JPH06172317A - ベンゾヘテロ環化合物 - Google Patents
ベンゾヘテロ環化合物Info
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- JPH06172317A JPH06172317A JP20499593A JP20499593A JPH06172317A JP H06172317 A JPH06172317 A JP H06172317A JP 20499593 A JP20499593 A JP 20499593A JP 20499593 A JP20499593 A JP 20499593A JP H06172317 A JPH06172317 A JP H06172317A
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Abstract
する化合物を提供することにある。 【構成】 本発明のベンゾヘテロ環化合物は、一般式 【化1】
Description
に関する。
未記載の新規化合物であり、本発明は、後記の通り医薬
品等として有用な上記化合物の提供を目的とする。
を示す。R2 は、水素原子、オキソ基、低級アルキリデ
ン基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキ
シ基、水酸基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基置換低級アルコキシ基、カルボキシ基置換低
級アルコキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基置換
低級アルコキシ基、フタルイミド基置換低級アルコキシ
基、水酸基置換低級アルキル基、基−O−D−(CO)
lNR4 R5 (Dは低級アルキレン基を示す。lは0又
は1を示す。R4 又はR5 は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロアル
キル基又は置換基として低級アルキル基を有することの
あるアミノ置換低級アルキル基を示す。R4 及びR5 は
これらが結合する窒素原子と共に窒素原子、酸素原子も
しくは硫黄原子を介し又は介することなく5員又は6員
の飽和の複素環を形成してもよい。該複素環上には、低
級アルキル基又は低級アルカノイル基が置換していても
よい。)、基−E−(CO)lNR6 R7 (lは前記に
同じ。Eは低級アルキレン基を示す。R6 及びR7 は同
一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基と
して低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級
アルキル基又は低級アルカノイル基を示す。R6 及びR
7 はこれらが結合する窒素原子と共に窒素原子、酸素原
子もしくは硫黄原子を介し又は介することなく5員又は
6員の飽和の複素環を形成してもよい。該複素環上に
は、低級アルキル基、低級アルカノイル基又は低級アル
コキシカルボニル基が置換していてもよい。)、低級ア
ルカノイルオキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル基置換低級アルキル基、低級アルキル基も
しくはシクロアルキル基を有することのあるアミノ基、
カルボキシ置換低級アルキル基、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基置換低級アルキル基、フタルイミド置換低級
アルキル基、イミダゾリル基置換低級アルキル基、1,
2,4−トリアゾリル基置換低級アルキル基、置換基と
して低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級
アルカノイルオキシ基又はイミダゾリル置換低級アルコ
キシ基を示す。R3 は、水素原子、低級アルコキシ基又
は水酸基置換低級アルキル基を示す。B1 及びB2 は、
それぞれメチレン基又は基−NR8 −(R8 は水素原子
又は低級アルキル基を示す。)を示す。Aは、酸素原
子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテ
ロ原子を1〜2個有する5〜6員の不飽和複素環残基を
示す。Rは、基−NHRA 又は基
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ
基、水酸基置換低級アルコキシ基、カルボキシ基置換低
級アルコキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基置換
低級アルコキシ基、フタルイミド置換低級アルコキシ基
又は基−O−E−(CO)lNR19R20(式中E及びl
は前記に同じ。R19及びR20は、同一又は異なって、水
素原子又は低級アルキル基を示す。またR19及びR
20は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素原子もし
くは酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して
5員又は6員の飽和の複素環を形成してもよい。該複素
環上には低級アルキル基又は低級アルカノイル基を有す
ることのあるアミノ基が置換していてもよい。)を示
す。)、チエニルカルボニル基、シクロアルキルカルボ
ニル基又はフェニル環上に置換基として低級アルキル基
を有することのあるフェニル低級アルカノイル基を示
す。〕で表わされるベンゾヘテロ環化合物又はその塩が
提供される。
(1)のベンゾヘテロ環化合物又はその塩は、いずれも
優れたバソプレシン拮抗作用を有することが見出され
た。
管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑制作用、メサン
ギウム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制
作用、嘔吐抑制作用等を有し、血管拡張剤、降圧剤、水
利尿剤、血小板凝集抑制剤等として有用であり、高血
圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分
泌異常症候群(SIADH)、肝硬変、低ナトリウム血
症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病等の予
防及び治療に有効である。
作用、より具体的には例えば子宮平滑筋抑制作用、乳汁
放出抑制作用、プロスタグランジン合成及び放出抑制作
用、血管拡張作用等を有しており、オキシトシン関連疾
患、特に早期分娩、帝王切開前の出産の阻止、月経困難
等の予防乃至治療に有効である。
薬効の持続時間が長いという特徴を有している。
体的にはそれぞれ次の通りである。
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を
例示できる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
ン、エチレン、トリメチレン、2−メチルトリメチレ
ン、2,2−ジメチルトリメチレン、1−メチルトリメ
チレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数1
〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。
ドロキシメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、1−ヒド
ロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2,3−
ジヒドロキシエトキシ、4−ヒドロキシブトキシ、3,
4−ジヒドロキシブトキシ、1,1−ジメチル−2−ヒ
ドロキシエトキシ、5−ヒドロキシペンチルオキシ、6
−ヒドロキシヘキシルオキシ、2−メチル−3−ヒドロ
キシプロポキシ、2,3,4−トリヒドロキシブトキシ
基等の置換基として水酸基を1〜3個有する炭素数1〜
6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノ
イル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルカノイ
ル基が挙げられる。
例えばカルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−
カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、4−カル
ボキシブチル、5−カルボキシペンチル、6−カルボキ
シヘキシル、1,1−ジメチル−2−カルボキシエチ
ル、2−メチル−3−カルボキシプロピル基等のアルキ
ル部分の炭素数が1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
であるカルボキシアルキル基を挙げることができる。
窒素原子と共に、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子
を介し又は介することなく互いに結合して形成する5員
又は6員の飽和の複素環としては、例えばピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモ
ルホリノ基等を例示できる。
置換した上記複素環基としては、例えば4−メチルピペ
ラジニル、3,4−ジメチルピペラジニル、3−エチル
ピロリジニル、2−プロピルピロリジニル、3,4,5
−トリメチルピペリジニル、4−ブチルピペリジニル、
3−ペンチルモルホリノ、3−メチルチオモルホリノ、
4−ヘキシルピペラジニル、4−アセチルピペラジニ
ル、4−ホルミル−3−メチルピペラジニル、3−プロ
ピオニルピロリジニル、2−ブチリルピロリジニル、4
−ペンタノイルピペリジニル、3−ヘキサノイルモルホ
リノ、3,4,5−トリアセチルピペリジニル基等の炭
素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基又は炭素
数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状アルカノイル基が1〜
3個置換した上記複素環基を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基が置換した上記複素環基と
しては、例えば4−メチルピペラジニル、3,4−ジメ
チルピペラジニル、3−エチルピロリジニル、2−プロ
ピルピロリジニル、3,4,5−トリメチルピペリジニ
ル、4−ブチルピペリジニル、3−ペンチルモルホリ
ノ、3−メチルチオモルホリノ、4−ヘキシルピペラジ
ニル、4−アセチルピペラジニル、4−ホルミル−3−
メチルピペラジニル、3−プロピオニルピロリジニル、
2−ブチリルピロリジニル、4−ペンタノイルピペリジ
ニル、3−ヘキサノイルモルホリノ、3,4,5−トリ
アセチルピペリジニル、4−tert−ブトキシカルボニル
ピペラジニル、3−メトキシカルボニルピロリジニル、
2−エトキシカルボニルピロリジニル、4−プロポキシ
カルボニルピペリジニル、3−ペンチルオキシカルボニ
ルモルホリノ、3−ヘキシルオキシカルボニルピペリジ
ニル、3,5−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニ
ルピペラジニル、3−アセチル−4−tert−ブトキシカ
ルボニルピペラジニル基等の炭素数1〜6の直鎖もしく
は分枝鎖状アルキル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分
枝鎖状アルカノイル基又は炭素数1〜6の直鎖もしくは
分枝鎖状アルコキシカルボニル基が1〜3個置換した上
記複素環基を例示できる。
群から選ばれたヘテロ原子を1〜2個有する5〜6員の
不飽和複素環残基としては、イミダゾリル、ピロリル、
イミダゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、チアゾリル、チアゾリ
ニル、チエニル、フリル、ピラニル、イソチアゾリル、
イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリニ
ル基等を例示できる。
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基なる
群から選ばれた基を1〜3個有することのあるベンゾイ
ル基としては、例えば、ベンゾイル、2−メトキシベン
ゾイル、3−メトキシベンゾイル、4−メトキシベンゾ
イル、2−エトキシベンゾイル、3−エトキシベンゾイ
ル、4−エトキシベンゾイル、4−イソプロポキシベン
ゾイル、4−ペンチルオキシベンゾイル、2,4−ジメ
トキシベンゾイル、4−ヘキシルオキシベンゾイル、
3,4−ジメトキシベンゾイル、3−エトキシ−4−メ
トキシベンゾイル、2,3−ジメトキシベンゾイル、
3,4−ジエトキシベンゾイル、2,5−ジメトキシベ
ンゾイル、2,6−ジメトキシベンゾイル、3,5−ジ
メトキシベンゾイル、3,4−ジペンチルオキシベンゾ
イル、3,4,5−トリメトキシベンゾイル、2−クロ
ロベンゾイル、3−クロロベンゾイル、4−クロロベン
ゾイル、2−フルオロベンゾイル、3−フルオロベンゾ
イル、4−フルオロベンゾイル、2−ブロモベンゾイ
ル、3−ブロモベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、2
−ヨードベンゾイル、3−ヨードベンゾイル、4−ヨー
ドベンゾイル、3,4−ジクロロベンゾイル、3,5−
ジクロロベンゾイル、2.6−ジクロロベンゾイル、
2,3−ジクロロベンゾイル、2,4−ジクロロベンゾ
イル、3,4−ジフルオロベンゾイル、3,5−ジブロ
モベンゾイル、3,4,5−トリクロロベンゾイル、2
−メトキシ−3−クロロベンゾイル、2−メチルベンゾ
イル、3−メチルベンゾイル、4−メチルベンゾイル、
2−エチルベンゾイル、3−エチルベンゾイル、4−エ
チルベンゾイル、4−イソプロピルベンゾイル、3−ブ
チルベンゾイル、4−ペンチルベンゾイル、4−ヘキシ
ルベンゾイル、3,4−ジメチルベンゾイル、3,4−
ジエチルベンゾイル、2,4−ジメチルベンゾイル、
2,5−ジメチルベンゾイル、2,6−ジメチルベンゾ
イル、3,4,5−トリメチルベンゾイル、3−クロロ
−4−メチルベンゾイル、3−メトキシ−4−メチル−
5−ヨードベンゾイル、3,4−ジメトキシ−5−ブロ
モベンゾイル、3,5−ジヨード−4−メトキシベンゾ
イル、2−ニトロベンゾイル、3−ニトロベンゾイル、
4−ニトロベンゾイル、2,3−ジニトロベンゾイル、
2,4,6−トリニトロベンゾイル基等のフェニル環上
に置換基として炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、
ハロゲン原子及びニトロ基なる群から選ばれた基を1〜
3個有することのあるベンゾイル基を例示できる。
えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニ
ル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボ
ニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカル
ボニル基等の炭素数3〜8のシクロアルキルカルボニル
基を例示できる。
基を有することのあるフェニル低級アルカノイル基とし
ては、例えばフェニルアセチル、3−フェニルプロピオ
ニル、2−フェニルプロピオニル、4−フェニルブチリ
ル、2,2−ジメチル−3−フェニルプロピオニル、5
−フェニルペンタノイル、6−フェニルヘキサノイル、
(2−メチルフェニル)アセチル、(3−メチルフェニ
ル)アセチル、(4−メチルフェニル)アセチル、2−
(2−エチルフェニル)プロピオニル、3−(3−イソ
プロピルフェニル)プロピオニル、4−(3−ブチルフ
ェニル)ブチリル、2,2−ジメチル−3−(4−ペン
チルフェニル)プロピオニル、5−(4−ヘキシルフェ
ニル)ペンタノイル、6−(3,4−ジメチルフェニ
ル)ヘキサノイル、(3,4,5−トリメチルフェニ
ル)アセチル基等のフェニル環上に置換基として炭素数
1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を1〜3個有する
ことがあり且つアルカノイル部分が炭素数2〜6の直鎖
又は分枝鎖状アルカノイルであるフェニルアルカノイル
基を例示できる。
ロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ
エチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキ
シエチル、4−ヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキ
シブチル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、
5−ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル、2
−メチル−3−ヒドロキシプロピル、2,3,4−トリ
ヒドロキシブチル基等の置換基として水酸基を1〜3個
有する炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例
示できる。
リデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデ
ン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン基等の炭
素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキリデン基を例示で
きる。
コキシ基としては、例えばメトキシカルボニルメトキ
シ、3−メトキシカルボニルプロポキシ、エトキシカル
ボニルメトキシ、3−エトキシカルボニルプロポキシ、
4−エトキシカルボニルブトキシ、5−イソプロポキシ
カルボニルペンチルオキシ、6−プロポキシカルボニル
ヘキシルオキシ、1,1−ジメチル−2−ブトキシカル
ボニルエトキシ、2−メチル−3−tert−ブトキシカル
ボニルプロポキシ、2−ペンチルオキシカルボニルエト
キシ、ヘキシルオキシカルボニルメトキシ基等のアルコ
キシカルボニル部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシカルボニル基である炭素数1〜6の直鎖又は
分枝鎖状アルコキシカルボニルアルコキシ基を挙げるこ
とができる。
は、例えばカルボキシメトキシ、2−カルボキシエトキ
シ、1−カルボキシエトキシ、3−カルボキシプロポキ
シ、4−カルボキシブトキシ、5−カルボキシペンチル
オキシ、6−カルボキシヘキシルオキシ、1,1−ジメ
チル−2−カルボキシエトキシ、2−メチル−3−カル
ボキシプロポキシ基等のアルコキシ部分の炭素数が1〜
6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるカルボキシア
ルコキシ基を挙げることができる。
アルコキシ基としては、例えばメチルスルホニルオキシ
メトキシ、3−メチルスルホニルオキシプロポキシ、エ
チルスルホニルオキシメトキシ、3−エチルスルホニル
オキシプロポキシ、2−メチルスルホニルオキシエトキ
シ、4−エチルスルホニルオキシブトキシ、5−イソプ
ロピルスルホニルオキシペンチルオキシ、6−プロピル
スルホニルオキシヘキシルオキシ、1,1−ジメチル−
2−ブチルスルホニルオキシエトキシ、2−メチル−3
−tert−ブチルスルホニルオキシプロポキシ、2−ペン
チルスルホニルオキシエトキシ、ヘキシルスルホニルオ
キシメトキシ基等のアルキルスルホニルオキシ部分が炭
素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキルスルホニルオキ
シ基であり、アルコキシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は
分枝鎖状アルコキシ基であるアルキルスルホニルオキシ
アルコキシ基を挙げることができる。
は、例えばフタルイミドメトキシ、2−フタルイミドエ
トキシ、1−フタルイミドエトキシ、3−フタルイミド
プロポキシ、4−フタルイミドブトキシ、5−フタルイ
ミドペンチルオキシ、6−フタルイミドヘキシルオキ
シ、1,1−ジメチル−2−フタルイミドエトキシ、2
−メチル−3−フタルイミドプロポキシ基等のアルコキ
シ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基
であるフタルイミド置換アルコキシ基を例示できる。
キル基としては、例えばメトキシカルボニルメチル、3
−メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメ
チル、3−エトキシカルボニルプロピル、4−エトキシ
カルボニルブチル、5−イソプロポキシカルボニルペン
チル、6−プロポキシカルボニルヘキシル、1,1−ジ
メチル−2−ブトキシカルボニルエチル、2−メチル−
3−tert−ブトキシカルボニルプロピル、2−ペンチル
オキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルメ
チル基等のアルコキシカルボニル部分が炭素数1〜6の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基である炭素数
1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニルアルキ
ル基を挙げることができる。
することのあるアミノ基としては、例えばアミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチ
ルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチ
ルアミノ、ジヘキシルアミノ、N−メチル−N−エチル
アミノ、N−エチル−N−プロピルアミノ、N−メチル
−N−ブチルアミノ、N−メチル−N−ヘキシルアミ
ノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シク
ロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプ
チルアミノ、シクロオクチルアミノ、ジシクロプロピル
アミノ、ジシクロブチルアミノ、ジシクロペンチルアミ
ノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロヘプチルアミ
ノ、ジシクロオクチルアミノ、N−メチル−N−シクロ
プロピルアミノ、N−エチル−N−シクロプロピルアミ
ノ、N−メチル−N−シクロペンチルアミノ、N−エチ
ル−N−シクロヘキシルアミノ基等の置換基として炭素
数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基又は炭素数
3〜8のシクロアルキル基を1〜2個有することのある
アミノ基を例示できる。
ビニルオキシ、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、3
−ブテニルオキシ、1−メチルアリルオキシ、2−ペン
テニルオキシ、2−ヘキセニルオキシ基等の炭素数2〜
6の直鎖又は分枝鎖状アルケニルオキシ基を挙げること
ができる。
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数3
〜8のシクロアルキルカルボニル基を例示できる。
のあるアミノ置換低級アルキル基としては、例えばアミ
ノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル、3−
アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチ
ル、6−アミノヘキシル、1,1−ジメチル−2−アミ
ノエチル、2−メチル−3−アミノプロピル、メチルア
ミノメチル、1−エチルアミノエチル、2−プロピルア
ミノエチル、3−イソプロピルアミノプロピル、4−ブ
チルアミノブチル、5−ペンチルアミノペンチル、6−
ヘキシルアミノヘキシル、ジメチルアミノメチル、2−
ジエチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、
(N−エチル−N−プロピルアミノ)メチル、2−(N
−メチル−N−ヘキシルアミノ)エチル基等の置換基と
して炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を1〜
2個有することのあるアミノ基を有する炭素数1〜6の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数
1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例
示できる。
ル基としては、例えばアセチルオキシメチル、2−アセ
チルオキシエチル、3−プロピオニルオキシプロピル、
4−ブチリルオキシブチル、5−イソブチリルオキシペ
ンチル、1,1−ジメチル−2−ペンタノイルオキシエ
チル、5−ヘキサノイルオキシペンチル、6−アセチル
オキシヘキシル、2−メチル−3−アセチルオキシプロ
ピル基等のアルカノイルオキシ部分が炭素数2〜6の直
鎖又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基であり、アルキル
部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であ
るアルカノイルオキシアルキル基を挙げることができ
る。
アルキル基としては、例えばメチルスルホニルオキシメ
チル、3−メチルスルホニルオキシプロピル、エチルス
ルホニルオキシメチル、3−エチルスルホニルオキシプ
ロピル、2−メチルスルホニルオキシエチル、4−エチ
ルスルホニルオキシブチル、5−イソプロピルスルホニ
ルオキシペンチル、6−プロピルスルホニルオキシヘキ
シル、1,1−ジメチル−2−ブチルスルホニルオキシ
エチル、2−メチル−3−tert−ブチルスルホニルオキ
シプロピル、2−ペンチルスルホニルオキシエチル、ヘ
キシルスルホニルオキシメチル基等のアルキルスルホニ
ルオキシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ルスルホニルオキシ基であり、アルキル部分が炭素数1
〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルキルスル
ホニルオキシアルキル基を挙げることができる。
は、例えばフタルイミドメチル、2−フタルイミドエチ
ル、1−フタルイミドエチル、3−フタルイミドプロピ
ル、4−フタルイミドブチル、5−フタルイミドペンチ
ル、6−フタルイミドヘキシル、1,1−ジメチル−2
−フタルイミドエチル、2−メチル−3−フタルイミド
プロピル基等のアルキル部分が炭素数1〜6の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基であるフタルイミド置換アルキル基
を例示できる。
は、例えば(1−イミダゾリル)メチル、2−(1−イ
ミダゾリル)エチル、1−(2−イミダゾリル)エチ
ル、3−(4−イミダゾリル)プロピル、4−(5−イ
ミダゾリル)ブチル、5−(1−イミダゾリル)ペンチ
ル、6−(2−イミダゾリル)ヘキシル、1,1−ジメ
チル−2−(1−イミダゾリル)エチル、2−メチル−
3−(1−イミダゾリル)プロピル基等のアルキル部分
が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるイ
ミダゾリル置換アルキル基を例示できる。
ル基としては、例えば(1−1,2,4−トリアゾリ
ル)メチル、2−(1−1,2,4−トリアゾリル)エ
チル、1−(1−1,2,4−トリアゾリル)エチル、
3−(3−1,2,4−トリアゾリル)プロピル、4−
(5−1,2,4−トリアゾリル)ブチル、5−(1−
1,2,4−トリアゾリル)ペンチル、6−(3−1,
2,4−トリアゾリル)ヘキシル、1,1−ジメチル−
2−(5−1,2,4−トリアゾリル)エチル、2−メ
チル−3−(1−1,2,4−トリアゾリル)プロピル
基等のアルキル部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基である1,2,4−トリアゾリル置換アルキ
ル基を例示できる。
は、例えば(1−イミダゾリル)メトキシ、2−(1−
イミダゾリル)エトキシ、1−(2−イミダゾリル)エ
トキシ、3−(4−イミダゾリル)プロポキシ、4−
(5−イミダゾリル)ブトキシ、5−(1−イミダゾリ
ル)ペンチルオキシ、6−(2−イミダゾリル)ヘキシ
ルオキシ、1,1−ジメチル−2−(1−イミダゾリ
ル)エトキシ、2−メチル−3−(1−イミダゾリル)
プロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素数1〜6の直鎖
又は分枝鎖状アルコキシ基であるイミダゾリル置換アル
コキシ基を例示できる。
のあるアミノ置換低級アルカノイルオキシ基としては、
例えば2−アミノアセチルオキシ、3−アミノプロピオ
ニルオキシ、2−アミノプロピオニルオキシ、4−アミ
ノブチリルオキシ、5−アミノペンタノイルオキシ、6
−アミノヘキサノイルオキシ、2,2−ジメチル−3−
アミノプロピオニルオキシ、2−メチル−3−アミノプ
ロピオニルオキシ、2−メチルアミノアセチルオキシ、
2−エチルアミノプロピオニルオキシ、3−プロピルア
ミノプロピオニルオキシ、3−イソプロピルアミノプロ
ピオニルオキシ、4−ブチルアミノブチリルオキシ、5
−ペンチルアミノペンタノイルオキシ、6−ヘキシルア
ミノヘキサノイルオキシ、2−ジメチルアミノアセチル
オキシ、2−ジエチルアミノアセチルオキシ、2−(N
−エチル−N−プロピルアミノ)アセチルオキシ、3−
(N−メチル−N−ヘキシルアミノ)プロピオニルオキ
シ基等の置換基として炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基を1〜2個有することのあるアミノ基を有す
る炭素数2〜6の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルオキシ
基を例示できる。
ミノ基としては、例えばアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ホル
ミルアミノ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アル
カノイル基を有することのあるアミノ基を例示できる。
素原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互い
に結合して形成する5員又は6員の飽和の複素環基とし
ては、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリノ基等を例示できる。
有することのあるアミノ基が置換した上記複素環基とし
ては、例えば4−メチルピペラジニル、3,4−ジメチ
ルピペラジニル、3−エチルピロリジニル、2−プロピ
ルピロリジニル、3,4,5−トリメチルピペリジニ
ル、4−ブチルピペリジニル、3−ペンチルモルホリ
ノ、3−メチル−4−アセチルアミノピペリジニル、4
−ヘキシルピペラジニル、4−アセチルアミノピペリジ
ニル、4−アミノピペリジニル、2−プロピオニルアミ
ノピペラジニル、2−イソプロピオニルアミノピロリジ
ニル、3−ブチリルアミノモルホリノ、4−メチル−3
−アセチルアミノピペラジニル、3−ペンタノイルアミ
ノピペラジニル、4−ヘキサノイルアミノピペリジニル
基等の置換基として炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖
状アルキル基又は炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状
アルカノイル基を有することのあるアミノ基が1〜3個
置換した上記複素環基を例示できる。
することができる。
びB2 は前記に同じ。〕 反応式−1で示される方法は、一般式(2)のベンゾヘ
テロ環化合物と一般式(3)のカルボン酸とを、通常の
アミド結合生成反応にて反応させる方法である。該アミ
ド結合生成反応には公知のアミド結合生成反応の条件を
容易に適用できる。例えば(イ)混合酸無水物法、即ち
カルボン酸(3)にアルキルハロ炭酸エステルを反応さ
せて混合酸無水物とし、これにアミン(2)を反応させ
る方法、(ロ)活性エステル法、即ちカルボン酸(3)
をp−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
エステル等の活性エステルとし、これにアミン(2)を
反応させる方法、(ハ)カルボジイミド法、即ちカルボ
ン酸(3)にアミン(2)をジシクロヘキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在
下に縮合反応させる方法、(ニ)その他の方法、例えば
カルボン酸(3)を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン
酸無水物とし、これにアミン(2)を反応させる方法、
カルボン酸(3)と低級アルコールとのエステルにアミ
ン(2)を高圧高温下に反応させる方法、カルボン酸
(3)の酸ハロゲン化物、即ちカルボン酸ハライドにア
ミン(2)を反応させる方法等を挙げることができる。
れる混合酸無水物は、通常のショッテン−バウマン反応
により得られ、これを通常単離することなくアミン
(2)と反応させることにより一般式(1)の本発明化
合物が製造される。上記ショッテン−バウマン反応は塩
基性化合物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性化
合物としては、ショッテン−バウマン反応に慣用の化合
物例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、1,5
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−5(DB
N)、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ
ン−7(DBU)、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン(DABCO)等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基等が挙げられる。該反応は、通常−
20〜100℃程度、好ましくは0〜50℃程度におい
て行なわれ、反応時間は5分〜10時間程度、好ましく
は5分〜2時間程度である。得られた混合酸無水物とア
ミン(2)との反応は通常−20〜150℃程度、好ま
しくは10〜50℃程度において行なわれ、反応時間は
5分〜10時間程度、好ましくは5分〜5時間程度であ
る。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行なわれる。用い
られる溶媒としては混合酸無水物法に慣用の溶媒がいず
れも使用可能であり、具体的にはクロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒等又は之等の混合溶媒等が挙げられる。混合酸無水物
法において使用されるアルキルハロ炭酸エステルとして
は例えばクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ
蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル
等が挙げられる。該法におけるカルボン酸(3)とアル
キルハロ炭酸エステルとアミン(2)の使用割合は、通
常等モルずつとするのがよいが、アミン(2)に対して
アルキルハロ炭酸エステル及びカルボン酸(3)はそれ
ぞれ1〜1.5倍モル量程度の範囲内で使用することが
できる。
ン酸ハライドにアミン(2)を反応させる方法を採用す
る場合、該反応は塩基性化合物の存在下に、適当な溶媒
中で行なわれる。用いられる塩基性化合物としては、公
知のものを広く使用でき、例えば上記ショッテン−バウ
マン反応に用いられる塩基性化合物の他に、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等を例示できる。また用いられる溶媒とし
ては、例えば上記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他
に、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、3−メトキシ−1−ブタノール、エチルセロソル
ブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、ア
セトン、水等を例示できる。アミン(2)とカルボン酸
ハライドとの使用割合としては、特に限定がなく広い範
囲内で適宜選択でき、通常前者に対して後者を少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル〜5倍モル量程度用
いるのがよい。該反応は通常−20〜180℃程度、好
ましくは0〜150℃程度にて行なわれ、一般に5分〜
30時間程度で反応は完結する。
反応は、カルボン酸(3)とアミン(2)とを、トリフ
ェニルホスフィン、ジフェニルホスフィニルクロリド、
フェニル−N−フェニルホスホラミドクロリデート、ジ
エチルクロロホスフェート、シアノリン酸ジエチル、ジ
フェニルリン酸アジド、ビス(2−オキソ−3−オキサ
ゾリジニル)ホスフィニッククロリド等のリン化合物の
縮合剤の存在下に反応させる方法によっても実施でき
る。
ン(2)を反応させる方法で用いられる溶媒及び塩基性
化合物の存在下に、通常−20〜150℃程度、好まし
くは0〜100℃程度付近にて行なわれ、一般に5分〜
30時間程度にて反応は終了する。縮合剤及びカルボン
酸(3)の使用量はアミン(2)に対して夫々少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル〜2倍モル量程度使
用するのがよい。
及びB2 は前記に同じ。〕 化合物(4)と化合物(5)との反応は、前記反応式−
1における化合物(2)と化合物(3)との反応と同様
の条件下に行なうことができる。
l、B1 、A及びB2 は前記に同じ。R2aはオキソ基を
示す。R2bは水酸基を示す。R2cは基−O−D(CO)
l NR 4 R5 (D、l、R4 及びR5 は前記に同じ。)
を示す。R2dは、低級アルキリデン基を示す。R2mは低
級アルコキシ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。R
21は低級アルキル基又は低級アルケニル基を示す。Xは
ハロゲン原子を示す。〕 化合物(1a)を化合物(1b)に導く反応は、化合物
(1a)を還元することにより行なわれる。該還元反応
には、水素化還元剤を用いる還元法が好適に利用され
る。用いられる水素化還元剤としては、例えば水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、ジボラン等が挙げられ、その使用量は原料化合物に
対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜15倍モ
ルの範囲である。この還元反応は、通常適当な溶媒、例
えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
tert−ブタノール等の低級アルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム等の
エーテル類やこれらの混合溶媒等を用い、通常約−60
〜150℃、好ましくは−30〜100℃にて、約10
分間〜15時間程度で行なわれる。尚、還元剤として水
素化アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合は、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよ
い。
一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は
不存在下にて行なわれる。用いられる不活性溶媒として
は例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
ブタノール、tert−ブタノール等の低級アルコール類、
酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を
挙げることができる。また塩基性化合物としては例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリ
ウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、
ピリジン、N−エチルジイソプロピルアミン、ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、1,5−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノネン−5(DBN)、1,8−
ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−7(DB
U)、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
(DABCO)等の有機塩基等を挙げることができる。
化合物(1b)と化合物(6)との使用割合としては、
特に限定がなく広い範囲で適宜選択すればよいが、前者
に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等
モル〜10倍モル量程度用いるのがよい。該反応は通常
0〜200℃程度、好ましくは0〜170℃程度にて行
なわれ、一般に30分〜30時間程度で反応は終了す
る。該反応系内には沃化ナトリウム、沃化カリウム等の
アルカリ金属ハロゲン化合物等を添加してもよい。
応は、ウィッティッヒ試薬及び塩基性化合物の存在下、
適当な溶媒中で行なわれる。ここで使用されるウィッテ
ィッヒ試薬としては、例えば一般式 (R9 )3 P+ −CH2 −R10X- (7) 〔式中R9 はフェニル基、R10は水素原子又は低級アル
キル基を示す。Xは前記に同じ。〕で表わされるリン化
合物が挙げられる。用いられる塩基性化合物としては、
金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、カリウムt−ブトキシド等の金属アルコラート
類、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、フェニルリ
チウム、リチウムジイソプロピルアミド等のアルキル及
びアリールリチウム又はリチウムアミド類、ピリジン、
ピペリジン、キノリン、トリエチルアミン、N,N−ジ
メチルアニリン等の有機塩基等を例示できる。溶媒とし
ては、反応に影響を与えないものであればいずれも使用
できるが、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、n−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂
肪族炭化水素類、ピリジン、N,N−ジメチルアニリ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性
極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類等が挙げられる。反応温度は、通常−
80〜150℃、好ましくは−80〜120℃付近とす
るのがよく、一般に0.5〜15時間程度で反応は終了
する。
は、前記化合物(1b)と化合物(6)との反応と同様
の反応条件下に行ない得る。
に同じ。R2eは、メチリデン基を示す。〕 化合物(1e)を化合物(1f)に導く反応は、適当な
溶媒中、共酸化剤の存在下に酸化剤と反応させることに
より行なわれる。酸化剤との反応で用いられる溶媒とし
ては、例えばピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩基炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブ
タノール等のアルコール類やこれらの混合溶媒等が挙げ
られる。使用される共酸化剤としては、例えばピリジン
N−オキシド、N−エチルジイソプロピルアミンN−オ
キシド、N−メチルモルホリンN−オキシド、トリメチ
ルアミンN−オキシド、トリエチルアミンN−オキシド
等の有機アミンN−オキシド類等を例示できる。また酸
化剤としては、例えば四酸化オスミウム等を例示でき
る。酸化剤の使用量としては、原料化合物に対して通常
少なくとも等モル量、好ましい等モル〜5倍モル量とす
るのがよい。該反応は、−20〜150℃、好ましい室
温〜100℃で行なわれ、一般に1〜10時間程度で終
了する。
B1 、A及びB2 は前記に同じ。R2fは、低級アルコ
キシカルボニル基置換低級アルキル基を示す。R2gは
カルボキシ基置換低級アルキル基を示す。〕 化合物(1g)の加水分解は、適当な溶媒中又は無溶媒
で、酸又は塩基性化合物の存在下に実施することができ
る。用いられる溶媒としては例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の脂肪酸類、之
等の混合溶媒等を挙げることができる。酸としては例え
ば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸やギ酸、酢酸、芳香
族スルホン酸等の有機酸等を挙げることができ、また塩
基性化合物としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の金属炭酸塩や水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物等を挙げること
ができる。該反応は通常室温〜200℃程度、好ましく
は室温〜150℃程度にて好適に進行し、一般に10分
〜25時間程度で終了する。
ば塩酸、硫酸等の鉱酸、チオニルクロリド、オキシ塩化
リン、五塩化リン、三塩化リン等のハロゲン化剤の存在
下、原料化合物をメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類と、通常0〜150℃、好まし
くは50〜100℃にて、1〜10時間程度反応させる
ことにより行なわれる。
前記反応式−1の化合物(2)と化合物(3)の反応と
同様の条件下に行なわれることができる。
R4 、R5 及びDは前記に同じ。R2hは、低級アルコキ
シカルボニル基置換低級アルコキシ基を示す。R2iはカ
ルボキシ基置換低級アルコキシ基を示す。〕 化合物(1j)の加水分解は、前記反応式−5における
化合物(1g)の加水分解と同様の条件下に行なうこと
ができる。化合物(1k)のエステル化反応は、前記反
応式−5における化合物(1h)のエステル化反応と同
様の条件下に行なうことができる。化合物(1k)と化
合物(9)との反応は、前記反応式−1における化合物
(2)と化合物(3)の反応と同様の条件下に行なうこ
とができる。
R5 、A、B1 、B2 、D及びXは前記に同じ。R
2jは、水酸基置換低級アルコキシ基を示す。R11は低級
アルキル基を示す。R2kは低級アルキルスルホニルオキ
シ基置換低級アルコキシ基を示す。R2lはフタルイミド
基置換低級アルコキシ基を示す。Mはカリウム、ナトリ
ウム等のアルカリ金属原子を示す。R2tは基−O−D−
NR4 R5 を示す。ここでD、R4 及びR5 は前記に同
じ。R2uはイミダゾリル基置換低級アルコキシ基を示
す。〕 化合物(1m)を化合物(1n)に導く反応は、前記反
応式−3における化合物(1a)を化合物(1b)に導
く反応と同様の条件下に行なうことができる。化合物
(1n)と化合物(10)との反応は、前記反応式−3
における化合物(1b)と化合物(6)との反応と同様
の条件下に行なうことができる。化合物(1o)と化合
物(11)との反応は前記反応式−3における化合物
(1b)と化合物(6)との反応と同様の条件下に行な
うことができる。
応は、適当な溶媒中で化合物(1p)にヒドラジンを反
応させるか又は加水分解することにより実施できる。ヒ
ドラジンを反応させる際に使用される溶媒としては、水
に加えて前記反応式−1の化合物(2)と化合物(3)
の反応に用いられるものと同様のものをいずれも使用で
きる。該反応は通常0〜120℃程度、好ましくは0〜
100℃程度で行なわれ、一般に0.5〜5時間程度に
て終了する。ヒドラジンの使用量は化合物(1p)に対
して少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜5倍
モル量程度とするのがよい。
で、酸又は塩基性化合物の存在下に実施することができ
る。用いられる溶媒としては例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の脂肪酸類、之
等の混合溶媒等を挙げることができる。酸としては例え
ば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸やギ酸、酢酸、芳香
族スルホン酸等の有機酸等を挙げることができ、また塩
基性化合物としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の金属炭酸塩や水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物等を挙げること
ができる。該反応は通常室温〜200℃程度、好ましく
は室温〜150℃程度にて好適に進行し、一般に10分
〜25時間程度で終了する。
及び化合物(1o)と化合物(23)との反応は、それ
ぞれ前記反応式−3における化合物(1b)と化合物
(6)との反応と同様の反応条件下に行ない得る。
びXは前記に同じ。R4aは、低級アルキル基、シクロア
ルキル基又は置換基として低級アルキル基を有すること
のあるアミノ置換低級アルキル基を示す。R13及びR14
はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を示す。R4bは
低級アルカノイル基を示す。R5aは水素原子、低級アル
キル基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基又は置
換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ置
換低級アルキル基を示す。〕 化合物(1r)と化合物(12)との反応は、前記反応
式−3における化合物(1b)と化合物(6)との反応
と同様の条件下に行なうことができる。
は、無溶媒又は適当な溶媒中、還元剤の存在下に行なわ
れる。ここで使用される溶媒としては例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、アセトニトリル、ギ酸、酢酸、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、又は之等の混合溶媒を例示できる。還元剤とし
ては例えばギ酸、ギ酸ナトリウム等の脂肪酸アルカリ金
属塩、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリ
ウム、水素化アルミニウムリチウム等の水素化還元剤、
パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金
黒、ラネーニッケル等の接触還元剤等を例示できる。
度は通常室温〜200℃程度、好ましくは50〜150
℃程度付近が適当であり、反応は1〜10時間程度にて
終了する。ギ酸の使用量は化合物(1r)に対して大過
剰量使用するのがよい。
度は通常−30〜100℃程度、好ましくは0〜70℃
程度が適当であり、30分〜12時間程度で反応は完結
する。還元剤の使用量は、化合物(1r)に対して通常
等モル〜20倍モル量程度、好ましくは1〜6倍モル量
程度とするのがよい。特に還元剤として水素化アルミニ
ウムリチウムを使用する場合、溶媒としてジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類を使用するのが好ましい。
〜20気圧程度、好ましくは常圧〜10気圧程度の水素
雰囲気中で、又はギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキ
セン、抱水ヒドラジン等の水素供与剤の存在下で、通常
−30〜100℃程度、好ましくは0〜60℃程度の温
度で反応を行なうのがよく、通常1〜12時間程度で反
応は終了する。接触還元剤の使用量としては化合物(1
r)に対して通常0.1〜40重量%、好ましくは1〜
20重量%程度とするのがよい。
物(1r)に対して通常少なくとも等モル量、好ましく
は等モル〜大過剰量とするのがよい。
は前記反応式−1における化合物(2)と化合物(3)
との反応と同様の条件下に行なうことができる。
R13、R14、E、R4b、l及びXは前記に同じ。R
6aは、低級アルキル基又は置換基として低級アルキル基
を有することのあるアミノ置換低級アルキル基を示す。
R7aは水素原子、低級アルキル基、置換基として低級ア
ルキル基を有することのあるアミノ置換低級アルキル基
又は低級アルカノイル基を示す。〕 化合物(1u)と化合物(14)との反応は前記反応式
−3における化合物(1b)と化合物(6)との反応と
同様の条件下に行なうことができる。化合物(1u)と
化合物(13)との反応は前記反応式−8における化合
物(1r)と化合物(13)との反応と同様の条件下に
行なうことができる。化合物(1u)と化合物(14)
との反応は前記反応式−1における化合物(2)と化合
物(3)との反応と同様の条件下に行なうことができ
る。
B2 、A、R8 及びXは前記に同じ。〕 化合物(1wa)又は(1wb)と化合物(15)との
反応は、前記反応式−3における化合物(1b)と化合
物(6)との反応と同様の条件下に行なうことができ
る。
びB2 は前記に同じ。R15又はR16は同一又は異なっ
て、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を
示す。〕 化合物(1a)と化合物(1y)に導く反応は、無溶媒
又は適当な溶媒中、脱水剤の非存在下又は存在下に行な
われる。ここで使用される溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン
等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙
げられる。脱水剤としては、例えばモレキュラーシーブ
等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫
酸、三弗化ホウ素等の鉱酸、p−トルエンスルホン酸等
の有機酸等又はこれらの混合物を挙げることができる。
該反応は、通常室温〜250℃、好ましくは50〜20
0℃程度にて行なわれ、一般に1〜48時間程度で反応
は終了する。化合物(16)の使用量としては、特に制
限されないが、通常化合物(1a)に対して少なくとも
等モル量、好ましくは等モル〜大過剰量使用するのがよ
い。また脱水剤の使用量としては、乾燥剤の場合には通
常大過剰量、酸を用いる場合には触媒量用いるのがよ
い。
でき、適当な溶媒中触媒の存在下、接触水素添加するこ
とにより行なうことができる。使用される溶媒として
は、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサ
ン等の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶
媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また使用され
る触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、
パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラ
ネーニッケル等が用いられる。触媒の使用量としては、
原料化合物に対して一般に0.02〜1倍量程度用いる
のがよい。反応温度は通常−20℃〜100℃付近、好
ましくは0℃〜70℃付近、水素圧は通常1〜10気圧
とするのがよく、該反応は一般に0.5〜20時間程度
で終了する。
くは水素化還元剤を用いる還元法が好適に利用される。
用いられる水素化還元剤としては、例えば水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等
が挙げられ、その使用量は、通常化合物(1a)に対し
て少なくとも等モル、好ましくは等モル〜10倍モルの
範囲である。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジグライム等のエーテル類、ジメチルホルムアミド
又はこれらの混合溶媒等を用い、通常約−60〜50
℃、好ましくは−30℃〜室温にて、約10分間〜15
時間程度で行なわれる。尚、還元剤として水素化アルミ
ニウムリチウムやジボランを用いた場合には、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の
溶媒を用いるのがよい。
も一方が水素原子を示すとき、前記反応式−8の化合物
(12)又は(13)と化合物(1y)を化合物(1
r)と化合物(12)又は(13)の化合物の反応と同
様の条件下に反応して、化合物(1y)でR15又はR16
の少なくとも一方が低級アルキル基である化合物に導く
ことができる。
は、例えば下記反応式により製造されることができる。
及びAは前記に同じ。〕 化合物(17)と化合物(18)との反応は前記反応式
−1における化合物(2)と化合物(3)との反応と同
様の条件下に行なうことができる。化合物(19)の加
水分解は、前記反応式−5における化合物(1g)の加
水分解と同様の条件下に行なうことができる。
2 は前記に同じ。〕 化合物(2)と化合物(19)の反応は、前記反応式−
1の化合物(2)と化合物(3)との反応と同様の条件
下に行なわれることができる。
(1)適当な溶媒中接触還元触媒を用いて還元するか又
は(2)適当な不活性溶媒中、金属もしくは金属塩と酸
又は金属もしくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化
物、アンモニウム塩等との混合物等を還元剤として用い
て還元することにより行なわれる。
る溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メ
チル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド等
の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙
げられる。使用される接触還元触媒としては、例えばパ
ラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、
酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げられ
る。触媒は、出発原料に対して一般に0.02〜1倍量
程度用いるのがよい。反応温度は、通常−20〜150
℃付近、好ましくは0〜100℃付近、水素圧は通常1
〜10気圧とするのがよく、該反応は一般に0.5〜1
0時間程度で終了する。また該反応には塩酸等の酸を添
加してもよい。
鉛、錫もしくは塩化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は
鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等
のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化
物、アンモニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム
塩との混合物が還元剤として用いられる。使用される不
活性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン、酢酸等を例示できる。上記還元反
応の条件としては、用いられる還元剤によって適宜選択
すればよく、例えば鉄と塩酸とを還元剤として用いる場
合、有利には0℃〜100℃付近、0.5〜10時間程
度反応を行なうのがよい。還元剤は、原料化合物に対し
て少なくとも等モル量、通常は等モル〜20倍モル量用
いられる。
B2 は前記に同じ。pは0、1又は2を示す。R18a は
低級アルコキシカルボニル基を示す。R18b はカルボキ
シ基を示す。〕 化合物(1B)の加水分解反応は、前記反応式−5にお
ける化合物(1g)の加水分解反応と同様の条件下に行
なうことができる。化合物(1C)のエステル化反応
は、前記反応式−5における化合物(1h)のエステル
化反応と同様の条件下に行なうことができる。
20、p、B1 及びB2 は前記に同じ。R18c は低級アル
コキシカルボニル基置換低級アルコキシ基を示す。R
18d はカルボキシ基置換低級アルコキシ基を示す。R
18e は水酸基置換低級アルコキシ基を示す。R18f は基
−O−E−CO−NR19R20を示す。E、R19及びR20
は前記に同じ。〕 化合物(1D)の加水分解反応は、前記反応式−5にお
ける化合物(1g)の加水分解反応と同様の条件下に行
なうことができる。化合物(1E)のエステル化反応
は、前記反応式−5における化合物(1h)のエステル
化反応と同様の条件下に行なうことができる。化合物
(1E)と化合物(22)との反応は、前記反応式−1
における化合物(2)と化合物(3)との反応と同様の
条件下に行なうことができる。化合物(1D)を化合物
(1F)に導く反応は、前記反応式−3における化合物
(1a)を化合物(1b)に導く反応と同様の条件下に
行なうことができる。
11、X、E、R12、R19、R20及びMは前記に同じ。〕 化合物(1F)と化合物(10)との反応及び化合物
(1H)と化合物(22)との反応は、いずれも前記反
応式−7における化合物(1n)と化合物(1o)との
反応と同様の条件下に行なうことができる。化合物(1
H)と化合物(11)との反応は、前記反応式−7にお
ける化合物(1o)と化合物(11)との反応と同様の
条件下に行なうことができる。化合物(1J)を化合物
(1K)に導く反応は、前記反応式−7における化合物
(1p)を化合物(1g)に導く反応と同様の条件下に
行なうことができる。該反応で一般式
が、該化合物は容易に分離可能である。
E、R4a、R13及びR14は前記に同じ。R19a は水素原
子又は低級アルキル基を示す。〕 化合物(1L)と化合物(12)との反応は、前記反応
式−8における化合物(1r)と化合物(12)との反
応と同様の条件下に行なうことができる。化合物(1
L)と化合物(13)との反応は、前記反応式−8にお
ける化合物(1r)と化合物(13)との反応と同様の
条件下に行なうことができる。
R3 、R11、X、R12、M、R6 及びR7は前記に同
じ。R2mは水酸基置換低級アルキル基を示す。R2nは
低級アルキルスルホニルオキシ基置換低級アルキル基を
示す。R20は基−E−NR6 R7 を示す。ここでE、R
6 及びR7 は前記に同じ。R2pはフタルイミド置換低級
アルキル基を示す。R2qはイミダゾリル置換低級アルキ
ル基を示す。R2rは1,2,4−トリアゾリル基置換低
級アルキル基を示す。R2sは低級アルカノイルオキシ置
換低級アルキル基を示す。〕 化合物(1N)を化合物(1O)に導く反応は、前記反
応式−7における化合物(1m)を化合物(1n)に導
く反応と同様の条件下に行なうことができる。化合物
(1P)と化合物(8)との反応、化合物(1P)と化
合物(23)との反応及び化合物(1P)と化合物(2
4)との反応は、いずれも前記反応式−7における化合
物(1n)と化合物(10)との反応と同様の条件下に
行なうことができる。化合物(1P)と化合物(11)
との反応は、前記反応式−7における化合物(1o)と
化合物(11)との反応と同様の条件下に行なうことが
できる。化合物(1R)を化合物(1S)に導く反応
は、前記反応式−7における化合物(1p)を化合物
(1s)に導く反応と同様の条件下に行なうことができ
る。
応は、一般式 (R22)2 O(25)又は一般式 R22
X(26)〔上記各式中、R22は低級アルカノイル基を
示す。Xは前記に同じ。〕で表わされる化合物を用いて
化合物(1O)を低級アルカノイル化することにより行
なわれる。この低級アルカノイル化反応は、塩基性化合
物の存在下又は非存在下に行なわれる。使用される塩基
性化合物としては、例えば金属ナトリウム、金属カリウ
ム等のアルカリ金属及びこれらアルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩、或いはN,N−ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジン、ピペリジン等の有機塩基等を挙げ
ることができる。該反応は、無溶媒及び溶媒中のいずれ
でも進行する。溶媒としては、例えばアセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキ
サン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、水、ピリジン等が挙げられる。化
合物(25)又は(26)は、原料化合物に対して少な
くとも等モル程度使用されるが、一般には等モル〜大過
剰量使用するのがよい。上記反応は、0〜200℃で進
行するが、一般には0〜150℃程度で反応を行なうの
がよい。該反応の反応時間は一般に5分〜5日間程度で
ある。
位が水素原子である化合物(1)は、対応するピペラジ
ン環の4位が低級アルコキシカルボニル基で置換されて
いる化合物(1)を、前記反応式−5における化合物
(1g)の加水分解反応と同様の条件下に加水分解する
ことにより製造される。
応するR2 及びR3 が同時に低級アルコキシ基を示し且
つこれらの置換位置が同一の化合物(1)を、前記反応
式−5における化合物(1g)の加水分解反応と同様の
条件下に加水分解することにより製造される。
る化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形
成し得る。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化
カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナ
トリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ
金属アルコラート等を例示することができる。また、本
発明において有効成分とする化合物(1)中、塩基性を
有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に
塩を形成し得る。かかる酸としては、例えば硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、p−トルエン
スルホン酸、エタンスルホン酸、シユウ酸、マレイン
酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機
酸を例示できる。之等の塩もまた遊離形態の化合物
(1)と同様に本発明に有効成分化合物として用いるこ
とができる。尚、上記化合物(1)には、立体異性体、
光学異性体が包含されるが、之等も同様に有効成分化合
物として用いることができる。
られる目的とする化合物は、通常の分離手段により反応
系内より分離され、更に精製することができる。この分
離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カ
ラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィ
ー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出
法等を採用できる。
プレシン拮抗剤として有効であり、該拮抗剤は、一般的
な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される
充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤(液剤、懸濁剤等)等が挙げられる。錠剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来より
よく知られている各種のものを広く使用することができ
る。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤、乾燥、デンプン、アルギン酸
ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステア
リン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑
制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ
酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のも
のを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有
効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。
るべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず広
範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1〜
70重量%、好ましくは約5〜50重量%とするのがよ
い。
に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例え
ば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセ
ル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合に
は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等によ
り適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日
当り体重1kg当り、約0.6〜50mg程度とするのが良
い。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約
10〜1000mgの範囲で含有されるのが望ましい。
発明バソプレシン拮抗剤の製剤例を挙げ、次いで該製剤
に配合される有効成分化合物の製造のための原料化合物
の製造例を参考例として、また上記有効成分化合物の製
造例を実施例として挙げ、更に有効成分化合物の試験例
を挙げる。
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−600
0、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
二カルシウム、プルロニックF−68及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス1500及
び同6000を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をNo.10スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、100℃のオーブンで1
2〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーン
でふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形
状に圧縮する。
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。
リウムを攪拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解させる。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明
の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記
溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
mlを加え、3時間加熱還流後、チオニルクロリドを留去
し、6−ニトロニコチノイルクロリドを得る。7−クロ
ロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンゾアゼピン3.4gのピリジン50ml溶液に氷冷
撹拌下、先の6−ニトロニコチノイルクロリドを加え、
室温にて、終夜撹拌する。反応溶液に水を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、0.1N塩酸水溶液、水の順に洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して、7−クロロ−5−オキソ−1−(6−
ニトロニコチノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−ベンゾアゼピン4.9gを得た。
(2H,m)、3.10−4.00(1H,m)、4.
20−5.20(1H,m)、6.55−6.75(1
H,m)、7.15−7.30(1H,m)、7.75
−7.90(2H,m)、8.12(1H,d,J=
8.3Hz)、8.46(1H,s)。
置後濾過し、水、アセトンで洗浄後乾燥する。7−クロ
ロ−5−オキソ−1−(6−ニトロニコチノイル)−
2,3,4,5−1H−テトラヒドロ−ベンゾアゼピン
9.4gに酢酸100mlを加え、80℃撹拌下先の還元
鉄をゆっくりと加える。同温度にて30分撹拌後、反応
液をセライト濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウムで中和
後、ジクロロメタンで抽出する。水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジクロ
ロメタン−ジエチルエーテルにて再結晶して、7−クロ
ロ−5−オキソ−1−(6−アミノニコチノイル)−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
6.5gを得た。
化合物を得る。
チル−1−(6−ニトロニコチノイル)−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 白色粉末状 mp.162−165℃(ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルより再結晶)。
トキシ−1−(6−ニトロニコチノイル)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 白色粉末状 mp.154−157℃(ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルより再結晶)。
イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ
アゼピン 白色粉末状 mp.171−174℃(ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルより再結晶)。
トロニコチノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン 無色不定形1 H−NMR(CDCl3 )δ: 2.44(3H,s)、3.00−3.30(3H,
m)、3.73(1H,d,J=14.1Hz)、4.
02(1H,d,J=14.1Hz)、4.80−4.
95(1H,m)、6.56(1H,d,J=8.3H
z)、7.00(1H,dd,J=2.4Hz,8.3H
z)、7.15−7.60(1H,m)、7.92(1
H,dd,J=2.1Hz,8.3Hz)、8.14(1
H,d,J=8.2Hz)、8.36(1H,d,J=
1.7Hz)。
トロテノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンゾアゼピン 白色粉末状 mp.166−169℃(ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルより再結晶)。
トロ−2−フロイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−ベンゾアゼピン 白色粉末状 mp.124−126℃(ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルより再結晶)。
トロ−2−チアゾリル)−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−ベンゾアゼピン 白色粉末状 mp.149−152℃(ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルより再結晶)。
トロ−2−ピリジルカルボニル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 黄色粉末状1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.70−2.75(2H,m)、2.80−3.70
(3H,m)、4.60−5.30(1H,m)、6.
59(1H,d,J=8.3Hz)、7.15(1H,
dd,J=2.4Hz,8.3Hz)、7.89(1H,
d,J=2.4Hz)、7.94(1H,d,J=8.
6Hz)、8.52(1H,dd,J=2.4Hz,8.
5Hz)、9.02(1H,d,J=2.4Hz)。
トロニコチノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−1,5−ベンゾジアゼピン 橙色粉末状 mp.162.5−164℃(ジクロロメタン−ジエチ
ルエーテルより再結晶)。
化合物を得る。
チル−1−(6−アミノニコチノイル)−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 白色粉末状 mp.201−204℃(ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルより再結晶)。
トキシ−1−(6−アミノニコチノイル)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 無色不定形1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.60−2.60(4H,m)、2.60−3.00
(1H,m)、3.77(3H,s)、4.05−4.
45(2H,m)、4.50−5.20(2H,m)、
4.70(2H,s)、6.30(1H,d,J=8.
6Hz)、6.60−6.75(1H,m)、7.05
(1H,d,J=2.4Hz,8.3Hz)、7.10
−7.70(2H,m)、7.80−8.15(1H,
m)・7−クロロ−1−(6−アミノニコチノイル)−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 白色粉末状 mp.228−231℃(ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルより再結晶)。
ミノニコチノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン 無色不定形1 H−NMR(CDCl3 )δ: 2.41(3H,s)、3.00(3H,s)、3.6
7(1H,d,J=14Hz)、3.99(1H,d,
J=14Hz)、4.68(2H,s)、4.80−
5.10(1H,m)、6.28(1H,d,J=8.
6Hz)、6.66(1H,d,J=8.4Hz)、
7.02(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz)、
7.29(1H,d,J=2.3Hz)、7.32(1
H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz)、7.90(1
H,d,J=2.3Hz)。
ミノテノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンゾアゼピン 黄色粉末状1 H−NMR(CDCl3 )δ: 2.0−2.25(2H,m)、2.65−2.85
(2H,m)、3.75−4.70(4H,m)、5.
83(1H,d,J=4.1Hz)、6.40(1H,
d,J=4.1Hz)、7.16(1H,d,J=8.
4Hz)、7.42(1H,dd,J=2.5Hz,8.
4Hz)、7.87(1H,d,J=2.5Hz)。
ミノ−2−フロイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−ベンゾアゼピン 緑色粉末状 mp.151−154℃(ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルより再結晶)。
ミノ−2−チアゾリル)−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−ベンゾアゼピン 黄色粉末状 mp.142−144.5℃(ジクロロメタン−ジエチ
ルエーテルより再結晶)。
ミノ−2−ピリジルカルボニル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 黄色粉末状 mp.143−144.5℃(ジクロロメタン−ジエチ
ルエーテルより再結晶)。
ミノニコチノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−1,5−ベンゾジアゼピン 白色粉末状 mp.191−193℃(ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルより再結晶)。
0ml溶液に氷冷撹拌下、2−メチルベンゾイルクロリド
6.73gを加え、室温にて終夜撹拌する。反応液に水
を加え、析出晶を濾取する。乾燥して6−(2−メチル
ベンゾイルアミノ)ニコチン酸メチルエステル5.7g
を得た。
エステル2.1gのメタノール30ml溶液に5%水酸化
ナトリウム水溶液24mlを加え、2時間加熱還流する。
反応液に水を加え、1N塩酸で弱酸性とし、ジエチルエ
ーテルで抽出する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去して、6−(2−メチルベンゾイルアミ
ノ)ニコチン酸2.1gを得た。
化合物を得る。
ニトロニコチノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−ベンゾアゼピン 黄色粉末状(ジクロロメタン−ジエチルエーテルにより
再結晶) mp.173−175℃。
(6−ニトロニコチノイル)−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 黄色粉末状(ジクロロメタン−ジエチルエーテルにより
再結晶) mp.116−120℃。
化合物を得る。
アミノニコチノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−ベンゾアゼピン 無色不定形1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.40−2.55(4H,m)、2.55−3.00
(1H,m)、3.30−3.60(3H,m)、4.
20−5.20(2H,m)、4.66(2H,br
s)、6.30(1H,d,J=8.5Hz)、6.6
6(1H,d,J=8.4Hz)、7.03(1H,d
d,J=2.4Hz,8.3Hz)、7.30−7.6
5(2H,m)、7.80−8.10(1H,m)。
(6−アミノニコチノイル)−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 無色不定形1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.50−2.60(4H,m)、2.60−3.00
(1H,m)、4.00−4.30(2H,m)、4.
40−4.80(4H,m)、5.00−5.50(2
H,m)、5.80−6.20(1H,m)、6.29
(1H,d,J=8.4Hz)、6.65(1H,d,
J=8.3Hz)、7.03(1H,dd,J=2.3H
z,8.3Hz)、7.10−7.70(2H,m)、
7.80−8.10(1H,m)。
ル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾア
ゼピン0.25gのピリジン2ml溶液に、氷冷攪拌下2
−メチルベンゾイルクロリド0.18gを加え、室温に
て1時間撹拌する。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで
抽出後、0.1N塩酸水溶液、水の順に洗浄後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。乾燥後、減圧下溶媒留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、7−クロロ−5−オキソ−1−〔6−(2−
メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.3g
を得る。
2.89(2H,t,J=6.2Hz)、3.2−5.
0(2H,br)、6.72(1H,d,J=8.4H
z)、7.20−7.51(5H,m)、7.60(1
H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz)、7.86(1
H,d,J=2.5Hz)、8.09(1H,d,J=
1.7Hz)、8.24(1H,d,J=8.7H
z)、8.50(1H,s)。
ゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.3gのメタノール
5ml溶液に、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム0.
05gを加え、室温にて1時間撹拌する。反応溶液に水
を加え、ジクロロメタンにて抽出する。水洗後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。減圧下溶媒を留去して、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製して、7−クロロ−5−ヒドロキシ−1−〔6−(2
−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.2g
を得た。
s)、2.70−2.95(1H,m)、3.73(1
H,s)、4.65−5.65(2H,m)、6.57
(1H,d,J=8.1Hz)、7.00(1H,d,
J=6.5Hz)、7.15−8.40(8H,m)、
8.70−8.90(1H,m)。
gのテトラヒドロフラン20ml懸濁液に−5℃撹拌下、
カリウムt−ブトキシド0.23gを加え、−5℃で1
時間撹拌する。同温度にて、7−クロロ−5−オキソ−
1−〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイ
ル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾア
ゼピン0.58gを加え、室温にて1時間撹拌する。反
応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出する。水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して、7−クロロ−5−メチリデン−1−
〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ン0.28gを得た。
(3H,m)、2.50(3H,s)、4.75−5.
15(1H,m)、5.20−5.35(2H,m)、
6.61(1H,d,J=8.3Hz)、7.01(1
H,dd,J=2.5Hz,8.4Hz)、7.20−
7.60(6H,m)、8.06(1H,d,J=2H
z)、8.19(1H,d,J=8.7Hz)、8.3
4(1H,s)。
ベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.28gのt−
ブタノール3ml、ピリジン0.2ml及び水1.2ml溶液
に4%四酸化オスミウム水溶液0.2mlを加え、次いで
4−メチルモルホリンN−オキシド0.1gを加え、5
時間加熱還流する。冷却後、反応液中に飽和ナトリウム
水素スルフィト水溶液を加え室温で30分撹拌する。反
応溶液に水を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの
混合溶媒で抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して7−クロロ−5−
ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−1−〔6−(2−
メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.14
gを得た。
s)、2.60−2.95(1H,m)、3.60−
4.25(4H,m)、4.70−5.10(1H,
m)、6.54(1H,d,J=8.3Hz)、6.9
9(1H,dd,J=2.3Hz,8.3Hz)、7.1
0−7.70(5H,m)、7.82(1H,d,J=
2.3Hz)、8.10−8.30(2H,m)、8.
83(1H,s)。
−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
1.6gのエタノール20ml懸濁液に5N水酸化ナトリ
ウム水溶液4mlを加え室温で4時間撹拌する。反応溶液
に水を加え、希塩酸を加えて弱酸性とした後、ジクロロ
メタンにて抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾
燥する。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチル
エーテルにて結晶化させる。ジエチルエーテルより再結
晶して、7−クロロ−5−カルボキシメチル−1−〔6
−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
1.5gを得た。
メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.35
gのジクロロメタン10ml溶液に氷冷撹拌下、N,N−
ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)フォスフィ
ニッククロリド0.24gを加え、室温で15分間撹拌
する。次いで氷冷撹拌下、塩酸ジメチルアミン0.07
8g及びトリエチルアミン0.31mlを加え、室温にて
終夜撹拌する。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンに
て抽出後、希水酸化ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製後、ジクロロメタン−ジエチルエーテルにて再
結晶して、7−クロロ−5−ジメチルアミノカルボニル
メチル−1−〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニ
コチノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
ベンゾアゼピン0.29gを得た。
〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ン0.4gのエタノール5ml懸濁液に5N水酸化ナトリ
ウム水溶液1mlを加え、室温で4時間撹拌する。反応液
に水を加え、次いで希塩酸を加えて弱酸性とした後、ジ
クロロメタンにて抽出する。水洗、硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去する。ジエチルエーテルに
て結晶化して、0.38gの7−クロロ−5−カルボキ
シメトキシ−1−〔6−(2−メチルベンゾイルアミ
ノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−ベンゾアゼピンを得た。
−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.3g
のジクロロメタン10ml溶液に氷冷撹拌下、N,N−ビ
ス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)フォスフィニ
ッククロリド0.2gを加え、室温で15分間撹拌す
る。次いで氷冷撹拌下、N−メチルピペラジン0.09
ml及びトリエチルアミン0.17mlを加え、室温で終夜
撹拌する。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンにて抽
出する。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製して、7−クロロ−5−〔(4−メ
チル−1−ピペラジニル)カルボニルメトキシ〕−1−
〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ン0.23gを得た。
(3H,s)、2.50(3H,s)、2.70−3.
05(1H,m)、3.40−3.80(4H,m)、
4.10−4.50(2H,m)、4.55−5.20
(2H,m)、6.60−6.75(1H,m)、7.
00−7.15(1H,m)、7.15−7.85(6
H,m)、8.10−8.40(3H,m)。
〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ン1.2gのテトラヒドロフラン15ml溶液に氷冷撹拌
下、水素化ホウ素リチウム0.1gを加え、室温で終夜
撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
水洗、硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して、7−クロロ−5−(2−ヒドロキシエ
トキシ)−1−〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)
ニコチノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンゾアゼピン0.73gを得た。
s)、2.70−3.05(1H,m)、3.50−
4.05(4H,m)、4.50−5.15(2H,
m)、6.60−6.75(1H,m)、7.00−
7.15(1H,m)、7.20−7.85(6H,
m)、8.10−8.40(3H,m)。
〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ン0.6gのピリジン5ml溶液に氷冷撹拌下、メタンス
ルホニルクロリド0.11mlを加え、室温で2時間撹拌
する。反応液に水を加え、ジクロロメタン抽出する。水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して、7−クロロ−5−(2−メタンスルホ
ニルオキシエトキシ)−1−〔6−(2−メチルベンゾ
イルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.55gを得た。
s)、2.70−3.20(1H,m)、2.93,
3.13(3H,s)、3.70−4.05(2H,
m)、4.20−5.20(4H,m)、6.64(1
H,d,J=8.1Hz)、7.00−7.10(1
H,m)、7.20−7.85(6H,m)、8.05
−8.40(3H,m)。
シ)−1−〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコ
チノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベ
ンゾアゼピン0.55gのジメチルホルムアミド10ml
溶液に、フタルイミドカリウム0.2gを加え、110
℃で1時間撹拌する。反応液を氷水にあけ、ジクロロメ
タン抽出する。水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製して、7−クロロ−5−
(2−フタルイミドエトキシ)−1−〔6−(2−メチ
ルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.4gを得
た。
s)、2.60−2.95(1H,m)、3.70−
4.20(2H,m)、4.50−5.15(2H,
m)、6.58(1H,d,J=8.2Hz)、6.9
9(1H,d,J=8.5Hz)、7.20−8.50
(15H,m)。
〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ン0.26gのエタノール10ml溶液に、ヒドラジン水
和物0.04mlを加え、2時間加熱還流する。冷後、反
応液に水を加え、希塩酸にて酸性とした後、ジエチルエ
ーテルで洗浄する。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加
え、アルカリ性とした後、ジクロロメタンにて抽出す
る。水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して、7−クロロ−5−(2−アミノ
エトキシ)−1−〔6−(2−メチルベンゾイルアミ
ノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−ベンゾアゼピン0.26gを得た。
s)、2.65−3.20(3H,m)、3.40−
3.80(2H,m)、4.45−5.15(2H,
m)、6.62(1H,d,J=8.1Hz)、7.0
4(1H,d,J=8.1Hz)、7.15−7.85
(6H,m)、8.10−8.50(3H,m)。
(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.
16gのメタノール3ml溶液に、37%ホルムアルデヒ
ド0.3ml及び水素化シアノホウ素ナトリウム0.06
gを加え、次いで10℃撹拌下、酢酸0.25mlを加え
る。室温で3時間撹拌後、反応液を氷水にあけ、炭酸カ
リウムにてアルカリ性とした後、ジクロロメタンにて抽
出する。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧
下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製して、7−クロロ−5−(2−
ジメチルアミノエトキシ)−1−〔6−(2−メチルベ
ンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン58mgを得た。
s)、3.40−3.85(2H,m)、4.45−
5.15(2H,m)、6.60(1H,d,J=8.
1Hz)、7.00−7.10(1H,m)、7.20
−7.90(6H,m)、8.05−8.60(3H,
m)。
(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.
14gのジクロロメタン5ml溶液に、氷冷撹拌下、トリ
エチルアミン0.08ml及び塩化アセチル0.03mlを
加える。その後室温で30分撹拌後、反応液に水を加
え、ジクロロメタン抽出する。水洗、硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、7−
クロロ−5−(2−アセチルアミノエトキシ)−1−
〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ン85mgを得た。
s)、2.70−3.00(1H,m)、3.00−
3.20(1H,m)、3.40−3.80(4H,
m)、4.50−5.10(2H,m)、5.95−
6.15(1H,m)、6.65−6.80(1H,
m)、7.00−7.20(1H,m)、7.20−
7.80(6H,m)、8.05−8.50(3H,
m)。
ゾイルアミノ)テノイル〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−ベンゾアゼピン1gのメタノール40ml懸
濁液にモレキュラーシーブ4A2g及び40%メチルア
ミンメタノール溶液10mlを加え、6時間加熱還流す
る。冷後、室温で撹拌下、水素化硼素ナトリウム0.1
3gを加え、同温度で終夜撹拌する。反応液をセライト
濾過後、濾液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出す
る。水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製後、ジクロロメタン−ジエチルエーテ
ルにて再結晶して、7−クロロ−5−メチルアミノ−1
−〔5−(2−メチルベンゾイルアミノ)テノイル〕−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
0.93gを得た。
ーテルより再結晶)。
ルベンゾイルアミノ)テノイル〕−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.5gのメタノー
ル10ml溶液に37%ホルムアルデヒド0.8ml及び水
素化シアノ硼素ナトリウム0.1gを加え、次に10℃
以下で酢酸0.6mlを滴下する。その後、室温で1時間
撹拌する。反応液を氷水にあけ、炭酸カリウムでアルカ
リ性とした後、ジクロロメタンにて抽出する。水洗、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製して、7−クロロ−5−ジメチルアミノ−1−〔5−
(2−メチルベンゾイルアミノ)テノイル〕−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.41
gを得た。
s)、3.15−3.65(2H,m)、4.00−
5.00(1H,m)、6.50(2H,s)、6.9
0−7.50(6H,m)、7.67(1H,s)、
8.73(1H,s)。
gのジメチルホルムアルデヒド0.5ml及びジクロロメ
タン2.5mlの懸濁液にオキザリルクロリド0.2mlを
滴下し、室温で2時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し
て、6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル
クロリドを得る。
−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.15gのピ
リジン5ml溶液に氷冷撹拌下、上記で得られた6−(2
−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイルクロリドを加
え、室温で4時間撹拌する。反応溶液に水を加え、酢酸
エチルで抽出後、水洗続いて硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、7−クロロ−5−
オキソ−1−〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニ
コチノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
ベンゾアゼピン0.16gを得た。
2.89(2H,t,J=6.2Hz)、3.20−
5.0(2H,br)、6.72(1H,d,J=8.
4Hz)、7.20−7.51(5H,m)、7.60
(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz)、7.86
(1H,d,J=2.5Hz)、8.09(1H,d,
J=1.7Hz)、8.24(1H,d,J=8.7H
z)、8.50(1H,s)。
例17と同様にして表1〜表 に示す化合物を得る。
s)、2.70−2.95(1H,m)、3.73(1
H,s)、4.65−5.65(2H,m)、6.57
(1H,d,J=8.1Hz)、7.00(1H,d,
J=6.5Hz)、7.15−8.40(8H,m)、
8.70−8.90(1H,m)。
s)、2.70−3.30(2H,m)、4.65−
5.70(2H,m)、6.60(1H,d,J=8.
4Hz)、7.01(1H,dd,J=2Hz,8.1H
z)、7.20−7.50(2H,m)、7.50−
7.90(4H,m)、8.05−8.40(2H,
m)、8.72(1H,s)。
s)、2.70−2.90(1H,m)、3.20−
3.60(1H,m)、4.65−5.70(2H,
m)、6.59(1H,d,J=8.2Hz)、7.0
0(1H,dd,J=2Hz,8.1Hz)、7.15−
7.30(2H,m)、7.50−7.85(4H,
m)、8.05−8.40(2H,m)、8.77(1
H,s)。
s)、4.75−5.20(2H,m)、6.61(1
H,d,J=8Hz)、6.95−7.25(3H,
m)、7.45−7.85(3H,m)、8.10−
8.50(3H,m)、10.39(1H,s)。
(1H,m)、3.40−3.70(1H,m)、4.
60−5.20(2H,m)、6.56(1H,d,J
=8.2Hz)、7.01(1H,dd,J=2.1H
z,8.3Hz)、7.20−7.90(6H,m)、
7.90−8.20(2H,m)、9.29(1H,
s)。
(1H,m)、3.20−3.60(1H,m)、4.
70−5.25(2H,m)、6.58(1H,d,J
=8.2Hz)、7.01(1H,d,J=8.1H
z)、7.10−7.90(6H,m)、7.90−
8.40(2H,m)、9.04(1H,s)。
(1H,m)、3.40−3.80(1H,m)、4.
70−5.20(2H,m)、6.59(1H,d,J
=8.3Hz)、7.00(1H,dd,J=2.3H
z,8.3Hz)、7.10−7.15(1H,m)、
7.55−7.60(2H,m)、7.60−7.85
(2H,m)、8.00−8.40(2H,m)、8.
81(1H,s)。
0(1H,m)、3.20−3.40(1H,m)、
4.70−5.20(2H,m)、6.57(1H,
d,J=8.3Hz)、7.00(1H,d,J=8.
4Hz)、7.47(1H,d,J=8.8Hz)、
7.71(1H,s)、8.00−8.35(3H,
m)。
s)、2.65−3.10(2H,m)、3.74(2
H,s)、4.70−5.15(2H,m)、6.54
(1H,d,J=8.3Hz)、6.97(1H,dd,
J=2.1Hz,8.3Hz)、7.20−7.30
(4H,m)、7.45−7.85(2H,m)、7.
88(1H,s)、7.90−8.30(2H,m) 10) 1 H−NMR(CDCl3 )δ; 1.50−2.60(3H,m)、2.45(3H,
s)、2.60−2.95(1H,m)、3.60−
4.25(4H,m)、4.70−5.10(1H,
m)、6.54(1H,d,J=8.3Hz)、6.9
9(1H,dd,J=2.3Hz,8.3Hz)、7.1
0−7.70(5H,m)、7.82(1H,d,J=
2.3Hz)、8.10−8.30(2H,m)、8.
83(1H,s)。
(3H,s)、2.50(3H,s)、2.70−3.
05(1H,m)、3.40−3.80(4H,m)、
4.10−4.50(2H,m)、4.55−5.20
(2H,m)、6.60−6.75(1H,m)、7.
00−7.15(1H,m)、7.15−7.85(6
H,m)、8.10−8.40(3H,m)。
s)、2.70−3.05(1H,m)、3.50−
4.05(4H,m)、4.50−5.15(2H,
m)、6.60−6.75(1H,m)、7.00−
7.15(1H,m)、7.20−7.85(6H,
m)、8.10−8.40(3H,m)。
s)、3.40−3.85(2H,m)、4.45−
5.15(2H,m)、6.60(1H,d,J=8.
1Hz)、7.00−7.10(1H,m)、7.20
−7.90(6H,m)、8.05−8.60(3H,
m)。
s)、2.70−3.00(1H,m)、3.00−
3.20(1H,m)、3.40−3.80(4H,
m)、4.50−5.10(2H,m)、5.95−
6.15(1H,m)、6.65−6.80(1H,
m)、7.00−7.20(1H,m)、7.20−
7.80(6H,m)、8.05−8.50(3H,
m)。
s)、2.50(3H,s)、4.40−5.15(1
H,m)、6.61(1H,d,J=8.3Hz)、
6.97(1H,dd,J=2.1Hz,8.3Hz)、
7.03(1H,s)、7.20−7.40(3H,
m)、7.48(1H,d,J=7.6Hz)、7.8
3(1H,dd,J=2.1Hz,8.8Hz)、8.2
0(1H,d,J=8.8Hz)、8.31(1H,
s)、8.38(1H,d,J=2.1Hz)。
4(3H,s)、3.70(1H,d,J=14H
z)、4.02(1H,d,J=14Hz)、4.85
−5.10(1H,m)、6.61(1H,d,J=
8.3Hz)、7.03(1H,dd,J=2.4Hz,
8.3Hz)、7.20−7.60(6H,m)、8.
01(1H,d,J=1.7Hz)、8.12(1H,
d,J=8.7Hz)、8.67(1H,s)。
(2H,m)、2.96(3H,s)、3.40−3.
65(1H,m)、4.45−4.70(1H,m)、
6.52(1H,d,J=8.2Hz)、6.62(1
H,dd,J=1.8Hz,8.2Hz)、6.90(1
H,d,J=1.9Hz)、7.30−7.55(4
H,m)、7.66(1H,d,J=7.1Hz)、
7.95(1H,d,J=1.6Hz)、8.16(1
H,d,J=8.6Hz)、9.14(1H,s)。
s)、3.15−3.65(2H,m)、4.00−
5.00(1H,m)、6.50(2H,s)、6.9
0−7.50(6H,m)、7.67(1H,s)、
8.73(1H,s)。
(3H,m)、2.50(3H,s)、4.75−5.
15(1H,m)、5.20−5.35(2H,m)、
6.61(1H,d,J=8.3Hz)、7.01(1
H,dd,J=2.5Hz,8.4Hz)、7.20−
7.60(6H,m)、8.06(1H,d,J=2H
z)、8.19(1H,d,J=8.7Hz)、8.3
4(1H,s)。
s)、2.85(2H,t,J=6.2Hz)、3.7
4(2H,s)、3.40−4.60(2H,m)、
6.66(1H,d,J=8.4Hz)、7.15−
7.30(5H,m)、7.52(1H,dd,J=2.
4Hz,8.6Hz)、7.74(1H,s)、7.8
2(1H,d,J=2.5Hz)、8.05−8.15
(2H,m)。
s)、3.70−3.80(3H,m)、4.10−
4.50(2H,m)、4.55−5.20(2H,
m)、6.60−6.70(1H,m)、7.00−
7.15(1H,m)、7.20−7.90(6H,
m)、8.10−8.45(3H,m)。
s)、2.70−3.20(1H,m)、2.93,
3.13(3H,s)、3.70−4.05(2H,
m)、4.20−5.20(4H,m)、6.64(1
H,d,J=8.1Hz)、7.00−7.10(1
H,m)、7.20−7.85(6H,m)、8.05
−8.40(3H,m)。
s)、2.60−2.95(1H,m)、3.70−
4.20(2H、m)、4.50−5.15(2H,
m)、6.58(1H,d,J=8.2Hz)、6.9
9(1H,d,J=8.5Hz)、7.20−8.50
(15H,m)。
s)、2.65−3.20(3H,m)、3.40−
3.80(2H,m)、4.45−5.15(2H,
m)、6.62(1H,d,J=8.1Hz)、7.0
4(1H,d,J=8.1Hz)、7.15−7.85
(6H,m)、8.10−8.50(3H,m)。
(1H,m)、3.20−3.35(1H,m)、3.
81(3H,s)、4.70−5.15(2H,m)、
6.57(1H,d,J=8.3Hz)、7.01(1
H,d,J=8.2Hz)、7.20−8.25(8
H,m)、8.85−9.15(1H,m)。
(3H,m)、2.70−3.15(3H,m)、3.
06(3H,s)、4.45−4.55(2H,m)、
4.60−4.70(2H,m)、4.95−5.15
(1H,m)、6.62(1H,d,J=8.2H
z)、6.97(2H,t,J=8.2Hz)、7.1
7(1H,t,J=7.2Hz)、7.28(1H,
s)、7.45−7.60(2H,m)、8.09(1
H,s)、8.15−8.30(2H,m)、10.2
3(1H,s)。
1.60(1H,m)、1.70−2.15(3H,
m)、2.10−3.20(3H,m)、3.20−
3.55(3H,m)、4.40−4.55(2H,
m)、4.75−4.95(1H,m)、6.89(1
H,d,J=8.4Hz)、7.05−7.25(3
H,m)、7.45−7.80(4H,m)、8.01
(1H,s)、8.11(1H,d,J=8.6H
z)、9.27(2H,brs)、10.71(1H,
s)。
(3H,m)、2.60−3.10(3H,m)、4.
10−4.30(2H,m)、4.40−4.60(2
H,m)、4.90−5.10(1H,m)、6.60
(1H,d,J=8Hz)、6.90−7.00(1
H,m)、7.00−7.15(2H,m)、7.25
−7.30(1H,m)、7.40−7.55(2H,
m)、7.60−7.85(4H,m)、7.97(1
H,s)、8.10−8.20(2H,m)、10.0
5(1H,s)。
(5H,m)、4.15−4.30(2H,m)、4.
90−5.10(1H,m)、6.61(1H,d,J
=8.2Hz)、6.90−7.30(4H,m)、
7.40−7.55(2H,m)、8.15−8.25
(3H,m)、10.81(1H,s)。
(3H,m)、2.79(6H,s)、2.60−3.
20(3H,m)、3.55(2H,s)、4.53
(2H,s)、4.75−4.90(1H,m)、5.
60(1H,brs)、6.87(1H,d,J=8.
4Hz)、7.05−7.25(3H,m)、7.45
−7.75(4H,m)、8.05−8.15(2H,
m)、10.69(1H,s)、10.90(1H,b
rs)。
s)、2.62(6H,s)、2.30−3.90(8
H,m)、4.35−4.55,5.10−5.30
(1H,m)、6.60(1H,d,J=8.3H
z)、6.90−7.05(1H,m)、7.20−
7.80(7H,m)、8.15(1H,d,J=8.
5Hz)、8.30−8.40(2H,m)。
s)、2.60−3.95(12H,m)、4.40−
4.60,5.05−5.20(1H,m)、6.58
(1H,d,J=8.2Hz)、6.90−7.05
(2H,m)、7.30−7.50(3H,m)、7.
60−7.90(2H,m)、8.00−8.25(1
H,m)、8.35(1H,d,J=2Hz)、8.7
5(1H,s)。
(2H,m)、3.04(3H,s)、4.20−4.
60,5.10−5.25(3H,m)、6.64(1
H,d,J=8.3Hz)、7.03(1H,d,J=
8.2Hz)、7.15−7.50(5H,m)、7.
56(1H,d,J=8.6Hz)、7.72(1H,
d,J=6.2Hz)、8.09(1H,s)、8.2
1(1H,d,J=8.7Hz)、8.74(1H,
s)。
0(2H,m)、4.25−4.45,5.05−5.
25(1H,m)、6.60(1H,d,J=8.2H
z)、6.90−7.05(1H,m)、7.25−
7.60(5H,m)、7.72(1H,d,J=6.
4Hz)、8.17(1H,d,J=8.1Hz)、
8.70(1H,s)。
0(2H,m)、3.60−3.90(4H,m)、
4.30−4.60,5.05−5.25(1H,
m)、6.61(1H,d,J=8.2Hz)、6.9
0−7.10(1H,m)、7.20−7.70(5
H,m)、7.72(1H,d,J=6.2Hz)、
8.10−8.30(2H,m)、8.69(1H,
s)。
s)、2.30−2.80(6H,m)、3.00−
3.70(6H,m)、4.30−4.50,5.10
−5.25(1H,m)、6.55−6.64(1H,
m)、6.90−7.05(1H,m)、7.20−
7.30(1H,m)、7.40−7.50(3H,
m)、7.55−7.65(1H,m)、7.73(1
H,d,J=6.3Hz)、8.10−8.25(2
H,m)、8.68(1H,s)。
(6H,m)、2.50−3.00(3H,m)、3.
00−3.40(2H,m)、4.30−4.50,
5.10−5.25(1H,m)、6.50−6.65
(1H,m)、6.90−7.15(1H,m)、7.
25−7.65(5H,m)、7.73(1H,d,J
=7.2Hz)、8.17(1H,d,J=8.9H
z)、8.70(1H,brs)。
(2H,m)、3.70−4.00(2H,m)、4.
30−4.50,5.10−5.30(1H,m)、
6.62(1H,d,J=8.5Hz)、6.90−
7.15(1H,m)、7.25−7.60(5H,
m)、7.65−7.90(5H,m)、8.00−
8.30(2H,m)、8.72(1H,s)。
(4H,m)、4.25−4.45,5.05−5.2
5(1H,m)、6.56−6.65(1H,m)、
6.90−7.05(1H,m)、7.20−7.60
(5H,m)、7.69(1H,d,J=6.4H
z)、8.05−8.25(2H,m)、9.02(1
H,brs)。
(6H,s)、3.05−3.40(2H,m)、4.
25−4.44,5.10−5.20(1H,m)、
6.50−6.65(1H,m)、6.90−7.05
(1H,m)、7.20−7.30(1H,m)、7.
30−7.60(4H,m)、7.71(1H,d,J
=6.3Hz)、8.15−8.20(2H,m)、
8.73(1H,s)。
s)、3.03(3H,s)、3.10−3.50(2
H,m)、4.20−4.55,5.10−5.30
(3H,m)、6.65(1H,d,J=8.4H
z)、7.03(1H,d,J=8.4Hz)、7.2
0−7.65(6H,m)、8.09(1H,s)、
8.20−8.25(2H,m)。
s)、2.30−2.80(6H,m)、3.10−
3.40(2H,m)、4.20−4.45,5.05
−5.25(1H,m)、6.50−6.65(1H,
m)、6.90−7.05(1H,m)、7.20−
7.60(6H,m)、8.10−8.20(2H,
m)、8.35(1H,s)。
s)、2.50(3H,s)、2.30−2.80(6
H,m)、3.00−3.70(6H,m)、4.25
−4.45,5.05−5.25(1H,m)、6.5
5−6.65(1H,m)、6.95−7.05(1
H,m)、7.20−7.65(6H,m)、8.05
−8.30(3H,m)。
s)、3.00−3.40(2H,m)、3.65−
3.75(4H,m)、4.30−4.50,5.10
−5.30(1H,m)、6.55−6.65(1H,
m)、6.95−7.05(1H,m)、7.25−
7.60(6H,m)、8.11−8.30(3H,
m)。
(9H,m)、2.42(3H,s)、2.90−3.
30(2H,m)、4.20−4.40,5.00−
5.20(1H,m)、6.53(1H,d,J=8.
1Hz)、6.85−7.00(1H,m)、7.10
−7.45(6H,m)、8.00−8.15(1H,
m)、8.37(1H,s)。
s)、2.80−3.40(2H,m)、3.70−
3.95(2H,m)、4.30−4.50,5.10
−5.30(1H,m)、6.63(1H,d,J=
8.6Hz)、7.00−7.05(1H,m)、7.
20−7.60(5H,m)、7.65−7.90(5
H,m)、8.00−8.35(3H,m)。
s)、2.55−3.40(4H,m)、4.25−
4.45,5.10−5.25(1H,m)、6.50
−6.65(1H,m)、6.95−7.05(1H,
m)、7.20−7.60(6H,m)、8.05−
8.25(2H,m)、8.47(1H,s)。
s)、2.50(3H,s)、2.80−3.60(4
H,m)、4.30−4.50,5.05−5.25
(1H,m)、5.45−5.80(1H,m)、6.
55−6.65(1H,m)、6.95−7.05(1
H,m)、7.20−7.60(6H,m)、8.00
−8.30(3H,m)。
(3H,m)、4.70−5.20(1H,m)、5.
26(1H,s)、5.33(1H,s)、6.61
(1H,d,J=8.4Hz)、7.01(1H,dd,
J=1.9Hz,8.4Hz)、7.30−7.60
(5H,m)、7.71(1H,dd,J=1.7Hz,
6.3Hz)、8.06(1H,d,J=1.7H
z)、8.18(1H,d,J=8.7Hz)、8.7
5(1H,s)。
(1H,m)、3.40−4.20(4H,m)、4.
70−5.10(1H,m)、6.54(1H,d,J
=8.3Hz)、6.99(1H,dd,J=2.4H
z,8.3Hz)、7.25−7.40(3H,m)、
7.55−7.65(2H,m)、7.84(1H,
d,J=2.4Hz)、8.10−8.20(2H,
m)、9.07(1H,s)。
s)、3.13(2H,s)、3.20(3H,s)、
3.31(3H,s)、3.10−3.35(1H,
m)、4.70−4.85(1H,m)、6.58(1
H,d,J=8.4Hz)、7.00(1H,dd,J=
2.3Hz,8.3Hz)、7.20−7.55(6
H,m)、7.95(1H,d,J=1.8Hz)、
8.20(1H,d,J=8.7Hz)、8.55(1
H,s)。
m)、3.40−3.70(2H,m)、4.00−
4.30(1H,m)、4.65−5.00(1H,
m)、6.73(1H,d,J=8.4Hz)、7.1
1(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz)、7.2
0−7.65(6H,m)、8.07(1H,d,J=
1.7Hz)、8.24(1H,d,J=8.7H
z)、8.50(1H,s)。
s)、2.75−3.40(3H,m)、3.75−
4.00,4.30−4.45(1H,m)、4.70
−5.10(1H,m)、6.55−6.65(1H,
m)、7.01(1H,d,J=8.3Hz)、7.2
0−7.60(6H,m)、8.01(1H,s)、
8.20(1H,d,J=8.6Hz)、8.50(1
H,s)。
s)、2.65−3.00(1H,m)、4.00−
4.25(2H,m)、4.45−4.80(2H,
m)、5.00−5.45(2H,m)、5.75−
6.15(1H,m)、6.61(1H,d,J=8.
1Hz)、7.03(1H,d,J=8.2Hz)、
7.20−7.80(6H,m)、8.05−8.40
(3H,m)。
(6H,m)、2.50(3H,s)、2.60−3.
30(1H,m)、3.90−5.20(2H,m)、
6.62(1H,d,J=8.2Hz)、6.95−
7.10(1H,m)、7.20−7.85(6H,
m)、8.15−8.40(3H,m)。
(5H,m)、3.10−3.35(1H,m)、3.
50−3.90(1H,m)、4.40−4.55,
5.00−5.15(1H,m)、5.90−6.10
(1H,m)、6.59(1H,d,J=8.3H
z)、6.98(1H,d,J=8.3Hz)、7.1
2(1H,d,J=2.1Hz)、7.30−7.60
(3H,m)、7.60−7.75(2H,m)、8.
10−8.30(2H,m)、8.94(1H,s)。
シカルボニルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.
3gのメタノール4ml懸濁液に5%水酸化ナトリウム水
溶液1.5mlを加え、室温で1時間撹拌する。反応液に
水及び希塩酸水溶液を加えて弱酸性とした後、ジクロロ
メタン抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン
−メタノールにて再結晶して、150mgの7−クロロ−
5−ヒドロキシ−1−〔6−(2−カルボキシベンゾイ
ルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−ベンゾアゼピンを得る。
様にして前記実施例83、85及び86の化合物を得
る。
ルプロポキシ)ベンゾイルアミノ〕ニコチノイル}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
2.5gのエチレングリコールジメチルエーテル70ml
溶液に、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム3.78
gを加え、3時間加熱還流する。希塩酸中に反応溶液を
徐々に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。水洗後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥する。減圧下溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
後、シクロロメタン−ジエチルエーテルにて再結晶し
て、7−クロロ−1−{6−〔2−(4−ヒドロキシブ
トキシ)ベンゾイルアミノ〕ニコチノイル}−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン1.12
gを得る。
様にして前記実施例83の化合物を得る。
ゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.4gのジクロロメ
タン10ml溶液に氷冷攪拌下、N,N−ビス(2−オキ
ソ−3−オキサゾリジニル)フォスフィニッククロリド
0.25gを加え、室温で15分間攪拌する。次いで氷
冷攪拌下、N−メチルピペラジン0.11mlを加え、ト
リエチルアミン0.23mlを加え、室温で終夜攪拌す
る。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、希水酸化ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥する。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、ジクロロメ
タン−ジエチルエーテルより再結晶して、390mgの7
−クロロ−1−{6−〔2−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)カルボニルメトキシベンゾイルアミノ〕ニコチ
ノイル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベン
ゾアゼピンを得る。
様にして前記実施例89及び97の化合物を得る。
シ)ベンゾイルアミノ〕ニコチノイル}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.5gのピ
リジン10ml溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルク
ロリド0.1mlを加え、室温で2時間撹拌する。反応液
に水を加え、析出晶を濾取し、ジクロロメタンに溶解す
る。希塩酸、水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下溶媒を留去後、ジエチルエーテルにて再結
晶して、0.59gの7−クロロ−1−{6−〔2−
(2−メタンスルホニルオキシエトキシ)ベンゾイルア
ミノ〕ニコチノイル}−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−ベンゾアゼピンを得る。
(3H,m)、2.70−3.15(3H,m)、3.
06(3H,s)、4.45−4.55(2H,m)、
4.60−4.70(2H,m)、4.95−5.15
(1H,m)、6.62(1H,d,J=8.2H
z)、6.97(2H,t,J=8.2Hz)、7.1
7(1H,t,J=7.2Hz)、7.28(1H,
s)、7.45−7.60(2H,m)、8.09(1
H,s)、8.15−8.30(2H,m)、10.2
3(1H,s)。
オキシエトキシ)ベンゾイルアミノ〕ニコチノイル}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
0.6gのジメチルホルムアミド5ml溶液にヨウ化ナト
リウム0.22g、炭酸カリウム0.23g及び4−ア
セチルアミノピペリジン0.2gを加え110℃にて2
時間加熱撹拌する。冷後、反応液に水を加え、ジクロロ
メタンにて抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して、0.3gの7−
クロロ−1−{6−〔2−(4−アセチルアミノ−1−
ピペリジニル)エトキシ〕ベンゾイルアミノ}ニコチノ
イル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ
アゼピンを得る。
様にして前記実施例91、93、95及び96の化合物
を得る。
オキシエトキシ)ベンゾイルアミノ〕ニコチノイル}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
0.75gのジメチルホルムアミド10ml溶液にフタル
イミドカリウム0.26gを加え110℃で1時間撹拌
する。氷水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、水洗し、
硫酸マグネシウム乾燥する。乾燥後減圧下溶媒留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
7−クロロ−1−〔6−(6,7−ベンゾ−1−オキソ
−4−アゼピン−5−オン−4−イル)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ン(化合物A)を0.23gと7−クロロ−1−{6−
〔2−(2−フタルイミドエトキシベンゾイルアミノ〕
ニコチノイル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンゾアゼピン(化合物B)を0.25g得る。
(3H,m)、2.60−3.10(3H,m)、4.
10−4.30(2H,m)、4.40−4.60(2
H,m)、4.90−5.10(1H,m)、6.60
(1H,d,J=8Hz)、6.90−7.00(1
H,m)、7.00−7.15(2H,m)、7.25
−7.30(1H,m)、7.40−7.55(2H,
m)、7.60−7.85(4H,m)、7.97(1
H,s)、8.10−8.20(2H,m)、10.0
5(1H,s)。
キシ)ベンゾイルアミノ〕ニコチノイル}−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.25
gのエタノール5ml溶液にヒドラジン−水和物0.03
mlを加え1時間加熱還流する。冷後、水を加え希塩酸を
加えて酸性とし、ジエチルエーテル洗浄後水層に水酸化
ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、ジクロ
ロメタンで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム乾燥す
る。乾燥後減圧下溶媒留去し、ジエチルエーテルにて結
晶化して7−クロロ−1−{6−〔2−(2−アミノエ
トキシ)ベンゾイルアミノ〕ニコチノイル}−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピルを110
mg得る。
(5H,m)、4.15−4.30(2H,m)、4.
90−5.10(1H,m)、6.61(1H,d,J
=8.2Hz)、6.90−7.30(4H,m)、
7.40−7.55(2H,m)、8.15−8.25
(3H,m)、10.81(1H,s)。
ベンゾイルアミノ〕ニコチノイル}−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.11gのメタ
ノール3ml溶液に37%ホルマリン0.24mlを加え、
次いで水素化シアノホウ素ナトリウム0.044gを加
え、10℃で撹拌下酢酸0.18mlを加える。室温で1
時間撹拌する。氷水にあけ、炭酸カリウムでアルカリ性
とした後ジクロロメタンで抽出し、水洗し、硫酸マグネ
シウム乾燥する。乾燥後減圧下溶媒留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。エタノー
ル5mlに溶かし濃塩酸2mlを加え室温で1時間撹拌す
る。減圧下溶媒留去し、ジエチルエーテルにて結晶化し
て7−クロロ−1−{6−〔2−(2−ジメチルアミノ
エトキシ)ベンゾイルアミノ〕ニコチノイル}−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン・2
塩酸塩を53mg得る。
(3H,m)、2.77(6H,s)、2.60−3.
20(3H,m)、3.55(2H,s)、4.53
(2H,s)、4.75−4.90(1H,m)、5.
60(1H,brs)、6.87(1H,d,J=8.
4Hz)、7.05−7.25(3H,m)、7.45
−7.75(4H,m)、8.05−8.15(2H,
m)、10.69(1H,s)、10.90(1H,b
rs)。
様にして前記実施例91の化合物を得る。
ピペラジニル)カルボニルメチル−1−〔6−(2−ク
ロロベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン1.2gのジ
オキサン20ml溶液に5N塩酸2mlを加え室温で終夜撹
拌する。反応溶液に水を加え、水酸化ナトリウム水溶液
を加え、アルカリ性とした後ジクロロメタンで抽出し、
水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥後減圧下溶媒
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製した後、酢酸エチル−ジエチルエーテルより再結晶
して、7−クロロ−5−(1−ピペラジニル)カルボニ
ルメチル−1−〔6−(2−クロロベンゾイルアミノ)
ニコチノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンゾアゼピンを0.54g得る。
−(2−クロロベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
8gのエチレングリコールジメチルエーテル50ml溶液
に、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム6gを加え、
4時間加熱還流後、更にトリメトキシホウ素ナトリウム
3gを加え、その後2時間加熱還流する。希塩酸に反応
溶液を徐々に注ぎ、ジクロロメタン抽出し、水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。乾燥後、減圧下溶媒留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
後、ジクロロメタン−ジエチルエーテルにて再結晶し
て、7−クロロ−5−(2−ヒドロキシエチル)−1−
〔6−(2−クロロベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ンを3.1g得る。
様にして前記実施例123の化合物を得る。
−(2−クロロベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
0.3gのピリジン6ml溶液に、無水酢酸0.09mlを
加え、80℃で2時間撹拌する。反応溶液を水にあけ、
酢酸エチルで抽出し、希塩酸で洗浄し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥する。乾燥
後減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製後、ジクロロメタン−ジエチルエーテ
ルにて再結晶して、7−クロロ−5−(2−アセチルオ
キシエチル)−1−〔6−(2−クロロベンゾイルアミ
ノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−ベンゾアゼピンを230mg得る。
様にして前記実施例124の化合物を得る。
−(2−クロロベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
3.7gのピリジン50ml溶液に、氷冷撹拌下メタンス
ルホニルクロリド0.71mlを加え、室温で3時間撹拌
する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、希塩酸
洗浄し、水洗後、硫酸マグネシウム乾燥する。乾燥後減
圧下溶媒留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、7−クロロ−5−(2−メタンスルホ
ニルオキシエチル)−1−〔6−(2−クロロベンゾイ
ルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−ベンゾアゼピンを2.8g得る。
(2H,m)、3.04(3H,s)、4.20−4.
60,5.10−5.25(3H,m)、6.64(1
H,d,J=8.3Hz)、7.03(1H,d,J=
8.2Hz)、7.15−7.50(5H,m)、7.
56(1H,d,J=8.6Hz)、7.72(1H,
d,J=6.2Hz)、8.09(1H,s)、8.2
1(1H,d,J=8.7Hz)、8.74(1H,
s)。
様にして前記実施例134の化合物を得る。
ル)−1−〔6−(2−クロロベンゾイルアミノ)ニコ
チノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベ
ンゾアゼピン0.4gのジメチルホルムアミド5ml溶液
にピロリジン0.09mlとヨウ化ナトリウム0.14g
と炭酸カリウム0.15gを加え110℃で2時間撹拌
する。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥後減圧下溶媒留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、7−クロロ−5−〔2−(1−ピロリジニル)
エチル〕−1−〔6−(2−クロロベンゾイルアミノ)
ニコチノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンゾアゼピンを98mg得る。
0(2H,m)、4.25−4.45,5.05−5.
25(1H,m)、6.60(1H,d,J=8.2H
z)、6.90−7.05(1H,m)、7.25−
7.60(5H,m)、7.72(1H,d,J=6.
4Hz)、8.17(1H,d,J=8.1Hz)、
8.70(1H,s)。
様にして前記実施例127〜133及び135〜143
の化合物を得る。
ル)−1−〔6−(2−クロロベンゾイルアミノ)ニコ
チノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベ
ンゾアゼピン1.6gのジメチルホルムアミド30ml溶
液にフタルイミドカリウム0.58gを加え110℃で
3時間撹拌する。氷水にあけジクロロメタンで抽出し、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥後減圧下溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、7−クロロ−5−(2−フタルイミドエチ
ル)−1−〔6−(2−クロロベンゾイルアミノ)ニコ
チノイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベ
ンゾアゼピンを1.8g得る。
(2H,m)、3.70−4.00(2H,m)、4.
30−4.50,5.10−5.30(1H,m)、
6.62(1H,d,J=8.5Hz)、6.90−
7.15(1H,m)、7.25−7.60(5H,
m)、7.65〜7.90(5H,m)、8.00〜
8.30(2H,m)、8.72(1H,s)。
様にして前記実施例141の化合物を得る。
〔6−(2−クロロベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ン1.8gのエタノール50ml溶液にヒドラジン−水和
物0.19mlを加え4時間加熱還流する。冷後水を加え
ジクロロメタンで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。乾燥後減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、7−クロロ−5
−(2−アミノエチル)−1−〔6−(2−クロロベン
ゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−ベンゾアゼピンを0.5g得る。
(4H,m)、4.25−4.45,5.05−5.2
5(1H,m)、6.56−6.65(1H,m)、
6.90−7.05(1H,m)、7.20−7.60
(5H,m)、7.69(1H,d,J=6.4H
z)、8.05−8.25(2H,m)、9.02(1
H,brs)。
様にして前記実施例142の化合物を得る。
(2−クロロベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.
5gのメタノール20ml溶液に37%ホルマリン1.4
mlを加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム0.2
gを加え、10℃で撹拌下酢酸0.9mlを加え、室温で
3時間撹拌する。氷水にあけ、炭酸カリウムでアルカリ
性とした後ジクロロメタンで抽出し、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。乾燥後減圧下溶媒留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、7−
クロロ−5−(2−ジメチルアミノエチル)−1−〔6
−(2−クロロベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
を0.37g得る。
(6H,s)、3.05−3.40(2H,m)、4.
25−4.44,5.10−5.20(1H,m)、
6.50−6.65(1H,m)、6.90−7.05
(1H,m)、7.20−7.30(1H,m)、7.
30−7.60(4H,m)、7.71(1H,d,J
=6.3Hz)、8.15−8.20(2H,m)、
8.73(1H,s)。
様にして前記実施例130及び139の化合物を得る。
(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン0.
42gのピリジン10ml溶液に無水酢酸0.13mlを加
え、80℃で2時間撹拌後室温で終夜撹拌する。反応液
に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、希塩酸で洗浄
し、水洗し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥する。乾燥後減圧下溶媒留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、7
−クロロ−5−(2−アセチルアミノエチル)−1−
〔6−(2−メチルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ンを91mg得る。
s)、2.50(3H,s)、2.80−3.60(4
H,m)、4.30−4.50,5.05−5.25
(1H,m)、5.45−5.80(1H,m)、6.
55−6.65(1H,m)、6.95−7.05(1
H,m)、7.20−7.60(6H,m)、8.00
−8.30(3H,m)。
チルベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン1gのアセト
ン10ml溶液に1N塩酸5mlを加え室温で6時間撹拌す
る。反応溶液に水を加え、水酸化ナトリウム水溶液を加
えて中性とした後、ジクロロメタンで抽出し、水洗し、
硫酸マグネシウム乾燥する。乾燥後減圧下溶媒留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、7−クロロ−4−オキソ−1−〔6−(2−メチル
ベンゾイルアミノ)ニコチノイル〕−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピンを0.92g得
る。
m)、3.40−3.70(2H,m)、4.00−
4.30(1H,m)、4.65−5.00(1H,
m)、6.73(1H,d,J=8.4Hz)、7.1
1(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz)、7.2
0−7.65(6H,m)、8.07(1H,d,J=
1.7Hz)、8.24(1H,d,J=8.7H
z)、8.50(1H,s)。
と同様にして以下の化合物を得る。
(9H,m)、2.70−3.05(1H,m)、3.
45−3.80(4H,m)、4.20−5.20(4
H,m)、6.55−6.70(1H,m)、7.00
−7.15(1H,m)、7.30−7.50(3H,
m)、7.50−7.85(3H,m)、8.20−
8.30(2H,m)、8.86(1H,s)。
s)、2.70−3.05(1H,m)、4.00−
4.20(2H,m)、4.50−5.15(2H,
m)、5.70−6.80(2H,m)、6.60−
6.80(1H,m)、7.00−7.75(7H,
m)、8.00−8.30(2H,m)、8.53(1
H,s)。
(1H,m)、3.90−4.25(2H,m)、4.
50−5.15(2H,m)、5.85−6.80(2
H,m)、6.55−6.80(1H,m)、7.00
−7.20(1H,m)、7.25−7.55(4H,
m)、7.55−7.75(2H,m)、8.00−
8.30(2H,m)、8.99(1H,s)。
(2H,m)、2.25−2.70(11H,m)、
2.70−3.15(4H,m)、3.20−3.65
(2H,m)、4.15−5.20(4H,m)、6.
55−6.70(1H,m)、7.00−7.15(1
H,m)、7.20−7.85(6H,m)、8.05
−8.35(2H,m)、8.35−8.50(1H,
m)。
(2H,m)、2.30−2.70(8H,m)、2.
70−3.15(4H,m)、3.20−3.65(2
H,m)、4.15−5.20(4H,m)、6.55
−6.75(1H,m)、6.95−7.15(1H,
m)、7.30−7.55(3H,m)、7.55−
7.85(3H,m)、8.10−8.35(2H,
m)、8.75−8.95(1H,m)。
(1H,m)、3.50−4.00(4H,m)、4.
50−5.10(2H,m)、6.61(1H,d,J
=8.1Hz)、7.00−7.15(1H,m)、
7.25−7.85(6H,m)、8.05−8.35
(2H,m)、8.85(1H,s)。
(6H,s)、2.45−3.05(3H,m)、3.
45−3.80(2H,m)、4.40−5.20(2
H,m)、6.61(1H,d,J=8.4Hz)、
7.02(1H,d,J=8.5Hz)、7.35−
7.90(6H,m)、8.10−8.40(2H,
m)、8.75(1H,s)。
s)、2.65−3.05(1H,m)、3.70−
4.05(2H,m)、4.05−5.20(4H,
m)、6.55−6.70(1H,m)、6.90−
7.80(10H,m)、8.05−8.25(2H,
m)、8.52,8.61(1H,s)。
(1H,m)、3.65−5.15(6H,m)、6.
55−6.70(1H,m)、6.90−7.80(1
0H,m)、8.05−8.30(2H,m)、8.8
6(1H,s)。 66) 1 H−NMR(CDCl3 )δ; 1.60−1.90(2H,m)、2.01,2.06
(3H,s)、1.90−3.00(9H,m)、2.
50(3H,s)、3.30−3.85(6H,m)、
4.45−5.15(2H,m)、6.62(1H,
d,J=8.3Hz)、7.04(1H,d,J=8.
2Hz)、7.20−7.85(6H,m)、8.05
−8.35(2H,m)、8.52,8.57(1H,
s)。
0(3H,s)、3.30−3.85(6H,m)、
4.40−5.15(2H,m)、6.62(1H,
d,J=8.1Hz)、7.04(1H,d,J=8.
3Hz)、7.35−7.90(6H,m)、8.10
−8.40(2H,m)、8.76,8.80(1H,
s)。
s)、3.55−3.90(6H,m)、4.45−
5.15(2H,m)、6.61(1H,d,J=8.
2Hz)、7.03(1H,d,J=8.2Hz)、
7.20−7.85(6H,m)、8.05−8.35
(2H,m)、8.51(1H,s)。
0(6H,m)、4.45−5.15(2H,m)、
6.61(1H,d,J=8.3Hz)、7.03(1
H,d,J=8.2Hz)、7.30−7.85(6
H,m)、8.10−8.35(2H,m)、8.7
5,8.80(1H,s)。
(5H,m)、2.50(3H,s)、2.65−3.
10(3H,m)、3.50−3.85(2H,m)、
4.40−5.15(2H,m)、6.62(1H,
d,J=8.2Hz)、7.04(1H,d,J=8.
1Hz)、7.20−7.80(6H,m)、8.09
−8.40(3H,m)。
(5H,m)、2.65−3.10(3H,m)、3.
50−3.80(2H,m)、4.45−5.15(2
H,m)、6.61(1H,d,J=8.4Hz)、
7.04(1H,d,J=6.9Hz)、7.30−
7.85(6H,m)、8.05−8.35(2H,
m)、8.78(1H,s)。
0(1H,m)、2.50(3H,s)、2.70−
3.05(3H,m)、3.50−3.90(2H,
m)、4.45−5.15(2H,m)、6.65−
6.70(1H,m)、7.04(1H,d,J=8.
4Hz)、7.20−7.80(6H,m)、8.05
−8.30(2H,m)、8.35−8.50(1H,
m)。
0(4H,m)、3.50−3.85(2H,m)、
4.45−5.10(2H,m)、6.55−6.70
(1H,m)、7.04(1H,d,J=8.0H
z)、7.30−7.80(6H,m)、8.10−
8.33(2H,m)、8.60−8.90(1H,
m)。
(1H,m)、3.00−3.75(4H,m)、4.
50−5.00(2H,m)、6.09(1H,s)、
6.60−6.70(1H,m)、7.00−7.15
(1H,m)、7.30−7.60(5H,m)、7.
65−7.75(1H,m)、8.00−8.30(2
H,m)、8.86,8.95(1H,s)。
(3H,m)、2.70−3.10(7H,m)、4.
10−5.00(3H,m)、6.05−6.20(1
H,m)、6.95(1H,d,J=8.2Hz)、
7.15−7.60(6H,m)、7.70−7.90
(1H,m)、8.03(1H,d,J=8.6H
z)、8.20(1H,s)、11.04(1H,
s)、11.28,11.85(1H,s)。
(5H,m)、2.70−3.00(1H,m)、3.
40(2H,s)、4.70−5.15(1H,m)、
6.00−6.20(1H,m)、6.55−6.70
(1H,m)、7.00−7.15(1H,m)、7.
30−7.45(3H,m)、7.50−7.70(2
H,m)、8.05−8.25(2H,m)、9.15
−9.50(1H,br)。
(全6H,s)、2.61−3.63(2H,m)、
4.03−5.09(1H,m)、6.53−8.26
(10H,m)、8.36,8.77(全1H,br
s)。
(19H,m)、4.50−5.10(1H,m)、
6.70−7.90(9H,m)。
(V1 recepter bindingassay) イチハラ(Akira Ichihara )の方法〔J.Bio. C
hem.,258,9283(1983)〕に準じて調製し
たラット肝臓の膜標本を用いて、〔 3H〕−Arg−バソ
プレシン(vasopressin )の50000dpm (2×10
-10 M)膜標本60μg試験薬(10-8〜10-4M)
を、5mM MgCl2 、1mM EDTA及び0.1
% BSAを含む100mMトリス−塩酸緩衝液(pH
=8.0)の総量250μl中で10分間、37℃でイ
ンキュベーションした。その後、ガラスフィルター(G
F/F)を用いて、バソプレシンと結合した膜標本を分
離するために濾過を3回行ない緩衝液5mlにて洗浄し
た。このガラスフィルターを取り出し、液体シンチレー
ション用カクテルと混合し、液体シンチレーションカウ
ンターにて膜と結合した〔 3H〕−バソプレシン量を測
定し、阻害率を次式により算出した。
/(C0 −B1 )〕×100 C1 ;既知量の供試薬剤と〔 3H〕−バソプレシンとの
共存下での〔 3H〕−バソプレシンの膜に対する結合量 C0 ;供試薬剤を除いた時の〔 3H〕−バソプレシンの
膜に対する結合量 B1 ;過剰のバソプレシン(10-6M)存在下での〔 3
H〕−バソプレシンの膜に対する結合量 上記で算出された阻害率が50%となる供試薬剤の濃度
を求め、これをIC50値とした。結果を下記表62〜表
64に示す。
アッセイ(V2 recepter binding assay) O.HECHTER の方法〔J.Bio. Chem.,253,321
1(1978)〕に準じて調製したラット腎臓の膜標本
を用いて、〔 3H〕−Arg−バソプレシン(vasopressi
n )の100000dpm (4×10-10 M)膜標本0.
6mg試験薬(10-10 〜10-5M)を、5mM MgC
l2 、1mM EDTA及び0.1%BSAを含む10
0mMトリス−塩酸緩衝液(pH=8.0)の総量25
0μl中で3時間、4℃でインキュベーションした。そ
の後、ガラスフィルター(GF/F)を用いて、バソプ
レシンと結合した膜標本を分離するために濾過を行ない
2回緩衝液5mlにて洗浄した。このガラスフィルターを
取出し、液体シンチレーション用カクテルと混合し、液
体シンチレーションカウンターにて膜と結合した
〔 3H〕−バソプレシン量を測定し、阻害率を次式によ
り算出した。
/(C0 −B1 )〕×100 C1 ;既知量の供試薬剤と〔 3H〕−バソプレシンとの
共存下での〔 3H〕−バソプレシンの膜に対する結合量 C0 ;供試薬剤を除いた時の〔 3H〕−バソプレシンの
膜に対する結合量 B1 ;過剰のバソプレシン(10-6M)存在下での〔 3
H〕−バソプレシンの膜に対する結合量 上記で算出された阻害率が50%となる供試薬剤の濃度
を求め、これをIC50値とした。結果を表62〜表64
に併せて示す。
ンディング アッセイ(Oxytocin receptor binding as
say ) W.Y.Chan らの方法〔Endocrinology,126. 2095-2
101 (1990)〕に準じ、前日DES(diethylstilbestro
l)を皮下注しておいたラットより子宮筋を摘出し、ホ
モジネートにより膜標品を調製する。この膜標品0.2
mgと〔 3H〕オキシトシンの100000dpm(1
0-9M)、供試化合物(10-9〜10-5M)を5mMM
gCl2 、1mMEDTA及び0.1%BSAを含む1
00mMトリス−塩酸緩衝液(pH=8.0)の総量2
50μl中で1時間、25℃でインキュベーションし
た。その後、ガラスフィルター(GF/B)を用いて、
〔 3H〕オキシトシンと結合した膜標品を分離するため
に瀘過を行ない、2回緩衝液5mlにて洗浄した。この
ガラスフィルターをバイアルに入れ、アクアゾール(液
体シンチレーション用カクテル)と混合し、液体シンチ
レーションカウンターにて結合〔 3H〕オキシトシン量
を測定し、阻害率(%)を次式より算出した。
(C0 −B)〕×100 C1 ;既知量の供試化合物と〔 3H〕オキシトシンが共
存している状態での〔 3H〕オキシトシンの膜に対する
結合量 C0 ;供試化合物を除いた時の〔 3H〕オキシトシンの
膜に対する結合量 B;過剰のオキシトシン(5×10-6M)存在下での〔
3H〕オキシトシンの膜に対する結合量 上記で算出された阻害率が50%となる供試化合物の濃
度を求め、これをIC50値とした。結果を下記表65に
示す。また供試化合物は以下の通りである。
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 【化1】 〔式中R1 は、水素原子又はハロゲン原子を示す。R2
は、水素原子、オキソ基、低級アルキリデン基、水酸
基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、水酸
基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
置換低級アルコキシ基、カルボキシ基置換低級アルコキ
シ基、低級アルキルスルホニルオキシ基置換低級アルコ
キシ基、フタルイミド基置換低級アルコキシ基、水酸基
置換低級アルキル基、基−O−D−(CO)lNR4 R
5 (Dは低級アルキレン基を示す。lは0又は1を示
す。R4 又はR5 は同一又は異なって、水素原子、低級
アルキル基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基又
は置換基として低級アルキル基を有することのあるアミ
ノ置換低級アルキル基を示す。R4 及びR5 はこれらが
結合する窒素原子と共に窒素原子、酸素原子もしくは硫
黄原子を介し又は介することなく5員又は6員の飽和の
複素環を形成してもよい。該複素環上には、低級アルキ
ル基又は低級アルカノイル基が置換していてもよ
い。)、基−E−(CO)lNR6 R7 (lは前記に同
じ。Eは低級アルキレン基を示す。R6 及びR7 は同一
又は異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級ア
ルキル基又は低級アルカノイル基を示す。R6 及びR7
はこれらが結合する窒素原子と共に窒素原子、酸素原子
もしくは硫黄原子を介し又は介することなく5員又は6
員の飽和の複素環を形成してもよい。該複素環上には、
低級アルキル基、低級アルカノイル基又は低級アルコキ
シカルボニル基が置換していてもよい。)、低級アルカ
ノイルオキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル基置換低級アルキル基、低級アルキル基もしく
はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基、カル
ボキシ置換低級アルキル基、低級アルキルスルホニルオ
キシ基置換低級アルキル基、フタルイミド置換低級アル
キル基、イミダゾリル基置換低級アルキル基、1,2,
4−トリアゾリル基置換低級アルキル基、置換基として
低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級アル
カノイルオキシ基又はイミダゾリル置換低級アルコキシ
基を示す。R3 は、水素原子、低級アルコキシ基又は水
酸基置換低級アルキル基を示す。B1 及びB2 は、それ
ぞれメチレン基又は基−NR8 −(R8 は水素原子又は
低級アルキル基を示す。)を示す。Aは、酸素原子、窒
素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子
を1〜2個有する5〜6員の不飽和複素環残基を示す。
Rは、基−NHRA 又は基 【化2】 又は基を示す。RA は基 【化3】 (式中mは1〜3の整数を示す。R18は水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、水酸基置
換低級アルコキシ基、カルボキシ基置換低級アルコキシ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基置換低級アルコキ
シ基、フタルイミド置換低級アルコキシ基又は基−O−
E−(CO)lNR19R20(式中E及びlは前記に同
じ。R19及びR20は、同一又は異なって、水素原子又は
低級アルキル基を示す。またR19及びR20は、これらが
結合する窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を
介し又は介することなく互いに結合して5員又は6員の
飽和の複素環を形成してもよい。該複素環上には低級ア
ルキル基又は低級アルカノイル基を有することのあるア
ミノ基が置換していてもよい。)を示す。)、チエニル
カルボニル基、シクロアルキルカルボニル基又はフェニ
ル環上に置換基として低級アルキル基を有することのあ
るフェニル低級アルカノイル基を示す。〕で表わされる
ベンゾヘテロ環化合物又はその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5204995A JP2961291B2 (ja) | 1992-08-20 | 1993-08-19 | ベンゾヘテロ環化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22135992 | 1992-08-20 | ||
JP4-221359 | 1992-08-20 | ||
JP5204995A JP2961291B2 (ja) | 1992-08-20 | 1993-08-19 | ベンゾヘテロ環化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06172317A true JPH06172317A (ja) | 1994-06-21 |
JP2961291B2 JP2961291B2 (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=26514780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5204995A Expired - Fee Related JP2961291B2 (ja) | 1992-08-20 | 1993-08-19 | ベンゾヘテロ環化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2961291B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995006035A1 (fr) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de la benzazepine, composition pharmaceutique le contenant, et ses intermediaires |
WO1998039325A1 (fr) * | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepines et compositions pharmaceutiques les contenant |
JP2020117525A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-06 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾアゼピン誘導体 |
-
1993
- 1993-08-19 JP JP5204995A patent/JP2961291B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995006035A1 (fr) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de la benzazepine, composition pharmaceutique le contenant, et ses intermediaires |
WO1998039325A1 (fr) * | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepines et compositions pharmaceutiques les contenant |
JP2020117525A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-06 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾアゼピン誘導体 |
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---|---|
JP2961291B2 (ja) | 1999-10-12 |
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