 443 (M-H)-.
실시예 46C: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{2-[(프로판-2-일)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴/메탄올 (4:1, 3 mL) 중 실시예 46B (111 mg, 0.250 mmol), 트리에틸아민 (126 mg, 1.249 mmol), 프로판-2-아민 (44.3 mg, 0.749 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (212 mg, 0.999 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, 메탄올/물 (1:2, 2 mL)을 첨가하였다. 용액을 여과하고 여액을 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 5 내지 55% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (68 mg, 0.139 mmol, 55.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 486 (M-H)-.
실시예 46D: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[(프로판-2-일)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 디클로로메탄 (3 mL) 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (64.8 mg, 0.437 mmol) 및 실시예 46C (63 mg, 0.125 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 트리클로로보란 (1.498 mL, 1.498 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올 (3 mL)로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (4 × 4 mL) 및 디클로로메탄 (4 × 3 mL)으로 세척하고 농축하여 표제 화합물 (48 mg, 0.121 mmol, 97% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.61 (s, 1H), 9.00 (br s, 2H), 7.72 (d, J = 8, Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2, Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.39 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 396 (M-H)-.
실시예 47: 5-{7-[3-(디에틸포스포릴)프로폭시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 146)
실시예 47A: 3-(디에틸포스포릴)프로판-1-올
프로프-2-엔-1-올 (2.487 mL, 36.6 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸피로피오니트릴) (AIBN, 0.150 g, 0.914 mmol)의 혼합물에 디에틸-λ5-포스파논 (2 g, 18.28 mmol)을 질소하에 100℃에서 40분에 걸쳐 교반하면서 적가한다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (I2, 에틸아세테이트: 메탄올 = 5:1, Rf = 0.3)는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 그 다음, 혼합물을 실리카겔 상에서 석유 에테르/에틸아세테이트 (0 내지 100%) 및 메탄올/에틸아세테이트 (0 내지 10%)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.9 g, 53.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.72 (t, J = 5.29 Hz, 2H), 1.67-1.99 (m, 8H), 1.10-1.24 (m, 6H).
실시예 47B: 3-(디에틸포스포릴)프로필 메탄설포네이트
디클로로메탄 (100 mL) 중의 실시예 47A의 화합물 (2.9 g, 15.01 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.19 mL, 30.0 mmol)을 첨가한 다음 메탄설포닐 클로라이드 (1.404 mL, 18.02 mmol)를 질소하에 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (I2, 에틸아세테이트/메탄올= 3:1, Rf = 0.25)는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 그 다음 혼합물을 물 (250 mL)로 켄칭하고 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 × 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1.8 g, 42.1% 수율)을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.30-4.36 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.04-2.15 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 7H), 1.12-1.24 (m, 7H).
실시예 47C: 5-{3-(벤질옥시)-7-[3-(디에틸포스포릴)프로폭시]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 실시예 1H (515 mg, 2.125 mmol)의 용액에 탄산세슘 (Cs2CO3, 462 mg, 1.417 mmol) 및 실시예 47B의 화합물 (515 mg, 2.125 mmol)을 순서대로 20℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 수성 1 M 염산을 적가하여 pH = 3로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (3 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (350 mg, 77% 수율)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI-) m/z 547 (M-H)-.
실시예 47D: 5-{7-[3-(디에틸포스포릴)프로폭시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 및 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 실시예 47C의 화합물 (350 mg, 0.542 mmol)의 용액에 10% Pd/C (500 mg, 2.349 mmol)를 아르곤 하에서 20℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 수소 풍선 (15 psi) 하에서 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 대부분의 테트라하이드로푸란을 감압 하에 제거하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Shimadzu LC-8A, Waters XbridgeTM BEH C18 100x25 mm, 5 μm 컬럼, 유속 30 mL/분, 완충액 (10 mM 수성 중탄산암모늄, 파장: 220&254 nm) 중 아세토니트릴의 2 내지 30% 구배]로 정제하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 암모늄 염 (53 mg, 20.00% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21-9.64 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 6H), 4.12 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.65 (dq, J = 11.88, 7.67 Hz, 4H), 0.98-1.07 (m, 6H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 7.67 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.66 (dq, J = 11.90, 7.71 Hz, 4H), 0.98-1.09 (m, 6H); MS (ESI-) m/z 547 (M-H)-.
실시예 48: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3 S )-3-하이드록시부톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 147)
(R)-부탄-1,3-디올을 (S)-부탄-1,3-디올로 대체하여 실시예 50에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.36 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.24 (br s, 3H), 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.14 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 383 (M-H)-.
실시예 49: 5-{1,4-디플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 148)
디메틸포름아미드 (20 mL) 중 실시예 1G의 생성물 (1.000 g, 2.149 mmol)의 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (1.523 g, 4.30 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 60℃로 가열한다. 3시간 후, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (0.381 g, 1.075 mmol)의 또 다른 부분을 계속 가열하면서 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 티오황산나트륨 (50 mL)으로 켄칭시키고, 농축 염산으로 pH < 4로 산성화시켰다. 조질의 수성층을 에틸아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 수성 염화암모늄 (2 × 50 mL), 이어서 염수와 2 M 염산의 6:1 혼합물 (30 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 분획을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 5-[3-(벤질옥시)-7-브로모-1,4-디플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 483 [M-H]-.
20 mL 압력 방출 바이알에서 조질의 5-[3-(벤질옥시)-7-브로모-1,4-디플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.5012 g, 1.037 mmol), 탄산세슘 (1.014 g, 3.11 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 0.028 g, 0.031 mmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 0.017 g, 0.031 mmol)을 합하였다. 고체를 주위 온도에서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알을 질소로 채우고 tert-아밀 알코올 (10 mL) 및 이소아밀아민 (0.241 mL, 2.074 mmol)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 33시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (5 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (5 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (2.5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-{3-(벤질옥시)-1,4-디플루오로-7-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI+) m/z 490 [M+H]+.
디클로로메탄 (10 mL) 중 조질의 5-{3-(벤질옥시)-1,4-디플루오로-7-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.508 g, 1.038 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.308 g, 2.075 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (7.8 mL, 1 M, 7.8 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (5 mL)에 이어서 무수 에탄올 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 5 mL), 이어서 아세토니트릴 (3 × 5 mL) 및 메탄올 (3 × 5 mL)로 분쇄하여 표제 화합물 (0.0056 g, 0.014 mmol, 1.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.12 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APC+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 50: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3 R )-3-하이드록시부톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 149)
실시예 50A: (R)-3-하이드록시부틸 메탄설포네이트
0℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 (R)-부탄-1,3-디올 (160 mg, 1.78 mmol) 및 트리에틸아민 (270 mg, 2.67 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 (1 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드 (214 mg, 1.869 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 0.1 N HCl 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (275 mg, 1.635 mmol, 92% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.63 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.05 (d, J = 7 Hz, 3H).
실시예 50B: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(3R)-3-하이드록시부톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H (130 mg, 0.323 mmol), 실시예 50A (272 mg, 1.615 mmol) 및 탄산세슘 (421 mg, 1.292 mmol)의 혼합물을 65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.2 N HCl 수용액 (15 mL)으로 켄칭시키고, 에틸아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (15 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 5 내지 60% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 0.169 mmol, 52.2% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 473 (M-H)-.
실시예 50C: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3R)-3-하이드록시부톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (4 mL) 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (58.8 mg, 0.397 mmol) 및 실시예 50B (65 mg, 0.132 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 트리클로로보란 (1.322 mL, 1.322 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음 -20℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올 (3 mL)로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (4 × 4 mL)으로 세척하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조질의 물질을 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 5 내지 50% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 0.09 mmol, 67.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.24 (br s, 4H), 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.14 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 383 (M-H)-.
실시예 51: 5-[7-(2-사이클로프로필-2-하이드록시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 150)
실시예 51A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필에톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (2 mL) 중의 2-브로모-1-사이클로프로필에탄올 (250 mg, 1.515 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸디메틸클로로실란 (240 mg, 1.591 mmol) 및 이미다졸 (113 mg, 1.666 mmol)의 교반한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (3 × 5 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. (2-브로모-1-사이클로프로필에톡시)(tert-부틸)디메틸실란은 정제하지 않고 다음 단계에 적용하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 실시예 1H (120 mg, 0.298 mmol)의 용액에 탄산세슘 (214 mg, 0.656 mmol) 및 조질의 (2-브로모-1-사이클로프로필에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (167 mg, 0.596 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]를 적용하여 표제 화합물 (64 mg, 0.107 mmol, 36% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 599 [M-H]-.
실시예 51B: 5-[7-(2-사이클로프로필-2-하이드록시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 Pd/C (4.34 mg, 0.041 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (8 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 51A (100 mg 0.166 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 조질의 5-[7-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 정제하지 않고 다음 단계에 적용하였다. MS (APCI-) m/z 509 [M-H]-
1,4-디옥산 (3 mL) 중 조질의 5-[7-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (100 mg, 0.196 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.37 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.9, 6.7 Hz, 1H), 3.34 (td, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 1H), 0.50 - 0.36 (m, 2H), 0.39 - 0.24 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 395 [M-H]-.
실시예 52: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4 R )-4-하이드록시펜틸]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 151)
2-메틸펜트-4-엔-2-올을 (R)-펜트-4-엔-2-올로 대체하여 실시예 55에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.03 (s, J = 2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 381 (M-H)-.
실시예 53: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4 R )-4-하이드록시펜틸]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 152)
실시예 53A: 3-(디메틸포스포릴)프로판-1-올
프로프-2-엔-1-올 (6.97 mL, 102 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸피로피오니트릴) (AIBN, 0.421 g, 2.56 mmol)의 혼합물을 디메틸-λ5-포스파논 (4 g, 51.2 mmol)에 질소하에 100℃에서 교반하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피 (I2, 에틸아세테이트: 메탄올 = 5:1, Rf = 0.25)는 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. 그 다음 혼합물을 실리카겔 상에서 먼저 석유 에테르/에틸아세테이트 (0 내지 100%)에 이어 메탄올/에틸아세테이트 (0 내지 10%)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4 g, 48.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.72 (t, J = 5.38 Hz, 2H), 1.80-1.98 (m, 4H), 1.53 (d, J = 12.63 Hz, 6H)
실시예 53B: 3-(디메틸포스포릴)프로필 메탄설포네이트
디클로로메탄 (15 mL) 중 실시예 53A의 화합물 (1.5 g, 11.02 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.07 mL, 22.04 mmol)에 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (1.030 mL, 13.22 mmol)를 질소하에 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (I2, 에틸아세테이트: 메탄올 = 5:1, Rf = 0.3)는 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시킨 다음 디클로로메탄 (3 × 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (500 mg, 16.95% 수율)을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.31-4.39 (m, 2H), 3.10-3.23 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 3H), 2.05-2.19 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 3H), 1.47-1.61 (m, 6H), 1.39 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
실시예 53C: 5-{3-(벤질옥시)-7-[3-(디메틸포스포릴)프로폭시]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
단계 3: N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 실시예 1H (300 mg, 0.671 mmol)의 용액에 탄산세슘 (Cs2CO3, 437 mg, 1.342 mmol) 및 실시예 53B의 화합물 (500 mg, 1.867 mmol)을 순서대로 20℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고 수성 염산 (1 M)으로 pH = 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (4 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (250 mg, 42.9% 수율)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI-) m/z 519 (M-H)-
실시예 53D: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4R)-4-하이드록시펜틸]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 53C의 화합물 (100 mg, 0.115 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (30 mL)의 혼합물에 10% Pd/C (30 mg, 0.141 mmol)를 아르곤 하에서 20℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 수소 풍선 (약 15 psi) 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였다. 생성된 여액을 농축하여 감압 (<18℃)하에 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하여 N,N-디메틸포름아미드를 함유하는 조 생성물을 얻었다. 30 mg 규모의 추가 바이알 하나와 50 mg 규모의 추가 바이알 하나를 위에서 설명한 대로 설정하였다. 이들 3개의 조질의 반응 혼합물을 합하고 분취용 HPLC [Shimadzu LC-8A, Waters XbridgeTM BEH C18 100 × 25 mm, 5 μm 컬럼, 유속 30 mL/분, 완충액 (10 mM 수성 중탄산암모늄, 파장: 220&254 nm) 중 아세토니트릴의 2 내지 23% 구배]로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물을 암모늄 염 (52 mg, 54.1% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08-9.77 (m, 1H), 7.67 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 6H), 4.13 (t, J = 6.13 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.40 (d, J = 12.88 Hz, 6H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 7.67 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.40 (d, J = 12.88 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 429 (M-H)-.
실시예 54: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4 S )-4-하이드록시펜틸]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 153)
2-메틸펜트-4-엔-2-올을 (S)-펜트-4-엔-2-올로 대체하여 실시예 55에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.03 (s, J = 2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 381 (M-H)-.
실시예 55: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 154)
실시예 55A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(1E)-4-하이드록시-4-메틸펜트-1-엔-1-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL) 중 실시예 1G (0.120 g, 0.258 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (0.018 g, 0.059 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.013 g, 0.059 mmol), 2-메틸펜트-4-엔-2-올 (0.077 g, 0.774 mmol) 및 트리에틸아민 (0.057 g, 0.567 mmol)의 혼합물을 질소 분위기에 넣은 후, 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 5 내지 70% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 0.227 mmol, 88% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 483 (M-H)-.
실시예 55B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (4 mL) 중 실시예 55A (100 mg, 0.206 mmol)에 20 mL Barnstead Hast C 반응기에서 5 중량% 탄소 상 팔라듐 (100 mg, 0.438 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 psi의 수소하에 25℃에서 0.35시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 5 내지 70% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (73 mg, 0.177 mmol, 86% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (br s, 4H), 7.34 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), ), 4.09 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 2.70 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.05 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 395 (M-H)-.
실시예 56: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-옥소펜틸)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 155)
실시예 56A: 2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판올 (130 mg, 1.273 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 트리에틸아민 (0.355 mL, 2.55 mmol)에 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (340 mg, 1.782 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 1 M HCl (10 mL), 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 합친 유기 분획을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [12 g SiO2, 15분에 걸쳐 헵탄 중 에틸아세테이트의 구배를 5% 내지 50%로]로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 0.585 mmol, 46.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 4.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.85 - 0.74 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H).
실시예 56B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-옥소펜틸)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 실시예 1H의 화합물(180 mg, 0.447 mmol), 2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (138 mg, 0.537 mmol) 및 Cs2CO3 (518 mg, 1.590 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M Na2CO3 1 mL로 처리한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 버리고, 수성층을 2 N HCl로 pH = 1 내지 2로 산성화시켰다. 산성 수성 분획을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 물과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중 메탄올 1 내지 10%로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[2-(1-하이드록시사이클로프로필)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (290 mg, 0.596 mmol, 75.0% 수율)을 얻었다. MS (APCI+) m/z 487.7 (M+H)+.
테트라하이드로푸란 (2.0 mL) 중 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[2-(1-하이드록시사이클로프로필)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (200 mg, 0.411 mmol)을 20 mL RS10 반응기 중의 5% Pd/C (습식) (60.3 mg, 0.206 mmol)에 유리 라이너로 첨가하였다. 혼합물을 50 psi의 H2하에 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® C8(2) Luna® 5μm AXIATM 150x30mm 컬럼 상에서 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분, 5% A, 0.5 내지 8.5분 선형 구배 05 내지 100% A, 8.7 내지 10.7분, 100% A, 10.7 내지 11분 선형 구배 100 내지 05% A)으로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 0.066 mmol, 15.96% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.66 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 414.2 (M+18)+.
실시예 57: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-하이드록시부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 156)
실시예 57A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(3-하이드록시부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온.
2-브로모아세토니트릴을 4-브로모부탄-2-올로 대체하여 실시예 104A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI-) m/z 473 (M-H)-.
실시예 57B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-하이드록시부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (98 mg, 0.664 mmol) 및 실시예 57A (105 mg, 0.221 mmol)의 혼합물에 트리클로로보란 (1.77 mL, 1.770 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올 (3 mL)로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (4 × 4 mL)으로 세척하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 5 내지 50% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 0.112 mmol, 50.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.24 (br s, 4H), 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.14 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 383 (M-H)-.
실시예 58: N -[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-3-메틸부탄아미드 (화합물 157)
실시예 58A: N-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-3-메틸부탄아미드
디옥산 (3 mL) 중 실시예 1G (0.2 g, 0.430 mmol), 3-메틸부탄아미드 (0.078 g, 0.774 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.037 g, 0.064 mmol, Xantphos), 탄산세슘 (0.280 g, 0.860 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (9.65 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 5회 충전한 다음 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 0.2 N HCl 수용액 (10 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (40 g) 상에서 디클로로메탄/메탄올 (0 내지 15%)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 0.268 mmol, 62.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 484 (M-H)-.
실시예 58B: N-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-3-메틸부탄아미드
디클로로메탄 (4 mL) 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (78 mg, 0.525 mmol) 및 실시예 58A (85 mg, 0.175 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 트리클로로보란 (1.05 mL, 1.050 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음 0℃로 15분 동안 가온시켰다. 혼합물을 에탄올 (3 mL)로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (4 × 4 mL)으로 세척하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 메탄올 (4 mL)에 용해시키고 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140 mL/분, 물 (0.1% 트리플루오로아세트산) 중의 메탄올 5 내지 65% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 0.101 mmol, 57.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.40 (br s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.72 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.23 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 0.96 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 394 (M-H)-.
실시예 59: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 158)
실시예 59A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(4,4,4-트리플루오로부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
2-브로모아세토니트릴을 1,1,1-트리플루오로-4-요오도부탄으로 대체하여 실시예 104A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI-) m/z 511 (M-H)-.
실시예 59B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온.
실시예 137A를 실시예 59A로 대체하여 실시예 137B에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.31 (br s, 1H), 7.73 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.00 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 421 (M-H)-.
실시예 60: 1-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴 (화합물 159)
실시예 56에 대해 설명된 절차를 사용하여 실시예 1H 및 1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판카르보니트릴로부터 표제 화합물을 38% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 404.5 (M-H)-
실시예 61: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 160)
실시예 56의 절차를 이용하여 실시예 1H 및 2-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)에탄올로부터 표제 화합물을 24% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.33 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.49 - 0.43 (m, 2H), 0.43 - 0.37 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 423.5 (M-H)-
실시예 62: 5-(7-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 161)
실시예 62A: 5-[3-(벤질옥시)-7-에테닐-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디옥산 (200 mL) 및 물 (20 mL) 중 실시예 1G (2 g, 4.17 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르 (3.21 g, 20.85 mmol) 및 탄산칼륨 (1.152 g, 8.34 mmol)의 혼합물에 질소하에 20℃에서 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.681 g, 0.834 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 2 M HCl로 pH = 5로 산성화하고 에틸아세테이트 (3 × 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 (SiO2, 에틸아세테이트: 메탄올 =10:1)으로 정제하여 표제 화합물 (1.63 g, 3.7 mmol, 89% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 411 [M-H]-.
실시예 62B: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-카르브알데하이드
테트라하이드로푸란 (5 mL) 및 물 (5.00 mL) 중 실시예 62A (240 mg, 0.435 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 퍼요오데이트 (186 mg, 0.869 mmol)를 첨가한 후 오스뮴 테트록사이드 (0.275 mL, 0.022 mmol, tert-부틸 알코올 중 0.079 mol/L)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 혼합물을 수성 2 M 염산으로 pH = 3으로 산성화한 다음 에틸아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 20 mL)로 세척하였다. 합친 유기층을 역상 컬럼 [Agela 100 Å SNAP C18 플래쉬 컬럼, 330 g, 20 × 35 μm, 유속 100 mL/분, 물 중 아세토니트릴의 0 내지 100% 구배]를 통해 정제하여 원하는 알데하이드 (380 mg, 0.889 mmol, 28% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.12 - 10.16 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.88 - 8.00 (m, 2 H), 7.58 (br d, J = 7.28 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H); MS (ESI-) m/z 413 [M-H]-.
실시예 62C: 5-(7-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
20 mL 마이크로파 바이알을 실시예 62B (100 mg, 0.241 mmol), 사이클로프로필메탄아민 (51.5 mg, 0.724 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 및 아세트산 (0.069 mL, 1.207 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 다음 나트륨 시아노보로하이드라이드 (91 mg, 1.448 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고 수집된 고체를 물로 세척하여 5-[3-(벤질옥시)-7-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 468 [M-H]-
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 Pd/C (80 mg, 0.752 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 조질의 5-[3-(벤질옥시)-7-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (80 mg, 0.170 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에 여액에서 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]를 적용하여 표제 화합물 (20 mg, 0.053 mmol, 31% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.85 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.06 (tt, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.35 (dt, J = 6.3, 4.4 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 380 [M+H]+.
실시예 63: 5-(7-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 162)
2-(아제티딘-1-일)에탄아민을 2,2-디플루오로프로판-1-아민으로 대체하여 실시예 78에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (br s, 1H), 7.52 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.59 (m, 2H),1.67 (t, J = 19 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 388 (M-H)-.
실시예 64: 5-{7-[3,3-디메틸-4-(메틸아미노)부톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 163)
실시예 64A: tert-부틸 (4-하이드록시-2,2-디메틸부틸)(메틸)카르바메이트
에틸아세테이트 (1 mL) 중 3,3-디메틸-4-(메틸아미노)부탄-1-올 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.596 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (137 mg, 0.626 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 표제 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.27 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 0.85 (s, 6H).
실시예 64B: 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3,3-디메틸부틸 메탄설포네이트
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 tert-부틸 (4-하이드록시-2,2-디메틸부틸)(메틸)카르바메이트 (134 mg, 0.579 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (133 mg, 1.159 mmol) 및 피리딘 (0.094 mL, 1.159 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산구리(II) 포화 용액 (5 mL)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 얻었고, 이를 정제없이 다음 단계에 적용시켰다.
실시예 64C: tert-부틸 (4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2,2-디메틸부틸)메틸카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 실시예 1H의 생성물 (150 mg, 0.373 mmol)에 탄산세슘 (267 mg, 0.820 mmol) 및 새로 제조된 조질의 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3,3-디메틸부틸 메탄설포네이트 (실시예 64B, 115 mg, 0.373 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 메탄올 (1 mL)를 첨가하고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]로 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 0.089 mmol, 3단계에 걸쳐 24% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 614 [M-H]-.
실시예 64D: 5-{7-[3,3-디메틸-4-(메틸아미노)부톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 Pd/C (35 mg, 0.329 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 64C (35 mg, 0.057 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조질의 물질을 정제하지 않고 다음 단계에 적용하였다. MS (APCI-) m/z 524 [M-H]-.
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 조질의 tert-부틸 (4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2,2-디메틸부틸)메틸카르바메이트 (30 mg, 0.057 mmol), 메틸렌 클로라이드 (2 mL), 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (15 mg, 0.035 mmol, 2단계에 걸쳐 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.55 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 65: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-페닐에틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 164)
2-메톡시에탄아민을 2-페닐에탄아민으로 대체하여 실시예 80에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.74 (br s, 1H), 7.53 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.34 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 414 (M-H)-.
실시예 66: 5-[7-(3-아미노-3-메틸부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 165)
실시예 66A: 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부틸 메탄설포네이트
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 tert-부틸 (4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.984 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (135 mg, 1.181 mmol) 및 피리딘 (0.159 mL, 1.968 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 및 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (3 × 5 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, CuSO4의 포화 용액 (2 mL)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조질의 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부틸 메탄설포네이트를 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에 적용시켰다.
실시예 66B: tert-부틸 (4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 실시예 1H로부터의 생성물 (150 mg, 0.373 mmol)에 탄산세슘 (267 mg, 0.820 mmol)을 첨가하고 새로 제조한 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부틸 메탄설포네이트 (210 mg, 0.746 mmol, 실시예 66A)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 메탄올 (1 mL)을 첨가하고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]로 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 0.024 mmol, 2단계에 걸쳐 7% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 586 [M-H]-.
실시예 66C: 5-[7-(3-아미노-3-메틸부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 Pd/C (14 mg, 0.132 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 66B의 생성물 (35 mg, 0.057 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액으로부터 감압 하에 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 정제없이 다음 단계에 적용하였다. MS (APCI-) m/z 496 [M-H]-.
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 조질의 tert-부틸 (4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (11.8 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (6 mg, 0.015 mmol, 2단계에 걸쳐 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.48 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 398 [M+H]+.
실시예 67: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 166)
2-(아제티딘-1-일)에탄아민을 4,4,4-트리플루오로부탄-1-아민으로 대체하여 실시예 78에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.72 (br s, 1H), 7.51 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.18 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)-.
실시예 68: 5-[7-(디플루오로메틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 167)
실시예 68A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(디플루오로메틸)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (12 mL) 중 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-카르브알데하이드 (70 mg, 0.167 mmol, 실시예 62B)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.662 mL, 5.01 mmol)를 -70℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 20℃에서 19시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산암모늄 용액 (20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 이어서 혼합물을 수성 염산 (1 N)으로 pH = 2로 산성화시켰다. 0.01 g 규모의 추가 반응물 및 0.07 g 규모의 1회 반응물을 상기 기재된 바와 같이 세팅하고 실행하였다. 합한 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 물 (2 × 30 mL) 및 염수 (2 × 30 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조질의 표제 화합물 (140 mg, 0.128 mmol, 26.6% 수율)을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI-) m/z 435 (M-H)-.
실시예 68B: 5-[7-(디플루오로메틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (3 mL) 중의 실시예 68A의 화합물 (130 mg, 0.119 mmol)의 용액에 삼염화붕소 (1.192 mL, 1.192 mmol)를 -70℃에서 첨가하고 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 0.01 g 규모의 추가 반응물을 세팅하고 상기에서 설명한 대로 실행하였다. 혼합물을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 분취용 HPLC [Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 5μm, 100 × 250 μm, 유속 25 mL/분, 물 (10 mM 수성 중탄산암모늄) 중 아세토니트릴의 10 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (3.2 mg, 8.62 μmol, 5.53% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -125.51 -125.37 (m, 1 F) -108.36,-108.12 (m, 2 F); MS (ESI-) m/z 345 (M-H)-.
실시예 69: 5-{7-[1-(디메틸포스포릴)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 168)
실시예 69A: 5-[7-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (5 mL) 중의 실시예 14A (200 mg, 0.343 mmol)의 용액에 삼염화붕소 (3.43 mL, 3.43 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 질소하에 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 -70℃에서 메탄올 (4 mL)로 켄칭하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (130 mg, 0.304 mmol, 89% 수율)을 얻었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI-) m/z 362 (M-H)-.
실시예 69B: 5-{7-[1-(디메틸포스포릴)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 실시예 69A (100 mg, 0.234 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.409 mL, 2.339 mmol) 및 디메틸포스핀 클로라이드 (105 mg, 0.936 mmol)를 이 순서로 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 역상 크로마토그래피 [Agela ClaricepTM Flash AQ C18 컬럼, 20-35μm, 100Å, 40g, 유속 50 mL/분, 물 중 아세토니트릴의 5 내지 100% 구배]로 정제하고 동결 건조하여 조질의 표제 화합물을 얻었다. 조질의 표제 화합물을 실리카겔 상의 분취용 (에틸아세테이트: 메틸 알코올 = 2:1) 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 0.027 mmol, 8.98% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.63 - 7.66 (m, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.24 - 6.28 (m, 1 H), 4.39 - 4.46 (m, 2 H), 4.31 - 4.36 (m, 2 H), 4.14 - 4.20 (m, 2 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H); MS (ESI-) m/z 438 (M-H)-.
실시예 70: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 169)
2-(아제티딘-1-일)에탄아민을 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민으로 대체하여 실시예 78에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.81 (br s, 1H), 7.53 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 406 (M-H)-.
실시예 71: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메톡시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 170)
실시예 71A: 3-메톡시-3-메틸부틸 메탄설포네이트
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 3-메톡시-3-메틸부탄-1-올 (200 mg, 1.692 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (388 mg, 3.38 mmol) 및 트리에틸아민 (0.354 mL, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (2 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 얻었고, 이를 정제없이 다음 단계에 적용시켰다.
실시예 71B: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(3-메톡시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 실시예 1H (150 mg, 0.373 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 3-메톡시-3-메틸부틸 메탄설포네이트 (161 mg, 0.820 mmol, 실시예 71A)의 새로 제조된 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 메탄올 (1 mL)을 첨가하고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]로 정제하여 표제 화합물 (49 mg, 0.098 mmol, 26.2% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 501 [M-H]-.
실시예 71C: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메톡시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 Pd/C (40 mg, 0.376 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 71B (40 mg, 0.080 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에 여액에서 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (14 mg, 0.034 mmol, 9.03% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 411 [M-H]-.
실시예 72: 5-[7-(2-사이클로프로필프로폭시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 171)
실시예 72A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2-사이클로프로필프로폭시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 실시예 1H (120 mg, 0.298 mmol)의 현탁액에 탄산세슘 (214 mg, 0.656 mmol) 및 (1-브로모프로판-2-일)사이클로프로판 (107 mg, 0.656 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]를 적용하여 표제 화합물 (59 mg, 0.122 mmol, 41% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.80 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.4, 7.0 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.73 (dtd, J = 13.3, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 0.50 - 0.37 (m, 2H), 0.26 (ddd, J = 10.4, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 0.14 (ddd, J = 9.3, 4.8, 1.6 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 483 [M-H]-.
실시예 72B: 5-[7-(2-사이클로프로필프로폭시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 Pd/C (45 mg, 0.423 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 72A (45 mg, 0.093 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (13 mg, 0.033 mmol, 7.79% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.33 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 1.26 (tt, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78 - 0.67 (m, 1H), 0.49 - 0.38 (m, 2H), 0.25 (ddd, J = 10.9, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 0.13 (ddd, J = 9.3, 4.8, 1.7 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 393 [M-H]-.
실시예 73: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}아미노)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 172)
표제 화합물은 2-메톡시에탄아민을 2-이소프로폭시에탄아민으로 대체하여 실시예 80에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.46 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.78 (d, t = 6 Hz, 1H), ), 4.07 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.57 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.11 (d, J = 8 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 396 (M-H)-.
실시예 74: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]메톡시}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 173)
표제 화합물은 실시예 1H 및 3-(브로모메틸)-1-메틸설포닐피롤리딘으로부터 실시예 56B에 대해 기재된 바와 같이 하여 39.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.14 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.06 (qd, J = 9.6, 6.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.72 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.77 (m, 1H); MS (APCI-) m/z 472.3 (M-H)-.
실시예 75: 4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}부탄니트릴 (화합물 174))
2-(아제티딘-1-일)에탄아민을 4-아미노부탄니트릴로 대체하여 실시예 78에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, -d 6) δ ppm 10.15 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.17 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.87(m, 2H); MS (ESI-) m/z 377 (M-H)-.
실시예 76: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시에틸)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 175)
실시예 76A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(프로프-2-엔-1-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
1,4-디옥산 (5 mL) 중 실시예 1G의 용액에 알릴보론산 피나콜 에스테르 (280 mg, 1.668 mmol), 탄산칼륨 (173 mg, 1.251 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 34.0 mg, 0.042 mmol)을 25℃에서 질소하에 넣고, 반응 혼합물을 80℃에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 30 mg 규모의 추가 반응물을 세팅하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 생성된 혼합물을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 0 내지 20%로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 0.27 mmol, 64.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.45 Hz, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 3 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 5.95 - 6.13 (m, 1 H), 5.22 - 5.26 (m, 2 H), 5.06 - 5.16 (m, 2 H), 4.07 - 4.09 (m, 2 H), 3.51 - 3.56 (m, 2 H), 3.12 - 3.21 (m, 4 H); MS (ESI-) m/z 425 (M-H)-
실시예 76B: [6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아세트알데하이드
테트라하이드로푸란 (15 mL)과 물 (5 mL) 중 실시예 76A (1 g 2.345 mmol)의 용액에 20℃에서 나트륨 퍼요오데이트 (1.003 g, 4.69 mmol)를 첨가한 다음, 오스뮴 테트록사이드 (tert-부탄올 중 1 M, 0.117 mL, 0.117 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 스트라이드하였다. 그 다음 반응물을 포화 수성 아황산나트륨 (150 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 수성 염산 (1 M)으로 pH = 5로 산성화한 다음, 에틸아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 수성층을 여과하고 역상 크로마토그래피 [Agela ClaricepTM Flash AQ C18 컬럼, 20-35μm, 100Å, 120 g 플래쉬 컬럼, 유속 50 mL/분, 물 중 아세토니트릴의 0 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 1.167 mmol, 24.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 427 (M-H)-.
실시예 76C: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(2-하이드록시에틸)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 76B (200 mg, 0.327 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (37.1 mg, 0.980 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물 (mixtrue)을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 25℃에서 물 (15 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Kromasil 150 × 25 mm, 10 μm, C18 컬럼, 유속 25 mL/분, 물 (0.04% 수산화 암모늄 및 중탄산암모늄 10 mM ) 중 아세토니트릴의 10 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 0.063 mmol, 19.41% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.70 - 7.75 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 5.15 - 5.28 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.65 (t, J = 6.84 Hz, 1 H), 2.79 - 2.92 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+.
실시예 76D: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시에틸)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염
메탄올 (15 mL) 중 실시예 76C (28 mg, 0.059 mmol)의 용액에 아르곤하에 20℃에서 10% Pd/C (6.30 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 여러 번 퍼징한 다음 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC [Waters XbridgeTM 150 × 25 μm, 5 μm 컬럼, 유속 50 mL/분, 수성 중탄산암모늄 (10 mM) 중 아세토니트릴의 25 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (2.3 mg, 6.29 μmol, 9.39% 수율)으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.57 - 9.67 (m, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 7.35 (dd, J = 8.44, 1.47 Hz, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 4.06 - 4.10 (m, 2 H), 3.64 - 3.68 (m, 2 H), 3.64 - 3.64 (m, 1 H), 3.16 - 3.18 (m, 1 H), 2.84 - 2.87 (m, 2 H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 7.66 - 7.68 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 4.05 - 4.13 (m, 2 H), 3.65 - 3.66 (m, 2 H), 3.13 - 3.16 (m, 1 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 341 (M+H)+.
실시예 77: 5-[7-(4-아미노-3,3-디메틸부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 176)
실시예 77A: 4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2,2-디메틸부탄니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 실시예 1H (100 mg, 0.249 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (21.87 mg, 0.547 mmol)을 주위 온도에서 3분할로 첨가하였다. 기포의 발생이 관찰되지 않을 때까지 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-브로모-2,2-디메틸부탄니트릴 (96 mg, 0.547 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중 메탄올 10%)에 적용하여 표제 화합물 (65 mg, 0.131 mmol, 53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 496 (M-H)-.
실시예 77B: 5-[7-(4-아미노-3,3-디메틸부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 77A (26 mg, 0.052 mmol) 및 아세트산 (1 mL)을 20 mL Barnstead Hast C 반응기에서 10% Pd/,C 건조 (48 mg, 0.451 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 117 psi 수소 가스하에 주위 온도에서 45시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]를 적용하여 표제 화합물 (9 mg, 0.022 mmol, 4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (넓음, 2H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 412 [M+H]+.
실시예 78: 5-(7-{[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 177)
실시예 78A: 5-[7-{[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노}-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
2-메틸부탄-2-올 (2 mL) 중 실시예 1G (93 mg, 0.2 mmol), BrettPhos Pd G3 (10.88 mg, 0.012 mmol), BrettPhos (6.44 mg, 0.012 mmol), 탄산세슘 (195 mg, 0.600 mmol) 및 2-(아제티딘-1-일)에탄아민 (40.1 mg, 0.400 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 5회 충전한 다음 3시간 동안 105℃로 가열하였다. 디클로로메탄/메탄올 (10:1, 50 mL)을 혼합물에 첨가한 다음 디옥산 중 4 M HCl (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 (12 g) 상에서 디클로로메탄/메탄올 (0 내지 65%)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 0.175 mmol, 88% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 483 (M-H)-.
실시예 78B: 5-(7-{[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (2.5 mL) 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (41.3 mg, 0.279 mmol) 및 실시예 78A (45 mg, 0.093 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 트리클로로보란 (1.672 mL, 1.672 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 0℃로 30분 동안 가온한 다음, 그 후 에탄올 (4 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (4 × 4 mL)으로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (40 mg, 0.093 mmol, 100% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.38 (br s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 7.55 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 393 (M-H)-.
실시예 79: 5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]옥시}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 178)
실시예 79A: tert-부틸 3-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H (150 mg, 0.373 mmol), Cs2CO3 (243 mg, 0.746 mmol) 및 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트 (106 mg, 0.373 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 가열하였다. 냉각 후 2 N Na2CO3 용액 (0.5 mL)을 가하고 혼합물을 20 mL의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 버리고 수성층은 아세트산 (0.25 mL)으로 산성화하고 에틸아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 얻고,이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.85 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.17 (tt, J = 6.4, 3.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 79B: 5-{7-[(아제티딘-3-일)옥시]-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
CH2Cl2 (3 mL) 중 실시예 79A (190 mg, 0.341 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (APCI+) m/z 469.8 (M+H)+.
실시예 79C: 5-[3-(벤질옥시)-7-{[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]옥시}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
1:1 CH2Cl2-N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 79B (60 mg, 0.131 mmol) 및 트리에틸아민 (39.8 mg, 0.393 mmol)의 혼합물에 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (23.97 mg, 0.171 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 0.1 N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.82 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.21 (m, 3H), 4.44 - 4.32 (m, 4H), 3.95 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.93 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 2H).
실시예 79D: 5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]옥시}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 상기 실시예 79C (35 mg, 0.062 mmol) 및 20% Pd(OH)2 습식 (70 mg, 0.254 mmol)를 50 psi의 H2 하에서 50시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과, 농축하고 Phenomenex C8(2) Luna 5 μm AXIATM 150 × 30 mm 컬럼 상에서 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B) 중 아세토니트릴 (A) 5 내지 100%의 구배를 사용하여 50 mL/분의 유속으로 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 0.017 mmol, 27.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.22 (tt, J = 6.5, 4.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 4H), 3.98 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 2H), 2.82 (tt, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 469.8 (M-H)-.
실시예 80: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-메톡시에틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 179)
2-메틸부탄-2-올 (2 mL) 중 실시예 1G (93 mg, 0.2 mmol), BrettPhos Pd G3 (10.88 mg, 0.012 mmol), BrettPhos (6.44 mg, 0.012 mmol), 탄산세슘 (195 mg, 0.600 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (30.0 mg, 0.400 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 5회 채운 다음 3시간 동안 105℃로 가열하였다. 디클로로메탄/메탄올 (10:1, 50 mL)을 혼합물에 첨가한 다음 디옥산 중 4 M HCl (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 (40 g)상에서 디클로로메탄/메탄올 (0 내지 35%)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.054 mmol, 27.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.87 (br s, 1H), 7.46 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H). 6.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 368 (M-H)-.
실시예 81: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 180)
실시예 81A: 5-(3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)나프탈렌-2-일)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥사이드
표제 화합물은 2-브로모아세토니트릴을 3,3,3-트리플루오로프로필 메탄설포네이트로 대체하여 실시예 104A에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI-) m/z 497 (M-H)-.
실시예 81B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
표제 화합물은 실시예 137A을 실시예 81A로 대체하여 실시예 137B에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.20 (br s, 1H), 7.72 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 407 (M-H)-.
실시예 82: 1-({[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴 (화합물 181)
20 mL 압력 방출 바이알에 실시예 1G의 생성물 (0.605 g, 1.3 mmol), 탄산세슘 (1.271 g, 3.90 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 0.035 g, 0.039 mmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 0.021 g, 0.039 mmol)을 합쳤다. 고체를 주위 온도에서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 tert-아밀 알코올 (12 mL) 및 1-(아미노메틸)사이클로프로판카르보니트릴 (0.25 g, 2.60 mmol)를 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 90℃로 가열하였다. 73시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (6 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (6 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 6 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (3 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 2-[3-(벤질옥시)-7-{[(1-시아노사이클로프로필)메틸]아미노}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-4-옥소-1λ4,2,5-티아디아졸리딘-1,1-비스(올레이트)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 479 [M-H]-.
디클로로메탄 (12 mL) 중 2-[3-(벤질옥시)-7-{[(1-시아노사이클로프로필)메틸]아미노}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-4-옥소-1λ4,2,5-티아디아졸리딘-1,1-비스(올레이트) (0.625 g, 1.301 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.386 g, 2.60 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (7.8 mL, 1 M, 7.8 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (5 mL)에 이어서 무수 에탄올 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 헵탄 (3 × 5 mL)에 이어 디클로로메탄 (2 × 3 mL)으로 분쇄하였다. 분쇄된 생성물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 녹인 후 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 100 mL/분, 완충액 (물 중 트리플루오로아세트산 0.1 부피%) 중 메탄올의 5 내지 40% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.2446 g, 0.627 mmol, 48.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.05 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.25 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 389 [M-H]-.
실시예 83: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 182)
실시예 83A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H (100 mg, 0.249 mmol), 4-브로모-2-메틸부탄-2-올 (49.8 mg, 0.298 mmol) 및 Cs2CO3 (162 mg, 0.497 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 0.2 N HCl (15 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (APCI-) m/z 487.5 (M-H)-.
실시예 83B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (6 mL) 중 실시예 83A (120 mg, 0.246 mmol)를 5% Pd/C, 습식 (145 mg, 0.681 mmol)이 충전된 20 mL Barnstead Hast C 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 25시간 동안 150 psi 압력의 수소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물 (65 mg, 0.163 mmol, 66.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 397.7 (M-H)-.
실시예 84: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[3-(1 H -피라졸-1-일)프로폭시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 183)
실시예 84A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 실시예 1H의 생성물 (125 mg, 0.31 mmol), 1-(3-클로로프로필)-1H-피라졸 (89.8 mg, 0.62 mmol) 및 탄산세슘 (304 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm)에서 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 5 내지 100% 구배로 40 mL/분의 유속으로 용출하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (APCI+) m/z 511.1 (M+H)+.
실시예 84B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 84A (101.4 mg, 0.199 mmol)의 용액에 5% Pd/C (습식 JM#9) (200 mg, 0.876 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150 psi 압력의 수소가 들어있는 4 mL 압력 병에서 28시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하고 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm) 상에서 5 내지 100% 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배로 40 mL/분의 유속으로 용출하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.28 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 (p, J = 6.6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 421.3 (M+H)+.
실시예 85: 5-(7-{1-[(4-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 184)
실시예 85A: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤 하이드로클로라이드
에틸아세테이트 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (5 g, 16.09 mmol)의 용액에 에틸아세테이트 중 염산 (20 mL, 80 mmol, 4 M)의 용액을 0℃에서 적가하고 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (4 g, 16.09 mmol, 97% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.76 (br s, 2H), 6.42 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 3.96 (br d, J = 10.80 Hz, 4H), 1.23 (s, 12H).
실시예 85B: 1-[(4-니트로페닐)메탄설포닐]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 실시예 85A (0.983 g, 4.24 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (9.34 mL, 9.34 mmol, 테트라하이드로푸란 중 1 M)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, (4-니트로페닐)메탄설포닐 클로라이드 (1 g, 4.24 mmol)를 0℃에서 분할하여 혼합물에 첨가한 후 생성된 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 감압 하에 농축하고 조질의 표제 화합물 (2 g, 순도는 약 40%였음)을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI-) m/z 311 (M-83)-.
실시예 85C: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{1-[(4-니트로페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디옥산 (25 mL) 중 실시예 1G (0.472 g, 1.015 mmol) 및 실시예 85B (2 g, 2.029 mmol, 조질)의 용액에 다음과 같은 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐 (0.234 g, 0.203 mmol) 및 탄산나트륨 (Na2CO3, 0.538 g, 5.07 mmol)을 질소하에 넣고 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고 HCl (1 M)로 pH = 3으로 조정하였다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (150 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 [Agela ClaricepTM Flash AQ C18 컬럼, 20-35μm, 100Å, 330 g 플래쉬 컬럼, 유속 100 mL/분, 물 중 아세토니트릴의 0 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 0.525 mmol, 수율 25.9%)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 651 (M-H)-.
실시예 85D: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{1-[(4-니트로페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (30 mL) 중의 실시예 85C (420 mg, 0.579 mmol)의 용액에 삼염화붕소 (5.79 mL, 5.79 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)를 -70℃에서 적가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 메탄올 (10 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (350 mg, 0.498 mmol, 86% 수율)을 얻었고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI-) m/z 561 (M-H)-.
실시예 85E: 5-(7-{1-[(4-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
에탄올 (15 mL), 메탄올 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 실시예 85D (350 mg, 0.498 mmol)의 용액에 철 분말 (278 mg, 4.98 mmol) 및 염화암모늄 (266 mg, 4.98 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Waters XbridgeTM Prep OBD C18 150 × 40mm, 10 μm 컬럼, 유속 50 mL/분, 수성 중탄산암모늄 (10 mM) 중 아세토니트릴의 10 내지 35% 구배]로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물 (42 mg, 0.071 mmol, 14.34% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.00 (br s, 1H), 7.68-7.80 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01-7.14 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.49-6.59 (m, 2H), 6.43 (br s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (s, 4H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -125.43 (br s, 1F); MS (ESI-) m/z 531 (M-H)-.
실시예 86: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(하이드록시메틸)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 185)
실시예 86A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(하이드록시메틸)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
메탄올 (10 mL) 중 실시예 62B (250 mg, 0.595 mmol)의 용액에 20℃에서 나트륨 보로하이드라이드 (NaBH4, 25 mg, 0.654 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 염산 (1 N)을 pH = 5로 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 20 mL의 염수에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (2 × 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (2 × 40 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (210 mg, 0.438 mmol, 73.7% 수율)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.89 - 7.93 (m, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 3 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 3 H), 5.24 - 5.31 (m, 2 H), 4.63 - 4.71 (m, 2 H), 4.51 - 4.56 (m, 2 H); MS (ESI-) m/z 415 (M-H)-.
실시예 86B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(하이드록시메틸)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (1 mL) 중 실시예 86A (0.05 g, 0.104 mmol)의 용액에 삼염화붕소 (1.044 mL, 1.044 mmol)를 -70℃에서 첨가하고 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 20 mL의 메탄올을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 0.01 g 규모의 추가 반응물을 세팅하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 분취용 HPLC [XtimateTM C18 5μm 컬럼, 25 × 150 mm, 유속 25 mL/분, 물 (10 mM 중탄산암모늄) 중 아세토니트릴의 10 내지 100%의 구배]로 정제하여 표제 화합물 (0.011 g, 0.033 mmol, 26.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 4.58 - 4.60 (m, 2 H), 4.12 (s, 2 H); MS (ESI-) m/z 325 (M-H)-.
실시예 87: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 186)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 mL) 중 NiCl2 디메톡시에탄 부가물 (3.97 mg, 0.018 mmol, 0.12 당량) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (4.85 mg, 0.018 mmol, 0.12 당량)을 합했다. 실시예 1G (70 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량), 칼륨 (1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)트리플루오로보레이트 (88 mg, 0.301 mmol, 2.0 당량), 탄산세슘 (98 mg, 0.30 mmol, 2.0 당량) 및 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 2-(2-피리딜)피리딘; 헥사플루오로포스페이트 (5.0 mg, 0.005 mmol, 0.03 당량)를 첨가한 다음 디옥산 (1.0 mL)을 첨가했다. 450 nm LED 광 반응기를 사용하여 반응물을 밤새 조사하였다.
반응물을 여과하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 tert-부틸 3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (23.9 mg, 28% 수율)을 얻었다. 잔류물을 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)로 처리하였다. 휘발성 물질은 질소 기류 하에서 제거하였다.
4 mL 바이알에서 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(피페리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.020 g, .042 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)로 처리하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.022 mL, 0.126 mmol)을 첨가한 다음 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (6.42 μL, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 설포닐화된 물질, 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온과 유리 아민의 혼합물을 얻었다.
5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (13.1 mg, 0.023 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (1 mL)을 4 mL의 압력병 중의 5% Pd/C (습식 JM#9) (45 mg, 0.197 mmol)에 첨가하고 외부 가열없이 75 psi 수소에서 38시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여액을 질소 기류 하에서 농축시켰다. 반응물을 디메틸설폭시드/메탄올에서 재구성하고 Waters XBridgeTM C8 5μm 컬럼 (75mm × 30mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 4.27 내지 4.66분에 용출된 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg, 91% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.19 (d, J = 40.7 Hz, 3H), 3.00 (dd, J = 24.5, 13.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.07 - 1.53 (m, 4H), 1.33 - 1.12 (m, 1H), 1.09 - 0.76 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 481.8 (M-H)+.
실시예 88: 5-{7-[1-(사이클로프로판카르보닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 187)
4 mL 바이알에 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 mL) 중 NiCl2 디메톡시에탄 부가물 (3.97 mg, 0.018 mmol, 0.12 당량) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (4.85 mg, 0.018 mmol, 0.12 당량)을 합하였다. 실시예 1G (70 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량), 칼륨 (1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)트리플루오로보레이트 (83 mg, 0.301 mmol, 2.0 당량), 탄산세슘 (98 mg, 0.30 mmol, 2.0 당량) 및 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 2-(2-피리딜)피리딘; 헥사플루오로포스페이트 (5.0 mg, 0.005 mmol, 0.03 당량)를 첨가한 다음 디옥산 (1.0 mL)을 첨가했다. 450 nm LED 광 반응기를 사용하여 반응물을 밤새 조사하였다.
반응물을 여과하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 tert-부틸 2-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (69.2 mg, 83% 수율)를 수득하였다. 잔류물은 디옥산 중 4 M HCl 1 mL로 처리하였다. 휘발성 물질은 질소 기류 하에서 제거하였다.
잔류물 (28.5 mg, 0.06 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL)에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (33 μL, 0.19 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음, 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (7.4 μL, 0.08 mmol, 1.3 당량)를 첨가했다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판카르보닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (22.5 mg, 69% 수율)을 얻었다.
5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판카르보닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (22.5 mg, 0.043 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (1 mL)에 5% Pd/C (습식 JM#9) (38 mg, 0.166 mmol)을 4 mL 압력 병에서 첨가하였다. 반응물을 외부 가열없이 75 psi 수소에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 ~ 32시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 질소 기류하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸설폭시드/메탄올에서 재구성하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (11.3 mg, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.82 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.55 - 4.93 (m, 1H), 4.13 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.50 (m, 2H), 2.47 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.30 (m, 4H), 0.81 - 0.18 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 434.3 (M+H)+.
실시예 89: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(1 H -피라졸-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 188)
표제 화합물을 실시예 84에서 설명한 것과 동일한 방법으로 실시예 1H 및 1-(2-브로모에틸)-1H-피라졸로부터 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.31 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 407.6 (M+H)+.
실시예 90: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 189)
5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(피롤리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온은 실시예 88에 기재된 광산화환원 방법을 사용하여 제조하였다. 잔류물 (28.5 mg, 0.06 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL)에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (33 μL, 0.19 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음, 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (8.3 μL, 0.08 mmol, 1.3 당량)를 첨가했다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (16.0 mg, 46% 수율)을 얻었다.
5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (16 mg, 0.029 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (1 mL)을 4 mL 압력 병 중의 5% Pd/C (습식 JM#9) (18 mg, 0.079 mmol)에 첨가하고, 외부 가열없이 75 psi 수소에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 질소 기류하에 농축시켰다. 반응물을 디메틸설폭시드/메탄올에서 재구성하고 Waters XBridgeTM C8 5μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (3.9 mg, 13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.18 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.09 - 1.73 (m, 3H), 1.09 - 0.87 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 470.2 (M+H)+.
실시예 91: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-2-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 190)
5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(옥살란-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온은 실시예 1G (1 당량), 테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (1.5 당량), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 2-(2-피리딜)피리딘; N,N-디메틸아세트아미드 (0.025 M) 중 헥사플루오로포스페이트 (0.02 eq), NiCl2 디메톡시에탄 부가물 (0.05 eq), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (0.05 eq), Cs2CO3 (1.5 eq)을 사용하고 실시예 88에 기술된 광산화환원 방법을 사용하여 제조하였다. 반응물은 450nm 청색 LED를 사용하여 72시간 동안 조사하였다. 반응물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(옥살란-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (4.0 mg)을 수득하였다.
5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(옥살란-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (4 mg, 8.76 μmol) 및 테트라하이드로푸란 (1 mL)을 4 mL 압력 병 중의 5% Pd/C (습식 JM#9) (10 mg, 0.044 mmol)에 첨가하고 75 psi 수소 및 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 질소 기류 하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (1.1 mg, 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.72 (dd, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 365.1 (M-H)+.
실시예 92: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피페리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 191)
표제 화합물은 실시예 87의 제조 동안 분리되었으며, 이는 불완전한 설포닐화 (1.5 mg)를 생성하고 3.80 내지 4.15분에 용출되었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 - 7.63 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 378.1 (M-H)+.
실시예 93: 5-{7-[2-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 192)
실시예 93A: 5-{3-(벤질옥시)-7-[2-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에톡시]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 중 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염, 실시예 1H의 생성물 (200 mg, 0.497 mmol)의 용액에 탄산세슘 (356 mg, 1.093 mmol) 및 2-(2-브로모에틸)-1,1-디플루오로사이클로프로판 (202 mg, 1.093 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건조 하중, 디클로로메탄 중 메탄올 5%)를 수행하여 표제 화합물 (115 mg, 0.227 mmol, 46% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.76 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.01 (q, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.25 (dtd, J = 14.9, 7.3, 3.5 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 505 [M-H]-.
실시예 93B: 5-{7-[2-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 Pd/C (8.40 mg, 0.079 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 93A (40 mg, 0.079 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]를 적용하여 표제 화합물 (12 mg, 0.029 mmol, 37% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.72 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H); MS (APCI-) m/z 415 [M-H]-.
실시예 94: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(1-메틸사이클로프로필)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 193)
실시예 94A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[2-(1-메틸사이클로프로필)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 실시예 1H (130 mg, 0.323 mmol)의 용액에 탄산세슘 (232 mg, 0.711 mmol) 및 1-(2-브로모에틸)-1-메틸사이클로프로판 (105 mg, 0.646 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건식 로딩, 디클로로메탄 중 메탄올 10%)로 적용하여 표제 화합물 (107 mg, 0.221 mmol, 68% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.43 - 0.37 (m, 2H), 0.30 - 0.23 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 483 [M-H]-.
실시예 94B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(1-메틸사이클로프로필)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 5% Pd/C (8.79 mg, 0.083 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 94A (40 mg 0.083 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 15분에 걸쳐 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B), 25 mL/분의 유속으로]를 적용하여 표제 화합물 (11 mg, 0.028 mmol, 34% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.70 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.33 - 0.24 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 393 [M-H]-.
실시예 95: 5-(7-{1-[(3-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 194)
실시예 95A: 1-[(3-니트로페닐)메탄설포닐]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤 하이드로클로라이드 (1 g, 4.10 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (9.03 mL, 테트라하이드로푸란 중 1 M)를 0℃에서 첨가하고 5분간 교반한 후 (3-니트로페닐)메탄설포닐 클로라이드 (0.967 g, 4.10 mmol)를 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2 g, 2.029 mmol, 49.5% 수율)을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI-) m/z 311 (M-83)-.
실시예 95B: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{1-[(3-니트로페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디옥산 (25 mL) 중의 실시예 1G (0.472 g, 1.015 mmol) 및 실시예 95A (2 g, 2.029 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (Na2CO3, 0.538 g, 5.07 mmol) 및 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐 (0.234 g, 0.203 mmol)을 질소 하에서 순서대로 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에서 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 400 mg 규모의 추가 바이알 하나를 세팅하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 혼합물을 합하고 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 염산 (1 M)으로 혼합물을 pH = 3으로 조정하고, 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (3 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 [Agela ClaricepTM Flash AQ C18 20-35 μm, 100 Å, 330 g 플래쉬 컬럼, 유속 100 mL/분, 물 중 아세토니트릴의 10 내지 100 구배]로 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 0.331 mmol, 순도 80%) 및 표제 화합물 (120 mg, 0.16 mmol, 순도 90%)을 수득하였다. MS (ESI-) m/z 651 (M-H)-
실시예 95C: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{1-[(3-니트로페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (30 mL) 중의 실시예 95B (50 mg, 0.054 mmol)의 용액에 삼염화붕소 (0.536 mL, 0.536 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)를 -70℃에서 적가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 280 mg 규모의 추가 바이알 하나를 설치하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 그 다음 각 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 합하고 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM Prep OBD C18 150 × 40 mm, 10 μm 컬럼, 유속 50 mL/분, 수성 중탄산암모늄 (10 mM) 중 아세토니트릴의 20 내지 40% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 0.176 mmol, 72.5% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 561 (M-H)-.
실시예 95D: 5-(7-{1-[(3-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
에탄올 (20 mL), 메탄올 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 실시예 95C (180 mg, 0.304 mmol)의 용액에 철 분말 (170 mg, 3.04 mmol) 및 염화암모늄 (163 mg, 3.04 mmol)을 20℃에서 순서대로 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM Prep OBD C18 150 × 25 mm, 5 μm 컬럼, 유속 25 mL/분, 수성 중탄산암모늄 (10 mM) 중 아세토니트릴의 10 내지 40% 구배]로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물 (55 mg, 0.095 mmol, 31.4% 수율, 암모늄 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.71 (br s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (br t, J = 7.76 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 6.50-6.62 (m, 2H), 6.41 (br s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 4.12 (s, 2H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -125.50 (br s, 1F); MS (ESI-) m/z 531 (M-H)-.
실시예 96: 5-(7-{1-[(2-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 195)
실시예 96A: 1-[(2-니트로페닐)메탄설포닐]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 실시예 85A (1 g, 4.10 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡사이드 (9.03 mL, 9.03 mmol, 테트라하이드로푸란 중 1 M)를 첨가하고 5분 동안 교반한 후, 혼합물에 (2-니트로페닐)메탄설포닐 클로라이드 (0.967 g, 4.10 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음 혼합물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2 g, 2.029 mmol, 49.5% 수율)을 얻었으며, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI-) m/z 311 (M-83)-.
실시예 96B: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{1-[(2-니트로페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디옥산 (25 mL) 중의 실시예 1G (0.472 g, 1.015 mmol) 및 실시예 96A (2 g, 2.029 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (Na2CO3, 0.538 g, 5.07 mmol) 및 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐 (0.234 g, 0.203 mmol)을 질소 하에서 순서대로 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 400 mg 규모의 추가 바이알 하나를 위에서 설명한 대로 설정하였다. 혼합물을 합하고 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 염산 (1 M)을 사용하여 혼합물을 pH = 3으로 조정하고, 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (3 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 [Agela ClaricepTM Flash AQ C18 20-35 μm, 100 Å, 330 g 플래쉬 컬럼, 유속 100 mL/분, 물 중 아세토니트릴의 0 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 순도 85%) 및 표제 화합물 (90 mg, 순도 95%)을 수득하였다. MS (ESI-) m/z 651 (M-H)-
실시예 96C: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{1-[(2-니트로페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (30 mL) 중의 실시예 96B (50 mg, 0.054 mmol)의 용액에 삼염화붕소 (0.536 mL, 0.536 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)를 -70℃에서 적가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 320 mg 규모의 추가 바이알 하나를 세팅하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 조합하고 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM Prep OBD C18, 150 × 40 mm, 10 μm 컬럼, 유속 50 mL/분, 수성 중탄산암모늄 (10 mM) 중 아세토니트릴의 10 내지 40% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 0.176 mmol, 37.4% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 561(M-H)-.
실시예 96D: 5-(7-{1-[(2-아미노페닐)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염
에탄올 (20 mL), 메탄올 (20 mL) 및 물 (4.00 mL) 중 실시예 96C (180 mg, 0.304 mmol)의 용액에 철 분말 (170 mg, 3.04 mmol) 및 염화암모늄 (163 mg, 3.04 mmol)을 20℃에서 순서대로 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM Prep OBD C18, 150 × 25 mm, 5 μm 컬럼, 유속 25 mL/분, 수성 중탄산암모늄 (10 mM) 중 아세토니트릴의 10 내지 40% 구배]로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물 (42 mg, 0.074 mmol, 24.41% 수율, 암모늄 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.12 (s, 2H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -125.55 (br s, 1F); MS (ESI-) m/z 531 (M-H)-.
실시예 97: 5-[7-(2,2-디플루오로에틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 196)
실시예 97A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디옥산 (20 mL) 중 실시예 1G (500 mg, 1.042 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (662 mg, 2.61 mmol), 칼륨 아세테이트 (307 mg, 3.13 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (76 mg, 0.104 mmol)을 순서대로 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중 메탄올 (0 내지 20%)의 구배 용출로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (460 mg, 0.718 mmol, 68.9% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 511 (M-H)-.
실시예 97B: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2,2-디플루오로에틸)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N-메틸-2-피롤리디논 (0.5 mL) 중 실시예 97A (20 mg, 0.031 mmol)의 용액에1,1-디플루오로-2-요오도에탄 (25 mg, 0.120 mmol), 물 (0.12 mL) 중 인산 칼륨 (21.8 mg, 0.100 mmol)의 용액 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필-1,1-비페닐)[2-(2-아미노-1,1-비페닐)]팔라듐(II) (XPhos Pd G2, 3 mg, 3.5 μmol)을 질소하에 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 18시간 동안 교반 질소 하에서 80℃에서 교반하였다. 0.5 g 규모의 추가 14개의 반응물을 세팅하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 합한 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM Prep OBD C18, 150 × 25 mm, 5 μm 컬럼, 유속 25 mL/분, 수성 중탄산암모늄 (10 mM) 중 아세토니트릴의 25 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 0.015 mmol, 3.25% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.91 (s, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 5.91 - 6.26 (m, 1 H), 5.21 - 5.28 (m, 2 H), 4.36 - 4.42 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H); MS (ESI-) m/z 449 (M-H)-.
실시예 97C: 5-[7-(2,2-디플루오로에틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 실시예 97B (5 mg, 10.88 μmol)의 용액에 삼염화붕소 (디클로로메탄 중 1 M, 0.033 mL, 0.03 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 메탄올 (1.5 mL) 첨가하여 켄칭하였다. 2 mg 규모의 추가 반응물을 세팅하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 상기 두 반응의 생성된 혼합물을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Kromasil 150 × 25 mm, 10 μm, C18 컬럼, 유속 25 mL/분, 수성 중탄산암모늄 (10 mM) 중 아세토니트릴의 25 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (1.8 mg, 4.68 μmol 30.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 5.89 - 6.23 (m, 1 H), 4.36 - 4.42 (m, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H); MS (ESI-) m/z 359 (M-H)-.
실시예 98: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 197)
실시예 98A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
표제 화합물은 2-브로모아세토니트릴을 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄설포네이트로 대체하여 실시예 104A에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI-) m/z 483 (M-H)-.
실시예 98B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
표제 화합물은 실시예 137A을 실시예 98A로 대체하여 실시예 137B에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.68 (br s, 1H), 7.78 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.55 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 483 (M-H)-.
실시예 99: 5-[1-플루오로-7-(2-플루오로에톡시)-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 198)
실시예 99A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(2-플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
표제 화합물은 2-브로모아세토니트릴을 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트로 대체하여 실시예 104A에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI-) m/z 447 (M-H)-.
실시예 99B: 5-[1-플루오로-7-(2-플루오로에톡시)-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
표제 화합물은 실시예 137A를 실시예 99A로 대체하여 실시예 137B에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.38 (br s, 1H), 7.73 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.32 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 357 (M-H)-.
실시예 100: 1-({[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴 (화합물 199)
실시예 100A: 1-({[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴
표제 화합물은 2-브로모아세토니트릴을 1-(브로모메틸)사이클로프로판카르보니트릴로 대체하여 실시예 104A에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI-) m/z 480 (M-H)-.
실시예 100B: 1-({[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴
표제 화합물은 실시예 137A을 실시예 100A로 대체하여 실시예 137B에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.13 (br s, 1H), 7.68 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.35 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.17 (m, 2H, t, J = 8 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 390 (M-H)-.
실시예 101: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 200)
20 mL 압력 방출 바이알에서 실시예 1G의 생성물 (0.5 g, 1.075 mmol), 탄산세슘 (1.05 g, 3.22 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 0.029 g, 0.032 mmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 0.017 g, 0.032 mmol)을 합쳤다. 고체를 주위 온도에서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알을 질소로 채우고 tert-아밀 알코올 (10 mL) 및 이소아밀아민 (0.25 mL, 2.15 mmol)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 31시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (5 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (5 mL)로 희석했다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (3 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 470 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 조질의 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.507 g, 1.075 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.319 g, 2.150 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (6.45 mL, 1 M, 6.45 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (5 mL)에 이어서 무수 에탄올 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 5 mL)에 이어 디클로로메탄 (2 × 3 mL)으로 분쇄하였다. 분쇄된 생성물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시킨 후 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 2분할로 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 100 mL/분, 완충액 (물 중 트리플루오로아세트산 0.1 부피%) 중 메탄올 5 내지 40% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.1243 g, 0.326 mmol, 30.3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, -d 6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 1.72 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 380 [M-H]-.
실시예 102: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-메틸프로필)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 201)
20 mL 압력 방출 바이알에서, 실시예 1G의 생성물 (0.5 g, 1.075 mmol), 탄산세슘 (1.05 g, 3.22 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 0.029 g, 0.032 mmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 0.017 g, 0.032 mmol)을 합쳤다. 고체를 주위 온도에서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알을 질소로 채우고 tert-아밀 알코올 (10 mL) 및 이소부틸아민 (0.214 mL, 2.15 mmol)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 31시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (5 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (5 mL)로 희석했다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (3 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(2-메틸프로필)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 456 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 조질의 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(2-메틸프로필)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.492 g, 1.075 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.319 g, 2.150 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (6.45 mL, 1 M, 6.45 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (5 mL)에 이어서 무수 에탄올 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 5 mL)에 이어 디클로로메탄 (2 × 3 mL)으로 분쇄하였다. 분쇄된 생성물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시킨 후 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 3분할로 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 100 mL/분, 완충액 (물 중 트리플루오로아세트산 0.1 부피%) 중 아세토니트릴의 5 내지 40% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.0648 g, 0.176 mmol, 16.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.87 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 366 [M-H]-.
실시예 103: 5-{7-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 202)
20 mL 압력 방출 바이알에서 실시예 1G의 생성물 (0.5 g, 1.075 mmol), 탄산세슘 (1.05 g, 3.22 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 0.029 g, 0.032 mmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 0.017 g, 0.032 mmol)을 합쳤다. 고체를 주위 온도에서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 tert-아밀 알코올 (10 mL) 및 사이클로프로필메틸아민 (0.186 mL, 2.15 mmol)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 31시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (5 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (5 mL)로 희석했다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (3 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 454 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 5-{3-(벤질옥시)-7-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.490 g, 1.075 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.319 g, 2.150 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (6.45 mL, 1 M, 6.45 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (5 mL)에 이어서 무수 에탄올 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 5 mL)에 이어 디클로로메탄 (2 × 3 mL)으로 분쇄하였다. 분쇄된 생성물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시킨 후 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 3분할하여 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 100 mL/분, 완충액 (물 중 트리플루오로아세트산 0.1 부피%) 중 메탄올 5 내지 40% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물 (0.1252 g, 0.343 mmol, 31.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, -d 6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12 - 1.04 (m, 1H), 0.56 - 0.45 (m, 2H), 0.32 - 0.24 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 364 [M-H]-.
실시예 104: {[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세토니트릴 (화합물 203)
실시예 104A: 2-((6-(벤질옥시)-7-(1,1-디옥시도-4-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-8-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)아세토니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL) 중 실시예 1H (80 mg, 0.2 mmol), 2-브로모아세토니트릴 (52.8 mg, 0.440 mmol) 및 탄산세슘 (143 mg, 0.440 mmol)의 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 생성된 여액을 실리카겔 (80 g) 상에서 에틸아세테이트에 이어 에틸아세테이트/메탄올 (10:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 0.113 mmol, 56.6% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 440 (M-H)-.
실시예 104B: {[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세토니트릴
표제 화합물은 실시예 137A를 실시예 104A로 대체하여 실시예 137B에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.52 (br s, 1H), 7.79 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.48 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 350 (M-H)-.
실시예 105: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 204)
표제 화합물을 실시예 83에 기재된 절차를 사용하여 실시예 1H 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.47 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.09 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.81 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.67 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 381.3 (M-H)-.
실시예 106: 5-(1,8-디플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 205)
실시예 106A: 벤질 3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실산 (5 g, 22.91 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (3.85 g, 45.8 mmol) 및 벤질 브로마이드 (4.09 mL, 34.4 mmol)를 순서대로 25℃에서 첨가했다. 혼합물을 60℃로 가열하고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 × 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (7 g, 20.43 mmol, 89% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.10 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.54 (s, 2 H), 7.43 (br d, J = 7.50 Hz, 4 H), 7.31 (s, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 3.82 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 309 (M+H)+.
실시예 106B: 벤질 3-(아세틸옥시)-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (70 mL) 중의 실시예 106A (7 g, 20.43 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (8.54 mL, 61.3 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (4.36 mL, 61.3 mmol)를 순서대로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (80 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 × 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (8 g, 20.09 mmol, 98% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 9.04 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 2.43 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.31 - 7.46 (m, 4 H), 5.34 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+, 373(M+Na)+ .
실시예 106C: 벤질 3-(아세틸옥시)-8-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 실시예 106B (2 g, 5.02 mmol)의 용액에 0℃에서 Selectfluor® (2.135 g, 6.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 티오황산나트륨 (100 mL, 1 M)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (1 g, 2.308 mmol, 45.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 3 H), 7.39 - 7.51 (m, 6 H), 5.36 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.13 (s, 1 H).
실시예 106D: 8-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실산
테트라하이드로푸란 (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 실시예 106C (2 g, 4.89 mmol)의 용액에 25℃에서 수산화나트륨 (0.586 g, 14.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 770 mg 규모의 추가 바이알 하나를 세팅하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 반응 혼합물을 합치고 감압 하에서 농축하여 대부분의 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 이어서 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 수성 염산 (1 M)으로 pH = 3으로 산성화시켰다. 고체가 침전되고 여과에 의해 수집되었다. 고체를 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (1.4 g, 5.33 mmol, 81.2% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 235 (M-H)-.
실시예 106E: 벤질 3-(벤질옥시)-8-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 실시예 106D (1.4 g, 5.33 mmol)의 용액에 25℃에서 탄산세슘 (Cs2CO3, 5.21 g, 16.00 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 5 분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (1.396 mL, 11.74 mmol)를 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 고체가 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 (2.3 g, 4.69 mmol, 88% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.25 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 7.34 (br d, J = 2.20 Hz, 8 H), 5.34 - 5.39 (m, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 417, 439 (M+H, M+Na)+.
실시예 106F: 3-(벤질옥시)-8-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실산
테트라하이드로푸란 (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 실시예 106E (2.3 g, 4.69 mmol)의 용액에 25℃에서 수산화나트륨 (0.376 g, 9.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 대부분의 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 수성 염산 (1 M)으로 pH = 3으로 산성화시켰다. 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 고체를 수집하고 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (1.8 g, 4.69 mmol, 100% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.03 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 4 H), 7.40 (s, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3.90 - 3.98 (m, 1 H); MS (ESI-) m/z 325 (M-H)-.
실시예 106G: tert-부틸 [3-(벤질옥시)-8-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]카르바메이트
톨루엔 (10 mL) 및 t-부탄올 (10 mL) 중 실시예 106F (1.8 g, 4.69 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (1.935 g, 7.03 mmol) 및 트리에틸아민 (1.307 mL, 9.38 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가열하고 질소하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 3.17 mmol, 67.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 3 H), 7.32 - 7.48 (m, 5 H), 5.28 (s, 2 H), 3.91 (s, 1 H), 1.49 (s, 9 H); MS (ESI+) m/z 298, 342 (M-99, M-55)+.
실시예 106H: 3-(벤질옥시)-8-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-아민
디클로로메탄 (12 mL) 중 실시예 106G (1.4 g, 3.17 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8로 조정하고, 에틸아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1 g, 3.03 mmol, 95% 수율)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.54 (s, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 4 H), 7.26 (s, 1 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 3.86 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 298 (M+H)+.
실시예 106I: 메틸 {[3-(벤질옥시)-8-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 실시예 106H (1 g, 3.03 mmol)의 용액에 메틸 브로모아세테이트 (0.418 mL, 4.54 mmol) 및 탄산칼륨 (K2CO3, 0.837 g, 6.05 mmol)을 25℃에서 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸 브로모아세테이트 (0.279 mL, 3.03 mmol) 및 탄산칼륨 (K2CO3, 0.418 g, 3.03 mmol)을 65℃에서 첨가하고 혼합물을 65℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 빙수 (50 mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 2.071 mmol, 68.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.56 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 3 H), 7.32 (d, J = 1.32 Hz, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.12 (d, J = 6.14 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.68 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
실시예 106J: 메틸 {[3-(벤질옥시)-1,8-디플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 실시예 106I (900 mg, 2.071 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자니아비사이클로[2.2.2]옥탄; 디테트라플루오로보레이트 (Selectfluor®, 807 mg, 2.278 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 티오황산나트륨 (50 mL, 1 M)으로 켄칭하고 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 0.743 mmol, 35.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.47 - 7.56 (m, 3 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 5.56 (br s, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.21 (br d, J = 2.69 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.63 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
실시예 106K: 메틸 {[3-(벤질옥시)-1,8-디플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일][(tert-부톡시카르보닐)설파모일]아미노}아세테이트
디클로로메탄 (10 mL) 중의 클로로설포닐 이소시아네이트 (141 mg, 0.999 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (3 mL) 중의 tert-부탄올 (0.096 mL, 0.999 mmol)의 용액을 25℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 106J (215 mg, 0.500 mmol) 및 트리에틸아민 (0.209 mL, 1.499 mmol)의 용액에 적가하고 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 디클로라이드 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (300 mg)을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI+) m/z 467, 511, 589 (M-99, M-55, M+Na)+.
실시예 106L: 메틸 {[3-(벤질옥시)-1,8-디플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일](설파모일)아미노}아세테이트
디클로로메탄 (3 mL) 중 실시예 106K (300 mg, 0.477 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서 반응 잔류물을 에틸아세테이트 (1 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH = 8로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (220 mg, 0.401 mmol, 84% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.57 (br d, J = 7.89 Hz, 3 H), 7.32 - 7.45 (m, 4 H), 7.08 (s, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 4.44 - 4.51 (m, 1 H), 4.29 - 4.35 (m, 1 H), 3.94 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 1.23 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 467, 489 (M+H, M+Na)+.
실시예 106M: 5-[3-(벤질옥시)-1,8-디플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 106L (50 mg, 0.086 mmol)의 용액에 25℃에서 나트륨 메톡사이드 (49.2 mg, 0.273 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 20 mg 규모의 추가 바이알 하나와 150 mg 규모의 추가 바이알 하나를 세팅하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 모든 혼합물을 수성 염산 (1 M)으로 pH = 3으로 산성화하고 합쳤다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (280 mg, 0.516 mmol, 90% 수율)을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI-) m/z 433 (M-H)-.
실시예 106N: 5-(1,8-디플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 실시예 106M (250 mg, 0.460 mmol)의 용액에 삼염화붕소 (2.302 mL, 2.302 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)를 -70℃에서 첨가한 후 혼합물을 -70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸 알코올 (5 mL)로 켄칭하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 분취용 HPLC [HuaPu C8 Extreme BDS 150 × 30 mm, 5 μm 컬럼, 유속 25 mL/분, 수성 중탄산암모늄 (10 mM) 중 아세토니트릴의 20 내지 40% 구배]로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물 (85 mg, 0.237 mmol, 51.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.77 - 9.92 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.92 (s, 1 H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -121.53, 112.68 (1F), 143.3, 143.4 (1 F); MS (ESI-) m/z 343 (M-H)-.
실시예 107: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 206)
실시예 1G (100 mg, 0.215 mmol, 1.0 당량) 및 SPhos Pd G4 (8.54 mg, 10.75 μmol, 0.05 당량)를 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중에서 합쳤다. (1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아연(II) 요오다이드 (74.9 mg, 0.215 mmol, 1.0 당량, 테트라하이드로푸란 중 0.18 M)를 첨가하고, 반응물을 N2로 퍼징하고 캡을 닫아 65℃로 밤새 가열하였다.
반응 혼합물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75mm × 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 tert-부틸 3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 69% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.33 - 4.30 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 540.1 (M-H)+.
잔류물을 1 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (100 μL)을 첨가하고 tert-부톡시카르보닐 기가 완전히 제거될 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 질소 기류 하에서 제거하여 다음 단계에 직접 사용하는 5-[7-(아제티딘-3-일)-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
5-[7-(아제티딘-3-일)-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL)에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (59 μL, 0.34 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (14 μL, 0.14 mmol, 1.3 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (31.7 mg, 51% 수율)을 얻었다.
5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (31.7 mg, 0.058 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (2 mL)을 20 mL Barnstead Hast C 반응기 중의 5% Pd/C (습식 JM#9) (13.27 mg, 0.058 mmol)에 첨가하고, 60 psi의 수소에서 25℃에서 60.1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 질소 기류 하에서 제거하였다. 혼합물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (16.5 mg, 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 473.2 (M+H2O)+.
실시예 108: 5-{7-[1-(사이클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 207)
실시예 108은 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 사이클로프로필카르보닐 클로라이드로 대체하여 실시예 107에 기재된 절차를 사용하여 제조하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (35.6 mg, 62% 수율)을 수득하였다.
5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (35.6 mg, 0.070 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (2 mL)을 20 mL Barnstead Hast C 반응기 중의 5% Pd/C (습식 JM#9) (15.96 mg, 0.070 mmol)에 첨가하고, 50 psi 수소 및 25℃에서 33시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 질소 기류 하에서 제거하였다. 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (15.9 mg, 54% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.76 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 0.87 - 0.74 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 420.2 (M+H)+.
실시예 109: (2 E )-3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]프로프-2-엔니트릴 (화합물 208)
실시예 109A: 3-(6-(벤질옥시)-7-(1,1-디옥시도-4-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-8-플루오로나프탈렌-2-일)아크릴로니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL) 중 실시예 1G (233 mg, 0.5 mmol), 아크릴로니트릴 (133 mg, 2.500 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (45.2 mg, 0.110 mmol), 탄산칼륨 (207 mg, 1.500 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (12.35 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 N2로 충전하고 130℃로 40분간 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (50 mL)로 희석하고 0.5 N HCl 수용액 (10 mL × 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (80 g)상에서 에틸아세테이트/메탄올 (0 내지 10%)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 0.32 mmol, 64% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 436 (M-H)-.
실시예 109B: (2E)-3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]프로프-2-엔니트릴
표제 화합물은 실시예 137A를 실시예 109A로 대체하여 실시예 137B에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.02 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8, 2, 1H), 7.89 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.92 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 348 (M-H)-.
실시예 110: 5-[7-(2-사이클로프로필에틸)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 209)
실시예 140의 생성물 (0.048 g, 0.132 mmol) 및 트리플루오로에탄올 (2 mL)을 20 mL Barnstead Hastelloy C 반응기 중의 10% Pd/C 건식 (0.014 g, 0.132 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 수소 (158 psi)하에 86시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하여 조질의 표제 화합물을 수득하고, 이를 역상 HPLC (Phenomenex® C8(2) Luna® 5 μm AXIATM 150 × 30 mm 컬럼, 17분에 걸친 3 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B), 50 mL/분의 유속으로)로 정제하여 표제 화합물 (0.013 g, 27% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.37 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 3H), 0.64 (pd, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 0.40 - 0.30 (m, 2H), -0.07 (d, J = 4.5 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 367 [M-H]-.
실시예 111: 5-{7-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 210)
실시예 83에 기재된 절차를 사용하여 실시예 1H 및 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로프로판으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.65 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 10.0, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 2.23 (dtt, J = 15.8, 8.2, 5.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.49 (dtd, J = 13.6, 7.7, 4.2 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 401.3 (M-H)-.
실시예 112: 5-[7-(2-사이클로프로필에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 211)
실시예 112A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2-사이클로프로필에톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (95 mg, 0.24 mmol), 2-브로모에틸사이클로프로판 (70 mg, 0.47 mmol) 및 탄산세슘 (64 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm) 상에서 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배로 40 mL/분의 유속 (0-0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (APCI+) m/z 488.1 (M+NH4)+.
실시예 112B: 5-[7-(2-사이클로프로필에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 112A (93 mg, 0.20 mmol)의 용액에 5% Pd/C (습식 JM#9) (29.4 mg, 0.129 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150 psi 압력의 수소가 들어있는 2 mL 압력 바이알에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)로 40 mL/분의 유속으로 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 4H), 1.65 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 1H), 0.47 - 0.37 (m, 2H), 0.21 - 0.06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 379.0 (M-H)-.
실시예 113: 5-{7-[2-(사이클로프로필메톡시)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 212)
표제 화합물은 실시예 112에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 ((2-브로모에톡시)메틸)사이클로프로판으로부터 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.65 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 1H), 0.49 - 0.41 (m, 2H), 0.19 - 0.12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 409.0 (M-H)-.
실시예 114: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(옥살란-2-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 213)
표제 화합물은 실시예 112에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 2-(2-브로모에틸)옥솔란으로부터 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.70 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.10 - 1.80 (m, 5H), 1.55 (m, 1H). ); MS (ESI+) m/z 411.3 (M+H)+.
실시예 115: 5-{7-[2-(사이클로부틸옥시)에톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 214)
표제 화합물은 실시예 112에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 (2-브로모에톡시)사이클로부탄으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.65 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 4H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.52 - 1.23 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 408.8 (M-H)-.
실시예 116: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[(프로판-2-일)옥시]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 215)
표제 화합물은 실시예 112에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 2-(2-브로모에톡시)프로판으로부터 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.70 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.19 (m, 4 H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 397.0 (M-H)-.
실시예 117: 5-[7-(3-에톡시프로폭시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 216)
표제 화합물은 실시예 112에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 1-브로모-3-에톡시프로판으로부터 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.70 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 4H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 396.9 (M-H)-.
실시예 118: 5-[7-(2- tert -부톡시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 217)
표제 화합물은 실시예 112에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 2-(2-브로모에톡시)-2-메틸프로판으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.70 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 410.9 (M-H)-.
실시예 119: 5-(7-{[ rac -(1 R ,2 R )-2-에틸사이클로프로필]메톡시}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 218)
표제 화합물은 실시예 112에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 rac-(1R,2R)-1-(브로모메틸)-2-에틸사이클로프로판으로부터 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 2H), 1.03 (dt, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.79 (dt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 0.55 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 0.43 (dt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 410.9 (M-H)-.
실시예 120: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 219)
실시예 141의 생성물 (0.0506 g, 0.134 mmol) 및 트리플루오로에탄올 (2 mL)을 20 mL Barnstead Hastelloy C 반응기 중의 10% Pd/C 건식 (0.0145 g, 0.134 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 수소 (158 psi)하에 86시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하여 조질의 표제 화합물을 수득하고, 이를 역상 HPLC (Phenomenex® C8(2) Luna® 5 μm AXIATM 150 × 30 mm 컬럼, 3 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B)를 17분에 걸쳐 50 mL/분의 유속으로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0154 g, 30%)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.64 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (dq, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS ( APCI-) m/z 379 [M-H]-.
실시예 121: 5-{7-[3-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-1-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 220)
4 mL 바이알에서 실시예 1G의 생성물 (0.100 g, 0.215 mmol), 탄산세슘 (0.210 g, 0.645 mmol), (2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 (RuPhos Pd G3 전촉매, 0.0054 g, 0.0065 mmol), 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos, 0.003 g, 0.0065 mmol)를 합하였다. 고체를 주위 온도에서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 tert-아밀 알코올 (2 mL) 및 3-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘 (0.74 mL, 0.43 mmol)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (2 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석했다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[3-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-1-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 524 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 조질의 5-{3-(벤질옥시)-7-[3-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-1-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.113 g, 0.215 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.064 g, 0.430 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (1.29 mL, 1 M, 1.29 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL)에 이어서 무수 에탄올 (1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 3 mL)으로 분쇄한 다음, 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (30 mm × 75 mm) 상에서 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분의 유속 (0 내지 1.0분 5% A, 1.0 내지 8.5분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.5 내지 11.5분 100% A, 11.5 내지 12.0분 선형 구배 95 내지 5% A)으로 분취용 HPLC로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0434 g, 0.0.096 mmol, 44.6% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.57 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 2H), 2.89 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.63 (dq, J = 11.6, 9.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 434 [M-H]-.
실시예 122: 5-[7-(1-클로로-3-하이드록시프로판-2-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 221)
실시예 122A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (3.5 mL) 중 실시예 1G (326 mg, 0.7 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (28.6 mg, 0.035 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (284 mg, 1.120 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (206 mg, 2.100 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징한 후 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기상을 0.1 N HCl 수용액 (15 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 (40 g)상에서 디클로로메탄/메탄올 (0 내지 10%)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 0.488 mmol, 69.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.82 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.34 (s, 12H); MS (ESI-) m/z 511 (M-H)-.
실시예 122B: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(옥세탄-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
이소프로판올 (1 mL) 중 실시예 122A (208 mg, 0.405 mmol), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (89 mg, 0.486 mmol), trans-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 (6.14 mg, 0.041 mmol), 및 요오드화니켈(II) (12.66 mg, 0.041 mmol)의 혼합물을 질소로 25분 동안 스파징한 다음 이소프로판올 (0.5 mL) 중의 3-요오도옥세탄 (49.7 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 120℃로 가열한 다음 주위 온도로 냉각하고 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고 0.1 N HCl 수용액 (15 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 (80 g)상에서 에틸아세테이트/메탄올 (0 내지 10%)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 0.068 mmol, 25.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.88 (br s, 1H), 7.86 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 5.01 (dd, J = 8, 14 Hz, 2H)), 4.77 (dd, J = 8, 14 Hz, 2H)), 4.44 (m,1H), 4.09 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 441 (M-H)-.
실시예 122C: 5-[7-(1-클로로-3-하이드록시프로판-2-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 122B (20 mg, 0.045 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (20.10 mg, 0.136 mmol)의 혼합물에 트리클로로보란 (0.678 mL, 0.678 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 (3 mL)로 켄칭하고 0℃에서 5분 동안 교반하고 농축하였다. 고체를 헵탄 (4 × 2 mL) 및 디클로로메탄 (4 × 2 mL)으로 세척하고 농축하여 표제 화합물 (17 mg, 0.044 mmol, 97% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.58 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (br d, J = 8, 1H), 7.48 (dd, J = 8, 2, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.71 (d, J = 8, 2H), 3.23 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 387 (M-H)-.
실시예 123: 5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 222)
실시예 123A: tert-부틸 3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
마이크로파 튜브를 실시예 1G (4 g, 8.60 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (3.05 g, 10.32 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (497 mg, 0.43 mmol), 및 탄산나트륨 (1 M, 12.90 mL, 25.8 mmol)으로 충전하였다. 이어서 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱한 다음 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (5 mL)과 에틸아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추가 추출하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건식 로딩, 디클로로메탄 중 메탄올 10%)에 적용하여 표제 화합물 (3.75 g, 6.77 mmol, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.54 (dt, J = 15.2, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.47 (d, J = 10.7 Hz, 9H); MS (APCI-) m/z 552 [M-H]-.
실시예 123B: tert-부틸 3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
실시예 123A (2.76 g, 4.99 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 20 mL Barnstead Hast C 반응기 중의 5% Pd/C (습식) (2.8 g, 12.26 mmol)에 첨가하고, 61 psi의 수소 가스 하에서 68시간 동안 25℃에서 교반하였다. 규조토에 여과한 후 여액을 감압 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]를 적용하여 표제 화합물 (1.7 g, 3.65 mmol, 73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 3.55 -3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.21 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.42 (d, J = 4.3 Hz, 9H); MS (APCI-) m/z 464 [M-H]-.
실시예 123C: 5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 주위 온도에서 실시예 123B의 생성물 (100 mg, 0.21 mmol), 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에 적용하였다. MS (APCI+) m/z 366 [M+H]+
20 mL 마이크로파 바이알을 조질의 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 트리플루오로아세트산 염 및 탄산나트륨 (58.0 mg, 0.547 mmol)으로 충전하였다. 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 사이클로프로판카르브알데하이드 (57.5 mg, 0.821 mmol) 및 아세트산 (0.078 mL, 1.368 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (103 mg, 1.642 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)과 에틸아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가의 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]를 적용하여 표제 화합물 (15 mg, 0.036 mmol, 2단계에 걸쳐 17% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.75 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, J = 9.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.06 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 1H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.37 - 0.25 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 418 [M-H]-.
실시예 124: 5-[7-(사이클로프로필옥시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 223)
실시예 124A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(사이클로프로필옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 실시예 1H의 생성물 (300 mg, 0.746 mmol)에 탄산세슘 (534 mg, 1.640 mmol) 및 브로모사이클로프로판 (1.2 mL, 14.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 130℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (40 mg, 0.090 mmol, 12% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 441 [M-H]-.
실시예 124B: 5-[7-(사이클로프로필옥시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 5% Pd/C (35 mg, 0.329 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)를 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 124A (40 mg, 0.083 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (12 mg, 0.034 mmol, 10.36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.60 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.89 (tt, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 0.78 (dt, J = 7.3, 5.6 Hz, 2H), 0.67 - 0.60 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 351 [M-H]-.
실시예 125: 5-{7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 224)
4 mL 바이알에서 실시예 1G의 생성물 (0.150 g, 0.322 mmol), 탄산세슘 (0.315 g, 0.967 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 8.8 mg, 9.7 μmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 5.2 mg, 9.7 μmol)를 합했다. 고체를 주위 온도에서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알을 질소로 채우고 tert-아밀 알코올 (3 mL) 및 2-사이클로프로필에틸아민 (0.061 mL, 0.65 mmol)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (3 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (3 mL)로 희석했다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (3 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 468 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 조질의 5-{3-(벤질옥시)-7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.151 g, 0.322 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.064 g, 0.430 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (1.29 mL, 1 M, 1.29 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL)에 이어서 무수 에탄올 (1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 3 mL)으로 분쇄한 다음, 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (30 mm × 75 mm) 상에서 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분의 유속 (0 내지 1.0분 5% A, 1.0 내지 8.5분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.5 내지 11.5분 100% A, 11.5 내지 12.0분 선형 구배 95 내지 5% A)으로 분취용 HPLC로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0178 g, 0.045 mmol, 13.9% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.45 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.14 (td, J = 7.0, 4.2 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.89 - 0.78 (m, 1H), 0.50 - 0.37 (m, 2H), 0.14 - 0.06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 378 [M-H]-.
실시예 126: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸-1 H -이미다졸-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 225)
실시예 126A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
100 mL 플라스크에 실시예 1G의 생성물 (2.50 g, 5.37 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (0.219 g, 0.269 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (2.18 g, 8.60 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (1.58 g, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 플라스크의 캡을 닫고 배기시키고 질소로 다시 채웠다. 배기/재충전 주기는 추가로 세 번 반복되었다. 다음으로 1,4-디옥산 (27 mL) -위에서 설명한 것과 동일한 배기/재충전 공정을 사용하여 탈기됨-을 추가하였다. 그 후 플라스크를 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸아세테이트를 사용하여 규조토상에서 여과하였다. 여과 케이크를 에틸아세테이트 (2 × 100 mL)로 세척하였다. 여액을 0.1 M 염산 (200 mL)으로 세척하였다. 수성상을 에틸아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (3 × 100 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류 고체를 디클로로메탄으로 분쇄하고 여과를 통해 수집하였다. 수집된 물질을 디클로로메탄에 이어 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고 마지막으로 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (1.93 g, 3.77 mmol, 70% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.33 (s, 12H); MS (APCI+) m/z 530.4 [M+NH4]+.
실시예 126B: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 염산
마이크로파 바이알에 실시예 126A의 생성물 (0.025 g, 0.049 mmol), 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸 (0.016 g, 0.098 mmol), 탄산칼륨 (0.020 g, 0.15 mmol), 및 [(1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,6-트리옥사-6-포스파아다만탄)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 (meCgPPh Pd G3, 3.23 mg, 4.88 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 배기시키고 질소로 다시 채웠다. 배기/재충전 주기는 추가로 세 번 반복되었다. 다음으로 1,4-디옥산 (0.20 mL)과 물 (0.049 mL)의 혼합물 -위에서 설명한 것과 동일한 배기/재충전 공정을 사용하여 탈기됨-을 첨가하였다. 그 후 바이알을 5시간 동안 125℃로 가열하였다. 바이알을 주위 온도로 냉각시켰다. 다음으로 아세토니트릴 (2 mL)을 첨가하고 1 M 염산 (6 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 아세토니트릴 (2 mL) 및 에틸아세테이트 (2 mL)로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 (0.017 g, 0.034 mmol, 69% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 14.56 (br s, 2H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 467.3 [M+H]+.
실시예 126C: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (1.7 mL) 중 실시예 126B의 생성물 (0.084 g, 0.17 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (0.074 g, 0.50 mmol) 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소 분위기에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란 (디클로로메탄 중 1.0 M) (1.34 mL, 1.34 mmol)을 플라스크 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 드라이 아이스/아세톤 조를 얼음/물 조로 교체하였다. 10분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고 에틸아세테이트 (2 mL)에 이어서 에탄올 (2 mL)로 켄칭시켰다. 그 후 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 잔류물을 에탄올 (2 × 5 mL)로 처리하고 감압 하에서 다시 농축하였다. 다음으로, 헵탄 (6 mL)을 첨가하고, 플라스크를 초음파 처리하고, 고체를 여과하여 수집하였다. 그런 다음 고체를 헵탄 (2 × 6 mL), 헵탄/에틸아세테이트 (1:1 v/v) (2 × 6 mL), 디클로로메탄 (2 × 6 mL), 및 아세토니트릴 (2 × 6 mL)로 세척하여 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 염산을 고체로 소량의 불순물과 함께 얻었다. 이 고체를 메탄올에 용해시키고 규조토에 로딩하고 감압 하에 농축하고 역상 크로마토그래피 (30g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30 μm 컬럼, 물 [0.025 M 수성 중탄산암모늄으로 완충됨, 드라이아이스로 pH 7로 조정함] 중 메탄올 10 내지 100%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.012 g, 0.032 mmol, 19% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.44 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 377.4 [M+H]+.
실시예 127: 5-[7-(아제티딘-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 226)
실시예 127A: 5-{7-브로모-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]나프탈렌-2-일}-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (14 mL) 중 5 5-(7-브로모-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (실시예 128A, 1.41 g, 3.76 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에서 후니그 (Hunig) 염기 (N,N-디이소프로필에틸아민) (1.97 mL, 11.3 mmol)를 첨가하여 균질한 용액을 얻었다. 그 후 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드 (0.804 mL, 7.89 mmol)를 2분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 켄칭시키고 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 조질의 고체를 에틸아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 물 (3 × 30 mL) 및 염수 (1 × 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (1.76 g, 3.19 mmol, 85 % 수율)을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 553 [M+H]+.
실시예 127B: tert-부틸 3-{8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일}아제티딘-1-카르복실레이트
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 5-{7-브로모-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]나프탈렌-2-일}-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (실시예 127A, 120 mg, 0.218 mmol, 1.0 당량) 및 Pd SPhos G4 (8.64 mg, 10.88 μmol, 0.05 당량)를 합하였다. (1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아연(II) 요오다이드 (4.35 mL, 0.435 mmol, 2.0 당량, 테트라하이드로푸란 중 0.11 M)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 퍼징하고 캡을 닫고 밤새 65℃로 가열했다. 반응 혼합물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 25% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 25 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 25% A, 9.1 내지 10.0분 25% A)으로 사용하여 표제 화합물 (65 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.33 - 4.30 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.99 (tt, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 538.1 (M-H)+.
실시예 127C: 5-[7-(아제티딘-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
tert-부틸 3-{8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일}아제티딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)에 용해시키고 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (7.8 mg, 18% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 4.15 - 4.11 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 128: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(5-메톡시티오펜2-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 227)
실시예 128A: 5-(7-브로모-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
건조 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 5-[3-(벤질옥시)-7-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (2.5 g, 5.37 mmol, 실시예 1G) 및 펜타메틸벤젠 (1.593 g, 10.75 mmol)으로 충전하였다. 용기를 5분 동안 건조 질소로 퍼징한 다음 디클로로메탄 (50 mL)으로 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 BCl3 (16.12 mL, 16.12 mmol)의 1 M 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 추가 30분 후, 반응물을 에틸아세테이트 (20 mL)로 -78℃에서 켄칭한 다음 신속하게 메탄올 (5.22 mL, 129 mmol)을 첨가한 다음 질소 하에서 20분에 걸쳐 천천히 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 고체를 얻었다. 고체를 에틸아세테이트/헵탄 (1:1, 20 mL)으로 슬러리화하고 5분 동안 교반한 다음 프릿 깔때기에서 여과하여 분리하였다. 생성물을 추가의 에틸아세테이트/헵탄 (1:1, 2 × 5 mL)에 이어서 헵탄 (2 × 5 mL)으로 세척/슬러리화하고 건조하여 표제 화합물 (1.55 g, 4.13 mmol, 77% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.89 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.50 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 372.8 (M-H)-.
실시예 128B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(5-메톡시티오펜2-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
마이크로파 튜브에 실시예 128A (60mg, 0.160 mmol), (4-메톡시-티오펜2-일)보론산 (30.3 mg, 0.192 mmol), 및 K2CO3 (66.3 mg, 0.480 mmol)를 충전했다. 물 (0.333 mL) 중 디옥산 (1 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 N2로 버블링한 후 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (10.42 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 여과하고 Phenomenex® Luna® 10 μm C18 컬럼 (30 mm × 250 mm)에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 50 mL/분의 유속으로 (0 내지 1분 10% A, 1 내지 20분 선형 구배 10 내지 100%)로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 0.069 mmol, 42.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 308.8 (M+H)+.
실시예 129: [8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아세토니트릴 (화합물 228)
실시예 129A: [6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아세토니트릴
테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 및 물 (0.25 mL) 중 실시예 1G (168 mg, 0.36 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (23.46 mg, 0.036 mmol), 이속사졸-4-일보론산 (85 mg, 0.756 mmol) 및 탄산세슘 (328 mg, 1.008 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 5회 채웠다. 혼합물을 4시간 동안 115℃로 가열하고 주위 온도로 냉각하고 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석했다. 유기상을 0.1 N HCl 수용액 (15 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 (12 g) 상에서 디클로로메탄/메탄올 (0 내지 10%)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 0.20 mmol, 55.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.88 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.09 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 424 (M-H)-.
실시예 129B: [8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아세토니트릴
표제 화합물은 실시예 137A를 실시예 129A로 대체하여 실시예 137B에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.62 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (br d, J = 8, Hz 1H), 7.48 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.19 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 334 (M-H)-.
실시예 130: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(메톡시메틸)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 229)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 mL) 중 NiCl2 디메톡시에탄 부가물 (3.4 mg, 0.015 mmol, 0.12 당량) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (4.15 mg, 0.015 mmol, 0.12 당량)를 합했다. 실시예 1G (60 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량), 칼륨 트리플루오로(메톡시메틸)보레이트 (58 mg, 0.39 mmol, 3.0 당량), 탄산세슘 (105 mg, 0.32 mmol, 2.5 당량) 및 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 2-(2-피리딜)피리딘; 헥사플루오로포스페이트 (4.3 mg, 0.004 mmol, 0.03 당량)를 첨가한 다음 디옥산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 450 nm LED 광 반응기를 사용하여 밤새 조사하였다.
반응물을 여과하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(메톡시메틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (52.4 mg, 94% 수율)을 수득하였다.
5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(메톡시메틸)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (52.4 mg, 0.122 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (2 mL)을 20 mL Barnstead Hast C 반응기 중의 5% Pd/C (습식 JM#9) (27 mg, 0.118 mmol)에 첨가하고 70 psi 수소 및 25℃에서 41.6시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 5% Pd/C (습식 JM#9) (27.8 mg, 0.122 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3.5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 질소 기류하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸설폭시드/메탄올에 용해시키고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm) 상에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물 (9 mg, 22% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
실시예 131: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 230)
실시예 131A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (140 mg, 0.348 mmol)의 용액에 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (196 mg, 0.765 mmol) 및 탄산세슘 (249 mg, 0.765 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 40℃로 가열하였다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (120 mg, 0.247 mmol, 71% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (q, J = 2.6 Hz, 3H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.41 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 485 [M-H]-.
실시예 131B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 5% Pd/C (100 mg, 0.940 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 생성물 131A (40 mg 0.083 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (12 mg, 0.030 mmol, 15% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.48 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.40 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 395 [M-H]-.
실시예 132A 및 실시예 132B: 5-{4-브로모-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (생성물 A, 화합물 231A) 및 5-{4-브로모-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (생성물 B, 화합물 231B)
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 실시예 14 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (7.61 mg, 0.043 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 14 10 mg 및 N-브로모숙신이미드 3.8 mg를 사용한 또 다른 동일한 반응과 합하고, Phenomenex® Luna® 10 μm, C18 컬럼 (30 mm × 250 mm)에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 50 mL/분의 유속 (0 내지 1분 10% A, 1 내지 20분 선형 구배 10 내지 100%)으로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 5-{4-브로모-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (17 mg, 0.031 mmol, 48.5% 수율) (생성물 A) 및 5-{4-브로모-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (5 mg, 9.18 μmol, 14% 수율) (생성물 B)을 얻었다.
생성물 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.25 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 2H), 4.38 (q, J = 3.7, 3.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 545.8 (M+H)+.
생성물 B: 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 543.7 (M-H)-.
실시예 133: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3 S )-피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 232)
실시예 133A: tert-부틸 (3S)-3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
메탄올 (50 mL) 및 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 실시예 14A (3 g, 4.61 mmol)의 용액을 첨가하여 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 (0.426 g, 0.461 mmol)를 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 H2 (50 psi)하에 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 3 g 규모의 추가 바이알 하나를 위에서 세팅하고 설명한 대로 실행하였다. 모든 혼합물을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 MPLC (Agela 20-35 um 100Å 330 g 플래쉬 컬럼, 유속 100 mL/분, 물 중 아세토니트릴의 10 내지 100% 구배)로 정제하여 조질의 표제 화합물 (4 g)을 얻었다. 조질의 표제 화합물을 키랄 SFC (Waters prep-SFC 80Q; 컬럼: CHIRALPAK® IC-H, 250 × 30 mm i.d., 5 μm; 이동상: CO2를 A, 에탄올: 아세토니트릴= 4:1 (0.1%의 수산화 암모늄)를 B; 구배: B% = 50%; 유속: 70 g/분; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar)로 분리하여 표제 화합물, tert-부틸 (3S)-3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (680 mg, 수율 12.62%, 피크 1, 첫 번째 용출 화합물, 입체 화학은 임의로 할당됨, 생성물 A) 및 tert-부틸 (3R)-3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 수율 8.91%, 피크 2, 두 번째 용출 화합물, 입체 화학은 임의로 할당됨, 생성물 B)을 얻었다. 생성물 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (br d, J = 3.55 Hz, 10H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.19-2.32 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.43-3.59 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 10.27, 7.70 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.93-7.24 (m, 4H), 7.27-7.42 (m, 4H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.75-7.83 (m, 2H); 생성물 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 (d, J = 5.14 Hz, 9H), 2.05 (br d, J = 10.03 Hz, 1H), 2.26 (br s, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.44-3.59 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 10.27, 7.70 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.92-7.24 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.47-7.60 (m, 3H), 7.74-7.84 (m, 2H).
실시예 133B: tert-부틸 (3S)-3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
메탄올 (10 mL) 중 10% Pd/C (50 mg, 0.470 mmol)의 혼합물에 실시예 133A, 생성물 A (50mg, 0.090 mmol)를 25℃에서 첨가하고 25℃에서 H2 (15 psi) 하에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 XtimateTM C18 150 × 25 mm, 5 μm 컬럼 상에서 10mM NH4HCO3를 함유하는 H2O 중 20 내지 100% 아세토니트릴로 20분 동안 25 mL/분 유속으로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 수율 56.7%)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 464 (M-H)-
실시예 133C: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3S)-피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
에틸아세테이트 (1 mL) 중 실시예 133B (25 mg, 0.051 mmol)의 용액에 25℃에서 HCl/에틸아세테이트 (5 mL, 165 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (XtimateTM C18 150x25 mm, 5 μm 컬럼 10 mM NH4HCO3을 함유하는 H2O 중 아세토니트릴 [0.0 내지 10분, 10 내지 40% B; 10 내지 10.1분, 40% B; 10.1 내지 10.2분; 40 내지 100% B; 10.2 내지 16.2분, 100% B; 16.2 내지 16.3분, 100내지 10% B; 16.3 내지 17.5분, 10% B, 분]을 25 mL/분의 유속으로 220 및 254 nm에서 모니터링)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 수율 53.3%)을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.93-2.10 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.54-3.73 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.68, 1.59 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.58-9.34 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 364 (M-H)-.
실시예 134: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3 R )-피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 233)
표제 화합물은 실시예 133B 및 실시예 133C에 대해 기재된 방법을 사용하여 실시예 133A, 생성물 B로부터 제조되었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.03 (dq, J = 12.73, 9.33 Hz, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 3.11-3.27 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.54-3.74 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.56, 1.59 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.34-9.87 (m, 2H); MS (ESI-) m/z364 (M-H)-.
실시예 135: 5-(8-클로로-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 234)
실시예 135A: 벤질 3-(벤질옥시)-8-클로로-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (30 mL) 중의 실시예 25A (3.3 g, 7.87 mmol)의 용액에 지르코늄(IV) 클로라이드 (0.275 g, 1.180 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.051 g, 7.87 mmol)을 순서대로 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸아세테이트 = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.53 g, 5.73 mmol, 72.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 8H), 5.37 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+.
실시예 135B: 3-(벤질옥시)-8-클로로-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실산
메탄올 (20 mL), 테트라하이드로푸란 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 실시예 135A (2.53 g, 5.73 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 수산화나트륨 (0.229 g, 5.73 mmol)의 용액을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 수성 염산 (1 M)을 사용하여 수성상을 pH = 3으로 조정하였다. 고체가 침전되었다. 그 다음 고체를 여과하여 수집하고, 고체를 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (1.67 g, 4.77 mmol, 83% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.31-8.35 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 343 (M+H)+.
실시예 135C: tert-부틸 [3-(벤질옥시)-8-클로로-7-메톡시나프탈렌-2-일]카르바메이트
톨루엔 (15 mL) 중 실시예 135B (1.45 g, 4.15 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.733 mL, 12.44 mmol), t-부탄올 (15 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (2.282 g, 8.29 mmol)를 순서대로 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 100 mg 규모의 추가 바이알 하나를 세팅하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 혼합물을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸아세테이트= 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 4.643 mmol, 97.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50-8.59 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 314, 358, 414 (M-99, M-55, M+H)+.
실시예 135D: 3-(벤질옥시)-8-클로로-7-메톡시나프탈렌-2-아민
디클로로메탄 (15 mL) 중 실시예 135C (996 mg, 2.222 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL, 64.9 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (996 mg, 2.22 mmol, 92% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.53-7.60 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), .06-7.10 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+.
실시예 135E: 메틸 {[3-(벤질옥시)-8-클로로-7-메톡시나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 실시예 135D (1.1 g, 3.51 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.969 g, 7.01 mmol)을 20℃에서 첨가하고 혼합물을 5분간 교반하였다. 이어서 메틸 브로모아세테이트 (0.485 mL, 5.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (50 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 × 25 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18 100 × 30 mm, 5 μm 컬럼, 유속 25 mL/분, 물 (10 mM 트리플루오로아세트산 용액) 중 아세토니트릴의 50 내지 80% 구배]로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물 (610 mg, 1.265 mmol, 36.1% 수율)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
실시예 135F: 메틸 {[3-(벤질옥시)-8-클로로-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중의 실시예 135E (500 mg, 1.037 mmol) 용액에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (Selectfluor®, 441 mg, 1.244 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 5분간 교반하였다. 그 다음 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨 (20 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (70 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 5:1)으로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 0.706 mmol, 68.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (dd, J = 8.93, 1.43 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.28 Hz, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 5.54 - 5.61 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.20 (dd, J = 6.50, 3.64 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
실시예 135G: 메틸 {[3-(벤질옥시)-8-클로로-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일][(tert-부톡시카르보닐)설파모일]아미노}아세테이트
디클로로메탄 (6 mL) 중의 황산이소시아나티딕 클로라이드 (200 mg, 1.411 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (6 mL) 중의 tert-부탄올 (0.135 mL, 1.411 mmol) 용액을 20℃에서 적가하고 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 20℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 실시예 135F (300 mg, 0.706 mmol) 및 트리에틸아민 (0.393 mL, 2.82 mmol)의 용액에 적가하고 생성된 혼합물을 20℃에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (880 mg, 조질)을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI+) m/z 605(M+Na)+.
실시예 135H: 메틸 {[3-(벤질옥시)-8-클로로-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일](설파모일)아미노}아세테이트
디클로로메탄 (9 mL) 중 실시예 135G (880 mg, 조질)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 38.9 mmol)을 0℃에서 적가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (390 mg, 0.646 mmol, 89% 수율)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 505(M+Na)+.
실시예 135I: 5-[3-(벤질옥시)-8-클로로-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 실시예 135H (390 mg, 0.646 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (175 mg, 0.969 mmol, 메탄올 중 30%)를 질소하에 20℃에서 첨가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH는 수성 염산 (1 M)을 사용하여 pH = 4로 조정되었다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (200 mg, 0.399 mmol, 61.8% 수율)을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI-) m/z 449(M-H)-.
실시예 135J: 5-(8-클로로-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (3 mL) 중 실시예 135I (120 mg, 0.240 mmol) 용액에 삼염화붕소 (1.198 mL, 1.198 mmol)를 -65℃에서 첨가하고 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10 mg 규모의 추가 바이알 하나를 세팅하고 위에서 설명한 대로 실행하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (3 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [XtimateTM C18, 150 × 25 mm, 5 μm 컬럼, 유속 25 mL/분, 물 (10 mM 중탄산암모늄 용액) 중 아세토니트릴의 15 내지 40%의 구배]로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물 (17 mg, 0.043 mmol, 16.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 9.21 Hz, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -118.23 (s, 1F); MS (ESI-) m/z 359 (M-H)-.
실시예 136: 5-{7-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 235)
20 mL 바이알에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 실시예 1H (511 mg, 1.270 mmol, 1.0 당량), 3-(브로모메틸)-1,1-디플루오로사이클로부탄 (470 mg, 2.54 mmol, 2.0 당량), 및 탄산세슘 (1241 mg, 3.81 mmol, 3.0 당량)을 합하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 물질을 수성 1 M HCl로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 NH4Cl (2×) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올 0 내지 10%)를 사용하여 정제하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (409 mg, 64% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.19 (m, 6H), 5.20 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.49 (m, 5H).
테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 중 5-{3-(벤질옥시)-7-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (406 mg, 0.802 mmol)을 20 mL RS10 Hast C 반응기 중의 5% Pd/C (습식 JM#9) (108 mg, 0.451 mmol)에 첨가하였다. 반응기를 아르곤으로 퍼징하였다. 혼합물을 25℃에서 65 psi의 수소하에 1200 RPM으로 교반하였다. 16.3시간 후, 반응기를 환기시켰다. 혼합물을 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 용액으로서 규조토로 채워진 폴리에틸렌 프릿을 갖는 필터 깔때기를 통해 여과하였다. 촉매를 메탄올 (2×)으로, 다시 테트라하이드로푸란으로 연속적으로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 회전 증발에 의해 농축하여 필름을 얻었다. 필름을 집 진공하에 10분 동안 두면 거품이 발생하였다. 물질을 디클로로메탄/헵탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 고체 (267 mg, 80% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.48 (m, 5H); MS (ESI-) m/z 414.9 [M-H]-.
실시예 137: 5-(7-사이클로프로필-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 236)
실시예 137A: 5-[3-(벤질옥시)-7-사이클로프로필-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 및 물 (0.23 mL) 중 실시예 1G (140 mg, 0.3 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (29.3 mg, 0.045 mmol), 2-사이클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (136 mg, 0.810 mmol) 및 탄산세슘 (293 mg, 0.900 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 5회 채운 다음 혼합물을 3시간 동안 115℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기상을 0.1 N HCl 수용액 (15 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 (40 g)상에서 디클로로메탄/메탄올 (0 내지 10%)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (85 mg,0.199 mmol, 66.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.72 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.79 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 425 (M-H)-
실시예 137B: 5-(7-사이클로프로필-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (3 mL) 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (73.0 mg, 0.492 mmol) 및 실시예 137A (70 mg, 0.164 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 트리클로로보란 (0.985 mL, 0.985 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 그 후 에탄올 (3 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 농축하였다. 생성된 고체를 헵탄 (4 × 2 mL)과 디클로로메탄 (4 × 2 mL)으로 세척하고 농축하여 표제 화합물 (46 mg, 0.137 mmol, 83% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.41 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.77 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 335 (M-H)-.
실시예 138: 5-{7-[1-(사이클로프로판카르보닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 237)
실시예 138A: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤
메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.847 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 138B: 사이클로프로필(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메타논
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 조질의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤 (250 mg, 1.282 mmol) 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (147 mg, 1.410 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.876 mL, 6.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 물과 염수로 세척하였다. 유기 분획을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (APCI+) m/z 264 [M+H]+.
실시예 138C: 5-{7-[1-(사이클로프로판카르보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
마이크로파 튜브에 실시예 128A의 생성물 (250 mg, 0.666 mmol), 조질의 사이클로프로필(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메타논 (실시예 138B, 263 mg, 1 mmol), 탄산칼륨 (276 mg, 1.999 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (8.69 mg, 0.013 mmol)로 충전하였다. 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL)을 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 N2로 플러싱한 다음 70℃로 가열하였다. 1.5시간 후 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]를 적용하여 표제 화합물 (30 mg, 0.070 mmol, 3단계에 걸쳐서 11% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.99 (s, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 3H), 7.15 (s, 1H, NH3), 7.03 (s, 1H, NH3), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H, NH3), 6.51 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (p, J = 2.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.96 (h, J = 5.9, 5.4 Hz, 1H), 0.79 - 0.67 (m, 4H); MS (APCI-) m/z 430 [M-H]-.
실시예 139: 5-(4-클로로-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 238)
N,N-디메틸포름아미드 () (0.5 mL) 중 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (30 mg, 0.092 mmol, 실시예 25)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (12.28 mg, 0.092 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Phenomenex® Luna® 10 μm, C18 컬럼 (30 mm × 250 mm)에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분의 유속 (0 내지 1분 10% A, 1 내지 20분 선형 구배 10 내지 100%)으로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (12 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.16 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.90 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 358.7 (M-H)-.
실시예 140: 5-{7-[( E )-2-사이클로프로필에테닐]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 239)
실시예 128A의 생성물 (0.134 g, 0.36 mmol)의 용액에 디옥산:물 (3:1, 4 mL)에 이어 (E)-2-(2-사이클로프로필비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란e (0.139 g, 0.714 mmol) 및 탄산칼륨 (0.166 g, 1.199 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액에 N2를 10분 동안 스파징한 다음 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.00261 g, 0.004 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 계속해서 스파징한 다음 2상 현탁액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 SiO2 (에틸아세테이트 중 메탄올 0 내지 25%) 상에서 정제하여 표제 화합물 (0.048 g, 0.132 mmol, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.76 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 15.8, 9.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 0.86 - 0.76 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 361 [M-H]-.
실시예 141: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(1 E )-4-메틸펜트-1-엔-1-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 240)
실시예 128A의 생성물 (0.15 g, 0.4 mmol)의 용액에 디옥산:물 (3:1, 4 mL, 0.1 M)에 이어 (E)-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)보론산 (0.102 g, 0.8 mmol) 및 탄산칼륨 (0.166 g, 1.199 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액에 N2를 10분 동안 스파징한 다음 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.00261 g, 0.004 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 계속해서 스파징한 다음 2상 현탁액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조질의 표제 화합물을 수득하고 이를 역상 HPLC (Phenomenex® C8(2) Luna® 5 μm AXIATM 150 × 30 mm 컬럼, 3 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B)를 17분에 걸쳐 50 mL/분의 유속으로 정제하여 표제 화합물 (0.0783 g, 0.207 mmol, 52% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.70 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 377 [M-H]-.
실시예 142: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(펜타메틸페닐)에테닐]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 241)
실시예 142A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(트리메틸실릴)에티닐]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리에틸아민 (0.7 g) 및 테트라하이드로푸란 (3.5 mL) 중 실시예 1G (186 mg, 0.4 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (25.3 mg, 0.036 mmol), 요오드화구리(I) (11.43 mg, 0.060 mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (130 mg, 1.320 mmol)의 혼합물을 60분 동안 125℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (70 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수 (3 × 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (190 mg, 0.414 mmol, 98% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
실시예 142B: 5-[3-(벤질옥시)-7-에티닐-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
메탄올 (2.5 mL) 중 실시예 142A (190 mg, 0.4 mmol)에 탄산칼륨 (193 mg, 1.400 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고 여과하였다. 여액을 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카겔 (40 g) 상에서 에틸아세테이트/메탄올 (0 내지 10%)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 0.268 mmol, 67% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 409 (M-H)-.
실시예 142C: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(펜타메틸페닐)에테닐]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (5 mL) 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (108 mg, 0.731 mmol) 및 실시예 142B (100 mg, 0.244 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 트리클로로보란 (0.975 mL, 0.975 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올 (2 mL)로 켄칭하고, 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 (40 g) 상에서 0 내지 100% 에틸아세테이트/헵탄으로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (67 mg, 0.143 mmol, 58.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.54 (br s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.02 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 469 (M+H)+.
실시예 143: 5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 242)
실시예 143A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 123A로부터의 생성물 (800 mg, 1.44 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (474 mg, 1.05 mmol, 73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.86 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.60 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.50 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 4.19 (dt, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 452 [M-H]-.
실시예 143B: 5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
20 mL 마이크로파 바이알에 실시예 143A의 생성물 (200 mg, 0.441 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드를 충전하였다. 이어서, 사이클로프로판카르브알데하이드 (93 mg, 1.323 mmol) 및 아세트산 (0.126 mL, 2.205 mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (166 mg, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)과 에틸아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로필메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (70 mg, 0.138 mmol, 31% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 506 [M-H]-.
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로필메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (68 mg, 0.134 mmol), 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (59.6 mg, 0.402 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (3 mL)로 충전하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.670 mL, 0.670 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 (1 mL) 및 메탄올 (0.2 mL)를 첨가하고 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (22 mg, 0.053 mmol, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.48 - 0.40 (m, 2H); MS (APCI-) 416 m/z [M-H]-.
실시예 144: 5-(4-브로모-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 243)
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (20 mg, 0.061 mmol, 실시예 25)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (10.91 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Phenomenex® Luna® 10 μm, C18 컬럼 (30 mm × 250 mm) 상에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 사용하여 50 mL/분의 유속 (0 내지 1분 10% A, 1 내지 20분 선형 구배 10 내지 100%)으로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 89% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.90 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 404.6 (M-H)-.
실시예 145: 5-{7-[1-(2-사이클로프로필에틸)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 244)
실시예 145A: 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(2-사이클로프로필에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
20 mL 마이크로파 바이알에 실시예 143A의 생성물 (200 mg, 0.441 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)을 충전하였다. 이어서 2-사이클로프로필아세트알데하이드 및 아세트산 (0.126 mL, 2.205 mmol)을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 5 분간 교반하였다. 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (166 mg, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)과 에틸아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (23 mg, 0.044 mmol, 10% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 520 [M-H]-.
실시예 145B: 5-{7-[1-(2-사이클로프로필에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 145A의 생성물 (20 mg, 0.038 mmol), 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (17.05 mg, 0.115 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (3 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.192 mL, 0.192 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 (1 mL) 및 메탄올 (0.2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (2 mg, 0.046 mmol, 12% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.01 (s, 1H), 7.76 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 1.59 (q, J = 7.7, 7.3 Hz, 2H), 0.77 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 0.51 - 0.42 (m, 2H), 0.19 - 0.11 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 430 [M-H]-.
실시예 146: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(1 E )-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 245)
실시예 128A의 생성물 (0.170 g, 0.453 mmol)의 용액에 디옥산:물 (3:1, 4.5 mL, 0.1 M)에 이어 (E)-2-(3-메톡시프로프-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.179 g, 0.906 mmol) 및 탄산칼륨 (0.188 g, 1.359 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액에 N2를 10분 동안 스파징한 다음 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.00295 g, 0.00453 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 계속해서 스파징한 다음 2상 현탁액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조질의 표제 화합물을 수득하고 이를 역상 HPLC (Phenomenex® C8(2) Luna® 5 μm AXIATM 150 × 30 mm 컬럼, 3 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (B)를 17분에 걸쳐 50 mL/분의 유속으로 정제하여 표제 화합물 (0.137 g, 0.374 mmol, 83%)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.44 (dt, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.30 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 365 [M-H]-.
실시예 147: 5-[7-(2-에톡시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 246)
표제 화합물은 실시예 83에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 1-브로모-2-에톡시에탄으로부터 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.31 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (APCI-) m/z 382.8 (M-H)-.
실시예 148: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메톡시프로폭시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 247)
표제 화합물은 실시예 83에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 1-브로모-3-메톡시프로판을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.20 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.00 (p, J = 6.4 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 382.9 (M-H)-.
실시예 149: 5-[7-(1,1-디옥소-1λ 6 -티안-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 248)
실시예 149A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ 6 -티오피란-4-일)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
20 mL 마이크로파 바이알에 담긴 실시예 1G의 생성물 (180 mg, 0.698 mmol)에 디옥산 (2 mL), 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.806 mL, 1.612 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (62.1 mg, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (156 mg, 0.302 mmol, 56% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.50- 3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 515 [M-H]-.
실시예 149B: 5-[7-(1,1-디옥소-1λ 6 -티안-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 149A의 생성물 (55 mg, 0.106 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 20 mL Barnstead Hast C 반응기에 담긴 5% Pd/C (습식, 57 mg, 0.250 mmol)에 첨가하고 혼합물을 74 psi의 수소 가스 하에서 37시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 질소하에 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (14 mg, 0.033 mmol, 31% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (ddd, J = 11.0, 4.1, 1.8 Hz, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.94 (tt, J = 10.7, 3.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.68 (tq, J = 8.1, 4.0 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 427 [M-H]-.
실시예 150: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(옥산-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 249)
실시예 150A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 1G의 생성물 (250 mg, 0.537 mmol)에 1,4-디옥산 (2 mL), 2-(5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (147 mg, 0.698 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.806 mL, 1.612 mmol)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (62.1 mg, 0.054 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물에 N2를 5분간 버블링하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (146 mg, 0.312 mmol, 58% 수율)을 얻었다. MS (APCI-) m/z 467 [M-H]-
실시예 150B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(옥산-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 150A의 생성물 (55 mg, 0.117 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (2 mL)을 20 mL Barnstead H C 반응기 중의 5% Pd/C (습식, 54 mg, 0.236 mmol)에 첨가하고 혼합물을 58 psi의 수소 가스하에 25℃에서 37시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N2하에 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (12 mg, 0.032 mmol, 23% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 4H); MS (APCI-) m/z 379 [M-H]-.
실시예 151: 5-[7-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 250)
표제 화합물은 실시예 83에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 (브로모메틸)사이클로프로판으로부터 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.36 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (ddd, J = 12.4, 7.6, 4.8 Hz, 1H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.40 - 0.32 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 365 (M-H)-.
실시예 152: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메틸}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 251)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 5-{7-브로모-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]나프탈렌-2-일}-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (실시예 127A, 100 mg, 0.181 mmol, 1.0 당량) 및 Pd SPhos G4 (7.20 mg, 9.07 μmol, 0.05 당량)을 합하였다. ((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아연(II) 요오다이드 (3.30 mL, 0.363 mmol, 2.0 당량, 테트라하이드로푸란 중 0.11 M)을 첨가하였다. 바이알을 N2로 퍼징하고, 캡을 닫고 65℃로 밤새 가열하였다.
잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 25% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 25 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 25% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 tert-부틸 3-[(8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-{5-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일}나프탈렌-2-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (42.1 mg, 41% 수율)을 얻었다.
tert-부틸 3-[(8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-{5-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일}나프탈렌-2-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)에 현탁하였고, 10분 동안 교반하고 질소 기류 하에서 건조하여 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(피롤리딘-3-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 380.3 (M+H)+.
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(피롤리딘-3-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (25 mg, 0.07 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL).에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (34 μL, 0.20 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (11 μL, 0.08 mmol, 1.2 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm) 상에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (1.1 mg, 4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.56 - 3.33 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 31.7, 8.3 Hz, 6H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 462.1 [M+H]+.
실시예 153: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]메틸}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 252)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 실시예 1G (91 mg, 0.196 mmol, 1.0 당량) 및 SPhos Pd G4 (7.7 mg, 9.78 μmol, 0.05 당량)를 합하였다. ((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)아연(II) 요오다이드 (2.445 mL, 0.391 mmol, 2.0 당량) (테트라하이드로푸란 중 0.16 M)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 퍼징하고 캡을 닫고 밤새 65℃로 가열했다.
반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 35% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 35 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 35% A, 9.1 내지 10.0분 35% A)으로 사용하여 tert-부틸 4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (95.7 mg, 84% 수율)를 수득하였다; MS (APCI+) m/z 601.4 [M+H2O]+.
tert-부틸 4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (100 μL)을 첨가하였다. 반응이 HPLC/MS (컬럼: Phenomenex® Luna® 5μm, C8(2) 100 Å, 50 × 2.00 mm. 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B) 중 아세토니트릴 (A)의 구배를 2 mL/분의 유속 (0 내지 2.5분 선형 구배 0 내지 100% A, 2.5 내지 2.9분 선형 구배 100 내지 0% A, 2.9 내지 3.0분 0% A)에서 사용. 체류 시간 1.376분.)에 의해 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 질소 기류 하에서 휘발성 물질을 제거하고 고체 물질을 진공에서 건조하여 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(피페리딘-4-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻었다.
5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(피페리딘-4-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (50 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL)에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (54 μL, 0.31 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (18 μL, 0.12 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]메틸}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (11.4 mg, 20% 수율)을 수득하였다; MS (APCI+) m/z 566.1 [M+H]+.
5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]메틸}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (11.4 mg, 0.020 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (2 mL)을 20 mL Barnstead Hast C 반응기 중의 5% Pd/C 습식 JM#9) (6 mg, 0.026 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 50 psi 수소에서 1.2시간 동안 교반하고 25℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 용매를 질소 기류 하에서 제거하였다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.05 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23 (dd, J = 12.7, 10.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 3H), 1.31 - 1.06 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 476.1 [M+H]+.
실시예 154: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 253)
실시예 154A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2,2-디메톡시에톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸 포름아미드 (40 mL) 중 실시예 1H (2 g, 4.47 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (Cs2CO3, 4.367 g, 13.42 mmol) 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 (2.268 g, 13.42 mmol)을 순서대로 20℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 질소하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 HCl (1 N, 수성)으로 pH = 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (700 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 케이크를 수집하고 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (2.3 g, 4.22 mmol, 90% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.95 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.52 (br d, J=6.85 Hz, 2 H), 7.27 - 7.46 (m, 6 H), 5.24 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 4.13 (d, J=5.01 Hz, 2 H), 3.38 (s, 5 H); MS (ESI-) m/z 489 (M-H)-.
실시예 154B: 5-[7-(2,2-디메톡시에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
메탄올 (100 mL) 중 10% Pd-C (0.859 g, 8.07 mmol)의 혼합물에 25℃에서 실시예 154A (2.2 g, 4.04 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 수소 풍선 (15 psi) 아래에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.5 g, 3.18 mmol, 79% 수율)을 얻었으며, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI-) m/z 399 (M-H)-.
실시예 154C: {[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세트알데하이드
아세톤 (10 mL) 중의 실시예 154B (1.5 g, 3.18 mmol)의 용액에 염산 (6 N, 수성) (10 mL, 60.0 mmol)을 20℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC: Phenomenex® Luna® C18 10 μm 컬럼, 50 × 250 mm, 유속 80 mL/분, 물 (0.048 M 수성 HCl) 중 아세토니트릴의 30 내지 100% 구배]로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물 (182 mg, 0.478 mmol, 15% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.31 - 10.52 (m, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 7.75 (d, J=9.13 Hz, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.51 (s, 1 H); MS (ESI-) m/z 353 (M-H)-.
실시예 154D: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]에톡시}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
메탄올 (0.2 mL)에 실시예 154C (10 mg, 0.028 mmol)를 용해시킨 다음 N,2-디메틸프로판-1-아민 (4.92 mg, 0.056 mmol) 및 아세트산 (8.47 mg, 0.141 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH3CN (3.55 mg, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Phenomenex® Luna® 10 μm C18 컬럼 (30 mm × 250 mm) 상에서 아세토니트릴 (A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 (B)의 구배를 50 mL/분의 유속 (0 내지 1분 0% A, 1 내지 20분 선형 구배 20 내지 100%)으로 용출하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 34% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.91 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.11 (m, 1H), 0.97 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 426.0 (M+H)+.
실시예 155: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥살란-2-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 254)
실시예 155A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(옥살란-2-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (100 mg, 0.249 mmol)의 용액에 2-(브로모메틸)테트라하이드로푸란 (90 mg, 0.547 mmol) 및 탄산세슘 (178 mg, 0.547 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (5 mL)과 에틸아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중 메탄올 10%)에 적용하여 표제 화합물 (35 mg, 0.072 mmol, 29% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 485 [M-H]-.
실시예 155B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥살란-2-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 155A의 생성물 (55 mg, 0.117 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (2 mL)을 20 mL Barnstead Hast C 반응기 중의 5% Pd/C (습식, 54 mg, 0.236 mmol)에 첨가하고 혼합물을 58 psi의 수소 가스 하에서 25℃에서 37시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (12 mg, 0.032 mmol, 23% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 4H); MS (APCI-) m/z 379 [M-H]-.
실시예 156: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(옥살란-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 255)
실시예 156A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 1G로부터의 생성물 (120 mg, 0.258 mmol)에 2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (65.7 mg, 0.335 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.387 mL, 0.774 mmol)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29.8 mg, 0.026 mmol) 첨가하고 반응 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토상의 건식 로딩, 디클로로메탄 중 메탄올 5%)에 적용하여 표제 화합물 (35 mg, 0.077 mmol, 30 % 수율)을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 455 [M+H]+
실시예 156B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(옥살란-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 5% Pd/C (23.18 mg, 0.218 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 156A의 생성물 (40 mg, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 잔류물을 분취용 HPL [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (8 mg, 0.022 mmol, 30 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.99 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.36 (dtd, J = 12.2, 7.6, 4.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H); MS (APCI-) m/z 365 [M-H]-.
실시예 157: 5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 256)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 실시예 1G (78 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량) 및 SPhos Pd G4 (6.6 mg, 8.38 μmol, 0.05 당량)를 합하였다. ((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아연(II) 요오다이드 (1.86 mL, 0.33 mmol, 2.0 당량) (테트라하이드로푸란 중 0.18 M)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 퍼징하고 캡을 닫고 밤새 65℃로 가열했다.
반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100-15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 tert-부틸 3-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (61.1 mg, 66% 수율)을 수득하였다.
잔류물을 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (100 μL)을 첨가하였다. 반응이 HPLC/MS (컬럼: Phenomenex® Luna® 5μm, C8(2) 100 Å, 50 × 2.00 mm. 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B) 중 아세토니트릴 (A)의 구배를 2 mL/분의 유속 (0 내지 2.5분 선형 구배 0 내지 100% A, 2.5 내지 2.9분 선형 구배 100 내지 0% A, 2.9 내지 3.0분 0% A)으로 사용. 체류 시간 1.304분.)에 의해 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 휘발성 물질을 질소 기류하에서 제거하고 5-{7-[(아제티딘-3-일)메틸]-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 진공에서 건조시켰다.
5-{7-[(아제티딘-3-일)메틸]-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (31.9 mg, 0.07 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (34 μL, 0.20 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음 사이클로프로필설포닐 클로라이드 (8 μL, 0.08 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 5-[3-(벤질옥시)-7-{[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]메틸}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (19.7 mg, 50% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H).
5-[3-(벤질옥시)-7-{[1-(사이클로프로판설포닐)아제티딘-3-일]메틸}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (20 mg, 0.036 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (2 mL), 메탄올 (1 mL), 및 디클로로메탄 (0.2 mL)의 용매 혼합물을 20 mL Barnstead Hast C 반응기 중의 5% Pd/C, 습식 (20 mg, 0.094 mmol)에 첨가하고 혼합물을 50 psi 수소 및 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 불완전한 전환을 나타냈다 (컬럼: Supelco Ascentis® Express C18, 2.7 μm 융합 코어 실리카, 4.6 × 150 mm. 물 중 0.1% HClO4 (B) 중 아세토니트릴 (A)의 구배를 1.5 mL/분의 유속 (0 내지 8분 선형 구배 10 내지 90% A, 8 내지 13 분 90% A. 체류 시간 4.1분.)으로 사용하고, 수소화를 추가 14시간 동안 계속 수소화하였다. HPLC는 출발 물질이 모두 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 질소 기류 하에서 농축하였다. 잔류물을 디메틸설폭시드/메탄올에 용해시킨 후 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)상 에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물 (10.4 mg, 61% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 470.5 [M+H]+.
실시예 158: 5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-4-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 257)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 실시예 1G (91 mg, 0.196 mmol, 1.0 당량) 및 SPhos Pd G4 (7.7 mg, 9.78 μmol, 0.05 당량)를 합하였다. ((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)아연(II) 요오다이드 (2.445 mL, 0.391 mmol, 2.0 당량) (테트라하이드로푸란 중 0.16 M)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 퍼징하고 캡을 닫고 밤새 65℃로 가열했다.
반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 35% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 35 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 35% A, 9.1 내지 10.0분 35% A)으로 사용하여 tert-부틸 4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (95.7 mg, 84% 수율)을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 601.4 [M+H2O]+.
tert-부틸 4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (100 μL)을 첨가하였다. 반응이 HPLC/MS에 의해 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다 (컬럼: Phenomenex® Luna® 5 μm, C8(2) 100 Å, 50 × 2.00 mm. 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B) 중 아세토니트릴 (A)의 구배를 2 mL/분의 유속 (0 내지 2.5분 선형 구배 0 내지 100% A, 2.5 내지 2.9분 선형 구배 100 내지 0% A, 2.9 내지 3.0분 0% A). 체류 시간 1.376분.)으로 사용하였다. 휘발성 물질을 질소 기류 하에서 제거하고 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(피페리딘-4-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 진공에서 건조시켰다.
5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(피페리딘-4-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (31.9 mg, 0.07 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (34 μL, 0.20 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음 사이클로프로필설포닐 클로라이드 (8 μL, 0.08 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 5-[3-(벤질옥시)-7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-4-일]메틸}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (19.2 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
펜타메틸벤젠 (10.1 mg, 0.07 mmol, 2.0 당량)을 5-[3-(벤질옥시)-7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-4-일]메틸}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온이 포함된 반응 바이알에 깔끔하게 첨가하였다. 디클로로메탄 (1 mL)을 첨가하고 바이알의 캡을 닫고 -78℃로 냉각시켰다. BCl3 (디클로로메탄 중 1 M, 100 μL, 0.1 mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 100 μL의 1:1 메탄올/디클로로메탄 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 질소 기류 하에서 건조시키고 디메틸설폭시드/메탄올에 재구성하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물 (8.8 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 2H).
실시예 159: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 258)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (0.5 mL) 중 NiCl2 디메톡시에탄 부가물 (1.44 mg, 0.006 mmol, 0.12 당량) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (1.75 mg, 0.006 mmol, 0.12 당량)을 합하였다. 5-{7-브로모-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]나프탈렌-2-일}-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (실시예 127A, 30 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량), 칼륨 (1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)트리플루오로보레이트 (22.6 mg, 0.08 mmol, 2.0 당량), 및 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 2-(2-피리딜)피리딘; 헥사플루오로포스페이트 (5.0 mg, 0.005 mmol, 0.03 당량)를 첨가한 후 디옥산 (0.5 mL)을 첨가했다. 2,6-디메틸피리딘 (10 μL, 0.087 mmol, 1.6 당량)을 첨가하고, 450nm LED 광 반응기를 사용하여 반응 혼합물을 밤새 조사했다.
반응물을 여과하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 35% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 35-100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 35% A, 9.1 내지 10.0분 35% A)으로 사용하여 tert-부틸 2-{8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일}피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. tert-부틸 2-{8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일}피롤리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 (1 mL) 중 14 M HCl로 처리하고 HPLC/MS에 의해 완료될 때까지 교반하였다 (컬럼: Phenomenex® Luna® 5μm, C8(2) 100 Å, 50 × 2.00 mm. 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B) 중 아세토니트릴 (A)의 구배를 2 mL/분의 유속 (0 내지 2.5분 선형 구배 0 내지 100% A, 2.5 내지 2.9분 선형 구배 100 내지 0% A, 2.9 내지 3.0분 0% A)으로 사용. 체류 시간 0.93분). 반응물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (4 mg, 20% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 1.95 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 364.0 (M-H)+.
실시예 160: 5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-3-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 259)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중 실시예 1G (98 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량) 및 SPhos Pd G4 (7.2 mg, 10.5 μmol, 0.05 당량)를 합하였다. ((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)메틸)아연(II) 요오다이드 (2.81 mL, 0.42 mmol, 2.0 당량) (테트라하이드로푸란 중 0.15 M)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 퍼징하고 캡을 닫고 밤새 65℃로 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 35% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 35 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 35% A, 9.1 내지 10.0분 35% A)으로 사용하여 tert-부틸 3-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (62.1 mg, 51% 수율)를 수득하였다.
tert-부틸 3-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (100 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 HPLC/MS에 의해 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다 (컬럼: Phenomenex® Luna® 5μm, C8(2) 100 Å, 50 × 2.00 mm. 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B) 중 아세토니트릴 (A)의 구배를 2 mL/분의 유속 (0 내지 2.5분 선형 구배 0 내지 100% A, 2.5 내지 2.9분 선형 구배 100 내지 0% A, 2.9 내지 3.0분 0% A)으로 사용. 체류 시간 1.391분.). 휘발성 물질을 질소 기류 하에서 제거하고 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(피페리딘-3-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 진공에서 건조시켰다.
5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(피페리딘-3-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (31.9 mg, 0.07 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (34 μL, 0.20 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음 사이클로프로필설포닐 클로라이드 (8 μL, 0.08 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm) 상에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 5-[3-(벤질옥시)-7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-3-일]메틸}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (18.2 mg, 47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.12 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.55 (m, 5H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.26 - 1.05 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 2H).
펜타메틸벤젠 (10.1 mg, 0.07 mmol, 2.0 당량)을 5-[3-(벤질옥시)-7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피페리딘-3-일]메틸}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온이 포함된 반응 바이알에 깔끔하게 첨가하였다. 디클로로메탄 (1 mL)을 첨가하고 바이알을 캡을 닫고 -78℃로 냉각시켰다. BCl3 (디클로로메탄 중 1 M, 100 μL, 0.1 mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 100 μL의 1:1 메탄올/디클로로메탄 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 질소 기류 하에서 건조시키고 디메틸설폭시드/메탄올에서 재구성하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물 (8.8 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.49 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H).
실시예 161: 5-[7-(디플루오로메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 260)
아세토니트릴 (1.2 mL) 중의 실시예 1H (200 mg, 0.497 mmol)의 슬러리에 물 (1.2 mL) 중의 수산화 칼륨 (558 mg, 9.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 동결된 용액에 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (177 μl, 0.994 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 주위 온도로 가온한 후, 반응물을 15분 동안 교반하고, 에틸아세테이트 (10 mL)로 희석하고 1 M HCl (20 mL)로 켄칭시켰다. 생성 층이 분리되었다. 유기층을 염수 (2 × 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공 (14 mbar, 36℃)에서 농축하여 191 mg의 5-[3-(벤질옥시)-7-(디플루오로메톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (2.1 mL) 중에서 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (188 mg, 1.27 mmol)와 함께 현탁시키고 -78℃로 냉각하였다. 삼염화붕소 (844 μL, 0.844 mmol, 디클로로메탄 중 1.0 M)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 15분 후, 반응물을 무수 메탄올 (205 μL, 5.07 mmol)로 켄칭하고 혼합물을 질소하에 주위 온도로 가온시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 디메틸설폭시드:메탄올 (1:1, 3 mL)에 용해시키고 역상 HPLC [Phenomenex® Luna® 10 μM C18(2) 100 Å, AX (00G- 4253-U0-AX) 컬럼, 250 × 30 mm, 50 mL/분, 1회 주입, 15분에 걸쳐 5% → 95% 아세토니트릴/물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유), 205 nm에서 모니터링/수집]로 정제하여 표제 화합물 (51.8 mg, 0.143 mmol, 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (t, J H-F = 74.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 361 [M-H]-.
실시예 162: 5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]메틸}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 261)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 5-{7-브로모-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]나프탈렌-2-일}-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (실시예 127A, 100 mg, 0.181 mmol, 1.0 당량) 및 Pd SPhos G4 (7.20 mg, 9.07 μmol, 0.05 당량)을 합했다. ((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아연(II) 요오다이드 (3.30 mL, 0.363 mmol, 2.0 당량, 테트라하이드로푸란 중 0.11 M)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 퍼징하고 캡을 닫고 밤새 65℃로 가열했다. 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 25% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 25 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 25% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 tert-부틸 3-({8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (42.1 mg, 41% 수율)를 얻었다.
tert-부틸 3-({8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)에 현탁하고 10분 동안 교반하고 질소 기류 하에서 건조하여 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(피롤리딘-3-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 380.3 (M+H)+.
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(피롤리딘-3-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (32 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL)에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (44 μL, 0.25 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음 사이클로프로필설포닐 클로라이드 (10 μL, 0.10 mmol, 1.2 당량)를 첨가했다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (4.6 mg, 11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.49 - 3.19 (m, 4H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.16 (d, J = 17.7 Hz, 4H), 0.97 - 0.87 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 483.0 [M-H]+.
실시예 163: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(피롤리딘-3-일)메틸]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 262)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 5-{7-브로모-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]나프탈렌-2-일}-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (실시예 127A, 100 mg, 0.181 mmol, 1.0 당량) 및 Pd SPhos G4 (7.20 mg, 9.07 μmol, 0.05 당량)를 합했다. ((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아연(II) 요오다이드 (3.30 mL, 0.363 mmol, 2.0 당량, 테트라하이드로푸란 중 0.11 M)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 퍼징하고 캡을 닫고 밤새 65℃로 가열했다. 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 25% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 25 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 25% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 tert-부틸 3-[(8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-{5-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일}나프탈렌-2-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
tert-부틸 3-[(8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-{5-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일}나프탈렌-2-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 시료는 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)에 현탁시키고, 10분 동안 교반하고 질소 기류 하에서 건조시켰다. 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (2.1 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 380.3 (M+H)+
실시예 164: 5-[7-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 263)
마이크로파 튜브에 실시예 128A의 생성물 (80 mg, 0.213 mmol), 2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (54.3 mg, 0.277 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (2.085 mg, 3.20 μmol), 및 탄산칼륨 (88 mg, 0.640 mmol)을 충전하였다. 이어서, 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 플러싱하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (5 mL)과 에틸아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (40 mg, 0.110 mmol, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.76 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.65 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.01 (td, J = 4.7, 2.0 Hz, 2H), 4.77 (td, J = 4.7, 1.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 363 [M-H]-.
실시예 165: 5-[7-(3,6-디하이드로-2 H -피란-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 264)
마이크로파 튜브에 실시예 128A의 생성물 (80 mg, 0.213 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (58.2 mg, 0.277 mmol), 탄산칼륨 (88 mg, 0.640 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (2.085 mg, 3.20 μmol)를 충전하였다. 이어서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 플러싱하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (5 mL)과 에틸아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (37 mg, 0.098 mmol, 46% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.65 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.45 (dq, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.27 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.56 (ddd, J = 8.9, 5.7, 2.9 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 377 [M-H]-.
실시예 166: 5-[7-(2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 265)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 123A의 생성물 (75 mg, 0.135 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (60.3 mg, 0.406 mmol)을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 그 다음 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가하고, 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.406 mL, 0.406 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 마지막으로, 반응물을 -78℃에서 에탄올 (0.1 mL) 및 디클로로메탄 (0.9 mL)으로 켄칭한 다음 천천히 주위 온도로 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (8 mg, 0.022 mmol, 16% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (넓음, 3H), 7.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 364 [M+H]+.
실시예 167: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 266)
마이크로파 튜브를 실시예 128A의 생성물 (80 mg, 0.213 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (56.8 mg, 0.277 mmol), 탄산칼륨 (88 mg, 0.640 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (2.085 mg, 3.20 μmol)로 충전하였다. 이어서, 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 플러싱하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (5 mL)과 에틸아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (26 mg, 0.07 mmol, 33%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.53 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.33 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 372 [M-H]-.
실시예 168: 5-{7-[(아제티딘-3-일)메틸]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 267)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중 5-(7-브로모-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (50 mg, 0.133 mmol, 1.0 당량, 실시예 128A) 및 Pd SPhos G4 (5.29 mg, 6.66 μmol, 0.05 당량)를 합했다. ((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아연(II) 요오다이드 (1.481 mL, 0.267 mmol, 2.0 당량) (테트라하이드로푸란 중 0.18 M)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 퍼징하고 캡을 닫고 밤새 65℃로 가열하였다. 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 tert-부틸 3-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
잔류물을 1 mL 디클로로메탄에 용해시키고 100 μL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 질소 기류 하에서 제거하였다. 잔류물을 디메틸설폭시드/메탄올 중에서 재구성하고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (7 mg, 14% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.73 7.62 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.02 3.94 (m, 2H), 3.80 3.64 (m, 2H), 3.21 3.14 (m, 1H), 3.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 366.3 (M+H)+.
실시예 169: N -(2-사이클로프로필에틸)-2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}아세트아미드 (화합물 268)
디메틸포름아미드 (0.6 mL) 중 실시예 181의 생성물 (0.033 g, 0.089 mmol) 및 2-사이클로프로필에탄아민 하이드로클로라이드 (0.013 g, 0.107 mmol) 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.048 g, 0.125 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.062 mL, 0.357 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 메탄올 (0.5 mL)로 켄칭한 다음 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 3 내지 30%의 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.028 g, 0.062 mmol, 69.1% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, -d 6) δ ppm 7.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 1.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.66 - 0.51 (m, 1H), 0.35 - 0.23 (m, 2H), -0.04 - -0.09 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 435 [M-H]-.
실시예 170: 4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}- N -메틸부탄아미드 (화합물 269)
디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (0.200 g, 0.497 mmol) 및 탄산세슘 (0.486 g, 1.491 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (0.176 mL, 0.994 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1 M 염산 (2 mL)으로 켄칭시키고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석시켰다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 포화 수성 염화암모늄 (4 × 1 mL)에 이어서 염수 및 1 M 염산의 4:1 혼합물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부타노에이트를 얻고, 이는 다음 반응에 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI-) m/z 543 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (5.4 mL) 중 조질의tert-부틸 4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부타노에이트 (0.271 g, 0.497 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.147 g, 0.994 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.98 mL, 1 M, 2.98 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (2 mL)에 이어 물 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 3 mL)으로 분쇄하였다. 고체를 에틸아세테이트 (3 × 3 mL)로 헹구고, 여액을 감압 농축하여 고체를 얻었다. 새로운 고체를 아세토니트릴 (2 × 2 mL)로 분쇄하고 여액을 감압 농축하여 4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부탄산을 고체로 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 397 [M-H]-.
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부탄산 (1 mL, 0.249 mmol)의 생성물의 용액에 테트라하이드로푸란 중 메틸아민의 용액 (0.746 mL, 2 M, 1.49 mmol)을 첨가한 후 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.132 g, 0.348 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 메탄올 (0.5 mL)로 켄칭하고, 생성된 용액을 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 아세토니트릴 5 내지 35% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0146 g, 0.034 mmol, 13.8% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.64 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 6.8 Hz, 2H).; MS (ESI-) m/z 410 [M-H]-.
실시예 171: N -에틸- N '-(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)우레아 (화합물 270)
디메틸설폭시드 (1 mL) 중 실시예 210 (30 mg, 0.084 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 중 이소시아네이토에탄 (10.80 mg, 0.152 mmol) 및 탄산나트륨 (26.8 mg, 0.253 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 유리 극세사 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 5 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 0.023 mmol, 27.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.74 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.02 (q, J = 8 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H), MS (ESI-) m/z 425 (M-H)-.
실시예 172: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥산-3-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 271)
실시예 172A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(옥산-3-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (120 mg, 0.298 mmol)의 용액에 3-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란 (117 mg, 0.656 mmol) 및 탄산세슘 (214 mg, 0.656 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (5 mL)과 에틸아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중 메탄올 10%)에 적용하여 표제 화합물 (89 mg, 0.178 mmol, 60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 11.1, 9.1 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.63 (dt, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H); MS (APCI-) m/z 499 [M-H]-.
실시예 172B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥산-3-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 172A의 생성물 (87 mg, 0.174 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (51.5 mg, 0.348 mmol)을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 그 다음 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 삼염화붕소 (0.695 mL, 0.695 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 -78℃에서 에틸아세테이트 (20 mL)에 이어 메탄올 (4 mL)로 켄칭한 다음 질소 하에서 20분 동안 주위 온도로 천천히 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (34 mg, 0.083 mmol, 47.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.40 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.26 (m, 2H), 2.05 (dqd, J = 9.9, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.63 (dt, J = 12.3, 3.9 Hz, 1H), 1.62 - 1.36 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 409 [M-H]-.
실시예 173: 5-{7-[(1-클로로-3-하이드록시프로판-2-일)옥시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 272)
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (0.100 g, 0.249 mmol) 및 탄산세슘 (0.324 g, 0.994 mmol)의 현탁액에 옥세탄-3-일-4-메틸벤젠설포네이트 (0.170 g, 0.746 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1 M 염산 (2 mL)으로 켄칭시키고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석시켰다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 수성 염화암모늄 (4 × 1 mL)에 이어 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(옥세탄-3-일)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI-) m/z 457 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (2.3 mL) 중 조질의 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(옥세탄-3-일)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.114 g, 0.249 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.074 g, 0.498 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (1.29 mL, 1 M, 1.29 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 0℃의 내부 온도로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (2 mL), 이어서 무수 에탄올 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하였다. 이어서 조 생성물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 5 내지 40%의 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0231 g, 0.055 mmol, 22% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 403 [M-H]-.
실시예 174: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥산-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 273)
실시예 174A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(옥산-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (120 mg, 0.298 mmol)의 용액에 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란 (117 mg, 0.656 mmol) 및 탄산세슘 (214 mg, 0.656 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (5 mL)과 에틸아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중 메탄올 10%)하여 표제 화합물 (60 mg, 0.120 mmol, 40% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (dd, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 11.3, 4.4, 1.9 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.72 (ddd, J = 12.7, 4.4, 2.1 Hz, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 499 [M-H]-.
실시예 174B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥산-4-일)메톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 174A (57 mg, 0.114 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (33.8 mg, 0.228 mmol)을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 그 다음 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 삼염화붕소 (0.456 mL, 0.456 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 -78℃에서 에틸아세테이트 (20 mL)에 이어 메탄올 (4 mL)로 켄칭한 다음 질소 하에서 20분 동안 주위 온도로 천천히 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 고체를 얻었다. 헵탄 (5 mL)을 첨가하고, 슬러리를 프릿 깔때기를 사용하여 여과하고, 수집된 고체를 헵탄 (5 mL)으로 추가로 세척하여 표제 화합물 (25 mg, 0.061 mmol, 54% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.15 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 4H), 3.42 - 3.26 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.76 -1.67 (m, 2H), 1.37 (qd, J = 12.1, 4.4 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 409 [M-H]-.
실시예 175: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(옥세탄-3-일)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 274)
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (0.100 g, 0.249 mmol) 및 탄산세슘 (0.324 g, 746 mmol)의 현탁액에 옥세탄-3-일-4-메틸벤젠설포네이트 (0.113 g, 0.497 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1 M 염산 (2 mL)으로 켄칭시키고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석시켰다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 수성 염화암모늄 (4 × 1 mL)에 이어 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(옥세탄-3-일)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI-) m/z 457 [M-H]-.
20 mL Barnstead STEM RS10 압력 반응기에 담긴 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 조질의 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(옥세탄-3-일)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.114 g, 0.249 mmol)의 용액에 습식 5% 탄소상 팔라듐 (0.2 g, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼징한 다음 수소 가스 (50 psi)로 채우고 25℃에서 1.4시간 동안 교반하였다. 반응기를 환기시키고 질소로 퍼징하고 조질의 반응 혼합물을 여과하고 고체를 메탄올 (3 × 5 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 고체를 얻은 다음 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시킨 후 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올의 5 내지 45% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0281 g, 0.073 mmol, 29.3% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.71 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 4.99 (br t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.59 (br dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 367 [M-H]-.
실시예 176: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 275)
실시예 176A: tert-부틸 4-(6-(벤질옥시)-7-(1,1-디옥시도-4-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-8-플루오로나프탈렌-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 실시예 1G의 생성물 (400 mg, 0.860 mmol)에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (399 mg, 1.290 mmol) 및 탄산나트륨 (1.290 mL, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (99 mg, 0.086 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 N2로 5분간 버블링하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 건식 로딩, 디클로로메탄 중 메탄올 5%)에 적용하여 표제 화합물 (304 mg, 0.536 mmol, 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (APCI-) m/z 566 [M-H]-.
실시예 176B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (2 mL) 중의 실시예 176A의 생성물 (200mg, 0.352 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 메틸렌 클로라이드 (5 mL)를 첨가하고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다 (2회). 잔류물은 정제하지 않고 다음 반응에 적용하였다. MS (APCI+) m/z 468 [M+H]+.
디클로로메탄 (2 mL) 중 조질의 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (49.6 mg, 0.214 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (27.6 mg, 0.214 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 메틸렌 클로라이드 (5 mL)를 첨가하고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다 (2회). 잔류물은 정제하지 않고 다음 반응에 적용하였다. MS (APCI-) m/z 548 [M-H]-.
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 조질의 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (81 mg, 0.546 mmol)을 5분 동안 질소로 플러싱하였다. 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중 트리클로로보란 (64.0 mg, 0.546 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 마지막으로 반응물을 -78℃에서 에틸아세테이트 (0.9 mL) 및 에탄올 (0.1 mL)로 켄칭시킨 다음 천천히 주위 온도로 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (4 mg, 8.71 μmol, 3단계에 걸쳐 4.78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.33 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.54 (s, 4H); MS (APCI-) m/z 458 [M-H]-.
실시예 177: 5-(1-플루오로-3,7-디하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 276)
-78℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (3 mL) 중 5-[3-(벤질옥시)-7-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (60 mg, 0.131 mmol) (실시예 151의 첫 번째 단계에서 얻은 중간체) 및 펜타메틸벤젠 (97 mg, 0.657 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 중 BCl3 (0.789 mL, 0.789 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응물을 0.5 N HCl (2 mL)로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물 (30 mg, 0.096 mmol, 73.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.48 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 311.3 (M-H)-.
실시예 178: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 277)
실시예 178A: 5-{3-(벤질옥시)-7-[2-(벤질옥시)에톡시]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 실시예 1H (121 mg, 0.3 mmol), ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (161 mg, 0.750 mmol) 및 탄산세슘 (293 mg, 0.900 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 용액을 여과하였다. 여액을 실리카겔 (10 g) 상에서 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올 (7:1)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 0.186 mmol, 62.1% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 535 (M-H)-.
실시예 178B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-하이드록시에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 실시예 178A (91 mg, 0.17 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (76 mg, 0.510 mmol)에 트리클로로보란 (1.36 mL, 1.36 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음 0℃에서 15분 동안 교반한 후 에탄올 (3 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 생성된 고체를 헵탄 (3 × 5 mL), 디클로로메탄 (4 × 5 mL), 디클로로메탄 중 메탄올 2% (2 × 5 mL)로 세척하고 농축하여 표제 화합물 (45 mg, 0.126 mmol, 74.3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.31 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 355 (M-H)-.
실시예 179: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-프로폭시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 278)
표제 화합물은 실시예 30에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 1-브로모프로판으로부터 전체 수율 35.8%로 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.18 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (APCI-) m/z 352.8 (M-H)-.
실시예 180: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(프로판-2-일)옥시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 279)
표제 화합물은 실시예 30에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 2-요오도프로판으로부터 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.27 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.75 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 352.9 (M-H)-.
실시예 181: {[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}아세트산 (화합물 280)
20 mL 압력 방출 바이알에서, 글리신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.144 g, 0.860 mmol), 실시예 1G의 생성물 (0.2 g, 0.430 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.207 g, 2.15 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 12 mg, 13 μmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 7 mg, 13 μmol)을 합쳤다. 고체를 교반하면서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 1,4-디옥산 (4 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (4 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (4 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 {[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트를 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 514 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (4.4 mL) 중 조질의 tert-부틸 {[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트 (0.222 g, 0.43 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.127 g, 0.860 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.58 mL, 1 M, 2.58 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (2 mL), 이어서 물 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 4 mL), 에틸아세테이트 (2 × 2 mL), 이어서 물 (2 × 2 mL)로 분쇄하여 표제 화합물 (0.0388 g, 0.105 mmol, 24.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.98 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.89 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 368 [M-H]-.
실시예 182: N -(2-사이클로프로필에틸)-2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세트아미드 (화합물 281)
디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (0.200 g, 0.477 mmol) 및 탄산세슘 (0.466 g, 1.431 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.155 mL, 1.05 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1 M 염산 (2 mL)으로 켄칭시키고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석시켰다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 수성 염화암모늄 (4 × 1 mL)에 이어서 염수 및 1 M 염산의 4:1 혼합물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 {[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세테이트를 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI-) m/z 515 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 조질의 tert-부틸 {[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세테이트 (0.246 g, 0.476 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.141 g, 0.952 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.86 mL, 1 M, 2.86 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (2 mL), 이어서 무수 에탄올 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 3 mL)으로 분쇄하여 에틸 {[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세테이트를 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI-) m/z 397 [M-H]-.
테트라하이드로푸란 (1.9 mL) 및 메탄올 (1.9 mL)의 혼합물 중 조질의 에틸 {[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세테이트 (0.190 g, 0.476 mmol)의 용액에 1 M 수성 수산화나트륨 (1.9 mL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 5분 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 디메틸포름아미드에 용해시키고 1,4-디옥산 중 염화수소 용액 (0.476 mL, 4 M, 1.0 mmol)으로 산성화시켰다. 용액을 감압 하에서 일부 농축하여 디메틸포름아미드 중 2-[7-(카르복시메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-4-옥소-1λ4,2,5-티아디아졸리딘-1,1-비스(올레이트)의 저장 용액을 얻고, 이는 이론적 100% 수율 기준 0.053 M로 추정되었다. MS (APCI-) m/z 369 [M-H]-.
디메틸포름아미드 중 2-[7-(카르복시메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-4-옥소-1λ4,2,5-티아디아졸리딘-1,1-비스(올레이트)의 용액 (3 mL, 0.053 M, 0.159 mmol)에 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H- 1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (0.085 g, 0.223 mmol) 및 디에틸아민 (0.020 mL, 0.191 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.111 mL, 0.636 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 1 M 염산 (3 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (3 mL)로 희석했다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하였다. 이어서 조 생성물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 아세토니트릴 5 내지 45% 구배]으로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0224 g, 0.049 mmol, 31% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.02 (s, 1H), 8.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.21 (dt, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 1.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.07 - 0.08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 436 [M-H]-.
실시예 183: N , N -디에틸-2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세트아미드 (화합물 282)
실시예 182로부터의 디메틸포름아미드 중 {[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세트산의 용액 (3 mL, 0.053 M, 0.159 mmol)에 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (0.085 g, 0.223 mmol) 및 디에틸아민 (0.020 mL, 0.191 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.111 mL, 0.636 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 1 M 염산 (3 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (3 mL)로 희석했다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 농축하였다. 이어서 조 생성물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 아세토니트릴 5 내지 45% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0123 g, 0.028 mmol, 17.5% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.38 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 425 [M-H]-.
실시예 184: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 283)
실시예 182로부터의 디메틸포름아미드 중 {[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}아세트산의 용액 (3 mL, 0.053 M, 0.159 mmol)에 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (0.085 g, 0.223 mmol) 및 피롤리딘 (0.020 mL, 0.242 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.111 mL, 0.636 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 1 M 염산 (3 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (3 mL)로 희석했다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 농축하였다. 이어서 조 생성물을 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 아세토니트릴 5 내지 45% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0105 g, 0.024 mmol, 15.0% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.46 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 1.91 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (p, J = 6.9 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 422 [M-H]-.
실시예 185: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]옥시}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 284)
테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (0.100 g, 0.249 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-올 (0.128 g, 0.715 mmol)의 용액에 0℃에서 트리-n-부틸포스핀 (0.194 mL, 0.787 mmol), 이어서 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.186 g, 0.739 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 60℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-올 (0.043 g, 0.238 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (0.088 mL, 0.358 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.90 g, 0.358 mmol)의 추가 분량을 첨가한 후 가열을 재개하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 후 아세토니트릴과 메탄올의 1: 1 혼합물 (5 mL)로 희석하고, 이어서 실리카 (2 g)를 첨가하고 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조질의 생성물을 Teledyne Isco 12 g 금 컬럼에 건식 로딩하고 디클로로메탄 중 메탄올 0 내지 12%의 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]옥시}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.0472 g, 0.084 mmol, 33.7% 수율)을 얻었다. MS (ESI-) m/z 562 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (2.3 mL) 중 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]옥시}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.0472 g, 0.084 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.025 g, 0.167 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (0.840 mL, 1 M, 0.840 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL), 이어서 무수 에탄올 (1 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 3 mL)으로 분쇄한 다음, 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 5 내지 20% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0111 g, 0.0226 mmol, 27.1% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.68 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.34 (dd, J = 7.4, 3.9 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J = 11.9, 8.1, 3.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 472 [M-H]-.
실시예 186: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(옥솔란-3-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 285)
실시예 166의 생성물 (44 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고, 순수 디이소프로필에틸아민 (63 uL, 0.36 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중 0.4 M, 363 μL, 0.15 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 15% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 15 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 15% A, 9.1 내지 10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물 (4.2 mg, 0.008 mmol, 7 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.58 - 6.50 (m, 1H), 4.67 (td, J = 4.6, 1.9 Hz, 2H), 4.38 (dt, J = 6.4, 2.9 Hz, 2H), 4.26 (qd, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.85 (dt, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 498 [M+H]+.
실시예 187: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(2-메톡시에탄설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 286)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 2-메톡시에탄-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 486 [M+H]+.
실시예 188: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 287)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 7.75 (2, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.51 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 3.1, 1.8 Hz, 2H), 4.41 - 4.38 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 541 [M+NH4]+.
실시예 189: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 288)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조되었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.63 (td, J = 5.1, 4.6, 1.8 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 3.9, 3.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+.
실시예 190: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{1-[(옥산-2-일)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 289)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조되었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.30 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 14.7, 8.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.7, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 526 [M+H]+.
실시예 191: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(4,4,4-트리플루오로부탄-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 290)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 4,4,4-트리플루오로부탄-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 538 [M+H]+.
실시예 192: 5-{7-[1-(부탄-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 291)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 부탄-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm9.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 1.69 (tt, J = 7.8, 6.4 Hz, 2H), 1.41 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 484 [M+H]+.
실시예 193: 5-(7-{1-[(1,4-디옥산-2-일)메탄설포닐]-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 292)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 (1,4-디옥산-2-일)메탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 2H), 4.33 (q, J = 5.9, 5.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.97 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 528 [M+H]+.
실시예 194: 5-{3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-설포닐}펜탄니트릴 (화합물 293)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 4-시아노부탄-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 527 [M+NH4]+.
실시예 195: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(펜탄-2-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 294)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 펜탄-2-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조하고, Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.55 - 6.51 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 498 [M+H]+.
실시예 196: 5-{7-[1-(에탄설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 295)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.71 - 7.70 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 2H), 4.34 (td, J = 4.5, 4.1, 2.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 456 [M+H]+.
실시예 197: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(프로판-2-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 296)
표제 화합물은 테트라하이드로푸란-3-설포닐 클로라이드를 프로판-2-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 186에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 5.3, 4.7, 1.9 Hz, 2H), 4.38 (td, J = 4.5, 4.0, 2.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.61 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+.
실시예 198: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 297)
디클로로메탄 (2 mL) 중의 실시예 176A의 생성물 (200mg, 0.352 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 메틸렌 클로라이드 (5 mL)를 첨가하고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다 (2회). 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응에 적용하였다. MS (APCI+) m/z 468 [M+H]+.
디클로로메탄 (2 mL) 중 조질의 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 용액에 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (45.1 mg, 0.321 mmol) 및 후니그 (Hunig) 염기 (0.187 mL, 1.069 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 메틸렌 클로라이드 (5 mL)를 첨가하고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다 (2회). 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응에 적용하였다. MS (APCI-) m/z 570 [M-H]-.
50 mL의 둥근 바닥 플라스크 중의 조질의 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (100 mg, 0.175 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (78 mg, 0.525 mmol)을 5분 동안 질소로 플러싱하였다. 그 뒤, 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (61.5 mg, 0.525 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 마지막으로 반응물을 -78℃에서 에틸아세테이트 (0.9 mL) 및 에탄올 (0.1 mL)로 켄칭한 다음 천천히 주위 온도로 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (7 mg, 0.015 mmol, 3단계에 걸쳐 8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.41 - 6.34 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.72 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 4H); MS (APCI-) m/z 480 [M-H]-.
실시예 199: N -(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)옥세탄-3-설폰아미드 (화합물 298)
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 실시예 210 (40 mg, 0.113 mmol) 및 트리에틸아민 (46 mg, 0.45 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 mL) 중 옥세탄-3-설포닐 클로라이드 (19.4 mg, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)로 희석하였다. 혼합물을 유리 극세사 프릿을 통해 여과하고, 여액을 분취용 HPLC [YMC TriArtTM C18 Hybrid 5 μm 컬럼, 50 × 100 mm, 유속 140 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 5 내지 100% 구배]로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 0.032 mmol, 28% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.68 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.41 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 474 (M-H)-.
실시예 200: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피페리딘-4-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 299)
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 5% Pd/C (50 mg, 0.470 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 176A의 생성물 (40 mg, 0.080 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에 적용하였다. MS (APCI-) m/z 478 [M-H]-.
디클로로메탄 (2 mL) 중 조질의 tert-부틸 4-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 메틸렌 클로라이드 (5 mL)를 첨가하고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다 (2회). 그 다음 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (24 mg, 0.063 mmol, 2단계에 걸쳐 30% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.01 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 2H), 1.89 -1.76 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 378 [M-H]-.
실시예 201: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(2-메틸프로판-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 300)
5-[7-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (44 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량, 실시예 166)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고, 순수 디이소프로필에틸아민 (63 μL, 0.36 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 이소부틸설포닐 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중 0.4 M, 363μL, 0.15 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 반응물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하였다. 정제 후 다수의 불순물이 존재했으며, 잔류물을 디메틸설폭시드/메탄올에 재용해시키고 Waters XBridgeTM C8 5 μm 컬럼 (75 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC하였다. 메탄올 (A) 및 물 중 25 mM 중탄산암모늄 완충액 (pH 10) (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (4.0 mg, 7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.50 - 6.43 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 484.3 (M+H)+.
실시예 202: 5-(7-에톡시-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 301)
표제 화합물을 실시예 12에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 브로모에탄으로부터 79% 수율 (2단계에 대해 합친 수율)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 203: 5-[7-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 302)
표제 화합물을 실시예 12에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1H 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄으로부터 84% 수율 (2단계에 대해 합친 수율)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.49 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.44 (tt, J = 54.5, 3.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (td, J = 14.7, 3.5 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 375.2 (M-H)-.
실시예 204: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1 H -피라졸-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 303)
실시예 204A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(1H-피라졸-4-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
1,4-디옥산 (5 mL) 중 실시예 1G의 생성물 (120 mg, 0.258 mmol)에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (114 mg, 0.387 mmol), 및 탄산나트륨 (0.387 mL, 0.774 mmol)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29.8 mg, 0.026 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물에 N2를 5분간 버블링하였다. 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 규조토로 건식 로딩, 디클로로메탄 중 메탄올 5%)하여 표제 화합물 (63 mg, 0.139 mmol, 54% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 451 [M-H]-.
실시예 204B: 5-{7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1H-피라졸-4-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디옥산 (5 mL) 중의 실시예 204A의 생성물 (48 mg, 0.106 mmol)의 용액에 주위 온도에서 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (0.022 mL, 0.212 mmol)에 이어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.148 mL, 0.849 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 반응물을 에틸아세테이트 (2 × 3 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 혼합하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에 적용하였다. MS (APCI-) m/z 555 [M-H]-
50 mL 둥근 바닥 플라스크 중의 조질의 5-{3-(벤질옥시)-7-[1-(사이클로프로판설포닐)-1H-피라졸-4-일]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (38 mg, 0.084 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (37.4 mg, 0.252 mmol)을 5분 동안 질소로 플러싱하였다. 그런 다음 메틸렌 클로라이드 (5 mL)를 첨가하고 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.252 mL, 0.252 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 결과적으로 반응물을 -78℃에서 에틸아세테이트 (0.9 mL) 및 에탄올 (0.1 mL)로 켄칭시킨 다음 천천히 주위 온도로 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (18 mg, 0.039 mmol, 2단계에 걸쳐 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 1.37 -1.17 (m, 5H); MS (APCI-) m/z 465 [M-H]-.
실시예 205: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(3 R )-1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 304)
4 mL 바이알에서 (3R)-1-메탄설포닐피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (0.086 g, 0.430 mmol), 실시예 1G의 생성물 (0.1 g, 0.215 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.124 g, 1.29 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 5.8 mg, 6.5 μmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 3.5 mg, 6.5 μmol)을 합했다. 고체를 교반하면서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 1,4-디옥산 (2 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (2 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[(3R)-1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 547 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (2.4 mL) 중 조질의 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[(3R)-1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.118 g, 0.215 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.064 g, 0.430 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.15 mL, 1 M, 2.15 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL), 이어서 무수 에탄올 (1 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 3 mL)으로 분쇄하여 끈적 끈적한 고체를 얻었으며, 이를 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 4 내지 20% 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0208 g, 0.044 mmol, 20.4% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.48 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.26 (dq, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 457 [M-H]-.
실시예 206: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]아미노}나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 305)
4 mL 바이알에서 1-(메탄설포닐)피페리딘-4-아민 (0.077 g, 0.430 mmol), 실시예 1G의 생성물 (0.1 g, 0.215 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.062 g, 0.645 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 5.8 mg, 6.5 μmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 3.5 mg, 6.5 μmol)을 합했다. 고체를 교반하면서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 1,4-디옥산 (2 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 추가 분량의 1-(메탄설포닐)피페리딘-4-아민 (0.077 g, 0.430 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.062 g, 0.645 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 5.8 mg, 6.5 μmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 3.5 mg, 6.5 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고 상온에서 10분 동안 교반 온도를 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (2 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 ( mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]아미노}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.121 g, 0.215 mmol)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 561 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (2.4 mL) 중 조질의 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]아미노}나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.121 g, 0.215 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.064 g, 0.430 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.15 mL, 1 M, 2.15 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL), 이어서 무수 에탄올 (1 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 3 mL)으로 분쇄하여 끈적 끈적한 고체를 얻었으며, 이를 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 5 내지 20%의 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0161 g, 0.033 mmol, 15.3% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 4H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.51 -1.38 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 471 [M-H]-.
실시예 207: 5-(7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 306)
4 mL 바이알에서 1-(사일로프로필설포닐)피롤리딘-3-아민 (0.082 g, 0.430 mmol), 실시예 1G의 생성물 (0.1 g, 0.215 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.062 g, 0.645 mmol), 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (BrettPhos Pd G3 전촉매, 5.8 mg, 6.5 μmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos, 3.5 mg, 6.5 μmol)를 합하였다. 고체를 교반하면서 5분 동안 진공하에 놓은 다음, 바이알에 질소를 채우고 1,4-디옥산 (2 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 5번의 진공/질소 재충전으로 탈기하고 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 1 M 염산 (2 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (2 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수와 1 M 염산의 4:1 혼합물 (1 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 5-[3-(벤질옥시)-7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI-) m/z 573 [M-H]-.
-78℃에서 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 조질의 5-[3-(벤질옥시)-7-{[1-(사이클로프로판설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (0.124 g, 0.215 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.064 g, 0.430 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중 삼염화붕소 용액 (2.15 mL, 1 M, 2.15 mmol)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 내부 온도 0℃로 가온되도록 한 후, -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (1 mL), 이어서 무수 에탄올 (1 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 주위 온도로 가온하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 조질의 고체를 헵탄 (3 × 3 mL)으로 분쇄하여 끈적 끈적한 고체를 얻었으며, 이를 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물에 용해시키고 유리 극세사 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 컬럼, 30 × 100 mm, 유속 40 mL/분, 완충액 (0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정) 중 메탄올 5 내지 25%의 구배]로 곧바로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.0142 g, 0.028 mmol, 13.2% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.48 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.28 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.03 - 0.79 (m, 4H).; MS (ESI-) m/z 483 [M-H]-.
실시예 208: 5-(1-플루오로-7-{[3-플루오로-1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]메톡시}-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 307)
실시예 208A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[3-플루오로-1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]메톡시}나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 실시예 1H의 생성물 (150 mg, 0.373 mmol) 및 (3-플루오로-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)메탄올 (22 mg, 0.037 mmol)의 용액에 0℃에서 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (329 mg, 1.305 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 N2로 플러싱한 후 트리-n-부틸포스핀 (0.322 mL, 1.305 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (34 mg, 0.058 mmol, 16% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 580 [M-H]-.
실시예 208B: 5-(1-플루오로-7-{[3-플루오로-1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일]메톡시}-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 208A의 생성물 (32 mg, 0.055 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (24.47 mg, 0.165 mmol)을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 그 다음 메틸렌 클로라이드 (5 mL)를 첨가하고, 불균질한 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 평형화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 중의 트리클로로보란 (0.165 mL, 0.165 mmol)의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 결과적으로 반응물을 -78℃에서 에틸아세테이트 (0.9 mL) 및 에탄올 (0.1 mL)로 켄칭시킨 다음 천천히 주위 온도로 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)를 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (12 mg, 0.026 mmol, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.70 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 3.46 (td, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.36 - 2.15 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 490 [M-H]-.
실시예 209: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(프로판-2-설포닐)피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 308)
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 실시예 143A (50 mg, 0.110 mmol)의 용액에 주위 온도에서 프로판-2-설포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.221 mmol)를 첨가하고 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.193 mL, 1.103 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 3 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응에 적용하였다. MS (APCI-) m/z 558 [M-H]-.
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 5% Pd/C (25 mg, 0.235 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 조질의 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[1-(프로판-2-설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (5 mg, 0.01 mmol, 9.6%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, -d 6) δ ppm 9.78 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (dd, J = 9.2, 7.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 5H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.11 (dq, J = 12.1, 9.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 470 [M-H]-.
실시예 210: 5-[7-(2-아미노에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 309)
실시예 210A: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (12 mL) 중의 tert-부틸 (2-하이드록시에틸)카르바메이트 (572 mg, 3.55 mmol), 및 트리에틸아민 (1078 mg, 10.65 mmol)의 혼합물에 0℃에 디클로로메탄 (3 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드 (427 mg, 3.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반한 다음 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 0℃에서 농축하여 표제 화합물 (756 mg, 3.16 mmol, 89% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.92 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 210B: tert-부틸 (2-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 실시예 1H, 실시예 210A (605 mg, 2.53 mmol) 및 탄산세슘 (1124 mg, 3.45 mmol)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 (40 g) 상에서 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 0.697 mmol, 60.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (br s, 1H), 7.77 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 4H), 7.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 1.39 (s 9H); MS (ESI-) m/z 544 (M-H)-.
실시예 210C: 5-[7-(2-아미노에톡시)-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (2 mL) 중의 실시예 210B (370 mg, 0.678 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.933 g, 16.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (611 mg, 0.678 mmol, 100% 수율)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+.
실시예 210D: 5-[7-(2-아미노에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중의 실시예 210C (610 mg, 0.677 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (301 mg, 2.030 mmol)에 트리클로로보란 (8.12 mL, 8.12 mmol, 디클로로메탄 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올 (10 mL)로 켄칭하고 주위 온도에서 40분 동안 교반한 다음 농축하였다. 생성된 고체를 헵탄 (5 × 10 mL), 헵탄/디클로로메탄 (1:1, 5 × 8 mL)으로 세척하고 농축하여 표제 화합물 (220 mg, 0.619 mmol, 92% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.37 (br s, 1H), 8.18 (br s, 3H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 354 (M-H)-.
실시예 211: 5-{7-[1-(1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 310)
실시예 166의 생성물 (44 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고 순수 디이소프로필에틸아민 (63 μL, 0.36 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중 0.4 M, 363 μL, 0.15 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (6 mg, 0.0115 mmol, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.44 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 522 [M+H]+.
실시예 212: N -(2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)에탄설폰아미드 (화합물 311)
표제 화합물은 옥세탄-3-설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 199에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.55 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.13 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.07 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 8 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 446 (M-H)-.
실시예 213: 5-{1-플루오로-7-[1-(푸란-3-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 312)
표제 화합물은 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드를 푸란-3-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 211에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.45 - 8.44 (m, 1H), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.15 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 494 [M+H]+.
실시예 214: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(3-메틸부탄-1-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 313)
표제 화합물은 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드를 3-메틸부탄-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 211에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 498 [M+H]+.
실시예 215: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[1-(티오펜-3-설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 314)
표제 화합물은 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드를 티오펜-3-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 211에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.40 (dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.41 - 6.39 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.20 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 510 [M+H]+.
실시예 216: 5-{7-[1-(벤젠설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 315)
표제 화합물은 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 211에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.73 - 7.56 (m, 6H), 7.05 (s, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 504 [M+H]+.
실시예 217: 5-{7-[1-(사이클로부탄설포닐)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 316)
4 mL 바이알에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 5-[7-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (38 mg, 0.105 mmol, 실시예 166)을 합했다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.055 mL, 0.314 mmol)을 깔끔하게 첨가한 다음, 사이클로부탄설포닐 클로라이드 (0.288 mL, 0.115 mmol, 테트라하이드로푸란 중 0.4 M)를 첨가했다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (50 mm × 30 mm)에서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 암모늄 아세테이트 (B)의 구배를 40 mL/분의 유속 (0 내지 0.5분 5% A, 0.5 내지 8.0분 선형 구배 5 내지 100% A, 8.0 내지 9.0분 100% A, 9.0 내지 9.1분 선형 구배 100 내지 5% A, 9.1 내지 10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물 (32.5 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.50 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 481.9 (M+H)+.
실시예 218: 메틸 (2 S )-2-아미노-4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부타노에이트 (화합물 317)
실시예 218A: 메틸 (2S)-4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노에이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 1H (120 mg, 0.298 mmol)의 용액에 탄산세슘 (214 mg, 0.656 mmol) 및 메틸 (2S)-4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노에이트 (177 mg, 0.596 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (120 mg, 0.194 mmol, 65% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-) m/z 616 [M-H]-.
실시예 218B: 메틸 (2S)-2-아미노-4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부타노에이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소를 채운 다음 5% Pd/C (18 mg, 0.166 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (8 mL)을 첨가하였다. 이어서 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 실시예 218A (100 mg, 0.166 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선이 장착된 어댑터를 삽입하고 플라스크를 비우고 수소로 다시 채웠다 (3회). 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 질소 가스하에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 조질의 물질을 정제하지 않고 다음 단계에 적용하였다. MS (APCI-) m/z 526 [M-H]-.
디클로로메탄 (2 mL) 중 조질의 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}부타노에이트 (50 mg, 0.95 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5 μm 100Å AXIATM 컬럼 (250 mm × 25 mm). 30 내지 100% 구배의 아세토니트릴 (A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 15분에 걸쳐 25 mL/분의 유속으로]에 적용하여 표제 화합물 (31 mg, 0.057 mmol, 60% 수율)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.69 (dd, J = 9.2, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 428 [M+H]+.
실시예 219: 5-{7-[(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 318)
표제 화합물은 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 34에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.08 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.22 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 419 (M-H)-.
실시예 220: 5-[7-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 319)
실시예 220A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
마이크로파 바이알에 실시예 1G의 생성물 (0.200 g, 0.430 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (0.053 g, 0.064 mmol), tert-부틸 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.277 g, 0.860 mmol), 및 탄산칼륨 (0.178 g, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 배기시키고 질소로 다시 채웠다. 배기/재충전주기는 추가로 세 번 반복되었다. 다음으로, 디메틸아세트아미드 (1.9 mL) 및 물 (0.24 mL)의 혼합물 -위에서 설명한 것과 동일한 배기/재충전 공정을 사용하여 탈기됨-을 첨가하였다. 이어서 바이알을 14시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸아세테이트 (15 mL)와 0.1 M 염산 (25 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성상을 에틸아세테이트 (2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 규조토에 로딩하고 실리카겔 크로마토그래피 (24 g 컬럼, 디클로로메탄 중 메탄올 0 내지 30%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.077 g, 0.16 mmol, 37% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.27 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 481.3 [M+H]+.
실시예 220B: 5-[7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염
실시예 220A의 생성물 (0.067 g, 0.14 mmol)을 테트라하이드로푸란 (4 mL)에 현탁시키고 탄소 상 수산화팔라듐 10% (0.067g, 0.24 mmol)을 함유하는 20 mL Barnstead Hast C 반응기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (65 psi) 하에서 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 촉매를 여과하여 제거하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 규조토에 로딩하고 역상 크로마토그래피 (30 g Biotage® Sfar C18 Duo 100 Å 30 μm 컬럼, 물 [0.025 M 수성 중탄산암모늄으로 완충, 드라이아이스를 사용하여 pH 7로 조정] 중 메탄올 10 내지 100%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.022 g, 0.054 mmol, 39% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.33 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (br s, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.23 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 391.4 [M+H]+.
실시예 221: 5-[7-(2-사이클로헥실에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 320)
실시예 221A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(2-사이클로헥실에톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 실시예 1H의 생성물 (0.150 g, 0.373 mmol), (2-브로모에틸)사이클로헥산 (0.142 g, 0.746 mmol), 탄산세슘 (0.364 g, 1.12 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 13시간 후, 반응 혼합물을 1 M 염산 (25 mL)과 에틸아세테이트 (15 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성상을 에틸아세테이트 (2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 수성 염화암모늄 (3 × 15 mL)으로 세척하였다. 염화암모늄 세척액을 합하고 에틸아세테이트 (15 mL)로 역추출하였다. 유기층을 합하고, 염산/1 M 염산 (4:1 v/v) (15 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻고, 이는 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI+) m/z 513.4 [M+H]+.
실시예 221B: 5-[7-(2-사이클로헥실에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염
디클로로메탄 (3.7 mL) 중의 실시예 221A의 생성물 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (0.111 g, 0.746 mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란 (디클로로메탄 중 1.0 M) (2.24 mL, 2.24 mmol)을 바이알 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 드라이아이스/아세톤 조를 얼음/물 조로 교체하였다. 10분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고 에틸아세테이트 (2 mL)에 이어서 에탄올 (2 mL)로 켄칭시켰다. 그 후 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축한 다음 잔류물을 에탄올 (2 × 5 mL)로 처리하고 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 규조토에 로딩하고 감압 하에 농축하고 역상 크로마토그래피 (30g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물 [0.025 M 수성 중탄산암모늄으로 완충, 드라이아이스를 사용하여 pH 7로 조정] 중 메탄올의 10 내지 100%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염 (0.055 g, 0.13 mmol, 2 단계에 걸쳐 34% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.42 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (br s, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 5H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.29 - 1.11 (m, 3H), 0.97 (qd, J = 12.1, 3.2 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 421.3 [M-H]-.
실시예 222: 2-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-1 H -이미다졸-4-카르보니트릴 (화합물 321)
실시예 222A: 2-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
마이크로파 바이알에 실시예 126A의 생성물 (0.150 g, 0.293 mmol), 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴 (0.177 g, 0.586 mmol), 탄산칼륨 (0.121 g, 0.878 mmol), 및 [(1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,6-트리옥사-6-포스파아다만탄)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 (0.019 g, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 배기시키고 질소로 다시 채웠다. 배기/재충전 주기는 추가로 세 번 반복되었다. 다음으로, 1,4-디옥산 (1.2 mL)과 물 (0.29 mL)의 혼합물 -위에서 설명한 것과 동일한 배기/재충전 공정을 사용하여 탈기됨-을 첨가하였다. 그런 다음 바이알을 2시간 동안 125℃로 가열하였다. 바이알을 주위 온도로 냉각시켰다. 다음으로 아세토니트릴 (4 mL)을 첨가하고 1 M 염산 (12 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 아세토니트릴 (4 mL) 및 에틸아세테이트 (4 mL)로 세척한 후 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.155 g, 0.255 mmol, 87% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 1.01 - 0.82 (m, 2H), -0.04 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 608.4 [M+H]+.
실시예 222B: 2-(7-(1,1-디옥시도-4-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-8-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴, 암모늄 염
디클로로메탄 (2.4 mL) 중 실시예 222A의 생성물 (0.144 g, 0.237 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (0.105 g, 0.711 mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소 분위기에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란 (디클로로메탄 중 1.0 M)(2.13 mL, 2.13 mmol)을 플라스크 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 드라이아이스/아세톤 조를 얼음/물 조로 교체하였다. 10분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고 에틸아세테이트 (3 mL)에 이어 에탄올 (3 mL)로 켄칭시켰다. 그 후 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 잔류물을 에탄올 (2 × 5 mL)로 처리하고 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 규조토에 로딩하고 감압 하에 농축하고 역상 크로마토그래피 (100 g Isco RediSep Rf Gold C18 컬럼, 물 [0.025 M 수성 중탄산암모늄으로 완충함, 이산화탄소를 사용하여 pH 7로 조정] 중 메탄올 5 내지 75%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.053 g, 0.13 mmol, 55% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.60 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (br t, J = 50.3 Hz, 4H), 7.12 (s, 1H), 4.12 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 388.3 [M+H]+.
생물학적 분석
약어
BSA: 소 혈청 알부민; DMEM: Dulbecco의 변형된 Eagle 배지; DMSO: 디메틸설폭시드; DTT: 디티오트레이톨; D5W: 물 중 5% 텍스트로즈; EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산; EGTA: 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산; FBS: 소 태아 혈청; HEPES: 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산; IFNγ: 인터페론 감마; PBS: 인산염 완충 식염수; PEG-400: 폴리에틸렌 글리콜 400; RPMI 1640 Roswell Park Memorial Institute 1640 배지; S-MEM: Eagle 최소 필수 배양액 (Minimum Essential Medium Eagle), 스피너 수정; TNFα: 종양 괴사 인자 알파; 및 Tween® 20: 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트.
실시예 223: PTPN2 억제제의 효능을 결정하기 위해 사용되는 이동성 변화 분석
화합물 활성은 시험관내 효소 반응에서 사내 His 태깅된 PTPN2 (TC45) 단백질 (서열 번호 1)을 사용하여 결정되었다. 활성을 결정하는 데 사용된 효소 분석은 Caliper Life Sciences의 LabChip EZ Reader를 사용한 이동성 변화 분석이었다. 효소 반응은 분석 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM EDTA, 0.01% Tween® 20 및 2 mM DTT)에서 수행되었다. 다양한 농도 (12 포인트, 1:3 희석)에서 Labcyte Echo를 사용하여 백색 384 웰 ProxiPlateTM (PerkinElmer Catalog# 6008289) 플레이트에 화합물을 분배하였다. 효소 (0.5 nM)를 화합물과 함께 실온에서 10분 동안 배양하였다. 이어서 기질 (포스포릴화된 인슐린 수용체 프로브 서열: ((OG488)-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH2) (서열 번호 2)를 2 μM로 플레이트에 넣고 실온에서 10분간 더 배양하였다. 마지막으로 켄칭 용액 (물과 4-브로모-3-(2-옥소-2-프로폭시에톡시)-5-(3-{[1-(페닐메탄설포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)티오펜-2-카르복실산)을 플레이트에 첨가한 다음 EZ Reader에서 실행 (여기 488 nm, 방출 530 nm)하여 전환율 % (PTPN2에 의해 탈-포스포릴화된 포스포릴화된 기질의 양)을 측정하였다. 각 플레이트는 100% 대조군 (억제제: 4-브로모-3-(2-옥소-2-프로폭시에톡시)-5-(3-{[1-(페닐메탄설포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)티오펜-2-카르복실산) 및 0% 대조군 (DMSO)을 가졌으며, 이들은 억제율 %를 계산하는 데 사용되었다. 그런 다음 억제율 %를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
실시예 224: PTP1B 억제제의 효능을 결정하기 위해 사용되는 이동성 변화 분석 (MSA)
화합물 활성은 시험관내 효소 반응에서 사내 His 태깅된 전장 PTP1B 단백질 (서열 번호 3)을 사용하여 결정되었다. 활성을 결정하는 데 사용되는 효소 분석은 Caliper Life Sciences의 LabChip EZ Reader를 사용하는 이동성 변화 분석이다. 효소 반응은 분석 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM EDTA, 0.01% Tween® 20 및 2 mM DTT)에서 수행되었다. 다양한 농도 (12 포인트, 1:3 희석)에서 Labcyte Echo® 액체 핸들러를 사용하여 백색 384 웰 ProxiPlateTM (PerkinElmer Cat# 6008289) 플레이트에 화합물을 분배하였다. 효소 (0.5 nM)를 화합물과 함께 실온에서 10분 동안 배양하였다. 이어서 기질 (포스포릴화된 인슐린 수용체 프로브 서열: ((OG488)-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH2) (서열 번호 2)를 2 μM로 플레이트에 넣고 실온에서 10분간 더 배양하였다. 마지막으로 켄칭 용액 (물과 4-브로모-3-(2-옥소-2-프로폭시에톡시)-5-(3-{[1-(페닐메탄설포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)티오펜-2-카르복실산)을 플레이트에 첨가한 다음 EZ Reader에서 실행 (여기 488 nm, 방출 530 nm)하여 전환율 % (PTP1B에 의해 탈-포스포릴화된 포스포릴화된 기질의 양)을 측정하였다. 각 플레이트는 100% 대조군 (억제제: 4-브로모-3-(2-옥소-2-프로폭시에톡시)-5-(3-{[1-(페닐메탄설포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)티오펜-2-카르복실산) 및 0% 대조군 (DMSO)을 가졌으며, 이들은 억제율 %를 계산하는 데 사용되었다. 그런 다음 억제율 %를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
하기 표 2는 본 개시 내용의 예시적인 화합물에 대한 PTPN2 MSA 분석 및 PTP1B MSA 분석을 사용하여 수득된 IC50 데이터를 요약한다. 이 표에서 "A"는 1 nM 미만의 IC50을 나타내고; "B"는 1 nM 내지 10 nM의 IC50을 나타내고; "C"는 10 nM 초과 내지 100 nM의 IC50을 나타내고; 및 "D"는 100 nM 초과의 IC50을 나타낸다.
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실시예 225: B16F10 IFNγ-유도 세포 성장 억제 분석
B16F10 마우스 흑색종 세포 (ATCC Cat# CRL-6475, Manassas, VA)를 384-웰 투명 바닥 플레이트 (Corning Cat# 3765, Corning, NY)에 웰당 500개 세포의 밀도로 총 25 μL 부피의 DMEM + 10% FBS (Sigma Cat# D6429 및 Sigma Cat# F4135, St. Louis, MO)로 시딩하였다. 세포를 37℃ + 5% CO2에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날, 12.5 μL의 마우스 IFNγ (RD systems Cat# 485-MI/CF, Minneapolis, MN)를 2 ng/mL의 농도로 플레이트의 절반 (13 내지 24열)에 첨가하여 최종 분석 농도가 0.5 ng/mL의 IFNγ가 되도록 하였다. 배지만 (12.5 μL의 DMEM + 10% FBS) 플레이트의 나머지 부분 (1 내지 12열)에 첨가하였다. 다음으로, 100 mM의 DMSO (Sigma Cat# D2650)에 재현탁시킨 화합물을 100 mM 내지 0.001 mM 범위의 DMSO에서 반-로그 (semi-log) 희석으로 희석하고 DMSO만의 대조군을 포함하였다. 화합물/DMSO 희석액을 DMEM + 10% FBS에서 1:250으로 추가로 희석하고, 이들 희석액 12.5μL를 두 처리 군 (IFNγ 포함 및 부재)의 세포에 3중으로 첨가하였다. 최종 화합물 농도 범위는 100 μM 내지 0.001 μM이며 최종 DMSO 농도는 0.1%이다. 화합물은 가장자리 효과를 최소화하기 위해 플레이트의 외부 2-웰 둘레를 피하면서 내부 240개 웰에만 투여하였다. 마지막으로, 플레이트를 37℃ + 5% CO2 인큐베이터에서 유지되는 IncuCyte® S3 라이브 세포 분석 시스템 (Essen Bioscience-Sartorius, Ann Arbor, MI)에 로딩하고 2시간 동안 평형을 유지하고 5일 동안 6 시간마다 이미지화하였다. IFNγ의 존재 및 부재하에 화합물 희석에 대한 시간 경과에 따른 합류를 측정하였다. "DMSO/IFNγ 없음" 대조군이 > 95% 합류에 도달했을 때의 성장 억제 값을 얻었다. 이 시점에서, 표시된 농도에서 각 화합물의 성장 억제 백분율을 "DMSO/IFNγ 포함" 대조군과 비교하여 계산되었다.
종양 성장을 억제하는 새로운 전략을 찾는 것은 종양학 약물 발견에서 활발한 연구 분야이다. 특정 암 유형의 성장은 T 세포 또는 NK 세포와 같은 면역계 세포에 의해 생성되는 사이토카인인 IFNγ에 의해 억제될 수 있다. IFNγ 신호 전달의 제거는 종양 성장을 촉진한다. 대조적으로, IFNγ 신호 전달을 강화하면 종양 성장 억제가 증폭된다. 따라서 PTPN2는 IFNγ 신호 전달의 음성 조절자이므로 강력한 PTPN2 억제제는 IFNγ의 존재하에 종양 성장 정지를 촉진해야 한다.
본 개시 내용의 화합물은 IFNγ의 존재하에 B16F10 흑색종 성장 억제를 증폭시킨다. 표 3의 종양 성장 억제는 DMSO 대조군에 대한 화합물의 억제율 %로 표시된다. 중요한 것은 IFNγ가 없을 때 종양 성장 억제가 관찰되지 않으며, 이는 화합물의 표적화 메커니즘을 나타낸다.
하기 표 3은 본 개시 내용의 예시적인 화합물에 대해 IFNγ를 포함하거나 포함하지 않는 B16F10 성장 억제 분석을 사용하여 수득된 성장 억제 백분율 데이터를 요약한다. 이 표에서 "A"는 > 90%의 성장 억제 백분율을 나타내고; "B"는 60 내지 90%의 성장 억제 백분율을 나타내고; "C"는 25 내지 59%의 성장 억제 백분율을 나타내고; 및 "D"는 < 25%의 성장 억제 백분율을 나타낸다.
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PTPN2 MSA 분석을 사용하여 얻은 IC50 데이터의 경우 "A"는 1 nM 미만의 IC50을 나타내고; "B"는 1 nM 내지 10 nM의 IC50을 나타내고; "C"는 10 nM 초과 내지 100 nM의 IC50을 나타내고; 및 "D"는 100 nM 초과의 IC50을 나타냈다. 본 개시 내용의 예시적인 화합물에 대해 IFNγ가 있거나 없는 B16F10 성장 억제 분석을 사용하여 수득된 성장 억제 백분율 데이터. 이 표에서 "A"는 > 90%의 성장 억제 백분율을 나타내고; "B"는 60 내지 90%의 성장 억제 백분율을 나타내고; "C"는 25 내지 59%의 성장 억제 백분율을 나타내고; "D"는 < 25%의 성장 억제 백분율을 나타낸다.
표 4는 보고된 화합물 X와 화합물 124의 비교를 보여준다. 화합물 X는 PTP1B에서 5 내지 300 nM의 생화학적 IC50을 나타내는 것으로 보고되었다. 화합물 X의 PTPN2 IC50은 69 nM인 반면, 화합물 124는 PTPN2에서 4.4 nM의 IC50을 나타냈다. 33 μM에서, 위에서 설명한 B16F10 IFNγ 유도 세포 성장 억제 분석에서, DMSO 대조군에 비해 IFNγ의 존재하에 화합물 124는 60 내지 90% 성장 억제를 보인 반면, 화합물 X는 < 25% 성장 억제를 나타냈다. 이들 데이터는 상응하는 데스-플루오로나프틸 화합물 X에 비해 플루오로나프틸 화합물 124에 대한 생화학적 및 세포 활성 모두에서 현저한 증가를 입증한다. 화합물 124의 활성은 IFNγ의 부재하에 관찰된 성장 억제가 없는 것으로 입증된 바와 같이 IFNγ 의존적이다.
실시예 226: T 세포 활성화 및 기능 분석
제조업체의 지침에 따라 MACS Pan T 세포 단리 키트 II (Miltenyi Biotec, Auburn, CA)를 사용하여 C57BL6 비장 세포로부터 Pan T 세포를 단리하였다. 단리된 T 세포 (96웰 평평한 바닥 플레이트에서 200,000개 세포/웰)를 10% FBS, 50 nM 2-머카토에탄올, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640에서 배양하고 표시된 농도의 화합물 또는 DMSO를 이중으로 하여 배양하였다. 1시간 후, 마우스 T 세포 활성화제 CD3/CD28 Dynabeads (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)를 1:5 비드 대 세포 비율로 첨가하여 아래에 설명된 대로 2일 또는 3일 동안 T 세포를 자극하였다. 대조군으로서 T 세포 활성화제 비드 (배지만)의 부재하에, 화합물과 함께 또는 없이 T 세포를 배양하였다.
자극 2일 후, T 세포의 활성화 상태를 유세포 분석법으로 평가하였다. T 세포를 죽은 세포 배제를 위해 먼저 Zombie VioletTM Fixable Viability 염료 (BioLegend, San Diego, CA) 처리하고 세척한 다음 BUV805 표지된 항-CD8, APC-R700 표지된 항-CD25 (둘 다 BD Biosciences, San Jose, CA) 및 PE 표지된 항-CD69 (BioLegend, San Diego, CA) 항체로 염색하였다. 염색 후, 세포를 2% 파라포름알데하이드로 고정하고 BD FACSDivaTM 소프트웨어를 사용하여 BD LSRFortessaTM X-20 유세포 분석기 (BD Biosciences, San Jose, CA)에서 획득하였다. FlowJo V10 (Flow Jo LLC, Ashland, OR)을 사용하여 데이터를 분석하였다. 죽은 세포는 제외되었고 활성화된 CD8 T 세포의 빈도를 CD8+ 집단 내에서 CD25+ 또는 CD69+ 세포의 빈도로 보고하였다. CD25 및 CD69의 발현 수준은 세포 당 기준으로 세포의 활성화 상태를 나타내며 CD25 및 CD69의 평균 형광 강도 (MFI)로 평가되었다.
자극 3일 후, 상청액을 수집하고 상청액의 IFNγ 및 TNFα를 MSD V-플렉스 분석 (Meso Scale Discovery, Rockville, MD)을 사용하여 평가하였다.
T 세포 활성화 및 가장 중요하게는 T 세포 기능의 증가는 종양 면역을 촉진하기 위한 새로운 면역 종양학 접근법의 주요 전략이다. 일차 T 세포를 사용하는 시험관 내 분석은 일반적으로 T 세포 활성화 및 기능에 대한 화합물의 영향을 평가하는 데 사용된다.
TCR (T 세포 수용체) 자극시 T 세포에서 CD25 (IL2 수용체 알파 사슬) 및 CD69 (초기 항원)의 발현은 T 세포 활성화의 지표이며, 예를 들어 유세포 분석법으로 분석할 수 있다. 면역 자극 화합물은 CD25 및 CD69를 발현하는 T 세포의 빈도를 증가시키고 잠재적으로 MFI로 표현되는 세포 당 기준의 CD25 및 CD69의 발현 수준을 상승시킬 것으로 예상된다.
종양 면역에 중요한 T 세포 기능에 대한 판독은 IFNγ 및 TNFα와 같은 전 염증, 항종양원성 사이토카인의 생산이다. 이것은 시험관 내 자극된 T 세포의 상층액에서 사이토카인의 검출을 통해 평가할 수 있다. 면역 자극 화합물은 IFNγ 및 TNFα의 생성을 증가시킬 것으로 예상된다.
대표적인 화합물인 화합물 124, 화합물 113, 화합물 182 및 화합물 260은 T 세포 활성화 및 T 세포 기능을 모두 증가시켰다 (표 5). 중요한 것은, 어떤 화합물도 TCR 자극없이 T 세포를 활성화하지 않았는데, 이는 이들 화합물이 활성화된 T 세포 (예를 들어, 종양 특이적 T 세포)의 활성 및 기능을 촉진할 수 있지만 T 세포 (즉, 미접촉 T 세포)의 비특이적 활성화를 촉진하지는 않음을 나타낸다.
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실시예 227. MC38 종양 모델에서 PTPN2 억제제의 생체 내 효능 및 약력학적 마커에 미치는 영향
마우스
모든 실험은 AbbVie의 기관 동물 관리 및 사용 위원회 (AbbVie's Institutional Animal Care and Use Committee)와, 실험실 동물 관리 평가 및 인증 협회 (Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)의 인증을 받은 시설에서 실험실 동물 관리 및 사용을 위한 국립 보건원 지침 (National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals guidelines)에 따라 수행되었다. C57Bl/6 암컷 마우스는 Charles River (Wilmington, MA)에서 구입하였다. 마우스는 케이지 당 10 마리 그룹으로 사육되었다. 음식과 물은 자유롭게 사용할 수 있었다. 동물들은 실험 시작 적어도 1 주일 전에 동물 시설에 적응하였다. 동물들은 12시간 빛: 12시간 암흑의 일정 (0600 시간 불이 켜짐)의 빛 단계에서 테스트되었다.
종양 세포 접종 및 치료
세포를 시험관 내 3계대까지 성장시켰다. 총 1 × 105개의 생존 가능한 MC-38 세포를 0일에 암컷 C57Bl/6 마우스 (7 내지 12주령)의 오른쪽 옆구리에 피하로 접종하였다. 주입량은 0.1 mL이고 S-MEM과 Matrigel® (Corning, NY, USA)의 1:1 혼합물로 구성되었다. 종양은 14일에 크기가 일치되었고 마우스는 ~ 21 g의 평균 체중을 가졌다. 크기가 일치한 평균 종양 부피 (TV)는 약 116 ± 8 mm3였다. 크기 일치 후, 치료는 같은 날 시작되었다. 마우스의 투여는 21일 동안 오전 7시와 오후 5시에 하루에 두 번 (BID) 경구로 수행되었다. 마우스에 화합물 124, 182 또는 비히클 대조군 (n = 10 내지 15 마우스/그룹)을 투여 (300 mg/kg/투여)하였다. 화합물 124는 5% DMSO, 5% Tween 80 (폴리소르베이트 80), 20% PEG-400 및 70% D5W (수중 5% 덱스트로스)로 제형화되었고 10 mL/kg으로 투여되었다. 화합물 182는 10% 에탄올, 30% PEG-400 및 60% Phosal 50 PG로 제형화되었고 10 mL/kg으로 투여되었다. 종양 부피는 매주 3회 계산되었다. 종양의 길이 (L) 및 너비 (W)를 전자 캘리퍼를 통해 측정하고, 부피는 Study Director 버전 3.1.399.22 (Studylog Systems, Inc, CA, USA)를 사용하여 다음 식에 따라 계산하였다: V = L × W2/2. 종양 부피가 ≤ 3000 mm3이거나 피부 궤양이 발생한 경우 마우스를 안락사시켰다. 종양 성장 억제 (TGI)는 종양 부피가 측정된 각 시점에 대해 TGI = 1 - (평균 TV시점(치료)/평균 TV시점(비히클))으로 계산되었다. 보고된 TGIMax는 해당 치료 그룹에 대해 종양 부피가 수집된 모든 시점에서 가장 큰 TGI 값이다.
마우스 전혈에서 pSTAT5 유세포 분석법 분석.
지시된 PTPN2/1B 억제제를 투여한 8일째 (16번째 투여 후 2시간)에 마우스의 심장 천자에 의해 전혈을 EDTA 분말 코팅된 튜브로 추출하였다. 100 μL의 전혈을 100 ng/ mL 뮤린 IL-2 (R&D Systems, Minneapolis, MN, cat# 402-ML)로 37℃, 5% CO2에서 20분 동안 자극하였다. 자극 후, 1.8 mL의 예열된 BD Phosflow Lyse/Fix 완충액 (BD Biosciences, San Jose, CA)를 37℃에서 20분 동안 첨가하였다. 세포를 FACS 완충액 (0.2% BSA가 포함된 Dulbecco PBS)에서 2회 세척하고 차가운 Perm 완충액 III (BD Biosciences, San Jose, CA)에서 얼음 위에서 30분 동안 배양하였다. 세포를 FACS 완충액으로 세척하고 항체가 있는 50 μL의 FACS 완충액에 재현탁하고 부드럽게 흔들면서 실온에서 3시간 동안 염색하였다. 첨가된 항체는 다음의 조합이었다: 항-CD3-AF647, 클론 145-2C11 (Biolegend, Cat# 564279); 항-CD4-FITC, 클론 GK1.5 (Biolegend, San Diego, CA, Cat# 100406); 항-pSTAT5 (pY694)-PE, 클론 47 (BD Biosciences, San Jose, CA, Cat# 562077); 항-CD45-BUV395, 클론 30-F11 (BD Biosciences, San Jose, CA, cat# 564279). 염색 후, 세포를 FACS 완충액으로 2회 세척하고 샘플을 BD LSRFortessaTM X20 유세포 분석기 (BD Biosciences, San Jose, CA)에서 수집하고 FLowJo V10 소프트웨어 (FlowJo, Ashland, OR)로 분석하였다. CD3+ T 세포 집단에서 포스포릴화된 STAT5의 양의 척도로서 pSTAT5의 평균 형광 강도 (MFI)는 비히클 처리된 동물 그룹에 대해 화합물 처리된 동물 그룹의 배수 (fold)-변화로 보고되었다.
마우스 비장에서 CD8 T 세포 유세포 분석법 분석의 그랜자임 (Granzyme) B 염색.
지시된 PTPN2/1B 억제제를 투여한 8일째 (16회 투여 후 2시간)에 마우스를 희생시키고 비장을 절제하였다. 비장은 gentleMACS 해리제 (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)로 해리하고, 적혈구를 용해하고, 단일 세포 현탁액을 준비하였다. 비장 세포를 Dulbecco의 PBS에 10분 동안 실온에서 희석한 Zombie UVTM Fixable Viability 키트 (Biolegend, San Diego, CA)로 염색하여 죽은 세포를 배제한 다음, autoMACS Running 완충액 (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)에 희석시킨 하기의 유세포 분석 항체를 사용하여 표면 마커를 45분 동안 얼음에서 염색하였다: Brilliant Violet 510-표지된 항-CD45, Brilliant Ultraviolet 395-표지된 항-CD3, Brilliant Violet 786-표지된 항-CD4, APC/Cy7-표지된 항-CD8. 세포를 autoMACS Running 완충액으로 두 번 세척하고 고정/투과화 (Fixation/Permeabilization) 완충액 (FoxP3/전사 인자 염색 완충액 세트; eBioscience)로 투과화하고 투과화 완충액 (FoxP3/전사 인자 염색 완충액 세트; eBioscience, San Diego, CA)에 희석시킨 PE-표지된 항-그랜자임 B 항체로 얼음 위에서 1시간 동안 세포 내 염색하였다. 염색 후, 세포를 autoMACS Running 완충액으로 두 번 세척하고 샘플을 BD LSRFortessaTM X20 유세포 분석기 (BD Biosciences, San Jose, CA)에서 획득하고 FLowJo V10 소프트웨어 (FlowJo, Ashland, OR)로 분석하였다. 비히클 대조군에 대해 화합물 처리된 그룹의 CD8+ T 세포 집단 내에서 그랜자임 B+ 세포의 빈도의 배수-변화가 보고되었다.
마우스 혈장에서 사이토카인 측정.
지시된 PTPN2/1B 억제제를 투여한 8일째 (16회 투여 후 2시간)에 마우스의 심장 천자에 의해 전혈을 헤파린나트륨으로 추출하고 원심 분리에 의해 혈장을 준비하였다. Th1/Th2 사이토카인 & 케모카인 20-Plex Mouse ProcartaPlexTM Panel 1 (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 혈장 내 사이토카인을 측정하였다. IP10 수준은 비히클 대조군 동물 그룹에 대한 배수-변화로 표현되었다.
결과
포스파타제 PTPN2와 그것의 고도로 상동성인 PTP1B의 종양 세포 내 발현은 종양 유도 면역 반응의 음성 조절자인 것으로 최근에 설명되었다. 종양 세포 내에서 외인성 인자의 신호 전달 캐스케이드, 특히 IFNγ 수용체 하류의 STAT 분자의 탈포스포릴화를 억제하는 PTPN2의 기능적 활성은 항종양 면역 반응을 회피하거나 억제하는 종양 세포의 능력에 중요한 기여자로 정의되었다. 이러한 주장을 확인하기 위해 PTPN2/1B의 특정 억제제를 생성하고 생체 내 동계 마우스 종양 모델에서 종양 성장을 억제하고 항종양 염증을 유발하는 능력에 대해 테스트하였다. 마우스의 뒷쪽 옆구리에 뮤린 결장 선암, MC-38을 접종하였다. 2주간의 종양 세포 성장 후, 마우스는 비히클 또는 제형화된 화합물 124 또는 화합물 182로 21일 동안 경구 BID 치료를 시작했다. 명백한 건강 이상 반응없이 화합물 124 및 화합물 182 모두 내약성이 좋았다. 그러나, 치료 후 7 내지 10일 이내에, 화합물 124 또는 화합물 182를 투여한 동물에서 명백한 종양 정체 및 수축이 관찰되었다. 결국, 화합물 124 또는 화합물 182로 치료된 마우스의 50%가 완전한 치료를 달성했고 전체 TGIMax는 각각 75% 및 94%이다 (표 6). 화합물 124 및 화합물 182로 관찰된 유의한 종양 효능에 이어 생체 내 화합물의 직접적인 표적 참여 및 항종양 면역 반응에 대한 효과에 대한 추가 조사가 이어졌다.
T 세포에서 IL2 신호 전달은 T 세포 항상성 및 증식을 촉진한다. STAT5는 IL2 경로의 신호 전달 분자이며 IL2 신호 전달의 음성 조절자 역할을 하는 PTPN2 및 PTPN1의 직접적인 표적이다. PTPN2/1B 억제제는 IL2로 자극시 STAT5의 포스포릴화를 증가시킬 것으로 예상된다. 생체 내 표적 참여를 입증하기 위해, IL2로 전혈의 시험관 내 자극 후 PTPN2/1B 억제제 투여된 동물의 전혈에서 T 세포에서 pSTAT5 수준을 측정하였다. 화합물 124 또는 화합물 182로 처리된 마우스에서, 전혈 T 세포의 pSTAT5는 비히클 대조군 처리된 마우스에 비해 각각 2.3배 및 2.1배 증가하였다 (표 6).
면역 요법의 바람직한 효과 중 하나는 종양 면역을 개선할 수 있는 기능적 세포 독성 T 세포의 유도이다. 화합물 124 또는 화합물 182 처리된 마우스에서, 비장의 세포 독성 CD8+ T 집단 내에서 기능적인 그랜자임 B (GzB) 생산 세포의 빈도는 비히클 대조군 처리된 동물에 비해 각각 2.9배 및 1.8배 증가하였다 (표 6).
PTPN2/1B 억제제는 JAK 및 STAT 신호 전달 분자의 포스포릴화를 증가시켜 IFNγ 신호 전달을 촉진하고 IP10은 IFNγ 유도 단백질이기 때문에 PTPN2/1B 억제제는 IP10의 생산을 증가시킬 것으로 예상된다. 화합물 124 또는 화합물 182 처리된 마우스의 혈장에서 IP10 수준은 비히클 대조군 처리된 동물에 비해 각각 2.5배 및 1.5배 증가하였다 (표 6).
Figure 112021020287905-pct00082
등가물 및 범위
청구 범위에서 "a", "an" 및 "the"와 같은 관사는 반대로 표시되거나 또는 문맥에서 명백하게 다르지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 하나 이상의 그룹 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은 반대로 표시되거나 또는 문맥상 명백하게 다르지 않는 한 그룹 구성원 중 하나, 둘 이상 또는 모든 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 채용되거나, 달리 관련이 있는 경우 충족된 것으로 간주된다. 본 개시 내용은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 채용되거나, 달리 관련되는 실시 양태를 포함한다. 본 개시는 하나 이상의 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 채용되거나, 달리 관련되는 실시 양태를 포함한다.
또한, 본 개시 내용은 나열된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 구절 및 설명 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 다른 청구항에서 발견된 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 예를 들어 Markush 그룹 형식으로 요소가 목록으로 표시되는 경우 요소의 각 하위 그룹도 개시된 것이며 임의의 요소(들)이 그룹에서 제거될 수 있다. 일반적으로, 개시 또는 개시의 측면이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 개시의 특정 실시 양태 또는 개시의 측면은 이러한 요소 및/또는 특징으로 구성되거나 본질적으로 구성된다는 것을 이해해야 한다. 단순화를 위해, 이러한 실시 양태는 본 명세서에서 상세하게 설명되지 않았다. 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방된 것으로 의도되고 추가 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의한다. 범위가 제공되는 경우 엔드 포인트가 포함된다. 또한, 달리 표시되거나 당업자의 문맥 및 이해로부터 명백하게 다르지 않는 한, 범위로 표현되는 값은 본 개시의 다른 실시 양태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는, 문맥상 달리 명시되지 않는 한, 범위 하한 단위의 10 분의 1까지의 하위 범위를 가정할 수 있다.
이 출원은 다양한 발행 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사 및 기타 출판물을 지칭하며, 이들 모두는 여기에 참조로 포함된다. 포함된 참조와 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우 명세서가 우선한다. 또한, 종래 기술에 속하는 본 개시 내용의 임의의 특정 실시 양태는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시 양태는 당업자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본 명세서에서 명시적으로 제시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 개시 내용의 임의의 특정 실시 양태는 종래 기술의 존재와 관련이 있는지 여부에 관계없이 어떤 이유로든 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
당업자는 본 명세서에 설명된 특정 실시 양태에 대한 많은 등가물을 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 명세서에 설명된 본 실시 양태의 범위는 상기 설명에 제한되는 것이 아니라 첨부된 청구 범위에 기재된 바와 같다. 당업자는 이 설명에 대한 다양한 변경 및 수정이 다음의 청구 범위에 정의된 바와 같이 본 개시의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
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Claims (70)

  1. Figure 112022033627009-pct00117
    인 화합물.
  2. Figure 112022033627009-pct00118
    또는 그의 약제학상 허용되는 염인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Figure 112022033627009-pct00119
    의 약제학상 허용되는 염인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    Figure 112022033627009-pct00120
    의 나트륨 염인 화합물.
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