CN1048980C - 一种新的吡啶衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(3)的吡啶中间体和此中间体的制备方法及其在制备具有抗溃疡活性的式(1)化合物中的应用。式(3)的化合物由式(2)的化合物制备而成;式(3)化合物与式(4)化合物反应制得式(1)的化合物。本发明使用新的中间体(3)合成抗溃疡化合物(1),原料易得,成本低,操作手续简化,保证了产物的纯度和质量。
Description
本发明涉及一种新的吡啶衍生物中间体及其制备方法和应用,此中间体用于合成具有抗溃疡活性的苯并咪唑衍生物。
中国专利851061344中公开了一类苯并咪唑衍生物,此类衍生物具有抗溃疡活性。现有技术中公开的此类化合物的制备方法存在许多缺点,例如,氧化反应安排在最后一步,反应条件不易控制:易生成大量副产物,此副产物用常规方法不易除去,给产物纯化带来困难,而且其中所用部分试剂、原料价格昂贵,且国内难于获得。
本发明发明人对现有技术进行了大量研究后发现,利用本发明新的中间体化合物可以克服现有技术中的缺点并以更易实现的方法制得此类苯并咪唑衍生物。
因此,本发明的一个目的是提供一种新的吡啶衍生物中间体。
本发明的另一个目的是提供上述吡啶衍生物中间体的制备方法。
本发明的又一个目的是提供一种新的苯并咪唑衍生物的合成方法。
在上述式(3)化合物中,优选其中R为氟代乙基,特别是2,2,2-三氟乙基的化合物;以及优选其中X为氯或溴的化合物;最优选其中R为2,2,2-三氟乙基和X为氯或溴的化合物。
另外,本发明还涉及式(3)化合物及其N-氧化物和它们的盐的制备方法,其包括将下列式(2)的化合物其中X如上定义,在碱性条件和(n-C4H9)4NBr存在下,将其与ROH(其中R为氟代C2-C4烷基)反应,得到下列式(3′)化合物其中R和X如上定义,或者再将其还原,得到式(3)化合物其中R和X如上定义。
上述方法中,由式(3′)化合物制备式(3)化合物的反应可按常规方法进行,其中所用还原剂可以是本技术领域技术人员公知的还原剂,例如,铁粉或PCl3等。其中所述的盐可以是有机酸盐或无机酸盐,例如,乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐等。
本发明还涉及上述式(3)化合物在制备具有抗溃疡活性的下列式其中R为氟代C2-C4烷基,其特征在于,将式(3)化合物其中R和X如上述定义,与下式(4)化合物反应上述方法中,式(4)化合物可以经下述方法制备;1.将巯基苯并咪唑(4-1)甲基化,制得甲硫基苯并咪唑(4-2)2.将甲硫基苯并咪唑(4-2)氧化,制得甲基亚砜基苯并咪唑(4-3)3.将甲基亚砜基苯并咪唑(4-3)与烷基锂反应,生成锂甲基亚砜基苯并咪唑(4)本发明优选的合成方法如下列合成路线所示:2-氯-3-甲基-4- 2-氯-3-甲基-4-三氟 2-氯-3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物 乙氧基吡啶N-氧化物 三氟乙氧基吡啶
由于本发明的方法采用了新的中间体,从而克服了现有技术中所说合成方法存在的缺陷。特点是,本发明的方法充分利用国内原料、试剂,减少了进口数额,降低了成本。例如中间体2-氯-3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物的制备是利用国内资源丰富的3-甲基吡啶,其价格远远低于CN85106134中方法所用起始原料的价格,而所用的氧化反应采用国内成本低廉的过氧化氢,代替了进口的间-氯过氧苯甲酸。
另外,本发明方法中将氧化步骤(指硫醚氧化成亚砜)前移,可以免去产生大量副产物分离的麻烦,从而可简化操作手续,保证目的产物的纯度、质量。
下列实施例只用于说明本发明,而对本发明的保护范围无任何限制作用。
实施例1:
2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶N-氧化物和2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶的合成
1°2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶N-氧化物的制备
将2-氯-3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物20克,三氟乙醇31ml,溴化四丁基铵2.3克及研细的无水碳酸钾32克和乙腈300毫升在60℃下反应5小时,反应后滤除沉淀,浓缩滤液,加水稀释后,用乙酸乙酯提取,并除去溶剂,残留物用80%乙醇重结晶,得到最终产物3.4克,mp.141~143℃。
NMR(CDCl3)
δ;2.35(s,3H,CH3)
4.44(q,2H,CH2,J=7.2)
6.76(d,1H,Py-H,J=7)
8.24(d,1H,Py-H,J=7)
2°2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶的制备
将1克2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶M-氧化物加入反应瓶中,加入36%乙酸,搅拌下加入铁粉0.4克。室温搅拌30分钟后,升温至60℃,反应1小时。放置析晶,过滤,用氯仿洗涤三次,共15毫升。氯仿层加水15毫升,用(NH4)2CO3中和至pH7。分出氯仿层,水层用氯仿提取三次,合并氯仿层,用无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干,乙醚精制得产品。mp,78~80.5℃。
NMR(CDCl3)
δ;2.28(a,3H,CH3)
4.40(q,2H,CH2,J=7.2)
6.66(d,1H,Py-H,J=4)
8.14(d,1H,Py-H,J=4)
实施例2:
2-溴-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶的制备
按照上述实施例1所述相同方法,相应物质的取代基为溴,同样可制得2-溴-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶。
实施例3:
2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]-亚砜]-1H-苯并咪唑的制备
1°2-甲基亚砜基苯并咪唑的制备
将6.5克2-甲硫基苯并咪唑溶于30毫升乙醇中,搅拌慢慢滴加30%H2O2。15毫升内溶有0.5克V2O5的乙醇溶液20毫升,约1小时加完,温度控制在0±5℃,反应5小时,加入NaS2O3以分解过量的H2O2,减压蒸除溶媒,残余物加氯仿500毫升,用水洗一次,再用饱和碳酸氢钠洗二次。分出氯仿层,干燥,减压浓缩,得产品5.2克,mp.135~137℃。
2°2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]-亚砜]-1H-苯并咪唑的制备
将2克2-甲基亚砜基苯并咪唑溶于140毫升四氢呋喃中,降温至-10~-30℃,将配位化合物HMPA10毫升加入反应液中。慢慢滴加丁基锂-己烷溶液8.5毫升,反应4小时。减压蒸除溶媒,得2-锂甲基亚砜基苯并咪唑。将上述残留物加苯150毫升,2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶2.5克。回流反应6小时,放置过夜,次日滤去不溶物,残留液减压浓缩至干,固体物用90%乙醇重结晶,得2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]-亚砜]-1H-苯并咪唑,mp.168~l70℃。
NMR(CDCl3)
δ:2.18(3H,s)
4.33(2H,q,J=7,5)
4.75(2H,m,)
6.63(1H,d,J=6)
7.15-7,90(4H,m)
8.32(1H,d,J=6)
Claims (4)
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R为2,2,2-三氟代乙基,X为氯或溴。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN95104018A CN1048980C (zh) | 1994-03-29 | 1995-03-28 | 一种新的吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
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CN94101808.3 | 1994-03-29 | ||
CN94101808 | 1994-03-29 | ||
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1141917A CN1141917A (zh) | 1997-02-05 |
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CN95104018A Expired - Fee Related CN1048980C (zh) | 1994-03-29 | 1995-03-28 | 一种新的吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
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CN (1) | CN1048980C (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4689333A (en) * | 1984-08-16 | 1987-08-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(2-pyridylmethylthio (sulfinyl)) benzimidazoles |
-
1995
- 1995-03-28 CN CN95104018A patent/CN1048980C/zh not_active Expired - Fee Related
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