KR102539234B1 - 은행잎 추출물을 포함하는 경구용 서방 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 서방성 매트릭스 약물전달시스템(Matrix-type sustained release drug delivery system)을 이용한 은행잎 추출물을 포함하는 경구용 서방 제제를 제공한다. 본 발명의 경구용 서방 제제는 인체 투여시 위장관 내의 이온에 영향을 받지 않고 일정한 방출 속도를 나타내 활성성분의 생체내 흡수 정도를 조절할 수 있으며, 이로 인해 복용 편이성이 증진됨과 동시에 높은 치료효과를 나타낸다.

Description

은행잎 추출물을 포함하는 경구용 서방 제제{SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING GINKGO BILOBA EXTRACTS}

본 발명은 서방성 매트릭스 약물전달시스템(Matrix-type sustained release drug delivery system)을 이용한 은행잎 추출물을 포함하는 경구용 서방 제제에 관한 것으로서, 상기 경구용 서방 제제는 인체 투여시 위장관 내의 이온에 영향을 받지 않고 일정한 방출 속도를 나타내 지속적인 흡수 효과를 나타낸다.

실로스타졸은 퀴놀리논(quinolinone)계 물질로, 포스포디에스테라제 타입(phosphodiesterase type) Ⅲ를 저해함으로써 혈소판응집을 억제하고 혈관의 이완을 촉진하는 효능이 있다. 실로스타졸은 마우스, 랫트, 토끼, 개 및 사람에서 분리한 혈소판에서 ADP(adenosine diphosphate), 에피네프린(epinephrine) 등에 의해 유도되는 혈소판의 일차응집을 억제하고 혈소판 응집괴를 해리시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 비글견에 경구로 투여한 경우, ADP 및 콜라겐에 의해 유도되는 혈소판의 응집을 억제하며, 만성 동맥폐색증 환자에 경구로 투여하고 분리한 혈소판에서 ADP, 콜라겐, 아라키돈산(arachidonic acid) 및 에피네프린(epinephrine)으로 유도된 혈소판의 응집을 억제하는 것으로 알려져 있다. 나아가, 실로스타졸은 인체에서 투여 후 신속한 혈소판 응집 억제효과를 나타내며, 반복 투여시에도 상기 응집 억제효과가 유지된다. 더불어, 실로스타졸은 투여 중지 시 억제된 혈소판 응집능이 빠르게 회복되며, 리바운드현상(응집항진)은 나타나지 않는다.

실로스타졸의 작용기전은, 토끼의 혈소판에서 세로토닌 (serotonin)의 방출을 억제하지만 세로토닌 및 아데노신(adenosine)이 혈소판에 들어가는 것에는 영향을 미치지 않으며, 혈소판의 아라키돈산 대사에 영향을 끼치지 않고 TXA2(thromboxane A2)에 의한 혈소판 응집을 억제한다. 이는 혈소판과 혈관평활근의 cAMP-PDE(cyclic AMP phosphodiesterase) 활성을 실로스타졸이 저해한 결과로, 결국 항혈소판 작용과 혈관확장작용을 유발한다. 그러나, 임상 실험에서 실로스타졸 단독으로는 항혈소판 작용이 티클로피딘(ticlopidine)이나 클로피도글렐(clopidogrel)에 비해 상대적으로 약하고, 혈관확장 작용으로 인한 두통 부작용이 심한 것으로 알려져 있어 임상질환에 대한 적용에서 상대적으로 제한이 있다. 또한, 동물실험에서 심순환계에 영향을 주어 정맥주사나 경구 투여에 의해 실험동물의 혈압을 낮추고, 심박수를 증가시키며, 심수축력 및 심장근육의 산소소모량을 증가시킬 뿐만 아니라 호흡수도 증가시키는 등 심장에 부담을 주어 심장 질환의 유발 및 악화의 우려가 있어 이에 대한 개선이 필요한 것으로 알려져 있다.

한편, 은행잎 추출물은 이미 수세기 전부터 중국에서 기관지 천식과 기관지염 치료에 사용되어 왔으며, 독일과 프랑스를 비롯한 서구사회에서도 말초 혈액장애 및 뇌기능 부전증 환자에게 사용되어 좋은 임상 결과를 얻었다.

은행잎 추출물은 퀄서틴 (quercetin), 캠퍼롤 (kaemferol), 이소람네틴 (isorhamnetin)과 같은 플라본 글리코시드를 함유하고, 이로 인해 항산화 작용 및 세포보호 작용이 보고되었다. 또한, 은행잎 추출물은 빌로바라이드 (bilobalide), 징코라이드 (ginkgolide) A, 징코라이드 B, 징코라이드 C, 징코라이드 J와 같은 테르펜락톤 (terpenes, 헤테로사이드)을 함유하며, 이로 인해 PAF (platelet activating factor) 및 ADP에 의한 혈소판응집 억제 작용, 혈관이완 작용 등 심혈관계에 작용을 갖는 것으로 보고되었다. 나아가, 은행잎 추출물은 항허혈 특성을 가지며, 항 스트레스 활성을 유도하는 말단 벤조디아핀 수용체의 길항제로 알려져 있다.

종래 은행잎 추출물을 포함하는 생약추출물 제제가 정제나 캡슐제 형태의 투여용 제제로 개발되었으나, 상기 생약추출물의 일반적 특성인 흡습성이 강하고 좋지 못한 원료의 밀도, 유동성, 부착 응집력 등의 특성으로 인하여 정제 혹은 캡슐제로 제제화하는데 많은 어려움이 있었다. 특히, 높은 흡습성 및 좋지 못한 유동성으로 인해 제조소의 습도 관리가 중요하며, 공정 중 기계 금속 부위와의 마찰에 의해 스티킹(Sticking), 캡핑(Capping) 등의 문제로 인해 공정상의 불편함이 있었다. 또한, 생약 제제의 특성상 제제 중 생약 특유의 냄새가 나는 경우가 많아 복용 환자들에게 많은 불편함을 야기하는 문제가 있었다.

현재 상기 두 가지 물질인 실로스타졸 및 은행잎 추출물을 포함하는 복합제제의 항혈전 용도가 알려져 있으며(국내 등록특허 제 10-0963268 호 및 국내 특허공개 제 2010-0040281 호 참조), 상기 복합제제는 실로스타졸 단독요법으로 효과가 불충분한 경우, 실로스타졸과 은행잎 추출물 제제를 병용 투여하는 대체요법으로 인정되어 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제로 시판되고 있다. 이는 실로스타졸 100 mg 및 은행잎 추출물 80 mg을 함유하는 제제로 1일 2회, 1회 1정을 복용하도록 되어 있다. 일반적으로 환자들의 복약순응도는 복용횟수가 줄어들수록 좋아지는 것으로 보고되고 있으며, 특히, 외출시나 직장에 근무할 때는 점심, 저녁 식후 복용하는 약을 별도로 챙겨야 하는 번거로움이 있었으며, 이로 인하여 자칫 점심, 저녁 식후 복용을 빠뜨리는 경우, 수많은 임상 시험으로 증명된 효능 효과를 나타내기가 어려운 문제가 있었다. 나아가, 반드시 의약품에 의해 치료가 지속적으로 이루어져야 하는 환자가 상술한 바와 같이 식후 복용을 빠뜨리는 경우 심각한 부작용을 초래할 가능성이 매우 크다. 이에 약물의 방출을 조절하여 치료 효과는 동일하게 나타나면서도 약물의 복용횟수는 경감하게 하는 서방성 제제의 필요성이 커지고 있다.

은행잎 추출물은 플라본 글리코시드, 테르펜락톤 등의 다양한 활성물질을 함유하며, 이 활성물질은 화학적으로도 매우 상이하므로 물리화학적 성질이 매우 다양하게 나타난다. 특히, 상술한 바와 같은 활성성분 이외에 은행잎 추출물이 포함하는 다른 성분에 대한 물리화학적 특성에 대해서는 알려지지 않았기 때문에, 일반적인 1개의 화학물질을 함유하는 약을 서방성 제제화하는 것과 비교하여 은행잎 추출물을 포함하는 약의 서방성 제제화는 상당히 어렵다. 구체적으로, 은행잎을 수확하는 장소 및 시기에 따라, 그리고 추출물의 제조 공정에 따라 상기 활성물질의 양이 모두 다르기 때문에, 은행잎 추출물은 일반적인 1개의 화학물질로 이루어진 의약품과 다르게 그 물성 제어가 매우 어렵다. 이러한 은행잎 추출물 자체의 여러 물리화학적 특성으로 인하여, 경구 제형으로 제제화시 관능적 품질 (색상, 냄새, 등) 혹은 이화학적 특성 (함량, 붕해시간, 경도, 방출 프로파일)을 동일하게 제어하는 것이 매우 어렵다.

특히 은행잎 추출물 및 실로스타졸을 포함한 서방성 제제의 경우, 예측하기 어려운 은행잎 추출물의 물리화학적 특성에 의하여 강한 항혈소판 작용을 보이는 실로스타졸의 용출 및 확산에 영향을 주어 부작용이 증가하거나, 약물의 활성이 떨어지는 등 예측 불가한 현상이 발생하게 된다.

따라서 본 발명에서는 실로스타졸과 은행잎 추출물을 함유하는 서방성 제제에 있어서, 은행잎 추출물의 특성을 최대한 마스킹(masking)하여 은행잎 추출물이 실로스타졸의 용출에 영향을 주지 않으며, 특히 이온에 의한 영향이 최소화된 서방 제제를 완성하였다.

국내 등록특허 제 10-0963268 호 국내 공개특허 제 2010-0040281 호

따라서, 본 발명은 실로스타졸과 은행잎 추출물을 함유하는 제제에 있어서, 은행잎 추출물의 특성을 마스킹하여 매트릭스 내에서 약물의 확산 및 용출이 이온의 유무에 영향받지 않고 일정한 패턴을 보이는 제제를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 실로스타졸과 은행잎 추출물을 함유하는 제제에 있어서,

고점도 친수성서방폴리머를 은행잎 추출물 대비 0.4 내지 0.8 중량비의 함량으로 포함하는,

지속방출성 매트릭스시스템을 특징으로 하는 1일 1회 투여용 경구용 서방 제제를 제공한다.

본 발명에 따른 경구용 서방 제제는 다양한 물성을 가진 성분의 조합으로 구성된 제제의 특성을 친수성서방폴리머와의 적절한 혼합 비율로 마스킹(masking)하여 체액 내에서 이온에 대한 영향을 받지 않고 견고한 매트릭스를 유지하여 활성성분을 지속적으로 일정한 용출하는 효과가 있다. 이를 통하여 기대할 수 있는 지속적인 약리 활성을 통하여, 1일 2회 복용하도록 되어있는 은행잎 추출물과 실로스타졸의 복합 제제를 1일 1회 복용이 가능하도록 하여 환자의 복용 순응도를 향상시킬 수 있다.

도 1은 증류수에서 비교예 1 및 2의 제제의 실로스타졸의 용출 프로파일 그래프이다.
도 2는 pH 1.2에서 2시간 용출 후 pH 6.8로 조절한 용출액에서 비교예 1 및 2의 제제의 실로스타졸의 용출 프로파일 그래프이다.
도 3은 pH 1.2에서 2시간 용출 후 pH 6.8로 조절한 용출액에서 실시예 1, 2 및 비교예 3의 제제의 실로스타졸의 용출 프로파일 그래프이다.

본 발명은 실로스타졸과 은행잎 추출물을 함유하는 제제에 있어서, 고점도 친수성서방폴리머를 은행잎 추출물 대비 0.4 내지 0.8 중량비의 함량으로 포함하는, 지속방출성 매트릭스시스템을 특징으로 하는 1일 1회 투여용 경구용 서방 제제를 제공한다.

상기 경구용 서방 제제는 통상적인 서방성 매트릭스시스템을 변형시킨 침식성 서방 매트릭스시스템으로 6시간 이상 모놀리식(monolithic) 매트릭스시스템을 유지하면서 제제의 외부층이 일정한 속도로 침식되어 나온 약물이 용해되는 방출 시스템을 갖는다. 은행잎 추출물은 pH에 따라 다른 용해도와 용해 속도를 가지는데 이러한 특성이 매트릭스의 견고함에 영향을 주며 이는 곧 복합 성분인 실로스타졸의 용출에도 영향을 준다. 따라서 은행잎 추출물의 이러한 특성을 마스킹 (masking) 할 수 있도록 매트릭스에 포함된 친수성서방폴리머와 은행잎 추출물의 최적의 비율을 설정하였다. 특히, 견고한 매트릭스를 위하여 친수성서방폴리머의 점도에 따라 세분화하여 그 비율을 설정하였다.

상기 고점도 친수성서방폴리머는 위장관액 등의 수성매질과 접촉시에 급속히 팽윤하면서 매트릭스 시스템을 견고하게 지탱하는 구조 지지의 역할을 하여 약물의 초기 급속방출을 제어하는 역할을 수행한다.

상기 고점도 친수성서방폴리머와 은행잎 추출물의 최적의 비율은 친수성서방폴리머를 은행잎 추출물 대비 0.4 내지 0.8 중량비의 함량으로 포함하는 것일 수 있다.

상기 고점도 친수성서방폴리머는 상온(25℃)에서 35,000 센티포이즈(cps) 이상의 점도를 가지는 폴리머를 의미하며, 구체적으로 50,000 내지 200,000 cps의 점도를 가질 수 있다.

상기 고점도 친수성서방폴리머는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리에틸렌옥사이드, 프로필렌글리콜 알지네이트, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 카보머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 트리멜리데이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 말리에이트, 잔탄검, 크산탄검, 호화 전분, 유드라짓, 메타아크릴산코폴리머, 메타크릴산-아크릴산에틸에스테르 공중합체 및 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적으로 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.

상기 은행잎 추출물은 깅코플라본 배당체 및 테르펜락톤을 활성 성분으로 포함한다. 구체적으로, 상기 은행잎 추출물 총 중량을 기준으로 22 내지 27 중량%의 깅코플라본 배당체 및 5.4 내지 12 중량%의 테르펜락톤을 함유할 수 있다. 더 구체적으로, 22 내지 27 중량%의 깅코플라본 배당체 및 5.4 내지 12 중량%의 테르펜락톤을 포함하고, 깅콜릭산이 5 ppm 이하로 함유할 수 있다.

상기 깅코플라본 배당체는 퀄서틴(quercetin) 배당체, 캠퍼롤(kaemferol) 배당체 및 이소람네틴(isorhamnetin) 배당체를 포함할 수 있다. 또한, 테르펜락톤은 빌로바라이드(bilobalide), 징코라이드(ginkgolide) A, 징코라이드 B, 징코라이드 C 및 징코라이드 J를 포함할 수 있다.

상기 은행잎 추출물은 말초동맥순환장애(예를 들어, 간헐성파행증(이따금 절뚝거림))의 치료, 어지러움, 혈관성 및 퇴행성 이명(귀울림), 이명(귀울림), 두통, 기억력 감퇴, 집중력 장애, 우울감, 어지러움 등의 치매성 증상을 수반하는 기질성 뇌기능 장애의 치료에 사용되며, 유효 용량은 1회 40 내지 80 mg으로 1일 2회 내지 3회 복용하도록 권고되고 있다. 본 발명의 경구용 서방 제제는 120 내지 240 mg의 은행잎 추출물을 포함할 수 있다. 이로 인해, 본 발명의 경구용 서방 제제는 1일 1회 복용만으로도 약물의 유효 용량을 충족시킬 수 있다.

상기 은행잎 추출물은 은행나무잎으로부터 추출된 은행잎 추출물이라면 특별히 제한하지 않는다. 예를 들어, 은행나무잎을 물과 저급 알코올 또는 저급 케톤과의 혼합용매로 추출하는 통상적인 용매추출법, 알칼리 수용액으로 추출한 후 저급 알코올과 저급 아세테이트 또는 저급 케톤과의 혼합용매로 추가 추출하는 방법, 또는 초임계 추출방법 등 이미 공지된 방법을 사용하여 추출할 수 있다. 구체적으로, 60 내지 75 중량%의 메탄올 수용액으로 1차 추출, 여과 및 감압농축한 후 수포화 부틸알콜로 2차 추출, 분리, 세척 및 감압농축하고, 이후 핵산을 사용하여 감압추출 공정을 통해 제조될 수 있다.

상기 은행잎 추출물은 깅코플라본 배당체, 테르펜락톤과 같은 여러 종류의 활성물질뿐만 아니라 수종의 화학적으로 상이한 물질을 포함하는 혼합물로 이루어진 제제이다. 특히 상기 은행잎은 수확하는 장소 및 시기에 따라, 그리고 추출물을 제조하는 공정에 따라 함유하는 활성 물질이 상이하며, 이로 인해 구성물질의 구성비가 달라질 수 있다. 하지만, 의약품 제제 개발 시 상술한 바와 같은 활성 물질들의 함량에 의하여 제조 공정, 관능적 품질 및 용출 거동과 같은 이화학적인 특성이 큰 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 특히, 서방성 매트릭스 제제의 경우, 어떤 부형제(diluents)를 사용하느냐에 따라서 매트릭스의 견고함 및 침식, 확산에 따른 용출 거동이 상당히 달라질 수 있다. 따라서 예기치 못한 은행잎 추출물의 구성성분의 물성의 변화에 따른 용출, 흡수 및 약리 활성의 영향을 최소화하고자, 본 발명의 제제는 은행잎 추출물을 함유하는 제제에 용해보조제를 더 포함할 수 있다. 일정량의 용해보조제를 첨가함으로써 은행잎 추출물 구성성분의 미묘한 물성 변화를 마스킹(masking)하여 견고하며 일정한 친수성 매트릭스를 유지할 수 있게 되어 배치간의 차이를 보이지 않고 항상 일정한 용출 프로파일을 기대할 수 있다. 상기 용해보조제는 은행잎 추출물 총 중량에 대하여 3 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 용해보조제는 은행잎 추출물 총 중량에 대하여 5 내지 15 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.

상기 용해보조제는 약학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면 활성제일 수 있다. 구체적으로, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester), 소르비탄 지방산 에스테르(sorbitan fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(polyoxyethylene fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer), 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응생성물(reactant of natural or hydrogenated vegetable oil and ethylene glycol), 디옥틸술포숙신산 나트륨(dioctylsulfosuccinic acid sodium salt), 라우릴 황산 나트륨(lauryl sulfonic acid sodium salt; SLS), 인지질, 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르(propylene glycol mono- or di-fatty acid ester), 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물, 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드(mono-, di- 또는 mono/di glyceride), 프로필렌 글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르와 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드의 혼합물 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 더 구체적으로, 상기 용해보조제는 라우릴 황산 나트륨, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응생성물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 프로필렌 글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르와 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.

본 발명의 서방 제제는 실로스타졸(cilostazol)을 포함하며, 상기 실로스타졸은 항혈전제로 널리 사용되고 있는 약물이다. 구체적으로, 상기 경구용 서방 제제는 약 200 ㎎의 실로스타졸을 포함할 수 있다.

본 발명의 서방 제제는 실로스타졸과 은행잎 추출물을 포함함으로써, 혈소판응집 억제 효능의 상승을 통하여 항혈전 효능이 강화되고, 실로스타졸에 의해 발생하는 두통 및 심순환계의 부작용이 은행잎 추출물과의 배합에 의해 획기적으로 줄어든 효과가 있다. 이는 은행잎 추출물의 혈관긴장성 유지 및 항산화 작용을 통한 실로스타졸 부작용 감소 기전으로 설명할 수 있다.

본 발명의 경구용 서방 제제는 정제, 과립제 또는 경질 캡슐제 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 서방 제제는 정제 형태일 수 있으며, 더 구체적으로, 타정시 생약제제가 갖는 불쾌한 냄새를 차단하기 위해서 냄새차단 폴리머로 필름된 필름코팅 정제 형태일 수 있다.

본 발명의 경구용 서방 제제는 약제학 분야에서 제형의 제조시 통상적으로 사용되는 임의의 성분들인 부형제, 붕해제, 당류, 활택제, 항산화제, 결합제, 유동화제, 방부제, 방향제, 감미료, 색소, pH 조절제 또는 점도 조절제 등을 더 포함할 수 있다.

상기 부형제는 예를 들어, 미세결정 셀룰로스, 인산일수소칼슘, 유당, 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린 무기염(예: 염화나트륨), 분말화 당 및 분말화 셀룰로스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

상기 붕해제는 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈, 소디움 스타치 글리콜레이트 (sodium starch glycolate), 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스(low substituted hydroxypropyl cellulose) 및 칼슘 카르복시 메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

상기 당류는 예를 들어, 백당, 맥아이온 엿, 정백당, 젤라틴, 설탕 및 물엿으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

상기 활택제는 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 탈크 및 콜로이드성 실리콘디옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

상기 결합제는 예를 들어, 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 젤라틴, 아라비안 고무, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 폴리에틸렌글리콜 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

상기 유동화제는 예를 들어, 경질무수규산, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 함수이산화규소(hydrated silicon dioxide), 탈크, 칼슘 실리케이트, 규산알루민산 마그네슘 및 메타규산알루민산 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 경구용 서방 제제는 약효에 악영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 약제학적으로 통상 사용되는 물질, 예를 들면 은행잎 추출물의 용해도 및 위장관내 흡수를 증가시키고 경구 투여시에 물과 함께 분산 및 유화됨으로써 용출을 증가시키고 생체 이용율 향상에 널리 활용될 수 있는 지방산 또는 지방산 알코올과 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 경구용 서방 제제는 37.0 ± 0.5 ℃에서, 용해 시험 장치 II(75 rpm, Paddle)에서 용출액 조건(900 ㎖의 정제수와 750 ㎖의 pH 1.2의 용액[0.5 중량%의 라우릴 황산 나트륨 함유]에서 2시간 용출 후, pH 6.8의 1,000 ㎖ 용액[0.5 중량%의 라우릴 황산 나트륨 함유]에서 용출 실시)에서 측정된 용해율 프로파일이 2시간에 25 % 미만, 구체적으로 23 % 미만일 수 있다.

본 발명의 경구용 서방 제제의 제조방법은 하기와 같은 단계가 포함될 수 있다:

(1) 은행잎 추출물과 경질무수규산 등의 유동화제를 혼합하고, 용해보조제를 더 첨가하여 혼합하는 단계;

(2) 단계 (1)에서 제조된 혼합물에 고점도 친수성서방폴리머를 혼합하는 단계로서, 부형제 및 붕해제를 첨가하는 단계;

(3) 단계 (2)에서 제조된 혼합물에 활택제를 혼합하여 타정하는 단계;

(4) 코팅제를 적당량 취하여 물에 분산하여 코팅액을 제조하는 단계; 및

(5) 단계 (3)에서 제조된 나정을 단계 (4)에서 제조된 코팅액으로 코팅하여 필름코팅 정제를 제조하는 단계.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

실시예 1 및 2. 경구용 서방 제제의 제조

하기 표 1에 기재된 조성표에 따라 실로스타졸과 은행잎추출물을 함유하는 매트릭스 형태의 서방 제제를 제조하였다.

구체적으로, 실로스타졸, 미결정 셀룰로스(PH101) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물에 결합액으로 포비돈을 에탄올에 녹인 용액을 투입하고 건조 후 정립하여 과립을 제조하였다. 상기 과립에 은행잎 추출물, 미결정 셀룰로스 (Vivapur12), 히드록시프로필셀룰로스 및 경질무수규산을 혼합하고 추가로 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 혼합한 혼합물을 타정하여 서방 제제를 제조하였다.

분류	성분	실시예 1		실시예 2
		함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)
약리학적 유효성분	실로스타졸	200	35.7	200	35.7
약리학적 유효성분	은행잎 추출물	160	28.6	160	28.6
고점도 친수성서방폴리머	히드록시프로필메틸셀룰로스 (100,000 cps)	80	14.3	120	21.4
부형제	미결정 셀룰로스 (PH101)	58	10.4	18	3.2
결합제	포비돈	12	2.1	12	2.1
부형제	미결정 셀룰로스(Vivapur12)	20	3.6	20	3.6
결합제	히드록시프로필셀룰로스 (EF)	20	3.6	20	3.6
유동화제	경질무수규산	4	0.7	4	0.7
활택제	스테아르산 마그네슘	6	1.1	6	1.1
정제 총 중량		560	100	560	100
은행잎 추출물 : 고점도 친수성서방폴리머의 중량비		1 : 0.5		1 : 0.75

비교예 1 및 2. 매트릭스 형태의 경구용 서방 제제의 제조

하기 표 2에 기재된 조성표의 성분을 함유한 서방성 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다.

구체적으로, 실로스타졸, 미결정 셀룰로스(PH101) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물에 결합액으로 포비돈을 물에 녹인 용액을 투입하고 건조 및 정립하여 과립을 제조하였다. 상기 과립에 은행잎 추출물, 미결정 셀룰로스 (Vivapur12), 히드록시프로필셀룰로스 및 경질무수규산을 첨가하고 혼합하였고 추가로 스테아르산 마그네슘을 혼합한 혼합물을 타정하여 서방 제제를 제조하였다.

분류	성분	비교예 1		비교예 2
		함량 (㎎)	함량비 (%)	함량 (㎎)	함량비 (%)
약리학적 유효성분	실로스타졸	200	52.6	200	37.0
약리학적 유효성분	은행잎 추출물	0	0	160	29.6
고점도 친수성서방폴리머	히드록시프로필메틸셀룰로스 (200,000 cps)	60	15.8	60	11.1
결합제	포비돈	18	4.7	18	3.3
부형제	미결정 셀룰로스 (PH101)	60	15.8	60	11.1
결합제	히드록시프로필셀룰로스 (EF)	10	2.6	10	1.9
부형제	미결정 셀룰로스(Vivapur12)	22	5.8	22	4.1
유동화제	경질무수규산	4	1.1	4	0.7
활택제	스테아르산 마그네슘	6	1.6	6	1.1
정제 총 중량		380	100	540	100
은행잎 추출물 : 고점도 친수성서방폴리머의 중량비		-		1 : 0.375

비교예 3.

하기 표 3에 기재된 조성표에 따라 실로스타졸 및 고점도 친수성서방폴리머를 함유하는 서방성 매트릭스형태의 제제를 제조하였다. 구체적으로, 고점도 친수성서방폴리머의 함량을 변화시킨 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.

분류	성분	비교예 3
		함량 (mg)	함량비 (%)
약리학적 유효성분	실로스타졸	200	35.7
약리학적 유효성분	은행잎 추출물	160	28.6
고점도 친수성서방폴리머	히드록시프로필메틸셀룰로스 (100,000 cps)	60	10.7
부형제	미결정 셀룰로스 (PH101)	78	13.9
결합제	포비돈	12	2.1
부형제	미결정 셀룰로스 (Vivapur12)	20	3.6
결합제	히드록시프로필셀룰로스 (EF)	20	3.6
유동화제	경질무수규산	4	0.7
활택제	스테아르산 마그네슘	6	1.1
정제 총 중량		560	100
은행잎 추출물 : 고점도 친수성서방폴리머의 중량비		1 : 0.375

시험예 1. 은행잎 추출물 포함 여부에 따른 매트릭스형 서방 제제의 영향 평가

대한약전 제 10개정 용출시험법에 의하여, 상기 비교예 1 및 2의 제제에 대한 용출 시험을 수행하였다.

구체적으로, 용출법은 패들법을 사용하고 교반 속도는 75 rpm, 용출온도는 37 ± 0.5 ℃에서 수행하였다. 용출액은 각각 900 ㎖의 정제수, 및 750 ㎖의 pH 1.2 용액에서 2시간 용출 후 1,000 ㎖의 pH 6.8 용액(이하, 'pH 조절액'으로 기재)에서 용출 시험을 진행하였다. 모든 용출액은 실로스타졸의 부족한 용해도로 때문에 싱크 컨디션을 유지하기 위하여, 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 0.5 중량%의 농도로 일정하게 유지하였다. 용출 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 12 시간에 시료 1 ㎖를 취하고 동량의 용출액을 가했다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과한 액을 HPLC를 이용하여 실로스타졸의 농도를 평가하였다. HPLC 분석 조건은 하기와 같이 수행하였으며, 정제수 및 pH 조절액에서의 용출 시험 결과를 하기 표 4, 도 1 및 2에 나타내었다.

< 분석 조건>

- 컬럼: Agilent Eclipse XDB-C18 5 ㎛, 4.6 mm × 150 mm

- 이동상: 물/아세토니트릴 = 45/55 (v/v)

- 주입량: 20 ㎕

- 유속: 1 ㎖/분

- 검출기: UV 254 nm

- 컬럼 온도: 25 ℃

증류수 및 pH 조절액에서 실로스타졸의 용출율 (%)

용출액	pH 조절액		증류수
시간 (h)	비교예 1	비교예 2	비교예 1	비교예 2
0	0.0	0.0	0.0	0.0
0.5	4.1	7.9	3.0	2.2
1	6.1	82.6	6.2	5.7
2	10.3	95.1	14.2	13.0
4	24.7	101.5	29.1	28.0
6	39.8	103.3	44.8	43.0
8	50.4	103.7	58.2	56.3
12	76.9	106.3	80.5	79.0
16	97.4	-	97.2	99.8

표 4에서 보는 바와 같이, 정제수에서 비교예 1 및 2의 제제의 용출 프로파일은 차이를 보이지 않았지만, pH 조절액에서는 각 제제의 용출 프로파일이 달라짐을 확인할 수 있었다. 또한, 비교예 1과 같이 은행잎 추출물을 포함하지 않는 제제는 정제수와 pH 조절액에서 용출 프로파일이 유사하였는데, 은행잎 추출물을 포함하는 제제인 비교예 2는 정제수와 pH 조절액에서 상당히 다른 용출 프로파일을 얻었다. 이는 은행잎 추출물의 다양한 함유 성분들의 각기 다른 용해 특성으로 인한 것으로 보이며, 용액 내에 이온이 있을 경우 빠르게 녹아 고점도 친수성서방폴리머의 매트릭스를 무력화시킨 것으로 판단된다. 따라서 실로스타졸과 은행잎 추출물을 함유하는 제제의 체내 동태를 미루어보기 위하여는 증류수가 아닌 이온이 있는 환경이 적합하다고 판단되며, 특히 은행잎 추출물의 다양한 함유 성분들의 용해 특성이 pH마다 다르기 때문에 체내 환경과 동일하게 초반에는 낮은 pH에서 용출을 진행 후 이어서 높은 pH에서 용출을 진행하는 것이 바람직하다고 판단된다.

시험예 2. 다른 비율의 고점도 친수성서방폴리머를 포함하는 경구용 서방 제제의 용출 평가

실시예 1, 2 및 비교예 3의 제제로 하기와 같은 조건에서 용출시험을 실시하였고, 그 결과를 표 5 및 도 3에 나타내었다.

- 장치: 용해 시험 장치 II (패들법, Paddle method)

- 속도: 75 rpm

- 용출액: pH 1.2의 750 ㎖ 용액에서 2시간 후 pH 6.8로 pH 조절한 1,000㎖ 용액에서 나머지 용출 실시(0.5 중량%의 SLS 포함)

- 온도: 37.0 ± 0.5 ℃

- 시료(mL): 1 ㎖

- 분석조건

컬럼: Agilent Eclipse XDB-C18 5 ㎛, 4.6 mm × 150 mm

이동상: 물/아세토니트릴 = 45/55 (v/v)

주입량: 20 ㎕

유속: 1 ㎖/분

검출기: UV 254 nm

컬럼 온도: 25 ℃

실로스타졸의 용출율 (%)

시간 (h)	비교예 3	실시예 1	실시예 2
0	0.0	0.0	0.0
0.5	50.0	9.2	4.5
1	75.2	14.6	7.4
2	88.7	22.8	12.0
4	100.2	36.7	21.3
6	102.4	50.2	29.2
8	103.0	59.2	36.1
12	102.9	74.0	53.8
16	102.6	85.6	71.2

표 5에서 보는 바와 같이, 고점도 친수성서방폴리머와 은행잎 추출물의 비율에 따른 용해 프로파일을 확인할 수 있다. 은행잎 추출물과 고점도 친수성서방폴리머의 중량비가 1:0.5 내지 1:0.75인 실시예 1 및 2는 실로스타졸이 적절하게 서방 패턴으로 용출되었다. 하지만, 은행잎 추출물과 고점도 친수성서방폴리머의 중량비가 1:0.375인 비교예 3은 폴리머의 매트릭스가 유지되지 못하고 2 시간 내에 85 % 이상 용출되어 빠른 시간 내에 다량의 실로스타졸이 용출되었다.

Claims (6)

1. 실로스타졸과 은행잎 추출물을 함유하는 제제에 있어서,
   고점도 친수성서방폴리머를 은행잎 추출물 대비 0.4 내지 0.8 중량비의 함량으로 포함하는,
   지속방출성 매트릭스시스템을 특징으로 하는 1일 1회 투여용 경구용 서방 제제로서,
   상기 고점도 친수성서방폴리머는 점도가 50,000 내지 200,000 센티포이즈(cps)이고,
   상기 고점도 친수성서방폴리머가 히드록시프로필메틸셀룰로스인, 경구용 서방 제제.
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 제1항에 있어서,
   상기 은행잎 추출물은 은행잎 추출물 총 중량을 기준으로 22 내지 27 중량%의 깅코플라본 배당체 및 5.4 내지 12.0 중량%의 테르펜락톤을 포함하는, 경구용 서방 제제.
   
5. 제1항에 있어서,
   상기 경구용 서방 제제가 120 내지 240 ㎎의 은행잎 추출물 및 200 ㎎의 실로스타졸을 포함하는, 경구용 서방 제제.
   
6. 제1항에 있어서,
   상기 경구용 서방 제제는 75 rpm의 교반 속도 및 37.0 ± 0.5 ℃의 용출온도에서, 패들법을 사용하여, 900 ㎖의 정제수와 0.5 중량%의 라우릴 황산 나트륨을 함유하는 750 ㎖의 pH 1.2의 용액에서 2시간 용출 후, 0.5 중량%의 라우릴 황산 나트륨을 함유하는 pH 6.8의 1,000 ㎖ 용액에서 용출하여 측정된 용해율 프로파일이 2시간에 25 % 미만인, 경구용 서방 제제.

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