WO2014207386A1 - Composition de solute de rehydratation orale contenant des probiotiques - Google Patents

Composition de solute de rehydratation orale contenant des probiotiques Download PDF

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WO2014207386A1
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composition according
composition
oral rehydration
diarrhea
bacillus subtilis
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PCT/FR2014/051611
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Emilie SARRAUTE
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Lesaffre Et Compagnie
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    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/742—Spore-forming bacteria, e.g. Bacillus coagulans, Bacillus subtilis, clostridium or Lactobacillus sporogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis

Definitions

  • the present invention relates to rehydration solute compositions, especially in tablet form, particularly those containing probiotic strains, useful in the treatment of diarrhea.
  • the invention also relates to their method of preparation and their use.
  • Diarrhea is a common problem (about two billion cases each year worldwide) characterized by stools of liquid or soft consistency, which are more voluminous and numerous than usual (more than 3 stools a day). In extreme cases, more than 20 liters of fluid can be lost per day. Diarrhea is not a disease, but a symptom. Its most common cause is ingestion of water or contaminated food; it then lasts one or two days without requiring treatment. But diarrhea itself can cause dehydration that can be fatal, especially in infants where weight loss greater than 10% is a hospital emergency. According to the World Health Organization, diarrhea is the second leading cause of infant mortality in Third World countries, accounting for 18% of all deaths in children under 5 years of age (Bryce et al., Lancet , 2005, 365: 1147-1152).
  • Dehydration caused by diarrhea occurs when fluid losses are not compensated. In normal situation, it is at the level of the colon that the saddles are drained. The phenomena of reabsorption of the water contained in the ingested materials occur at the level of the colic cells by a phenomenon of active transport of salts and, by osmosis, water. In the crypts of the invaginations of the colonic epithelium, a secretion of water from the blood to the external environment takes place. These two phenomena compensate for the healthy person and help maintain proper hydration of the stool, which promotes intestinal transit and improves the circulation conditions of the molecules.
  • WHO recommends the use of Oral Rehydration Solution (ORS) to address the dehydration issues associated with diarrhea episodes.
  • ORS Oral Rehydration Solution
  • the ORS solution which contains a source of glucose, electrolytes, basifying agents, is absorbed by the small intestine, replacing lost water and electrolytes.
  • the ORS solution comprises sodium and potassium salts as electrolytes.
  • WHO's recommendations have evolved over time.
  • the currently recommended formulation contains less glucose and sodium (245 mOsm / l against 311 mOsm / l previously).
  • the lower concentration of the new formula allows for faster fluid absorption, which reduces the need for infusions and facilitates the treatment of children with acute non-cholera diarrhea without hospitalization.
  • a typical drug for the treatment of diarrhea is, for example, loperamide, which acts both by stimulating the absorption of water and electrolytes and by slowing down the duration of transit.
  • loperamide acts both by stimulating the absorption of water and electrolytes and by slowing down the duration of transit.
  • the slowing of transit time can be problematic in severe Salmonella, Shigella or Clostridium difficile infections, since stay in the intestine of the pathogenic bacterium is prolonged.
  • Probiotics are an interesting alternative in the prevention and / or treatment of diarrhea. Probiotics most used for this indication are lactic acid bacteria. Probiotics are generally described as having an effect on the immune system and the composition of the intestinal flora. The Applicant Company has developed a method for selecting strains effective in the treatment of diarrhea, as described in Application FR 12 61916 filed December 12, 2012. However, if certain probiotic bacteria are useful in the treatment of diarrhea, they are very sensitive and generally not resistant to chemical and mechanical stress.
  • Diarrheal episodes are usually accompanied by vomiting, which further complicates adherence to drug therapy for diarrhea.
  • the present inventors had the idea of associating with a rehydration solution a probiotic bacterium useful in the treatment of diarrhea.
  • the chemical environment of oral rehydration solutes is not favorable to the stability of probiotics, including the presence of potassium and sodium salts, making such an association difficult.
  • the present invention is based on the demonstration that a particular probiotic bacterium could be introduced into an oral rehydration solution, especially in the form of a tablet, while remaining effective.
  • the present invention relates to an oral rehydration solute composition comprising a probiotic Bacillus subtilis bacterium.
  • the present invention relates to said composition in the form of a tablet.
  • the invention also relates to a process for the preparation of this composition.
  • the invention also relates to the use of this oral rehydration solution composition for use in the treatment of diarrhea.
  • the present invention relates to an oral rehydration solute composition
  • an oral rehydration solute composition comprising a probiotic strain Bacillus subtilis.
  • the present invention also relates to an oral rehydration solute composition
  • an oral rehydration solute composition comprising a bacterium obtained by culturing a probiotic strain of Bacillus subtilis.
  • the probiotic strain is a strain of Bacillus subtilis, preferably the Bacillus subtilis CU1 strain deposited at the CNCM (National Collection of Cultures of Microorganisms, 25 rue du Do Budapest Roux, 75724 Paris Cedex 15) October 25, 2001 under the number 1-2745.
  • the composition according to the invention comprises a bacterium obtained by culturing a strain of Bacillus subtilis, it can be obtained by culturing the Bacillus subtilis CU1 strain deposited at the CNCM (National Collection of Cultures of Microorganisms, 25 rue of Dr. Roux, 75724 Paris Cedex 15) October 25, 2001 under the number 1-2745.
  • composition according to the invention comprises an effective amount of a bacterium obtained by culturing the strain of Bacillus subtilis CU1 deposited at the CNCM on October 25, 2001 under the number 1-2745.
  • the effective amount of Bacillus subtilis which may be administered in one or more doses, may be determined by the physician.
  • the exact amount to administer may vary from one patient to another, depending on the age, weight, general condition of the patient, the nature and severity of the diarrhea, etc.
  • the composition according to the invention comprises 1.10 12 to 1.10 8 spores / g, preferably from 1.5 to 11 to 1.10 9 spores / g of B. subtilis.
  • oral rehydration solution composition is meant a dry composition, which by dissolution in water provides an oral rehydration solution.
  • composition according to the invention comprises the ingredients necessary for an oral rehydration solution, namely a carbohydrate source and potassium and sodium salts.
  • composition of the invention thus comprises a probiotic strain Bacillus subtilis or a bacterium obtained by culturing a probiotic strain of Bacillus subtilis, a carbohydrate source and potassium and sodium salts.
  • carbohydrate source is meant a carbohydrate-inducing ingredient which may be selected from the group consisting of glucose, sugar, sucrose optionally mixed with dextrin-maltose, and mixtures thereof. Preferably glucose is used.
  • the potassium salt is selected from the group consisting of potassium benzoate, potassium gluconate, potassium chloride and mixtures thereof.
  • the sodium salt is selected from the group consisting of sodium chloride, sodium gluconate, sodium benzoate and mixtures thereof.
  • Carbohydrate source, potassium and sodium levels should be selected to help control dehydration. These levels are preferably those recommended by WHO for rehydration solutes.
  • the respective amounts recommended by the WHO are about 111 mmol / L of glucose, 90 mmol / L of sodium and 20 mmol / L of potassium.
  • the amount of salts is such that, after dissolution of the composition according to the invention in 200 ml of water, the osmolarity is from 220 to 350, preferably from 240 to 340 and even more preferably from 260 to 320 mOsm.
  • composition according to the invention is in the form of a powder.
  • this powder is presented in unit bags which are intended to be dissolved in water before absorption.
  • the composition is in the form of a tablet.
  • the tablet has a disintegration time in 200 ml of water of less than 4 minutes, preferably less than 3 minutes, and more preferably less than 2 minutes.
  • the hardness of the tablet is sufficient so that it can be handled without breaking.
  • the hardness is greater than 30 N, preferably 40 to 200 N and even more preferably 60 to 100 N.
  • the tablet may have a size large enough because it is not intended to be put directly into the mouth, but to be previously dissolved in drinking water.
  • tablets of several grams and a few centimeters in diameter can be envisaged.
  • a tablet of about 5 grams, 2.3 cm in diameter and 8.5 mm thick may be mentioned.
  • the composition according to the invention may comprise acceptable excipients for oral administration.
  • it may include sweeteners, granulation agents, flow promoters, effervescent agents, colorants, flavorings, and mixtures thereof.
  • sweeteners granulation agents, flow promoters, effervescent agents, colorants, flavorings, and mixture
  • saccharin As a sweetener, there may be mentioned saccharin, sucralose, acesulfame, in particular acesulfame potassium, rebaudioside A (stevia) and mixtures thereof.
  • polyethylene glycol in particular PEG 4000, microcrystalline cellulose and mixtures thereof.
  • effervescent agents mention may be made of acid-base pairs such as citric acid and sodium bicarbonate. The effervescent agents make it possible to improve the taste of the rehydration solution and when the composition is in the form of a tablet, they also make it possible to improve their disintegration.
  • dye By way of dye, mention may be made of the dyes conventionally used in pharmacy, for example quinoline yellow, azo dye, and the like.
  • the flavors conventionally used for oral pharmaceutical compositions namely lemon, banana, orange, tutti frutti, caramel, but also less common flavors such as pineapple, mango, raspberry-blackcurrant, etc.
  • disintegrating agent As a disintegrating agent, mention may be made of pregelatinized starch, croscarmellose and crospovidone, and mixtures thereof. Preferably the disintegrant is crospovidone.
  • magnesium stearate As a lubricating agent, mention may be made of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, stearic acid, glycine, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate and mixtures thereof.
  • the different excipients can be mixed together as a powder or can be granulated before mixing. Granulation improves the flow of the powder during the dilution of the composition in water before absorption. It also improves the dissolution of the composition in water. It may also allow the production of tablets not comprising a lubricating agent.
  • the present invention also relates to a process for preparing the compositions according to the invention.
  • the method according to the invention comprises the following steps: a) the preparation of a Bacillus subtilis powder, optionally granulated;
  • step b) dry blending the optionally granulated Bacillus subtilis powder with the mixture obtained in step b) and the various excipients;
  • step c) optionally the granulation of the powder obtained in step c);
  • the process further comprises a step of compressing the mixture resulting from step e).
  • the compression is carried out with a compression force of 2000 to 3000 DaN, preferably 2500 to 3000 DaN.
  • This compression force will of course be adapted according to the desired size of the tablets and their hardness.
  • a lubricating agent may be added to the tablet excipient mixture or may be sprayed on the surface of the compression punches.
  • the present invention also relates to a method of treating diarrhea in a patient comprising administering to the patient an effective amount of a composition according to the invention, that is to say of a composition as described above , which was previously dissolved in drinking water.
  • a method of treating diarrhea according to the invention comprises administering to the patient an effective amount of a bacterium obtained by culturing a strain of Bacillus Subtilis.
  • any diarrhea can be treated using the composition according to the invention, including including acute diarrhea and chronic diarrhea.
  • acute diarrhea means diarrhea with symptoms lasting less than two weeks
  • chronic diarrhea means diarrhea whose symptoms last for at least one month.
  • Acute diarrhea include, for example, gastro enteritis ⁇ viral, bacterial gastroenteritis and foodborne illness (eg Salmonella,
  • Chronic diarrhea includes, for example, malabsorption syndrome, gastroenteropathies (celiac disease, Whipple's disease, Crohn's disease, etc.), motor diarrhea (ie diarrhea due to acceleration of intestinal transit), secretory diarrhea (ie diarrhea due to an acceleration of fluid and electrolyte secretion in the small intestine and / or the colon), osmotic diarrhea (ie -dire diarrhea resulting from the presence, in the gastro intestinal ⁇ , solutes that are poorly absorbed and produce an osmotic effect).
  • gastroenteropathies celiaceliaceliac disease, Whipple's disease, Crohn's disease, etc.
  • motor diarrhea ie diarrhea due to acceleration of intestinal transit
  • secretory diarrhea ie diarrhea due to an acceleration of fluid and electrolyte secretion in the small intestine and / or the colon
  • osmotic diarrhea ie -dire diarrhea resulting from the presence, in the gastro intestinal ⁇ , solutes that are poorly absorbed and produce an o
  • diarrhea due to anxiety or intense emotions include diarrhea due to food intolerances (eg lactose in cow's milk, sorbitol, gluten , etc.), diarrhea due to certain treatments such as magnesotherapy, radiotherapy or chemotherapy or to certain surgeries such as gastrectomy or ileal resection, diarrhea due to overload or irritation of the stomach, intestines, colon, etc., diarrhea due to excessive consumption of narcotics such as cocaine, heroin, marijuana or other drugs, diarrhea due to certain drugs such as antibiotics.
  • Other examples of diarrhea that can be treated using a probiotic strain according to the invention include, diarrhea that accompanies liver attacks or indigestion, diarrhea that result from overconsumption of certain laxative foods, and athlete's diarrhea.
  • the diarrhea treated using the composition of the invention is not diarrhea induced by administration of an antibiotic.
  • compositions according to the present invention may further contain at least one additional active pharmaceutical ingredient (i.e., in addition to Bacillus subtilis bacteria).
  • active pharmaceutical ingredient means any compound or substance the administration of which has a therapeutic effect or a beneficial effect on the health or general condition of a patient or a subject to whom it is administered.
  • a pharmaceutical active principle may be active against the diarrhea that is to be treated by administering the composition according to the invention; may be active against a condition or symptom associated with diarrhea (for example, fever, vomiting or stomach cramps); or may increase the availability and / or activity of the active ingredient (s) of the pharmaceutical composition.
  • compositions of the present invention include, without limitation, anti ⁇ inflammatory drugs, antibiotics, antipyretics, anti-emetic agents, antihistamines, vitamins, anti officers ⁇ spasmodic, etc.
  • composition according to the invention can also be administered with a probiotic strain, other than Bacillus subtilis.
  • probiotic strain is meant here a strain of a living microorganism that has a beneficial effect on the health of the host.
  • the host is generally a human being, but it is conceivable that the host may be another mammal, in particular a domestic mammal, such as, for example, dogs, cats, ruminants, in particular sheep, goats, calves, cows, bovines, camelids, deer, equines, swine especially pigs and piglets, leporids, murids and cavids.
  • the probiotic strain is a yeast strain.
  • the probiotic yeasts there may be mentioned, for example, the yeasts of the genus Saccharomyces, in particular the species Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae, the yeasts of the genus Kluyveromyces, in particular the species Kluyeromyces marxianus.
  • the probiotic strain is a bacterial strain, preferably a strain of bacterium recognized as being safe for humans and / or animals.
  • the probiotic bacteria there may be mentioned, for example, bacteria of the genus Bifidobacterium, in particular the species Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis,
  • Bacillus lactis Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum and Bifidobacterium brief
  • bacteria of the genus Lactobacillus in particular the Lactobacillus reuteri, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaris, Lactobacillus brevis, Lactobacillus casei, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus j ohnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus rhamnosus and Lactobacillus salivarius species
  • bacteria of the genus Shoeslla in particular the species Weisella ciberia, Weisella kinchii and Weisella thailandensis
  • bacteria of the genus Bacillus in particular Bacillus coagulans, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus licheniformis, Bacillus cereus and Bacillus cla
  • Methods for culturing probiotic strains are known in the art, and one skilled in the art knows how to optimize the culture conditions for each strain depending on its nature. Similarly, one skilled in the art knows how to determine the optimal amounts of bacteria for administration to a model animal or for the incubation of cells.
  • composition according to the invention may also comprise zinc.
  • the present invention relates to a kit comprising:
  • a second active ingredient selected from the group consisting of anti-inflammatories, antibiotics, antipyretic agents, anti-emetic agents, antihistamines, vitamins, anti-spasm agents, a probiotic strain other than Bacillus subtilis, zinc and their mixtures.
  • the present invention relates to a rehydration solution composition as described above, or a kit as described above, for its use in the treatment of diarrhea, the composition comprising at least one strain of Bacillus subtilis according to the invention, or a bacterium obtained by culturing a strain of Bacillus subtilis.
  • composition for use in the treatment of diarrhea may have each of the features described above.
  • Diarrhea that can be treated according to the invention include acute diarrhea and chronic diarrhea as mentioned above with reference to the method of treatment.
  • a count of B. subtilis powder in the composition was performed to determine whether the bacterium was resistant to the chemical environment to which it was subjected.
  • the initial amount of B. subtilis introduced into the mixture was 10 mg or 1.6.10 8 spores / g.
  • Example 1 The amount in the composition of Example 1 is 3.10 8 spores / g. There was therefore no cell mortality due to the chemical environment.
  • samples 1 to 3 Three unit doses of this powder (samples 1 to 3) were each dissolved in 200 mL of tap water and the osmolarity and pH were measured.
  • Two rehydration solute compositions were made by mixing the powders, without a granulation step.
  • composition A the aroma was Tutti Frutti and in composition B the aroma was lemon.
  • Table 3 the difference between the two compositions was the nature of the aroma.
  • the aroma was Tutti Frutti and in composition B the aroma was lemon.
  • the mixture obtained was introduced into the punches of a compression machine with a punch 23mm in diameter.
  • Examples 1 to 3 Three tablets (samples 1 to 3) for each of Compositions A and B were each dissolved in 200 mL of tap water and osmolarity and pH were measured.
  • Composition A A:
  • composition A Composition A
  • the disintegration time is satisfactory.
  • Each tablet was introduced into 200 mL of water. A spore count was performed, as in Example 1, in the 200 mL suspension.
  • the amount of spores introduced into the tablets was 1.2 ⁇ 11 11 spores / g, the powder ratio of B. subtilis / other constituents was 10 mg / 6 g, and the weight of one 3 g tablet.
  • the initial quantity of spores was therefore 6.0 ⁇ 10 8 spores per tablet, ie 3.10 6 spores / ml.
  • the survival rate was therefore 93% for the composition
  • composition B A and greater than 100% for composition B.
  • a rehydration solute composition was produced by mixing the powders without a granulation step.
  • composition is given in Table 6 below.
  • the osmolarity in 200 mL of water is 273 mOsm.
  • the survival rate obtained by counting B. subtilis was of the order of 100%.
  • Colorant 1 Sunset yellow 0,10 5, 00
  • Disintegration test (200mL of water) 2 min 44s.
  • the survival rate obtained by counting B. subtilis was of the order of 80%.

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Abstract

La présente invention porte sur une compositionde soluté de réhydratation orale comprenant une souche de Bacillus subtilisou une bactérie obtenue par culture d'une souche Bacillus subtilis, ladite composition pouvant se présenter sous la forme d'un comprimé.

Description

COMPOSITION DE SOLUTE DE REHYDRATATION ORALE CONTENANT DES
PROBIOTIQUES
Domaine de l' Invention
La présente invention concerne des compositions de soluté de réhydratation, notamment sous forme de comprimés, en particulier celles contenant des souches probiotiques , utiles dans le traitement de la diarrhée. L'invention porte également sur leur procédé de préparation et sur leur utilisation.
Contexte de l' Invention
La diarrhée est un problème fréquent (environ deux milliards de cas chaque année dans le monde) qui se caractérise par des selles de consistance liquide ou molle, plus volumineuses et nombreuses qu'à l'habitude (plus de 3 selles par jour) . Dans les cas extrêmes, plus de 20 litres de fluide peuvent être perdus par jour. La diarrhée n'est pas une maladie, mais un symptôme. Sa cause la plus fréquente est l'ingestion d'eau ou d'aliments contaminés ; elle dure alors un ou deux jours sans nécessiter de traitement. Mais la diarrhée elle-même peut provoquer une déshydratation qui peut être mortelle, surtout chez le nourrisson où une perte de poids supérieure à 10% est une urgence hospitalière. D'après l'Organisation Mondiale de la Santé, les diarrhées sont la seconde cause de mortalité infantile dans les pays du tiers monde, et sont responsables de 18% des morts d'enfants de moins de 5 ans (Bryce et al., Lancet, 2005, 365 : 1147-1152) .
La déshydratation provoquée par la diarrhée intervient quand les pertes de fluide ne sont pas compensées. En situation normale, c'est au niveau du côlon que les selles sont asséchées. Les phénomènes de réabsorption de l'eau contenue dans les matières ingérées se produisent au niveau des cellules coliques par un phénomène de transport actif de sels et, par osmose, d'eau. Au niveau des cryptes des invaginations de l'épithélium colique, une sécrétion d'eau allant du sang vers le milieu extérieur a lieu. Ces deux phénomènes se compensent chez la personne en bonne santé et permettent de maintenir une hydratation convenable des selles, ce qui favorise le transit intestinal et améliore les conditions de circulation des molécules.
L'OMS recommande l'utilisation de soluté de réhydratation orale (SRO) pour palier les problèmes de déshydratation liés aux épisodes de diarrhée. En effet, selon l'OMS, l'utilisation des SRO est le moyen le plus simple, le plus efficace et le moins cher pour maintenir les enfants en vie au cours d'épisodes de diarrhée sévères. La solution de SRO, qui contient une source de glucose, des électrolytes , des agents alcalinisant est absorbée par l'intestin grêle remplaçant ainsi l'eau et les électrolytes perdus. En particulier, la solution de SRO comprend des sels de sodium et de potassium comme électrolytes. Les recommandations de l'OMS ont évolué au cours du temps. La formulation actuellement préconisée contient moins de glucose et de sodium (245 mOsm/1 contre 311 mOsm/1 précédemment) . La plus faible concentration de la nouvelle formule permet une absorption plus rapide des liquides, ce qui réduit la nécessité du recours aux perfusions et facilite le traitement des enfants souffrant de diarrhée aiguë non cholérique sans hospitalisation.
Un médicament classique pour le traitement de la diarrhée est par exemple le lopéramide, qui agit à la fois en stimulant l'absorption d'eau et d' électrolytes et en ralentissant la durée du transit. Toutefois, le ralentissement de la durée du transit peut être problématique lors d' infections sévères du genre Salmonella, Shigella ou Clostridium difficile, puisque la durée de séjour dans l'intestin de la bactérie pathogène est prolongée .
Les probiotiques constituent une alternative intéressante dans la prévention et/ou le traitement de la diarrhée. Les probiotiques les plus utilisés pour cette indication sont les bactéries lactiques. Les probiotiques sont généralement décrits comme ayant une action sur le système immunitaire et sur la composition de la flore intestinale. La Société Demanderesse a mis au point une méthode de sélection de souches efficaces dans le traitement de la diarrhée, comme décrit dans la demande FR 12 61916 déposée le 12 décembre 2012. Cependant, si certaines bactéries probiotiques sont utiles dans le traitement de la diarrhée, elles sont très sensibles et généralement peu résistantes aux stress chimique et mécanique.
Les épisodes diarrhéiques s'accompagnent généralement de vomissements, ce qui complique encore l'observance d'un traitement médicamenteux de la diarrhée. Afin d'améliorer cette observance, les présents inventeurs ont eu l'idée d'associer à un soluté de réhydratation une bactérie probiotique utile dans le traitement de la diarrhée. Cependant, l'environnement chimique des solutés de réhydratation orale, n'est pas favorable à la stabilité des probiotiques, notamment de par la présence de sels de potassium et de sodium, rendant difficile une telle association .
Après de longues recherches, les présents inventeurs ont trouvé qu'une souche probiotique particulière de Bacillus subtilis restait efficace même après avoir été mise en présence de sels de sodium et potassium et qu'elle présentait également une bonne résistance au stress mécanique .
C'est sur la base de cette découverte que les présents inventeurs sont arrivés à mettre au point les compositions de solutés de réhydratation orale, notamment sous forme de comprimés, objet de la présente invention.
Résumé de l'Invention
D'une façon générale, la présente invention repose sur la mise en évidence qu'une bactérie probiotique particulière pouvait être introduite dans un soluté de réhydratation orale, notamment sous forme de comprimé, tout en restant efficace .
Plus spécifiquement, selon un premier aspect, la présente invention concerne une composition de soluté de réhydratation orale comprenant une bactérie probiotique Bacillus subtilis .
Selon un autre aspect, la présente invention concerne ladite composition sous la forme d'un comprimé.
L'invention concerne également un procédé de préparation de cette composition.
Enfin l'invention concerne également l'utilisation de cette composition de soluté de réhydratation orale pour une utilisation dans le traitement de la diarrhée.
Une description plus détaillée de certains modes de réalisation de l'invention est donnée ci-dessous.
Description Détaillée de l'Invention
Selon un premier aspect, la présente invention porte sur une composition de soluté de réhydratation orale comprenant une souche probiotique Bacillus subtilis .
La présente invention porte également sur une composition de soluté de réhydratation orale comprenant une bactérie obtenue par culture d'une souche probiotique de Bacillus subtilis .
Dans certains modes de réalisation de la composition selon l'invention, la souche probiotique est une souche de Bacillus subtilis, de préférence la souche de Bacillus subtilis CU1 déposée à la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) le 25 octobre 2001 sous le numéro 1-2745. Lorsque la composition selon l'invention comprend une bactérie obtenue par culture d'une souche de Bacillus subtilis, celle-ci peut être obtenue par culture de la souche de Bacillus subtilis CU1 déposée à la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) le 25 octobre 2001 sous le numéro 1-2745.
En particulier, la composition selon l'invention comprend une quantité efficace d'une bactérie obtenue par culture de la souche de Bacillus subtilis CU1 déposée à la CNCM le 25 octobre 2001 sous le numéro 1-2745.
La quantité efficace de Bacillus subtilis, qui peut être administrée en une ou plusieurs doses, peut être déterminée par le médecin. La quantité exacte à administrer peut varier d'un patient à un autre, en fonction de l'âge, du poids, de la condition générale du patient, de la nature et de la gravité de la diarrhée, etc.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend 1.1012 à 1.108 spores/g, de préférence de 1,5.1ο11 à 1.109 spores/g de B . subtilis .
Par "composition de soluté de réhydratation orale", on entend une composition sèche, qui par dissolution dans de l'eau permet d'obtenir une solution de réhydratation orale.
La composition selon l'invention comprend les ingrédients nécessaires à un soluté de réhydratation orale, à savoir une source de glucides et des sels de potassium et de sodium.
La composition de l'invention comprend donc une souche probiotique Bacillus subtilis ou une bactérie obtenue par culture d'une souche probiotique de Bacillus subtilis, une source de glucides et des sels de potassium et de sodium. Par "source de glucides" on entend un ingrédient apportant des glucides qui peut être choisi dans le groupe comprenant le glucose, le sucre, le saccharose éventuellement en mélange avec dextrine-maltose, et leurs mélanges. De préférence on utilise le glucose.
Le sel de potassium est choisi dans le groupe comprenant le benzoate de potassium, gluconate de potassium, chlorure de potassium et leurs mélanges.
Le sel de sodium est choisi dans le groupe comprenant le chlorure de sodium, gluconate de sodium, benzoate de sodium et leurs mélanges.
Les teneurs en source de glucides et en sels de potassium et de sodium doivent être choisies pour permettre de lutter contre la déshydratation. Ces teneurs sont de préférence celles recommandées par l'OMS pour les solutés de réhydratation .
En particulier, pour une composition permettant la préparation d'un soluté de réhydratation orale, les quantités respectives préconisées par l'OMS sont d'environ 111 mmol/L de glucose, 90 mmol/L de sodium et 20 mmol/L de potassium.
La quantité de sels est telle que, après dissolution de la composition selon l'invention dans 200 mL d'eau, l'osmolarité est de 220 à 350, de préférence de 240 à 340 et plus préférentiellement encore de 260 à 320 mOsm.
La composition selon l'invention se présente sous la forme d'une poudre. Avantageusement cette poudre est présentée dans des sachets unitaires qui sont destinés à être dissous dans l'eau avant absorption.
De façon surprenante, il s'est avéré que la souche
Bacillus subtilis présentait une bonne résistance au stress mécanique. En particulier, elle reste efficace même après mélange avec les ingrédients d'une composition de soluté de réhydratation suivi d'une compression. Ainsi, selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition est sous la forme d'un comprimé. Le comprimé présente un temps de désintégration dans 200 mL d'eau de moins de 4 minutes, de préférence de moins de 3 minutes, et plus préférentiellement encore de moins de 2 minutes .
La dureté du comprimé est suffisante pour qu'il puisse être manipulé sans se casser. La dureté est supérieure à 30 N, de préférence de 40 à 200 N et plus préférentiellement encore de 60 à 100 N.
Le comprimé peut présenter une taille assez importante car il n'est pas destiné à être mis directement dans la bouche, mais à être préalablement dissous dans de l'eau potable. Ainsi, des comprimés de plusieurs grammes et de quelques centimètres de diamètre peuvent être envisagés. A titre d'exemple, on peut citer un comprimé de 5 grammes environ, de 2,3 cm de diamètre et de 8,5 mm d'épaisseur.
Outre les ingrédients nécessaires à un soluté de réhydratation, la composition selon l'invention peut comprendre des excipients acceptables pour une administration orale. En particulier, elle peut comprendre des édulcorants, des agents de granulation, des agents favorisant l'écoulement, des agents effervescents, des colorants, des arômes, et leurs mélanges. Plus particulièrement, lorsque la composition est sous forme de comprimé, elle peut en outre comprendre des agents lubrifiants et des agents de désintégration.
A titre d'édulcorant on peut citer la saccharine, le sucralose, 1 ' acésulfame, notamment l'acésulfame potassique, le Rébaudioside A (stévia) et leurs mélanges.
A titre d'agents de granulation, on peut citer le polyéthylène glycol, notamment le PEG 4000, la cellulose microcristalline et leurs mélanges. A titre d'agents effervescents, on peut citer les couples acido-basiques tels que l'acide citrique et le bicarbonate de sodium. Les agents effervescents permettent d'améliorer le goût de la solution de réhydratation et lorsque la composition est sous forme de comprimé, ils permettent également d'améliorer leur désintégration.
A titre de colorant on peut citer les colorants classiquement utilisés en pharmacie, par exemple le jaune de quinoléine, le colorant de type azo, etc.
A titre d'arôme, on peut citer les arômes classiquement utilisés pour les compositions pharmaceutiques orales, à savoir citron, banane, orange, tutti frutti, caramel, mais aussi des arômes moins courants tels que ananas, mangue, framboise-cassis, etc.
A titre d'agent désintégrant on peut citer l'amidon prégélatinisé, la croscarmellose, la crospovidone, et leurs mélanges. De préférence l'agent désintégrant est la crospovidone .
A titre d'agent lubrifiant on peut citer le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le stéarate de zinc, l'acide stéarique, la glycine, le s téarylfumarate de sodium, le béhénate de glycéryle et leurs mélanges.
Les différents excipients peuvent être mélangés ensemble sous forme de poudre ou bien peuvent être granulés avant mélange. La granulation permet d'améliorer l'écoulement de la poudre lors de la dilution de la composition dans l'eau avant absorption. Elle permet également d'améliorer la dissolution de la composition dans l'eau. Elle peut également permettre la réalisation de comprimés ne comprenant pas d'agent lubrifiant.
La présente invention porte également sur un procédé de préparation des compositions selon l'invention.
Le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : a) la préparation d'une poudre de Bacillus subtilis, éventuellement granulée;
b) le mélange à sec des ingrédients de soluté de réhydratation;
c) le mélange à sec de la poudre de Bacillus subtilis éventuellement granulée avec le mélange obtenu à l'étape b) et les différents excipients;
d) éventuellement la granulation de la poudre obtenue à 1 ' étape c) ;
e) la répartition en doses unitaires.
Dans le cas où la composition est sous forme de comprimés, le procédé comprend en outre une étape de compression du mélange issu de l'étape e) . La compression est réalisée avec une force de compression de 2000 à 3000DaN, de préférence de 2500 à 3000DaN.
Cette force de compression sera bien entendu adaptée en fonction de la taille souhaitée des comprimés et de leur dureté .
Afin de faciliter le démoulage des comprimés, un agent lubrifiant peut être ajouté dans le mélange d'excipients du comprimé ou bien peut être pulvérisé à la surface des poinçons de compression.
La présente invention concerne également une méthode de traitement de la diarrhée chez un patient comprenant l'administration au patient d'une quantité efficace d'une composition selon l'invention, c'est-à-dire d'une composition telle que décrite précédemment, qui a été préalablement dissoute dans de l'eau potable.
Une méthode de traitement de la diarrhée selon l'invention comprend l'administration, au patient, d'une quantité efficace d'une bactérie obtenue par culture d'une souche de Bacillus Subtilis .
D'une manière générale, toute diarrhée peut être traitée en utilisant la composition selon l'invention, y compris les diarrhées aiguës et les diarrhées chroniques. On entend par « diarrhée aiguë », une diarrhée dont les symptômes durent moins de deux semaines, et par « diarrhée chronique », une diarrhée dont les symptômes durent au moins un mois .
Les diarrhées aiguës incluent, par exemple, les gastro¬ entérites virales, les gastro-entérites bactériennes, et les toxi-infections alimentaires (ex : Salmonellose,
Scombrotoxisme, Botulisme) .
Les diarrhées chroniques incluent, par exemple, le syndrome de malabsorption, les gastroentéropathies (maladie coeliaque, maladie de Whipple, maladie de Crohn, etc..) , la diarrhée motrice (c'est-à-dire une diarrhée due à une accélération du transit intestinal) , la diarrhée sécrétoire (c'est-à-dire une diarrhée due à une accélération de la sécrétion hydro-électrolytique au niveau de l'intestin grêle et/ou du côlon), la diarrhée osmotique (c' est-à-dire une diarrhée qui découle de la présence, dans le tractus gastro¬ intestinal, de solutés qui sont mal absorbés et produisent un effet osmotique) .
D' autres diarrhées qui peuvent être traitées en utilisant une souche probiotique selon l'invention incluent, les diarrhées dues à l'anxiété ou aux émotions intenses, les diarrhées dues aux intolérances alimentaires (ex : lactose dans le lait de vache, sorbitol, gluten, etc..) , les diarrhées dues à certains traitements comme la magnésothérapie, la radiothérapie ou la chimiothérapie ou à certaines chirurgies comme la gastrectomie ou la résection iléale, les diarrhées dues à une surcharge ou une irritation de l'estomac, des intestins, du côlon, etc., les diarrhées dues à une trop grande consommation de stupéfiants tels que la cocaïne, l'héroïne, la marijuana ou d'autres drogues, les diarrhées dues à certains médicaments comme les antibiotiques . D' autres exemples de diarrhées qui peuvent être traitées en utilisant une souche probiotique selon l'invention incluent, les diarrhées qui accompagnent les crises de foie ou indigestions, les diarrhées qui résultent de la surconsommation de certains aliments laxatifs, et les diarrhées du sportif.
Dans certains modes de réalisation, la diarrhée traitée en utilisant la composition selon l'invention n'est pas une diarrhée induite par administration d'un antibiotique.
Les compositions selon la présente invention peuvent, en outre, contenir au moins un principe actif pharmaceutique supplémentaire (c'est-à-dire, en plus de la bactérie Bacillus subtilis) . On entend par « principe actif pharmaceutique », tout composé ou substance dont l'administration a un effet thérapeutique ou un effet bénéfique sur la santé ou condition générale d'un patient ou d'un sujet auquel il est administré. Ainsi, un principe actif pharmaceutique peut être actif contre la diarrhée que l'on veut soigner par administration de la composition selon l'invention ; peut être actif contre une condition ou un symptôme associé à la diarrhée (par exemple, une fièvre, un vomissement ou des crampes au ventre) ; ou peut accroître la disponibilité et/ou l'activité du ou des principes actifs de la composition pharmaceutique.
Des exemples de principes actifs pharmaceutiques qui peuvent être présents dans une composition de la présente invention incluent, sans limitation, des anti¬ inflammatoires, des antibiotiques, des agents antipyrétiques, des agents anti-émétiques , des agents antihistaminiques , des vitamines, des agents anti¬ spasmodiques, etc.
La composition selon l'invention peut également être administrée avec une souche probiotique, autre que Bacillus subtilis . Par « souche probiotique », on entend désigner ici une souche d'un microorganisme vivant qui exerce un effet bénéfique sur la santé de l'hôte. L'hôte est généralement un être humain, mais il est concevable que l'hôte puisse être un autre mammifère, en particulier un mammifère domestique, comme par exemple, les chiens, les chats, les ruminants, en particulier moutons, chèvres, veaux, vaches, bovidés, camélidés, cervidés, les équidés, suidés en particulier porcs et porcelets, les léporidés, les muridés et les cavidés .
Dans certains modes de réalisation, la souche probiotique est une souche de levure. Parmi les levures probiotiques , on peut citer, par exemple, les levures du genre Saccharomyces, en particulier les espèces Saccharomyces boulardii , Saccharomyces cerevisiae, les levures du genre Kluyveromyces, en particulier les espèces Kluyeromyces marxianus.
Dans d'autres modes de réalisation, la souche probiotique est une souche de bactérie de préférence une souche de bactérie reconnue comme sans danger pour l'homme et/ou l'animal. Parmi les bactéries probiotiques, on peut citer, par exemple, les bactéries du genre Bifidobacterium, en particulier les espèces Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis,
Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum et Bifidobacterium brève ; les bactéries du genre Lactobacillus, en particulier les espèces Lactobacillus reuteri , Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaris, Lactobacillus brevis, Lactobacillus casei, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus j ohnsonii , Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracasei , Lactobacillus rhamnosus et Lactobacillus salivarius ; les bactéries du genre Weisella, en particulier les espèces Weisella ciberia, Weisella kinchii et Weisella thailandensis ; ou les bactéries du genre Bacillus, en particulier les espèces Bacillus coagulans, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus licheniformis, Bacillus cereus et Bacillus clausii; les bactéries du genre Lactococcus, en particulier les espèces Lactococcus lactis; les bactéries du genre Enterococcus, en particulier les espèces Enterococcus faecium et Enterococcus faecalis; les bactéries du genre Streptococcus, en particulier les espèces Streptococcus thermophilus; les bactéries du genre Escherichia, en particulier les espèces Escherichia coll.
Les méthodes pour la culture de souches de probiotiques sont connues dans l'art, et l'homme du métier sait optimiser les conditions de culture pour chaque souche en fonction de sa nature. De même, l'homme du métier sait déterminer les quantités optimales de bactéries pour l'administration à un animal modèle ou pour l'incubation de cellules.
Selon l'OMS et 1 ' U ICEF, la thérapie par réhydratation orale devrait être associée à la fourniture de suppléments de zinc (20 mg de zinc par jour pendant 10 à 14 jours) . Ainsi, la composition selon l'invention peut également comprendre du zinc.
Selon un autre aspect, la présente invention porte sur un kit comprenant:
- une composition de soluté de réhydratation orale telle que définie ci-dessus;
un second ingrédient actif choisi dans le groupe comprenant les anti-inflammatoires, les antibiotiques, les agents antipyrétiques, les agents anti-émétiques , les agents antihistaminiques , les vitamines, les agents anti- spasmodiques , une souche probiotique autre que Bacillus subtilis, du zinc et leurs mélanges.
Selon un dernier aspect, la présente invention concerne une composition de soluté de réhydratation telle que décrite précédemment, ou un kit tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement de la diarrhée, la composition comprenant au moins une souche de Bacillus subtilis selon l'invention, ou une bactérie obtenue par culture d'une souche de Bacillus subtilis.
La composition pour son utilisation dans le traitement de la diarrhée peut présenter chacune des caractéristiques décrites précédemment.
Les diarrhées qui peuvent être traitées selon l'invention incluent les diarrhées aiguës et les diarrhées chroniques telles que mentionnées ci-dessus en référence à la méthode de traitement.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans la description ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevet, tous les brevets et toutes autres références mentionnés ici sont incorporés par référence .
EXEMPLES
Les exemples suivants décrivent certains modes de réalisation de la présente invention. Cependant, il est entendu que les exemples ne sont présentés qu'à titre illustratif seulement et ne limitent en aucun cas la portée de l'invention.
Exemple 1 : Préparation d'une composition de soluté de réhydratation sous forme de poudre Dans un mélangeur à sec, on a introduit du glucose, du chlorure de sodium, du chlorure de potassium et du benzoate de sodium dans les quantités centésimales données dans le tableau 1 ci-dessous. On a ensuite introduit dans le mélangeur la poudre de Bacillus subtilis, de la saccharine sodique, de l'acide citrique granulé fin, du bicarbonate de sodium, deux colorants et un arôme orange. Une fois le mélange réalisé, il a été introduit dans un granulateur avec du PEG 4000. Une granulation a été réalisée jusqu'à obtention d'une taille moyenne de particules granulées de l'ordre de 710 ym. la courbe de distribution des tailles est donnée en figure 1.
Les quantités respectives des différents constituants sont données dans le tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1 :
Figure imgf000016_0001
Une numération de la poudre de B. subtilis dans la composition a été réalisée afin de déterminer si la bactérie résistait à l'environnement chimique auquel elle était soumise. La quantité initiale de B. subtilis introduite dans le mélange était de 10 mg soit 1,6.108 spores/g.
La quantité dans la composition de l'exemple 1 est de 3, 5.108 spores/g. Il n'y a donc pas eu de mortalité des cellules due à l'environnement chimique.
Trois doses unitaires de cette poudre (échantillons 1 à 3) ont été dissoutes chacune dans 200 mL d'eau du robinet et on a mesuré l'osmolarité et le pH.
Les résultats sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous:
Tableau 2 :
Figure imgf000017_0001
Exemple 2 : Préparation d'une composition de soluté de réhydratation sous forme de comprimé
On a réalisé deux compositions de soluté de réhydratation par mélange des poudres, sans étape de granulation .
La composition est donnée dans le tableau 3 ci-dessous, la différence entre les deux compositions étaient la nature de l'arôme. Dans la composition A, l'arôme était Tutti Frutti et dans la composition B l'arôme était citron. Tableau 3 :
Figure imgf000018_0001
Le mélange obtenu a été introduit dans les poinçons d'une machine à comprimer avec un poinçon de 23mm de diamètre.
Trois comprimés (échantillons 1 à 3) pour chacune des Compositions A et B, ont été dissous chacun dans 200 mL d'eau du robinet et on a mesuré l'osmolarité et le pH.
Les résultats sont donnés dans le tableau 4 ci-dessous:
Tableau 4 :
Composition A:
Figure imgf000019_0001
résultats sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous Tableau 5 :
Composition A
Figure imgf000020_0001
Composition B
Figure imgf000020_0002
Le temps de désintégration est satisfaisant.
Chaque comprimé a été introduit dans 200 mL d'eau. Une numération des spores a été réalisée, comme dans l'exemple 1, dans la suspension de 200 mL .
On a obtenu 2,8.106 spores/mL de solution pour la composition A et 4,9.106 spores/mL de solution pour la composition B.
La quantité de spores introduite dans les comprimés était de 1,2.1ο11 spores/g, le ratio poudre de B. subtilis/autres constituants était de 10 mg/6g, et le poids d'un comprimé de 3 g. La quantité initiale de spores était donc de 6,0.108 spores par comprimé, soit 3.106 spores /mL .
Le taux de survie était donc de 93% pour la composition
A et supérieur à 100% pour la composition B.
Ces résultats montrent que la souche B. subtilis n'est pas affectée par la mise sous forme de comprimé. Exemple 3 : Préparation d'une composition de soluté de réhydratation
On a réalisé une composition de soluté de réhydratation par mélange des poudres, sans étape de granulation.
La composition est donnée dans le tableau 6 ci-dessous.
Tableau 6:
Figure imgf000021_0001
L'osmolarité dans 200 mL d'eau est de 273 mOsm.
Le taux de survie obtenu par numération de B.subtilis était de l'ordre de 100%.
Exemple 4 :
Comme dans l'exemple 2, on a préparé des comprimés présentant la composition suivante : Composition Quantité (%) Quantité
(mg/cp)
Acide citrique anhydre 16, 53 826, 50
Glucose anhydre 49, 01 2450,50
Bicarbonate de sodium 9,48 474, 00
Sucralose 0,16 8,00
Acésulfame potassique 0,24 12, 00
Colorant 1 : Sunset yellow 0,10 5, 00
Colorant 2 : Quinoleine 0,04 2,00
Yellow
Chlorure de sodium 10, 69 534, 50
Chlorure de potassium 6, 05 302, 50
Benzoate de sodium 2,42 121, 00
Crospovidone 2,50 125, 00
Arôme masqueur de goût salé 1,47 73,50
Arôme orange 1,31 65, 50
Total 100,00 5000,00
Les comprimés obtenus ont été caractérisés de la façon suivante :
Masse moyenne (mg) 506,1
Force de compression (DaN) 2800
Dureté (N) Moyenne 65,80
Min. 60,00
Max. 70,00
Diamètre (mm) Moyenne 23,14
Min. 23,14
Max. 23,15
Test de désintégration (200mL d'eau) 2 min 44s.
Le taux de survie obtenu par numération de B.subtilis était de l'ordre de 80%.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition de soluté de réhydratation orale comprenant une souche probiotique de Bacillus subtilis .
2. Composition de soluté de réhydratation orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que la souche de Bacillus subtilis est la souche de Bacillus subtilis CU1 déposée à la CNCM le 25 octobre 2001 sous le numéro 1-2745.
3. Composition de soluté de réhydratation orale comprenant une bactérie obtenue par culture d'une souche telle que définie à la revendication 1 ou la revendication 2.
4. Composition de soluté de réhydratation orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, se présentant sous la forme d'un comprimé.
5. Composition de soluté de réhydratation orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant 1.1012 à 1.108 spores/g, de préférence de 1,5.1ο11 à 1.109 spores/g de Bacillus subtilis .
6. Composition de soluté de réhydratation orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant une source de glucides, des sels de potassium et de sodium.
7. Composition de soluté de réhydratation orale selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, dépourvue d'agent lubrifiant.
8. Composition de soluté de réhydratation orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant des excipients de formulation choisis dans le groupe comprenant les agents effervescents, les édulcorants, les colorants, les arômes, les agents lubrifiants, les agents désintégrants, et leurs mélanges.
9. Composition de soluté de réhydratation selon la revendication 8, dans lequel l'édulcorant est choisi dans le groupe comprenant saccharine, sucralose, acésulfame, rebausidiose, Stevia, et leurs mélanges.
10. Composition de soluté de réhydratation selon la revendication 7 ou 8, dans lequel l'agent désintégrant est choisi dans le groupe comprenant l'amidon prégélatinisé, la crospovidone, la croscarmellose, et leurs mélanges, de préférence la crospovidone.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comprenant en outre un autre principe actif ou du zinc.
12. Kit comprenant:
- une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11;
- un second ingrédient actif choisi dans le groupe comprenant les anti-inflammatoires, les antibiotiques, les agents antipyrétiques, les agents anti-émétiques , les agents antihistaminiques , les vitamines, les agents anti¬ spasmodiques, une souche probiotique autre que Bacillus subtilis, du zinc et leurs mélanges.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou kit selon la revendication 12, pour son utilisation dans le traitement de la diarrhée.
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