HU195210B - Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance - Google Patents

Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU195210B
HU195210B HU853151A HU315185A HU195210B HU 195210 B HU195210 B HU 195210B HU 853151 A HU853151 A HU 853151A HU 315185 A HU315185 A HU 315185A HU 195210 B HU195210 B HU 195210B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
preparation
methyl
Prior art date
Application number
HU853151A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39444A (en
Inventor
Akira Nohara
Yoshitaka Maki
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15916456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU195210(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HUT39444A publication Critical patent/HUT39444A/hu
Publication of HU195210B publication Critical patent/HU195210B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

A találmány tárgya eljárás piridinszármazékok, és hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó, fekélyellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Fekélyellenes hatással rendelkező piridinszármazékokat ismertetnek a 4 255 431. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 4 472 409. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is.
A fenti ismert vegyületek, noha jó szekréciógátló hatással rendelkeznek, gyomornyálka-membrán-védő hatásuk nem kielégítő, így nem tekinthetők jó fekélyellenes szerV nek. Emellett a fenti vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságai Sem kielégítőek, mivel nem stabilak és könnyen bomlanak.
Jelenlegi ismereteink szerint a gyomor-bél-rendszeri fekély oka az agresszív faktorok — például sósav, pepszin — és a defenzív faktorok — például nyálka-kiválasztás és nyálka-véráram — közötti egyensúly hiánya. Ezért fekélyellenes szerként olyan vegyület felelne meg, amely mind gyomorsav-kiválasztást gátló hatással, mind fokozott gyomornyálka-védő hatással rendelkezik.
Célunk olyan vegyületek kifejlesztése volt, amelyek kiváló gyomorsav-kiválasztást gátló hatással, gyomornyálka-védő hatással, és fekély kialakulását gátló hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű piridinszármazékok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, metoxivagy trifluor-metil-csoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
R4 jelentése 2—5 szénatomos, 2—9 fluoratomot tartalmazó alkilcsoport és n értéke 0 vagy 1.
A fenti (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a fent megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R2, R3, R4 jelentése a fent megadott, és X1 és X2 közül az egyik merkaptocsoportot jelent, míg a másik jelentése távozó csoport — reagáltatunk, és a kapott vegyületet, melyben π értéke 0, kívánt esetben oxidáljuk, olyan vegyületté, melyben n értéke I.
A fenti képletekben az R4 jelentésére megadott 2—5 szénatomos fluorozott alkilcsoport alatt például 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-, 2,2,3,3-tetrafluor-propil-, 1- (trifluor-metil) -2,2,2-trif luor-etil-, 2,2,3,34,4,4-heptafluor-butil- vagy 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-pentil-csoportot értünk.
A fenti képletekben az X1 vagy X2 jelentése definiált távozó csoport például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom; vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, például aril-szulfonil-oxi-csoport, így fenil-szulfonil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport, vagy 2 (1—4 szénatomos) alkil-szulfonil-oxi-csoport, így metán-.szulfopil-oxi-csoport; vagy szerves foszforil-oxi-csopórt, így difenil-foszforil-oxi-, dibenzil-foszforil-oxi- vagy di(l—4 szénatomos) alkil-foszforil-oxi-csoport, például dimetil-foszforil-oxi-csoport lehet.
Az R1 szimbólummal jelölt csoport a 4-es vagy 5-ös helyzetben lehet, előnyösen az 5-ös helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz.
A szulfid-származékokat — vagyis azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0 — úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A fenti reakciót célszerűen bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például egy alkálifém-hidridet, így nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; egy alkálifémet, így fém nátriumot; nátrium-alkoholátokat, így nátrium-metoxidot vagy nátrium-etoxidot; alkálifém-karbonátokat, így kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot; vagy szerves aminokat, így trietil-amint használhatunk. A fenti reakcióban oldószerként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, valamint dimetil-formamidot használhatunk. A reakcióban a bázist rendszerint ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, de nagy feleslegben is alkalmazhatjuk azt. Közelebbről, a bázis 1 —10 ekvivalens, még előnyösebben
1—4 ekvivalens mennyiségben van jelen a reakcióelegyben. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0°C és az oldószer forráspontja között van, előnyösen 20—80°C. A' reakcióidő közel 0,2 óra és 24 óra között változhat, előnyösen 0,5—2 óra lehet.
A szulfinil-származékokat — vagyis azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1 —, a fenti szulfid-származékok oxidálásával állíthatjuk elő. Oxidálószerként például persavakat, így m-klór-perbenzoesavat, perecetsavat, trifluor-perecetsavat vagy permaleinsavat; vagy nátrium-bromidot, vagy nátrium-hipokloridot vagy hidrogén-peroxidot használhatunk. Oldószerként a fenti reakcióban például halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot vagy diklór-metánt; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így dlmetTl-formamidot; alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt, terc-butanolt; vagy vizet, vagy a fenti oldószerekből álló elegyet használhatunk Az oxidálószert az oxidálandó (I) általános képletű szulfid-származékhoz viszonyítva közel ekvivalens mennyiségben, vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Közelebbről, 1—3 ekvivalens, még előnyösebben I —1,5 .ekvivalens oxidálószert használunk. A reakcióhőmérséklet jeges hűtés melletti hőmérséklettől a használt oldószer forráspontjának hőmérsékletéig változtatható, rendszerint jeges hűtés melletti hőmérséklet és szobahőmérséklet között, még előnyösebben közel 0°C és közel 10°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő rendszerint 0,1—24 óra lehet, előnyösen 0,1—4 óra.
-2195210
A fenti reakció termékeként kapott (I) általános képletű vegyületet szokásos módon — például átkristályosítással és kromatográfiás eljárással — választhatjuk el és tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek savakkal savaddíciós sókat képezhetnek, a fenti sók például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, hidrogén-jodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, acetátok vagy citrátok lehetnek.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0, stabil sókat képeznek, míg az olyan (I) általános képletű vegyületek sói, amelyek képletében n értéke 1, nem stabilak, és csak vizes oldatban létezhetnek.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, az alábbi módon.
Egy (IV) általános képletű nitrovegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott — egy (V) általános képletű alkoholszármazékkal — a képletben R4 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, bázis jelenlétében, a- reakció termékeként (VI) általános képletű atkoxiszármazékot — a képletben R2, R3 és R4 jelentésé a fent megadott — kapunk. A fenti reakcióban bázisként például egy alkálifémet, így lítiumot, nátriumot vagy káliumot; alkálifém-hidridet, így nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkoholátot, így kálium-terc-butoxidot vagy nátrium-propoxidot; alkálifém-karbonátot, így kálium-karbonátot, lítium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátot, így kálium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot; vagy alkálifém-hidroxidot, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk. Oldószerként például az (V) általános képletű alkohol feleslegét; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy ketonokat, így acetont vagy metil-etil-ketont; acetonitrilt; dimetil-formamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot használunk. A reakcióhőmérséklet célszerűen jeges hűtés melletti hőmérséklet és a használt oldószer forráspontja körüli hőmérséklet között lehet. A reakcióidő rendszerint kb. 1 óra és 48 óra között változhat.
A fenti módon kapott (VI) általános képletű vegyületet közel 80—120°C-on melegítjük, vagy ecetsavanhidrid, vagy ecetsavanhidrid és egy ásványi sav, például kénsav vagy perklórsav jelenlétében. A reakció termékeként (VII) általános képletű 2-acetoxi-metil-piridin-származékot — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti — kapunk. A reakcióidő rendszerint 0,1 —10 óra lehet.
A fenti (VII) általános képletű vegyületet ezután lúgos hidrolízisnek vetjük alá, a reakció termékeként (VIII) általános képletű 2-hídroxí-metil-piridin-származékot — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti — kapunk. A lúgos közeget például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kálium-karbonát4 tál vagy nátrium-karbonáttal biztosítjuk. Oldószerként például metanolt, etanolt vagy vizet használunk. A reakcióhőmérséklet közel 20°C és közel 60°C között változhat. A reakcióidő 0,1—2 óra lehet.
A kapott (VIII) általános képletű vegyületet klórozószerrel — például tionil-kloriddal — vagy észterezó'szerrel — például szerves szulfonsav-kloriddal, így metánszulfonsav-kloriddal vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal; vagy szerves foszforsav-kloriddal, így difenil-foszforil-kloriddal — kezelve (III) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióban a klóroíószer mennyisége a (VIII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva ekvivalens mennyiség és nagy felesleg között változhat. Oldószerként például kloroformot, diklór-metánt és tetraklór-etánt használhatunk. A reakcióhőmérséklet rendszerint 20°C és 80°C között változtatható, a reakció ideje 0,1—2 óra lehet.
Az észterezésre használt szerves szulfonsav-klorid vagy szerves foszforsav-klorid mennyisége ekvivalens mennyiség és kis felesleg között változhat, a reakciót rendszerint bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például szerves bázist, így trietil-amint vagy tributil-amint; vagy szervetlen bázist, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. Oldószerként például kloroform, diklór-metán, szén-tetraklorid vagy acetonitril használható. A reakcióhőmérséklet jeges hűtés melletti hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérséklet között változhat. A reakcióidő rendszerint néhány perc és néhány óra között lehet. A fenti módon előállított (III) általános képletű vegyületet rendszerint előnyösen közvetlenül reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk, az alábbi módon.
Egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott — a fenti eljárásban ismertetett módon reagáltatunk egy (V) általános képletű alkohollal, a reakció termékeként (X) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti — kapunk.
A kapott (X) általános képletű vegyületet dimetil-szulfáttal metilezve (XI) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti — kapunk. A reakciót rendszerint oldószer nélkül játszatjuk le. A reakcióhőmérséklet közel 100—120°C, a reakcióidő 0,1—4 óra lehet.
A kapott (XI) általános képletű vegyületet ezután egy gyök-forrással — például amnónium-perszulfáttal vagy bármely más perszulfáttal — metanolban reagáltatva (VIII) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióhőmérséklet közel 20—80°C, a reakcióidő 0,5—4 óra lehet.
-3195210
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálatát az alábbiakban foglaljuk össze.
Az (I) általános képletű vegyületek fekélyellenes hatását mozgás korlátozással és vízbemerítéssel stressz-indukálta fekély, indometacinnal indukált fekély és etanollal indukált gyomornyálka-sérülés esetén vizsgáltuk, a gyomor-bél rendszeri fekélyek modelljeként. Tekintve, hogy az emberi gyomorfekélyt leginkább az indometacinnal indukált gyomorüregi fekély közelíti meg [Satoh és munkatársai: Gastroenterology 81, 719 (1981)], a fenti modellt tekintettük mérvadónak az (I) általános képletű vegyületek fekélyellenes hatásának megítélésében, és a vizsgálatot a fenti irodalmi helyen ismertetett módon végeztük az (I) általános képletű vegyületekkel és néhány ismert fekélyellenes hatású vegyülettel.
hetes hím Spargue-Dawley patkányokat 24 órán át éheztetünk. Az állatoknak gyomorszondán át adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket. 30 perc múlva 30 mg/kg dózisban szubkután módon indometacint adunk az állatoknak. Az indometacin beadása után 30—90 perc6 cél az állatoknak ad libitum darabos tápot (Japan Clea, CE—2) juttatunk. Az indometacin beadása után 5 órával az állatok farokvénájába 1 ml 1%-os Evans blue festékolda5 tót injektálunk, majd az állatokat szén-dioxid gázzal leöljük. A gyomrot a nyelőcső alsó részével és a duodenummal együtt kivesszük. A nyelőcsövet elszorítjuk, a duodenumból 10 ml 1%-os formalinoldatot csepegtetünk a gyomorba, majd a duodénumot is elszorítjuk. A teljes gyomrot 1%-os formalinoldatba merítjük. 15 perc múlva a gyomrokat a nagyobb hajlat mellett felnyitjuk. A gyomorüreg nyálkahártyáján lévő sérült területeket preparáló mikroszkóp alatt, négyzethálós feltétet használva meghatározzuk. Minden egyes állat esetén kiszámítjuk az egyes sérülések összegét, és minden csoport esetén kiszámoljuk belőle az átlagértéket. A gátlás nagysá20 gát a kezelt és kontroll csoport esetén kapott átlagértékek közötti különbségből határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os gumiarábikum oldatban szuszpendálva, 2 ml/kg dózistérfogatban adagoljuk az ál25 latoknak. A vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat: (I) általános képletű vegyületek fekélyellenes hatása
R1 R2 R3 R4 n z z a) Fekélyelleries hatás ID50 (mg/kg, p.o.)
11 H H -CH2CF3 1 2,4
H -ch3 Ή -ch2cf3 1 ^1,0
H H H -ch2cf2cf3 1 1,3
H -ch3 H -ch2cf2cf3 1 <1 ,0
H H H -ch2cf2cf/ h 1 1,3
H -ch3 H -CH2CF2CF2H 1 <1,0
H -ch3 H -ch2cf2cf3 0 3,7
5-0CH3 -ch3 -ch3 -ch3* 21 ,0
5-CF3 -ch3 H -ch3** 5,5
κ : a 4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 23. példája szerinti vegyület xx : a 4 472 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példája szerinti vegyület
a): csoportonként 6 állat, az ID50 meghatározásához használt dózisok: 1, 310 és 30 mg/kg
Mint a fenti táblázat adataiból látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fekélyellenes hatása legalább 1,5-2-szerese az ismert hasonló vegyületekének. Emellett az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a gyomorsav-kiválasztást, és gyomornyálkahártya-védő hatásuk és fekélyesedést megelőző hatásuk is kiváló.
Az (I) általános képletű vegyületek toxicitását egéren vizsgáltuk orális adagolás mel4 lett. Tekintve, hogy az az (I) általános kép55 letü vegyület, amelynek képletében R1 és R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, R4 jelentése 3,3,3-trifluor-propil-csoport és n értéke 1, még 2000 mg/kg orális dózisban sem okoz pusztulást, megállapíthatgQ juk, hogy az (I) általános képletű vegyületek toxicitása alacsony.
Az. (I) általános képletű vegyületek, fentebb ismertetett fekélyellenes hatásuk, gyomorsav-kiválasztást szabályozó hatásuk és gyomornyálkahártya-védő hatásuk, valamint alacsony toxicitásuk mellett mint vegyületek
-4195210 viszonylag stabilak. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat fenti tulajdonságaik következtében az emésztőrendszeri fekélyek (például gyomorfekély, duodenum-fekély) és emlősök (például egér, patkány, nyúl, kutya, macska, valamint ember) gyomorhurutjának megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk.
Emlősök emésztőrendszeri fekélyének kezelésére az (I) általános képletű vegyületekből, mint hatóanyagokból orálisan alkalmazható dozirozási formákat — például kapszulákat, tablettákat, granulákat — készíthetünk, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal, és/vagy egyéb segédanyagokkal formálva. A napi dózis közel 0,01—30 mg/kg, előnyösen 0,1 — 3 mg/kg lehet.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0, azon (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagaként is használhatók, amelyek képletében n értéke L
A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási vegyületek, valamint a célvegyületek előállítását az alábbi példák segítségével kívánjuk — a korlátozás szándéka nélkül — közelebbről ismertetni.
1. referenciapélda ml 2,2,3,3-tetrafluor-propanolban 2 g 2,3-d imetil-4-nitro-piridin-l -oxidot oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, kis adagokban 1,6 g kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet ezután 80—90°C-on 22 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A koncentrátumot 70 g szilikagéllel töltött oszlopon kromafografáljuk. Az eluálást metanol és kloroform 1:10 arányú elegyével végezzük, majd a kapott anyagot etil-acetát és héxán elegjéből átkristályosítjuk, 2,6 g 2,3-dimetil-4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi) -piridin-1-oxidot kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspont5 ja 138—139°C.
A fentiek szerint eljárva a megfelelő (IV) általános képletű kiindulási vegyületekből állítjuk elő az alábbi (VI) általános képletű vegyületeket is.
R2 R3 R1* Olvadáspont (°c)
II H -ch2cf3 148-150
-ch3 -ch3 ‘-ch2cf3 138-139
2. referenciapélda
2,0 g 2,3-dimetil-4-nitro-piridin-1 -oxid,
30 ml metil-etil-keton, 3,05 ml 2,2,3,3,3-pentafluor-propanol, 3,29 g vízmentes káliumkarbonát és 2,07 g hexametíl-foszforsav-triamid elegyét 70—80°C-on keverés közben
4,5 napon át melegítjük, majd az oldhatat2θ lan anyagokat leszűrjük. A szűrletet koncentráljuk, majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extrakturiot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot
50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatognfáljuk, az eluálást kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével végezzük. A kapott anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályos tva színtelen, tűs kristályok formájában
2 4 g 2,3-dimetil-4- (2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-1-oxidot kapunk, olvadáspontja 148—149°C.
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva ál40 Híjuk elő az alábbi (VI) általános képletű vegyületeket is.
T) 2 XV R3 R4 Olvadáspont
-ch3 H -ch2cf3 131,0-131,5
H -ch3 -ch2cf3 153 -154
II H -ch2cf2cf3 79 -81
H -CH3 -CH2CF2CF3 140 -142
H H -CH2CF2CF2H olaj
H -CHs -CH2CF2CF2H 143,5-144,5
-ch3 H -ch2cf2cf2h 138 -139
3. referenciapélda
2,6 g 2,3-dimetil-4- (2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-piridin-l-oxid 8 ml ecetsavval készült oldatához 2 csepp tömény kénsavoldatot adunk. Az elegyet 110°C-on 4 órán át keverjük, majd koncentráljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 1,2 g nátrium-hidroxidot adunk 5 ml vízben oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kever„ jük. majd koncentráljuk. A maradékhoz vi00 zet adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 50 g szilikagéllel ‘öltött oszlopon kromatografáljuk, kloro65 form és metanol 10:1 arányú elegyével elu5
-5195210 áljuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk.
1,6 g 2-hidroxi-metiI-3-metil-4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-piridint kapunk, sárga kristályos formában, olvadáspontja 67—68°C.
' 10
A fenti módon eljárva, a megfelelő (VI) általános képletű kiindulási vegyületekből állítjuk elő az alábbi (VIII) általános képletű vegyületeket is.
R2 R3 R4 ( tlvadáspont
H H -ch2cf3 olaj
-ch3 H -ch2cf3 93,5-94,0
H H -ch2cf2cf3 olaj
-CIÍ3 H -ch2cf2cf3 olaj
H -ch3 -CH2CF2CF3 87 -89
ti H -ch2cf2cf2h 88 -89
H -ch3 -ch2cf2cf2h 98 -99
-ch3 H -CH2CF2CF2H 67 -68
4. referenciapélda
2,0 g 3,5-dimetil-4-nitro-piridin-1 -oxid 10 g 2,2,3,3,3-pentafluor-propanollal készült oldatához Ó°C-on, 15 perc alatt kis részletekben 2,0 g kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 60°C-on 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez kloroformot adunk, majd celite-tel szűrjük. A szűrletet 80 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, először etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével, majd 20% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, és éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. 2,6 g
3,5-dimetil-4- (2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi) -piridin-1-oxidot kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 89—91°C.
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő (IX) általános képletű vegyületekből állítjuk elő az alábbi (X) általános képletű vegyületeket is.
R2 R3 R4 Olvadáspont (°C)
-ch3 H -CH2CF3 82-94
-ch3 -ch3 -ch2cf3 138-139
5. referenciapélda
2,5 g 3,5-dimetil-4- (2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi) -piridin-1 -oxid és 1 ml dimetil-szulfát elegyét 120°C-on 30 percen át melegítjük, majd hozzáadunk 12,5 ml metanolt. Az elegyhez 80°C-on, 30 perc alatt, cseppenként 20 ml víz és 10 ml metanol elegyében oldott 4,3 g ammónium-perszulíátot adunk, és az elegyet további 30 percen át keverjük. A kapott oldatot koncentráljuk. A maradékhoz jeget adunk, nátrium-karbonáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 2,2 g 3,5-dimetil-2- (hidroxi - metil) -4- (2,2,3,3,3-pentaf luor-propoxi)-piridint kapunk, olajos anyag formájában.
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő (X) általános képletű anyagokból kiindulva állítjuk elő az alábbi (VIII) általános képletű vegyületeket is.
R2 R3 R4 Olvadáspont (°C)
30 H -ch3 -CH3 -CH2CF3 116-119 -CH3 -CH2CF3 62-63
6. referenciapélda
2,2 g 2-(hidroxi-metil)-3-metil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin 30 ml kloroformmal készült oldatához 1,1 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet 60°C-on 10 percen át melegítjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük. A kris40 tályokat és 0,95 g tiokarbamidot 30 ml etanolban 2 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, az elegyhez 4,5 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet nitrogénatmoszférában 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott termékhez 7 ml 1 n sósavoldatot és 5 ml vizet adunk.
A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékhoz 5 ml 6 n metanolos hidrogénklorid-oldatot adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. 2,1 g
3-metiI-2- (merkapto-metil) -4- (2,2,2-trifluor55 etoxi)-piridin-hidrogén-kloridot kapunk, halványsárga kristályok formájában. NMR-spektrum (DMSO-d6) ő:
2,27 (3H, s), 4,16 (2H, széles s), 5,21 (2H, q, J=9 Hz), θθ 7,62 (IH, d, J=7 Hz), 8,73 (IH, d, J=7 Hz).
1. példa
350 mg 2-(hidroxi-metil)-3-metil-4-(2,2„ 3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin 10 ml kloroformmal készült oldatához 0,2 ml tionil-6195210
-kloridot adunk. Az elegyet 30 percen át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A maradékot 5 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 200 mg 2-merkapto-benzimidazol, 1 ml 28%-os nátrium-metoxi-oldat és 6 ml metanol elegyéhez adjuk, és a kapott elegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyből a metanolt elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, 370 mg 2-[3-me5 t il-4- (2,2,3,3,3-penta fluor-propoxi) -pirid-2-il] -metil-tio-benzimidazol-hemihidrátot kapunk, színtelen lemezes kristályok formájában, olvadáspontja 145—146°C.
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatva állítjuk elő az alábbi (1) általános képletű vegyületeket (n=0) is.
R1 R2 R3 R1* Olvadáspont (°C)
H H H -ch2cf3 138 - 139
H -ch3 H -ch2cf3 149 - 150
H H -ch3 -ch2cf3 168 - 170
H -ch3 -CHs -ch2cf3 151,5- 152,0
H H H -ch2cf2cf3 125 - 126
H H -CH3 -ch2cf2cf3 151 - 152 olajX
H H H -ch2cf2cf2h
H -ch3 H -ch2cf2cf2h 134 - 135
H H -ch3 -ch2cf2cf2h 148 - 149
H -ch3 -ch3 —CH2 CF ? CF 3 158 - 160
5-CF3 -ch3 H -ch2cf3 92-93
5-OCIh -ch3 H -ch2cf3 159 - 160
5-OCH3 H H -ch2cf3 152 - 153
x : NMR-spektrum (CDCI3) δ : 4,35 (s), 4,39 (t, t, J=1,5 és 12 Hz), 5,98 (IH, t, t, J=52,5 es 4 Hz), 6,81 (1H, d, d, J=2 és 6 Hz), 6,95 (1H, d, J=2 Hz), 7,1-7,3 (2H, m) , 7,4-7,7 (2H, m) , 8,50 (1H, d, J=6 Hz) xx : 0,25H^0-val (kristályvíz)
2. példa
2,2 g 2- [3-metil-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi) -pirid-2-ií] - metil-tio-benz imidazol 20 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés közben, 30 perc alatt 1,3 g m-klór-perbenzoesav 15 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük. Az oldatot telített, vizes nátrium- hidrogén-karbonát-ol dattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A maradékot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd aceton és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
1,78 g 2-[3-metil-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi) -pirid-2-il] -metil-szulf ini 1-benzimid azol t kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 161 — 163°C.
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő (I) általános képletű vegyületekből (n=0) állítjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket (n=l) is.
R1 R2 R3 R1* Olvadáspont (°<
H H H -CH2CF3 176 - 177
Η -ch3 H -ch2cf3 178 - 182 (b)
H H -ch3 -ch2cf3 175 - .177 (b)
H -ch3 -ch3 -CH2CF3 177 - 178 (b)
H H Η —ch2cf2cf 3 148 - 150 (b)
H H -ch3 -ch2cf2cf3 145 - 148 (b)
H H H -ch2cf2cf2h 132 - 133
-7195210
R1 R2 R3 R4 Olvadáspont CC)
H -ch3 H -CH2CF2CF2H 147 - 148 (b)
H H -ch3 -CH2CF2CF2H 136 - 139 (b)
H -ch3 -ch3 -CH2CF2CF3 157 - 159
5-CF3 -ch3 H -ch2cf3 161 - 162 (b)
5-OCH3 -ch3 H -ch2cf3 140,5- 142 (b)
5-OCII3 H H -CH2CF3 162 - 163
(b): bomlás közben
3. példa
140 mg 3-metil-2-(merkapto-metil)-4- (2,2,2-trifluor-etoxi) -piridin-hidrogén-klorid és 76 mg 2-klór-benzimidazol elegyét 5 ml metanolban 40—50°C-on 90 órán át melegítjük, keverés közben. A reakcióelegyhez 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott rharadékot 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etilacetáttal végezzük, majd az eluátumot koncentráljuk.
A koncentrátumot kevés etil-acetátban oldjuk, majd hexánból átkristályosítjuk. 87 mg
2- [3-meti 1-4- (2,2,2-trifluor-etoxi) - pirid-2-il]-metil-tio-benzimidazolt kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 150—151°C.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű piridinszármazékok — a képletben Rl jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
R4 jelentése 2—5 szénatomos, 2—9 fluoratomot tartalmazó alkilcsoport és n értéke 0 vagy 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és X1 és X2 közül az egyik merkaptocsoportot, a másfk távozó csoportot jelent — reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet — melyben n értéke 0 — kívánt esetben oxidáljuk olyan (I) általános képletű vegyületté, melyben π értéke 1.
(Elsőbbsége: 1985.08.15.)
2. Eljárás az (I) általános képletű piridinszármazékok — a képletben
R' jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
R4 jelentése 2—5 szénatomos, 2—9
20 fluoratomot tartalmazó alkilcsoport és n értéke 0 vagy 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) álta30 lános képletű vegyülettel — a képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, X1 jelentése merkaptocsoport, és X2 távozó csoportot’jelent — reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet — melyben n értéke 0 — kí30 vánt esetben oxidáljuk olyan (I) általános képletű vegyületté, melyben n értéke 1. (Elsőbbsége: 1984.08.16.)
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 40 az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, R3, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó45 és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.08.15.)
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely,
50 a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, R3, R4 és n jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó05 és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1984.08.16.)
HU853151A 1984-08-16 1985-08-15 Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance HU195210B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59171069A JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1984-08-16 ピリジン誘導体およびその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39444A HUT39444A (en) 1986-09-29
HU195210B true HU195210B (en) 1988-04-28

Family

ID=15916456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853151A HU195210B (en) 1984-08-16 1985-08-15 Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4628098A (hu)
EP (1) EP0174726B1 (hu)
JP (1) JPS6150978A (hu)
KR (1) KR920002128B1 (hu)
AU (1) AU570130B2 (hu)
BG (1) BG60415B2 (hu)
CA (1) CA1255314A (hu)
DE (3) DE19975020I2 (hu)
DK (1) DK171340B1 (hu)
ES (1) ES8607288A1 (hu)
GE (1) GEP19960313B (hu)
GR (1) GR851981B (hu)
HK (1) HK4792A (hu)
HU (1) HU195210B (hu)
IE (1) IE58363B1 (hu)
MX (1) MX9203043A (hu)
NL (1) NL930109I2 (hu)
NO (2) NO163131C (hu)
PH (1) PH20946A (hu)
SG (1) SG103291G (hu)
SU (1) SU1507211A3 (hu)
UA (1) UA7140A1 (hu)
ZA (1) ZA856117B (hu)

Families Citing this family (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3585252D1 (de) 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1276017C (en) * 1986-02-13 1990-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamide derivatives and their production
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
JPH03504497A (ja) * 1988-05-25 1991-10-03 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング 新規フルオルアルコキシ化合物
JP2536173B2 (ja) * 1988-08-18 1996-09-18 武田薬品工業株式会社 注射剤
US5223515A (en) * 1988-08-18 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
ATE114114T1 (de) * 1989-02-10 1994-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verwendung von benzimidazol-derivaten als antibakterielle mittel.
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
CA2053527C (en) * 1990-10-17 2002-03-12 Takashi Sohda Pyridine derivatives, their production and use
TW209174B (hu) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
ES2036948B1 (es) * 1991-11-21 1994-09-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de compuestos derivados de piridina.
KR950702416A (ko) * 1992-07-08 1995-07-29 제임스 클리프튼 보올딩 돼지에서 위궤양을 완화시키기 위한 벤즈이미다졸(Benzimidazoles for alloviating stomach ulcers in swine)
SG52479A1 (en) * 1992-07-28 1998-09-28 Astra Ab Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
DK0683776T3 (da) * 1993-02-17 1999-10-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituerede heteroarylalkylthiopyridiner til bekæmpelse af Helicobacter-bakterier
ES2060541B1 (es) * 1993-02-26 1995-11-16 Vinas Lab Nuevo procedimiento para la sintesis de un derivado de 2-(2-piridilmetilsufinil) bencimidazol, y nuevos productos intermedios obtenidos con el mismo.
ES2063705B1 (es) * 1993-06-14 1995-07-16 S A L V A T Lab Sa Intermedio para la sintesis de lansoprazol y su procedimiento de obtencion.
TW280770B (hu) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5502195A (en) * 1993-11-04 1996-03-26 Slemon; Clarke Sulfoxide-carboxylate intermediates of omeprazole and lansoprazole
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
CN1048980C (zh) * 1994-03-29 2000-02-02 广东汕头鮀滨化学药业总公司 一种新的吡啶衍生物及其制备方法和应用
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
GB9423968D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5708017A (en) * 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
DE69628444T2 (de) * 1995-09-21 2004-05-06 Pharma Pass Ii Llc, Irvine Säurelabile omeprazol enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu dessen herstellung
SE521100C2 (sv) * 1995-12-15 2003-09-30 Astra Ab Förfarande för framställning av en bensimidazolförening
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US6380222B2 (en) 1996-10-11 2002-04-30 Astrazeneca Ab Use of an H+, K+-atpase inhibitor in the treatment of nasal polyps
TW385306B (en) * 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
WO1998054172A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SI1003554T1 (en) 1997-07-25 2005-04-30 Altana Pharma Ag Proton pump inhibitor in therapeutic combination with antibacterial substances
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
DK1736144T3 (en) 1998-05-18 2015-12-07 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablets.
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
WO2000000474A1 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Russinsky Limited Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds
SI20019A (sl) * 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola
WO2000004904A1 (en) * 1998-07-22 2000-02-03 Sepracor Inc. Pharmaceutical compositions comprising hydroxylansoprazole and uses thereof
CN100396675C (zh) 1998-08-10 2008-06-25 加利福尼亚州大学董事会 质子泵抑制剂的前药
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
DE69930648T2 (de) 1998-08-12 2006-12-21 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
JP3926936B2 (ja) 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US20040224989A1 (en) * 1999-01-29 2004-11-11 Barberich Timothy J. S-lansoprazole compositions and methods
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
TR200103527T2 (tr) 1999-06-07 2002-04-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Bir asit-labil aktif bileşik içeren yeni hazırlama ve uygulama şekli
TWI275587B (en) 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
US6608092B1 (en) 1999-06-30 2003-08-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystals of benzimidazole compounds
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6228400B1 (en) 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
KR100359256B1 (ko) * 1999-10-06 2002-11-04 한미약품공업 주식회사 란소프라졸의 개선된 제조방법
SE9903831D0 (sv) * 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
ES2171116B1 (es) * 2000-04-14 2003-08-01 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol.
US7169799B2 (en) * 2000-05-15 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing crystal
ATE342263T1 (de) 2000-08-04 2006-11-15 Takeda Pharmaceutical Salze von benzimidazol-derivaten und deren verwendung
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
CN1254473C (zh) * 2000-12-01 2006-05-03 武田药品工业株式会社 (r)－或(s)－兰索拉唑的结晶方法
AU2002234545A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labileactive ingredient
EP1341524B1 (en) 2000-12-07 2011-10-19 Nycomed GmbH Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
BR0115986A (pt) 2000-12-07 2003-12-23 Altana Pharma Ag Comprimido de desintegração rápida contendo um ingrediente ativo instável aos ácidos
KR100430575B1 (ko) * 2001-02-21 2004-05-10 주식회사 씨트리 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
CA2445513A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
EP1437352A4 (en) * 2001-09-25 2004-12-08 Takeda Chemical Industries Ltd BENZYMIDAZOLE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING AND USING THE SAME
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
PT2258351E (pt) 2001-10-17 2013-07-29 Takeda Pharmaceutical Grânulos contendo lansoprazole em grande quantidade
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
KR20050005437A (ko) 2002-04-09 2005-01-13 플라멜 테크놀로지스 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제
KR101061351B1 (ko) 2002-04-09 2011-08-31 플라멜 테크놀로지스 활성 성분 마이크로캡슐의 경구 현탁액
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
KR100873419B1 (ko) * 2002-06-18 2008-12-11 페어차일드코리아반도체 주식회사 높은 항복 전압, 낮은 온 저항 및 작은 스위칭 손실을갖는 전력용 반도체 소자
EP1556371B1 (en) * 2002-07-19 2006-04-19 Winston Pharmaceuticals LLC Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
US6909004B2 (en) * 2002-08-21 2005-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for the purification of lansoprazole
DE60333205D1 (de) 2002-08-30 2010-08-12 Nycomed Gmbh Histaminika zur behandlung von allergischer rhinitis
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
EP2596792A1 (en) * 2002-10-16 2013-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
EP1743893A1 (en) 2002-11-18 2007-01-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable lansoprazole containing more than 500 ppm, up to about 3,000 ppm water and more than 200 ppm, up to about 5,000 ppm alcohol
JP2005527638A (ja) * 2002-11-18 2005-09-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ５００ｐｐｍより多く約３０００ｐｐｍまでの水および２００ｐｐｍより多く約５０００ｐｐｍまでのアルコールを含有する安定ランソプラゾール
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
EP1575941B1 (en) 2002-12-06 2012-04-11 Nycomed GmbH Process for preparing (S)-pantoprazole
AR042277A1 (es) 2002-12-06 2005-06-15 Altana Pharma Ag Un procedimiento para la preparacion de sulfinil benzimidazoles opticamente puros
JP2006514108A (ja) * 2002-12-19 2006-04-27 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド パントプラゾールナトリウムの固体状態、それらの調製方法、及び公知のパントプラゾールナトリウム水和物の調製方法
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
CA2515130A1 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method of stabilizing lansoprazole
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US20040235904A1 (en) * 2003-03-12 2004-11-25 Nina Finkelstein Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
EP1602362B1 (en) * 2003-03-12 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
EP1611901B1 (en) * 2003-03-13 2013-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preventive or remedy for teeth grinding
CA2523218A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of acid-labile active ingredients and process for making same
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CA2528993A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
US8802139B2 (en) * 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
KR20060041224A (ko) * 2003-07-15 2006-05-11 알러간, 인코포레이티드 양성자 펌프 억제제의 이성질체적으로 순수한 프로드러그를제조하는 방법
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2536902A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
AU2005213472A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
BRPI0507784A (pt) * 2004-02-18 2007-07-17 Allergan Inc métodos e composições para a administração de pró-fármacos de inibidores da bomba de prótons
WO2005082338A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors
CA2558535A1 (en) * 2004-03-03 2005-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
WO2005117870A2 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
CA2563808A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Altana Pharma Ag Dialkoxy-imidazopyridines derivatives
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006009602A2 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CA2787378C (en) 2004-09-13 2015-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing lansoprazole crystal
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ589750A (en) * 2004-10-21 2012-07-27 Aptalis Pharmatech Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
EP2417986A1 (en) 2004-11-22 2012-02-15 Anadis Ltd. Bioactive compositions
EP1681056A1 (en) 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing lansoprazole
CA2784881C (en) 2005-02-25 2016-02-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing granules
KR100771659B1 (ko) 2005-03-23 2007-10-30 주식회사 카이로제닉스 판토프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US20090030044A1 (en) * 2005-06-07 2009-01-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystal of Salt of Benzimidazole Compound
JPWO2006134877A1 (ja) * 2005-06-13 2009-01-08 武田薬品工業株式会社 注射剤
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US8486450B2 (en) 2005-12-28 2013-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity
ZA200805646B (en) 2005-12-28 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
PL2003130T3 (pl) * 2006-03-10 2012-04-30 Link Genomics Inc Nowa pochodna pirydyny o aktywności przeciwko helicobacter pylori
CN104825397A (zh) 2006-04-03 2015-08-12 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US7863330B2 (en) * 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
PL2046334T3 (pl) 2006-07-25 2015-02-27 Vecta Ltd Kompozycje i sposoby hamowania wydzielania kwasów żołądkowych z wykorzystaniem pochodnych małych kwasów dikarboksylowych w połączeniu z PPI
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
WO2008035189A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited A method for the purification of lansoprazole
GB2444593B (en) 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
MX2009004475A (es) 2006-10-27 2009-08-12 Univ Missouri Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma.
WO2008080092A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
EP2098250B1 (en) 2006-12-28 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating solid preparation
WO2008087665A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Matrix Laboratories Ltd Process for preparation of lansoprazole
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
TW200840574A (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Univ Nat Taiwan The pharmaceutical component for treating hearing loss disease
US20100210847A1 (en) * 2007-07-17 2010-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
CN104069088A (zh) 2007-10-12 2014-10-01 武田制药北美公司 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法
WO2009087672A1 (en) * 2007-12-18 2009-07-16 Watson Pharma Private Limited A process for preparation of stable amorphous r-lansoprazole
EP2227462A1 (en) 2007-12-31 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline solvated forms of (r) -2- [[[3-methyl-4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benz imidazole
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US20090227633A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Bassam Damaj Methods to inhibit tumor cell growth by using proton pump inhibitors
LT2262790T (lt) 2008-03-10 2017-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazolo junginio kristalas
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
US8362042B2 (en) 2008-05-14 2013-01-29 Watson Pharma Private Limited Stable R(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same
US9220698B2 (en) 2008-09-09 2015-12-29 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
US20100113527A1 (en) * 2008-09-30 2010-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
US20100093747A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Erica Brook Goodhew Method of inducing negative chemotaxis
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
WO2011004387A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
AU2010325746B2 (en) 2009-12-02 2016-02-25 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
EP2519229A2 (en) 2009-12-29 2012-11-07 Novartis AG New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
UY33173A (hu) * 2010-01-08 2011-07-29 Eurand Inc
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
US20130202688A1 (en) 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
WO2012001705A2 (en) 2010-06-29 2012-01-05 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
EP2647381A4 (en) 2010-12-03 2015-12-23 Takeda Pharmaceutical MELTING TABLET
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US20130273157A1 (en) 2010-12-27 2013-10-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating tablet
US9233103B2 (en) 2011-03-25 2016-01-12 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating heartburn, gastric bleeding or hemorrhage in patients receiving clopidogrel therapy
ES2561098T3 (es) 2011-11-30 2016-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimido recubierto en seco
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
BR112014014558A8 (pt) 2011-12-16 2017-07-04 Atopix Therapeutics Ltd composição farmacêutica, uso de um antagonista de crth2 e de um inibidor de bomba de prótons, e, kit para o tratamento de esofagite eosinofílica
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
CN108057028A (zh) 2013-01-15 2018-05-22 铁木医药有限公司 片剂形式的肠溶包衣的胃内滞留口服剂型及其应用和药物组合物
WO2014189034A1 (ja) 2013-05-21 2014-11-27 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊錠
US9457011B2 (en) 2014-02-25 2016-10-04 Muslim D. Shahid Compositions and methods for the treatment of acid-related gastrointestinal disorders containing a dithiolane compound and a gastric acid secretion inhibitor
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
CN107365300B (zh) * 2017-07-26 2019-08-02 桂林华信制药有限公司 一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法
CN114163419A (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 辰欣药业股份有限公司 一种兰索拉唑的制备方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SU1507211A3 (ru) 1989-09-07
DK356485A (da) 1986-02-17
GR851981B (hu) 1985-12-16
MX9203043A (es) 1992-07-01
US4628098A (en) 1986-12-09
DE19975017I2 (de) 2009-08-06
NL930109I1 (nl) 1993-10-18
JPH0244473B2 (hu) 1990-10-04
NL930109I2 (nl) 1997-02-03
DE19975020I2 (de) 2009-08-06
ZA856117B (en) 1986-04-30
IE851976L (en) 1986-02-16
GEP19960313B (en) 1996-06-24
EP0174726B1 (en) 1989-04-26
UA7140A1 (uk) 1995-06-30
AU4589585A (en) 1986-02-20
NO1995002I1 (no) 1995-03-31
BG60415B2 (bg) 1995-02-28
NO853226L (no) 1986-02-17
CA1255314A (en) 1989-06-06
SG103291G (en) 1993-02-19
ES546152A0 (es) 1986-05-16
DE3569736D1 (en) 1989-06-01
NO163131C (no) 1994-10-24
DK356485D0 (da) 1985-08-06
EP0174726A1 (en) 1986-03-19
DK171340B1 (da) 1996-09-16
AU570130B2 (en) 1988-03-03
PH20946A (en) 1987-06-10
KR920002128B1 (ko) 1992-03-12
KR870002125A (ko) 1987-03-30
HUT39444A (en) 1986-09-29
NO163131B (no) 1990-01-02
HK4792A (en) 1992-01-17
ES8607288A1 (es) 1986-05-16
US4689333A (en) 1987-08-25
IE58363B1 (en) 1993-09-08
JPS6150978A (ja) 1986-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195210B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
US4248880A (en) Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives
US4555518A (en) Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
EP0175464B1 (en) Benzimidazole derivatives and their production
KR930010495B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
SK109993A3 (en) Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof
DK170559B1 (da) 2-(4-(alkoxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl-thio- og -sulfinyl-benzimidazoler, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
US5312824A (en) Certain 2-[(4-difluoromethoxy-2-pyridyl)-methylthio or methylsulfinyl-5-benzimidazoles useful for treating peptic ulcers
KR940007314B1 (ko) 신규 이미다졸 유도체
US4791114A (en) 2-Benzimidazolylalkylthio (or -sulfinyl or -sulfonyl) derivatives, their preparation and their application as medicinal products
JPS6216469A (ja) ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
KR950011420B1 (ko) 히드록시인돌 에스테르의 제조방법
JP3163382B2 (ja) ピリジン誘導体およびその製造法
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
RU2035461C1 (ru) Производные пиридина
JPH0249781A (ja) ピリジニウム誘導体
JPH0430953B2 (hu)
JPH054366B2 (hu)
JPS63225377A (ja) 新規テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン誘導体およびその製造方法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628