DK171340B1 - Substituerede 2-((4-fluoralkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl)benzimidazoler, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse - Google Patents

Substituerede 2-((4-fluoralkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl)benzimidazoler, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK171340B1
DK171340B1 DK356485A DK356485A DK171340B1 DK 171340 B1 DK171340 B1 DK 171340B1 DK 356485 A DK356485 A DK 356485A DK 356485 A DK356485 A DK 356485A DK 171340 B1 DK171340 B1 DK 171340B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
methyl
compounds
compound according
formula
Prior art date
Application number
DK356485A
Other languages
English (en)
Other versions
DK356485D0 (da
DK356485A (da
Inventor
Akira Nohara
Yoshitaka Maki
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15916456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK171340(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK356485D0 publication Critical patent/DK356485D0/da
Publication of DK356485A publication Critical patent/DK356485A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171340B1 publication Critical patent/DK171340B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

t DK 171340 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede 2-[(4-fluoralkoxypyrid-2-ylJmetyltio eller metylsulfinyl]benzimidazoler, der er nyttige som fx antiulcermidler. Opfindelsen angår tillige en fremgangs-5 måde til fremstilling af disse forbindelser og et farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse.
San benzimidazolderivater med antiulcer-aktivitet kendes nogen der er angivet i US patentskrift nr. 4 255 431 (japansk ueksamineret, offentliggjort patentansøgning nr.
10 141783/79) og US patentskrift nr. 4 472 409 (japansk u-eksamineret offentliggjort patentansøgning nr. 135881/83).
Selvom disse kendte forbindelser har inhiberende virkning på syresecerneringen er deres beskyttelsesvirkning overfor maveslimhinden imidlertid utiltrækkelig, og disse 15 forbindelser kan derfor næppe anses for tilfredsstillende som antiulcermidler. Desuden har forbindelserne ulemper med hensyn til fysiske-kemiske egenskaber idet de er ustabile og let tørdelt.
Det menes at mave- tarm- sår fremkaldes af ubalance 20 mellem aggresive faktorer, fx saltsyre og pepsin, og fosforfaktorer, fx slimsecretion og slimhinde- blodstrøm. Derfor er det ønskeligt at finde frem til en medicin der både har virkning med hensyn til at inhibere mavesyre-secretionen og har virkning med hensyn til forøget be-25 skyttelse af maveslimhinden.
Nærværende opfindere har undersøgt disse problemer med henblik på at fremstille et antiulcermiddel med god virkning med hensyn til at inhibere mavesyresecretion, men hensyn til at beskytte maveslimhinden og med hensyn 30 til modvirkning af sårdannelse. Det har herved vist sig at visse typer benzimidazolderivater tilfredsstiller formålet og der er udført yderligere undersøgelse for at finde frem til den foreliggende opfindelse.
Opfindelsen angår således substituerede 2 —[(4-35 fluoralkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl]benz-imidazoler, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel 2 DK 171340 B1 > ' li), hvor R3 betegner hydrogen, metoxy eller trifluormetyl, 2 3 R og R er uafhængigt af hinanden betegner hydrogen 4 eller metyl, R er en 02_ς fluoreret alkylgruppe,og n 10 betegner tallet 0 eller 1, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af benzimidazoler med formlen I ifølge opfindelsen eller farmaceutisk acceptable salte deraf,
15 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II
20 H
hvor R3 har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel III
O-R4 25 R2y^YR3 (in) x2CH2"^r hvor R2, R3 og R4 har de ovenfor angivne betydninger, 30 et af symbolerne X og X betegner SH og det andet en fraspaltelig gruppe, hvorpå man om nødvendigt underkaster reaktionsproduktet oxidation, og om ønsket omdanner en opnået forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
35 Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat til forebyggelse eller behandling af ulceratio-ner i fordøjelseskanalen, hvilket præparat er ejendomme- 3 DK 171340 B1 lig ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf, sammen med et eller flere bærestoffer, excipienser eller fortyndings-5 midler herfor.
I de ovenfor viste formler er eksempler på en C-- 4 fluoreret alkylgruppe R 2,2,2-trifluorætyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, l-(trifluor-metyl)-2,2,2-trifluorætyl, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl 10 og 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentyl.
12
Eksempler på de fraspaltelige grupper X og X i de ovenfor viste formler er halogen, fortrinsvis klor, brom eller jod, eller en forestret hydroxygruppe fx arylsulfonyloxy såsom fenylsulfonyloxy eller tosyloxy, 15 eller en alkylsulfonyloxygruppe som fx metansulfonyl-oxy, eller en organisk fosforyloxyforbindelse, fx di-fenylfosforyloxy, dibenzylfosforyloxy eller di-C^_^ alkyl-fosforyloxy (fx dimetylfosforyloxy).
kan befinde sig i 4- eller 5-stilling og sidder 20 fortrinsvis i 5-stillingen.
Et sulfidderivat I (n = 0) blandt de omhandlede forbindelser kan fremstilles ved at man lader en forbindelse II reagere med en forbindelse III. Det er hensigtsmæssigt at udføre denne reaktion i nærværelse af 25 en base. Som eksempler på sådanne baser kan nævnes alkali-metalhydrid såsom natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetaller som fx metalisk natrium; natriumalkoholater som fx natriummetoxyd og natriumætoxyd; alkalimetalkar-bonater såsom kaliumkarbonat og natriumkarbonat; og or-30 ganiske aminer som fx triætylamin. Det opløsningsmiddel der bruges til reaktionen kan fx være en alkohol såsom metanol og ætanol, eller dimetylformamid. Mængden af base der bruges til reaktionen er sædvanligvis et lille overskud i forhold til den ækvivalente mængde, men der 35 kan bruges stort overskud. Nærmere betegnet bruges der 1-10 ækvivalenter, navnlig 1-4 ækvivalenter. Reaktionstemperaturen ligger som regel fra ca. 0°C til i nærhe- DK 171340 Bl 4 den af det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis fra 20° til 80°C. Reaktionstiden er 0,2-24 timer ,fortrinsvis 0,5-2 timer.
Et sulfinylderivat I (n = 1), der også kan være 5 en forbindelse ifølge opfindelsen, kan fremstilles ved at man underkaster en forbindelse I (n = 0) oxidation.
Det oxidationsmiddel der anvendes herved kan fx være en persyre såsom m-klorperbenzoesyre, pereddikesyre, trifluorpereddikesyre eller permaleinsyre, eller natri-10 umbromit eller natriumhypoklorit eller hydrogenperoxyd.
Det opløsningsmiddel der bruges til denne reaktion kan fx være en halogeneret kulbrinte såsom kloroform eller di-klormetan, en æter såsom tetrahydrofuran eller dioxan, et amid såsom dimetylformamid, alkohol såsom metanol, 15 ætanol, propanol eller t-butanol, eller vand; disse opløsningsmidler kan bruges hver for sig eller i blandingen. Oxidationsmidlet er fortrinsvis i tilnærmelsevis ækvivalent mængde eller et lille overskud i forhold til forbindelsen I hvor n = 0. Nærmere betegnet bruges oxidationsmid-let i en mængde på omkring 1-3 ækvivalenter, fortrinsvis 1-1,5 ækvivalent. Reaktionstemperaturen går fra isafkøling til omkring det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, sædvanligvis fra isafkøling til stuetemperatur og særlig foretrukket fra 0°C til 10°C. Reaktionstiden J er som regel 0,1-24 timer, fortrinsvis 0,1-4 timer.
Forbindelsen I fremstillet ved den foran beskrevne reaktion kan isoleres og renses ved konventionel teknik, fx omkrystallisation eller kromatografering.
En forbindelse I ifølge opfindelsen kan omdannes ^ et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ved i og for sig konventionelle metoder, og eksempler på sådanne salte er et hydroklorider, hydrobromider, hydroiodider, fosfater, nitrater, sulfater, acetater og citrater.
Blandt forbindelserne I giver de hvor n = 0 sta-^ bile salte, mens forbindelser hvor n = 1 kan eksistere som vandige opløsninger selv om de er ustabile.
5 DK 171340 B1
Fremstilling af udgangsmaterialerne III kan beskrives som følger:
Proces 1) 5 R4qh (V) ^ “jJ R3
CH-5 'Xj' CH3N CH3COCH2 N
+ + o o (IV) (VI) (VII) 1 o 0-R4 _ -.«»I»
H0CH2 -^N
(VIII) 15 2 3
En nitroforbindelse med formel IV (hvor R og R
har de foran angivne betydninger) bringes til at reage- 4 4 re med et alkoholderivat R OH (V) (hvor R har den foran angivne betydning) i nærværelse af en base til dannel- 2 3 20 se af et alkoxyderivat med formel VI, hvoraf R , R og R4 har de foran angivne betydninger). Som eksempel på base kan der nævnes alkalimetaller såsom litium, natrium og kalium; alkalimetalhydrid såsom natriumhydrid og ka- liumhydrid; alkoholater såsom kalium-t-butoxyd og natri- *25 umpropoxyd; alkalimetalkarbonater og hydrogenkarbonater såsom kaliumkarbonat, litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og natriumhydrogenkarbonat; samt alkalihydroxyder såsom natriumhydroxyd og kaliumhydroxyd.
Som eksempler på opløsningsmidler der kan bruges til 4 30 reaktionen kan foruden selve forbindelsen R OH nævnes æter såsom tetrahydrofuran og dioxan samt ketoner såsom acetoner og metylætylketon, acetonitril, dimetylformamid og hexametylfosforsyretriamid. Reaktionstemperaturen ligger hensigtmæssigt fra isafkøling til i nærheden af 35 det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Reaktionstiden er sædvanligvis fra 1 til 48 timer.
6 DK 171340 B1
Den således vundne forbindelse VI underkastes opvarmning (80-120°C) i nærværelse af eddikesyreanhydrid, alene eller sammen med en mineralsyre såsom svovlsyre eller perklorsyre til dannelse af et 2-acetoxyme- 2 5 tylpyridinderivat med den almene formel VII (hvor R , 3 4 R og R har de foran angivne betydninger). Reaktionstiden er som regel fra 0,1 til 10 timer.
Derefter underkastes forbindelsen VII alkalisk hydrolyse til dannelse af et 2-hydroxymetylpyridinderivat 2 3 4 10 med formel VIII (hvor κ , RJ og R4 har de foran angivne betydninger). Som eksempler på egnet alkali skal nævnes natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Det opløsningsmiddel der bruges til reaktionen kan fx være metanol, ætanol og vand. Reaktions-15 temperaturen er som regel i området 20-60°C. Reaktionstiden ligger i området 0,1-2 timer.
Forbindelsen VIII underkastes yderligere omsætning med et kloreringsmiddel såsom tionylklorid eller et for-estringsmiddel såsom et organisk sulfonsyreklorid som 20 fx metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid, eller et organisk fosforsyreklorid såsom difenylfosfo-rylklorid, til dannelse af forbindelsen III. Den mængde kloreringsmiddel der bruges til reaktionen er som regel i området fra en ækvivalent til stort overskud i forhold 25 til forbindelsen VIII. Som opløsningsmiddel til denne reaktion kan fx bruges kloroform, diklormetan og tetra-klorætan. Reaktionstemperaturen er som regel i området 20-80°C og reaktionstiden i området 0,1-2 timer.
Den mængde organisk sulfonsyreklorid eller organisk fosforsyreklorid kan bruges til reaktionen der sædvanligvis strækker sig fra en ækvivalentmængde til et lille overskud, og reaktionen udføres sædvanligvis i nærværelse af en base. Som eksempler på baser kan nævnes organiske baser såsom triætylamin og tributylamin, samt uorganiske 3 S o baser såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat og natrium-hydrogenkarbonat. Den mængde base der bruges til reaktionen er som regel en ækvivalentmængde til et lille overskud. Som eksempler på opløsningsmidler der kan bru- 7 DK 171340 B1 ges til reaktionen kan nævnes kloroform, diklormetan, kulstoftetraklorid eller acetonitril. Reaktionstemperaturen ligger som regel fra isafkøling til omkring det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Reaktionstiden ^ er som regel fra nogle få minutter til nogle få timer.
Det er i regel at foretrække straks at anvende den således fremstillede forbindelse III til omsætning med forbindelse med en forbindelse II.
Proces 10 N02 , 0-R4 0-R4 r r3 r4°h r yV3 rvv3 XJ —- U —- UJI —j
Ψ + I
0 O Me0S03_ OCH3 15 (IX) (X) (XI)
Ved en lignende reaktion som den ovenfor beskrevne proces omdannes en forbindelse med formel IX, hvor 2 3 R og R har de ovenfor angivne betydmgner, til en for-20 2 3 4 bindelse med formel X, hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger.
Derefter underkastes forbindelse X metylering med dimetylsulfat til dannelse af en forbindelse med formel 2 3 4 25 XI hvor R , R og R har de foran angivne betydninger. Reaktionen kan som regel udføres uden opløsningsmidler. Reaktionstemperaturen ligger i området 100-120°C og reaktionstiden i området 0,1-4 timer.
Derefter lader man forbindelsen XI reagere med en 30 kilde til friradikaler såsom ammoniumpersulfat eller et hvilket som helst andet persulfat i metanol til dannelse af den foran beskrevne forbindelse VIII. Reaktionstemperaturen er i området 20-80°C og reaktionstiden i området 0,5-4 timer.
De farmacologiske virkninger af forbindelserne ifølge opfindelsen beskrives i det følgende.
35 8 DK 171340 B1
Som model på gastrointestinale ulcere har der været anvendt ulcer fremkaldt af tvang, ulcer fremkaldt af neddykning i vand eller af stress, indometacin-fremkaldt ulcer og ætanol“fremkaldte læsioner i mavens slimhinde.
5 Imidlertid har der i "Gastroenterology" (Satoh et al.
81, side 719, 1981) som en model der immiterer mavesår hos mennesket været rapporteret en indometacin-fremkaldt gastrisk antral ulcer, der anses for at være værdifuld som forsøgsmodel. Derfor er der i det følgende anført 10 data for antiulcervirkning af forbindelse I og af nogle repræsentative kendte forbindelser på ulcermodellen i ovennævnte litteraturreference.
Forsøgsmetode 15 ------------- 7 uger gamle hanrotter af Male Sprague-Dawley fastede i 24 timer. Til disse dyr blev der indgivet testforbindelser i maven ved hjælp af et maverør. Efter 30 minutter blev der indgivet indometacin i en mængde på 30 20 mg/kg subcutant. I løbet af 30-90 minutter efter indgiften af indometacin havde disse dyr fri adgang til føde-piller (Japan Clea, CE-2). 5 timer efter indgiften af indometacin blev der injekteret 1 ml l%s Evans blåt i dyrene gennem halevenen efterfulgt af aflivning af dy- 25 rerne med kuldioxydgas. Maven blev fjernetsammen med den nedre del af spiserøret og 12-fingertarmen. Spiserøret blev klippet op, der indførtes 10 ml l%s formalinopløsning i maven fra 12-fingertarmen og 12-fin-gertarmen blev klippet op. Hele maven blev neddyppet 30 i en l%s formalinopløsning. Ca. 15 minutter senere blev maverne åbnet langs den største curvatur. Arealet af de læsioner som optrådte i mavens antrale slimhinde måltes under dissektionsmikroskop med et okkular med kvadratisk netværk (x 10). Den samlede sum af de enkelte læsio-ner i hvert dyr blev målt og gennemsnitsværdien pr. gruppe dyr blev beregnet. Baseret på forskellen mellem gennemsnitsværdien for hver gruppe og gennemsnitsværdien 9 DK 171340 B1 for kontrolgruppen blev inhibitionsraten bestemt. Testforbindelsen på indometacin blev suspenderet i en 5%s opløsning af gummiarabicum og indgivet i et rumfang på 2 ml/kg.
5
Forsøgsresultater: ’ (oln i P -i . Anti-ulcer virkning b R R R R n ID5o p.o.) H HH CH2CF3 1 2,4 η ch3 η ch2cf3 1 <1,0 H HH CH0CF0CF, 1 1,3 20 2 2 3 · h ch3 h ch2cf2cf3 1 <1,0 Η HH CH2CF2CF2H 1 1,3 h ch3 h ch2cf2cf2h 1 <1,0 2 5 H CH3 H CH2CF2CF3 0 3,7 5-OCH3 CH3 CH3 CH3 *1 21,0 5-CF3 CH3 H CH3 *2 5,5 30 *1 Den forbindelse der er angivet i eksempel 23 i USP. 4.255.431 (Japansk uexamineret Offentlig ansøgning nr. 141783/1979).
*2 Den forbindelse der er angivet i eksempel 3 i USP. 4.472.409 (Japansk uexamineret Offentliggjort an-^ søgning nr. 135881/1983).
a) Under anvendelse af 6 rotter pr. gruppe blev hver af testforbindelserne indgivet i dosis på 1, 3, 10 og 30 mg/kg for at bestemme ID5q· 10 DK 171340 B1
Som det fremgår af de ovenfor viste data har forbindelserne ifølge opfindelsen overlegen antiulcervirk-ning i sammenligning med kendte forbindelser, i det forbedringen er 1,5-20 gange eller mere. Desforuden udvi-5 ser forbindelse I ifølge opfindelsen glimrende virkning med hensyn til at inhibere mavesyresecretion, beskytte mavens slimhinde og forebygge sårdannelse.
Desuden udførtes der sammenlignende forsøg med en 10 anden forsøgsmodel, ved hvilken der anvendtes ætanolinducerede gastriske ulcerationer.
Forsøgsforbindelser:
Η II O
20
Forbindelse A
r1=5-och3, r2=ch3, r3=h, r4=ch2cf3
25 Forbindelse B
r1=5-och3, r2=r3=h, r4 = ch2cf3
Forbindelse C
r1=5-cf3, r2=ch3, r3=h, r4=ch2cf3 30
Forbindelse D
r1=5-och3, r2=ch3, r3=h, r4=c2h5 Forbindelse E
35 R1=5-CF3, R2=CH3, R3=H, R4=CH3 DK 171340 B1 1 1
Forbindelserne A, B og C er forbindelser ifølge opfindelsen. Forbindelserne D og E er sammenligningsforbindelser. Forbindelse E er kendt fra US patent nr. 4.472.409 (eksempel 3), der svarer til EP-80.602. For-5 bindelse D er omfattet af den almene formel for de i EP patent nr. 5129 omhandlede forbindelser og kan anses for kendt fra dette patent, men er dog ikke specielt nævnt deri. En fremstillingsmåde for denne forbindelse D samt fysiske data herfor er derfor anført i nedenstående Præ- 10 parationsforskrift.
Præparationsforskrift 2 - (4 -Ætoxy-3 -metyl-2-pyr idvi) metyl sul finvl - 5 -metoxvbenz -imidazol-monohvdrat 15 En opløsning af m-klorperbenzoesyre (ca. 75%, 0,64 g) i CHClj (10 ml) dryppedes til en omrørt og isafkølet opløsning af 2-(4-ætoxy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio-5-metoxybenzimidazol (0,92 g) i CHC13 (20 ml). Det hele omrørtes ved den samme temperatur i 30 min., vaskedes med 20 mættet vandig NaHC03-opløsning og H20, tørredes (MgSC>4) og koncentreredes i vakuum. Den tilbageværende olie kromato-graferedes på Si02 (30 g) med CHCl3-MeOH (10:1, vol/vol) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse som et amorft fast stof (576 mg, 56,5%), smp. 28°C.
2 5 NMR δ (ppm i CDC13): 1,34 (3H,t,J=6,5 Hz), 2,07 (3H,s), 3,76 (3H, s) , 3,93 (2H,q,J=6,5 Hz), 4,77 (2H,s), 6,57 (IH,d,J=6 Hz), 6,8-7,0 (2H,m), 7,46 (lH,d,J=9 Hz), 8,21 (lH,d,J=6 Hz).
IR ^max cm 1; 1625> 1580, 1470, 1300, 1205, 1155, 1095, 301080, 1030, 830, 815.
Analyse:
Beregnet for c17H19N3OS.H20: C 56,18, H 5,82, N 11,56. Fundet: C 56,45, H 5,51, N 11,12.
35 Forsøqsmetode 7 uger gamle Sprague-Dawley hanrotter fastede i 24 timer. Til disse dyr blev der indgivet testforbindelser i 12 DK 171340 B1 maven ved hjælp af et maverør. Efter 30 minutter blev der oralt indgivet 1 ml 100% ætanol. 60 Minutter efter indgiften af ætanol blev dyrene aflivet ved hjælp af kuldioxydgas. Maven blev fjernet sammen med den nedre del 5 af spiserøret og 12-fingertarmen. Spiserøret blev klippet op, der inddryppedes 10 ml l%s formalinopløsning i maven fra 12-fingertarmen og 12-fingertarmen blev klippet op. Hele maven blev neddyppet i en l%s formalinopløsning. Ca. 15 minutter senere blev maverne åbnet langs den største 10 curvatur. Længden af de læsioner som optrådte i mavens corpus-slimhinde måltes under dissektionsmikroskop med et okkular med kvadratisk netværk (xlO). Den samlede sum af længden af de enkelte læsioner i hvert dyr blev målt og gennemsnitsværdien pr. gruppe dyr blev beregnet. Baseret på 15 forskellen mellem gennemsnitsværdien for hver gruppe og gennemsnitsværdien for kontrolgruppen blev inhibitionsraten bestemt. Testforbindelsen blev suspenderet i en 5%s opløsning af gummiarabicum og indgivet i et rumfang på 2 ml/kg.
20
Forsøgsresultater:
Virkningerne af forbindelserne med hensyn til at beskytte maveslimhinden hos rotter er som følger.
25 4
Hl! * ™
O
13 DK 171340 B1
Forb. R1 R2 R3 R4 Beskyttende virk ning for mave-slimhinde ID^-q 5 (mg/kg, p.o.)a A 5-OCH3 CH3 H CH2CF3 6,0 B 5-OCH3 Η H CH2CF3 14,0 C 5-CF3 CH3 H CH2CF3 16,5 Ί 0 ------ D 5-OCH3 CH3 H C2H5 >30,0 E 5-CF3 CH3 H CH3 24,0 a) Under anvendelse af 6 rotter pr. gruppe blev hver af 15 testforbindelserne indgivet i dosis på 3, 10 og 30 mg/kg for at bestemme ID50.
De ovenstående sammenlignende forsøgsdata viser cytoprotektiv virkning mod gastriske ulcerationer fremkaldt af ætenol.
20 Som det fremgår af forsøgsdataene er forbindelserne A
og B de kendte forbindelser og specielt den meget nærtbe-slægtede forbindelse D virkningsmæssigt overlegne.
Desuden fremgår det, at forbindelse C er de kendte forbindelser og specielt den meget nærtbeslægtede for-25 bindelse E virkningsmæssigt overlegen.
Det vil sige, at selv når R1 er 5-OCH, eller 5-CF.., ^ 4 ^ har forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori R er fluore-ret alkyl, en stærkere cytoprotektiv virkning end de kendte forbindelser, hvori R er alkyl.
30 Hvad angår toxiciteten af forbindelsen I ifølge opfindelsen fremkaldte oralindgift af en forbindelse anvendt til forsøg med antiulceration (en forbindelse hvor R1 = H, R2 = CH3, R3 = H, R4 = CH2CF2CF3, n = 1) hos mus selv i en dosis på 2000 mg/kg ingen fatalvirk-35 ning, og forbindelserne I har således lav toxicitet.
14 DK 171340 B1
Som beskrevet i det foregående har forbindelserne I ifølge opfindelsen antiulcer-virkning kontrollerende virkning på mavesyresecretionen og beskyttende virkning for slimhinden, og desuden har de lavt toxicitet og er 5 relativt stabile som kemiske stoffer. Forbindelserne I
ifølge opfindelsen kan således bruges til forebyggelse og behandling af digestive ulcere (fx mavesår og 12-fin-gertarmssår) samt gastritis hos pattedyr såsom mus, rotter, kaniner, hunde, katte og mennesker.
Når forbindelsen I ifølge opfindelsen bruges som antiulcermiddel til behandling af digestive ulcere hos pattedyr, kan de indgives oralt i dosisform som kapsler, tabletter, granulater og lignende former ved oparbejdning med farmaceutiske acceptable bærestoffer, excipienter, 15 fortyndingsmidler og lignende hjælpestoffer. Dagsdosis er omkring 0,01-30 mg/kg, fortrinsvis 0,1-3 mg/kg.
Det skal desuden nævnes at forbindelse I ifølge opfindelsen (hvor n = 0) er nyttige som udgangsmaterialer til fremstilling af forbindelser I hvor n = 1.
Fremstillingmåderne for udgangsforbindelser der skal anvendes af fremgangsmåden i opfindelsen såvel som selve fremstillingen af forbindelse I ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle referenceeksempler og eksempler.
25
Referenceeksempel 1 I 10 ml 2,2,3,3-tetrafluorpropanol blev der opløst 2 g 2,3-dimetyl-4-nitropyridin-l-oxyd. Til opløsning blev 30 der lidt efter lidt ved stuetemperatur sat 1,6 g kalium t-butoxyd. Reaktionen opvarmedes derefter til 80-90°C i 22 timer. Reaktionopløsningen fortyndedes med vand og underkastes ekstraktion med kloroform. Ekstrakten tørredes over magniumsulfat og koncentreredes derefter.
35 Koncentratet kromatograferedes på en kolonne af 70 g silicagel. Eluering udførtes med metanol-kloroform 1:10 og underkastedes derefter emkrystal lisation fra ætylacetat/ 15 DK 171340 B1 hexan til frembringelse af 2,6 g 2,3-dimetyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-pyridin-l-oxyd som farveløs nåle med smp. 138-139°C.
På lignende måde som beskrevet ovenfor fremstilledes 5 forbindelser VI udfra forbindelse IV.
_Forbindelse VI__ 10 R2 R3 R4_Smp. (°C)__ Η H CH2CF3 148-150 CH3 CH3 CH2CF3 138-139
Referenceeksempel 2
En blanding af 2,0 g 2,3-dimetyl-4-nitropyridin-1-oxyd, 30 ml metylætylketon, 3,05 ml 2,2,3,3,3-penta-fluorpropanol, 3,29 g vandfrit kaliumkarbonat og 2,07 20 g hexametylfosforsyretriamid opvarmedes til 70-80°C i 4,5 dage under omrøring hvorefter uopløselige stoffer frafiltreredes. Filtratet koncentreredes og tilsattes vand. Blandingen underkastes ekstration med ætylacetat. Ekstraktopløsningen tørredes over magniumsulfat hvorefter 25 opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning. Altså remanensen kromatograferedes på en kolonne af 50 g silicagel, elueredes med kloroform-metanol 10:1 og omkrystalliseredes fra ætylacetat-hexan til frembringelse af 2,4 g 2,3-di-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyridin-l-oxyd 30 som farveløse nåle med smp. 148-149°C.
På lignende måde som beskrevet ovenfor fremstilledes forbindelse VI udfra udgangsforbindelser IV
16 DK 171340 B1 ___Forbindelse VI _ R2 R3 R4__Smp (°C )_ CH3 H CH2CF3 131,0-131.5 5 H CH3 CH2CF3 153-154 Η H CH2CF2CF3 79-81 H CH3 CH2CF2CF3 140-142 Η H CH2CF2CF2H olieagtig 10 H CH3 CH2CF2CF2H 143,5-144,5 CH3 H CH2CF2CF2H 138-139 ^ Referenceeksempel 3 2 dråber koncentreret svovlsyre sattes til en opløsning af 2,6 g 2,3-dimetyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpro-poxy)-pyridin-l-oxyd i 8 ml i eddikesyre anhydrid. Blan-20 dingen omrørtes ved 110°C i 4 timer og koncentreres derefter. Remanensen opløstes i 20 ml metanol og der tilsattes 1,2 g natriumhydroxyd opløst i 5 ml vand. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter og koncentreredes derpå. Til remanensen sattes der vand og blandingen 25 underkastes ekstraktion med ætylacetat. Ekstrakten tørredes cover magniurrsulfat hvorpå opløsningsmidlet fjernedes ved af dampning. Remanensen kromatograferedes på en kolonne af 50 g silicagel og elueredes med kloroform/ metanol 10:1 hvorpå der afkrystalliseredes fra isopropyl-30 æter til frembringelse af 1,6 g 2-hydroxymetyl-3-metyl- 4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-pyridin som gule krystaller med smp. 67-68°C.
På lignende måde som beskrevet ovenfor fremstilledes forbindelse VIII udfra forbindelser VI. * 17 DK 171340 B1
Forbindelse VIII
R2 R3 R4_Smp. (°C) Η H CH-CF, olieagtig 5 CH3 H CH2CF3 93,5-94,0 Η H CH2CF2CF3 olieagtig CH3 H CH2CF2CF3 olieagtig 10 H CH3 CH2CF2CF3 87-89 Η H CH2CF2CF2H 88-89 H CH3 CH2CF2CF2H 98-99 CH3 H CH2CF2CF2H 67-68 Ί 5--
Referenceeksempel 4
Til en opløsning af 2,0 g 3,5-dimetyl-4-nitropyridin-20 1-oxyd i 10 g 2,2,3,3,3-pentafluorpropanol sattes ved 0°C lidt efter lidt i løbet af 15 minutter 2 g kalium-t-butoxyd. Blandingen omrørtes ved 60°C i 18 timer. Til reaktionsblandingen sattes der kloroform hvorefter der blev fortaget filtrering med ”Celite"R (filterhjælp).
25 Filtratet blev kromatograferet på en kolonne af 80 g silicagel og elueret med ætylacetat/hexan 1:1 og derefter med 20%s metanol/ætylacetat, hvorpå der skete omkrystallisation fra æter/hexan til frembringelse af 2,6 g 3,5-dimetyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyridin-l-oxyd 30 som krystaller med smp. 89-91°C.
Pa lignende made som beskrevet ovenfor blev forbindelser X fremstillet udfra forbindelser IX.
Forbindelse X_ 35 R2 R3 R4_Smp. (°C)_ CH3 H CH2CF3 82-94 CH3 CH3 CH2CF3 138-139 18 DK 171340 B1
Referenceeksempel 5
En blanding af 2,5 g 3,5-dimetyl-4-(2,2,3,3,3-pen-tafluorpropoxy)-pyridin-l-oxyd og 1 ml dimetylsulfat 5 opvarmes til 120°C i 30 minutter og der tilsattes derefter 12,5 ml metanol. Til blandingen sattes der dråbevis ved 80°C 4,3 g ammoniumpersulfat opløst i 20 ml vand og 10 ml metanol, i det tilsætningen skete i løbet af 30 minutter og der derefter omrørtes i yderligere 30 10 minutter. Den resulterende opløsning koncentreredes.
Til remanensen sattes der is og blandingen neutraliseredes med natriumkarbonat efterfulgt af ekstraktion med kloroform. Ekstrakten tørredes over natriumsulfat hvorpå opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning og gav 2,2 g 3,5-15 dimetyl-2-hydroxymetyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyridin som et olieagtigt stof.
På lignende måde som ovenfor fremstilles forbindelse VIII udfra forbindelser X.
20 _Forbindelse VIII_ R2 R3 R4_Smp . (°C )_ H CH3 CH2CF3 116-119 25 CH3 CH3 CH2CF3 62-63
Eksempel 1
Til en opløsning af 350 mg 2-hydrometyl-3-metyl-30 4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyridin i 10 ml kloroform sattes der 0,2 ml tionylklorid. Blandingen blev tilbage-svalet i 30 minutter og koncentreredes derefter. Remanensen opløstes i 5 ml metanol. Opløsningen sattes til en blanding af 200 mg 2-mercaptobenzimidazol, 1 ml 28%s 35 natriummetoxydopløsning og 6 ml metanol og blandingen tilbagesvaledes i 30 minutter. Fra den resulterende blanding fjernedes metanol ved afdampning. Til remanensen sattes der vand og blandingen ekstraheredes med ætyl- 19 DK 171340 B1 acetat. Ekstrakten vaskedes med en fortyndet natriumhydroxyd-opløsning hvorefter den tørredes over magniumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes fra den resulterende blanding ved afdampning. Remanensen kromatograferedes der-5 efter på en kolonne af 20 g silicagel under eluering med ætylacetat/hexan 2:1, og herefter omkrystalliseredes der fra ætylacetat frembringes af 370 mg 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyrid-2-yl]-metyltioben-zimidazol,0,5hydrat som farveløse plader med smp. 145-10 146°C.
På lignende måde som skrevet ovenfor fremstilledes der forbindelser I (n = 0) ved at omsætte forbindelser II med forbindelser III.
Forbindelse I (n = 0) R1 R2 R3 R4_Smp. (°C )_ Η Η H CH2CF3 138-139 H CH3 H Ch'2CF3 149-150 20 Η H CH3 CH2CF3 168-170 H CH3 CH3 CH2CF3 151,5-152,0 Η Η H CH2CF2CF3 125-126 Η H CH3 CH2CF2CF3 151-152 25 Η Η H CH2CF2CF2H olieagtig H CH3 H CH2CF2CF2H 134-135 Η H CH3 CH2CF2CF2H 148-149 H CH3 CH3 CH2CF2CF3 158-160 *4 5-CF3 CH3 H CH2CF3 92-93 5-OCH3 CH3 H CH2CF3 159-160 5-OCH3 Η H CH2CF3 152-153 *3 NMR spektrum (CDC13), 6:4,35(S), 4,39 (t,t,J6 1,5 og 12 Hz), 5,98 (IH,t,t,J=52,5 og 4 Hz), 6,81 (lH,d,d,J=2 og 6 Hz), 6,95 (IH,d,J=2Hz), 7,1-7,3 (2H,m), 7,4-7,7 (2H,m), 8,50 (lH,d,J= 6Hz) * 4: i ^Η2<3 (krystalvand) 20 DK 171340 B1
Eksempel 2
Til en opløsning af 2,2 g 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3,3-pantafluorpropoxy)-pyrid-2-yl]-metyltiobenzimidazol i 5 20 ml kloroform sattes der dråbevis under isafkøling i løbet af 30 minutter 1,3 g m-klorperbenzoesyre opløselig i 15 ml kloroform. Opløsningen vaskedes med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogenkarbonat og tørredes derefter over magniumsulfat og koncentreredes. Re-10 manensen kromatograferedes på en kolonne af 50 g silica-gel og elueredes med ætylacetat, hvorpå der omkrystalliseredes fra acetone/isopropylæter til frembringelse af 1,78 g 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyrid- 2-yl]-metylsulfinylbenzimidazol som lysegule prismer 15 med smp. 161-163°C (sønderdeling).
På lignende måde som beskrevet foran fremstilledes forbindelse I (n = 1) ud fra forbindelser I (n = 0).
_Forbindelse I (n = 1)__ 20 R1 R2 R3 R4_Smp. (°C)_ HH H CH2CF3 176-177 H CH3 H CH2CF3 178-182 (S) Η H CH3 CH2CF3 175-177( s) 25 H CH3 CH3 CH2CF3 177-178 (s) Η Η H CH2CF2CF3 148-150 (s) Η H CH3 CH2CF2CF3 145-148 (s) Η Η H CK2CF2CF2H 132-133 30 H CK3 H CH2CF2CF2H 147-148(s) Η H CH3 CH2CF2CF2H 136-139 (s) H CH3 CH3 CH2CF2CF3 157-159 35 5-CF3 CH3 H CH2CF3 161-162(s) 5-OCH3 CK3 H CH2CF3 140,5-142(s) 5-OCH3 Η H CH2CF3 162-163(5) (Note) (s): sønderdeling

Claims (2)

1. Substituerede 2-[(4-fluoralkoxypyrid-2-yl)me-tyltio eller metylsulfinyl]benzimidazoler, kendetegnet ved at de har den almene formel ! *‘OTVci0r*’ , Η / II \ (ojn 10 hvor R·*" betegner hydrogen, metoxy eller trifluormetyl, ? 3 R og R uafhængig af hinanden er hydrogen eller metyl, R4 er en C2_^ fluoreret alkylgruppe, og n er tallet 0 eller 1, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved at R1 er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 2 ved at R er metyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at R"^ er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 4 ved at R er en C2_^ fluoreret alkylgruppe.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den udgøres af 2-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluorætoxy)-pyrid-2-yl ] -metylsulfinylbenzimidazol.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den udgøres af 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-pyrid-2-yl]-metylsulfinylbenzimidazol.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)- 30 pyrid-2-yl]-metylsulfinulbenzimidazol.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af benzimidazoler med formlen I ifølge krav 1 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel *<Xi H DK 171340 B1 hvor R^ har den i krav 1 angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel Or.R4 2 3 4 hvor R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger, 1 2 og det ene af symbolerne X og X betegner SH og det 10 andet en fraspaltelig gruppe, hvorpå man om nødvendigt underkaster reaktionsproduktet oxidation, og om ønsket omdanner en opnået forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendeteg- 1 2 15. e t ved at X er SH, og X er halogen.
11. Farmaceutisk præparat til forebyggelse eller behandling af ulcerationer i fordøjelseskanalen, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en effektiv mængde af en forbindelse med formlen
2. I ifølge krav 1 eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf, sammen med et eller flere bærestoffer, excipien-ser eller fortyndingsmidler herfor. *
DK356485A 1984-08-16 1985-08-06 Substituerede 2-((4-fluoralkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl)benzimidazoler, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse DK171340B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17106984 1984-08-16
JP59171069A JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1984-08-16 ピリジン誘導体およびその製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK356485D0 DK356485D0 (da) 1985-08-06
DK356485A DK356485A (da) 1986-02-17
DK171340B1 true DK171340B1 (da) 1996-09-16

Family

ID=15916456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK356485A DK171340B1 (da) 1984-08-16 1985-08-06 Substituerede 2-((4-fluoralkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl)benzimidazoler, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4628098A (da)
EP (1) EP0174726B1 (da)
JP (1) JPS6150978A (da)
KR (1) KR920002128B1 (da)
AU (1) AU570130B2 (da)
BG (1) BG60415B2 (da)
CA (1) CA1255314A (da)
DE (3) DE3569736D1 (da)
DK (1) DK171340B1 (da)
ES (1) ES8607288A1 (da)
GE (1) GEP19960313B (da)
GR (1) GR851981B (da)
HK (1) HK4792A (da)
HU (1) HU195210B (da)
IE (1) IE58363B1 (da)
MX (1) MX9203043A (da)
NL (1) NL930109I2 (da)
NO (2) NO163131C (da)
PH (1) PH20946A (da)
SG (1) SG103291G (da)
SU (1) SU1507211A3 (da)
UA (1) UA7140A1 (da)
ZA (1) ZA856117B (da)

Families Citing this family (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1341314C (en) 1984-07-06 2001-11-06 David Cox Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1276017C (en) * 1986-02-13 1990-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamide derivatives and their production
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
WO1989011479A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New fluoralkoxy compounds
US5223515A (en) * 1988-08-18 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole
JP2536173B2 (ja) * 1988-08-18 1996-09-18 武田薬品工業株式会社 注射剤
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
EG19302A (en) * 1988-12-22 1994-11-30 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
EP0382489B1 (en) * 1989-02-10 1994-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Use of benzimidazole derivatives as antibacterial agents
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
CA2053527C (en) * 1990-10-17 2002-03-12 Takashi Sohda Pyridine derivatives, their production and use
TW209174B (da) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
ES2036948B1 (es) * 1991-11-21 1994-09-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de compuestos derivados de piridina.
CA2138787A1 (en) * 1992-07-08 1994-01-20 Clifton Augustus Baile Alleviating stomach ulcers in swine
AU674015B2 (en) * 1992-07-28 1996-12-05 Astra Aktiebolag Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
US5587389A (en) * 1993-02-17 1996-12-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
ES2060541B1 (es) * 1993-02-26 1995-11-16 Vinas Lab Nuevo procedimiento para la sintesis de un derivado de 2-(2-piridilmetilsufinil) bencimidazol, y nuevos productos intermedios obtenidos con el mismo.
ES2063705B1 (es) * 1993-06-14 1995-07-16 S A L V A T Lab Sa Intermedio para la sintesis de lansoprazol y su procedimiento de obtencion.
TW280770B (da) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
US5502195A (en) * 1993-11-04 1996-03-26 Slemon; Clarke Sulfoxide-carboxylate intermediates of omeprazole and lansoprazole
CN1048980C (zh) * 1994-03-29 2000-02-02 广东汕头鮀滨化学药业总公司 一种新的吡啶衍生物及其制备方法和应用
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
GB9423968D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5708017A (en) * 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
DE69628444T2 (de) * 1995-09-21 2004-05-06 Pharma Pass Ii Llc, Irvine Säurelabile omeprazol enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu dessen herstellung
SE521100C2 (sv) * 1995-12-15 2003-09-30 Astra Ab Förfarande för framställning av en bensimidazolförening
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US6380222B2 (en) 1996-10-11 2002-04-30 Astrazeneca Ab Use of an H+, K+-atpase inhibitor in the treatment of nasal polyps
TW385306B (en) * 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
US6051570A (en) * 1997-05-30 2000-04-18 Dr. Reddy's Research Foundation Benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69827392T2 (de) 1997-07-25 2005-10-27 Altana Pharma Ag Protonenpumpenhemmer als kombinationstherapeutika mit antibakteriell wirkenden substanzen
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
EP2263660B1 (en) 1998-05-18 2017-09-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
AU4387799A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Russinsky Limited Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds
SI20019A (sl) * 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola
WO2000004904A1 (en) * 1998-07-22 2000-02-03 Sepracor Inc. Pharmaceutical compositions comprising hydroxylansoprazole and uses thereof
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
AU752292B2 (en) 1998-08-10 2002-09-12 Regents Of The University Of California, The Prodrugs of proton pump inhibitors
US7041313B1 (en) 1998-08-12 2006-05-09 Altana Pharma Ag Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
JP3926936B2 (ja) 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US20040224989A1 (en) * 1999-01-29 2004-11-11 Barberich Timothy J. S-lansoprazole compositions and methods
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
ATE300285T1 (de) 1999-06-07 2005-08-15 Altana Pharma Ag Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
EP1191025B1 (en) 1999-06-30 2005-06-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystals of lansoprazole
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6228400B1 (en) 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
KR100359256B1 (ko) * 1999-10-06 2002-11-04 한미약품공업 주식회사 란소프라졸의 개선된 제조방법
SE9903831D0 (sv) * 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
ES2171116B1 (es) * 2000-04-14 2003-08-01 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol.
ES2293988T3 (es) 2000-05-15 2008-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir un cristal.
JP5412023B2 (ja) 2000-08-04 2014-02-12 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
HU229356B1 (en) * 2000-12-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole
KR20030059318A (ko) 2000-12-07 2003-07-07 알타나 파마 아게 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 현탁액 형태의 약학 제제
ES2375269T3 (es) 2000-12-07 2012-02-28 Nycomed Gmbh Preparado farmacéutico en forma de una pasta que comprende un ingrediente activo l�?bil ante los �?cidos.
EP1341528B1 (en) 2000-12-07 2012-01-18 Nycomed GmbH Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
KR100430575B1 (ko) * 2001-02-21 2004-05-10 주식회사 씨트리 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
CA2445513A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US20040248941A1 (en) * 2001-09-25 2004-12-09 Keiji Kamiyama Benzimidazone compound, process for producing the same, and use thereof
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
DK1459737T3 (da) 2001-10-17 2013-01-02 Takeda Pharmaceutical Granulat indeholdende syreustabilt kemisk middel i stor mængde
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
US7906145B2 (en) 2002-04-09 2011-03-15 Flamel Technologies Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
US7910133B2 (en) 2002-04-09 2011-03-22 Flamel Technologies Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillin
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
KR100873419B1 (ko) * 2002-06-18 2008-12-11 페어차일드코리아반도체 주식회사 높은 항복 전압, 낮은 온 저항 및 작은 스위칭 손실을갖는 전력용 반도체 소자
BR0312802A (pt) * 2002-07-19 2005-04-19 Michael E Garst Pró-drogas de inibidores de bombas de próton
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
DE60316791T2 (de) * 2002-08-21 2008-07-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur aufreinigung von lanzoprazol
MXPA05001885A (es) 2002-08-30 2005-06-03 Altana Pharma Ag El uso de una combinacion de ciclesonida y antihistaminas para el tratamiento de la rinitis alergica.
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
CA2502219C (en) * 2002-10-16 2012-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited A process for producing an amorphous isomer of lansoprazole
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
EP1743893A1 (en) 2002-11-18 2007-01-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable lansoprazole containing more than 500 ppm, up to about 3,000 ppm water and more than 200 ppm, up to about 5,000 ppm alcohol
DE03789888T1 (de) * 2002-11-18 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabiles lansoprazol, enthaltend mehr als 500 ppm bis zu 3000 ppm wasser und mehr als 200 ppm bis zu 5000 ppm alkohol
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
DK1578742T3 (da) 2002-12-06 2013-01-21 Nycomed Gmbh Fremgangsmåde til fremstilling af optisk rene aktive forbindelser
SI1575941T1 (sl) 2002-12-06 2012-08-31 Nycomed Gmbh Postopek za pripravo (S)-pantoprazola
JP2006514108A (ja) * 2002-12-19 2006-04-27 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド パントプラゾールナトリウムの固体状態、それらの調製方法、及び公知のパントプラゾールナトリウム水和物の調製方法
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
JP2006516574A (ja) * 2003-02-05 2006-07-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール安定化方法
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
EP1601667A2 (en) * 2003-03-12 2005-12-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
WO2004080439A1 (ja) * 2003-03-12 2004-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited 高濃度に活性成分を球形核に付着させた医薬組成物
EP1611901B1 (en) * 2003-03-13 2013-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preventive or remedy for teeth grinding
CA2523218A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of acid-labile active ingredients and process for making same
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
MXPA05013316A (es) * 2003-06-10 2006-03-17 Teva Pharma Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol.
CA2529984C (en) * 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
WO2005016917A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-24 Allergan, Inc. Process for preparing isomerically pure prodrugs of proton pump inhibitors
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2007504261A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 エイジーアイ・セラピューティクス・リサーチ・リミテッド プロトンポンプ阻害剤製剤、並びに当該製剤を製造及び使用する方法関連出願の表示
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
WO2005076987A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
BRPI0507784A (pt) * 2004-02-18 2007-07-17 Allergan Inc métodos e composições para a administração de pró-fármacos de inibidores da bomba de prótons
BRPI0507837A (pt) * 2004-02-18 2007-07-10 Allergan Inc métodos e composições para a administração intravenosa de compostos relacionados a inibidores de bomba de prótons
CA2558535A1 (en) * 2004-03-03 2005-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
US20050239845A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
CN1946722A (zh) * 2004-04-28 2007-04-11 奥坦纳医药公司 二烷氧基咪唑并吡啶衍生物
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP5563735B2 (ja) 2004-06-16 2014-07-30 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド Ｐｐｉ多回剤形
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CA2579665C (en) 2004-09-13 2014-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method and apparatus for producing oxidized compound
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
EP2417986A1 (en) 2004-11-22 2012-02-15 Anadis Ltd. Bioactive compositions
EP1681056A1 (en) 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing lansoprazole
US8871273B2 (en) 2005-02-25 2014-10-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing granules
KR100771659B1 (ko) 2005-03-23 2007-10-30 주식회사 카이로제닉스 판토프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
WO2006132217A1 (ja) 2005-06-07 2006-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited ベンズイミダゾール化合物の塩の結晶
EP1903039A4 (en) * 2005-06-13 2010-09-22 Takeda Pharmaceutical INJECTION
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
US7598273B2 (en) * 2005-10-06 2009-10-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of the gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CA2634232C (en) 2005-12-28 2013-08-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity
WO2007074909A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御固形製剤
MX2008011594A (es) * 2006-03-10 2008-09-22 Arigen Pharmaceuticals Inc Derivado de piridina novedoso que tiene actividad anti-helicobacter pylori.
JP5457830B2 (ja) 2006-04-03 2014-04-02 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US7863330B2 (en) 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
EP2046334B1 (en) 2006-07-25 2014-05-21 Vecta Ltd. Compositions and meth0ds for inhibiting gastric acide secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
WO2008035189A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited A method for the purification of lansoprazole
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
NZ578204A (en) 2006-12-22 2012-05-25 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
EP2098250B1 (en) 2006-12-28 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating solid preparation
WO2008087665A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Matrix Laboratories Ltd Process for preparation of lansoprazole
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
TW200840574A (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Univ Nat Taiwan The pharmaceutical component for treating hearing loss disease
WO2009010937A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation op pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
KR20170097787A (ko) 2007-10-12 2017-08-28 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
NZ585944A (en) * 2007-12-18 2011-11-25 Watson Pharma Private Ltd A process for preparation of stable amorphous R-(+)-lansoprazole
EP2573082A1 (en) 2007-12-31 2013-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline solvated forms of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
US20090227633A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Bassam Damaj Methods to inhibit tumor cell growth by using proton pump inhibitors
PE20091680A1 (es) 2008-03-10 2009-11-16 Takeda Pharmaceutical Cristal de compuestos de bencimidazol
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
WO2010079504A2 (en) 2008-05-14 2010-07-15 Watson Pharma Private Limited Stable r(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same
CN102209529A (zh) 2008-09-09 2011-10-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 将药物组合物递送至有需要的患者的方法
WO2010039885A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
WO2010042785A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Celtaxsys, Inc. Method of inducing negative chemotaxis
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
WO2011004387A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms
EP2445499A4 (en) 2009-06-25 2013-02-27 Astrazeneca Ab METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE
CA2782285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Luigi Mapelli Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
TW201127375A (en) * 2010-01-08 2011-08-16 Eurand Inc Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
WO2011138797A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Cadila Healthcare Limited Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
US20130216617A1 (en) 2010-06-29 2013-08-22 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
JP6037840B2 (ja) 2010-12-03 2016-12-07 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊錠
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
TW201304823A (zh) 2010-12-27 2013-02-01 Takeda Pharmaceutical 口腔內崩壞錠
US9233103B2 (en) 2011-03-25 2016-01-12 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating heartburn, gastric bleeding or hemorrhage in patients receiving clopidogrel therapy
SG11201402400YA (en) 2011-11-30 2014-06-27 Takeda Pharmaceutical Dry coated tablet
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
BR112014014558A8 (pt) 2011-12-16 2017-07-04 Atopix Therapeutics Ltd composição farmacêutica, uso de um antagonista de crth2 e de um inibidor de bomba de prótons, e, kit para o tratamento de esofagite eosinofílica
WO2013101897A2 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
US20160015644A1 (en) 2013-01-15 2016-01-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
KR20160010595A (ko) 2013-05-21 2016-01-27 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 구강내 붕괴정
US9457011B2 (en) 2014-02-25 2016-10-04 Muslim D. Shahid Compositions and methods for the treatment of acid-related gastrointestinal disorders containing a dithiolane compound and a gastric acid secretion inhibitor
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US20180015118A1 (en) 2015-02-03 2018-01-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2018098501A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
CN107365300B (zh) * 2017-07-26 2019-08-02 桂林华信制药有限公司 一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法
CN114163419A (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 辰欣药业股份有限公司 一种兰索拉唑的制备方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE851976L (en) 1986-02-16
CA1255314A (en) 1989-06-06
US4628098A (en) 1986-12-09
KR870002125A (ko) 1987-03-30
AU570130B2 (en) 1988-03-03
EP0174726A1 (en) 1986-03-19
JPH0244473B2 (da) 1990-10-04
GEP19960313B (en) 1996-06-24
UA7140A1 (uk) 1995-06-30
ES8607288A1 (es) 1986-05-16
ES546152A0 (es) 1986-05-16
NO1995002I1 (no) 1995-03-31
HUT39444A (en) 1986-09-29
HU195210B (en) 1988-04-28
DE19975020I2 (de) 2009-08-06
NO853226L (no) 1986-02-17
US4689333A (en) 1987-08-25
BG60415B2 (bg) 1995-02-28
MX9203043A (es) 1992-07-01
DK356485D0 (da) 1985-08-06
IE58363B1 (en) 1993-09-08
NL930109I1 (nl) 1993-10-18
GR851981B (da) 1985-12-16
NO163131B (no) 1990-01-02
DE19975017I2 (de) 2009-08-06
DK356485A (da) 1986-02-17
SG103291G (en) 1993-02-19
AU4589585A (en) 1986-02-20
DE3569736D1 (en) 1989-06-01
EP0174726B1 (en) 1989-04-26
NO163131C (no) 1994-10-24
SU1507211A3 (ru) 1989-09-07
KR920002128B1 (ko) 1992-03-12
HK4792A (en) 1992-01-17
ZA856117B (en) 1986-04-30
PH20946A (en) 1987-06-10
JPS6150978A (ja) 1986-03-13
NL930109I2 (nl) 1997-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171340B1 (da) Substituerede 2-((4-fluoralkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl)benzimidazoler, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse
DK170819B1 (da) Substituerede 2-[(3,4-dialkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl]benzimidazoler, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse
US4555518A (en) Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
US4727150A (en) Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives
CA1180017A (en) Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
CA2405304C (en) Method for obtaining derivatives of [[(pyridil substituted)methyl]thio]benzimidazole
EP0262845A1 (en) Heterocyclic substituted azole derivatives
EP0295603A1 (en) Benzimidazol derivatives and therapeutic agent for ulcer comprising the same
NO164472B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-(monokondenserte (3,4- og 5,6)-pyridylalkylensulfinyl)-benzimidazoler.
US5312824A (en) Certain 2-[(4-difluoromethoxy-2-pyridyl)-methylthio or methylsulfinyl-5-benzimidazoles useful for treating peptic ulcers
JPH0313234B2 (da)
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
FR2491064A1 (fr) Quinolones, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant
JPH0798825B2 (ja) スルフエンアミド誘導体およびその製造法
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
JPS6216469A (ja) ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JP3163382B2 (ja) ピリジン誘導体およびその製造法
NO179004B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater
KR0139260B1 (ko) 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체
JPH0249781A (ja) ピリジニウム誘導体
JPS63250374A (ja) 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
DK151802B (da) Pyridylmetyltiobenzimidazoler eller salte deraf
LU86013A1 (fr) Sulfoxydes et sulfones d&#39;aminoalcool heterocycliques,leur preparation et leur utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1997 00003, 970117

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: PRODUCT NAME: LANSOPRAZOL, CLARITHROMYCIN, METRONIDAZOL

Spc suppl protection certif: CA 1997 0007

Filing date: 19970129

Free format text: CA 1997 00009, 970129

PUP Patent expired
CTFW Supplementary protection certificate (spc) withdrawn, refused or deemed withdrawn

Free format text: PRODUCT NAME: LANSOPRAZOL, AMOXICILLIN, METRONIDAZOL

Spc suppl protection certif: CA 1997 00008

Free format text: PRODUCT NAME: LANSOPRAZOL, CLARITHROMYCIN, AMOXICILLIN

Spc suppl protection certif: CA 1997 00009