KR20150126383A - 위장관 내의 알데하이드에 결합하는 경구 투여용 조성물 - Google Patents

위장관 내의 알데하이드에 결합하는 경구 투여용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150126383A
KR20150126383A KR1020157027063A KR20157027063A KR20150126383A KR 20150126383 A KR20150126383 A KR 20150126383A KR 1020157027063 A KR1020157027063 A KR 1020157027063A KR 20157027063 A KR20157027063 A KR 20157027063A KR 20150126383 A KR20150126383 A KR 20150126383A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
polymer
cysteine
colon
composition according
Prior art date
Application number
KR1020157027063A
Other languages
English (en)
Inventor
오스모 수오바니미
Original Assignee
바이오히트 오와이제이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오히트 오와이제이 filed Critical 바이오히트 오와이제이
Publication of KR20150126383A publication Critical patent/KR20150126383A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 위 내에 존재하는 알데하이드, 및 임의로 또한 개별적으로 소장 또는 결장, 또는 소장 및 결장 둘 모두로 운반된 알데하이드에 국소적으로 결합함으로써 대상체의 위, 소장 및 결장의 암에 걸릴 위험을 감소시키기 위한, L-시스테인 또는 D-시스테인, N-아세틸 시스테인, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 하나 이상의 시스테인 화합물을 함유하는 비독성 조성물에 관한 것이며, 이에 의해 상기 조성물은 2개 이상의 첨가물의 도움으로 양이온성 및 젤-형성 중합체로부터 선택된 적어도 하나의 첨가물을 함유하는 조절-방출 정제로 제형화되고, 상기 정제는 상이한 방출 프로파일을 갖는 2개 이상의 개별적 층으로부터 형성되고, 이에 의해 상기 시스테인 화합물은 내부층(들) 및 이들을 둘러싸고 있는 정제 물질 둘 모두로 첨가된다.

Description

위장관 내의 알데하이드에 결합하는 경구 투여용 조성물{COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION FOR BINDING ALDEHYDES IN THE GASTROINTESTINAL TRACT}
발명의 분야
본 발명은 대상체의 위장관의 위, 또는 위 및 소장 또는 결장 둘 모두(또는 이들 영역 중 2개 초과)의 영역 내의 암의 위험을 감소시키기 위해 대상체의 위, 또는 위 및 소장 또는 결장 둘 모두(또는 이들 영역 중 2개 초과) 내의 알데하이드에 효과적으로 결합하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 알데하이드에 의해 야기되는 위장관 내의 암을 발생 위험을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
관련 분야의 설명
알콜 및 흡연 둘 모두는 상부 소화관 암에 대한 위험 요인이며, 이들의 조합된 이용은 상부 소화관 암이 발생할 위험을 150배 만큼 높이 배가시킨다(Salaspuro, 2003; 및 Francheschi et al. 1990).
에탄올의 첫번째 대사물인 아세트알데하이드는 세포 배양 및 동물 실험에서 제시된 바와 같이 매우 독성이고, 돌연변이 유발성이고, 발암성이다(IARC, 1999). 또한, 역학적, 유전적, 미생물학적 및 생화학적 연구는 아세트알데하이드가 인간의 상부 소화관에서 국소적 및 누적성 발암물질로 작용하는 것을 강하게 암시한다(Salaspuro, 2009; Seitz and Stickel, 2010). 결과로서, 알콜성 음료에 존재하고, 에탄올로부터 내생적으로 형성된 아세트알데하이드는 최근 국제 암 연구 기관(International Agency for Research on Cancer)(IARC)에 의해 인간에 대한 발암물질(그룹 1)로 최근에 분류되었다(Secretan et al. 2009).
알콜은 기관의 액체상에 균일하게 분포된다. 그러므로, 알콜 섭취 후, 기관 내에 알콜이 존재하는 한, 혈액, 타액, 위액 및 장의 내용물 내의 알콜 함량은 동일하다. 상기 경우에서, 소화관 내의 미생물은 알콜을 아세트알데하이드로 산화시킬 수 있다. 예를 들어, 약간의 용량의 에탄올(0.5 g/kg) 후에도, 미생물 기원의 높은 아세트알데하이드 함량(18-143 μM)이 인간 타액에서 발견되었고, 즉, 아세트알데하이드는 미생물 대사의 중간 생성물로서 타액 내에 축적된다(Homann et al, 1997).
아세트알데하이드는 또한 흡연, 및 공기 오염에 대한 노출의 결과로서 형성(특히, 구강, 인두, 및 상기도 내)된다. 만성 흡연이 미생물로부터 기원된 타액의 아세트알데하이드 생성을 유의하게 증가시키는 것으로 증명되었다. 사실, 담배 흡연과 관련된 암 위험은 일반적으로 공지된 폴리사이클릭 방향족 탄화수소(PAH) 뿐만 아니라 알데하이드, 특히 아세트알데하이드 및 포름알데하이드에 의해 유의한 정도(40% 이하)로 야기되는 반면, 아크릴성 알데하이드는 다른 독성 효과의 88.5% 이하를 야기시키는 것으로 나타났다. 따라서, 담배 내에 알데하이드-함량을 낮추는 것이 권장되었다(Haussmann, 2012).
유기체 내의 아세트알데하이드의 형성은 주로 구강, 특히 타액에서 발생한다.
인간에 의해 분비되는 타액의 평균량은 하루에 2.5 리터이다. 타액 내에 함유된 아세트알데하이드의 영향 범위는 구강, 인두, 식도 및 위를 포함한다. 결과로서, 아세트알데하이드의 효과는 전체 상부 소화관 영역에 미칠 수 있다. 다른 한편으로, 발암성 아세트알데하이드가 또한 높은 당 또는 탄수화물 함량을 갖는 다양한 식료품으로부터의 구강 미생물에 의해 특히 무위산성 위에서 내생적으로 생성될 수 있다. 위축위염 및 무위산증이 위암의 널리 공지된 위험 요인이다.
미생물 대사의 결과로서, 상기 경우에 아세트알데하이드가 위 내에 축적되고, 위는 약물에 의해 산이 없거나, 산이 없게 된다. 위액의 경우, 예를 들어, 아세트알데하이드의 우수한 생산자인 것으로 밝혀진 스트렙토코쿠스 비리단스(Streptococcus viridans) 박테리아가 존재한다. 산이 없는 위에서의 다른 효과적인 아세트알데하이드 생산자는 나이세리아(Neisseria), 로티아(Rothia) 및 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius)에 속하는 박테리아인 것으로 밝혀졌다(Vakevainen et al., 2002).
본 발명자의 최근의 연구는 무위산성 위에서 알콜 발효가 구강의 일반적인 균무리를 대표하는 박테리아 또는 식료품에 존재하는 효모, 예를 들어, 일반적인 빵 효모 또는 맥주 효모에 의해 매우 신속히 개시될 수 있음을 제시한다. 이들 미생물은, 예를 들어, 탄수화물 함유 식료품, 예를 들어, 쌀로부터 유의한 양의 아세트알데하이드 및 에탄올을 생성시킬 수 있다. 이는 특히 탄수화물 함유 식료품이 달아진 경우에 발생한다. 예를 들어, 아시아 국가에서, 쌀과 함께 단 소스의 사용은 매우 일반적인 관례이다. 역학 연구에 따르면, 쌀의 섭취는 위에서 암에 대한 높은 위험을 야기시킨다.
산성 위에서, 알콜 발효는 발생하지 않는다. 다른 한편으로, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 감염 및 특정 약제, 예를 들어, 단백질 펌프 억제제(PPI)는 위의 pH를 상승시킴으로써 동일한 문제를 발생시킨다.
위에 대한 한 추가의 위험 요인은 아세트알데하이드를 포함하는 식료품이다. 본 발명자의 최근의 연구는 음료를 포함하는 모든 당(사카로스, 말토스, 락토스) 함유 식료품이 유의한 양의 아세트알데하이드 5 내지 2000 μM 및 에탄올 0.1 내지 0.5 천분율(per mille)을 함유할 수 있거나, 이들이 식료품 내에서 형성되는 것을 밝혀내었다. 일부 산유, 요거트 및 쥬스는 이와 같은 아세트알데하이드 및 에탄올을 함유한다(PCT/FI2006/000104).
일반 균무리를 대표하는 결장의 박테리아가 에탄올을 아세트알데하이드로 전환시킬 수 있음에 따라 아세트알데하이드가 결장 내에 축적되는 것으로 또한 밝혀졌다(Jokelainen et al., 1996). 장에서, 내인성 에탄올, 즉, 미생물 작용하에서 산소 비함유 조건에서 장에서 형성되는 에탄올이 또한 발견될 수 있다. 아세트알데하이드는 이의 에탄올이, 예를 들어, 점막 근처의 산소와 접촉하게 되는 경우에 형성된다.
예를 들어, US 5　202　354호, US 4　496　548호, US 4　528　295호, US 5　922　346호와 같은 종래 기술에는 아세트알데하이드에 결합하는 화합물을 함유하는 약학적 조성물이 개시되어 있으며, 상기 약학적 조성물의 효과는 혈액 및/또는 세포 내의 아세트알데하이드와 유효 물질의 반응을 기초로 한다.
알콜이 섭취되는 경우에 유기체에서 형성되는 아세트알데하이드는 이후에 숙취로 언급되는 생리학적 증상을 야기시킨다. 이전에, 알콜을 섭취하기 전 또는 후에 알콜 섭취와 관련된 경구 섭취되는 정제 형태의 아스코르브산, 티아민, 시스테인 또는 시스테인산, 및 플라보노이드 또는 플라보노이드 복합체를 함유하는 제조물을 섭취함으로써 아세트알데하이드에 의해 야기되는 증상을 감소시키려는 노력이 이루어졌다. 삼켜지는 경우, 유효 물질은 위 및 소장으로 이동하고, 거기서부터 혈액 순환으로 이동한다(US 5,202,354호 및 US 4,496,548호).
담배 제품을 이용하거나 담배 제품에 노출되는 경우에 형성되는 유해한 자유 라디칼 화합물의 효과를 감소시키기 위해 구강에서 흡인되거나 씹는 아미노산, 예를 들어, L-시스테인, 메티오닌, 타우린 또는 아르기닌, 아스코르브산, 비타민 A 및 E를 함유하는 제조물을 사용하려는 제안이 이루어졌다. 흡수된 후, 아미노산은 다양한 조직에 영향을 미치는 것으로 생각된다(US 5,922,346호; WO 99/00106호).
WO 02/36098호는 타액, 위 또는 결장으로부터의 아세트알데하이드의 국소적 및 장기간 결합을 위한 자유 술프히드릴 및/또는 아미노기를 함유하는 화합물의 사용을 제안한다. 상기 화합물은 이들을 구강, 위 또는 결장의 조건에서 적어도 30분 동안 방출되는 것을 가능케 하는 물질과 혼합되었다.
WO 2006/037848호는 흡연 동안 타액의 알데하이드 함량을 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 자유 술프히드릴 및/또는 아미노기를 포함하는 조성물을 제안한다.
본 발명자의 최근의 연구를 기초로 하여, 알데하이드는 위암, 특히 무위산성 위를 갖는 사람에 의한 위암의 발병기전에서 상당 부분 역할을 한다. 따라서, 무해한 방식으로 위 내의 상기 알데하이드에 결합시키기 위한 대안적 방법을 찾는 것이 필요하다. 또한, 위장관의 하나 초과의 영역에서 제형의 내용물을 방출하는 제형이 필요한데, 이는 또한 알데하이드가 구강으로부터 위장관 더 아래로 운반될 것이기 때문이다.
발명의 간단한 설명
위 내, 임의로 위장관의 다른 영역 중 임의의 영역 내의 알데하이드 함량을 감소시키기 위해 이용될 수 있는 새로운 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 또한, 상기 영역에서 알데하이드에 결합시키기 위한 새로운 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
특히, 예를 들어, 활성 화합물(들)의 맛을 가리거나, 활성 화합물(들)의 즉시 방출을 방지하기 위해 활성 화합물(들)을 보호하는 새로운 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
상기 및 다른 목적과 함께 공지된 조성물 및 방법에 비한 이들의 장점은 이후에 기재되거나 청구되는 바와 같은 본 발명에 의해 달성된다.
따라서, 본 발명은 위 내에 존재하는 알데하이드, 및 임의로 또한 개별적으로 소장 또는 결장, 또는 소장 및 결장 둘 모두로 운반된 알데하이드에 국소적으로 결합함으로써 대상체의 위, 소장 및 결장의 암에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 하나 이상의 시스테인 화합물을 함유하는 비독성 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물은 적어도 위 내에 존재하는 알데하이드에 결합할 수 있고, 위로의 상기 활성 화합물(들)의 지속된 방출을 수행하는 적어도 상기 비독성 첨가물에 결합되는 하나 이상의 알데하이드 결합 화합물을 포함한다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 청구항 제 1항의 특색을 이루는 부분에서 언급된 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상당한 장점을 제공한다. 알데하이드 결합 화합물을 포함하는 조성물은 위, 소장 및 결장의 영역에서 암에 대한 증가된 위험을 갖는 사람의 위 뿐만 아니라 소장 및/또는 결장의 암이 발생할 위험을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 위축위염, 무위산성 및 저산 위로 고통받는 특정 사람이 치료될 수 있는데, 이는 이들이 상기 위험에 대해 가장 민감하기 때문이다. 이들 개인에서, 아세트알데하이드는 구강 유래 박테리아가 알콜 또는 당을 아세트알데하이드로 대사시키는 위의 중성 환경에서 생존할 수 있는 구강 유래 박테리아에 의해 국소적으로 생성된다.
또한, 본 발명의 조성물은 특히 이들이 식사와 관련하여 섭취되거나, 이들이 알콜 섭취와 관련하여 섭취되는 경우에 알데하이드에 결합하는데 효과적이다.
흡연 또는 담배를 소비하거나 이용하는 다른 방식에 대해서도 마찬가지이며, 즉, 본 발명의 조성물은 이들이 흡연 또는 담배를 이용하는 다른 방식과 관련하여 섭취되는 경우에 알데하이드에 결합하는데 특히 효과적이고 특히 유용하다.
본 발명에 따른 조성물을 섭취하는 것은 위장관의 요망되는 영역 내의 국소 방출로 인해 주로 국소적으로 알데하이드에 결합하나, 이는 또한 전신 효과를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 아세트알데하이드 수준에 대한 L-시스테인 투여(또는 위약 투여)의 효과를 제시한다.
도 2는 L-시스테인을 함유하는 연구 제형의 투여 후의 지원자의 위액 내의 평균 시스테인 농도를 제시한다.
본 발명의 구체예의 상세한 설명
본 발명은 위 내에 존재하는 알데하이드, 및 임의로 또한 개별적으로 소장 또는 결장, 또는 소장 및 결장 둘 모두로 운반된 알데하이드에 국소적으로 결합함으로써 대상체(특히, 인간 대상체)의 위, 소장 및 결장의 암에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 하나 이상의 알데하이드 결합 화합물, 특히 시스테인 화합물로부터 선택된 하나 이상의 알데하이드 결합 화합물을 함유하는 비독성 조성물에 관한 것이다.
국소 효과를 달성하기 위해, 조성물은 2개 이상의 첨가물의 도움으로 활성 화합물(들)의 조절 방출을 위해 임의로 코팅될 수 있는 정제로 제형화된다. 정제는 상이한 방출 프로파일을 갖는 2개 이상의 개별적 층을 함유하며, 이에 의해 하나 이상의 내부층(또는 내부 구조)은 바람직하게는 과립, 미니 정제, 중간 크기의 코어 정제, 펠렛 또는 가교된 매트릭스 구조의 형태로 존재한다. 각각의 층은 특히 위장관의 요망되는 영역으로의 방출을 유도시키고, 요망되는 방출 속도를 제공하기 위한 적어도 하나의 첨가물을 함유한다. 층 중 적어도 하나는 위 내에서의 상기 층의 내용물의 방출을 제공하기 위해 양이온성 및 젤-형성 중합체로부터 선택된 하나 이상의 첨가물을 함유한다.
하기에서, 완전한 단위는 정제로 언급되는 한편, 내부층은 펠렛 또는 과립으로 언급된다.
정제의 개별적 층(임의의 코팅, 정제 내용물, 및/또는 펠렛 또는 과립의 내용물)에는, 예를 들어, 개별적 층의 용해도를 다양화(내부층(들)에 비해 수용액에서 높은 용해도를 갖는 외부층을 제공하거나, 상이한 pH 범위에서 용해되는 층을 제공함에 의함)시키거나, 개별적 층의 방출 속도를 다양화(예를 들어, 상이한 밀도를 갖는 층을 제공함으로써 본질적으로 신속-방출 외부층 및 지속-방출 내부층(들)을 제공함에 의함)시킴에 의해 상이한 방출 프로파일이 제공되며, 이에 의해 여러 내부층의 경우, 내부층의 방출 프로파일이 또한 상이할 수 있다.
활성 화합물은 알데하이드 결합 화합물(들)에 대해 식품 또는 음료의 섭취 동안 또는 담배 제품의 흡연 동안 대상체의 위장관으로 운반되거나 상기 위장관 내에서 형성되는 알데하이드의 양에 결합하거나 이를 비활성화시킬 수 있는 양을 의미하는 약학적 유효량으로 사용된다.
시스테인 화합물의 적어도 하나는 L-시스테인 또는 D-시스테인, N-아세틸 시스테인, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되며, 정제의 내부 및 외부 층(들) 둘 모두로 첨가된다. 다른 대안적 시스테인 화합물은 다음과 같을 수 있다:
시스틴,
시스테인산,
시스테인 글리신,
트레오 또는 에리트로-β-페닐-DL-시스테인,
β-테트라메틸렌-DL-시스테인,
N-말단을 갖는 D-페니실아민 및 이의 디펩티드,
말단 시스테인을 갖는 펩티드 또는 단백질,
글루타티온,
환원된 글루타티온,
D,L-호모시스테인,
D,L-호모시스테인산,
L-시스테이닐-L-발린,
β-β-테트라메틸렌-DL-시스테인,
시스테이닐-글리신,
트레-(5)-β-페닐-DL-시스테인,
에리트로-β-페닐-DL-시스테인, 및
시스테인 하이드로클로라이드.
통상적으로, 조성물의 단일 단위 또는 제형은 1-500mg, 바람직하게는 10-300mg, 더욱 바람직하게는 50-250mg, 가장 적합하게는 100-200mg의 시스테인 화합물(들)을 포함한다. 그러나, 이들 단위 중 1-2개는 동시에 투여될 수 있다.
시스테인 화합물(들)의 전체 함량은 1 내지 40 w- %, 바람직하게는 5 내지 40, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 w- %이다. 통상적으로, 상기량은 20 내지 25 w-%이다.
본 발명의 조성물은 위에서 알데하이드-결합 화합물(들)의 지속 방출을 야기시키는 적어도 하나의 비독성 첨가물을 포함한다. 여기에서 지속 방출은 위의 조건하에서 적어도 30분 동안 상기 알데하이드-결합 화합물(들)의 방출을 의미한다. 바람직하게는, 화합물(들)은 0.5 내지 8시간, 바람직하게는 2 내지 6시간, 가장 바람직하게는 2 내지 4시간 동안 방출된다. 임의의 정제 코팅 및 가능하게는 정제의 크기는 이미 방출에 있어서 조절된 지연을 야기시킨다. 그러나, 활성 화합물(들)의 방출을 지연시키는 다른 첨가물을 또한 사용하는 것이 바람직하다.
본원의 용어 "첨가물"은 담체, 충전제, 결합제 및 코팅 뿐만 아니라 방향족 작용제, 착색제 및 비-기능성 첨가물을 포함한다. 이들 첨가물은 비독성이고, 바람직하게는 활성 화합물(들)의 방출이 가장 적합하게는 지속된 방식으로 위, 또는 소장 또는 결장에서 특별히 발생하도록 조절함으로써 이들 첨가물의 적어도 일부가 기능한다. 상기 첨가물(들)을 이용하는 또 다른 목적은 특히 이들의 맛을 가리기 위해 활성 화합물(들)을 보호하는 것이다.
바람직하게는, 첨가물은 위의 조건하에서 1시간 동안 40-80mg의 양의 약학적 활성 시스테인 화합물(들)의 방출을 달성하도록 선택된다.
예를 들어, 2개의 L-시스테인 분자는 특히 통상적인 즉시-방출 투여 형태로 단독으로 사용되는 경우 서로 용이하게 반응하여, 위(또는 위장관의 다른 영역)에 존재하는 알데하이드에 효과적으로 결합하고 이를 비활성화시킬 수 없는 시스틴(이합체화에 의함)을 형성한다. 그러나, 본 발명은 장기간 효과를 제공하고, 상기 이합체화를 방지하는 투여 형태(특히, 대상체에 의해 삼켜지는 큰 코팅된 정제)를 제공한다. 또한, 아세트알데하이드는 위 내에 식료품 및/또는 알콜이 존재하는 전체 시간 동안 생성된다. 따라서, 상기 제형은 아세트알데하이드 노출의 예상 시간에 걸친 L-시스테인의 지속된 공급원을 제공한다.
바람직하게는, 사용되는 첨가물은 이들이 30분 초과, 바람직하게는 0.5-8시간, 가장 적합하게는 2-4시간의 시간 동안 위에서 국소적으로 방출되도록 하는, 활성 화합물(들) 및 과립의 방출을 조절할 수 있는 것으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 식사와 관련하여, 즉, 식사 직전, 식사 동안 또는 식사 직후, 또는 알콜 섭취와 관련하여, 즉, 일정 용량의 알콜 섭취 직전, 일정 용량의 알콜 섭취 동안 또는 일정 용량의 알콜 섭취 직후에 투여된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 흡연 또는 담배의 다른 사용과 관련하여, 즉, 흡연(또는 담배의 다른 사용) 직전, 흡연(또는 담배의 다른 사용) 동안 또는 흡연(또는 담배의 다른 사용) 직후에 투여된다.
추가의 유리한 선택은 식사, 음주 또는 흡연 직전에 조성물의 한 용량(예를 들어, 한 단위) 및 식사, 음주 또는 흡연 직후에 또 다른 용량을 투여하는 것이다.
용어 "직전" 및 "직후"는 식사, 알콜 섭취 또는 흡연(또는 담배의 다른 이용) 전 또는 후 5분까지의 기간, 바람직하게는 2분까지의 기간, 더욱 바람직하게는 1분까지의 기간, 가장 적합하게는 식사, 알콜 섭취 또는 흡연 전 또는 후 0.5분까지의 기간을 의미한다.
그러나, 조성물은 또한 연속 방식, 예를 들어, 10분마다 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 투여는 알콜 섭취 또는 흡연이 상기 기간보다 긴 간격 동안 지속되는 경우 5분 내지 15분 간격, 바람직하게는 5분 내지 10분 간격으로 반복된다. 대안적으로, 조성물은 4시간 내지 10시간 간격, 바람직하게는 6시간 내지 8시간 간격으로 투여될 수 있다.
"흡연"은 임의의 담배 제품의 흡연, 코담배, 씹는 담배, 또는 임의의 다른 용도의 담배 제품의 이용을 나타내며, 상기 담배 제품 또는 이의 일부는 구강 또는 구강 근처에 위치된다. 따라서, 담배 제품은 담배, 여송연, 코담배, 씹는 담배 또는 파이프 담배일 수 있다.
"알데하이드의 결합"은 바람직하게는 알데하이드와 시스테인(또는 유사한 화합물)의 자유 술프히드릴 또는 아미노기 또는 자유 술프히드릴 및 아미노기 둘 모두 사이의 화학적 반응을 나타내며, "알데하이드-결합 화합물"과 연결된 알데하이드는 더 큰 분자를 형성한다. 시스테인과의 반응에서, 예를 들어, 아세트알데하이드는 주로 술프히드릴 및 시스테인의 아미노기에 자신이 결합하며, 2-메틸-L-티아졸리딘-4-카르복실산(및 물)을 형성한다.
본 발명에 따르면, 시스테인과의 화학적 결합에 의해 알데하이드로부터 수득된 화합물 또는 이의 유도체 또는 염은 대상체에 안전하다.
그러나, 알데하이드(자유 형태)는 대상체에 안전하지 않다. 예를 들어, 인간 구강에서의 아세트알데하이드의 유해한/발암 함량은 대략 타액 l 당 20 내지 800 μmol이며, 약 20 내지 50μM만큼 적은 함량이 세포 수준에서 발암성 DNA 부가물을 야기시킨다. 일반적으로, 40 내지 100μM 초과의 수준이 돌연변이유발성으로 간주된다. 추가로, 포름알데하이드는 일부 발암 효과의 원인인 한편, 아크롤레인은 다른 독성 효과를 야기시킨다. 위로 운반되는 타액은 또한 위의 알데하이드-함량의 주요 원인이므로, 유사한 값이 또한 본 발명에 대해 유효하다.
본 발명의 조성물을 투여함으로써, 위 내의 알데하이드 함량은 조성물을 사용하지 않은 것보다 본질적으로 낮은 수준으로 감소될 수 있으며, 이는 알데하이드 함량이 본 발명에 따른 조성물을 사용하지 않은 상응하는 상황에서보다 적어도 20% 낮고, 바람직하게는 >40% 낮고, 가장 적합하게는 >60% 낮은 수준으로 유지될 수 있음을 의미한다.
인간 위 뿐만 아니라 위장관의 다른 부분에서의 알데하이드의 상기 유해하거나 발암성인 함량은 알콜성 음료, 특히 강한 알콜성 음료, 또는 알콜을 함유하는 식료품을 섭취하거나, 흡연의 결과로서, 또는 알데하이드를 함유하는 제품(예를 들어, 식료품)을 섭취하는 경우에 야기될 수 있다.
알데하이드는 경구 미생물에 의해 발생된 에탄올로부터 형성될 수 있다. 이들 미생물 및 형성된 알데하이드 둘 모두는 특히 대상체가 삼키는 경우 타액과 함께 위로 항상 운반된다. "경구 미생물"은 구강 내의 경구 박테리아 및 미생물, 예를 들어, 스트렙토코키(streptococci), 락토바실리(lactobacilli), 코리네박테리아(corynebacteria), 경구 스피로케테스(oral spirochetes), 무산소성 코키(naerobic cocci), 및 특히 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 및 다양한 캔디다 종(Candida species), 예를 들어, C. 글라브라타(C. glabrata ), C. 파랍실로시스(C. parapsilosis), C. 트로피칼리스(C. tropicalis), C. 두블리니엔시스(C. dubliniensis), C. 귈리에르몬디이(C. guilliermondii), C. 알비칸스(C. albicans), 및 C. 크루세이(C. krusei)(인두 내)를 포함하는 것으로 의도된다. 그러나, 알데하이드는 또한 제조 과정의 생성물, 즉, 발효 생성물로서 알콜성 음료 또는 식료품에 함유될 수 있거나, 이는 음료 또는 식료품으로 그 자체로 첨가될 수 있다. 또한, 생성된 알데하이드의 일부는 특히 이들이 위에서 결합되거나 비활성화되지 않는 경우 소장, 또는 심지어 결장까지 멀리 추가로 운반된다.
"알콜성 음료"는 에탄올 함유 음료이며, 이들의 에탄올 함량은 0.7 부피% 및 84 부피% 내로 다양하다.
"알콜성 식료품"은 적어도 0.7 중량%의 에탄올을 함유하는 식료품을 나타낸다. 상기 식료품은, 예를 들어, 발효된 쥬스, 요거트, 임의의 절인 식품 또는 다른 종류의 보존 식품, 또는 소량의 알콜과 함께 보존된 식료품, 패스츄리(pastries), 젤리, 및 리큐어 또는 상응하는 알콜 함유 제품으로 조미된 무스일 수 있다.
"알데하이드-함유 식료품"은 섭취 전에도 알데하이드를 함유하는 식료품(상기 식료품 섭취시 대상체의 구강에서 형성되는 알데하이드와 대조됨)을 나타낸다. 특히, 알데하이드는 맥주, 사과즙, 와인, 집에서 만든 맥주, 다른 알콜성 음료 뿐만 아니라 많은 쥬스에서와 같이 발효와 관련하여 생성되는 에탄올로부터 상기 식료품 내에서 형성될 수 있다. 특정 식료품, 예를 들어, 일부 낙농 제품에서, 이러한 아세트알데하이드는 보존 목적을 위하고, 향을 첨가하기 위해 사용되거나, 아세트알데하이드는 미생물 활성의 결과로서 제품에서 형성된다. 예를 들어, 당이 든 쥬스 또는 당-함유 식료품이 일반적으로 아세트알데하이드 생성 미생물에 적합한 기질을 제공한다. 고농도의 아세트알데하이드가 또한 발효된 낙농 제품, 예를 들어, 요거트에서 형성된다. 상기 경우에서, 주로 요거트를 제조하기 위해 사용되는 미생물은 아세트알데하이드를 생성시킨다. 알콜성 음료에 대해서는, 셰리 및 칼바도스가 또한 특히 많은 양의 아세트알데하이드를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물의 사용은 가벼운 알콜성 음료 또는 식료품, 즉, 단지 소량의 알콜(심지어 <0.7%)을 함유하는 알콜성 음료 또는 식료품이 섭취되는 경우에서도 이로울 수 있는데, 이는 상기 함량도 장기간 작용시 발암성이기 때문이다.
조성물 내의 첨가물은 담체, 충전제, 결합제, 코팅, 방향족 작용제, 및 다른 유형의 첨가물로 특별히 작용할 수 있는 물질의 조합물을 포함한다.
본 발명의 대안에 따르면, 조성물은 상기 코팅(예를 들어, 중합체 또는 무기 필름 코팅 또는 당 코팅)을 형성하는 첨가물 중 적어도 하나와 함께 코팅된 정제로 제형화된다. 바람직하게는, 상기 정제는 조성물의 성분(코팅 첨가물을 배제함)으로부터 압착되며, 상기 성분은 상기 기재된 내부층(들)을 포함할 수 있고, 이에 의해 각각의 내부층은 임의로 추가의 중합체 필름으로 덮일 수 있다.
과립의 형태인 내부층(들)의 경우에서, 이들은 요망되는 과립 내용물의 건조 혼합물을 습윤화시키고, 약학 산업에서 널리 공지된 방법 및 장치를 이용하여 이를 과립화시킴으로써 제조될 수 있다. 내부 정제 또는 펠렛은 또한 약학 산업에서 널리 공지된 방법 및 장치를 이용하여 압착시킴으로써 제조될 수 있다.
정제 및 펠렛은 디스크 또는 캡슐로 성형될 수 있거나, 이들은 원형 또는 타원형으로 성형될 수 있다.
조성물이 큰 정제로 제형화되는 경우, 이의 직경이 적어도 7 mm, 바람직하게는 8 내지 15 mm, 더욱 바람직하게는 11 내지 15 mm인 것이 유리하다. 타원형 또는 캡슐 성형된 정제에 대해, 길이는 차례로 20 mm만큼 높을 수 있다. 큰 직경은 정제의 용해를 지연시키고, 위로부터 벗어난다.
그러나, 조성물은 또한 <5mm, 바람직하게는 2 내지 4mm, 가장 적합하게는 2 내지 3mm의 직경을 갖는 작은 정제 또는 로젠지-유사 구조로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 소량의 활성 화합물(들), 예를 들어, <100mg의 시스테인 화합물(들), 바람직하게는 ≤80mg, 가장 적합하게는 ≤50mg와 함께 사용하기에 특히 적합하다. 상기 소량은 적어도 구강 내의 알데하이드를 결합시키기에 충분하며, 이에 의해 적어도 정제의 외부층이 구강에서의 방출을 위해 제형화될 수 있는 반면, 하나 이상의 내부층을 포함하는 내용물이 대상체에 의해 삼켜질 수 있고, 외부층의 용해 후, 위장관의 더 아래에 요망되는 효과를 제공할 수 있다. 그러나, 상기 정제의 작은 크기로 인해, 이들은 용량 당 >1 정제의 양으로 용이하게 투여될 수 있으며, 이에 의해 위장관의 다른 영역에 또한 충분한 양의 활성 화합물(들)이 제공될 수 있다.
상기 작은 정제는 삼키기 용이한 장점을 가지며, 심지어 특히 적합한 투여 시간을 제공하기 위해 식품과 혼합될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 조성물은 활성 화합물(들)의 첫번째 부분의 신속한(가능하게는 심지어 즉시) 방출을 야기시키는 적어도 하나의 첨가물 및 활성 화합물(들)의 두번째 부분의 방출을 지연시키는 적어도 하나의 첨가물을 포함한다. 따라서, 지연(즉, 지속) 방출을 제공하기 위한 적어도 하나의 내부층 및 신속 방출을 제공하기 위한 외부층을 제형화시키는 것이 바람직하다. 신속 방출은, 예를 들어, 임의의 일반적인 수용성 정제 코팅(탄수화물, 무기 염 및 수용성 중합체로 제조된 코팅을 포함함)으로 제공될 수 있다. 이러한 제형은 위에서의 활성 화합물(들)의 방출에 특히 적합하고, 따라서 활성 화합물(들)의 더 긴 작용 기간을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위에서 용해되지 않거나 단지 불량하게 용해되는 적어도 하나의 첨가물을 포함한다. 이를 달성하기 위한 한 선택은 물에서 거의 불용성인 필름층으로 조성물(정제 또는 이의 내부층)을 덮는 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위의 조건에서 젤을 형성하는 것으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가물을 포함하며, 상기 젤은 이후 연장된 시간 동안 위의 내용물 중 제형 부유를 유지시키는 것을 돕는다. 상기 젤-형성 첨가물은 과립화되는 건조 분말 또는 압축되는 혼합물로 첨가될 수 있다.
위에서 용해되지 않는 적합한 첨가물은 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리프로필렌, 카르보폴, 또는 메타크릴레이트 중합체, 예를 들어, 유드라지트(Eudragit) RS 또는 S, 또는 에틸 셀룰로스를 포함한다. 젤을 달성하는데 사용하기 위한 첨가물은 WO 02/36098호에 기재된 바와 같은 다양한 키토산, 알기네이트, 예를 들어, 소듐 알기네이트, 알루미늄 하이드록시드, 소듐 하이드로겐 카르보네이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 및 소듐 하이드로겐 카르보네이트이다.
젤을 형성하는 중합체, 예를 들어, 알긴산을 첨가물로서 이용하고, 위산의 영향하에서 이산화탄소를 방출하고, 차례로 젤 내부에서 기체 기포를 형성하는 소듐 하이드로겐 카르보네이트를 제형에 첨가함으로써 위의 내용물에서 부유하는 제형을 달성하는 것이 특히 바람직하다.
위에서 부유하는 젤은 또한 알데하이드-결합 화합물(들), 또는 이의 형성된 과립이 첨가될 수 있는 소듐 알기네이트, 알루미늄 하이드록시드, 소듐 하이드로겐 카르보네이트, 및 물로부터 제조될 수 있다.
상응하는 제형은 또한 알데하이드-결합 화합물(들), 또는 이의 형성된 과립을 키토산의 수성 분산액에 첨가함으로써 수득된다.
조성물 내의 상기 중합체, 또는 다른 젤-형성 작용제의 함량은 바람직하게는 10 내지 50 w-%, 더욱 바람직하게는 20 내지 40 w-%, 가장 적합하게는 20 내지 30 w-%이다.
두번째 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은, 예를 들어, 위를 통과하여 조성물의 일부(활성 화합물(들)의 일부를 포함함)를 운반하는 임무를 갖는 코팅(바람직하게는, 정제의 내부층 상의 코팅) 형태의 하나 이상의 첨가물을 함유한다. 상기 첨가물은 바람직하게는 장용 물질, 예를 들어, 바람직하게는 메타크릴레이트 유도체, 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트로부터 선택되는 장용 중합체로부터 선택된다. 이들은 위산에 내성이며, 장의 덜 산성인 영역에서 용해된다.
상기 기재된 장용 중합체는 2개의 그룹으로 나누어질 수 있으며, 이에 의한 유드라지트 RL, RS, 및 NE는 조절 방출 또는 지속 방출 제형(또는 선택된 정제 층)에 사용되고, 예를 들어, 이들의 불용성 및 팽창을 기초로 하여 작용하는 반면, 유드라지트 L 및 S는 결장 또는 장 표적화 제형(또는 선택된 정제 층)에 사용되는데, 이는 이들이 pH 의존성이기 때문이다. 소장에서 활성 화합물(들)의 방출을 표적화시키기 위해 유드라지트 L이 특히 적합한 한편, 결장에서 활성 화합물(들)의 방출을 표적화시키기 위해 유드라지트 S가 특히 적합하다. 이들 pH 의존성 첨가물의 작용은 특정 pH 값에서 이온화됨으로써 상기 중합체를 가용성으로 만드는 이들의 이온화가능한 카르복실기를 기초로 한다. 따라서, 유드라지트 L은 5.5 초과의 pH 값에서 용해되는 한편, 유드라지트 S는 7 초과의 pH 값에서 용해된다.
조성물의 첨가물은 또한 바람직하게는 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 미정질 셀룰로스(MCC), 락토스, 또는 수용성이거나 물에서 불용성인 다른 상응하는 장확장성약물로부터 선택되는 하나 이상의 비활성 장확장성약물 또는 충전제를 포함할 수 있다. 특히, 장확장성약물은 팽창하지 않는 작용제로부터 선택된다.
조성물 내의 상기 임의의 장확장성약물의 함량은 바람직하게는 20-70 w-%, 더욱 바람직하게는 40 내지 60 w-%, 가장 적합하게는 약 50 w-%이다.
또한, 조성물의 첨가물은 특히 정제의 가장 바깥쪽 층 상의 코팅으로서 하나 이상의 방향족 작용제, 예를 들어, 방향제를 포함할 수 있다. 상기 방향족 코팅은 구강에서 이들의 내용물의 일부를 방출시키려고 의도된 정제에 대한 사용에 특히 적합하다. 통상적인 방향족 작용제는 탄수화물(또는 당), 예를 들어, 글루코스, 소르비톨, 유칼립톨, 티몰, 수크로스, 소듐 사카린, 메틸 살리실레이트, 멘톨 및 자일리톨을 포함하며, 바람직하게는 글루코스, 소르비톨, 수크로스 및 자일리톨로부터 선택된다.
상기 기재된 구체예 및 층화된 정제 구조를 이용하여, 본 발명의 조성물은 위장관의 2 내지 4개의 개별적 영역에서 활성 화합물(들)의 부분을 방출하는 정제를 제공하도록 제형화될 수 있다. 임의의 조합이 제공될 수 있으나, 바람직한 조합은 하기에서의 효과를 포함한다:
- 구강 및 위,
- 위 및 소장,
- 위 및 결장,
- 위 뿐만 아니라 소장 및 결장, 및
- 구강, 위, 및 소장 및 결장.
상기 조합 모두는 바람직하게는 위장관의 상기 영역에서의 지속된 방출을 제공하는 첨가물을 이용하여 달성된다.
상기 언급된 바와 같이, 조성물의 성분의 일부를 과립화시키고, 이들을(가능하게는 성분의 추가 부분과 함께) 바람직하게는 이후에 코팅되는 정제로 압착시킴으로써 조성물을 제형화시키는 것이 한 선택이다. 과립화는 결합제로서 장용 중합체를 이용함으로써 수행될 수 있다. 이들은 바람직하게는 6-7의 용액 pH를 갖는 중합체, 가장 바람직하게는 상표명 유드라지트 L, 유드라지트 S, 및 유드라지트 RS로 공지된 메타크릴레이트 유도체로부터 선택된다. 제조물 내의 장용 중합체의 양은 바람직하게는 2-5%, 가장 바람직하게는 3-4%이다.
그러나, 또 다른 선택에 따르면, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 개별적인 작은 코어 정제 또는 펠렛을 함유하는 정제로 제형화된다.
임의의 상기 정제는 바람직하게는 중합체 필름으로 코팅된다. 유사하게, 과립은 임의로 추가 중합체 필름으로 코팅될 수 있다. 상기 중합체 필름은 다공성 필름 형성 작용제, 예를 들어, 에틸 셀룰로스(EC) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 이용하여 형성될 수 있다. 바람직하게는, 이들의 혼합물, 더욱 바람직하게는 EC 대 HPMC의 상대량이 1/1 내지 5/1, 바람직하게는 2/1 내지 5/1, 가장 적합하게는 3/2 내지 7/3인 혼합물이 사용된다. 상기 혼합물은 HPMC가 수용성 중합체이고, EC가 수-불용성 중합체임에 따라 성분의 다양한 특성으로 인해 이로운 용해 특성을 갖는다. 위의 조건에서, 수용성 중합체가 용해되고, 수 불용성 중합체에 대해 다공이 형성된다. 상기 경우에서, 고도의 수용성 시스테인 화합물(들)의 방출은 형성된 다공으로부터 필름으로의 이의 확산을 기초로 한다. 필름-형성 물질은 또한 시스테인 화합물(들)의 맛을 효과적으로 가린다.
통상적인 조성물은, 예를 들어, 하기를 포함할 수 있다:
알데하이드 결합 화합물(들) 5 내지 40 w-% (바람직하게는, 25 w-%)
위에서 용해되지 않는 중합체 10 내지 50 w-% (바람직하게는, 20 내지 30 w-%)
비활성 장확장성약물 20 내지 70 w-% (바람직하게는, 40 내지 60 w-%)
에탄올 q.s.
상기 제형에서, 활성 화합물(들)의 방출은 형성된 다공으로부터 정제 매트릭스로의 수용성 활성 화합물(들)의 확산을 주로 기초로 한다. 정제가 코팅되는 경우, 이는 바람직하게는 수용성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 및 수-불용성 중합체, 예를 들어, 에틸 셀룰로스(EC)를 이용하여 개별적으로 수행될 수 있다. 위의 조건에서, 수용성 중합체는 용해되며, 수 불용성 중합체에 대해 다공이 형성된다.
특히 바람직한 구체에에 따르면, 조성물은 소장에서 활성 화합물(들)의 일부를 방출하도록 제형화된다. 이는 활성 화합물(들)의 상기 일부가 위에서의 방출로부터 보호되는 것을 필요로 한다.
활성 화합물(들)의 상기 보호는, 예를 들어, 5 초과의 pH를 갖는 환경에서 용해되는 중합체, 예를 들어, 유드라지트 L을 이용하여 적용될 수 있다. 상기 중합체는 바람직하게는 상기 기재된 주요 정제 내부의 내부 구조(예를 들어, 과립, 코어 정제 또는 펠렛) 상에 필름으로 적용되며, 이에 의해 내부 구조 주위의 물질은 주요 정제 상의 내용물 및 코팅의 선택으로 인해 위에서 방출되는 한편, 내부 구조 내부의 물질은 이들의 개별적 필름 코팅의 선택으로 인해 소장에서 방출된다.
상기 조성물은 과립 또는 미리 형성된 코어 정제 또는 펠렛(활성 화합물의 일부를 함유함)과 활성 화합물(들)의 나머지 부분 뿐만 아니라 임의의 첨가물(위에서의 내용물의 방출을 달성하도록 선택됨)을 혼합함으로써 제조되며, 형성된 혼합물은 임의로 코팅되는 주요 정제로 압착된다.
위 및 소장에서의 방출을 위해 의도된 시스테인 화합물(들)의 비는 특히 위장관의 상기 영역의 부피에서의 차이로 인해 바람직하게는 1:1 내지 1:3, 통상적으로 1:2이다.
또 다른 특히 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 결장에서 활성 화합물(들)의 일부를 방출하도록 제형화된다. 이는 활성 화합물(들)의 상기 일부가 위에서의 방출 및 소장에서의 방출 둘 모두로부터 보호되는 것을 필요로 한다.
활성 화합물(들)의 상기 보호는, 예를 들어, 6.5 초과, 바람직하게는 6.5-7.0의 pH를 갖는 환경에서 용해되는 중합체, 예를 들어, 유드라지트 S를 이용하여 적용될 수 있다. 상기 중합체는 바람직하게는 위의 산성 환경에서 용해되지 않지만, 늦어도 7.5의 pH 값에서 용해되고, 바람직하게는 내부 구조(예를 들어, 과립, 코어 정제 또는 펠렛) 상에 적용되는 필름 코팅으로서 적용되고, 이에 의해 내부 구조 주위의 물질은 주요 정제 상의 내용물 및 코팅의 선택으로 인해 위에서 방출되는 한편, 내부 구조 내부의 물질은 이들의 개별적 필름 코팅의 선택으로 인해 결장에서 방출된다.
상기 중합체 필름 코팅을 결장의 미생물의 영향 하에서 분해되는 다당류, 또는 아조 결합에 의해 발생된 중합체로 대체하는 것이 또한 가능하다.
추가의 유용한 장용 중합체는 다양한 등급의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트(HPMC-AS) 등, 예를 들어, 특히 상표명 Aqoat™, Aqoat AS-HF™으로 시판되는 것, 상표명 Aquateric™로 시판되는 셀룰로스 아세테이트프탈레이트(CAP) 등급, 및 메타크릴산 유도체, 메타크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 상기 언급된 바람직한 중합체에 더하여, 이들의 임의의 혼합물이 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 상기 특히 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위를 통과하여 운반되는 장용 중합체를 포함하는 내부 구조를 함유하는 상기 기재된 바와 같은 정제를 포함한다. 장용 내부 구조는, 예를 들어, 하기를 포함할 수 있다:
알데하이드-결합 물질 100 mg
충전제, 예를 들어, 칼슘 하이드로겐 포스페이트 30 - 50 mg
장용 중합체 40 - 60 mg
이들 내부 구조는 활성 화합물(들)의 나머지 부분 및 임의의 첨가물(위에서 내용물의 방출을 달성하도록 선택됨)과 혼합되고, 형성된 혼합물은 임의로 코팅되는 정제로 압착된다.
위 및 결장에서의 방출을 위해 의도된 시스테인 화합물(들)의 비는 특히 위장관의 이들 영역의 부피에서의 차이로 인해 바람직하게는 1:1 내지 1:3, 통상적으로 1:2이다.
추가의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위에서 활성 화합물(들)의 한 부분, 결장에서 한 부분, 및 소장에서 한 부분을 방출하도록 제형화된다. 통상적으로, 상기 제형은 상기 바람직한 구체예에 따라 결장에서의 방출을 위한 한 유형 및 소장에서의 방출을 위한 한 유형의 2개 유형의 내부 구조를 형성시키고, 이들 내부 구조와 활성 화합물(들)의 세번째 부분 및 임의의 첨가물(위에서의 내용물의 방출을 달성하도록 선택됨)을 혼합시킴으로써 제조되며, 상기 혼합된 내용물은 모두 주요 정제(임의로 코팅됨)로 압착된다.
위에서의 방출을 위해 의도된 시스테인 화합물(들) 및 소장에서의 방출을 위해 의도된 시스테인 화합물(들) 및 결장에서의 방출을 위해 의도된 시스테인 화합물(들)의 비는 바람직하게는 2:1:1 내지 1:3:3, 통상적으로 2:1:1, 1:1:1, 1:1:2, 1:1:3, 1:2:2, 1:2:3, 1:1:3 또는 1:3:3, 특히 1:2:2 또는 1:3:3, 가장 적합하게는 1:2:2이다.
상기 활성 화합물 및 첨가물에 더하여, 자일리톨, 술파이트, 크롬, 비타민 B12, A-, D-, E, -C- 비타민, 니아신, 비오틴, 티아민, B2-, B5-, B6-비타민 및 폴산 및 미량 원소, 예를 들어, 크롬, 망간, 셀레늄, 아연 및 철을 포함하는 군으로부터 선택된 물질 중 적어도 하나를 본 발명의 조성물에 첨가하는 것이 유리하다.
또한, 본 발명의 한 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 무위산성 위를 야기시키는 약물, 예를 들어, 양성자 펌프 억제제 투여와 관련하여 무위산성 위를 갖는 사람에게 투여된다. 위액의 한 성분은 위 몸통의 체강벽, 또는 벽세포의 분비 생성물인 염산(HCl)이다. HCl을 분비하는 위의 능력은 벽세포 수와 거의 선형으로 관련되는 것이 공지되어 있다(Yao et al. 2003, Samuelson et al. 2003). 산 분비는 벽세포의 세관막(cannilicular membrane)에 위치된 H+/K+ ATPase 또는 양성자 펌프의 기능에 의존한다.
ATPase에 비-경쟁적으로 결합하고, 이를 비활성화시켜, 산 분비의 강한 억제를 발생시키는 여러 약물이 개발되었다. 이러한 약물은 하기와 같은 양성자 펌프 억제제(PPI)를 포함한다:
● 덱슬란소프라졸(Dexlansoprazol)
● 에소메프라졸(Esomeprazol)
● 란소프라졸(Lansoprazol)
● 오메프라졸(Omeprazol)
● 판토프라졸(Pantoprazol)
● 라베프라졸(Rabeprazol)
● 테나토프라졸(Tenatoprazol)
예를 들어, 오메프라졸(예를 들어, 프릴로섹(Prilosec))은 ATPase 상의 2개의 시스테인에 공유적으로 결합하여 이의 비가역적 비활성화를 발생시키는 산-활성화 프로드러그이다. 란소프라졸(프레바시드(Prevacid)), 에소메프라졸(넥시움(Nexium)), 라베프라졸(아시펙스(Aciphex)) 및 판토프라졸(프로토닉스(Protonix))을 포함하는 다른 양성자 펌프 억제제(PPI)는 유사한 작용 방식을 갖는다(Hellstrom et al. 2004, Sachs et al. 1994, Shamburek et al. 1992, Welag et al. 2003).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 상기 PPI 중 하나 이상을 포함(알데하이드-결합 화합물에 더하여 포함)하며, 이에 의해 과염산 위, H. 파이로리 감염, 위식도 또는 식도 역류 질환 또는 위축위염의 증상을 개선시키기 위해 의도되는 조합 생성물이 수득된다.
하기 비제한적인 예는 본 발명의 바람직한 구체예로 수득되는 장점을 나타낸다.
실시예
실시예 1 - 아세트알데하이드 -결합
대상체로 L-시스테인(전체 200 mg) 또는 위약을 경구 투여한 후에 분석을 수행하였다. 위에서 용해되지 않는 중합체 및 비활성 장확장성약물과 함께 과립 내 시스테인 또는 위약으로, 상기 시스테인 또는 위약을 상기 기재된 바와 같이 필름-코팅되는 정제로 제형화시켰다. 대상체는 200 ml의 물과 함께 상기 정제를 삼켰다. 그 직후, 이들에게는 물에서 15 vol%로 희석된 에탄올(0.3 g/kg 체중)이 제공되었다.
위액 샘플을 수거하고, 이들의 L-시스테인 농도를 HPLC, 및 2개의 병행 샘플을 이용하여 결정하였다.
도 1은 대상체의 위에서의 아세트알데하이드 수준에 대한 L-시스테인 투여(또는 위약 투여)의 효과를 제시한다. 모든 측정에서, 위액의 평균 아세트알데하이드 농도는 시스테인을 이용하는 것보다 위약을 이용하여 2.6배 더 높았다. 시스테인과 위약 처리 사이에 에탄올 농도에서는 유의한 차이가 존재하지 않았다. 위액 내의 평균 에탄올 농도는 첫번째 샘플에서 5.0 vol-%였고, 40분 샘플에서 0.9 vol-%로 감소하였다. 아세트알데하이드 농도와 에탄올 농도 사이에 양성 상관관계가 나타났다.
L-시스테인은 L-시스테인을 함유하는 연구 제형의 투여 후에 모든 대상체의 위액에서 검출되었다. 평균 시스테인 농도는 도 2에 제시된다. 위약 제형의 투여 후, L-시스테인은 검출되지 않았다. 시스테인 농도와 아세트알데하이드 농도 사이에 유의한 상관관계가 발견되지 않았다.
참고문헌
Figure pct00001
Figure pct00002

Claims (22)

  1. 위 내에 존재하는 알데하이드, 및 임의로 또한 개별적으로 소장 또는 결장, 또는 소장 및 결장 둘 모두로 운반된 알데하이드에 국소적으로 결합함으로써 대상체의 위, 소장 및 결장의 암에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 하나 이상의 시스테인 화합물을 함유하는 비독성 조성물로서,
    - 상기 조성물이 2개 이상의 첨가물의 도움으로 양이온성 및 젤-형성 중합체로부터 선택된 적어도 하나의 첨가물을 함유하는 조절-방출 정제로 제형화되고, 상기 정제가 상이한 방출 프로파일을 갖는 2개 이상의 개별적 층으로부터 형성되고,
    - 상기 시스테인 화합물(들)이 L-시스테인 또는 D-시스테인, N-아세틸 시스테인, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되고, 내부 구조(들) 및 이들을 둘러싸고 있는 정제 물질 둘 모두로 첨가됨을 특징으로 하는, 비독성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 1 내지 40 w- %, 바람직하게는 5 내지 40 w-%, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 w- %, 통상적으로 20 내지 25 w-%의 시스테인 화합물(들)의 함량을 갖는 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 단일 용량 당 1-500mg, 바람직하게는 10-300mg, 가장 적합하게는 100-200mg의 시스테인 화합물(들)을 포함하는 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 개별적 층이 과립, 미니 정제, 중간-크기 코어 정제, 펠렛 또는 가교된 매트릭스 구조 형태의 하나 이상의 내부 층 또는 내부 구조를 포함하는 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 층이 특히 위장관의 요망되는 영역으로의 방출을 유도시키고, 요망되는 방출 속도를 제공하기 위한 적어도 하나의 첨가물을 함유하는 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 및 젤-형성 중합체가 매트릭스-형성 중합체, 예를 들어, 메타크릴레이트 중합체, 에틸 셀룰로스, 폴리프로필렌, 카르보폴, 하이드록시-프로필메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 키토산, 및 알기네이트, 바람직하게는 메타크릴레이트 유도체 유드라지트(Eudragit) L, S, RL, RS 또는 NE로부터 선택되는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 알루미늄 하이드록시드 및 소듐 하이드로겐 카르보네이트로부터 선택된 하나 이상의 비-중합체 젤-형성 첨가물을 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 및 젤-형성 중합체(들) 및 임의의 비-중합체 젤-형성 첨가물의 양이 10-50w-%, 바람직하게는 20-40w-%, 가장 적합하게는 20-30w-%인 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, ≥7 mm, 바람직하게는 8 내지 15 mm, 가장 적합하게는 11 내지 15 mm의 직경을 갖는 정제의 형태로 존재하는 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, <5mm, 바람직하게는 2 내지 4mm, 가장 적합하게는 2 내지 3mm의 직경을 갖는 작은 정제 또는 로젠지-유사 구조의 형태로 존재하는 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 첨가물이 적어도 30분, 바람직하게는 0.5 내지 8시간, 가장 적합하게는 2 내지 6시간의 기간 동안 위 내에서 이의 내용물이 방출되도록 선택되는 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 정제로 제형화되고, 적어도 하나의 첨가물이 필름 코팅, 바람직하게는 중합체 또는 무기 필름 코팅 또는 당 코팅, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 젤라틴 또는 이들의 혼합물로 제조된 수용성 필름, 또는 에틸 셀룰로스 또는 유드라지트 RS 또는 이들의 혼합물로 제조된 수-불용성 필름, 또는 상기 둘 모두의 필름의 형태로 존재하는 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 정제의 하나 이상의 내부층 상에 조성물의 일부를 위를 통과하여 소장, 결장, 또는 소장 및 결장 둘 모두로 운반하기 위한 하나 이상의 첨가물을 함유하고, 이들 첨가물이 바람직하게는 장용 물질, 예를 들어, 장용 중합체로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 메타크릴레이트 유도체, 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트로부터 선택되는, 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 장용 중합체가 5-8, 바람직하게는 약 6 또는 약 7의 용액 pH를 갖는 중합체, 가장 적합하게는 유드라지트 L 및 유드라지트 S로부터 선택되는 조성물.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 조성물의 중량으로부터 계산된 장용 중합체(들)의 함량이 2-5%, 바람직하게는 3-4%인 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 내부층이 수용성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 젤라틴, 바람직하게는 필름 코팅 형태의 수용성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 젤라틴을 포함하도록 제형화되는 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 내부층이 6.5 초과의 pH 값을 갖는 환경에서 용해되는 중합체, 바람직하게는 유드라지트 S로부터 선택된 중합체, 또는 상기 메타크릴레이트 유도체와 또 다른 장용 중합체의 조합물, 가장 적합하게는 필름 코팅 형태의 6.5 초과의 pH 값을 갖는 환경에서 용해되는 중합체, 바람직하게는 유드라지트 S로부터 선택된 중합체, 또는 상기 메타크릴레이트 유도체와 또 다른 장용 중합체의 조합물을 포함하도록 제형화되는 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 내부층이 5.5 초과의 pH 값을 갖는 환경에서 용해되는 중합체, 바람직하게는 유드라지트 L로부터 선택된 중합체, 또는 상기 메타크릴레이트 유도체와 또 다른 장용 중합체의 조합물, 가장 적합하게는 필름 코팅 형태의 5.5 초과의 pH 값을 갖는 환경에서 용해되는 중합체, 바람직하게는 유드라지트 L로부터 선택된 중합체, 또는 상기 메타크릴레이트 유도체와 또 다른 장용 중합체의 조합물을 포함하도록 제형화되는 조성물.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 정제에 대한 활성 화합물(들) 및 내부층(들)에 대한 활성 화합물(들)의 상대량이 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:2인 조성물.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 유형의 내부층을 함유하고, 첫번째 유형이 6.5 초과의 pH 값을 갖는 환경에서 용해되는 중합체를 포함하도록 제형화되고, 두번째 유형이 5.5를 초과하는 pH 값을 갖는 환경에서 용해되는 중합체를 포함하도록 제형화되는 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 정제에 대한 활성 화합물(들) 및 첫번째 유형의 내부층에 대한 활성 화합물(들) 및 두번째 유형의 내부층에 대한 활성 화합물(들)의 상대량이 2:1:1, 1:1:1, 1:1:2, 1:2:2, 1:2:3 또는 1:1:3, 바람직하게는 1:1:1 또는 1:2:2, 가장 적합하게는 1:2:2인 조성물.
  22. 위 내에 존재하는 알데하이드, 및 임의로 또한 개별적으로 소장 또는 결장, 또는 소장 및 결장 둘 모두로 운반된 알데하이드에 국소적으로 결합함으로써 대상체의 위, 소장 및 결장의 암에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 방법으로서, 비독성 조성물이 대상체에 투여되고, 상기 조성물이 2개 이상의 첨가물의 도움으로 양이온성 및 젤-형성 중합체로부터 선택된 적어도 하나의 첨가물을 함유하는 조절-방출 정제로 제형화되고, 상기 정제가 상이한 방출 프로파일을 갖는 2개 이상의 개별적 층으로부터 형성되고, 시스테인 화합물이 L-시스테인 또는 D-시스테인, N-아세틸 시스테인, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되고, 내부 구조(들) 및 이들을 둘러싸고 있는 정제 물질 둘 모두로 첨가되는, 방법.
KR1020157027063A 2013-03-12 2013-03-12 위장관 내의 알데하이드에 결합하는 경구 투여용 조성물 KR20150126383A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/FI2013/050274 WO2014140410A1 (en) 2013-03-12 2013-03-12 Composition for oral administration for binding aldehydes in the gastrointestinal tract

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150126383A true KR20150126383A (ko) 2015-11-11

Family

ID=48044818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157027063A KR20150126383A (ko) 2013-03-12 2013-03-12 위장관 내의 알데하이드에 결합하는 경구 투여용 조성물

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20160022621A1 (ko)
JP (1) JP2016514120A (ko)
KR (1) KR20150126383A (ko)
CA (1) CA2905236A1 (ko)
IL (1) IL241450A0 (ko)
MX (1) MX2015012613A (ko)
WO (1) WO2014140410A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113018271B (zh) * 2019-12-25 2022-08-09 四川科瑞德制药股份有限公司 一种坦度螺酮药物组合物及其制备方法和用途
US11231278B1 (en) 2020-10-15 2022-01-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System and method for generating broadband spectrum by phase modulation of multiple wavelengths

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4496548A (en) 1983-02-04 1985-01-29 Moldowan Mervin J Composition and method for reducing hangover
US4528295A (en) 1983-08-15 1985-07-09 Boris Tabakoff Composition and method for reducing blood acetaldehyde levels
US5202354A (en) * 1986-02-18 1993-04-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition and method for reducing acetaldehyde toxicity
US5906811A (en) 1997-06-27 1999-05-25 Thione International, Inc. Intra-oral antioxidant preparations
US5922346A (en) 1997-12-01 1999-07-13 Thione International, Inc. Antioxidant preparation
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
FI121528B (fi) 2000-10-30 2010-12-31 Biohit Oyj Farmaseuttinen koostumus syöpään sairastumisen riskin vähentämiseen paikallisesti sitomalla asetaldehydi syljessä, mahalaukussa tai paksusuolessa
JP5654726B2 (ja) 2004-10-08 2015-01-14 ビオヒット・ユルキネン・オサケユキテュアＢｉｏｈｉｔ Ｏｙｊ 唾液中のアルデヒド類を結合するための方法および製剤
US20090196889A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
FI20060501L (fi) * 2006-05-22 2007-11-23 Biohit Oyj Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa
FI20115377A (fi) * 2011-04-18 2012-10-19 Biohit Oyj Ylempien hengitys- ja ruoansulatuselinten mikrobi-infektioihin liittyvissä tiloissa käytettäväksi tarkoitettuja lääketieteellisiä tuotteita

Also Published As

Publication number Publication date
US20160022621A1 (en) 2016-01-28
IL241450A0 (en) 2015-11-30
WO2014140410A1 (en) 2014-09-18
JP2016514120A (ja) 2016-05-19
CA2905236A1 (en) 2014-09-18
MX2015012613A (es) 2016-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2049097B1 (en) Composition and method for binding acetaldehyde in stomach
KR20120051097A (ko) 위산 분비의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20140154317A1 (en) Pharmaceutical Composition for Treatment of Helicobacter Pylori Associated Diseases
JP2014240435A (ja) 胃酸分泌を阻害するための組成物および方法
US20220362209A1 (en) Methods and compositions for treating chemotherapy-induced diarrhea
KR20150016382A (ko) 두통을 예방하기 위한 조성물
KR20150126382A (ko) 위 내의 알데하이드에 결합하는 캡슐화된 조성물
KR20150126383A (ko) 위장관 내의 알데하이드에 결합하는 경구 투여용 조성물
KR20140121394A (ko) 아캄프로세이트 제제, 그것의 사용 방법, 및 그것을 포함하는 조합
JP4782681B2 (ja) チラコイドエキスを送達するための経口用組成物および経口投与経路
KR20170052688A (ko) 알코올 홍조 및 알코올-유발성 과민 반응의 치료 및 예방을 위한 제제
KR20230027226A (ko) 화학요법-유발 설사를 치료하기 위한 방법 및 조성물
AU2011100052A4 (en) Method and preparartion for binding acetaldehyde in the stomach
MX2013010694A (es) Composicion que comprende diaminooxidasa para la prevencion de los sintomas de la resaca.
KR20170026241A (ko) 경구용 복합제제
WO2015132472A1 (en) Composition for binding aldehydes and free radicals in the gastrointestinal tract

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid