ES2618930T3 - Composición que comprende diaminooxidasa para la prevención de los síntomas de la resaca - Google Patents

Composición que comprende diaminooxidasa para la prevención de los síntomas de la resaca Download PDF

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Abstract

Composición que comprende diaminooxidasa (DAO) para utilizar en la prevención de los síntomas de la resaca producida por el consumo de bebidas alcohólicas.

Description

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DESCRIPCION
Composicion que comprende diaminooxidasa para la prevencion de los slntomas de la resaca CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a una composicion que comprende diaminooxidasa (DAO) para el bloqueo de los efectos de liberacion de histamina provocada por el consumo de bebidas alcoholicas y as! prevenir los slntomas de la resaca.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los efectos que tiene el alcohol en el organismo dependen de una serie de factores individuales y del medio ambiente, as! como de que y cuanto se beba. La absorcion del alcohol, o etanol, ocurre cuando, al entrar la bebida al organismo por la boca y pasar al esofago, llega al estomago donde es diluido por los jugos gastricos. La velocidad con la que el alcohol pasa del estomago al intestino para mezclarse con la corriente sangulnea y producir sus efectos, esta determinada por:
- Tipo de bebida y cantidad de alcohol que esta contenga (a mayor concentracion de alcohol, mas rapida su absorcion).
- Rapidez con la que se beba (a mayor celeridad con la que se bebe, mas rapido se absorbe).
- Presencia de alimentos en el estomago, especialmente grasas (la presencia de alimento retrasa la absorcion del alcohol).
- Peso corporal y sexo (las mujeres y las personas delgadas absorben el alcohol mas rapidamente).
- Estado anlmico, emocional y de salud general (el cansancio, la depresion y la mala salud potencian la rapidez de la absorcion).
- Experiencia previa de consumo.
El alcohol llega al Sistema Nervioso Central (SNC), incluido el cerebro, a traves de la sangre. Los efectos comienzan a manifestarse casi de inmediato, tanto los subjetivos (la forma en que el bebedor siente que cambia su estado de animo y su percepcion de las cosas), como los objetivos (la conducta que exhibe).
El alcohol, o etanol, es un depresor del SNC, un anestesico, no un estimulante. En pequenas cantidades, las bebidas con alcohol parece que estimulan porque inhiben las funciones cerebrales que se relacionan con el aprendizaje, el juicio y el control. Esa desinhibicion inicial y la euforia que puede presentarse con pocas cantidades, han hecho creer equivocadamente que las bebidas alcoholicas son estimulantes.
La resaca es el resultado de la intoxicacion del organismo, provocada por la ingesta de una dosis excesiva del alcohol. La resaca es la aparicion de una serie de slntomas al dla siguiente de haber bebido alcohol excesivamente, y puede empeorar si se fuma excesivamente.
El organismo se protege de la intoxicacion y segrega enzimas que metabolizan y desechan las toxinas. Sin embargo, cuando la ingesta de alcohol es excesiva la capacidad del organismo para metabolizarlo es menor y se presentan los slntomas de la resaca.
Algunos estudios revelan que la resaca es debida a los procesos metabolicos del hlgado, los efectos diureticos del alcohol y la disminucion del azucar en sangre.
Cuando el alcohol llega a la sangre (entre 30 y 90 minutos despues de ser ingerido) se produce una disminucion de los azucares presentes en la circulation, lo que provoca una sensation de debilidad y agotamiento flsico. Lo anterior es debido a que el alcohol acelera la transformation de glicogeno (una sustancia que se encarga de almacenar el azucar en el hlgado) en glucosa y esta se elimina de forma mas rapida.
Otra action del alcohol, es que inhibe a la vasopresina que es una hormona secretada por la glandula suprarrenal. Esta hormona es la responsable de mantener el balance de los llquidos en el cuerpo, estimulando al rinon que reabsorba agua de la orina. Si la funcion de la vasopresina falla, el rinon comienza a eliminar mas agua de la que ingiere y provoca que el organismo busque el agua en otros organos. Esto provoca que las meninges (membranas que cubre el cerebro) pierdan agua y por tanto aparezca el dolor de cabeza.
El dolor de cabeza, comun en todas las personas que sufren resaca, resulta de la dilatation de los vasos sangulneos por el efecto que producen algunas sustancias vasodilatadoras (como la histamina) en el organismo.
La histamina [2-(4-imidazolil)-etilamina] es un importante mediador de muchos procesos biologicos incluyendo la inflamacion, la secretion de acido gastrico, la neuromodulacion y la regulation de la funcion inmune. Debido a su potente actividad farmacologica, incluso a concentraciones muy bajas, es necesario regular de forma cuidadosa la
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slntesis, el transporte, el almacenamiento, la liberacion y la degradacion de la histamina para evitar reacciones indeseables. Concentraciones altas de histamina libre en circulacion desencadenan efectos no deseados, como dolores de cabeza, nariz tapada o rinorrea, obstrucciones de las vlas respiratorias, taquicardias, dolencias gastricas e intestinales, hinchazones de parpados, eritemas cutaneos, disminucion de la tension arterial, broncoespasmos, etc.
La histamina es producida por los propios seres humanos y se almacena en forma inactiva en los granulos metacromaticos de los mastocitos y leucocitos basofilos, donde esta disponible para la liberacion inmediata. Las mayores concentraciones de histamina se miden en el pulmon. Despues de la liberacion, la histamina es un mediador extraordinariamente potente de una pluralidad de procesos fisiologicos y patofisiologicos, frecuentemente tambien mediante la interaccion con citoquinas.
La histamina tambien puede entrar en el cuerpo humano desde el exterior, ya que se genera por accion microbiologica en el curso del procesado de los alimentos y, por consiguiente, esta presente en cantidades sustanciales en muchos alimentos y bebidas fermentadas, tales como vino, cava y en una gran parte de las bebidas alcoholicas.
Por tanto tras la ingesta de cantidades importantes de bebidas alcoholicas se produce un incremento importante de la histamina en circulacion.
La principal via de inactivacion de la histamina ingerida es la desaminacion oxidativa del grupo amino primario, catalizada por la diaminooxidasa (DAO) para dar imidazolacetaldehldo.
La funcion principal de la DAO es la de prevenir que la histamina ingerida por la alimentacion llegue a la circulacion sangulnea desde el intestino.
Ademas de la histamina, la DAO puede degradar otras aminas biogenas, como por ejemplo la putrescina, la espermidina y la cadaverina. Tiene un peso molecular de aproximadamente 182 kDa y una proporcion de hidratos de carbono del 11%. Pertenece a la clase de las aminooxidasas que contienen cobre y que catalizan la desaminacion oxidativa de aminas primarias para dar aldehldos, amoniaco y peroxido de hidrogeno. La DAO utiliza oxlgeno molecular para desaminar oxidativamente la histamina a imidazolacetaldehldo, amoniaco y peroxido de hidrogeno.
imagen1
DAO
imagen2
CHO
+ NH3 + H2O2
Histamina Imidazol acetaldehldo
La DAO se encuentra principalmente en el intestino delgado, en el hlgado, en los rinones y en los leucocitos de la sangre. Las mujeres embarazadas tienen un nivel de DAO en sangre de aproximadamente 500 a 1000 veces superior al de las mujeres no embarazadas, ya que en ellas la DAO se forma adicionalmente en la placenta. La histamina se produce de forma continua en el ser humano y se excreta por via intestinal, siendo degradada al pasar por la mucosa intestinal por la DAO que all! se encuentra.
La DAO es una enzima sensible que puede ser inhibida por distintas sustancias, como otras aminas biogenas, por el alcohol y por su producto de degradacion acetaldehldo, asi como por distintos medicamentos.
Asi tras el consumo importante de bebidas alcoholicas se produce un doble efecto negativo para el organismo humano. Por una parte el alcohol consumido inhibe la accion de la DAO que deberia degradar la histamina y por otra parte, con la mayoria de las bebidas alcoholicas se incrementa la histamina en la circulacion sanguinea. Como consecuencia de este doble efecto la histamina no degradada pasa a la circulacion sanguinea causando los sintomas de la resaca.
En esta situacion, la administracion preventiva de cantidades suplementarias de la DAO tiene el efecto de contribuir a la degradacion del exceso de histamina derivado del consumo de las bebidas alcoholicas, compensando la inhibicion de la DAO provocada por el consumo de alcohol.
En la patente EP 132674 se describe un procedimiento para la separacion enzimatica de aminas libres de
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comestibles con un alto contenido de las mismas, como chocolate, queso, especialmente el curado, salami, vino y extractos de levaduras, mediante el empleo de enzimas amino oxidasas, en particular la DAO, obtenida de los organismos Aspergillus niger, en presencia de oxlgeno molecular. Se atribuye la presencia de estas aminas libres en ciertos alimentos como causante de migranas.
En la patente US 4725540 se describe un procedimiento de preparation de la DAO a partir de un microorganismo que la produzca tal como Candida crusei o una bacteria que produzca acido lactico en un medio nutriente, de modo que la DAO producida sea capaz de degradar la histamina a un pH comprendido entre neutro y aproximadamente 4.
En la solicitud de patente WO 02/43745 de 2001 se describe el uso sistemico de DAO de origen vegetal para el tratamiento de enfermedades mediadas por la histamina, en particular para el tratamiento de alergias en general y de reacciones anafilacticas en particular. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden la DAO como principio activo, as! como las correspondientes dosificaciones y protocolos de administration. La DAO utilizada es de origen vegetal. No se hace ninguna mention a la posible utilization de las composiciones de la DAO para la prevention de los slntomas de la resaca.
La solicitud de patente WO 2006003213 de 2005 se refiere a composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades inducidas por la histamina que comprenden DAO de origen animal, presentandose la composition en una forma de administracion por via oral o peroral, en una forma de administracion protegida contra el acido gastrico. En particular las composiciones estan dirigidas al tratamiento de la urticaria, de la dermatitis atopica y del escombrotoxismo. En esta solicitud de patente se prefiere el uso de DAO de origen no vegetal porque se justifica que esta tiene la ventaja de que los alergenos presentes en las plantas no influyen negativamente la administracion de la DAO, ya que los alergenos promueven esencialmente la liberation de histamina endogena. La DAO utilizada se obtiene preferentemente de rinones de cerdo o por tecnicas recombinantes. No se hace ninguna mencion a la posible utilizacion de las composiciones de la DAO para la prevencion de los slntomas de la resaca.
Definiciones
La “DAO” es la abreviatura que se utiliza para designar la enzima diaminooxidasa responsable de la catalisis de la desaminacion oxidativa del grupo amino primario de la histamina para dar imidazolacetaldehldo. Es la responsable de la principal via de inactivation de la histamina.
La “resaca” es un cuadro de malestar general que padece al despertar quien ha bebido alcohol en exceso, en el cual se manifiesta:
• Dolor de cabeza, el cual se produce por dilatation de los vasos sangulneos provocada por la acumulacion
de histamina
Ojos rojos
Ocasional perdida de memoria Vomito
Posibles flatulencias
Sed intensa, que se origina como una respuesta del cuerpo a la deshidratacion causada por el alcohol.
Dolor abdominal y muscular, lo que se traduce en sensation de debilidad.
En algunos casos diarrea.
“Origen no vegetal” significa todas aquellas DAO que no se obtienen a partir de plantas, sino a partir de organismos animales u de otros organismos no vegetales. Asl, bajo esta definition se encuentran todas las DAO aisladas de seres vivos.
“Origen vegetal” significa todas aquellas DAO que se obtienen a partir de organismos vegetales.
“Origen biotecnologico” significa todas aquellas DAO que se preparan de forma recombinante a partir cultivos celulares o en organismos no vegetales de cualquier tipo aislando el ADN para la DAO.
Por “prevencion” en el contexto de la presente invention se entiende evita la aparicion de uno o mas slntomas relacionados con la resaca.
DESCRIPCION RESUMIDA DE LA INVENCION
El problema a solucionar por la presente invencion es el prevenir los efectos indeseados de la resaca producidos como consecuencia de la ingesta de bebidas alcoholicas.
El primer aspecto de la presente invencion es una composicion que comprende DAO para utilizar en la prevencion de los slntomas asociados con la resaca.
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El segundo aspecto de la presente invencion es la composicion que comprende DAO asociada con cafelna para utilizar en la prevencion de los slntomas asociados con la resaca.
El tercer aspecto de la presente invencion son composiciones orales que comprenden DAO, opcionalmente conteniendo cafelna, en forma de comprimidos, capsulas y sobres.
El cuarto aspecto de la presente invencion son composiciones orales que comprenden DAO preparadas a partir de DAO en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcapsulas, nanocapsulas o liposomas que contienen la DAO y opcionalmente la cafelna.
El quinto aspecto de la presente invencion son composiciones orales que comprenden DAO preparadas a partir de DAO en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcapsulas, nanocapsulas o liposomas gastroprotegidos que contienen DAO y opcionalmente tambien cafelna.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a una composicion que comprende diaminooxidasa para la administracion oral para utilizar en la prevencion de los slntomas de la resaca producida por el consumo de bebidas alcoholicas.
Una realizacion del primer aspecto es una composicion que comprende DAO para utilizar en la prevencion de los slntomas asociados con la resaca.
La DAO utilizada en la presente invencion puede ser tanto de origen biotecnologico como de extraction animal o vegetal.
En el caso en que la DAO utilizada sea de origen no vegetal, preferiblemente estara en forma de polvo liofilizado. En el caso en que la DAO utilizada sea de origen vegetal podra tambien estar en forma llquida.
Las diferentes composiciones que comprenden DAO para utilizar en la prevencion de los slntomas asociados con la resaca, estan en forma de comprimidos, capsulas o sobres que contienen DAO en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcapsulas, nanocapsulas o liposomas de DAO con protection gastrica.
Las diferentes composiciones que comprenden DAO pueden contener ademas cafelna para potenciar los efectos de prevencion de los slntomas asociados con la resaca.
La cafelna es un alcaloide del grupo de las xantinas que posee capacidad vasoconstrictora. La histamina produce vasodilatation y esa vasodilatation produce dolor. La cafelna contribuye a la vasconstriccion y por tanto a paliar el dolor.
El contenido de DAO en las composiciones de la presente invencion esta comprendido entre 0,1 y 50 mg por unidad de dosis, preferiblemente entre 2 y 20 mg.
El contenido de cafelna en las composiciones de la presente invencion esta comprendido entre 1 y 100 mg por unidad de dosis, preferiblemente entre 5 y 50 mg.
Las composiciones que comprenden DAO para utilizar en la prevencion de los slntomas asociados con la resaca deben ser tomadas entre 1 hora y 15 minutos antes del inicio del consumo de bebidas alcoholicas, preferentemente ^ hora antes del inicio del consumo de bebidas alcoholicas.
Las composiciones que comprenden DAO de la presente invencion afecta de manera directa al nivel de histamina en sangre y por tanto los efectos indeseados producidos por la ingesta de bebidas alcoholicas, conocidos como slntomas de la resaca, pero no influye en el nivel de alcoholemia en sangre.
Las composiciones de la presente invencion se preparan a partir de DAO en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcapsulas, nanocapsulas o liposomas de dAo que tienen una capa de recubrimiento enterico que protege a la DAO de la acidez gastrica, de modo que estas diferentes formas se pueden envasar directamente en sobres, o introducir dentro de una capsula o bien comprimirse para dar lugar a comprimidos. La capa de recubrimiento enterico que recubre las diferentes formas se disgrega o disuelve rapidamente en un medio neutro o alcalino.
En el caso de microgranulos, los nucleos pueden ser nucleos inertes de base azucar o similar sobre los que se aplica la DAO o bien dichos nucleos pueden ya contener la DAO mezclada con otros excipientes. Dichos excipientes pueden ser aglutinantes, tensioactivos, materiales de relleno, disgregantes, aditivos alcalinos u otros ingredientes farmaceuticamente aceptables solos o en mezcla. Los aglutinantes pueden ser un aglutinante de tipo celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica, polivinilpirrolidona, azucares, almidones, y otras sustancias farmaceuticamente aceptables por sus propiedades cohesivas. Los tensioactivos
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adecuados pueden ser de los grupos de tensioactivos aceptables no ionicos o ionicos, tales como por ejemplo el lauril sulfato sodico.
De forma alternativa, la DAO puede estar mezclada con compuestos alcalinos y adicionalmente mezclada con constituyentes adecuados para ser formulado en un material de nucleo. Dichos materiales de nucleos pueden ser producidos por extrusion/esferonizacion o por compresion utilizando diferentes equipos de proceso.
La DAO tambien puede mezclarse con sustancias alcalinas farmaceuticamente aceptables, tales como sales de acido fosforico y sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, acido carbonico, acido cltrico u otros acidos organicos o inorganicos adecuadamente debiles; un coprecipitado de hidroxido de aluminio/bicarbonato sodico; sustancias utilizadas normalmente en preparaciones antiacidas, tales como hidroxidos de aluminio, calcio y magnesio; oxido de magnesio o sustancias compuestas, tales como Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)i6CO3.4H2O,
MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O o compuestos similares; sustancias tamponantes del pH, tales como
trihidroximetilaminometano, aminoacidos basicos y sus sales u otras sustancias tamponantes del pH farmaceuticamente aceptables.
Las capas de recubrimiento enterico pueden contener plastificantes farmaceuticamente aceptables para obtener las propiedades mecanicas, de flexibilidad y dureza deseadas. Dichos plastificantes pueden ser, por ejemplo, triacetina, esteres de acido cltrico, esteres de acido ftalico, alcohol cetllico, polietilenglicoles, polisorbatos u otros plastificantes.
La presente invencion tambien se refiere a un metodo de tratamiento que comprende administrar una composition oral que comprende DAO, segun cualquiera de las realizaciones de la presente invencion, a un paciente que presenta slntomas de la resaca producida por el consumo de bebidas alcoholicas o que presenta el riesgo de padecerlos, en una cantidad terapeuticamente eficaz.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Se prepararon comprimidos de DAO a partir de microgranulos que contenlan un 4% de DAO, de acuerdo con la siguiente formula:
DAO
4 mg
manitol
40 mg
Celulosa microcristalina
25 mg
Hidroxipropil celulosa
10 mg
Almidon de malz
10 mg
Acido cltrico
6 mg
Los microgranulos se recubrieron con hidroxipropil metilcelulosa.
Para fabricar los comprimidos, se comprimieron los microgranulos de DAO con celulosa microcristalina y estearil fumarato sodico.
Ejemplo 2
Se prepararon comprimidos de DAO a partir de microgranulos que contenlan un 4% de DAO y un 10% de cafelna, de acuerdo con la siguiente formula:
DAO
4 mg
cafelna
10 mg
manitol
35 mg
Celulosa microcristalina
15 mg
Hidroxipropil celulosa
10 mg
Hidroxipropil metilcelulosa
10 mg
Acido ascorbico
6 mg
Los microgranulos se recubrieron con un copollmero de acido metacrllico.
Para fabricar los comprimidos se comprimieron los microgranulos de DAO con celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
Ejemplo 3
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40
45
50
Se prepararon sobres de DAO que contenlan 100 o 150 mg de los mricrogranulos de DAO preparados segun la primera parte del ejemplo 1.
Ejemplo 4
Se prepararon sobres de DAO y cafelna que contenlan 100 o 150 mg de los microgranulos de DAO preparados segun la primera parte del ejemplo 2.
Ejemplo 5
Se prepararon capsulas de DAO que contenlan 100 o 150 mg de los microgranulos de DAO preparados segun la primera parte del ejemplo 1, llenando las capsulas de gelatina blanda con los microgranulos.
Ejemplo 6
Se prepararon capsulas de DAO y cafelna, que contenlan 100 o 150 mg de los mricrogranulos de DAO preparados segun la primera parte del ejemplo 2, llenando las capsulas de gelatina blanda con los microgranulos.
Ejemplo 7
Las composiciones orales que contenlan DAO, sola o asociada con cafelna, objeto de la presente invention, se ensayaron en un total de 52 sujetos, como pacientes ambulatorios (40 hombres y 12 mujeres, de edades comprendidas entre 21 y 65 anos).
Para comprobar la relation entre los slntomas de la resaca y el nivel de histamina en sangre se hicieron analisis de los niveles de histamina antes y despues de la toma de las bebidas alcoholicas del ensayo. Se consideraron valores normales de histamina en sangre los comprendidos entre 2 y 20 microgramos de histamina por decilitro de sangre. Se consideraron valores elevados de histamina en sangre los superiores a 20 microgramos de histamina por decilitro de sangre.
Las tablas siguientes muestran los resultados en relacion con la ausencia de slntomas propios de la resaca, tales como: mareo, cefalea, malestar general, cansancio, trastornos gastrointestinales, etc., tras las administraciones preventivas de las composiciones de DAO de la presente invencion previas al consumo de bebidas alcoholicas.
El consumo de bebidas alcoholicas que se siguio en el protocolo del presente ensayo consistio en la toma de: 3 copas de vino, un conac y dos bebidas alcoholicas (whisky, ginebra, vodka, ron, o similares).
El estudio se realizo dividiendo al grupo de sujetos voluntarios en dos subgrupos de 26 sujetos cada uno. A los sujetos del primer grupo se les administraron las composiciones de DAO ^ hora antes del inicio del consumo de las bebidas alcoholicas. Los sujetos del segundo grupo no tomaron composiciones de DAO antes del inicio del consumo de bebidas alcoholicas.
Tabla 1: Resultados comparativos de los slntomas de la resaca entre los sujetos que tomaron comprimidos de DAO, del Ejemplo 1, y los que no tomaron DAO.
Manifestaciones de la resaca
Sujetos que tomaron DAO: 26 Sujetos que no tomaron DAO: 26
Cefalea
4 de 26 24 de 26
Trastornos gastro-intestinales
2 de 26 20 de 26
Vomitos
2 de 26 18 de 26
Nivel de histamina en sangre
2-20 microgramos/0,1 L >> 20 microgramos/0,1 L
Tabla 2: Resultados comparativos de los slntomas de la resaca entre los sujetos que tomaron comprimidos de DAO y cafelna, del Ejemplo 2, y los que no tomaron los comprimidos de DAO y cafelna.
Manifestaciones de la resaca
Sujetos que tomaron DAO y cafelna: 26 Sujetos que no tomaron DAO y cafelna: 26
Cefalea
3 de 26 23 de 26
Trastornos gastro-intestinales
1 de 26 19 de 26
Vomitos
0 de 26 19 de 26
Nivel de histamina en sangre
2-20 microgramos/0,1 L >> 20 microgramos/0,1 L

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composition que comprende diaminooxidasa (DAO) para utilizar en la prevention de los slntomas de la resaca producida por el consumo de bebidas alcoholicas.
    5
  2. 2. Composicion para utilizar, segun la reivindicacion 1, en la que la composicion se administra por via oral en forma de comprimidos, capsulas o sobres.
  3. 3. Composicion para utilizar, segun la reivindicacion 1 y 2, en la que la DAO en la composicion se administra en 10 dosis comprendidas entre 0,1 y 50 mg.
  4. 4. Composicion para utilizar, segun las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composicion tambien contiene cafelna.
  5. 5. Composicion para utilizar, segun las reivindicaciones 1 a 4, en la que la cafelna se administra en dosis 15 comprendidas entre 1 y 100 mg.
  6. 6. Composicion para utilizar, segun las reivindicaciones 1 a 5, en la que las formas de dosificacion tienen una proteccion gastrica.
    20 7. Composicion para utilizar, segun las reivindicaciones 1 a 6, en la que la DAO se utiliza en forma libre, en polvo,
    polvo liofilizado, microcapsulas, nanocapsulas o liposomas.
  7. 8. Composicion para utilizar, segun las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composicion se administra entre 1 hora y 15 minutos antes de iniciar el consumo de bebidas alcoholicas.
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