TW201505641A - 含益生菌之口服再水合溶液組成物 - Google Patents

Abstract

本發明關於一種口服再水合溶液組成物，其包含枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)菌株或經由培養枯草芽孢桿菌菌株所取得之菌，該組成物可為片劑形式。

Description

含益生菌之口服再水合溶液組成物

本發明關於用於治療腹瀉之再水合溶液組成物，尤其是為片劑形式者，尤其是那些含有益生菌菌株者。本發明亦關於用於製備彼等之方法及彼等之用途。

腹瀉為常見的問題(全世界每年約有二十億個病例)，其特徵為糞便呈液狀或軟便，較正常大且多(每天排便超過三次)。在極端病例中，可能每天損失超過20公升的水。腹瀉不是疾病，而是症狀。腹瀉最常見的原因為攝入被污染的水或食物；然後其持續一到兩天，不需要治療。然而，腹瀉本身可引起能夠致命的脫水，尤其是當嬰兒損失超過10%體重時需緊急就醫。根據世界衛生組織，腹瀉為第三世界國家中排名第二之嬰兒最常見的死亡原因，且佔5歲以下兒童死亡原因之18%(Bryce et al.,Lancet,2005,365：1147-1152)。

當損失之流體未獲得補償時，腹瀉會引起脫水。在正常情況下，大便在結腸中乾燥。包含在被攝入物中的水分 在結腸細胞中經由鹽類之主動轉運及水分之滲透現象而發生水分被再吸收。在結腸上皮之內陷的隱窩處，水分從血液分泌入外部介質中。在身體健康的人體內此兩種現象相互抵消而使其糞便能夠保持適當含水，從而促進腸道轉運並改善分子循環的狀況。

世界衛生組織(WHO)建議使用口服再水合溶液(ORS)來克服與腹瀉發作有關的脫水問題。確實地，根據世界衛生組織，使用ORS為嚴重腹瀉發作時使兒童存活之最簡單、最有效且最便宜的方法。含有葡萄糖來源、電解質及鹼化劑之ORS溶液係由小腸吸收，從而補充已經損失的水和電解質。尤其是，ORS溶液包含作為電解質之鈉和鉀鹽。世界衛生組織之建議隨著時間演變。目前建議之製劑含有較少之葡萄糖和鈉(245毫滲量/升(mOsm/l)相對於先前之311毫滲量/升)。新配方之較低濃度允許液體更快被吸收，從而減少求助於輸注的需要，並促進治療罹患非霍亂急性腹瀉之兒童，使他們無需住院治療。

用於治療腹瀉之傳統藥物為，例如洛哌丁胺(loperamide)，其經由刺激水分和電解質之吸收及減緩運送(transit)時間來作用。然而，在沙門氏菌(Salmonella)、志賀氏菌(Shigella)或艱難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)類型之嚴重感染期間減緩運送時間可能有問題，因為致病菌在腸道中的停留時間被延長。

益生菌構成預防及/或治療腹瀉之有利的替代方式。 此適應症中使用最廣的益生菌為乳酸菌。益生菌通常被描述為對免疫系統及腸道菌群之組成具有作用。本申請公司已研發用於選擇能有效治療腹瀉之菌株的方法(如2012年12月12日申請之申請案FR 12 61916中所描述者)。 然而，雖然一些益生菌可用於治療腹瀉，其對化學和機械壓力非常敏感且通常抵抗力不佳。

腹瀉發作時通常伴隨嘔吐，這進一步使得用於治療腹瀉之藥物的黏附複雜化。為了改善此黏附作用，本案發明者已有結合再水合溶液、用於治療腹瀉之益生菌的想法。然而，口服再水合溶液之化學環境不利於益生菌之穩定性，尤其是因為存有鉀和鈉鹽，這使得這類組合有困難。

經過長期的研究，本案發明者已發現特定之枯草芽孢桿菌益生菌菌株即使被置於存有鈉鹽和鉀鹽之條件下仍保持有效，且其亦顯示出對機械壓力具良好抗性。

根據此發現，本發明者已設法研發口服再水合溶液組成物，尤其是片劑形式者，此為本發明之主題。

大體而言，本發明係基於已證實可在口服再水合溶液(尤其是片劑形式)中引入特定之益生菌但仍同時保持有效。

更具體地說，根據第一態樣，本發明關於包含枯草芽孢桿菌益生菌之口服再水合溶液組成物。

根據另一態樣，本發明關於為片劑形式之該組成物。

本發明亦關於用於製備此組成物之方法。

最後，本發明亦關於此口服再水合溶液組成物於治療腹瀉的用途。

下文中更詳細地描述本發明之某些實施態樣。

本發明之詳細描述

根據第一態樣，本發明關於包含枯草芽孢桿菌益生菌菌株之口服再水合溶液組成物。

本發明亦關於包含經由培養枯草芽孢桿菌益生菌菌株所取得之菌的口服再水合溶液組成物。

於根據本發明之組成物的某些實施態樣中，該益生菌菌株為枯草芽孢桿菌之菌株，較佳為2001年10月25日寄存在CNCM(法國國家微生物菌種保存中心，25 rue du Docteur Roux，75724 Paris Cedex 15)，編號I-2745之枯草芽孢桿菌菌株CU1。當根據本發明之組成物包含經由培養枯草芽孢桿菌之菌株所取得之菌時，該菌株可經由培養2001年10月25日寄存在CNCM(法國國家微生物菌種保存中心，25 rue du Docteur Roux，75724 Paris Cedex 15)，編號I-2745之枯草芽孢桿菌菌株CU1來取得。

尤其是，根據本發明之組成物包含有效量之經由培養2001年10月25日寄存在CNCM，編號I-2745之枯草芽孢桿菌菌株CU1所取得的菌。

可在一或多個劑量中投予之枯草芽孢桿菌的有效量可 由醫師決定。欲投予之確切量可根據患者之年齡、體重及整體狀況、腹瀉之性質及嚴重性等而隨患者而異。

根據一特定之實施態樣，根據本發明之組成物包含1×10¹²至1×10⁸孢子/克(spores/g)枯草芽孢桿菌，較佳為1.5×10¹¹至1×10⁹孢子/克枯草芽孢桿菌。

詞語“口服再水合溶液組成物”係指一種乾燥組成物，將其溶解在水中可取得口服再水合溶液。

根據本發明之組成物包含口服再水合溶液所需要之成分，即，碳水化合物來源及鉀和鈉鹽。

因此，本發明之組成物包含枯草芽孢桿菌益生菌菌株或經由培養枯草芽孢桿菌之益生菌菌株所取得之菌、碳水化合物來源及鉀和鈉鹽。

術語“碳水化合物來源”係指提供碳水化合物之成分，其可選自下列群組：包括葡萄糖、糖、蔗糖(其可選擇地為與糊精-麥芽糖之混合物)及彼等之混合物。較佳地，使用葡萄糖。

鉀鹽係選自下列群組：包括苯甲酸鉀、葡萄糖酸鉀、氯化鉀及彼等之混合物。

鈉鹽係選自下列群組：包括氯化鈉、葡萄糖酸鈉、苯甲酸鈉及彼等之混合物。

碳水化合物來源之含量及鉀鹽和鈉鹽之含量應該經過選擇以能夠對抗脫水。較佳地，這些含量為世界衛生組織所建議之用於再水合溶液者。

尤其是，在能用於製備口服再水合溶液之組成物中， 世界衛生組織所建議之各別量為約111毫莫耳/升之葡萄糖，90毫莫耳/升之鈉及20毫莫耳/升之鉀。

當根據本發明之組成物溶解在200毫升水中後，鹽類之量係可使該體積莫耳滲透濃度(osmolarity)為220至350毫滲量(mOsm)，較佳為240至340毫滲量，再更佳為260至320毫滲量。

根據本發明之組成物為粉末形式。有利的是，此粉末係提供在單位藥囊(unit sachet)中，其係預計在被吸收之前先溶解於水中。

令人驚訝地，枯草芽孢桿菌菌株被發現對機械壓力具有良好抗性。尤其是，即使與再水合溶液組成物之成分混合，接著被壓縮後，仍然保持其效力。

因此，根據本發明之另一實施態樣，該組成物為片劑形式。該片劑在200毫升水中之崩解時間少於4分鐘，較佳為少於3分鐘，再更佳為少於2分鐘。

該片劑之硬度足以使其能被處置而不破裂。該硬度大於30N，較佳為40至200N，再更佳為60至100N。

片劑可具有相當大之尺寸，因不預計將其直接放置在口中，而是預先溶解在飲用水中。因此，可以設想具有幾克重及直徑具有幾厘米的片劑。舉例而言，上述之片劑可為約5克重，直徑為2.3厘米，且厚度為8.5毫米之片劑。

除了再水合溶液之需要成分外，根據本發明之組成物可包含口服投予可接受之賦形劑。尤其是，其可包含甜味 劑、粒化劑、流動促進劑、發泡劑、染料、調味劑及彼等之混合物。更具體地說，當該組成物為片劑形式時，其亦可包含潤滑劑及崩散劑。

可提出之甜味劑的實例有糖精、蔗糖素(sucralose)、安賽蜜(acesulfame)，尤其是乙醯磺胺酸鉀(potassium acesulfame)、甜菊醣苷A(rebaudioside A)(甜菊(stevia))及彼等之混合物。

可提出之粒化劑的實例有聚乙二醇，尤其是PEG 4000、微晶型纖維素及彼等之混合物。

可提出之發泡劑的實例有酸-鹼對，諸如檸檬酸及碳酸氫鈉。發泡劑可改善該再水合溶液的味道，且當該組成物為片劑形式時，發泡劑亦可改善片劑之崩散作用。

可提出之染料的實例有製藥工業中常使用之染料，例如喹啉黃、偶氮類染料、等。

可提出之調味劑的實例有口服醫藥組成物常使用之調味劑，即，檸檬、香蕉、香橙、什錦水果(tutti frutti)及焦糖，還有較不常見之調味劑，諸如鳳梨、芒果、覆盆子-黑醋栗，等。

可提出之崩散劑的實例有預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)、交聯聚維酮(crospovidone)及彼等之混合物。較佳地，該崩散劑為交聯聚維酮。

可提出之潤滑劑的實例有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、甘胺酸、硬脂醯反丁二烯酸鈉、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)及彼等之混合物。

各種賦形劑可以粉末形式混合在一起或可在混合之前先粒化。粒化可使該組成物被吸收之前在水中稀釋期間之粉末的流動獲得改良。其亦可改善組成物在水中的溶解度。其亦使得能製造不包含任何潤滑劑之片劑。

本發明亦關於用於製備根據本發明之組成物的方法。

根據本發明之方法包括下列步驟：a)製備可選擇地經粒化之枯草芽孢桿菌粉末；b)將再水合溶液成分乾式混合；c)將該可選擇地經粒化之枯草芽孢桿菌粉末與步驟b)中所取得之混合物及各種賦形劑乾式混合；d)可選擇地，將在步驟c)中所取得之粉末粒化；e)分配成單位劑量。

在其中該組成物為片劑形式之情況中，該方法亦包含將從步驟e)產生的混合物壓縮的步驟。壓縮步驟係以2000至3000DaN之壓縮力，較佳為2500至3000DaN之壓縮力進行。

當然，此壓縮力將會根據片劑之所需大小及其硬度調節。

為了促進片劑之脫模，可在片劑之賦形劑的混合物中添加潤滑劑，或可將潤滑劑噴灑在該壓縮冲壓頭表面上。

本發明亦關於用於治療患者之腹瀉的方法，其包含對該患者投予有效量之根據本發明的組成物，即，如先前描述之已預先溶解於飲用水中的組成物。

一種根據本發明之用於治療腹瀉的方法，其包含對該 患者投予有效量之經由培養枯草芽孢桿菌之菌株所取得之菌。

一般而言，任何腹瀉均可使用根據本發明之組成物治療，包括急性腹瀉及慢性腹瀉。術語“急性腹瀉”係指症狀持續不到兩週之腹瀉，而術語“慢性腹瀉”係指症狀持續至少一個月的腹瀉。

急性腹瀉包括，例如病毒性腸胃炎、細菌性胃腸炎及食物中毒(例如：沙門氏菌感染、鯖魚中毒、肉毒桿菌中毒(botulism))。

慢性腹瀉包括，例如吸收不良症候群、胃腸病(乳糜瀉(coeliac disease)、惠普爾氏病(Whipple’s disease)、克隆氏病，等)、運動腹瀉(motor diarrhoea)(即，由於腸道運轉加速引起的腹瀉)、分泌性腹瀉(即，由於小腸及/或結腸中水-電解質分泌加速引起的腹瀉)、滲透性腹瀉(即，隨著胃腸道中存在吸收不良之溶液而產生滲透作用而發生的腹瀉)。

可使用根據本發明之益生菌菌株治療的其他類型腹瀉包括由於焦慮或強烈情緒引起之腹瀉，由於食物不耐受(例如牛乳中之乳糖、山梨糖醇、麩質，等)引起之腹瀉、由於某些治療(諸如磁療(magnesotherapy)、放射治放療或化療)或某些形式之手術(諸如胃切除術(gastrectomy)或迴腸切除術)引起之腹瀉，由於胃、小腸、結腸，等超載或刺激引起之腹瀉，由於食用過多麻醉劑諸如可卡因(cocaine)、海洛因、大麻(marijuana) 或其他藥物引起之腹瀉，由於某些藥物諸如抗生素引起之腹瀉。

其他可使用根據本發明之益生菌菌株治療之腹瀉的實例包括伴隨膽病發作或消化不良之腹瀉、由過度食用某些通便食品(laxative food)造成之腹瀉，以及跑步者腹瀉。

於某些實施態樣中，使用根據本發明之組成物治療之腹瀉並非由投予抗生素引起之腹瀉。

根據本發明之組成物亦可含有至少一種增補性醫藥活性成分(即，除了枯草芽孢桿菌之外)。術語“醫藥活性成分”係指任何化合物或物質，當將其投予至患者或個體時，其對接受投予至患者或個體的健康或整體狀況具有治療效果或有益作用。因此，醫藥活性成分可為對抗該欲藉由投予根據本發明之組成物來治療之腹瀉的活性劑；其可為對抗與腹瀉相關之病況或症狀(例如發燒、嘔吐或胃痙攣)之活性劑；或可增加醫藥組成物之活性成分的可利用性及/或活性。

可存在於本發明之組成物中的醫藥活性成分之實例包括，但不限於抗發炎劑、抗生素、解熱劑、止吐劑、抗組織胺劑、維生素、鎮痙劑(antispasmodics)，等。

根據本發明之組成物亦可與除了枯草芽孢桿菌外之益生菌菌株一起投予。

本文中，術語“益生菌菌株”係指對宿主之健康發揮有益影響之活微生物之菌株。宿主通常為人，宿主可推及於 其他哺乳動物，尤其是家養哺乳動物，例如狗、貓、反芻動物，尤其是綿羊、山羊、小牛、母牛、牛科動物、駱駝家族之成員、鹿科動物、馬家族之成員、豬科動物，尤其是豬和小豬，兔科動物、鼠類及豚鼠科動物(Caviidae)。

於某些實施態樣中，益生菌菌株為酵母菌株。在益生菌菌株中，可提出的有，例如酵母屬之酵母菌(尤其是布拉酵母(Saccharomyces boulardii)和釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)菌種)及克魯維酵母屬(Kluyveromyces genus)之酵母菌(尤其是馬克斯克魯維酵母(Kluyveromyces marxianus)菌種)。

於其他實施態樣中，益生菌菌株為菌之菌株，較佳為被承認為對人類及/或動物不具危險的菌之菌株。在益生菌之中，可提出的有，例如雙歧桿菌(Bifidobacterium)屬之菌，尤其是動物雙歧桿菌(Bifidobacterium animalis)、兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)、乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)及短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)菌種；乳桿菌屬之菌，尤其是羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、保加利亞乳桿菌(Lactobacillus bulgaris)、短乳桿菌(Lactobacillus brevis)、乾酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、約氏乳桿 菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)及唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)菌種；魏斯菌(Weisella)屬之菌，尤其是西伯利亞魏斯菌(Weisella ciberia)、泡菜魏斯菌(Weisella kinchii)及泰國魏斯菌(Weisella thailandensis)菌種；或芽孢桿菌屬之菌，尤其是凝結芽孢桿菌(Bacillus coagulans)、解澱粉芽孢桿菌(Bacillus amyloliquefaciens)、地衣芽孢桿菌(Bacillus licheniformis)、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)及克勞氏芽孢桿菌(Bacillus clausii)菌種；乳球菌屬(Latctococcus genus)之菌，尤其是乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)菌種；腸球菌屬(Enterococcus genus)之菌，尤其是屎腸球菌(Enterococcus faecium )及糞腸球菌(Enterococcus faecalis)菌種；鏈球菌屬(Streptococcus genus)之菌，尤其是嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)菌種；埃希氏桿菌屬(Escherichia genus)之菌，尤其是大腸桿菌菌種。

用於培養益生菌菌株之方法為本技術領域所已知，且熟習本技藝之人士知道如何根據各菌株之性質來優化培養條件。同樣地，熟習本技藝之人士知道如何決定用於投予至模型動物或用於培養細胞的最理想菌量。

根據世界衛生組織及聯合國兒童基金會(UNICEF)，口服再水合療法應結合提供鋅補充劑(每天20毫克鋅 ，持續10至14天)。因此，根據本發明之組成物亦可包含鋅。

根據另一態樣，本發明關於一種套組，其包含：- 如上述定義之口服再水合溶液組成物；- 選自下列群組之第二活性成分：包括抗發炎劑、抗生素、解熱劑、止吐劑、抗組織胺劑、維生素、鎮痙劑、除了枯草芽孢桿菌外之益生菌菌株、鋅及彼等之混合物。

根據最後一種態樣，本發明關於用於治療腹瀉之如前述的再水合溶液組成物，或如上述之套組，該組成物包含至少一種根據本發明之枯草芽孢桿菌菌株或經由培養枯草芽孢桿菌之菌株所取得之菌。

用於治療腹瀉之組成物可具有如前述之各特徵。

可根據本發明治療之腹瀉包括如上述關於治療方法中所提之急性腹瀉及慢性腹瀉。

除非另有定義，否則本說明書中所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬之領域的一般專家所通常理解者相同的含義。同樣地，本文中所提及之所有出版物和專利申請案、所有專利及所有其他參考文獻均以引用方式被併入本文。

第1圖係出示尺寸分佈曲線。

實施例

下列實施例描述本發明之某些實施態樣。然而，可理解的是，所呈現之實施例僅用於說明，而非以任何方式限制本發明之範圍。

實施例1：粉末形式之再水合溶液組成物的製備

將下列表1中所指定之百分比量的葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀及苯甲酸鈉引入乾式混合器中。然後，引入枯草芽孢桿菌粉、糖精鈉、細粒狀檸檬酸、碳酸氫鈉、兩種染料及香橙調味劑。一旦製造後，將混合物與PEG 4000一起引入造粒機。進行造粒，直到取得約710微米之平均粒化顆粒尺寸。第1圖係出示尺寸分佈曲線。各種成分之各別量列於下列表1中。

計算該組成物中之枯草芽孢桿菌粉以測定該菌是否能經受其所經歷之化學環境。被引入該混合物中之枯草芽孢桿菌的初始量為10毫克，即，1.6×10⁸孢子/克。

在實施例1之組成物中的量為3.5×10⁸孢子/克。

因此，沒有細胞因為該化學環境而死亡。

將此粉末之三個單位劑量(樣本1至3)分別溶解在200毫升自來水中並測量體積莫耳滲透濃度及pH值。

結果列於下列表2中：

實施例2：片劑形式之再水合溶液組成物的製備

經由混合粉末，但不經粒化步驟，以製備二種再水合溶液組成物。

下列表3中列出該組成，兩種組成物之間的差異為該調味劑之性質。在組成物A中，該調味劑為什錦水果(Tutti Frutti)，而組成物B中，該調味劑為檸檬。

將所得之混合物引入具有直徑為23毫米之沖壓頭的壓片機之沖壓頭中。

將各組成物A和B之三個片劑(樣本1至3)各自溶解在200毫升自來水中並測量體積莫耳滲透濃度及pH值。

結果列於下列表4中：

進行崩散試驗。結果列於下列表5中：

崩解的時間令人滿意。

將每一片劑引入200毫升水中。依實施例1中之描述計算在200毫升懸浮液中之孢子數。

計算得到之組成物A溶液中的孢子數為2.8×10⁶孢子/毫升，而組成物B溶液中之孢子數為4.9×10⁶孢子/毫升。

引入片劑中之孢子的量為1.2×10¹¹孢子/克，枯草芽孢桿菌粉/其他成分之比為10毫克/6克，且片劑之重量為3克。因此，孢子之初始量為每一片劑6.0×10⁸孢子，即，3×10⁶孢子/毫升。

因此，組成物A之存活率為93%，而組成物B之存活率大於100%。

這些結果顯示出枯草芽孢桿菌菌株並未受到被置於片劑形式的影響。

實施例3：再水合溶液組成物之製備

藉由混合粉末，但不經粒化步驟，以製備再水合溶液組成物。

下列表6中列出該組成。

在200毫升水中之體積莫耳滲透濃度為273毫滲量 (mOsm)。

經由計算枯草芽孢桿菌所得到之存活率為約100%。

實施例4：

依實施例2中之描述製備具有下列組成之片劑：

以下列方式定性所得之片劑：

經由計算枯草芽孢桿菌所得到之存活率為約80%。

Claims (13)

1. 一種口服再水合溶液組成物，其包含枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)益生菌菌株。
2. 如申請專利範圍第1項之口服再水合溶液組成物，其中該枯草芽孢桿菌菌株為2001年10月25日寄存在CNCM[法國國家微生物菌種保存中心]，編號I-2745之枯草芽孢桿菌菌株CU1。
3. 一種口服再水合溶液組成物，其包含經由培養如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項中所定義之菌株所取得之菌。
4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之口服再水合溶液組成物，其為片劑形式。
5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之口服再水合溶液組成物，其包含1×10¹²至1×10⁸孢子/克，較佳為1.5×10¹¹至1×10⁹孢子/克之枯草芽孢桿菌。
6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之口服再水合溶液組成物，其包含碳水化合物來源及鉀和鈉鹽。
7. 如申請專利範圍第4至6項中任一項之口服再水合溶液組成物，其不含潤滑劑。
8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之口服再水合溶液組成物，其包含選自下列群組之調製賦形劑：包括發泡劑、甜味劑、染料、調味劑、潤滑劑、崩散劑及彼等之混合物。
9. 如申請專利範圍第8項之再水合溶液組成物，其 中該甜味劑係選自下列群組：包括糖精、蔗糖素(sucralose)、安賽蜜(acesulfame)、甜菊醣苷(rebaudioside)、甜菊(stevia)及彼等之混合物。
10. 如申請專利範圍第7或8項之再水合溶液組成物，其中該崩散劑係選自下列群組：包括預糊化澱粉、交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)及彼等之混合物，較佳為交聯聚維酮。
11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之組成物，其亦包含另一活性成分或鋅。
12. 一種套組，其包含：- 如申請專利範圍第1至11項中任一項之組成物；- 選自下列群組之第二活性成分：包括抗發炎劑、抗生素、解熱劑、止吐劑、抗組織胺劑、維生素、鎮痙劑、除了枯草芽孢桿菌外之益生菌菌株、鋅及彼等之混合物。
13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之組成物或如申請專利範圍第12項之套組，其係用於治療腹瀉。