CN101002755A - 一种组合脉冲释放制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学药和中药技术领域，涉及一种组合脉冲释放制剂。本发明采用脉冲释放技术制备化学药复方制剂和中药制剂，实现复方中各组分同步缓释，从而实现整体制剂的缓释效果。本发明可应用于制备化学药缓释制剂和中药缓释制剂。本发明具备如下优点：可减少服药次数，提供较平稳的血药浓度，减少副作用，药效持久，能提高临床用药安全性与有效性；复方制剂中的不同理化性质的成分，均能出现缓释的总体效应，而且，其释放具有充分的同步性。

Description

一种组合脉冲释放制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学药复方制剂和中药技术领域，确切地说它是一种采用脉冲释放技术制备化学药复方制剂和中药制剂，实现复方中各组分同步缓释的制剂技术。

背景技术

到目前为止，化学药复方缓释制剂和中药缓释制剂的研究主要包括以下几个方面：(1)采用将复方制剂中已明确药理活性的有效成分提纯，再根据缓释制剂制备方法进行处方筛选。但是采用中医理论中的整体论观点，中药制剂尤其是复方制剂的疗效是各种复杂成分的综合作用，孤立的采用其中一种或几种有效成分进行制剂研究违背中医理论，已有许多文章报道从中药中提纯有效单体后，其临床疗效发生改变或疗效降低。(2)将复方组分和中药浸膏直接用一般缓释技术制成缓释制剂。该思路的缺陷在于无法保证其中的每一个主要有效成分均达到缓释效果。因为中药复方制剂中的有效成分常常为两种以上，各个有效成分的理化性质和吸收特征可能不同。笼统地将含有各种成分的提取物进行缓释制剂的制备，势必不能兼顾各种成分，从而导致各有效成分的缓释效果不同，影响药效的发挥。(3)多层片释药系统和pH依赖型梯度缓释系统：根据复方中药有效成分的溶解度、溶出速度等理化性质差异很大的特点，设计不同释药速度的多层片释药系统或pH依赖型梯度缓释系统，但是多层片释药系统是将复方有效成分区分为难溶和易溶两部分，用不同的缓释辅料分别制备不同释药速度的药物层，从而使复方成分基本达到同步释放的目的。这种办法只是简单地区分有效成分的水溶性，实际情况中难溶成分的溶解性差异依然存在，在实际没有真正意义上做到各成分的同步释放，因此具有很大的局限性。而pH依赖型梯度释药系统是采用pH依赖型包衣材料制备3种不同释药特性的制剂(胃溶型、十二指肠溶型和小肠中下部溶型)，3种pH依赖型梯度缓释制剂按比例混合，服用后可使中药各有效成分在胃肠道不同部位、不同时间按比例同步释放。但是这种设计的最大问题是药物的释放受到制剂体内过程(即胃肠道转运过程)的影响。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种组合脉冲释放制剂及其制备方法。

本发明设计并研究了组合脉冲制剂，每个脉冲制剂呈现的是经过一定“时滞”后的迅速释放，而最终的释放曲线是各个定时释放效应和迅速释放效应的总和。从而实现了化学药复方缓释制剂和中药缓释制剂各组分同步释放的目的。

本发明采用脉冲释放技术制备化学药复方制剂和中药制剂，实现复方中各组分同步缓释的制剂技术。采用脉冲技术实现不同溶解性能药物的同步释放为解决各种复方制剂的同步释放提供实验依据和技术平台，而且，有助于关于药剂学复方控缓释给药系统理论、技术的新的发展。

本发明的目的通过如下方案实现，

本发明根据脉冲释药系统即给药后药物并不迅速释放，而是按预定时间后定时释放药物的给药技术，采用2～5部分脉冲释放制剂，各部分分别以不同组分的包衣材料制备不同定时效果的脉冲释放制剂，将各部分脉冲释放制剂混合，填装胶囊，制得缓释制剂，从而实现整体制剂的缓释效果，并能够使复方中不同溶解性质的成分在释放中实现同步。

本发明的脉冲释放制剂由片芯和外包衣组成，药物在片芯内，外包衣将片芯包裹其中，外包衣由亲水性材料和疏水性材料按一定比例混合组成，也可以由溶蚀性材料组成。脉冲释放制剂进入胃肠道后，并不立即释药，待到胃肠液逐步通过外层控时包衣层进入片芯后，片芯中崩解剂吸水膨胀，产生足够的溶胀压时，外层包衣破裂，此时将迅速释放药物，形成脉冲释药。因亲水性材料接触溶出液后逐渐溶解能使外包衣变得透水，疏水性材料能使外包衣透水速率减慢，因此调节亲水性和疏水性材料的不同配比，来调控外包衣的透水速率。也可以由溶蚀性材料的性质和用量来设计不同的包衣处方。

本发明所述的脉冲制剂备包括微丸、包芯片、渗透泵片等，其中优选包芯片。

所述的包衣材料选自亲水性材料、疏水性材料和/或溶蚀性材料，其中亲水性材料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、聚丙烯酸树脂和/或邻苯二甲酸醋酸纤维素；疏水性材料选自硬脂酸、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、甘油三棕榈酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、氢化花生油、氢化鱼油、氢化棉子油、黄蜡和/或硬蜡；溶蚀性材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代一羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟丙基淀粉、微晶纤维素和/或交联聚乙烯吡咯烷酮。其中优选的的亲水性材料是聚乙二醇，疏水性材料是氢化蓖麻油，溶蚀性材料是羟丙基甲基纤维素。

本发明的脉冲释放制剂的片芯含药物活性成分、崩解剂以及常用的药物添加剂，用作崩解剂的材料选自淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟丙基淀粉、微晶纤维素、泡腾崩解剂，其中优选交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的药物添加剂为赋形剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、药物化合物的溶解助剂等在本领域常用的各种添加剂。由于崩解剂或泡腾剂的作用，一旦溶出液穿透外包衣，片芯就吸水膨胀或泡腾，药物能够短时间脉冲式释放出来。

本发明以化学药复方制剂酚麻美敏片和中药复方丹参片为模型药物，其中酚麻美敏片，商品名泰诺，具有解热镇痛，消除鼻部充血、镇咳和抗过敏作用，其配方为对乙酰氨基酚，盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏，酚麻美敏片配方科学合理，是可以全面缓解各种感冒症状的感冒药。复方丹参片收载于《中国药典》2000版一部，由丹参浸膏、三七、冰片组成，具有活血化淤，理气止痛之功。其组方严谨，疗效确切，不良反应少，是临床治疗冠心病、胸闷、心绞痛的常用中成药。因此，化学药复方制剂酚麻美敏片和中药复方丹参片是研究中药复方缓释制剂的理想模型药物。

以复方丹参脉冲型缓释制剂为例，

速释片芯的制备：将复方丹参原料10mg(丹参酮IIA，0.3％；丹酚酸B，5％)与崩解剂等辅料混合后，用5％的PVP乙醇溶液作粘合剂，制成软材过20目筛制粒，于50℃烘干，过20目筛整粒，加0.3％的硬脂酸镁，混匀，3mm冲模压片得片芯；衣层材料的制备：将氢化蓖麻油-聚乙二醇6000按比例(70∶30)、(50∶50)、(30∶70)熔融混合均匀，放冷，过40目筛整粒，备用；将半量的外层包衣颗粒置5mm冲模中，铺平；置速释片芯于颗粒中央，再将半量外层颗粒加入冲模中，调整压片力，压片。

处方评价：

取三种脉冲制剂各3片，共9片，混合后装入胶囊，按《中国药典》2005版二部附录XC第三法，蒸馏水加至250ml，转速50r/min，水浴温度37±0.5℃，于设定时间取样2ml，同时补加同温等量蒸馏水。经0.45um的微孔滤膜滤过，吸取续滤液20ul，用HPLC法测定含量，根据标准曲线方程计算浓度，以片剂的实际含量为100％，计算累积百分释放量。

以酚麻美敏片为例，

普通缓释制剂的处方如下：

处方：	对乙酰氨基酚	3.25g
				盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚	300mg150mg

马来酸氯苯那敏HPMC K100M乳糖

20mg4g0.28g共制200片

脉冲型缓释制剂的片芯处方如下：

片心处方：	对乙酰氨基酚	3.25g
				盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏微晶纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮乳糖	300mg150mg20mg1g1g2.28g共制200片

脉冲型缓释制剂的片外包衣处方如下

	包衣处方组成	上层	下层
				处方1处方2处方3	HPMC E5HPMC E5HPMC E15	90mg150mg180mg	90ma150mg180mg

处方评价：

取三种脉冲制剂各2片，共6片，混合后装入胶囊，按《中国药典》2005版二部附录XC第一法，蒸馏水加至900ml，转速100r/min，水浴温度37±0.5℃，于设定时间取样2ml，同时补加同温等量蒸馏水。经0.45um的微孔滤膜滤过，吸取续滤液20ul，用HPLC法测定含量，根据标准曲线方程计算浓度，以片剂的实际含量为100％，计算累积百分释放量。

本发明可应用于制备化学药缓释制剂和中药缓释制剂，其中中药缓释制剂包括中药复方、成方或单方。

本发明的优点是：

(1)可以减少服药次数，提供比较平稳的血药浓度的制剂，以达到减少副作用，维持持久药效的目的。以期每日剂量与普通片相当，疗效确切，而血药浓度较平稳，毒副作用减轻。避免传统常规制剂给药频繁所出现的“峰谷”现象，提高了临床用药安全性与有效性。

(2)复方制剂中的任何理化性质不同的成分，均能出现缓释的总体效应，而且，其释放具有充分的同步性，即释放的任何时刻，不同成分的释放比例与普通制剂一致。

(3)对比图2和图3，显示出脉冲型缓释解决复方缓释同步释放的可行性。

附图说明

图1是复方丹参脉冲型缓释制剂的体外释放曲线。

图2是复方酚麻美敏脉冲型缓释制剂的体外释放曲线。

图3是复方酚麻美敏普通缓释制剂的体外释放曲线。

具体实施方式

实施例1：

制备以氢化蓖麻油、聚乙二醇6000为包衣材料的脉冲型缓释制剂：

速释片芯的制备，将复方丹参原料10mg(丹参酮IIA，0.3％；丹酚酸B，5％)与崩解剂等辅料混合后，用5％的PVP乙醇溶液作粘合剂，制成软材过20目筛制粒，于50℃烘干，过20目筛整粒，加0.3％的硬脂酸镁，混匀，3mm冲模压片得片芯；衣层材料的制备：将氢化蓖麻油-聚乙二醇6000按比例(70∶30)、(50∶50)、(30∶70)熔融混合均匀，放冷，过40目筛整粒，备用；将半量的外层包衣颗粒置5mm冲模中，铺平；置速释片芯于颗粒中央，再将半量外层颗粒加入冲模中，调整压片力，压片；取三种脉冲制剂各3片，共9片，混合后装入胶囊，即得。

实施例2：

制备以羟丙基甲基纤维素为包衣材料的脉冲型缓释制剂：以实施例1工艺制备片芯，然后以HPMC E5、E15、E50等低粘度的羟丙基甲基纤维素进行包衣，将E5 90mg、E15 90mg、E15 120mg的包衣组成为三种脉冲释放制剂，以1∶2∶2的剂量混合后填装胶囊。

实施例3：

制备以羟丙基甲基纤维素为包衣材料的脉冲型缓释制剂：

处方：	对乙酰氨基酚	3.25g
				盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏HPMC K100M乳糖	300mg150mg20mg4g0.28g共制200片

	包衣处方组成	上层	下层
				处方1处方2处方3	HPMC E5HPMC E5HPMC E15	90mg150mg180mg	90mg150mg180mg

三种脉冲释放制剂，以1∶1∶1的剂量混合后填装胶囊。

实施例4

制备以羟丙基甲基纤维素为包衣材料的脉冲型缓释制剂：

片心处方：	对乙酰氨基酚	3.25g
				盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏微晶纤维素HPMC K4M乳糖	300mg150mg20mg1g2g1.28g共制200片

	包衣处方组成	上层	下层
				处方1处方2处方3	无HPMC E5HPMC E15	90mg90mg	90mg90mg

片芯和二种脉冲释放制剂，以1∶1∶1的剂量混合后填装胶囊。

Claims (7)

1、一种组合脉冲释放制剂，其特征在于，通过下述方法制备：采用2～5部分脉冲释放制剂，各部分分别以不同组分的包衣材料制备不同定时效果的脉冲释放制剂，将各部分脉冲释放制剂混合，装胶囊，制得各组分同步缓释的制剂，所述的各部分脉冲释放制剂是微丸、包芯片和/或渗透泵片。

2、如权利要求1所述的组合脉冲释放制剂，其特征在于所述的脉冲释放制剂是包芯片。

3、如权利要求1或2所述的组合脉冲释放制剂，其特征在于所述的包芯片脉冲释放制剂的包衣材料是亲水性材料、疏水性材料和/或溶蚀性材料，其中亲水性材料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、聚丙烯酸树脂和/或邻苯二甲酸醋酸纤维素；疏水性材料选自硬脂酸、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、甘油三棕榈酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、氢化花生油、氢化鱼油、氢化棉子油、黄蜡和/或硬蜡；溶蚀性材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代-羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟丙基淀粉、微晶纤维素和/或交联聚乙烯吡咯烷酮。

4、如权利要求3所述的组合脉冲释放制剂，其特征在于所述的亲水性材料是聚乙二醇；所述的疏水性材料是氢化蓖麻油，所述的溶蚀性材料是羟丙基甲基纤维素。

5、权利要求1或2或3组合脉冲释放制剂在制备化学药缓释制剂中的用途。

6、权利要求1或2或3组合脉冲释放制剂在制备中药缓释制剂中的用途。

7、权利要求6的用途，其中所述的中药缓释制剂是中药复方、成方或单方制剂。