JP2546850B2 - シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾ−ル及びその製造法 - Google Patents
シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾ−ル及びその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は式［Ｉ］で示されるシクロプロピルメトキシ
−２−メルカプトベンズイミダゾール（以下、本発明化
合物と言う。）及びその製造法に関する。
−２−メルカプトベンズイミダゾール（以下、本発明化
合物と言う。）及びその製造法に関する。
本発明化合物は下記一般式［II］で示される新規な抗
潰瘍性化合物であるベンズイミダゾール誘導体の製造中
間体として有用である。
潰瘍性化合物であるベンズイミダゾール誘導体の製造中
間体として有用である。
（式中、R1は水素原子、メチル基又はメトキシ基を表わ
し、R2及びR3の各々は水素原子又はメチル基を表わす。
ただしR1、R2及びR3がすべて水素原子である場合を除
く。） 従来の技術 近年、胃又は十二指腸潰瘍の病態生理学において、胃
小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウムイオ
ン依存性アデノシントリホスファターゼ［以下（H+＋
K+）ATPアーゼと略す。］の挙動が注目され、この酵素
の活性阻害の有無が、抗潰瘍剤の一つの指標とされるに
致って来た［ガストロエンテロロジィー（Gastroentero
logy）１巻420頁 1943年；同73巻921頁 1977年］。か
かる観点から研究開発され、現在、抗潰瘍剤として治験
が進められているベンズイミダゾール誘導体としては、
５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシ−3,5−ジメ
チル）ピリジルメチルスルフィニル］ベンズイミダゾー
ル（以下オメプラゾールと略す。）が知られている［特
開昭54−141783号公報；ブリテイッシュ・メディカル・
ジヤーナル（British Medical Journal）287巻12頁1983
年］。
し、R2及びR3の各々は水素原子又はメチル基を表わす。
ただしR1、R2及びR3がすべて水素原子である場合を除
く。） 従来の技術 近年、胃又は十二指腸潰瘍の病態生理学において、胃
小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウムイオ
ン依存性アデノシントリホスファターゼ［以下（H+＋
K+）ATPアーゼと略す。］の挙動が注目され、この酵素
の活性阻害の有無が、抗潰瘍剤の一つの指標とされるに
致って来た［ガストロエンテロロジィー（Gastroentero
logy）１巻420頁 1943年；同73巻921頁 1977年］。か
かる観点から研究開発され、現在、抗潰瘍剤として治験
が進められているベンズイミダゾール誘導体としては、
５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシ−3,5−ジメ
チル）ピリジルメチルスルフィニル］ベンズイミダゾー
ル（以下オメプラゾールと略す。）が知られている［特
開昭54−141783号公報；ブリテイッシュ・メディカル・
ジヤーナル（British Medical Journal）287巻12頁1983
年］。
発明が解決しようとする問題点 しかしながら、オメプラゾールは特別な措置を施すこ
となく貯蔵すると予測以上の活性の劣化が生ずるため、
その貯蔵時の安定性が問題視され、それを解決する手段
として、オメプラゾールのアルカリ塩への変換を余儀な
くされている（特開昭59−167587号公報）。
となく貯蔵すると予測以上の活性の劣化が生ずるため、
その貯蔵時の安定性が問題視され、それを解決する手段
として、オメプラゾールのアルカリ塩への変換を余儀な
くされている（特開昭59−167587号公報）。
本発明者らは、これらの事情に鑑み、種々のオメプラ
ゾール周辺化合物を鋭意探索した結果、ベンゼン環にシ
クロプロピルメトキシ基を導入した前記一般式［II］で
示されるベンズイミダゾール誘導体が、それのアルカリ
塩への変換という手段を講ずることなく十分な貯蔵時安
定性を有するとともに、経口投与した場合には、（H+＋
K+）ATPアーゼ活性の阻害に起因する良好な胃酸分泌抑
制作用を具備し、しかもその作用がオメプラゾールに比
べて優れていることを知り、特許出願を行った（特願昭
61−41879号）。
ゾール周辺化合物を鋭意探索した結果、ベンゼン環にシ
クロプロピルメトキシ基を導入した前記一般式［II］で
示されるベンズイミダゾール誘導体が、それのアルカリ
塩への変換という手段を講ずることなく十分な貯蔵時安
定性を有するとともに、経口投与した場合には、（H+＋
K+）ATPアーゼ活性の阻害に起因する良好な胃酸分泌抑
制作用を具備し、しかもその作用がオメプラゾールに比
べて優れていることを知り、特許出願を行った（特願昭
61−41879号）。
本発明は前記一般式［II］で示されるベンズイミダゾ
ール誘導体の製造中間体として有用である式［Ｉ］で示
されるシクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズ
イミダゾール及びその製造法を提供するものである。
ール誘導体の製造中間体として有用である式［Ｉ］で示
されるシクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズ
イミダゾール及びその製造法を提供するものである。
問題点を解決するための手段 本発明化合物［Ｉ］におけるシクロプロピルメトキシ
基はベンズイミダゾール環の４位又は５位に結合してお
り、本発明化合物［Ｉ］は４−シクロプロピルメトキシ
−２−メルカプトベンズイミダゾール及び５−シクロプ
ロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールを
意味する。また、ベンズイミダゾールの互変異性のため
に、４位と７位、５位と６位が等価であると見なされ
る。
基はベンズイミダゾール環の４位又は５位に結合してお
り、本発明化合物［Ｉ］は４−シクロプロピルメトキシ
−２−メルカプトベンズイミダゾール及び５−シクロプ
ロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールを
意味する。また、ベンズイミダゾールの互変異性のため
に、４位と７位、５位と６位が等価であると見なされ
る。
本発明化合物［Ｉ］の製造法について説明する。
シクロプロピルメトキシ−1,2−ジニトロベンゼン［I
II］をラネーニッケル触媒の存在下、接触還元を行って
シクロプロピルメトキシ−０−フェニレンジアミン［I
V］を得る。次いでこの化合物［IV］とエチルキサント
ゲン酸カリウム又は二硫化炭素とを反応させて本発明化
合物［Ｉ］を得る。反応溶媒としてメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類もしくは含水
アルコール類が好ましく、加熱還流下、２〜８時間反応
を行う。二硫化炭素を使用する場合は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ存在下が好ましい。３
−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジニトロベンゼンか
らは４−シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベン
ズイミダゾールが、４−シクロプロピルメトキシ−1,2
−ジニトロベンゼンからは５−シクロプロピルメトキシ
−２−メルカプトベンズイミダゾールがそれぞれ得られ
る。
II］をラネーニッケル触媒の存在下、接触還元を行って
シクロプロピルメトキシ−０−フェニレンジアミン［I
V］を得る。次いでこの化合物［IV］とエチルキサント
ゲン酸カリウム又は二硫化炭素とを反応させて本発明化
合物［Ｉ］を得る。反応溶媒としてメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類もしくは含水
アルコール類が好ましく、加熱還流下、２〜８時間反応
を行う。二硫化炭素を使用する場合は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ存在下が好ましい。３
−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジニトロベンゼンか
らは４−シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベン
ズイミダゾールが、４−シクロプロピルメトキシ−1,2
−ジニトロベンゼンからは５−シクロプロピルメトキシ
−２−メルカプトベンズイミダゾールがそれぞれ得られ
る。
式［III］の３−又は４−シクロプロピルメトキシ−
1,2−ジニトロベンゼンは、2,3−又は3,4−ジニトロフ
ェノールと式 ［式中、Ｘはハロゲン又はRSO3基（Ｒは低級アルキル
基）を示す。］で示されるシクロプロパン化合物とを、
水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等の塩基
の存在下、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルス
ルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド（HMPA）などを反応溶媒とし、０〜120℃、１〜48
時間反応することによって得られる。
1,2−ジニトロベンゼンは、2,3−又は3,4−ジニトロフ
ェノールと式 ［式中、Ｘはハロゲン又はRSO3基（Ｒは低級アルキル
基）を示す。］で示されるシクロプロパン化合物とを、
水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等の塩基
の存在下、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルス
ルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド（HMPA）などを反応溶媒とし、０〜120℃、１〜48
時間反応することによって得られる。
シクロプロピルメトキシ−２−ニトロアセトアニリド
［Ｖ］をメタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類と水との混合液中、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリの存在下、５分〜２時間加
熱還流することにより脱アセチル化してシクロプロピル
メトキシ−２−ニトロアニリン［VI］とし、次いでこの
化合物［VI］をラネーニッケル触媒の存在下、接触還元
を行うか、あるいはハイドロサルファイトナトリウムを
用いて還元を行うことによりシクロプロピルメトキシ−
０−フェニレンジアミン［IV］を得る。この化合物［I
V］をＡ法と同様の方法によりエチルキサントゲン酸カ
リウム又は二硫化炭素と反応させてシクロプロピルメト
キシ−２−メルカプトベンズイミダゾール［Ｉ］を得
る。
［Ｖ］をメタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類と水との混合液中、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリの存在下、５分〜２時間加
熱還流することにより脱アセチル化してシクロプロピル
メトキシ−２−ニトロアニリン［VI］とし、次いでこの
化合物［VI］をラネーニッケル触媒の存在下、接触還元
を行うか、あるいはハイドロサルファイトナトリウムを
用いて還元を行うことによりシクロプロピルメトキシ−
０−フェニレンジアミン［IV］を得る。この化合物［I
V］をＡ法と同様の方法によりエチルキサントゲン酸カ
リウム又は二硫化炭素と反応させてシクロプロピルメト
キシ−２−メルカプトベンズイミダゾール［Ｉ］を得
る。
シクロプロピルメトキシ−２−ニトロアセトアニリド
［Ｖ］をＢ法における化合物［VI］の接触還元又はハイ
ドロサルファイトナトリウム還元と同様の操作を施すこ
とにより２−アミノ−シクロプロピルメトキシアセトア
ニリド［VII］とし、次いでこの化合物［VII］をメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類
もしくは含水アルコール類を反応溶媒とし、二硫化炭素
及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを
加えて、加熱還流下、２〜８時間反応を行うことにより
シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダ
ゾール［Ｉ］が得られる。
［Ｖ］をＢ法における化合物［VI］の接触還元又はハイ
ドロサルファイトナトリウム還元と同様の操作を施すこ
とにより２−アミノ−シクロプロピルメトキシアセトア
ニリド［VII］とし、次いでこの化合物［VII］をメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類
もしくは含水アルコール類を反応溶媒とし、二硫化炭素
及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを
加えて、加熱還流下、２〜８時間反応を行うことにより
シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダ
ゾール［Ｉ］が得られる。
Ｂ法、Ｃ法の出発原料であるシクロプロピルメトキシ
−２−ニトロアセトアニリド［Ｖ］は例えば下記の反応
式に基づいて合成できる。
−２−ニトロアセトアニリド［Ｖ］は例えば下記の反応
式に基づいて合成できる。
本発明化合物［Ｉ］を、式 （式中、R1、R2及びR3は前記と同意義である。）で示さ
れるピリジン化合物と縮合させて、式 （式中、R1、R2及びR3は前記と同意義である。）で示さ
れるスルフィド化合物とし、次いでこの化合物をｍ−ク
ロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸などで酸化するこ
とにより前記式［II］のベンズイミダゾール誘導体へ導
くことができる。これらの誘導体は貯蔵時安定性に優れ
ているとともに、優れた抗潰瘍活性を有する。
れるピリジン化合物と縮合させて、式 （式中、R1、R2及びR3は前記と同意義である。）で示さ
れるスルフィド化合物とし、次いでこの化合物をｍ−ク
ロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸などで酸化するこ
とにより前記式［II］のベンズイミダゾール誘導体へ導
くことができる。これらの誘導体は貯蔵時安定性に優れ
ているとともに、優れた抗潰瘍活性を有する。
次に、本発明化合物［Ｉ］の製造例を参考例及び実施
例をもって説明する。参考例は本発明化合物［Ｉ］の出
発物質であるシクロプロピルメトキシ−1,2−ジニトロ
ベンゼン［III］及びシクロプロピルメトキシ−２−ニ
トロアセトアニリド［Ｖ］の製造例である。
例をもって説明する。参考例は本発明化合物［Ｉ］の出
発物質であるシクロプロピルメトキシ−1,2−ジニトロ
ベンゼン［III］及びシクロプロピルメトキシ−２−ニ
トロアセトアニリド［Ｖ］の製造例である。
参考例１ 2,3−ジニトロフェノール10.0g（0.054モル）をDMF15
0mlに溶解し、室温下攪拌しながら水素化ナトリウム（5
5％）2.4g（0.55モル）を徐々に加えた。加え終わった
後、室温で30分間攪拌し、ブロモメチルシクロプロパン
8.8g（0.065モル）を加え、90〜100℃で５時間攪拌し
た。反応液を冷水700ml中に注ぎ、析出した結晶を濾取
し、水洗後、乾燥して１−シクロプロピルメトキシ−2,
3−ジニトロベンゼンの黄色結晶を10.9g（84.5％）得
た。
0mlに溶解し、室温下攪拌しながら水素化ナトリウム（5
5％）2.4g（0.55モル）を徐々に加えた。加え終わった
後、室温で30分間攪拌し、ブロモメチルシクロプロパン
8.8g（0.065モル）を加え、90〜100℃で５時間攪拌し
た。反応液を冷水700ml中に注ぎ、析出した結晶を濾取
し、水洗後、乾燥して１−シクロプロピルメトキシ−2,
3−ジニトロベンゼンの黄色結晶を10.9g（84.5％）得
た。
NMR（CDCl3）δppm:0.17〜1.60（5H,m）,4.03（2H,2）,
7.20〜7.80（3H,m） 参考例２ 3,4−ジニトロフェノール10.0g（0.054モル）をDMF20
0mlに溶解し、室温下攪拌しながら水素化ナトリウム（5
5％）2.4g（0.55モル）を徐々に加えた。加え終わった
後、室温で30分間攪拌したものの中に、ブロモメチルシ
クロプロパン7.3g（0.054モル）のDMF30ml溶液を加え
た。70〜80℃で５時間攪拌後、反応液を冷水700ml中に
注ぎ酢酸エチル１で抽出した。酢酸エチル層を食塩水
でよく洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒ベンゼン）に付し、１−シクロプロピルメトキシ
−3,4−ジニトロベンゼンを8.3g（64.2％）得た。
7.20〜7.80（3H,m） 参考例２ 3,4−ジニトロフェノール10.0g（0.054モル）をDMF20
0mlに溶解し、室温下攪拌しながら水素化ナトリウム（5
5％）2.4g（0.55モル）を徐々に加えた。加え終わった
後、室温で30分間攪拌したものの中に、ブロモメチルシ
クロプロパン7.3g（0.054モル）のDMF30ml溶液を加え
た。70〜80℃で５時間攪拌後、反応液を冷水700ml中に
注ぎ酢酸エチル１で抽出した。酢酸エチル層を食塩水
でよく洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒ベンゼン）に付し、１−シクロプロピルメトキシ
−3,4−ジニトロベンゼンを8.3g（64.2％）得た。
NMR（CDCl3）δppm:0.23〜1.63（5H,m）,3.96（2H,d）,
7.00〜7.33（2H,m）,8.00（1H,dd） 参考例３ （ａ）ｐ−ニトロフェノール42.8g（0.308モル）及び水
素化ナトリウム（55％）13.6g（0.312モル）をDMF600ml
中で30分間攪拌後、ブロモメチルシクロプロパン50.0g
（0.370モル）を加えた。次いで70℃に加熱し、３時間
攪拌した。放冷後、冷水1000ml中へ注ぎ酢酸エチル300m
lで２回抽出し、酢酸エチル層を水200mlで２回洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
４−シクロプロピルメトキシニトロベンゼン55.6g（93.
5％）を油状物として得た。
7.00〜7.33（2H,m）,8.00（1H,dd） 参考例３ （ａ）ｐ−ニトロフェノール42.8g（0.308モル）及び水
素化ナトリウム（55％）13.6g（0.312モル）をDMF600ml
中で30分間攪拌後、ブロモメチルシクロプロパン50.0g
（0.370モル）を加えた。次いで70℃に加熱し、３時間
攪拌した。放冷後、冷水1000ml中へ注ぎ酢酸エチル300m
lで２回抽出し、酢酸エチル層を水200mlで２回洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
４−シクロプロピルメトキシニトロベンゼン55.6g（93.
5％）を油状物として得た。
NMR（CDCl3）δppm:0.20〜1.73（5H,m）,3.87（2H,d）,
6.89（2H,d）,8.16（2H,d） （ｂ）４−シクロプロピルメトキシニトロベンゼン50.0
g（0.259モル）をメタノール400mlに溶解し、ラネーニ
ッケルを触媒とし水素雰囲気中、常温常圧で還元した。
触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣を
ベンゼン500mlに溶解し希塩酸500mlで２回抽出した。水
層をベンゼン500mlで洗浄後、希水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし析出結晶を濾取し、水洗した後乾燥
した。この結晶をジクロロメタン300mlに溶解し、さら
にトリエチルアミン58.0mlを加えた溶液に氷冷下アセチ
ルクロライド30.6g（0.390モル）を滴下した。次いで、
室温下1.5時間攪拌後、この反応液を希塩酸、水、希水
酸化ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄した。この溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して４
−シクロプロピルメトキシアセトアニリド50.5g（95.1
％）を得た。
6.89（2H,d）,8.16（2H,d） （ｂ）４−シクロプロピルメトキシニトロベンゼン50.0
g（0.259モル）をメタノール400mlに溶解し、ラネーニ
ッケルを触媒とし水素雰囲気中、常温常圧で還元した。
触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣を
ベンゼン500mlに溶解し希塩酸500mlで２回抽出した。水
層をベンゼン500mlで洗浄後、希水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし析出結晶を濾取し、水洗した後乾燥
した。この結晶をジクロロメタン300mlに溶解し、さら
にトリエチルアミン58.0mlを加えた溶液に氷冷下アセチ
ルクロライド30.6g（0.390モル）を滴下した。次いで、
室温下1.5時間攪拌後、この反応液を希塩酸、水、希水
酸化ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄した。この溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して４
−シクロプロピルメトキシアセトアニリド50.5g（95.1
％）を得た。
NMR（CDCl3）δppm:0.15〜0.85（4H,m）,0.92〜1.52（1
H,m）,2.10（3H,s）,3.73（2H,d）,6.74（2H,d）,7.31
（2H,d）,8.02（1H,broad） （ｃ）４−シクロプロピルメトキシアセトアニリド97.0
g（0.473モル）を無水酢酸540mlに懸濁し、これに−６
〜−４℃で発煙硝酸（ｄ＝1.52）27.6mlを45分間要して
滴下した。同温度で15分間攪拌後、反応液を冷水1.9
に注ぎ攪拌した。上澄をデカンテーションして除き、ガ
ム状の残渣に冷水2.0を加え、攪拌しながら47％水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、攪拌した後結晶を濾取し
た。この結晶を水0.7中に入れ、再び攪拌した後結晶
を濾取し、水洗、乾燥して４−シクロプロピルメトキシ
−２−ニトロアセトアニリド108.7g（92.0％）を得た。
H,m）,2.10（3H,s）,3.73（2H,d）,6.74（2H,d）,7.31
（2H,d）,8.02（1H,broad） （ｃ）４−シクロプロピルメトキシアセトアニリド97.0
g（0.473モル）を無水酢酸540mlに懸濁し、これに−６
〜−４℃で発煙硝酸（ｄ＝1.52）27.6mlを45分間要して
滴下した。同温度で15分間攪拌後、反応液を冷水1.9
に注ぎ攪拌した。上澄をデカンテーションして除き、ガ
ム状の残渣に冷水2.0を加え、攪拌しながら47％水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、攪拌した後結晶を濾取し
た。この結晶を水0.7中に入れ、再び攪拌した後結晶
を濾取し、水洗、乾燥して４−シクロプロピルメトキシ
−２−ニトロアセトアニリド108.7g（92.0％）を得た。
NMR（CDCl3）δppm:0.17〜1.50（5H,m）,2.20（3H,s）,
3.80（2H,d）,7.12（1H,dd）,7.40（1H,d）,7.88（1H,
d）,9.83（1H,broad） 参考例４ 水酸化ナトリウム8.8g（0.22モル）を水4.0mlに加熱
溶解し、これにシクロプロピルカルビノール16.5ml（0.
208モル）を加え攪拌した。この混合液にHMPA100mlを加
え撹拌後、４−クロロニトロベンゼン27.4g（0.174モ
ル）を加え、15分間攪拌した。次いで内温を70〜80℃に
加温し４時間撹拌した。放冷後、水300mlとベンゼン300
mlを加え攪拌した。ベンゼン層を分取し水層をさらにベ
ンゼン100mlで抽出した。ベンゼン層を合せて水200ml
で、２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去４−シクロプロピルメトキシニトロベン
ゼン28.1g（83.6％）を油状物として得た。
3.80（2H,d）,7.12（1H,dd）,7.40（1H,d）,7.88（1H,
d）,9.83（1H,broad） 参考例４ 水酸化ナトリウム8.8g（0.22モル）を水4.0mlに加熱
溶解し、これにシクロプロピルカルビノール16.5ml（0.
208モル）を加え攪拌した。この混合液にHMPA100mlを加
え撹拌後、４−クロロニトロベンゼン27.4g（0.174モ
ル）を加え、15分間攪拌した。次いで内温を70〜80℃に
加温し４時間撹拌した。放冷後、水300mlとベンゼン300
mlを加え攪拌した。ベンゼン層を分取し水層をさらにベ
ンゼン100mlで抽出した。ベンゼン層を合せて水200ml
で、２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去４−シクロプロピルメトキシニトロベン
ゼン28.1g（83.6％）を油状物として得た。
得られた４−シクロプロピルメトキシニトロベンゼン
を用いて参考例３の（ｂ）及び（ｃ）と同様の操作を行
って４−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロアセトア
ニリドを得た。
を用いて参考例３の（ｂ）及び（ｃ）と同様の操作を行
って４−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロアセトア
ニリドを得た。
参考例５ ４−ヒドロキシアセトアニリド83.1g（0.550モル）を
メタノール400mlに溶解し、これに、40％水酸化ナトリ
ウム水溶液59.3mlを加えて攪拌することにより４−ヒド
ロキシアセトアニリドのナトリウム塩を得た。このナト
リウム塩95.2g（0.550モル）をDMF1.1に懸濁し、32℃
で加熱後、これにブロモメチルシクロプロパン75.0g
（0.556モル）を20分間を要して加えた。次いで、40〜4
5℃で10分間、65〜75℃で30分間攪拌した。冷却後、反
応液を冷水4.5中に注ぎ、析出結晶を濾取し、水洗、
乾燥して４−シクロプロピルメトキシアセトアリニリド
97.3g（86.2％）を得た。
メタノール400mlに溶解し、これに、40％水酸化ナトリ
ウム水溶液59.3mlを加えて攪拌することにより４−ヒド
ロキシアセトアニリドのナトリウム塩を得た。このナト
リウム塩95.2g（0.550モル）をDMF1.1に懸濁し、32℃
で加熱後、これにブロモメチルシクロプロパン75.0g
（0.556モル）を20分間を要して加えた。次いで、40〜4
5℃で10分間、65〜75℃で30分間攪拌した。冷却後、反
応液を冷水4.5中に注ぎ、析出結晶を濾取し、水洗、
乾燥して４−シクロプロピルメトキシアセトアリニリド
97.3g（86.2％）を得た。
得られた４−シクロプロピルメトキシアセトアニリド
を用いて参考例３の（Ｃ）と同様の操作を行って４−シ
クロプロピルメトキシ−２−ニトロアセトアリニリドを
得た。
を用いて参考例３の（Ｃ）と同様の操作を行って４−シ
クロプロピルメトキシ−２−ニトロアセトアリニリドを
得た。
参考例６ ４−ヒドロキシアセトアニリド10.0g（0.066モル）、
28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液12.8ml（0.
066モル）、DMF50mlの混合液を40〜60℃に加温し、これ
にシクロプロピルメチルメタンスルホネート9.9gを含有
するベンゼン溶液を加えた。（シクロプロピルメチルメ
タンスルホネートは、等モル量のシクロプロピルカルビ
ノール及びトリエチルアミンを無水ベンゼンに溶解し、
室温下、等モル量のメタンスルホニルクロライドを加
え、さらに室温下で10分間攪拌することにより得た。）
シクロプロピルメチルメタンスルホネートを加えた後40
〜60℃で４時間攪拌し、ベンゼン及びメタノールを減圧
留去した。残渣に冷水600mlを加え、析出した結晶を濾
取し、乾燥して４−シクロプロピルメトキシアセトアニ
リド8.1g（59.7％）を得た。
28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液12.8ml（0.
066モル）、DMF50mlの混合液を40〜60℃に加温し、これ
にシクロプロピルメチルメタンスルホネート9.9gを含有
するベンゼン溶液を加えた。（シクロプロピルメチルメ
タンスルホネートは、等モル量のシクロプロピルカルビ
ノール及びトリエチルアミンを無水ベンゼンに溶解し、
室温下、等モル量のメタンスルホニルクロライドを加
え、さらに室温下で10分間攪拌することにより得た。）
シクロプロピルメチルメタンスルホネートを加えた後40
〜60℃で４時間攪拌し、ベンゼン及びメタノールを減圧
留去した。残渣に冷水600mlを加え、析出した結晶を濾
取し、乾燥して４−シクロプロピルメトキシアセトアニ
リド8.1g（59.7％）を得た。
得られた４−シクロプロピルメトキシアセトアニリド
を用いて参考例３の（Ｃ）と同様の操作を行って４−シ
クロプロピルメトキシ−２−ニトロアセトアリニリドを
得た。
を用いて参考例３の（Ｃ）と同様の操作を行って４−シ
クロプロピルメトキシ−２−ニトロアセトアリニリドを
得た。
参考例７ （ａ）４−ヒドロキシアセトアニリド8.1g（0.100モ
ル）と無水酢酸100mlの混合液を25℃で攪拌しこれに濃
硫酸10mlを徐々に加え、次いで室温下45分間攪拌して４
−アセトキシアセトアニリドを得た。この化合物を含有
する反応液を−15℃で攪拌し、発煙硝酸（ｄ＝1.50）6.
7mlを徐々に加え、10分間攪拌し、反応液を冷水500ml中
に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗して４−アセトキ
シ−２−ニトロアセトアニリドを得た。この結晶にメタ
ノール50ml、水430mlを加え氷冷下で攪拌し、40％水酸
化ナトリウム水溶液20mlを加え、さらに１時間攪拌し
た。次いで、酢酸を加えてpH4とし、析出した結晶を濾
取し、水洗、乾燥して４−ヒドロキシ−２−ニトロアセ
トアニリド15.8g（80.6％）を得た。
ル）と無水酢酸100mlの混合液を25℃で攪拌しこれに濃
硫酸10mlを徐々に加え、次いで室温下45分間攪拌して４
−アセトキシアセトアニリドを得た。この化合物を含有
する反応液を−15℃で攪拌し、発煙硝酸（ｄ＝1.50）6.
7mlを徐々に加え、10分間攪拌し、反応液を冷水500ml中
に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗して４−アセトキ
シ−２−ニトロアセトアニリドを得た。この結晶にメタ
ノール50ml、水430mlを加え氷冷下で攪拌し、40％水酸
化ナトリウム水溶液20mlを加え、さらに１時間攪拌し
た。次いで、酢酸を加えてpH4とし、析出した結晶を濾
取し、水洗、乾燥して４−ヒドロキシ−２−ニトロアセ
トアニリド15.8g（80.6％）を得た。
NMR（CDCl3＋DMSO−d6）δppm:2.07（3H,s）,6.99（1H,
dd）,7.33（1H,d）,7.00（1H,d）,9.37〜9.90（2H,broa
d） （ｂ）得られた４−ヒドロキシ−２−ニトロアセトアニ
リド13.0g（0.066モル）、28％ナトリウムメトキシド−
メタノール溶液12.8ml（0.066モル）をDMF70mlに溶解
し、室温撹拌下、ブロモメチルシクロプロパン（90％）
7.1ml（0.066モル）を加え、55〜70℃で２時間攪拌し
た。反応液を冷水600ml中に注ぎ、析出した結晶を濾取
し、水洗、乾燥して４−シクロプロピルメトキシ−２−
ニトロアセトアニリド14.0g（84.4％）を得た。
dd）,7.33（1H,d）,7.00（1H,d）,9.37〜9.90（2H,broa
d） （ｂ）得られた４−ヒドロキシ−２−ニトロアセトアニ
リド13.0g（0.066モル）、28％ナトリウムメトキシド−
メタノール溶液12.8ml（0.066モル）をDMF70mlに溶解
し、室温撹拌下、ブロモメチルシクロプロパン（90％）
7.1ml（0.066モル）を加え、55〜70℃で２時間攪拌し
た。反応液を冷水600ml中に注ぎ、析出した結晶を濾取
し、水洗、乾燥して４−シクロプロピルメトキシ−２−
ニトロアセトアニリド14.0g（84.4％）を得た。
参考例８ ベンゼン50mlに４−メトキシ−２−ニトロアセトアニ
リド5.0g（0.024モル）及び無水塩化アルミニウム1.9g
（0.014モル）を加え２時間加熱還流した。この反応液
を冷却しさらに無水塩化アルミニウム4.5g（0.034モ
ル）を追加した後、25分間加熱還流した。放冷後、冷水
150ml中に注ぎ酢酸エチル50mlで２回抽出した。有機層
を水50mlで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に少量の酢酸エチ
ルを加え攪拌した。析出結晶を濾取し、４−ヒドロキシ
−２−ニトロアセトアニリドを2.9g（62.2％）得た。
リド5.0g（0.024モル）及び無水塩化アルミニウム1.9g
（0.014モル）を加え２時間加熱還流した。この反応液
を冷却しさらに無水塩化アルミニウム4.5g（0.034モ
ル）を追加した後、25分間加熱還流した。放冷後、冷水
150ml中に注ぎ酢酸エチル50mlで２回抽出した。有機層
を水50mlで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に少量の酢酸エチ
ルを加え攪拌した。析出結晶を濾取し、４−ヒドロキシ
−２−ニトロアセトアニリドを2.9g（62.2％）得た。
得られた４−ヒドロキシ−２−ニトロアセトアニリド
を用いて参考例７の（ｂ）と同様の操作を行なって４−
シクロプロピルメトキシ−２−ニトロアセトアニリドを
得た。
を用いて参考例７の（ｂ）と同様の操作を行なって４−
シクロプロピルメトキシ−２−ニトロアセトアニリドを
得た。
実施例１ １−シクロプロピルメトキシ−2,3−ジニトロベンゼ
ン10.0（0.042モル）をエタノール100ml、酢酸エチル10
0mlの混合液に溶解し、ラネーニッケルを加え、常温常
圧下で接触還元を行った。終了後、ラネーニッケルを濾
別し、濾液を減圧乾固した。残渣をエタノール150mlに
溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム8.1g（0.051モ
ル）及び水20mlを加え、３時間加熱還流した。活性炭1g
を加え、熱時濾過した濾液に水150mlを加え、60〜70℃
に加熱した。この溶液中に攪拌しながら酢酸を加え、pH
3〜４とした後氷冷下攪拌した。析出した結晶を濾取
し、水洗後乾燥し、次いで50％含水エタノールから再結
晶して４−シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベ
ンズイミダゾールの無色結晶を6.8g（73.5％）得た。
ン10.0（0.042モル）をエタノール100ml、酢酸エチル10
0mlの混合液に溶解し、ラネーニッケルを加え、常温常
圧下で接触還元を行った。終了後、ラネーニッケルを濾
別し、濾液を減圧乾固した。残渣をエタノール150mlに
溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム8.1g（0.051モ
ル）及び水20mlを加え、３時間加熱還流した。活性炭1g
を加え、熱時濾過した濾液に水150mlを加え、60〜70℃
に加熱した。この溶液中に攪拌しながら酢酸を加え、pH
3〜４とした後氷冷下攪拌した。析出した結晶を濾取
し、水洗後乾燥し、次いで50％含水エタノールから再結
晶して４−シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベ
ンズイミダゾールの無色結晶を6.8g（73.5％）得た。
融点218〜220℃ NMR（DMSO−d6）δppm:0.17〜1.53（5H,m）,3.97（2H,
d）,6.60〜7.17（3H,m）,12.17〜12.77（2H,broad） 実施例２ １−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジニトロベンゼ
ン8.0g（0.034モル）をエタノール100mlに溶解し、ラネ
ーニッケルを加えた後、常温常圧下で接触還元を行なっ
た。終了後、ラネーニッケルを濾別し、濾液にエチルキ
サントゲン酸カリウム6.5g（0.041モル）及び水20mlを
加え、３時間加熱還流した。活性炭0.8gを加え、熱時濾
過した濾液に水100mlを加え、60〜70℃に加温した。こ
の溶液に攪拌しながら酢酸を加え、pH3〜４とした。氷
冷下攪拌し、析出した結晶を濾取し、十分に水洗後乾燥
し、50％含水エタノールから再結晶して５−シクロプロ
ピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールの無
色結晶を4.8g（65.9％）得た。
d）,6.60〜7.17（3H,m）,12.17〜12.77（2H,broad） 実施例２ １−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジニトロベンゼ
ン8.0g（0.034モル）をエタノール100mlに溶解し、ラネ
ーニッケルを加えた後、常温常圧下で接触還元を行なっ
た。終了後、ラネーニッケルを濾別し、濾液にエチルキ
サントゲン酸カリウム6.5g（0.041モル）及び水20mlを
加え、３時間加熱還流した。活性炭0.8gを加え、熱時濾
過した濾液に水100mlを加え、60〜70℃に加温した。こ
の溶液に攪拌しながら酢酸を加え、pH3〜４とした。氷
冷下攪拌し、析出した結晶を濾取し、十分に水洗後乾燥
し、50％含水エタノールから再結晶して５−シクロプロ
ピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールの無
色結晶を4.8g（65.9％）得た。
融点247〜250℃ NMR（DMSO−d6）δppm:0.20〜1.73（5H,m）,3.80（2H,
d）,6.57〜7.17（3H,m）,11.83〜12.87（2H,broad） 実施例３ （ａ）４−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロアセト
アニリド108.0g（0.432モル）をメタノール110mlに加え
て軽く加熱還流したがら、40％水酸化カリウム水溶液12
5mlを10分間を要して滴下した。滴下後、15分間加熱還
流した後、水135mlを加えて、さらに15分間加熱還流し
た。反応液を冷却し、水900ml及びクロロホルム900mlを
加え攪拌し、不溶物を濾別した。クロロホルム層を分取
し、水層をクロロホルム180mlで２回洗浄し、クロロホ
ルム層を合した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮して４−シクロプロピルメトキシ−
２−ニトロアニリン86.1g（95.8％）を得た。
d）,6.57〜7.17（3H,m）,11.83〜12.87（2H,broad） 実施例３ （ａ）４−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロアセト
アニリド108.0g（0.432モル）をメタノール110mlに加え
て軽く加熱還流したがら、40％水酸化カリウム水溶液12
5mlを10分間を要して滴下した。滴下後、15分間加熱還
流した後、水135mlを加えて、さらに15分間加熱還流し
た。反応液を冷却し、水900ml及びクロロホルム900mlを
加え攪拌し、不溶物を濾別した。クロロホルム層を分取
し、水層をクロロホルム180mlで２回洗浄し、クロロホ
ルム層を合した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮して４−シクロプロピルメトキシ−
２−ニトロアニリン86.1g（95.8％）を得た。
NMR（CDCl3）δppm:0.15〜0.88（4H,m）,0.93〜1.55（1
H,m）,3.78（2H,d）,5.95（2H,broad）,6.83（1H,d）,
7.08（1H,dd）,7.49（1H,d） （ｂ）４−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロアニリ
ン80.0g（0.384モル）をエタノール500mlに懸濁し、ラ
ネーニッケルを加え、常温常圧下で接触還元した。ラネ
ーニッケルを濾別し、濾液にエチルキサントゲン酸カリ
ウム92.5g（0.577モル）及び95mlを加え、３時間加熱還
流した。反応液に活性炭8gを加えて数分間攪拌した後活
性炭を濾別した。濾液を65℃に熱し、60℃の温水670ml
を加え、直ちに酢酸を加えてpH3〜４とし氷冷下攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥し、50％含水メ
タノールから再結晶して５−シクロプロピルメトキシ−
２−メルカプトベンズイミダゾール57.2g（67.6％）を
得た。
H,m）,3.78（2H,d）,5.95（2H,broad）,6.83（1H,d）,
7.08（1H,dd）,7.49（1H,d） （ｂ）４−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロアニリ
ン80.0g（0.384モル）をエタノール500mlに懸濁し、ラ
ネーニッケルを加え、常温常圧下で接触還元した。ラネ
ーニッケルを濾別し、濾液にエチルキサントゲン酸カリ
ウム92.5g（0.577モル）及び95mlを加え、３時間加熱還
流した。反応液に活性炭8gを加えて数分間攪拌した後活
性炭を濾別した。濾液を65℃に熱し、60℃の温水670ml
を加え、直ちに酢酸を加えてpH3〜４とし氷冷下攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥し、50％含水メ
タノールから再結晶して５−シクロプロピルメトキシ−
２−メルカプトベンズイミダゾール57.2g（67.6％）を
得た。
融点247〜250℃ 実施例４ エタノール200ml中に、４−シクロプロピルメトキシ
−２−ニトロアセトアニリド30.0g（0.12モル）及びラ
ネーニッケルを加え、パール還元装置により２〜3kg/cm
2加圧下で接触還元した。終了後、ラネーニッケルを濾
別し、濾液に二硫化炭素27.4g（0.36モル）、43％水酸
化カリウム水溶液60mlを加え、60℃で、３時間加熱攪拌
した。活性炭3gを加え、熱時濾過した後、濾液に水300m
lを加えた。この溶液を60〜70℃に加温し、攪拌しなが
ら酢酸を加え、pH3〜４の溶液とした。氷冷下攪拌し、
析出した結晶を濾取し、水１で洗浄後、乾燥して５−
シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダ
ゾールの無色結晶21.4g（81.0％）を得た。
−２−ニトロアセトアニリド30.0g（0.12モル）及びラ
ネーニッケルを加え、パール還元装置により２〜3kg/cm
2加圧下で接触還元した。終了後、ラネーニッケルを濾
別し、濾液に二硫化炭素27.4g（0.36モル）、43％水酸
化カリウム水溶液60mlを加え、60℃で、３時間加熱攪拌
した。活性炭3gを加え、熱時濾過した後、濾液に水300m
lを加えた。この溶液を60〜70℃に加温し、攪拌しなが
ら酢酸を加え、pH3〜４の溶液とした。氷冷下攪拌し、
析出した結晶を濾取し、水１で洗浄後、乾燥して５−
シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダ
ゾールの無色結晶21.4g（81.0％）を得た。
融点247〜250℃
Claims (4)
- 【請求項１】式 で示されるシクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベ
ンズイミダゾール。 - 【請求項２】式 で示されるシクロプロピルメトキシ−1,2−ジニトロベ
ンゼンを還元し、得られたシクロプロピルメトキシ−０
−フェニレンジアミンとエチルキサントゲン酸カリウム
又は二硫化炭素とを反応させることを特徴とする式 で示されるシクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベ
ンズイミダゾールの製造法。 - 【請求項３】式 で示されるシクロプロピルメトキシ−２−ニトロアセト
アニリドを脱アセチル化し、次いで還元し、得られたシ
クロプロピルメトキシ−０−フェニレンジアミンとエチ
ルキサントゲン酸カリウム又は二硫化炭素とを反応させ
ることを特徴とする式 で示されるシクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベ
ンズイミダゾールの製造法。 - 【請求項４】式 で示されるシクロプロピルメトキシ−２−ニトロアセト
アニリドを還元し、得られた２−アミノ−シクロプロピ
ルメトキシアセトアニリドとアルカリ存在下二硫化炭素
とを反応させることを特徴とする式 で示されるシクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベ
ンズイミダゾールの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62212671A JP2546850B2 (ja) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾ−ル及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62212671A JP2546850B2 (ja) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾ−ル及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6456666A JPS6456666A (en) | 1989-03-03 |
| JP2546850B2 true JP2546850B2 (ja) | 1996-10-23 |
Family
ID=16626472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62212671A Expired - Lifetime JP2546850B2 (ja) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾ−ル及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2546850B2 (ja) |
-
1987
- 1987-08-28 JP JP62212671A patent/JP2546850B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6456666A (en) | 1989-03-03 |
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