MX2013010694A - Composicion que comprende diaminooxidasa para la prevencion de los sintomas de la resaca. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición que comprende diaminooxidasa (DAO) para usar en la prevención de los síntomas de la resaca producida por el consumo de bebidas alcohólicas.

Description

COMPOSICIÓN QUE COMPRENDE DI AM INOOXI D AS A PARA LA PREVENCIÓN DE LOS SINTOMAS DE LA RESACA Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición que comprende diaminooxidasa (DAO) para el bloqueo de los efectos de liberación de histamina provocada por el consumo de bebidas alcohólicas y así prevenir los síntomas de la resaca.

Antecedentes de la invención Los efectos que tiene el alcohol en el organismo dependen de una serie de factores individuales y del medio ambiente, así como de qué y cuánto se beba. La absorción del alcohol, o etanol, ocurre cuando, al entrar la bebida al organismo por la boca y pasar al esófago, llega al estómago donde es diluido por los jugos gástricos. La velocidad con la que el alcohol pasa del estómago al intestino para mezclarse con el torrente sanguíneo y producir sus efectos, está determinada por: - Tipo de bebida y cantidad de alcohol que ésta contenga (a mayor concentración de alcohol, más rápida su absorción).

- Rapidez con la que se beba (a mayor celeridad con la que se bebe, más rápido sé absorbe).

- Presencia de alimentos en el estómago, especialmente grasas (la presencia de alimento retrasa la absorción del . alcohol).

- Peso corporal y sexo (las mujeres y las personas delgadas absorben el alcohol más rápidamente).* - Estado an ím ico, emocional y de salud general (el cansancio, la depresión y la mala salud potencian la rapidez de la absorción) .

- Experiencia previa de consumo.

El alcohol llega al Sistema Nervioso Central (CNS), incluido el cerebro, a través de la sangre. Los efectos comienzan a manifestarse casi de inmediato, tanto los subjetivos (la forma en que el bebedor siente que cambia su estado de ánimo y su percepción de las cosas), como los objetivos (la cond ucta que exhibe) .

El alcohol , o etanol, es un depresor del CNS , un anestésico, no un estim u lante. En peq ueñas cantidades, las bebidas con alcohol parece que estimulan porque inh iben las funciones cerebrales que se relacionan con el aprend izaje, el juicio y el control . Esa desinhibición inicial y la euforia que puede presentarse con pocas cantidades, han hecho creer equivocadamente que las bebidas alcohólicas son estimulantes.

La resaca es el resultado de la intoxicación del organismo, provocada por la ingesta de una dosis excesiva del alcohol. La resaca es la aparición de una serie de s íntomas al d ía siguiente de haber bebido alcohol excesivamente, y puede empeorar si se fuma excesivamente.

El organismo se protege de la intoxicación y seg rega enzimas que metabolizan y desechan las toxinas. Sin embargo, cuando la ingesta de alcohol es excesiva la capacidad del organismo para metabolizarlo es menor y se presentan los síntomas de la resaca .

Algunos estudios revelan q ue la resaca es debida a los procesos metabólicos del hígado, los efectos diuréticos del alcohol y la disminución del azúcar en sangre.

Cuando el alcohol llega a la sangre (entre 30 y 90 minutos después de ser ingerido) se produce una disminución de los azúcares presentes en la circulación, lo que provoca una sensación de debilidad y agotamiento físico. Lo anterior es debido a que el alcohol acelera la transformación de glicógeno (una sustancia que se encarga de almacenar el azúcar en el hígado) en glucosa y ésta se elimina de forma más rápida.

Otra acción del alcohol, es que inhibe a la vasopresina que es una hormona secretada por la glándula suprarrenal. Esta hormona es la responsable de mantener el balance de los l íquidos en el cuerpo, ordenando al riñon que reabsorba agua de la orina. Si la función de la vasopresina falla, el riñon comienza a eliminar más agua de la que ingiere y provoca que el organismo busque el agua en otros órganos. Esto provoca que las meninges (membranas que cubre el cerebro) pierdan agua y por tanto aparezca el dolor de cabeza.

El dolor de cabeza, común en todas las personas que sufren resaca, resulta de la dilatación de los vasos sanguíneos por el efecto que producen algunas sustancias vasodilatadoras (como la histamina) en el organismo.

La histamina [2-(4-imidazolil)-et¡lamina] es un importante mediador de muchos procesos biológicos incluyendo la inflamación, la secreción de ácido gástrico, la neuromodulación y la regulación de la función inmune. Debido a su potente actividad farmacológica, incluso a concentraciones muy bajas, es necesario regular de forma cuidadosa la síntesis, el transporte, el almacenamiento, la liberación y la degradación de la histamina para evitar reacciones indeseables. Concentraciones altas de histam ina li bre en circulación desencadenan efectos no deseados, como dolores de cabeza , nariz tapada o rinorrea, obstrucciones de las vías respiratorias, taquicardias, dolencias gástricas e intesti nales, hinchazones de párpados , eritemas cutáneos, disminución de la tensión arterial , broncoespasmos, etc.

La histamina es producida por los propios seres humanos y se almacena en forma inactiva en los g ránu los metacromáticos de los mastocitos y leucocitos basófilos, donde está disponible para la liberación i n med i ata . Las mayores con centraciones de h istami na se miden en el pulmón . Después de la liberación, la histamina en un mediador extraordinariamente potente de u na pluralidad de procesos fisiológicos y patofisiológicos, frecuentemente también mediante la interacción con citoquinas.

La histamina también puede entrar en el cuerpo humano desde el exterior, ya que se genera por acción m icrobiológica en el curso del procesado de los alimentos y, por consiguiente, está presente en cantidades sustanciales en muchos alimentos y bebidas -fermentadas, tales como vino, cava y en una gran parte de las bebidas alcohólicas.

Por tanto tras la ingesta de cantidades importantes de bebidas alcohólicas se produce un incremento importante de la histamina en circulación.

La principal vía de inactivación de la histamina ingerida es la desam inación oxidativa del grupo amino primario, catalizada por la diam inooxidasa (DAO) para dar ¡midazolacetaldeh ído.

La función principal de la DAO es la de preven ir que la histamina ingerida por la alimentación llegue a la circulación sangu ínea desde el intestino.

Además de la h istamina, la DAO puede degradar otras aminas biogénicas, como por ejemplo la putrescina , la espermidina y la cadaverina. Tiene u n peso molecular de aproximadamente 1 82 kDa y una proporción de hidratos de carbono del 1 1 % . Pertenece a la clase de las aminooxidasas que contienen cobre y que catalizan la desaminación oxidativa de aminas primarias para dar aldehidos, amon iaco y peróxido de hidrógeno. La DAO utiliza oxígeno molecular para desaminar oxidativamente la histamina a ¡m idazolacetaldehído, amon íaco y peróxido de hidrógeno.

Histamina I midazol acetaldeh ído La DAO se encuentra princi palmente en el intestino delgado, en el hígado, en los ríñones y en los leucocitos de la sangre . Las mujeres embarazadas tienen un nivel de DAO en sangre, de aproximadamente 500 a 1000 veces superior al de las mujeres no embarazadas, ya que en ellas la DAO se forma adicionalmente en la placenta. La histam ina se produce de forma continua en el ser humano y se excreta por vía intestinal, siendo degradada al pasar por la mucosa intestinal por la DAO que allí se encuentra.

La DAO es una enzima sensible que puede ser inhibida por distintas sustancias, como otras aminas biogénicas, por el alcohol y por su producto de degradación acetaldehído, así como por distintos medicamentos.

Así tras el consumo importante de bebidas alcohólicas se produce un doble efecto negativo para el organismo humano. Por una parte el alcohol consumido inhibe la acción de la DAO que debería degradar la histamina y por otra parte, con l a mayoría de l as bebidas alcohól icas se incrementa la histamina en la circulación sangu ínea. Como consecuencia de este doble efecto la histamina no degradada pasa a la circulación sanguínea causando los síntomas de la resaca.

En esta situación, la administración preventiva de cantidades suplementarias de la DAO tiene el efecto de contribuir a la degradación del exceso de histamina derivado del consumo de las bebidas alcohólicas, compensando la inhibición de la DAO provocada por el consumo de alcohol.

En la patente EP 1 32674 se describe un procedimiento para la separación enzimática de aminas libres de comestibles con un alto contenido de las mismas, como chocolate, queso, especialmente el curado, salami, vino y extractos de levaduras, mediante el empleo de enzimas amino oxidasas, en particular la DAO, obtenida de los organismos Aspergillus niger, en presencia de oxígeno molecular. Se atribuye la presencia de estas aminas libres en ciertos alimentos como causante de migrañas.

En la patente US 4725540 se describe u n procedimiento de preparación de la DAO a partir de un microorganismo que la produzca tal como Candida crusei o una bacteria que produzca ácido láctico en un medio nutriente, de modo que la DAO producida sea capaz de degradar la histamina a un pH comprendido entre neutro y aproximadamente 4.

En la solicitud de patente WO 02/43745 de 2001 se describe el uso sistém ico de DAO de origen vegetal para el tratam iento de enfermedades mediadas por la histamina, en particu lar para el tratamiento de a lerg ias en genera l y de reacciones anafi lácticas en particular. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden la DAO como principio activo, así como las correspondientes dosificaciones y protocolos de adm inistración . La DAO utilizada es de origen vegetal. No se hace ninguna mención a la posible utilización de las composiciones de la DAO para la prevención de los síntomas de la resaca .

La solicitud de patente WO 2006003213 de 2005 se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inducidas por la histam ina que comprenden DAO de origen animal, presentándose la composición en una forma de adm inistración por vía oral o peroral, en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico. En particular las composiciones están dirigidas al tratamiento de la urticaria , de la dermatitis atópica y del escombrotoxismo. En esta solicitud de patente se prefiere el uso de DAO de origen no vegetal porque se justifica que ésta tiene la ventaja de que los alérgenos presentes en las plantas no influyen negativamente la administración de la DAO, ya q ue los alérgenos promueven esencialmente la liberación de histam ina endógena . La DAO utilizada se obtiene preferentemente de ríñones de cerdo o por técnicas recombinantes. No se hace ninguna mención a la posible utilización de las com posiciones de la DAO para la prevención de los síntomas de la resaca.

Definiciones La "DAO" es la abreviatura que se utiliza para designar la enzima diam inooxidasa responsable de la catálisis de la desaminación oxidativa del grupo ami no primario de la histamina para dar imidazolacetaldeh ído. Es la responsable de la principal vía de inactivación de la histamina.

La "resaca" es un cuadro de malestar general q ue padece al despertar quien ha bebido alcohol en exceso, en el cual se manifiesta: • Dolor de cabeza, el cual se produce por dilatación de los vasos sangu íneos provocada por la acumulación de histamina • Ojos rojos • Ocasional perdida de memoria • Vómito • Posibles flatulencias • Sed intensa, q ue se orig ina como una respuesta del cuerpo a la deshidratación causada por el alcohol .

• Dolor abdominal y m uscular, lo que se traduce en sensación de debilidad.

• En algunos casos diarrea.

"Origen no vegetal" significa todas aquellas DAO que no se obtienen a partir de plantas, sino a partir de organismos animales u de otros organismos no vegetales. Así, bajo esta definición se encuentran todas las DAO aisladas de seres vivos.

"Origen vegetal" significa todas aquellas DAO que se obtienen a partir de organismos vegetales.

"Origen biotecnológico" significa todas aquellas DAO que se preparan de forma recombinante en cultivos celulares o en organismos no vegetales de cualquier tipo aislando el DNA para la DAO, es decir por procedimientos de biotecnolog ía.

Por "prevención" en el contexto de la presente invención se entiende evita la aparición de uno o más síntomas relacionados con la resaca.

Breve descripción de la invención El problema a solucionar por la presente invención es el prevenir los efectos indeseados de la resaca producidos como consecuencia de la ingesta de bebidas alcohólicas.

El primer aspecto de la presente invención es una composición que comprende DAO para la prevención de la sintomatolog ía asociada con la resaca.

El segundo aspecto de la presente invención es una composición qué comprende DAO asociada con cafeína para la prevención de la sintomatolog ía asociada con la resaca.

El tercer aspecto de la presente invención son las formulaciones orales que comprende DAO, opcionalmente conteniendo cafeína, en forma de comprimidos, cápsulas y sobres.

El cuarto aspecto de la presente invención son las formulaciones orales que comprende DAO preparadas a partir de DAO en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas que contienen la DAO y opcionalmente la cafeína.

El quinto aspecto de la presente invención son las formulaciones orales que comprende DAO preparadas a partir de DAO en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas gastroprotegidas de DAO y opcionalmente también cafeína.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a una composición que comprende diaminooxidasa (DAO) para la administración oral para usar en la prevención de los síntomas de la resaca producida por el consumo de bebidas alcohólicas.

Una modalidad del primer aspecto es una composición que comprende DAO para usar en la prevención de la sintomatolog ía asociada con la resaca.

La DAO utilizada en la presente invención puede ser tanto de origen biotecnológico como de extracción animal o vegetal.

En el caso en que la DAO utilizada sea de origen no vegetal, preferiblemente estará en forma de polvo liofilizado. En el caso en que la DAO utilizada sea de origen vegetal podrá también estar en forma líquida.

Las diferentes composiciones que comprenden DAO, para ser utilizadas para la prevención de la sintomatología asociada con la resaca, son en forma de comprimidos, cápsulas o sobres conteniendo DAO en forma libre, eh polvo, polvo liofilizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas de DAO con protección gástrica.

Las diferentes composiciones que comprenden DAO pueden contener además cafeína para potenciar los efectos de prevención de la sintomatología asociada con la resaca.

La cafeína es un alcaloide del grupo de las xantinas que posee capacidad vasoconstrictora . La h istam i na produce vasod i lataci ón y esa vasodilatación produce dolor. La cafeína contribuye a la vasconstricción y por tanto a paliar el dolor.

El contenido de DAO en las composiciones de la presente invención está comprendido entre 0, 1 y 50 mg por unidad de dosis, preferiblemente entre 2 y 20 mg.

El contenido de cafeína en las composiciones de la presente invención está comprendido entre 1 y 100 mg por unidad de dosis, preferiblemente entre 5 y 50 mg.

Las composiciones que comprenden DAO para la prevención de la sintomatolog ía asociada con la resaca deben ser tomadas entre 1 hora y 15 minutos antes del inicio del consumo de bebidas alcohólicas, preferentemente ½ hora antes del inicio del consumo de bebidas alcohólicas.

Las composiciones que comprenden DAO de la presente invención afectan de manera directa al nivel de histamina en sangre y por tanto los efectos indeseados producidos por la ingesta de bebidas alcohólicas, conocidos como síntomas de la resaca, pero no influye en el nivel de alcohol en sangre.

Las com posiciones de la presente invención se preparan a partir de DAO en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas de DAO que tienen una capa de recubrimiento entérico que protege a la DAO de la acidez gástrica, de modo que estas diferentes formas se pueden envasar directamente en sobres, o introducir dentro de una cápsu la o bien comprim ir para dar lugar a com pri m idos . La ca pa de recubrim iento entérico q ue recubre las diferentes formas se desintegra o disuelve rápidamente en un medio neutro o alcalino.

En el caso de microgránulos, los núcleos pueden ser núcleos inertes de base un azúcar o similar sobre los que se aplica la DAO o bien dichos núcleos pueden ya contener la DAO mezclada con otros excipientes. Dichos excipientes pueden ser aglutinantes, surfactantes, elementos de relleno, desinteg rantes, aditivos alcalinos u otros ? ingredientes farmacéuticamente aceptables solos o en mezcla. Los aglutinantes pueden ser de tipo celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica , polivinilpirrolidona, azúcares, almidones, y otras sustancias farmacéuticamente aceptables por sus propiedades cohesivas. Surfactantes adecuados se encuentran en los g rupos de surfactantes aceptables no iónicos o iónicos tales como por ejemplo el lauri l sulfato sódico.

De forma alternativa, la DAO puede ser mezclada con compuestos alcalinos y adicionalmente ser mezclada con constituyentes adecuados para ser formulado en un material de núcleo. Dichos materiales de núcleos pueden ser producidos por extrusión / esferonización o por compresión utilizando diferentes equipos de proceso.

La DAO también puede ser mezclada con sustancias alcalinas farmacéuticamente aceptables, tales como sales de ácido fosfórico y sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio; ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos orgánicos o inorgánicos adecuadamente débiles; un coprecipitado de hidróxido de alumin io / bicarbonato sódico; sustancias utilizadas normalmente en preparaciones antiácidas tales como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio; óxido de magnesio o sustancias compuestas, tales como AI203.6MgO. C02.12H20, (Mg6Al2(OH)1 6C03.4H20, MgO.AI203.2Si02. nH20 o compuestos similares; sustancias amortiguadoras del pH tales como tri(hidroximetil)aminometano, aminoácidos básicos y sus sales u otras sustancias amortiguadores del pH farmacéuticamente aceptables.

Las capas de recubrimiento entérico pueden contener plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener las deseadas propiedades mecánicas, de flexibilidad y dureza. Dichos plastificantes pueden ser, por ejemplo, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, alcohol cetílico, polietilen glicoles, polisorbatos u otros plastificantes.

La presente invención también se refiere a un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente que presenta síntomas de la resaca producidas por el consumo de bebidas alcohólicas o que presenta el riesgo de padecerlos, de una composición oral que comprende DAO según cualquiera de las modalidades de la presente invención en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Ejemplos Ejemplo 1 Se prepararon comprimidos de DAO a partir de microgránulos conteniendo un 4% de DAO, de acuerdo con la siguiente fórmula: Los microgránulos se recubrieron con hidroxipropil metilcelulosa. Para hacer los comprimidos se comprimieron los -microgránulos de con celulosa microcristalina y estearil fumarato sódico.

Ejemplo 2 Se prepararon comprimidos de DAO a partir de microgránulos conteniendo un 4% de DAO y un 1 0% de cafeína, de acuerdo con la siguiente fórmula: Los microgránulos se recubrieron con un copol ímero de ácido metacrílico.

Para hacer los comprimidos se comprimieron los microgránulos de DAO con celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

Ejemplo 3 Se prepararon sobres de DAO conteniendo 100 o 150 mg de los mricrogránulos de DAO preparados según la primera parte del ejemplo 1 .

Ejemplo 4 Se prepararon sobres de DAO y cafeína conteniendo 100 o 1 50 mg de los microgránulos de DAO preparados según la primera parte del ejemplo 2.

Ejemplo 5 Se prepararon cápsulas de DAO conteniendo 100 o 150 mg de los microgránulos de DAO preparados según la primera parte del ejemplo 1 , llenando cápsulas de gelatina blanda con dichos microgránulos.

Ejemplo 6 Se prepararon cápsulas de DÁO y cafeína, conteniendo 100 o 150 mg de los microgránulos de DAO preparados según la primera parte del ejemplo 2, llenando cápsulas de gelatina blanda con dichos microgránulos.

Ejemplo 7 Las composiciones orales conteniendo DAO, sola o asociada con cafeína, objeto de la presente invención se ensayaron en un total de 52 sujetos, como pacientes ambulatorios (40 hombres y 12 mujeres, de edades comprendidas entre 21 y 65 años).

Para comprobar la relación entre la sintomatología de la resaca y el nivel de histamina en sangre se hicieron análisis de los niveles de histamina antes y después de la toma de las bebidas alcohólicas del ensayo. Se consideraron valores normales de histamina en sangre los comprendidos entre 2 y 20 microgramos de histamina por decilitro de sangre. Se consideraron valores elevados de histamina en sangre los superiores a 20 microgramos de histamina por decilitro de sangre.

Las tablas siguientes muestran los resultados con relación con la ausencia de síntomas propios de la resaca como: mareo, cefalea, malestar general, cansancio, trastornos gastrointestinales, etc. , tras las administraciones preventivas de las composiciones de DAO de la presente invención previas al consumo de bebidas alcohólicas.

El consumo de bebidas alcohólicas que se siguió en el protocolo del presente ensayo consistió en la toma de: 3 copas de vino, un coñac y dos bebidas alcohólicas (whisky, ginebra, vodka, ron, o similares).

El estudio se hizo en dividiendo al grupo de sujetos voluntarios en dos subgrupos de 26 sujetos cada uno. A los sujetos del primer grupo se les administraron las composiciones de DAO ½ hora antes del inicio del consumo de las bebidas alcohólicas. Los sujetos del segundo grupo n o tomaron composiciones de DAO antes del inicio del consumo de bebidas alcohólicas.

Tabla 1 : Resultados comparativos de los síntomas de la resaca entre los sujetos que tomaron comprimidos de DAO, del Ejemplo 1 , y los que no tomaron DAO. sangre microgramos/O, 1 L microgramos/0, 1 L Tabla 2: Resultados comparativos de los síntomas de la resaca entre los sujetos que tomaron comprimidos de DAO y cafeína, del Ejemplo 2, y los que no tomaron los comprimidos de DAO y cafeína.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1 . Composición que comprende diaminooxidasa (DAO) para usar en la prevención de los síntomas de la resaca producida por el consumo de bebidas alcohólicas.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición se administra por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas o sobres.

3. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque la DAO se administra en dosis comprendidas entre 0, 1 y 50 mg.

4. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la composición contiene además cafeína.

5. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la cafeína se administra en dosis comprendidas entre 1 y 1 00 mg .

6. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las formas de dosificación tienen una protección gástrica.

7. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la DAO se utiliza en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas.

8. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la composición se administra entre 1 horas y 15 minutos antes de iniciar el consumo de bebidas alcohólicas. RESUM EN La presente invención se refiere a una composición q ue comprende diaminooxidasa (DAO) para usar en la prevención de los síntomas de la resaca producida por el consumo de bebidas alcohólicas.