KR102390806B1 - 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에서의 프로바이오틱스의 용도 - Google Patents
아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에서의 프로바이오틱스의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 있어서 비피도박테리움 애니말리스 아종 락티스(B. 락티스), 비피도박테리움 롱검 및 락토바실러스 카제이, 특히 B. 락티스 CECT 8145, B. 롱검 CECT 7347 및/또는 L. 카제이 CECT 9104 균주를 포함하는 프로바이오틱 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 프로바이오틱 조성물(probiotic composition) 및 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 의약 분야, 특히 피부 질환의 치료 분야에 포함되는 것으로 간주될 수 있다.
아토피성 피부염(atopic dermatitis, AD)은 만성적으로 진행되는 소양성(pruritic)의 염증성 피부병으로, 비아토피성 환자에게는 무해한 다양한 환경적 요인에 대해 피부 과민반응(hyperreactivity)을 갖는 환자에게 영향을 미치는 특징적인 분포 패턴을 가진 습진성(eczema) 병변의 발생을 특징으로 한다. 아토피 환자는 종종 천식이나 알레르기성 비염 또는 AD의 개인 또는 가족력이 있으며, IgE 혈청 수준이 증가되어 있다. 아토피성 피부염은 대부분 어린이에게 영향을 미치지만, 청소년기 또는 성인기에도 지속될 수 있고/있거나, 그 시기에 발생할 수 있다.
AD의 유병율(prevalence)은 인구의 4%와 20% 사이이다. 시골과 도시 환경에는 큰 차이가 존재하며, 발병률(incidence)은 후자에서 더 높다. AD의 발병률은 다음과 같은 이유로 증가할 가능성이 있다: 서구식 생활 방식, 산모 연령의 증가, 오염, 산모의 흡연 및 모유 수유의 감소. 어린이 중 45%가 생후 첫 6개월 이내에 AD가 발생하며, 85%가 첫 5년 이내에 AD가 발생한다. 2세 미만의 어린이에서 이 질병이 시작되는 경우, 20%는 7세의 나이에 지속적인 증상을 나타낸다.
아토피성 피부염은 이의 급성 및 만성 두 상태 모두에서 습진으로서 임상적으로 나타나지만, 이 질병은 다음에서 큰 변화를 보인다: 1) 임상적 징후(manifestation)의 범위; 2) 이의 유전적 기반 및 3) 임상적 징후의 기저에 있는 병인론적 메커니즘.
아토피성 피부염의 기원을 설명하는 가장 보편적인 가설 중 하나는 그 기원이 그 중에서도 천식, 식품 알레르기 및 알레르기성 비염과 같은 다양한 증상을 유발하는, 인체의 다른 장기와 시스템을 포함하는 전신적 과정의 (이 경우에는 피부에 영향을 미치는) 여러 징후 중 하나라고 추측한다. 실제로, 그 기원 및 임상적 의의는 명확하지 않지만, 높은 비율의 이들 질환을 가지고 있는 환자에서 말초 혈액 중의 IgE 및 호산구(eosinophil)의 수준이 증가된다.
병태 생리학적 메커니즘과 관련하여, 면역 반응은 그 기원에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 실제로, 최근 데이터는 AD의 기원에 피부의 수지상 세포(dendritic cell)(항원 제시 세포(antigen-presenting cell)), 및 Th2 림프구에 의해 매개되는 염증성-면역 신호(inflammatory-immune signal)의 조절이 연루되어 있음을 보여준다. 데이터는 AD의 병태 생리학적 기원이 항원-제시 피부 수지상 세포, 및 Th2 림프구에 의해 매개되는 면역 조절과 염증성 신호 양쪽 모두를 포함하는 이들 면역학적 메커니즘에서 발견될 수 있음을 보여준다. 현재 알려지지 않은 것은, AD에서 발생하는 면역학적 캐스케이드를 촉발시키는 자극원(stimulus)이다.
이 질병은 수부 습진(hand eczema)과 같은 사소한 형태에서부터 홍피성 발진(erythrodermic rash)과 같은 보다 심각한 형태에 이르는 매우 광범위한 임상적 징후를 나타낸다. 병리학적 유형 또는 실험실 유형에 특이적인 변화는 없으므로, AD 진단은 임상적이며, 표준 진단은 하니핀-라주카의 기준(Hanifin-Rajka criteria)을 따른다(Hanifin JM, et al. Acta Derm Venereol 1980; 92: 44~7).
AD의 임상적 특징은 연령과 관련하여 다양하고, 진단 기준에 포함되며; 이는 가려움, 습진성 병변 및 긁는 것(scratching)에 의한 병변을 포함한다.
가려움증(itching): 아토피의 가장 중요하고 일관된 소견(finding) 중 하나이다. 아토피성 소양증(atopic pruritus)은 강력하며, 보통 갑자기 발병(outbreak)한다. 가려움증은 환자가 스스로 긁어서 상처를 입게 한다. 소양증의 원인은 잘 알려져 있지 않지만, 이는 염증성 매개체 및 사이토카인의 방출로 인한 것으로 보인다.
습진: 습진성 병변은 급성 및 만성일 수 있다. 급성 상처는 반점(macule), 구진(papule) 및 홍반성(erythematous), 수포성(vesicular), 삼출성(exudative) 및 소양성이 심한 플라크(very pruritic plaque)를 특징으로 한다. 반복적인 긁음과 마찰은 만성적인 상처를 초래하며, 이는 태선화(lichenification)를 동반하는 명백한 피부 비후화(thickening) 및 건성 섬유성 구진(dry fibrous papule)의 명백한 존재를 특징으로 한다.
태선화: 특징적으로 태선화된 피부 병변이 관찰되며, 이는 뚜렷한 피부 주름과 선을 보이는 피부 비후화를 나타내는 잘 정의되지 않은 플라크로 이루어진다.
양진(prurigo): 격렬하게 긁어서 발생한, 별개의 물집(bleb)과 뚜렷한 혹 형성(galling)을 보이는 작은 구진.
박리성 피부염(Exfoliative dermatitis): 광범위한 아토피의 경우는 홍피증(erythroderma)의 감별 진단에 포함된, 일반화된 박리성 피부염과 임상적으로 유사해 보일 수 있다.
진단을 확립하는 것 외에도, 중증도(severity)를 평가하거나 정량화하여야 한다. 이를 위해, 목적이 환자의 진행 상태를 환자, 간병인 또는 의사의 주관적 인식에 의해 제공되는 설명보다 더 정확하게 표현하고자 하는 것일 때, 임상 실험 및 관찰 연구, 그리고 심지어는 임상 실무에서 중증도를 평가하고 치료에 대한 반응을 모니터링 하기 위한 다양한 방법과 기준이 개발되어 왔다. 이와 관련하여, 가장 많이 입증되고 사용되는 방법은 1993년에 유럽 아토피성 피부염 태스크 포스(European Task Force on Atopic Dermatitis) 그룹에 의해 개발된 소위 아토피성 피부염 중증도(Scoring Atopic Dermatitis, SCORAD) 지수이다(European Task Force on Atopic Dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Dermatology 1993; 186: 23~31). 이는 비교 연구에서 아토피성 피부염의 중증도를 평가하는 최상의 방법인 것으로 입증되었으며, 또한 유효성(validity), 재현성(reproducibility), 민감성(sensitivity) 및 수용 가능성(acceptability)과 관련하여 가장 널리 문서화되어 있다. SCORAD는 기본적인 AD 병변의 5가지 유형(홍반, 부종/구진, 삼출(ozzing)/가피(crusting), 표피 박리(excoriation) 및 태선화) 및 증상(가려움 및 불면)의 정도 및 세기를 고려하는 스코어링 시스템(scoring system)이다.
상이한 중증도를 정의하는 SCORAD 지수의 값과 관련하여 일부 차이가 있다. 일부 스페인 그룹은 경증(mild), 중등도(moderate) 또는 중증(severe)이 각각 25 미만, 25 내지 40 또는 40 초과의 SCORAD 지수 점수에 해당하는 것으로 간주하는 반면, 실험실 시험과의 상관관계를 기반으로 한 다른 저자는 경증, 중등도 또는 중증의 증상을 정의하기 위해 각각 20 미만, 20 내지 40 또는 40 초과의 점수를 이용한다.
우선 먼저, 가려움증을 예방하고 염증성 병변을 제거하고; 다음으로 재발을 방지하는 것을 목적으로 하는, AD의 치료에 대한 합의가 있다(Munoz F. 2002. JANO, 1432: 52~7; Boguniewitcz M, Schmid-Grendelmeier P, and Leung DYM. 2006. J Allergy Clin Inmunol, 118: 40~3). 가려움 및 긁는 것을 예방하기 위해, 그 효능이 명확하게 입증되지 않았지만 H1 항히스타민제가 처방되고 있다. 습진 치료의 주요 목적은 염증성 병변을 제어하는 것이며, 이는 또한 가려움을 제어하는데 도움을 준다. 따라서 상처의 중증도 및 환자의 상태에 따라 다양한 강도의 국소용 코르티코스테로이드가 사용된다. 명백하게 더 나은 결과를 보이는 것에는 진정 작용(sedation)을 일으키는 전통적인 H1 항히스타민제(하이드록시진(hydroxyzine), 클레마스틴(clemastine), 덱스클로르페니라민(dexchlorpheniramine)) 및 진정 작용은 적지만 가끔 위약과 통계적으로 유의한 차이가 없는 결과를 보이는 신세대 H1 항히스타민제(덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 로라타딘(loratadine), 세티리진(cetirizine) 및 유도체)가 있다(Boguniewitcz M, et al 2006. 상기에 인용됨).
국소용 코르티코스테로이드의 부작용으로 인해 사용에 제한이 있다. 투여 부위에서의 부작용이 가장 일반적이다. 안구 주위에 도포되는 경우, 보통 다음의 증상이 나타난다: 피부 위축(skin atrophy), 점상출혈(petechiae), 위축성 선조(atrophic striae), 다모증(hypertrichosis), 탈색소(depigmentation), 모세혈관 확장증(telangiectasia), 모낭염(folliculitis) 및 녹내장(glaucoma). 덜 빈번하게는, 시상하부-뇌하수체-부신축 억제(hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression), 성장 지연 또는 쿠싱양 상태(cushingoid)와 같은, 보다 심각한 전신성 부작용도 기술되어 있다.
일부 환자의 코르티코스테로이드에 대한 반응의 결여 및 이의 부작용은 염증을 치료하기 위한 새로운 약제의 개발을 촉발하였다. 가장 많이 연구된 것 중에는 국소 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor; 타크로리무스(tacrolimus) 및 피메크로리무스(pimecrolimus))가 있다(Leung, DYM and Bleder, T. 2003, Lancet, 361: 151-60; Munoz, F. 2002, JANO, 1432: 52~7). 그러나 장기 치료 시에 이들 약제의 안전성에 관해 여전히 의구심이 존재한다. 실제로, 아토피성 피부염의 국소 치료용 타크로리무스 또는 피메크로리무스를 함유하는 제품의 설명서에는 국소용 코르티코스테로이드의 사용을 권장하지 않거나 이전에 실패한 2세 초과의 어린이에게만 사용되어야 한다는 것이 나타나 있다.
AD를 치료하기 위한 프로바이오틱스의 사용은 제한된 수의 예비(pilot) 연구에서 최근에 연구되어 왔으며, 그 결과는 임상 시험에서 사용된 프로바이오틱 및 환자의 연령에 따라 달라진다(Soo-Pk Kim, et al. 2014. Ann Allergy Asthma Immunol. 113: 217e226; Gerasimov, SV et al. 2010. Am J Clin Dermatol, 11: 351e361; Farid, R. et al. 2011. Iran J Pediatr. 21: 225e230). 이전 간행물의 메타 분석을 포함하여 가장 최근의 연구는 연령, 세균 균주, 또는 프로바이오틱스와 사용된 용량의 조합과 관련된 특정 상황에서의 프로바이오틱 사용의 유익한 효과를 입증한다(Farid, R. et al 2011, 상기에 인용됨; Van del Aa LB, et al. 2010. Clin Exp Allergy. 40: 795e804; Boyle, RJ et al. 2008. Cochrane Database Syst Rev, 4: CD006135; Lee, J. et al. 2008. J Allegy Clin Immunol. 121: 116). 아토피성 피부염을 치료하고 질병의 새로운 발병을 예방한다는 측면에서 가장 많이 연구되어 있는 프로바이오틱스는 보다 양호한 결과를 얻는 것으로 보이기 때문에, 비피도박테리움(Bifidobacterium) 및 락토바실러스(Lactobacillus) 속에 속하는 것이다(Lee, J. et al. 2008, 상기에 인용됨).
아토피성 피부염은 상당한 비율의 인구에 영향을 미치며, 그들의 삶의 질에 현저한 영향을 미치고 의학적 합병증 등에 의해 영향을 받을 수 있기 때문에, AD의 장기간 치료를 위해 안전하고 효과적인 품질의 치료제를 개발하는 데는 잘 알려진 의료수요가 존재한다. 국소용 코르티코스테로이드는 매우 효과적인 치료제인 것으로 간주되지만, 부작용의 위험이 높다. 국소용 코르티코스테로이드(예컨대, 칼시뉴린 억제제)에 대한 새로운 대안의 도입은 이러한 새로운 약제가 갖는 부작용의 위험성이 아직 정의되지 않았지만 이러한 요구에 부응한다. 따라서 선행 기술은 효과적인 것으로 입증되고 지금까지 사용된 약물의 전형적인 부작용이 없다는 것을 입증하는, AD를 치료하는데 유용한 새로운 조성물을 개발할 필요성이 있음을 보여준다.
본 발명의 저자는 아토피성 피부염을 앓고 있는 개체에게 통상의 치료제와 함께 장내 미생물군(intestinal microbiota)을 변화시키는 프로바이오틱 조성물을 투여하는 것이 놀랍게도 개체에서 아토피성 피부염의 발병의 진전(evolution)의 관해(remission) 및/또는 개선을 가능하게 한다는 것을 발견하였다. 본 명세서에 첨부된 실시예에 나타나 있는 바와 같이, (비피도박테리움 및 락토바실러스 속의 미생물을 포함하는) 프로바이오틱 조성물이 아토피성 피부염이 발병한 환자의 통상의 만성 치료제와 함께 투여되는 경우, 82.36%의 SCORAD 지수의 개선이 관찰되는 반면, 통상의 만성 치료제로 치료되었지만 프로바이오틱 조성물 없이 치료된 사례에서 이러한 지수의 개선은 28.4%였으며, 이러한 차이는 임상적 및 통계적으로 유의한 것으로 여겨진다. 게다가, 프로바이오틱 조성물에 의해 야기된 개선은 섭취 첫 번째 달 이후부터 나타났으며, 2개월 및 3개월의 치료에 대한 후속적인 분석에서 차이를 유지하거나 증가하였다. 또한, 본 발명의 프로바이오틱 조성물로 AD를 치료하는 것의 다른 이점은 상기 프로바이오틱 조성물로 치료받은 그룹에서의 환자에 의한 코르티코스테로이드의 사용은 위약을 투여받은 그룹보다 낮다는 것이다.
아토피성 피부염이 발병한 환자에서 질병의 진행에 영향을 미치는 이러한 유익한 효과 이외에, 상기 언급한 프로바이오틱 조성물을 이용한 치료의 중단 이후 3개월 이내에 상기 조성물로 치료를 받았던 개체는 치료를 받지 않은 이들 환자보다 발병이 보다 낮았으며, 무병 경과 기간(disease-free time-lapse)이 더욱 긴 것으로 관찰되었다.
따라서 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한 본원에 개시된 프로바이오틱 조성물의 유용성이 입증된다.
본 발명자들은 하기에 상세하게 기술될 다수의 본 발명의 양태를 개발하였다.
본 발명의 프로바이오틱 조성물의 조성 및 아토피성 피부염(AD)의 치료에서의 이의 용도
하나의 양태에서, 본 발명은 비피도박테리움 애니말리스 아종 락티스(Bifidobacterium animalis subsp. lactis; 이하 "B. 락티스"로 지칭됨), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum) 및 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei)의 미생물을 포함하는 프로바이오틱 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, "프로바이오틱 조성물"이란 용어는 섭취되는 경우에 개체의 대사와 상호작용을 하고 이러한 대사에서 유익한 효과를 야기하는, 적어도 하나의 미생물을 포함하는 조성물이다. 본 발명에서, 프로바이오틱 조성물은 B. 락티스, B. 롱검 및 L. 카제이와 같은 미생물을 포함하며, 이후에 "본 발명의 프로바이오틱 조성물"로 지칭된다.
B. 락티스는 요구르트, 및 영아용 조제분유를 포함하는 기타 유제품에서 주로 발견되는, 프로바이오틱으로서 흔히 사용되는 세균이다. B. 락티스의 과학적 분류는 다음과 같다: 계(Kingdom): 박테리아; 문(Division): 퍼미큐테스(Firmicutes); 강(Class): 악티노박테리아(Actinobacteria); 목(Order): 비피도박테리아(Bifidobacteria); 과(Family): 비피도박테리아세아에(Bifidobacteriaceae); 속(Genus): 비피도박테리움; 및 종(Species): 비피도박테리움 아니말리스 아종 락티스.
L. 카제이는 요구르트, 및 영아용 조제분유를 포함하는 기타 유제품에서 주로 발견되는, 프로바이오틱으로서 흔히 사용되는 세균이다. L. 카제이의 과학적 분류는 다음과 같다: 계: 박테리아; 문: 퍼미큐테스; 강: 바실리(Bacilli); 목: 락토바실라레스(Lactobacillales); 과: 락토바실라세아에(Lactobacillaceae); 속: 락토바실러스; 및 종: 락토바실러스 카제이.
게다가, B. 롱검은 위장관에 위치하여 젖산을 생성하는, 형상이 둥근 그람 음성의 카탈라아제-음성 세균이다. B. 롱검의 과학적 분류는 다음과 같다: 계: 박테리아; 문: 퍼미큐테스; 강: 악티노박테리아; 목: 비피도박테리아; 과: 비피도박테리아세아에; 속: 비피도박테리움; 및 종: 비피도박테리움 롱검.
특정 구현예에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 B. 락티스 CECT 8145(및/또는 이로부터 유래한 균주), B. 롱검 CECT 7347(및/또는 이로부터 유래한 균주) 및/또는 L. 카제이 CECT 9104(및/또는 이로부터 유래한 균주)를 포함한다.
B. 락티스 균주인 CECT 8145는 3개월 미만의 건강하고 모유 수유 중인 유아의 배설물로부터 단리되었다. 이 균주는 국제 기탁 기관으로서 스패니쉬 타입 컬쳐 컬렉션(Spanish Type Culture Collection)(스페인 46980 파테르나(발렌시아) 9, 쎄/카테드라티코 아구스틴 에스카르디노, 파르크 씨엔티픽 유니베르시타트 데 발렌시아, 빌딩 3 쎄우에(Building 3 CUE, Parc Cientific Universitat de Valencia, C/ Catedratico Agustin Escardino, 9, 46980 Paterna (Valencia) SPAIN)에 기반을 둠)에 부다페스트 조약하에 2012년 5월 14일에 기탁되었다. 배정된 수탁 번호는 CECT 8145였다.
L. 카제이 균주인 CECT 9104는 3개월 미만의 건강하고 모유 수유 중인 유아의 배설물로부터 단리되었다. 이러한 균주는 국제 기탁 기관으로서 스패니쉬 타입 컬쳐 컬렉션(스페인 46980 파테르나(발렌시아) 9, 쎄/카테드라티코 아구스틴 에스카르디노, 파르크 씨엔티픽 유니베르시타트 데 발렌시아, 빌딩 3 쎄우에에 기반을 둠)에 부다페스트 조약하에 2016년 2월 25일에 기탁되었다. 배정된 수탁 번호는 CECT 9104였다.
B. 롱검 균주인 CECT 7347은 3개월 미만의 건강하고 모유 수유 중인 유아의 배설물로부터 단리되었으며, 국제 기탁 기관으로서 스패니쉬 타입 컬쳐 컬렉션(스페인 46980 파테르나(발렌시아) 9, 쎄/카테드라티코 아구스틴 에스카르디노, 파르크 씨엔티픽 유니베르시타트 데 발렌시아, 빌딩 3 쎄우에에 기반을 둠)에 부다페스트 조약하에 2007년 12월 20일에 기탁되었다. 배정된 수탁 번호는 CECT 7347이었다.
본 발명은 또한 미생물 B. 락티스, B. 롱검 및 L. 카제이(또는 이들의 상응하는 균주인 B. 락티스 CECT 8145, L. 카제이 CECT 9104 및 B. 롱검 CECT 7347)에서 유래하는 미생물 또는 세균을 고려하며, 이들 미생물 또는 세균은 이러한 병상을 앓고 있는 개체에서 아토피성 피부염의 진전을 감소 및/또는 개선시키는 능력을 보유하고 있기 때문에 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 일부일 수 있다. 본 발명의 프로바이오틱 조성물 내에 포함되는 균주에서 유래하는 균주 또는 미생물의 예는 본 발명의 균주의 게놈과 비교하여 이들 게놈에서 변이(variation)를 보이지만 개체에서 아토피성 피부염의 진전을 감소 및/또는 개선시키는 균주의 능력에는 영향을 미치지 않는 돌연변이체 및 유전적으로 변형된 생물체일 수 있다. B. 락티스, B. 롱검 및 L. 카제이(또는 B. 락티스 CECT 8145, L. 카제이 CECT 9104 및 B. 롱검 CECT 7347 균주)에서 유래하는 균주는 예를 들어, 돌연변이 유발제 또는 스트레스원(stressor)의 존재하에서의 모균주의 성장을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지되어 있는 바와 같은 돌연변이 유발 방법에 의해, 또는 특정 유전자의 변형, 결실 및/또는 삽입과 관련된 유전 공학에 의해 자연적으로 또는 의도적으로 생성될 수 있다. 따라서, 상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 개체에서 아토피성 피부염의 진전을 감소 및/또는 개선시키는 능력을 보유하므로 아토피성 피부염의 치료에 사용되는, B. 락티스, B. 롱검 및 L. 카제이(또는 B. 락티스 CECT 8145, L. 카제이 CECT 9104 및 B. 롱검 CECT 7347 균주)에서 유래하는 유전적으로 변형된 생물체도 고려한다. 생물체가 개체에서 아토피성 피부염의 진전을 감소 및/또는 개선시키는 능력을 갖는 지를 확인하기 위한 시험의 일례가 본원에 첨부된 실시예에 기술되어 있다.
뿐만 아니라, 본 발명은 또한 B. 락티스, B. 롱검 및 L. 카제이, 또는 이들의 상응하는 균주인 B. 락티스 CECT 8145, L. 카제이 CECT 9104 및/또는 B. 롱검 CECT 7347에 의해 분비되는 세포 성분, 대사산물 및 분자뿐만 아니라, 상기 성분이 세포, 대사산물 또는 분비된 분자인 경우 이들을 포함하는 조성물 및 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도도 고려한다. 세균의 세포 성분은 세포벽의 성분(예컨대, 펩티도글리칸을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않음), 핵산, 막 성분, 및 단백질, 지질 및 탄수화물 및 이들의 조합(예컨대, 지질단백질, 당지질 또는 당단백질)과 같은 기타 물질을 포함할 수 있다. 대사산물은 성장, 기술적 과정에서의 사용 동안 또는 제품(본 발명의 프로바이오틱 조성물)의 보관 동안 대사 활성의 결과로서 세균에 의해 생성되거나 변형된 임의의 분자를 포함한다. 이들 대사산물의 예로는 유기 및 무기 산, 단백질, 펩티드, 아미노산, 효소, 지질, 탄수화물, 지질단백질, 당지질, 당단백질, 비타민, 염, 무기질 또는 핵산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 분비된 분자로는 성장, 기술적 과정(예를 들어, 식품 가공 또는 약물)에서의 사용 동안 또는 제품(본 발명의 프로바이오틱 조성물)의 저장 동안에 세균에 의해 분비되거나 외부로 방출된 임의의 분자를 포함한다. 이들 분자의 예로는 유기 및 무기 산, 단백질, 펩티드, 아미노산, 효소, 지질, 탄수화물, 지질단백질, 당지질, 당단백질, 비타민, 염, 무기질 또는 핵산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
당업계의 전문가에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 약학적 투여를 위해, 즉 개체에게 투여될(예를 들어, 경구, 국소 등) 약학 제품의 일부를 형성하도록, 및/또는 식품 투여용, 즉 개체의 식이에서 소비되는 식품의 일부를 형성하도록 제형화될 수 있다. 본 발명에서, 상기 조성물은 아토피성 피부염을 축소, 감소, 치료 및/또는 예방하기 위해 사용된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 약학 조성물 및/또는 영양 조성물이다.
약학 조성물은 적어도 미생물인 B. 락티스, L. 카제이 및 B. 롱검에 의해, 특히 B. 락티스 CECT 8145 및/또는 L. 카제이 CECT 9104 및/또는 B. 롱검 CECT 7347 균주(또는 이로부터 유래하는 균주)에 의해 임의의 농도로 형성되고, 개체에 투여될 때 본 발명의 프로바이오틱 조성물에 포함되는 균주의 활성을 추가로 증가, 향상 및/또는 촉진시킬 수 있는, 임의의 생물학적, 약리학적 및/또는 수의학적 활성을 갖는 하나 이상의 성분 또는 화합물을 추가로 포함할 수 있는 일련의 성분 및 화합물이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부가적인 성분 또는 화합물은 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 균주와 양립 가능해야 한다. 본 발명의 맥락에서, "약학 조성물"이란 용어는 수의학적 조성물을 또한 포함한다.
약학 조성물의 일부일 수 있는, 아토피성 피부염의 치료에 사용되는 유용한 성분 또는 화합물의 예로는 통상의 H1 항히스타민제(예를 들어, 하이드록시진, 클레마스틴 및 덱스클로르페니라민), 최근에 개발된 H1 항히스타민제(예를 들어, 덱스펜플루라민, 로라타딘, 세티리진, 및 유도체) 및 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 타크로리무스 및 피메크로리무스)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함한다.
"부형제"란 용어는 본 발명의 프로바이오틱 조성물, 즉 본 발명의 균주의 임의의 성분 또는 화합물의 흡수를 돕거나, 성분 또는 화합물을 안정화시키고/시키거나, 점조도(consistency) 또는 향을 부여하여 더욱 기분 좋게 만든다는 측면에서 약학 조성물의 제조를 보조하는 물질을 지칭한다. 따라서, 부형제는, 본 단락에 열거되지 않은 다른 부형제를 배제하지 않으면서도, 일례로서 성분(예를 들어, 전분, 당 또는 셀룰로오스)의 결합, 감미, 착색, 활성 성분의 보호(예를 들어, 공기 및/또는 수분으로부터 활성 성분의 차단) 기능을 가질 수 있거나, 알약, 캡슐 또는 임의의 다른 제제의 충전 기능, 또는 성분의 용해를 용이하게 하는 분해 기능을 가질 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서 "부형제"란 용어는 생약 형태(galenic form)로 포함되는 물질로서 정의되며, 이는 활성 성분 또는 이들의 군집에 첨가되어 이들의 제조 및 안정성을 가능케 하고/하거나, 이들의 관능 특성을 변형시키고/거나, 약학 조성물의 물리화학적 특성 및 이의 생물학적 이용 가능성을 결정한다. "약학적으로 허용 가능한" 부형제는 약학 조성물의 성분 또는 화합물의 활성을 허용해야 하며, 즉 본 발명의 균주와 양립할 수 있어야 한다.
"생약 형태" 또는 "약학적 형태"는 활성 성분 및 부형제가 약학 조성물 또는 약물을 제공하도록 구성된(adapted) 형태이다. 이는 약학 조성물이 제조사로부터 제공되는 형태와 이것이 투여되는 형태의 조합에 의해 정의된다.
"비히클" 또는 "담체"는 바람직하게는 불활성(inert) 물질이다. 담체 기능은 기타 성분 또는 화합물의 혼입을 용이하게 하고, 보다 양호한 투약 및 투여를 허용하고/하거나, 약학 조성물에 점조도 및 형태를 제공하는 것이다. 따라서 담체는 본 발명의 약학 조성물의 임의의 성분 또는 화합물을 주어진 부피 또는 중량으로 희석하기 위해 약물에 사용되는 물질이거나; 이들 성분 또는 화합물을 희석시키지 않으면서도 더욱 양호한 투약 및 투여를 허용하고/하거나 약제에 점조도 및 형태를 부여할 수 있는 물질이다. 제제가 액체인 경우, 약학적으로 허용 가능한 담체는 희석제이다. 담체는 천연 또는 비천연일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 예로는 물, 염 용액, 알코올, 식물성 기름, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 락토오스, 전분, 아밀로오스, 스테아르산마그네슘, 활석, 계면활성제, 규산, 점성 파라핀, 향유, 지방산의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 지방산 에스터 페트로에트럴, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 부형제 및 담체는 약리학적으로 허용 가능해야 하며, 즉 부형제 및 담체는 이들이 투여되는 개체에 손상을 야기하지 않도록 허용 및 평가된다. 게다가, 담체 및/또는 비히클는 천연, 즉 자연적으로 발생할 수 있거나, 비천연일 수 있으며, 즉 이들은 자연에서 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있지만, 이들이 자연에서 존재하는 경우 본 발명의 균주와 함께 자연적으로 발견되지는 않는다.
각각의 경우, 약학 조성물의 제시는 사용되는 투여 유형에 적합할 것이다. 따라서 조성물은 용액의 형태 또는 임상적으로 허용 가능한 임의의 기타 투여 형태로 제시되며, 치료학적 유효량으로 제공될 수 있다. 약학 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 좌약, 겔 또는 마이크로스피어와 같은 고체, 반고체 또는 액체 제제로 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 액체 형태 또는 고체 형태로 투여하기 위해 제형화된다.
다른 특정 구현예에서, 고체 제형은 정제, 로젠지, 당의정, 츄잉 정제, 츄잉검, 캡슐, 사쉐(sachet), 분말, 과립, 코팅된 입자 또는 코팅된 정제, 정제, 알약, 트로키(troche), 위-저항성 정제 및 캡슐, 및 분산 가능한 스트립(strip) 및/또는 필름으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 특정 구현예에서, 액체 제형은 경구용 용액, 현탁액, 에멀젼 및 시럽으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
마찬가지로, 예를 들어 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 리포좀, 마이크로 기포, 마이크로 입자 또는 마이크로캡슐 등으로의 캡슐화를 포함하는, 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 서방성 투여에 사용될 수 있는 다양한 시스템이 공지되어 있다. 적합한 서방성 형태뿐만 아니라 이의 제조를 위한 재료 및 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 따라서 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 경구 투여 형태는 적어도 하나의 코팅 또는 매트릭스를 추가로 포함하는 서방성 형태이다. 서방성 코팅 또는 매트릭스로는 천연, 반합성 또는 합성 중합체, 비수용성 또는 개질된 왁스, 지방, 지방 알코올, 지방산, 천연, 반합성 또는 합성 가소제, 또는 상기 언급한 둘 이상의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 장용성 코팅(enteric coating)은 당업자에게 공지되어 있는 통상적인 과정을 이용하여 도포될 수 있다.
상기 기술된 것 이외에도, 본 발명은 또한 본 발명의 프로바이오틱 조성물이 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 일부는 아니지만 다른 성분 또는 화합물과 함께 개체에 투여될 수 있다는 가능성을 포함한다. 이 같은 성분 또는 화합물의 예는 선행하는 단락에 언급되어 있다.
본 발명의 프로바이오틱 조성물이 영양 조성물로서 제형화되는 경우, 상기 영양 조성물은 식품일 수 있거나, 인간 및 동물의 소비를 위해 의도된 식품 또는 식료품에 혼입될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 영양 조성물은 식품(특정 영양 목적을 위한 식품 또는 의료용 식품일 수 있음) 및 영양 보충제로부터 선택된다.
본 발명에서, "영양 조성물"이란 용어는, 이를 소비하는 개체에 영양분을 제공하는 것과는 무관하게, 상기 개체에게 보다 나은 건강 및 행복(wellness)을 제공하도록 하나 이상의 신체 기능에 유익한 효과를 미치는 식품을 지칭한다. 본 발명에서, 상기 영양 조성물은 아토피성 피부염을 완화(ease), 감소, 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.
"식이 보충제(dietary supplement)", "영양 보충제(nutritional supplement)", "식품 보충제(food supplement)" 또는 "소화 보충제(alimentary supplement)" 또는 "소화 보완제(alimentary complement)"란 용어 중 임의의 용어와 동의어인 "보충제"란 용어는 농축된 영양분 공급원, 또는 개체에 영양학적 또는 생리학적 효과를 갖는 기타 물질로 이루어지는 정상 식이를 보충하는 것이 목적인 제품 또는 제제를 지칭한다. 본 발명에서, 식품 보완제가 섭취될 때 개체에 영양학적 또는 생리학적 효과를 갖는 "물질"은 미생물 B. 락티스, L. 카제이 및 B. 롱검, 특히 균주 B. 락티스 CECT 8145 및/또는 L. 카제이 CECT 9104 및/또는 B. 롱검 CECT 7347이며, 이는 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 일부이다. 식품 보충제는 단일 형태 또는 복합 형태일 수 있고, 투여 형태로, 즉 캡슐, 알약, 정제 및 기타 유사한 형태, 분말의 사쉐, 액체의 앰풀, 및 점적 투약병(drop dispensing bottle), 및 1회 분량으로 섭취되도록 설계된 액체 및 분말과 같은 다른 유사한 형태로 판매될 수 있다.
비타민, 무기질, 아미노산, 필수 지방산, 섬유, 효소, 식물 및 식물 추출물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 식이 보완제에 존재할 수 있는 광범위한 영양분 및 다른 요소가 존재한다. 이들의 역할은 식이에서 영양분의 공급을 보완하기 위한 것이므로 이들은 균형잡힌 식이의 대체재로서 사용되어서는 안 되며, 섭취는 의사 또는 영양사가 분명히 권장하는 1일 투여량을 초과해서도 안 된다. 또한, 프로바이오틱 조성물은 소위 "특별한 그룹을 위한 식품", 즉 특정한 영양상의 요구를 충족시키는 식품의 일부일 수도 있다.
본 발명의 프로바이오틱 조성물(B. 락티스, L. 카제이 및 B. 롱검 미생물, 특히 B. 락티스 CECT 8145, 및/또는 L. 카제이 CECT 9104 및/또는 B. 롱검 CECT 7347 균주(또는 이로부터 유래하는 균주))을 포함할 수 있는 식품의 예로는 사료, 유제품, 채소 제품, 육제품, 스낵, 초콜렛, 드링크, 영아용 식품, 씨리얼, 튀긴 식품, 공장 베이커리 제품 및 비스킷을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 유제품의 예로는 발효유(예를 들어, 요구르트 또는 치즈를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않음) 또는 비-발효유(예를 들어, 아이스크림, 버터, 마가린 또는 유청을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않음)에서 유래하는 제품을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 채소 제품은, 예를 들어 발효되거나(예를 들어, 콩 요구르트 또는 귀리 요구르트를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않음) 또는 발효되지 않은 임의의 제제 형태인 씨리얼, 및 스낵이지만, 이에 한정되지 않는다. 음료수는 비-발효유일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 식료품 또는 식품은 과일 또는 채소 주스, 아이스크림, 영아용 조제분유, 우유, 요구르트, 치즈, 발효유, 분유, 씨리얼, 베이킹 제품, 유제품, 육제품 및 음료수로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 B. 락티스, L. 카제이 및 B. 롱검, 특히 B. 락티스 CECT 8145 및/또는 L. 카제이 CECT 9104 및/또는 B. 롱검 CECT 7347 균주 이외에도 다른 미생물을 포함할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 락토바실러스 종, 스트렙토코커스(Streptococcus) 종, 비피도박테리움 종, 사카로마이세스(Saccharomyces) 종, 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 종 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 미생물을 추가로 포함한다.
또 다른 특정 구현예에서, 락토바실러스 종은 L. 람노서스(L. rhamnosus), L. 델브루에키 아종 불가리쿠스(L. delbrueckii subsp. bulgaricus), L. 케피르(L. kefir), L. 파라케피르(L. parakefir), L. 브레비스(L. brevis), L. 카제이(L. casei), L. 플란타룸(L. plantarum), L. 퍼멘툼(L. fermentum), L. 파라카제이(L. paracasei), L. 아시도필루스(L. acidophilus), L. 파라플란타룸(L. paraplantarum) 또는 L. 레우테리(L. reuteri)이고; 스트렙토코커스 종은 St. 써모필루스(St. thermophilus)이고; 비피도박테리움 종은 B. 롱검, B. 브레베(B. breve), B. 비피둠(B. bifidum), B. 카테눌라툼(B. catenulatum), B. 아돌레센티스(B. adolescentis) 또는 B. 슈도카테눌라툼(B. pseudocatenulatum)이고; 사카로마이세스 종은 S. 세레비지아에(S. cerevisiae) 또는 S. 보울라르디(S. boulardii)이고; 또는 클루이베로마이세스 종은 K. 락티스(K. lactis) 또는 K. 막시아누스(K. marxianus)이다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 식이를 통해 개체에게 투여된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, B. 락티스, L. 카제이 및 B. 롱검 미생물, 특히 균주 B. 락티스 CECT 8145, L. 카제이 CECT 9104 및/또는 B. 롱검 CECT 7347 균주는 아토피성 피부염을 완화, 감소, 치료 및/또는 예방하는 효과를 발휘할 수 있도록 본 발명의 프로바이오틱 조성물에 치료학적 유효량으로 존재해야 한다.
본 발명에서, "치료학적 유효량"은 개체에게 투여될 때 목적하는 효과를 나타내기에 충분한 약학 조성물의 성분 또는 화합물의 양이다. 상기 약학 조성물의 성분 또는 화합물은 B. 락티스, L. 카제이 및 B. 롱검 미생물, 특히 B. 락티스 CECT 8145, L. 카제이 CECT 9104 및/또는 B. 롱검 CECT 7347 균주를 지칭한다. 상기 문제에서 전문가가 알고 있는 바와 같이, 치료학적 유효량은 예를 들어, 다른 인자들 중에서도 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이뿐만 아니라, 투여 방식 및 시간, 분비 속도 또는 약물 조합에 따라 달라질 수 있다.
따라서, 특정 구현예에서, 조성물 중 B. 락티스, L. 카제이 및 B. 롱검 미생물, 특히 B. 락티스 CECT 8145 및/또는 L. 카제이 CECT 9104 및/또는 B. 롱검 CECT 7347 균주의 총 농도는 103 내지 1012 cfu 사이, 바람직하게는 109 cfu이다. 다른 특정 구현예에서, 조성물 중 B. 락티스, L. 카제이 및 B. 롱검 미생물, 특히 B. 락티스 CECT 8145, L. 카제이 CECT 9104 및/또는 B. 롱검 CECT 7347 균주의 투여량은 106 내지 1012 cfu/일 사이, 바람직하게는 109 cfu/일이고, 또 다른 특정 구현예에서 투여 계획(regime)은 적어도 1일 1회, 구체적으로는 1일 2회, 더욱 구체적으로는 1일 3회이며, 각 식사(아침, 점심 및 저녁) 시에 1회 섭취한다.
다른 특정 구현예에서, 조성물에 존재하는 미생물의 총 농도에 대해 B. 롱검, 특히 B. 롱검 균주 CECT 7347의 농도는 임의의 하기 값으로부터 선택된다: 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%. 다른 특정 구현예에서, 조성물에 존재하는 미생물의 총 농도에 대해 B. 락티스, 특히 B. 락티스 균주 CECT 8145의 농도는 임의의 하기 값으로부터 선택된다: 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%. 다른 특정 구현예에서, 조성물에 존재하는 미생물의 총 농도에 대해 L. 카제이, 특히 L. 카제이 균주 CECT 9104의 농도는 임의의 하기 값으로부터 선택된다: 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%. 전문가에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 상술한 미생물 각각에 대한 임의의 농도 조합을 포함한다.
다른 특정 구현예에서, 조성물에 존재하는 미생물의 총 농도에 대해 B. 롱검의 농도는 적어도 25% 내지 45% 사이, 바람직하게는 적어도 35%이고; 미생물의 총 농도에 대해 B. 락티스의 농도는 적어도 25% 내지 45% 사이, 바람직하게는 적어도 35%이고/이거나; 미생물의 총 농도에 대해 L. 카제이의 농도는 20% 내지 40% 사이, 바람직하게는 30%이다.
본 발명의 프로바이오틱 조성물은 개체에서의 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 유용할 뿐만 아니라, 본원에 기술된 프로바이오틱 조성물의 섭취가 중단된 경우에도 아토피성 피부염의 진전을 개선시키는데 유용하다.
따라서 본원에 기술된 다른 목적은 약물로서 사용하기 위한 본원에 기술된 프로바이오틱 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약물"이란 용어는 인간 및 동물에서 질병의 예방, 진단, 완화, 치료 또는 치유를 위해 사용되는 임의의 물질을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 질병은 AD이다.
본원에 기술된 다른 목적은 이러한 질병을 앓고 있는 개체에서의 AD의 치료 및/또는 예방에서 상술한 바와 같은 프로바이오틱 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, "대상체(subject)"란 용어는 "개체(individual)"란 용어와 동일하고; 따라서 두 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. "대상체"는 임의의 개체 이외에도 임의의 종에 속하는 임의의 동물을 의미한다. 대상체의 예로는 새(암탉, 타조, 병아리, 거위, 자고새 등), 토끼, 산토끼, 애완동물(개, 고양이 등), 양, 가축 염소(염소 등), 돼지(야생돼지, 돼지 등), 말 가축(말, 조랑말 등), 소(황소, 젖소, 거세소 등)와 같은 상업용 동물; 수사슴, 사슴, 순록 등과 같은 사냥용 동물; 및 인간을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 그러나, 특정 구현예에서, 대상체는 포유동물이고, 바람직하게는 포유동물은 임의의 인종, 성별 또는 연령의 인간이다.
본 발명에서, "예방"이란 용어는 특히 개체가 병리학적 상태에 대한 소인(predisposition)이 있지만 아직 진단되지 않은 경우에, 개체에서 질병 또는 병리학적 상태의 발생을 회피하는 것을 의미한다. 본 발명에서, 질병 또는 병리학적 상태는 아토피성 피부염의 발병이다.
본 발명에서, "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 질병 또는 병리학적 상태를 억제하는 것, 즉 이의 발병을 중단시키는 것; 질병 또는 병리학적 상태를 경감시키는 것, 즉 질병 또는 병리학적 상태의 퇴보(regression)를 유발하는 것; 및/또는 개체에서 질병 또는 병리학적 상태를 안정화시키는 것을 포함한다. 본 발명에서, 질병 또는 병리학적 상태는 아토피성 피부염이다.
본 발명에서, "아토피성 피부염"(AD)란 용어는 소양성의 만성 과정인 염증성 피부염으로서 이해되며, 비아토피성 개체에는 무해한 다양한 환경 인자에 대해 피부 과민반응을 나타내는 개체에 영향을 미치는, 특정 분포 패턴을 갖는 습진의 병변의 발생을 특징으로 한다. 만성 염증 과정의 경우, 피부 주름 영역 및 확장 영역 양쪽 모두에서 병변을 유발하는 이러한 심각한 피부 과민반응으로 인해 염증성 특성의 발병이 존재하며, 이는 급성 또는 아급성 습진의 패턴을 따른다. 아토피성 피부염은 피부 이외의 다수의 형태 및 장소에서 나타날 수 있다.
염증성 피부 질환의 치료 및/또는 예방 방법
다른 양태에서, 본 발명은 아토피성 피부염을 나타내는 개체에게 본 발명에 기술된 프로바이오틱 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 아토피성 피부염을 치료하기 위한 방법(이하 "본 발명의 치료 방법"으로 지칭됨)에 관한 것이다.
본 발명의 이전 양태의 모든 특정 용어, 정의 및 구현예는 본 발명의 치료 방법에 적용 가능하다.
본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다"란 용어 및 이의 변형예는 기타 기술적 특징, 첨가제, 성분 또는 단계를 배제하기 위한 것이 아니다. 당업계의 전문가에게 있어서, 본 발명의 다른 목적, 이점 및 특징은 부분적으로는 상세한 설명으로부터 자명해질 것이고, 부분적으로는 본 발명의 실시로부터 자명해질 것이다. 하기 실시예 및 도면은 예시를 목적으로 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것은 아니다.
도 1은 장유형(enterotype) 1(원형 기호 및 암회색), 장유형 2(삼각형 기호 및 회색) 및 장유형 3(마름모 기호 및 밝은 회색)에 속하는 건강한 개체와 비교하여, 아토피성 피부염(사각형 기호 및 검은색)을 가진 환자로부터 취한 대변 샘플의 미생물학적 프로파일의 주요 성분의 분석을 보여주는 도면이다.
도 2는 각각의 장유형에서 건강한 집단과 비교하여 피부염을 가진 환자의 대변 샘플에 대한 가변성(variability) 분석을 보여주는 도면이다. 윌콕슨(Wilcoxon) 테스트를 적용한 후의 통계적 유의성을 나타낸다.
도 3은 장유형 1(원형 기호 및 회색)의 건강한 집단에서 채취한 샘플과 비교하여, 피부염을 가지거나 장유형 1(사각형 기호 및 검은색)에 속하는 것으로 분류된 환자의 주요 성분 분석을 보여주는 도면이다. 도면의 우측 상부에 위치하는 샘플에 가장 많이 나타나는 종류(ganre)는 검은색으로 표시되고, 이 상황에서 덜 나타나는 종류는 회색으로 표시된다. 좌측 하부 구석에 위치한 샘플에 대해서, 그 추이는 반대이다: 덜 풍부한 종류는 검은색으로 표시되는 반면, 풍부한 종류는 회색으로 표시된다.
도 4는 장유형 2(원형 기호 및 회색)의 건강한 집단에서 채취한 샘플과 비교하여, 피부염을 가지거나 장유형 2(사각형 기호 및 검은색)에 속하는 것으로 분류된 환자의 주요 성분 분석을 보여주는 도면이다. 도면의 우측 상부에 위치하는 샘플에 가장 많이 나타나는 종류는 검은색으로 표시되는 반면, 이 상황에서 덜 나타나는 종류는 회색으로 표시된다. 좌측 하부 구석에 위치한 샘플에 대해서, 그 추이는 반대이다: 덜 풍부한 종류는 검은색으로 표시되고, 풍부한 종류는 회색으로 표시된다.
도 5는 장유형 3(원형 기호 및 회색)의 건강한 집단에서 채취한 샘플과 비교하여, 피부염을 가지거나 장유형 3(사각형 기호 및 검은색)에 속하는 것으로 분류된 환자의 주요 성분 분석을 보여주는 도면이다. 도면의 우측 상부에 위치하는 샘플에 가장 많이 나타나는 종류는 검은색으로 표시되고, 이러한 상황에서 덜 나타나는 종류는 회색으로 표시된다. 좌측 하부 구석에 위치한 샘플에 대해서, 그 추이는 반대이다: 덜 풍부한 종류는 검은색으로 표시되고, 풍부한 종류는 회색으로 표시된다.
도 6은 본 발명의 프로바이오틱 조성물 또는 위약으로 치료를 시작한 지 1개월 이후의 SCORAD 지수의 결과를 보여준다. 결과는 각각의 치료군에 대한 SCORAD의 절대값(도 6A) 및 2개의 그룹 모두에서의 치료 과정 동안 SCORAD 지수의 감소율(%)(도 6b)을 보여준다. V3: 1개월째의 검진. 그룹 A: 위약을 소비한 그룹; 그룹 B: 프로바이오틱 조성물을 소비한 그룹.
도 7은 본 발명의 프로바이오틱 조성물 또는 위약으로 치료를 시작한 지 2개월 이내의 SCORAD 지수의 결과를 보여준다. 결과는 각각의 치료군 그룹에 대한 SCORAD의 절대값(도 7a) 및 2개의 그룹 모두에서의 치료 과정 동안 SCORAD의 감소율(%)(도 7b)을 보여준다. V5: 2개월째의 검진. 그룹 A: 위약을 소비한 그룹; 그룹 B: 프로바이오틱 조성물을 소비한 그룹.
도 8은 본 발명의 프로바이오틱 조성물 또는 위약으로 치료를 시작한 지 3개월(실험 종료일) 이후의 SCORAD 지수의 결과를 보여준다. 결과는 각각의 치료군에 대한 SCORAD의 절대값(도 8a) 및 2개의 그룹 모두에서의 치료 과정 동안 SCORAD의 감소율(%)(도 8b)을 보여준다. V7: 3개월째의 검진. 그룹 A: 위약을 소비한 그룹; 그룹 B: 프로바이오틱 조성물을 소비한 그룹.
도 9는 기준선을 기준으로, 1개월, 2개월 및 3개월(실험 종료일)째에 측정된 시험 기간 동안 SCORAD 지수의 개선(%)을 보여준다. 2개의 치료군 사이의 차이는 첫 번째 달 이후에 통계적으로 유의하였으며, 이들 차이는 시험 2개월 및 3개월째에 증가하였다. 파선은 프로바이오틱 조성물을 소비하는 그룹을 나타내고; 실선은 위약을 소비하는 그룹을 나타낸다.
도 10은 기준선을 기준으로, 1개월, 2개월 및 3개월(실험 종료일)째에 측정된, 시간의 경과에 따른 SCORAD 지수의 추이를 보여준다. 2개의 치료군 사이의 차이는 통계적으로 유의하였다. 파선은 프로바이오틱 조성물을 소비하는 그룹을 나타내고; 실선은 위약 그룹을 나타낸다.
도 11은 위약 또는 본 발명의 프로바이오틱 조성물을 이용한 치료 중재(treatment intervention)를 중단한 이후 3개월간의 추적 조사 동안, 새로운 아토피성 피부염의 발병을 겪고 있는 환자의 수(도 11a), 새로운 아토피성 피부염이 발병한 총 환자의 수(도 11b), 및 새로운 발병이 없는 환자의 비율(%)(도 11c)에서의 추이를 보여준다. 2개의 중재군(intervention group) 사이의 차이는 3개의 분석된 변수에 대한 모니터링을 개시한 이후에 3개월간의 평가에서 통계적으로 유의하다. 검은색 선: 위약을 투여 받은 환자; 회색 선: 프로바이오틱 조성물을 투여 받은 환자.
도 2는 각각의 장유형에서 건강한 집단과 비교하여 피부염을 가진 환자의 대변 샘플에 대한 가변성(variability) 분석을 보여주는 도면이다. 윌콕슨(Wilcoxon) 테스트를 적용한 후의 통계적 유의성을 나타낸다.
도 3은 장유형 1(원형 기호 및 회색)의 건강한 집단에서 채취한 샘플과 비교하여, 피부염을 가지거나 장유형 1(사각형 기호 및 검은색)에 속하는 것으로 분류된 환자의 주요 성분 분석을 보여주는 도면이다. 도면의 우측 상부에 위치하는 샘플에 가장 많이 나타나는 종류(ganre)는 검은색으로 표시되고, 이 상황에서 덜 나타나는 종류는 회색으로 표시된다. 좌측 하부 구석에 위치한 샘플에 대해서, 그 추이는 반대이다: 덜 풍부한 종류는 검은색으로 표시되는 반면, 풍부한 종류는 회색으로 표시된다.
도 4는 장유형 2(원형 기호 및 회색)의 건강한 집단에서 채취한 샘플과 비교하여, 피부염을 가지거나 장유형 2(사각형 기호 및 검은색)에 속하는 것으로 분류된 환자의 주요 성분 분석을 보여주는 도면이다. 도면의 우측 상부에 위치하는 샘플에 가장 많이 나타나는 종류는 검은색으로 표시되는 반면, 이 상황에서 덜 나타나는 종류는 회색으로 표시된다. 좌측 하부 구석에 위치한 샘플에 대해서, 그 추이는 반대이다: 덜 풍부한 종류는 검은색으로 표시되고, 풍부한 종류는 회색으로 표시된다.
도 5는 장유형 3(원형 기호 및 회색)의 건강한 집단에서 채취한 샘플과 비교하여, 피부염을 가지거나 장유형 3(사각형 기호 및 검은색)에 속하는 것으로 분류된 환자의 주요 성분 분석을 보여주는 도면이다. 도면의 우측 상부에 위치하는 샘플에 가장 많이 나타나는 종류는 검은색으로 표시되고, 이러한 상황에서 덜 나타나는 종류는 회색으로 표시된다. 좌측 하부 구석에 위치한 샘플에 대해서, 그 추이는 반대이다: 덜 풍부한 종류는 검은색으로 표시되고, 풍부한 종류는 회색으로 표시된다.
도 6은 본 발명의 프로바이오틱 조성물 또는 위약으로 치료를 시작한 지 1개월 이후의 SCORAD 지수의 결과를 보여준다. 결과는 각각의 치료군에 대한 SCORAD의 절대값(도 6A) 및 2개의 그룹 모두에서의 치료 과정 동안 SCORAD 지수의 감소율(%)(도 6b)을 보여준다. V3: 1개월째의 검진. 그룹 A: 위약을 소비한 그룹; 그룹 B: 프로바이오틱 조성물을 소비한 그룹.
도 7은 본 발명의 프로바이오틱 조성물 또는 위약으로 치료를 시작한 지 2개월 이내의 SCORAD 지수의 결과를 보여준다. 결과는 각각의 치료군 그룹에 대한 SCORAD의 절대값(도 7a) 및 2개의 그룹 모두에서의 치료 과정 동안 SCORAD의 감소율(%)(도 7b)을 보여준다. V5: 2개월째의 검진. 그룹 A: 위약을 소비한 그룹; 그룹 B: 프로바이오틱 조성물을 소비한 그룹.
도 8은 본 발명의 프로바이오틱 조성물 또는 위약으로 치료를 시작한 지 3개월(실험 종료일) 이후의 SCORAD 지수의 결과를 보여준다. 결과는 각각의 치료군에 대한 SCORAD의 절대값(도 8a) 및 2개의 그룹 모두에서의 치료 과정 동안 SCORAD의 감소율(%)(도 8b)을 보여준다. V7: 3개월째의 검진. 그룹 A: 위약을 소비한 그룹; 그룹 B: 프로바이오틱 조성물을 소비한 그룹.
도 9는 기준선을 기준으로, 1개월, 2개월 및 3개월(실험 종료일)째에 측정된 시험 기간 동안 SCORAD 지수의 개선(%)을 보여준다. 2개의 치료군 사이의 차이는 첫 번째 달 이후에 통계적으로 유의하였으며, 이들 차이는 시험 2개월 및 3개월째에 증가하였다. 파선은 프로바이오틱 조성물을 소비하는 그룹을 나타내고; 실선은 위약을 소비하는 그룹을 나타낸다.
도 10은 기준선을 기준으로, 1개월, 2개월 및 3개월(실험 종료일)째에 측정된, 시간의 경과에 따른 SCORAD 지수의 추이를 보여준다. 2개의 치료군 사이의 차이는 통계적으로 유의하였다. 파선은 프로바이오틱 조성물을 소비하는 그룹을 나타내고; 실선은 위약 그룹을 나타낸다.
도 11은 위약 또는 본 발명의 프로바이오틱 조성물을 이용한 치료 중재(treatment intervention)를 중단한 이후 3개월간의 추적 조사 동안, 새로운 아토피성 피부염의 발병을 겪고 있는 환자의 수(도 11a), 새로운 아토피성 피부염이 발병한 총 환자의 수(도 11b), 및 새로운 발병이 없는 환자의 비율(%)(도 11c)에서의 추이를 보여준다. 2개의 중재군(intervention group) 사이의 차이는 3개의 분석된 변수에 대한 모니터링을 개시한 이후에 3개월간의 평가에서 통계적으로 유의하다. 검은색 선: 위약을 투여 받은 환자; 회색 선: 프로바이오틱 조성물을 투여 받은 환자.
실시예
본 발명은 본 발명자들에 의해 수행된 시험에 의해 예시될 것이며, 이는 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 특성을 보여준다.
실시예 1: AD를 가진 환자에서의 세균 미생물군의 결정
1.1 재료 및 방법
피부염을 가진 49명의 환자의 대변 샘플에 기초하여, 추출 수율을 증가시키고, 세포벽을 갖는 세균(그람 양성)의 존재에 대한 편향이 없도록, 세포벽 및 세포막의 기계적 파괴와 효소적 파괴의 조합을 이용하여 유전 물질(DNA)의 추출을 수행하였다. 추출 품질을 나타내는 260/280 비율 및 260/230 비율을 검사하기 위해 나노드롭 2000 써모사이언티픽(Nanodrop 2000 ThermoScientific)을 이용하여, 품질 및 양을 평가하기 위해 추출에 의해 수득된 유전 물질을 측정하였다(PCR 억제제, 안료 등의 존재). 이어서, 상기 유전 물질의 품질을 확인한 후, 16s rRNA의 포획에 기초한 미생물 조성물의 분석을 위한 일루미나(Illumina)에 의해 기술된 프로토콜에 따라 세균의 16s rRNA 유전자의 초가변 영역 V3-V4를 포획하여 라이브러리의 대규모 염기서열분석을 수행하였다(Klindworth A et al. (2013) Nucleic Acids Res 41:e1에 기초함). 인비트로젠(Invitrogen)의 Quant-iT PicoGreen으로 각 라이브러리를 정량화하고, 후속 염기서열분석을 위해 동일한 몰량으로 혼합하였다.
300회의 "페어드-엔드(Paired-End)" 싸이클의 조합으로 MiSeq 플랫폼에서 샘플의 염기서열을 분석하였다. 얻어진 FASTQ 파일을 고품질의 서열 분석을 보장하도록 처리하였다. 이를 위해, 하기로 이루어진 품질 관리를 수행하였다:
1. 프로그램 "피어(pear)" v0.9.6(Zhang J, et al (2014) Bioinformatics 30 (5): 614~20)을 이용하여 말단을 연결하여 특유의 서열을 재구성함.
2. 프로그램 컷어댑트(cutadapt) 버전 1.9.1.(Martin M (2011) EMBnet.journal [S.L.], 17 (1): 10~12. ISSN 2226-6089)으로 초가변 영역 V3 및 V4로부터 서열 어댑터 및 포획 프라이머를 제거함.
3. FASTX-ToolKit 버전 0.91을 이용하여 저품질 서열을 제거함.
4. UCHIME 프로그램(2015년 12월)(Edgar RC, et al (2011) Aug 15; 27 (16): 2194~200) 및 키메라의 최종 데이터베이스를 이용하여 PCR에 의해 생성된 키메라를 제거함.
얻어진 샘플을 BLAST 타입 로컬 정렬(Altschul SF, et al (1990) J. Mol Biol. 215: 403~410)을 이용하여 16S rRNA의 서열 데이터베이스(NCBI)에 대해 비교하였다.
95% 동일성 스코어가 수득된 각각의 서열을 문(Phylum), 과(Family), 속(Genus) 및 종(Species)의 상이한 분류학상 수준에서 검사하였다.
주요 성분 분석(principal component analysis, PCA)용 그래프를 구축하기 위하여 R 통계 패키지를 통계용으로 사용하였다.
각 개인의 소화관의 미생물 집단에 큰 변화가 있다는 것을 주지하는 것은 흥미로운 일이며, 역학 연구는 이들의 거의 모든 미생물군이 장유형으로 알려져 있는 3개의 별개의 카테고리에 속하는 것으로 분류될 수 있다는 것을 시사한다(Arumugam et al., (2011) Nature 473:1 74~180). 이러한 분류는 박테로이데스(Bacteroides), 프레보텔라(Prevotella) 또는 루미노코커스(Ruminococcus) 속 일원의 이들 3개의 장유형 각각에서의 우위성(predominance)에 기초한다. 박테로이데스 속이 우위에 있는 경우, 장유형 1(ent1)로 지칭되고, 프레보텔라 속이 우위에 있으면 장유형 2(ent2)로 지칭되며, 루미노코커스 속이 우위에 있는 경우에는 장유형 3(ent3)으로 지칭된다(Dave et al., (2012). Trans. Res. 160, 246~257).
II. 결과
상술한 바와 같이, 건강한 개체에서 채취한 대변 샘플과 비교하여 아토피성 피부염을 앓고 있는 개체에서 채취한 대변 샘플에서 미생물 조성물을 분석하였다.
상기 결과는, 도 1에서 제시된 바와 같이, AD를 가진 환자로부터의 샘플의 미생물학적 프로파일은 다른 건강한 개체보다 장유형 3을 갖는 건강한 개체에 더 근접한 것을 보여준다. 상술한 도 1의 상부 좌측에 제시된 바와 같이, AD를 가진 환자(사각형 및 검은색 기호)는 장유형 3을 갖는 건강한 개체(마름모 및 밝은 회색 기호)와 함께 모이는 반면, 장유형 3을 갖는 건강한 개체에서 보다 AD 환자의 경우에 보다 넓게 확산되어 있다. 이에 반해, 장유형 1(원형 및 암회색 기호) 또는 장유형 2(삼각형 및 회색 기호)를 갖는 건강한 집단의 개체는 각각 좌우 방향에서 상부에 모이고 상하 방향에서 좌측에 모인다. 그래프의 우측에 모이는 샘플은 보다 풍부한 박테로이데스 속 및 덜 풍부한 프레보텔라 및 페칼리박테리움(Faecalibacterium)을 갖는 반면, 도 1의 그래프의 상부에 모이는 샘플은 프레보텔라의 완전 부재를 나타내며, 따라서 장유형 2를 갖는 건강한 환자로부터의 샘플(프레보텔라 속의 종들이 보다 풍부함)은 좌측 하부 구석에 위치하고, 페칼리박테리움 및 루미노코커스의 증가를 나타낸다는 것이 또한 주목할 만하다. 이들 데이터에 따르면 본 발명자가 AD를 가진 환자의 마이크로비옴(microbiome)이 장유형 3을 갖지만 상이한 조성 및 미생물 가변성을 갖는 건강한 개체의 마이크로비옴에 더 근접하다는 것을 명시할 수 있게 한다.
장유형 3을 갖는 건강한 개체와 AD 환자들 사이의 이러한 상이한 가변성 및 미생물 조성은, 섀넌 지수(Shannon index)에 의해 AD를 가진 환자의 샘플에 대해 건강한 집단의 샘플(각각은 3개의 별도의 장유형을 가짐)에서 세균 집단의 가변성을 분석하는 경우에 더욱 상세하게 알 수 있다(도 2). 도 2에 제시된 바와 같이, 일반적으로 AD를 가진 환자는 건강한 개체와 비교하여 보다 높은 가변성을 가지며, 아토피성 피부염을 가진 환자의 경우에 2.97(2.84 내지 3.06)의 중간 및 사분위수 범위를 갖고, 장유형 1, 2 및 3을 갖는 건강한 개체의 경우에 각각 1.99(1.37 내지 2.52); 2.14(1.50 내지 2.62) 및 2.23(1.91 내지 2.57)의 중간 및 사분위수 범위를 갖는다. 구체적으로는, AD 환자의 미생물 가변성을 상이한 장유형을 갖는 건강한 집단의 미생물 가변성과 비교할 때 모든 경우에 p < 0.0001이므로, AD 환자는 건강한 개체의 임의의 장유형에 존재하는 것보다 훨씬 높은 세균 가변성을 갖는다.
건강한 집단을 아토피성 피부염을 가진 집단과 구별하는 세균을 결정하기 위해, 본 발명자들은 박테로이데스(ent1), 프레보텔라(ent2) 또는 루미노코커스(ent3)의 우위성에 기초하여 아토피성 피부염을 가진 환자의 분류를 진행하였다. 후속적으로, 본 발명자들은 AD를 가진 사람들에서의 상이한 장유형과 관련하여 건강한 집단의 각각의 상이한 장유형 사이에 차이가 존재하는 지를 검토하였다. 먼저, AD를 가진 총 49명의 환자 중에서 25명을 ent1로 분류하고; 2명을 ent2로 분류하고; 22명을 ent3로 분류하였다. 유사하게는, 324명의 건강한 개체 중에서 298명은 ent1로 분류하고; 21명은 ent2로 분류하고; 5명은 ent3로 분류하였다. 이어서, 건강한 개체와 비교하여 AD 환자들 사이의 각각의 장유형 1, 2 또는 3 내에서 세균 가변성을 분석하였다.
도 3은 모두가 장유형 1을 갖는, AD를 가진 환자 대비 건강한 개체들 사이의 세균 가변성을 보여준다. 도 3에 제시된 바와 같이, 건강한 개체는 AD 환자보다 더 풍부한 박테로이데스를 갖는 반면, AD를 가진 환자는 보다 풍부한 페칼리박테리움 속, 비피도박테리움 속을 보여주며, 특히 덜 풍부한 알리스티페스(Alistipes) 속의 종을 보여준다.
도 4는 모두가 장유형 2를 갖는, AD를 가진 환자 대비 건강한 개체들 사이의 세균 가변성을 보여준다. 이 경우, 세균 속의 측면에서 장유형 2를 갖는 AD 환자를 동일한 장유형을 갖는 건강한 개체와 구별하는 것은 불가능하다. 반면, 본 도면에는 장유형 2로서 분류된 AD 환자의 낮은 가변성 수준이 제시되어 있다.
장유형 1을 갖는 건강한 개체 및 AD 환자의 사례에서와 같이, 장유형 3으로서 분류된 환자(도 5)에서는 건강한 개체와 비교하여 AD를 가진 환자들 사이에서 주목할 만한 차이가 존재한다. 도 5에 제시된 바와 같이, AD 환자는 건강한 환자에 비해 루미노코커스 속에 속하는 종이 보다 적을 뿐만 아니라, 페칼리박테리움 속에 속하는 종이 덜 풍부하다.
상기 제시된 모든 결과를 고려해 볼 때, AD를 가진 환자의 미생물군(microbiota)의 경우 건강한 집단의 미생물군과 비교하여 조성 및 가변성이 상이하다는 것이 명백하다. 또한 장유형 2에 속하는 AD를 가진 환자가 더 적은 것으로 나타났으며, 게다가 AD를 가진 환자가 또한 미생물 가변성 증가를 나타내지만 각각의 장유형에서의 중요한 속, 특히 장유형 1 및 3에 대한 박테로이데스 속 및 루미노코커스 속 각각의 종에 속하는 세균이 보다 적은 것으로 나타났다.
실시예
2: 아토피성 피부염(AD)의 예방 및/또는
치료에 있어서
본 발명의 프로바이오틱 조성물의 효능에 대한 분석
I. 재료 및 방법
증상을 감소시키는데 있어서 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 효능을 평가하기 위해, 아토피성 피부염의 치료에서 국소용 코르티코스테로이드의 사용과 함께, 아토피성 피부염을 앓고 있는 4세 내지 17세의 20명의 환자의 그룹에 대해 무작위 예비 임상(randomized pilot clinical)/이중 맹검/위약 대조 시험을 수행하였다.
이를 위해, 상기 시험에 등록한 환자는 시험에서 확립된 모든 포함 기준을 충족하지만 어떠한 배제 기준도 충족하지 않는 하니핀 및 라주카의 기준(Hanifin JM, et al. Acta Derm Venereol 1980; 92: 44~7)에 따라 아토피성 피부염에 걸린 것으로 진단되었다. 또한, 피시험자는 연화제, 전신성 코르티코스테로이드, 항히스타민제 등과 같은 일반적인 치료제로서 사용되는 기타 활성 성분과 함께 아토피성 피부염의 발병을 치료하기 위해 국소용 코르티코스테로이드를 사용하거나 사용할 수 있었다.
환자 각각은 변수: 성별, 나이, 아토피 또는 아토피성 피부염의 1차 혈족의 가족력, 및 4세 이전에 아토피성 피부염의 시작을 고려하여, 블록 별 층화 1:1 무작위법을 이용하여 치료 그룹 또는 위약 그룹 중 어느 하나에 배정되었다.
본 발명의 프로바이오틱 조성물은 비피도박테리움 락티스 CECT 8145, 비피도박테리움 롱검 CECT 7347 및 락토바실러스 카제이 CECT 9104를 포함하며, 이는 당 및 타피오카 말토덱스트린 베이스로 제형화되고, 5 x 1010 cfu/그램을 함유한다.
투여된 위약의 형태 및 외관은 본 발명의 조성물과 동일하지만, 타피오카 말토덱스트린 및 당만을 함유하고 있다.
본 발명의 프로바이오틱 조성물 또는 위약에 대한 투약 계획은 1일 1캡슐이었다.
상기 시험에 등록한 환자가 경험할 수 있는 아토피성 피부염의 발병을 치료하기 위해, 메틸프레드니솔론아세포네이트를 국소용 코르티코스테로이드로서 사용하였으며, 이와 같은 치료 기간은 2추를 초과하지 않았다. 전신성 코르티코스테로이드에 의한 치료가 요구되는 경우에 데프라자코트(deflazacort)를 처방하였다. 가려움을 치료하기 위해 데스로라타딘(desloratadine)을 사용하였으며, 푸시딘산과 같은 흔히 사용되는 항생제는 감염된 아토피성 피부염의 경우에 사용하였다.
치료 기간은 환자의 모집일로부터 마지막 검진 일까지 12주 동안 지속되었다. 시험 포함 검진(기준선) 및 치료의 배정(치료 그룹 또는 위약) 이후, 7회의 검진이 예정되었으며, 본 발명의 조성물 또는 위약에 의한 치료를 시작한 날로부터 4주, 8주, 12주째 날에 이루어졌다. 이들 검진 동안에 SCORAD 지수를 평가하였으며; 및 2주, 6주 및 10주째 날에 환자 각각의 데이터 수집 로그북(Data Collection Logbook; DCL)을 갱신하였다.
시험 동안에 환자가 섭취한 모든 약물을 환자의 의료 기록 및 DCL에 기록하였으며, 여기에는 투여량, 투여 경로, 치료 기간(시작인 및 종료일)이 명시되고, 약물이 포함되어 있다. 또한, 각각의 검진을 DCL에 기록할 뿐만 아니라, 회수된 캡슐도 기록하였다. 표 1에는 각각의 치료 그룹에서 기준선에서의 환자의 인구 통계(demographic) 및 임상적 특징이 제시되어 있다. 표 2에는 상기 시험의 시각표가 제시되어 있다.
| 치료 | 평균 | SD | SEM | |
| 나이 | 위약 | 8.96 | 3.940 | 0.804 |
| 조성물 | 9.35 | 3.577 | 0.702 | |
| SCORAD | 위약 | 31.6417 | 5.05129 | 1.03109 |
| 조성물 | 33.3077 | 3.51351 | .68906 | |
| IgE 기준선 | 위약 | 292.08 | 636.537 | 129.933 |
| 조성물 | 428.44 | 723.861 | 144.772 | |
| 에오신 기준선 | 위약 | 4.73 | 4.274 | 0.872 |
| 조성물 | 4.96 | 5.799 | 1.160 | |
| V2 총 코르티코이드* | 위약 | 3.68 | 4.224 | 0.901 |
| 조성물 | 3.00 | 3.240 | 0.648 | |
| V2 총 항히스타민제* | 위약 | 0.32 | 0.780 | 0.166 |
| 조성물 | 1.28 | 2.072 | 0.414 | |
| *: 2주 이내의 치료 일자; SD: 표준 편차; SEM: 평균의 표준 오차. | ||||
| 검진 | 0 /1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 기간(주) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 |
| 포함/배제 기준 | X | ||||||
| 사전 동의에 서명 | X | ||||||
| 의료 기록 | X | ||||||
| 신체 검사 | X | X | X | X | |||
| 임신 테스트 | X | X | |||||
| 보완 검사 | X | X | |||||
| SCORAD | X | X | X | X | |||
| 치료(프로바이오틱 조성물 또는 위약) | X | X | X | ||||
| 데이터 수집 로그북 | X | X | X | X | |||
| 치료제의 전달 | X | X | X | ||||
| 소비하지 않은 치료제의 회수 및 기록 | X | X | X | ||||
| 부작용의 평가 | X | X | X | X | X | X |
하기에 제시된 최종 결과를 수득하기 위해 수행된 모든 통계 분석은 SPSS 20.0 소프트웨어를 이용하여 실행하였다. 또한, 연속적인 세계 의총에서 보정된 바와 같이, 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)에 따라 시험을 수행하였다. 헬싱키 선언에 따라 모든 참가자에 대해 의료 기록 및 사전 동의서(환자 또는 이의 보호자 또는 법정 대리인이 서명함)를 수득하였으며, 윤리 및 기관 연구 위원회에 의해 승인을 받았다.
II. 결과
먼저, 본 발명자들은 연구 그룹, 즉 위약 그룹 및 본 발명의 프로바이오틱 조성물을 투여 받은 그룹 각각에 포함된 샘플이 균질한 지를 분석하였다. 표 3에 따르면 각 연구 그룹에 대해 분석한 임의의 변수들 사이에는 어떠한 차이도 나타나지 않았으므로 이러한 요건이 충족된 것으로 증명되었다.
| 나이 | SCORAD | V2 총 코르티코스테로이드 * | V2 총 항히스타민제 * | |
| 만-휘트니(Mann-Whitney) U 테스트 | 286.500 | 260.500 | 271.000 | 223.500 |
| 윌콕슨 W | 586.500 | 560.500 | 596.000 | 476.500 |
| Z | -0.497 | -1.000 | -0.088 | -1.435 |
| 유의 확률(양 방향) | 0.619 | 0.317 | 0.930 | 0.151 |
| a 변수 그룹화: 기준선에서의 주요 변수에는 어떠한 차이도 없음; *: 2주 이내의 치료 일자. | ||||
상술한 바와 같이, 평균값(평균 및 중간값) 및 ± 표준 편차(SD)는 기준선, 치료 1개월, 2개월 및 3개월에서의 글로벌 데이터에 대해 계산하였다. 이러한 각각의 시점에 환자에 의해 나타난 값들은 윌콕슨 테스트를 이용하여 시험 초기에 얻어진 값과 비교하였다.
치료를 시작한 이후 1개월에 본 발명의 조성물의 유효성
치료 1개월 이후에 그룹 사이에 값뿐만 아니라 기준선 값을 비교함으로써 SCORAD 지수를 분석하였다. 표 4에는 절대 수의 값에서의 변화 및 백분율로서 변화가 제시되어 있다.
| 치료 | 1개월의 SCORAD | 1개월의 SCORAD 변화(%) | |
| 위약 | 평균값 | 25.8500 | 16.0015 |
| SD | 8.02355 | 23.17611 | |
| 중간값 | 24.8500 | 18.0150 | |
| 조성물 | 평균값 | 19.6182 | 41.7586 |
| SD | 7.33580 | 19.27088 | |
| 중간값 | 19.5000 | 40.8150 | |
| 만-휘트니 U 테스트 | 124.500 | 79.000 | |
| 윌콕슨 W | 377.500 | 289.000 | |
| Z | -2.406 | -3.551 | |
| 유의 확률(양 방향) | 0.016 | 0.000 | |
표 4 및 도 6의 결과에 제시된 바와 같이, 위약 그룹의 경우에 치료 1개월 이후에는 본 발명의 프로바이오틱 조성물로 치료한 그룹과 비교하여 SCORAD 지수에서 유의한 차이가 존재하였다. 도 7 및 도 8은 본 발명의 프로바이오틱 조성물로 치료받은 그룹과 위약 그룹 사이의 기준선과 비교하여 치료 2개월(도 7) 및 3개월(도 8)에 상응하는 검진에서 SCORAD 지수의 변화를 제시한다. 도 9는 본 발명의 조성물로 치료받은 그룹은 위약 그룹과 비교할 때 기준선으로부터 1개월, 2개월 및 3개월에 측정된 SCORAD 지수가 보다 낮다는 것을 제시한다. 도 9에 제시된 바와 같이, 2개의 치료 그룹 사이의 차이는 치료 1개월에 이미 통계적으로 유의하며, 이러한 차이는 기준선으로부터 2개월(V5) 및 3개월(V7)에 증가한다.
도 10은 시험을 시작한 이후 1개월 (V3), 2개월(V5) 및 3개월(V7)에 측정된 SCORAD 지수에서의 추이를 제시한다. 본 발명의 조성물로 치료받은 그룹과 위약 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의하며, AD를 가진 환자의 치료 시에 상기 조성물을 사용하는 이점이 증명되었다.
각각의 연구 그룹에서의 국소용 코르티코스테로이드의 사용과 관련하여, 5%의 통계적 유의성 수준으로 윌콕슨 테스트를 이용하여 2개의 치료 그룹을 비교할 때 국소용 코르티코스테로이드의 가변적인 사용일 동안에 치료 그룹 둘 사이에는 치료 1개월째 날에 어떠한 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(표 5). 이에 반해, 국소용 코르티코스테로이드를 사용하지 않는 경우에 추이가 관찰되었으며, 이는 특히 시험 2개월 및 3개월에 본 발명의 프로바이오틱 조성물로 치료받은 그룹에서 위약 그룹과 비교하여 더 높았다. 특히, 이는 주로 시험 샘플의 크기로 인해 통계적 유의성에 도달하지 못하였다.
| 통계 분석 | V3 코르티코이드의 총 치료일 |
| 만-휘트니 U 테스트 | 210.500 |
| 윌콕슨 W | 441.500 |
| Z | -0.512 |
| 유의 확률 (양 방향) | 0.108 |
치료 첫 번째 달에서 항히스타민제의 사용일 동안 변수를 분석할 때 2개의 치료 그룹 사이, 즉 본 발명의 프로바이오틱 조성물 대 위약 사이에는 어떠한 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(표 6). 각각의 치료 그룹에 대해 5%의 통계적 유의성 수준으로 윌콕슨 테스트를 이용하여 이러한 변수를 분석하였다.
| 통계 분석 | V3 항히스타민제의 총 치료일 |
| 만-휘트니 U 테스트 | 220.500 |
| 윌콕슨 W | 473.500 |
| Z | -0.578 |
| 유의 확률 (양 방향) | 0.563 |
표 7에는 특히 분석된 변수: SCORAD 지수, 국소용 코르티코스테로이드 및 항히스타민제의 사용과 관련하여, 투여 1개월 이후에 AD를 치료하는데 있어서 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 효능에 대한 데이터가 위약 그룹과 비교하여 요약되어 있다.
| 치료 | 평균값 범위 | 범위의 합계 | 통계적 유의성 | |
| 1개월의 SCORAD | 위약 | 26.28 | 525.50 | 0.016 |
| 조성물 | 17.16 | 377.50 | ||
| 1개월의 SCORAD 향상(%) | 위약 | 14.45 | 289.00 | 0.000 |
| 조성물 | 27.91 | 614.00 | ||
| V3 총 코르티코스테로이드 | 위약 | 21.02 | 441.50 | 0.608 |
| 조성물 | 22.93 | 504.50 | ||
| V3 총 항히스타민제 | 위약 | 22.50 | 472.50 | 0.563 |
| 조성물 | 21.52 | 473.50 |
SCORAD에 영향을 미칠 수 있는 기타 변수와 비교하여 본 발명의 프로바이오틱 조성물에 의한 독립적인 치료 효과를 평가하기 위해 다중 선형 회귀 분석을 실시하였다. 이러한 분석에서, SCORAD 변수는 종속 변수로서 입력된다. "치료 유형"이란 변수 이외에도, 하기 변수가 포함되었다: "항히스타민제의 총 치료 일수", "코르티코스테로이드의 총 치료 일수" 및 임상 시험의 "기준선에서의 SCORAD". 치료 1개월에, SCORAD 지수와 유의하게 연관된 유일한 변수는 치료 유형이다. 따라서 본 발명의 프로바이오틱 조성물로의 치료에 배정된 그룹은 9.07의 SCORAD 점수에서의 절대 감소와 관련이 있다. 즉, 첫 번째 달 동안에 본 발명의 프로바이오틱 조성물로 치료받은 그룹에서 관찰된 SCORAD의 총 감소 중에서 본 발명의 조성물은 이러한 변화의 66%(13.69의 SCORAD 점수 중 9.07)에 대해 책임이 있다. 항히스타민제의 총 치료일 또는 코르티코스테로이드의 총 치료일에 대한 어떠한 변수도 SCORAD 지수와 연관되어 있지 않다.
게다가, 소정의 2차 변수로서 전신성 코르티코스테로이드의 소비는 국소용 코르티코스테로이드의 소비에 대해 개시된 바와 동일한 방식으로 평가되었다. 전신성 코르티코스테로이드의 소비에 대해 수득된 결과는 2개의 치료 그룹 사이, 즉 본 발명의 조성물 대 위약 사이에서는 이들 화합물의 사용과 관련하여 유의한 차이를 나타내지 않았다.
상기 시험에 등록한 환자는 최초 치료 5일 이내에 고창(flatulence)과 같은 사소한 부작용을 겪는 것으로 나타났다: 본 발명의 조성물을 섭취한 환자의 30% 대비 위약 그룹에서 14%.
결론적으로, 본 실시예에서 상기 결과는 AD를 치료하기 위해 본 발명의 프로바이오틱 조성물을 투여하는 경우 위약으로 치료받은 환자에 대한 결과와 비교하여 효능 및 내약성의 측면에서 이점을 제공하는 것을 보여준다. 따라서 분석된 파라미터는 위약 치료 환자 그룹에 대비하여 본 발명의 프로바이오틱 조성물로 치료받은 AD 환자에서 SCORAD 지수의 유의한 개선을 나타낸다. 이러한 개선은 본 발명의 프로바이오틱 조성물을 섭취한지 첫 번째 달부터 관찰될 수 있으며, 치료 2개월 및 3개월째 날의 추가의 분석에서도 이러한 개선이 유지되거나 증가하였다.
또한, 각 그룹의 환자가 국소용 코르티코스테로이드를 사용해야 하는 총 치료 일수와 관련하여, 본 발명의 프로바이오틱 조성물을 섭취한 그룹에서 평균값이 위약 그룹과 비교하여 약간 높을지라도(3.3% 대 2.6%), 이러한 차이는 유의성이 없다. 반대로, 개체 간 수준 또는 그룹 간 수준에서 코르티코이드의 소비를 분석할 때(동일한 그룹 내에서 기준선 및 연구 마지막 날에 코르티코스테로이드의 사용을 비교할 때), 본 발명의 프로바이오틱 조성물을 섭취한 그룹에서 보다 낮은 스테로이드 소비의 시간의 경과에 따른 추이가 관찰되었으며(스테로이드의 소비는 추적 조사 기간 동안에 위약 그룹(8% 정도 감소)과 비교하여 55% 정도 감소함), 이 경우에 통계적 유의성에 도달하였다.
실시예
3: AD 발병의
예방에 있어서
본 발명의
프로바이오틱
조성물의 사용 효과의 분석
본 연구에 등록한 20명의 AD 환자들 중 6의 SCORAD 지수에 도달한 환자에 대해 중간 분석을 실시하였다. 이러한 환자 그룹을 3개월간의 전체 치료 기간이 완료할 때까지 구체적으로 모니터링 한다. 10명의 환자가 위약을 투여 받았으며(도 11, 검은색 선), 9명의 환자가 프로바이오틱을 투여 받았다(도 11, 회색 선).
도 11은 프로바이오틱으로 3개월간의 치료를 완료한 순간으로부터 치료가 완료된 이후 12주가 될 때까지 이들 모든 환자에서 AD 발병 횟수를 모니터링한 결과를 제시한다. 따라서 도 11은 새로운 AD 발병을 앓고 있는 환자수(도 11a), 새로운 AD가 발병한 환자의 총 수(도 11b), 및 새로운 발병이 없는 환자의 비율(%)(도 11c)에서의 추이를 제시한다. 이전에 치료받은 모든 환자를 고려하면, 도 11은 발병 횟수, 환자 수, 및 12주간의 비치료 기간 내에 새로운 AD 발병을 앓고 있는 환자의 비율(%)은, 이전에 프로바이오틱을 투여받은 환자 사이에서 보다 이전에 위약을 투여받은 환자들 사이에서 더 높다는 것을 제시한다.
따라서, 이러한 하위부류의 환자들 중에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물로 치료받은 환자는 위약 치료군보다 낮은 재발률 및/또는 퇴행율을 각각 나타냈다(10명 중 1명(10%) 대 9명 중 5명(55%))(도 11b).
2개의 개입 그룹 사이의 차이는, 분석된 3개의 변수에 있어서, 모니터링이 시작된 이후 3개월의 평가 기간 이내에 통계학적으로 유의하다.
새로운 AD 발병의 예방 측면에서 프로바이오틱의 효능을 뒷받침하는 데이터는 다음과 같다: 상술한 프로바이오틱 조성물로의 치료를 중단한 이후 3개월 이내에 상기 조성물로 치료를 받았던 개인은 치료를 받지 않았던 환자보다 질병의 발병이 보다 낮았으며, 따라서 무병 기간이 보다 길었다.
이들 결과는 본 발명의 조성물의 사용은 AD의 새로운 발병을 예방하는데 효과적임을 증명된다. 따라서 본 발명의 프로바이오틱 조성물로의 치료를 중단한 이후 3개월 이내에 상기 조성물로 치료를 받았던 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 질병의 발병이 보다 낮았으며, 따라서 무병 기간이 보다 길었다.
[수탁번호]
기탁기관명: 스페인 생물자원센터 (SPANISH TYPE CULTURE COLLECTION, CECT)
수탁번호: CECT 8145
수탁일자: 2012.05.14.
기탁기관명: 스페인 생물자원센터 (SPANISH TYPE CULTURE COLLECTION, CECT)
수탁번호: CECT 9104
수탁일자: 2016.02.25
기탁기관명: 스페인 생물자원센터 (SPANISH TYPE CULTURE COLLECTION, CECT)
수탁번호: CECT 7347
수탁일자: 2007.12.20
Claims (15)
- 비피도박테리움 애니말리스 아종 락티스(Bifidobacterium animalis subsp. lactis, B. 락티스), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum) 및 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei)를 포함하는 아토피성 피부염의 치료, 또는 예방, 또는 아토피성 피부염의 치료 및 예방에 사용하기 위한 프로바이오틱 조성물로,
B. 락티스는 B. 락티스 CECT 8145, B. 롱검은 B. 롱검 CECT 7347이고, L. 카제이는 L. 카제이 CECT 9104인 것인, 프로바이오틱 조성물. - 제1항에 있어서, 프로바이오틱 조성물은 약학 조성물 또는 영양 조성물인 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제2항에 있어서, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 또는 부형제, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 포함하는 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제2항에 있어서, 약학 조성물은 액체 형태 또는 고체 형태로 투여하기 위해 제형화되는 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제4항에 있어서, 고체 제형은 정제, 로젠지, 당의정, 츄잉 정제, 츄잉검, 캡슐, 사쉐(sachet), 분말, 과립, 코팅된 입자 또는 코팅된 정제, 정제 및 위-저항성 정제 및 캡슐, 및 분산성 스트립(dispersible strip) 또는 필름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제4항에 있어서, 액체 제형은 경구용 용액, 현탁액, 에멀젼 및 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제2항에 있어서, 영양 조성물은 식품 또는 영양 보충제인 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제7항에 있어서, 식품은 과일 또는 채소 주스, 아이스크림, 영아용 조제분유, 우유, 요구르트, 치즈, 발효유, 우유 분말, 씨리얼, 베이킹 제품, 유제품, 육제품 및 음료수로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 락토바실러스 종, 스트렙토코커스(Streptococcus) 종, 비피도박테리움 종, 사카로마이세스(Saccharomyces) 종, 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 종 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 미생물을 추가로 포함하는 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 B. 락티스, L. 카제이 및 B. 롱검 균주의 총 미생물 농도는 103 내지 1012 cfu인 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제10항에 있어서, 조성물 중 B. 락티스, L. 카제이 및 B. 롱검 균주의 총 미생물 농도는 109 cfu인 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B. 롱검 농도는 조성물에 존재하는 총 미생물 농도에 대해 적어도 30% 내지 40%; B. 락티스 농도는 총 미생물 농도에 대해 적어도 30% 내지 40%; 및 L. 카제이 농도는 총 미생물 농도에 대해 적어도 25% 내지 35%인 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제12항에 있어서, B. 롱검 농도는 조성물에 존재하는 총 미생물 농도에 대해 35%; B. 락티스 농도는 총 미생물 농도에 대해 35%; 및 L. 카제이 농도는 총 미생물 농도에 대해 30%인 것인, 프로바이오틱 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한 프로바이오틱 조성물.
- 삭제
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